ES2860675T3

ES2860675T3 - Compuestos, sistemas y métodos para monitorizar y tratar una superficie de un sujeto

Info

Publication number: ES2860675T3
Application number: ES14822888T
Authority: ES
Inventors: Conor Evans; Gabriela Apiou; Alexander Nichols; Emmanouil Rousakis; Zongxi Li
Original assignee: General Hospital Corp
Current assignee: General Hospital Corp
Priority date: 2013-07-10
Filing date: 2014-06-13
Publication date: 2021-10-05
Anticipated expiration: 2034-06-13
Also published as: WO2015006015A1; EP3019854B1; EP3019854A4; EP3019854A1; JP2016531168A; JP6470748B2

Abstract

Porfirina de posición meso no sustituida fosforescente que presenta la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que M es un metal, en la que cada R es, independientemente, un átomo o un grupo de átomos, y en la que por lo menos un R es -OR1, en el que R1 es un grupo alquinilo o incluye un grupo triazolilo, o incluye un grupo alquilglutamato, o termina en un par de grupos alquilglutamato.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos, sistemas y métodos para monitorizar y tratar una superficie de un sujeto

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos que resultan útiles como sensores en un apósito no invasivo detector de analitos. Los compuestos pueden ser porfirinas metaladas con posiciones meso no sustituidas los cuales son sensibles al oxígeno. Las porfirinas metaladas pueden excitarse al iluminarlas con una primera longitud de onda, seguido de la emisión de fosforescencia de una segunda longitud de onda cuya intensidad de emisión y/o tiempo de vida puede utilizarse como indicador de la concentración de oxígeno.

Descripción de la técnica relacionada

En un contexto clínico, con frecuencia resulta deseable monitorizar la salud del paciente mediante la medición de los niveles tisulares de gases. Los análisis de gases tisulares son una parte esencial del cuidado moderno del paciente y se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de varias condiciones. En particular, la medición de la concentración tisular de oxígeno es un elemento esencial de la monitorización general de la salud general del paciente y para el tratamiento de condiciones específicas, tales como isquemia, quemaduras y síndrome del pie diabético.

En general, existen tres tecnologías principales que se utilizan para realizar los análisis de gases en sangre y tejidos. Un primer aparato, conocido como oxímetro de pulso, es un instrumento no invasivo básico que detecta la saturación de oxígeno de la hemoglobina. La medición del porcentaje de hemoglobina unida al oxígeno proporciona una estimación de la oxigenación arterial. El dispositivo puede colocarse en un dedo u otra parte corporal, y la medición se lleva a cabo mediante monitorización de la reflectancia o absorbancia de la luz incidente. Aunque la oximetría de pulso es una técnica rápida y simple, la desventaja principal es que la medición no mide las concentraciones absolutas de oxígeno arterial. En particular, puede realizarse un diagnóstico inexacto en situaciones en las que las concentraciones de hemoglobina sean bajas o en el caso de que la hemoglobina se encuentre ligada a una especie que no sea el oxígeno.

Un segundo tipo de medición, más directo, de los niveles tisulares de gases puede realizarse con sistemas a base de sondas. Dos métodos actuales basados en la medición transcutánea del oxígeno (TcpO2) implican electrodos o un parche a base de una lámina sensora óptica. Al contrario que un oxímetro de pulso, las mediciones de TcpO2 pueden proporcionar una indicación directa de la función microvascular, ya que TcpO2mide el suministro real de oxígeno disponible para las células de tejido de la piel. TcpO2, además, responde a sucesos macrocirculatorios, tales como un cambio en la presión sanguínea.

Para el sistema más común a base de electrodos, el monitor de TcpO2 consiste en un electrodo combinado de platino y plata cubierto con una membrana hidrofóbica permeable al oxígeno, con un reservorio de tampón fosfato y cloruro potásico atrapado dentro del electrodo. Se encuentra un pequeño elemento calefactor dentro del ánodo de plata. En la práctica, el electrodo se aplica en un sitio aceptable en la piel y se calienta a 44°C a fin de proporcionar una medición.

Otro sistema comercial conocido como sistema VisiSens™ combina láminas sensoras ópticas y tecnología de obtención de imágenes. Se adhieren láminas sensoras ópticas químicas fluorescentes a la superficie de la muestra y se leen no invasivamente utilizando un microscopio. La visualización bidimensional de las distribuciones de oxígeno, pH o CO2 durante el tiempo puede llevarse a cabo con resolución microscópica.

Entre las limitaciones de los sistemas de TcpO2 se incluyen la necesidad de calibraciones de dos (o más) puntos con muestras bien definidas especialmente preparadas. El sensor debe estar en contacto con el tejido mediante un líquido de contacto. En caso de haber aire entre el tejido y el sensor, los valores serán cuestionables. Para los sistemas comerciales de electrodos, pueden requerirse 15 a 20 minutos después de aplicar la sonda en la piel para la estabilización de la lectura de TcpO2 y se recomienda que se realicen calibraciones antes de cada periodo de monitorización, al cambiar los sitios de medición, cada cuatro horas y/o cada vez que se ha cambiado la membrana del electrodo. Además, el calentamiento puede afectar a la capacidad de adquirir mediciones fisiológicamente relevantes.

Un tercer enfoque a la monitorización de los niveles de gases implica un análisis de sangre. El análisis se lleva a cabo utilizando una muestra de sangre extraída de una arteria. La máquina utilizada para el análisis aspira dicha sangre de la jeringa y mide el pH y las presiones parciales de oxígeno y dióxido de carbono. También puede calcularse la concentración de bicarbonato. Una ventaja de la prueba es que los resultados habitualmente se encuentran disponibles para la interpretación en minutos. Sin embargo, la prueba es invasiva, requiere un profesional formado para adquirir con precisión la muestra, y las muestras deben mantenerse a temperatura ambiente y analizarse rápidamente o los resultados pueden ser inexactos.

Globalmente, aunque existen varios métodos para monitorizar los niveles tisulares de gases, cada uno de dichos métodos posee desventajas inherentes. Por lo tanto, resultaría deseable disponer de un sistema y un método para monitorizar los niveles tisulares de gases que (i) sea mínimamente invasivo o no invasivo, (ii) sea capaz de medir con precisión el suministro real de oxígeno, (iii) proporcione una lectura rápida, y (iv) requiere conocimientos expertos mínimos de manera que permita la administración por el paciente u otro no profesional. En particular, existe una necesidad de compuestos que puedan utilizarse como sensor de oxígeno en un apósito detector de analitos no invasivo.

En el documento n° WO 2007/0801811 A1 se da a conocer un sistema para medir la presión parcial (concentración) de oxígeno tisular y una sonda óptica que contiene un sensor de oxígeno para utilizar dicho sistema. El sensor es un fósforo sensible al oxígeno y comprende porfirinas Pd o Pt fosforescentes encapsuladas en dendrímeros para protegerlas de agentes inhibidores diferentes del oxígeno. Entre los ejemplos de dichas porfirinas se incluyen, p.ej., tetrabenzoporfirina, tetranaftoporfirina, tetraantraporfirina y derivados de las mismas.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferentes se definen en las reivindicaciones dependientes. Supera las desventajas anteriormente indicadas y otras mediante la provisión de compuestos que resultan útiles como sensor de oxígeno en un apósito detector de analitos no invasivo. Los compuestos pueden ser porfirinas metaladas con posiciones meso no sustituidas los cuales son sensibles al oxígeno. Las porfirinas metaladas pueden excitarse al iluminarlas con una primera longitud de onda, seguido de la emisión de fosforescencia de una segunda longitud de onda cuya intensidad de emisión y/o tiempo de vida puede utilizarse como indicador de la concentración de oxígeno. Un apósito sensor de oxígeno no invasivo que incluye los compuestos puede aplicarse en la superficie de tejidos tales como la piel a fin de proporcionar una lectura exacta y rápida sin necesidad de una capacitación especializada.

En un aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración interactivo, detector y terapéutico para la detección y monitorización de propiedades de los tejidos que se utiliza para informar al usuario de la necesidad específica y localización espacial para la intervención terapéutica. En determinadas realizaciones, el dispositivo sensor y de administración terapéutica puede inducirse para liberar espacialmente terapéuticos utilizando una parte interactiva. Tras la liberación terapéutica, la presente invención puede continuar monitorizando las propiedades del tejido en respuesta al tratamiento.

Según un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo que incluye un sensor configurado para detectar una concentración de un analito que incluye, aunque sin limitación, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en el plasma e iones de hidrógeno. Preferentemente, el analito es oxígeno. El dispositivo incluye además una matriz compatible con el sensor, siendo accesible y/o permeable al analito por lo menos una parte de la matriz. El dispositivo incluye un apósito que comprende la matriz y un sensor que incluye un compuesto de la presente exposición, en el que el dispositivo emite una señal, tal como una señal fosforescente, en respuesta a la concentración del analito detectado por el sensor que incluye el compuesto de la presente exposición.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método de fabricación de un dispositivo para detectar un analito, que comprende seleccionar un sensor que incluye un compuesto de la presente exposición. El sensor está configurado para detectar una concentración del analito, incluyendo, aunque sin limitación, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma o tejido, e iones de hidrógeno. Preferentemente, el analito es oxígeno. El método incluye además seleccionar una matriz compatible basada en la naturaleza química del sensor e inmersión del sensor en la matriz compatible, siendo por lo menos una parte de la matriz, permeable al analito. El método incluye además incorporar la matriz en un apósito, en el que el apósito se configura para emitir una señal que varía en respuesta a la concentración del analito detectado por el sensor que incluye el compuesto de la presente exposición.

Según todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un kit para detectar un analito. El kit incluye un apósito que comprende un sensor que incluye un compuesto de la presente exposición. El sensor está configurado para detectar por lo menos un analito. El apósito incluye una matriz compatible con el sensor y un detector configurado para accionar el sensor y medir una señal como función de la posición sobre una superficie del apósito. El analito puede ser, aunque sin limitación, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en el plasma e iones de hidrógeno, y la señal corresponde a la presencia del analito próximo a la superficie del apósito. Preferentemente, el analito es oxígeno.

En una forma, los compuestos de la presente exposición son compuestos fosforescentes en los que la fosforescencia resulta desactivada por el oxígeno. Una parte fosforescente del compuesto puede convertirse al estado de triplete excitado mediante absorción de la luz, seguido del retorno al estado basal con emisión de luz (fosforescencia) o transferencia de energía al oxígeno molecular en el caso de que se encuentren presentes moléculas de oxígeno para la colisión con moléculas del compuesto fosforescente en el estado de triplete excitado. Por lo tanto, el incremento de la presión parcial de oxígeno causa un incremento de la tasa de caída de la fosforescencia (tiempos de vida más cortos) y una reducción de la intensidad de fosforescencia total. El compuesto puede utilizarse con un sistema de medición del oxígeno que incluye una fuente de luz, una cámara y un ordenador. La fuente de luz ilumina el compuesto de manera que una parte fosforescente del compuesto se convierte en el estado de triplete excitado. La emisión de luz (fosforescencia) puede detectarse con la cámara y las imágenes de la cámara pueden guardarse en la memoria del ordenador (que puede encontrarse, por ejemplo, en un dispositivo móvil, cámara o teléfono inteligente) para el cálculo y construcción de un mapa de presión de oxígeno a partir de los datos. La patente US n° 6.362.175 proporciona un método de ejemplo para crear un mapa de presiones de oxígeno utilizando otros compuestos fosforescentes en los que la fosforescencia resulta inhibida por el oxígeno.

En una realización, el compuesto de la presente exposición es una porfirina fosforescente con posición meso no sustituida, que presenta la fórmula (I):

en la que M es un metal, en el que cada R es, independientemente, un átomo o un grupo de átomos, y en el que por lo menos una R es -OR1, en la que R1 es un átomo o un grupo de átomos.

En la porfirina de fórmula (I), puede seleccionarse R1 del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, halo, ciano y nitro. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (I), R1 es hidrógeno. En otro ejemplo de la porfirina de fórmula (I), R1 es alquinilo, tal como 2-propinilo (propargilo). En la porfirina de fórmula (I), una pluralidad de R puede ser -Or 1, y opcionalmente, cada R puede ser -OR1.

En un ejemplo de la porfirina de fórmula (I), R1 incluye un grupo triazolilo. El grupo triazolilo puede unirse a O mediante una cadena alquilo. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (I), R1 incluye un grupo alquilglutamato. R1 puede terminar en un par de grupos alquilglutamato. En otro ejemplo de la porfirina de fórmula (I), R1 incluye un grupo triazolilo y R1 termina en un par de grupos etilglutamato, y cada R es -OR1. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (I), el metal es platino o paladio.

La porfirina de fórmula (I) puede ser un fósforo sensible al oxígeno cuya intensidad de emisión depende de la presión parcial de oxígeno. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (I), la porfirina puede excitarse al iluminarla con una primera longitud de onda en un intervalo de 350 a 600 nanómetros, seguido de la emisión de fosforescencia a una segunda longitud de onda en el intervalo de 600 a 700 nanómetros. La primera longitud de onda puede ser de 532 nanómetros y la segunda longitud de onda puede ser de 644 nanómetros. La primera longitud de onda también puede ser de 546 nanómetros y la segunda longitud de onda puede ser de 674 nanómetros.

En otra realización, el compuesto de la presente exposición es una porfirina fosforescente con posición meso no sustituida, que presenta la fórmula (II):

En la porfirina de fórmula (II), puede seleccionarse R1 del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, halo, ciano y nitro. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (II), R1 es hidrógeno. En otro ejemplo de la porfirina de fórmula (II), R1 es alquinilo, tal como 2-propinilo (propargilo). En la porfirina de fórmula (I), una pluralidad de R puede ser -Or 1, y opcionalmente, cada R puede ser -Or 1.

En un ejemplo de la porfirina de fórmula (II), R1 incluye un grupo triazolilo. El grupo triazolilo puede unirse a O mediante una cadena alquilo. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (II), R1 incluye un grupo alquilglutamato. R1 puede terminar en un par de grupos alquilglutamato. En otro ejemplo de la porfirina de fórmula (II), R1 incluye un grupo triazolilo y R1 termina en un par de grupos etilglutamato, y cada R es -OR1. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (II), el metal es platino o paladio.

La porfirina de fórmula (II) puede ser un fósforo sensible al oxígeno cuya intensidad de emisión depende de la presión parcial de oxígeno. En un ejemplo de la porfirina de fórmula (II), la porfirina puede excitarse al iluminarla con una primera longitud de onda en un intervalo de 350 a 600 nanómetros, seguido de la emisión de fosforescencia a una segunda longitud de onda en el intervalo de 600 a 800 nanómetros. La primera longitud de onda puede ser de 594 nanómetros y la segunda longitud de onda puede ser de 740 nanómetros. La primera longitud de onda puede ser de 605 nanómetros y la segunda longitud de onda puede ser de 770 nanómetros. La primera longitud de onda también puede ser de 600 a 615 nanómetros y la segunda longitud de onda puede ser de 760 a 800 nanómetros.

La presente exposición proporciona además un método para producir una porfirina. El método incluye la etapa de formar un anillo porfirina mediante una reacción de condensación de un compuesto de fórmula (III),

en la que R2 es un átomo o un grupo de átomos, en la que R3 es un átomo o un grupo de átomos, y en la que por lo menos uno de R2 y R3 es -OR4, en la que R4 es un átomo o un grupo de átomos. En el método, R4 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, halo, ciano y nitro. En una versión del método, R2 es -OR4, y R3 es -OR4. En una versión del método, R4 es alquilcarbonilo, tal como alquil C1-C10-carbonilo, p.ej., terc-butilcarbonilo (también conocido como trimetilacetilo o pivaloilo).

En una versión del método de la presente exposición, el compuesto de fórmula (III) se condensa formando una tetraciclohexenoporfirina. La tetraciclohexenoporfirina puede utilizarse para sintetizar, mediante metalación, una porfirina fosforescente con posición meso no sustituida que presenta la fórmula (I), anteriormente. La tetraciclohexenoporfirina puede utilizarse además para sintetizar, mediante oxidación y metalación, una porfirina fosforescente con posición meso no sustituida que presenta la fórmula (II), anteriormente. En la porfirina de fórmula (I) o en la porfirina de fórmula (II) producidas mediante el método de la presente exposición, R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, halo, ciano y nitro. R1 puede ser hidrógeno, o R1 puede ser alquinilo, tal como 2-propinilo (propargilo). En la porfirina de fórmula (I) o en la porfirina de fórmula (II) producidas mediante el método de la presente exposición, una pluralidad de R puede ser -OR1, y opcionalmente, cada R puede ser -OR1. R1 puede incluir un grupo triazolilo. El grupo triazolilo puede unirse a O mediante una cadena alquilo. En la porfirina de fórmula (I) o la porfirina de fórmula (II) producidas mediante el método de la presente exposición, R1 puede incluir un grupo alquilglutamato. R1 puede terminar en un par de grupos alquilglutamato. R1 puede incluir un grupo triazolilo y R1 puede terminar en un par de grupos etilglutamato, en los que cada R es -OR1. En la porfirina de fórmula (I) o en la porfirina de fórmula (II) producidas mediante el método de la presente exposición, el metal puede ser platino o paladio.

La presente exposición proporciona además un método para medir la oxigenación en un tejido de un sujeto (p.ej., un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano). El método incluye las etapas de situar un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) contiguamente al tejido del sujeto, causando que el compuesto emita fosforescencia, y calcular la presión de oxígeno basándose en la intensidad de la fosforescencia y/o tiempo de vida de la fosforescencia del compuesto. El compuesto puede asociarse a una matriz incorporada en un apósito que se aplica sobre una superficie de tejido (p.ej., la piel).

Un ejemplo no limitativo de la presente exposición es un grupo de cuatro porfirinas metaladas de posición meso no sustituida que pueden ser el componente nuclear en torno al que pueden construirse estructuras macromoleculares que funcionarán como materiales sensores de oxígeno para varias aplicaciones biomédicas, incluyendo, aunque sin limitación, obtención de imágenes de hipoxia relacionada con cáncer a nivel celular y evaluación no invasiva de la oxigenación o perfusión en quemaduras de la piel, y heridas agudas y crónicas.

La estructura plana de dichas porfirinas de la presente exposición, que resulta habilitada por la ausencia de sustituyentes en las posiciones meso de su anillo central, le proporciona secciones transversales de absorción grandes y propiedades emisivas inusualmente brillantes, clasificándolas de esta manea entre las moléculas de porfirina más brillantemente fosforescentes. Las diferentes características espectrales mostradas por dichas moléculas, que comprenden múltiples bandas de excitación diferentes que comprenden la mayor parte de la zona visible del espectro y diferentes perfiles de emisión, les permite funcionar como un conjunto de herramientas versátiles de obtención de imágenes compatibles con los equipos de obtención de imágenes más ampliamente utilizados. Los compuestos además muestran tiempos de vida de la fosforescencia de 40 microsegundos a 1 milisegundo. Los estudios fotofísicos muestran que presentan coeficientes de absorción y un rendimiento cuántico de fosforescencia más elevados que la mayoría de porfirinas conocidas. En consecuencia, se prevé que estas moléculas resultarán altamente beneficiosas en numerosas aplicaciones de medición del oxígeno, ya que pueden excitarse con una diversidad de fuentes de láser fácilmente disponibles, y producen una señal mucho más brillante que permite que la recogida y análisis de la señal sea más eficiente.

Sintéticamente, dichas moléculas pueden funcionalizarse con grupos periféricos alquino, provocando que resulten compatibles con una metodología de modificación sintética altamente eficiente y rápida conocida como cicloadición de 1,3-Huisgen (habitualmente denominada "química click"). Dicho elegante enfoque sintético es ampliamente utilizado por investigadores que están desarrollando estructuras macromoleculares para la utilización en aplicaciones biomédicas, entre ellos los que llevan a cabo investigación en el campo de la obtención de imágenes de oxígeno. Especialmente la utilización de la sencilla metodología "click" permite a no especialistas modificar y funcionalizar las porfirinas utilizando procedimientos sintéticos simples.

La presente invención ofrece a la comunidad de investigación una diversidad de sensores de mandril de oxígeno que pueden funcionalizarse fácil y eficientemente en estructuras de orden superior; resulta importante que dichas estructuras serán compatibles con la tecnología de obtención de imágenes actualmente disponible para la utilización en una amplia diversidad de aplicaciones de detección de oxígeno. Debido a los protocolos sintéticos que existen para las moléculas en crecimiento utilizando "química click" junto con el hecho de que existe un gran número de investigadores con experiencia en esa metodología, se anticipa que las moléculas de porfirina indicadas en la presente memoria resultarán extremadamente útiles como componentes esenciales para la construcción de estructuras macromoleculares para aplicaciones de obtención de imágenes de oxígeno. Adicionalmente, los intermediarios sintéticos protegidos químicamente pueden encontrarse disponibles como sensores de mandril de oxígeno para investigadores que deseen explorar adicionalmente alternativas sintéticas que requieren la introducción de diferentes grupos funcionales periféricos.

En el compuesto de la presente exposición, la presencia de exclusivamente grupos terminales alquino en la periferia en una versión del compuesto permite su funcionalización mediante la reacción de cicloadición de 1,3-Huisgen (habitualmente denominada "química click"), que es rápida y sintéticamente de alta eficiencia; una metodología en el ensamblaje covalente de moléculas grandes.

El brillo potenciado de las nuevas porfirinas, junto con la capacidad de ser fácilmente excitable con líneas láser comunes presentes en los microscopios comerciales, es una combinación de características no presente en productos que actualmente se encuentran disponibles comercialmente.

El protocolo sintético optimizado desarrollado para la síntesis de las nuevas moléculas, que es por lo menos parcialmente el resultado de la utilización de un grupo protector estable durante las etapas requeridas para modificar intermediarios sintéticos, permitirá la producción de las porfirinas finales en grandes cantidades y con alto rendimiento.

Estas características y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se entenderá mejor tras la consideración de la descripción detallada, dibujos y reivindicaciones adjuntas a continuación.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una ilustración esquemática de componentes ejemplares de un apósito según la presente invención. La figura 2A es una ilustración esquemática de una realización de la presente invención que incluye un dispositivo sensor/terapéutico y un dispositivo de interacción.

La figura 2B es una ilustración esquemática de un ejemplo de datos 2-dimensionales adquiridos con un dispositivo de la presente invención.

La figura 2C es un diagrama de una estructura ejemplar de porfirina metalada que puede utilizarse con la presente invención.

La figura 2D es un diagrama de un dendrímero de porfirinas metaladas de estructura ejemplar que puede utilizarse con la presente invención.

La figura 2E lista elementos incluidos en una formación para un vendaje líquido.

La figura 3A es una ilustración en perspectiva que muestra un ejemplo de una estructura apilada según la presente invención.

La figura 3B es una ilustración en perspectiva que muestra un ejemplo de una estructura intercalada según la presente invención.

La figura 4 es una ilustración esquemática de una realización alternativa de un dispositivo de la presente invención. La figura 5 muestra un ejemplo de una parte sensora de polímero que incluye una porfirina de platino de posición meso no sustituida incluida en una capa de PLGA seca sobre la superficie de una película de cera. La matriz sensora de polímero es flexible y se adhiere fácilmente a la película de cera hidrofóbica.

La figura 6A es una ilustración esquemática de una parte sensora según la presente invención.

La figura 6B es una ilustración esquemática de una parte terapéutica según la presente invención.

La figura 7 proporciona una serie de imágenes ejemplares que muestran el fotoabrillantado con la iluminación de 660 nanómetros que muestra la liberación terapéutica mediada por la luz a partir de nanopartículas de PLGA en un sistema biológico.

La figura 8 ilustra una realización de la aplicación de administración terapéutica de la invención que utiliza el corte ultrasónico de polímero puenteado con triazol para facilitar la difusión y liberación terapéuticas.

La figura 9 es un gráfico que muestra la respuesta espectral de un elemento sensor de oxígeno según la presente invención al iluminarlo con luz de 635 nanómetros bajo diferentes condiciones atmosféricas.

La figura 10A es un mapeado espacial de la tensión de oxígeno en un tumor ovárico modelo in vitro.

La figura 10B es un gráfico que muestra la proporción espectral calibrada como función de la tensión de oxígeno. Dicha proporción calibrada puede utilizarse para el mapeado especial de la tensión de oxígeno en sistemas biológicos, tales como el tumor ovárico modelo in vitro mostrado en la fig. 10A.

La figura 11 proporciona una serie de informes relacionados con la aplicación in vivo del sensor dual de O2/pH sobre una superficie de piel lisa (a-e), un sitio donante de injerto de piel como modelo de la cicatrización de heridas agudas (f-j) y una herida crónica (k-o). Las imágenes de pO2 y pH sobre piel intacta (d y e, respectivamente) muestran una distribución homogénea, mientras que se observó heterogeneidad en el caso de imágenes de heridas crónicas (n y o, respectivamente), tal como se informa en Meier et al., Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011.

La figura 12 es un gráfico de flujo que ilustra una realización de un método de fabricación de un dispositivo de la presente invención.

La figura 13 muestra un esquema de síntesis de una tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida, funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato.

La figura 14 muestra esquemas de síntesis de (i) tetraciclohexenoporfirinas de posición meso no sustituida, funcionalizadas con propiniloxi metalado, y (ii) tetrabenzoporfirinas de posición meso no sustituida, funcionalizadas con propiniloxi metalado.

La figura 15 muestra esquemas para el ensamblaje del dendrímero basado en tetraciclohexenoporfirina metalada de posición meso no sustituida octafuncionalizada de la figura 2D.

Los números de referencia iguales se utilizan para referirse a partes iguales de figura a figura en la descripción siguiente de los dibujos.

Descripción detallada de la invención

Determinadas implementaciones de la presente invención pueden incluir un apósito. En la presente memoria, un apósito puede incluir una cobertura para la aplicación en una superficie y especialmente para la aplicación en una superficie de una parte corporal de un paciente. El término apósito puede aplicarse además a otras coberturas, tales como una pomada o gasa y puede ser un sólido o líquido. Los términos apósito, vendaje, cobertura y términos relacionados pueden utilizarse en toda la exposición para referirse a una cobertura.

En una realización, la presente invención es un dispositivo de vendaje/apósito de herida 100 que presenta uno o más de los tres componentes siguientes: una parte sensora 16, una parte terapéutica 14 y una parte de interacción 20, tal como se ilustra en la fig. 1. El dispositivo 100 es contactable y, preferentemente, reversiblemente adherible a la superficie corporal, tal como tejido intacto y/o abierto/dañado. El presente dispositivo 100 puede ser utilizado por un "usuario", en el que el usuario puede ser, por ejemplo, un cuidador del paciente, un médico o incluso un paciente. En una realización, la presente invención puede ser un dispositivo 100 que incluye una parte sensora/diagnóstica 16. La parte diagnóstica 16 puede combinarse con una parte de interacción 20 (por ejemplo, un detector) para medir una señal de la parte diagnóstica y proporcionar un resultado a un usuario. En otra realización, la presente invención puede ser un dispositivo 100 que incluye una parte sensora 16 y una parte terapéutica 14. En referencia a la fig. 2a , en todavía otra realización, el dispositivo 100 puede incluir dos dispositivos diferentes, aunque interdependientes: un apósito 10 que incluye partes diagnósticas y terapéuticas, tal como se ha indicado anteriormente, y una parte de interacción 20.

Generalmente, la presente invención es capaz de llevar a cabo varias funciones. En referencia a la fig. 2B, la presente invención es capaz de generar un mapa bidimensional 30 de parámetros fisiológicamente relevantes, en donde cada punto en el mapa corresponde a un valor escalar correspondiente a los datos relevantes a uno o a múltiples analitos en el tejido subyacente, tal como la concentración del analito o analitos. En un aspecto, el mapa puede leerse continuamente o por puntos a ojo desnudo como una respuesta de un sensor colorimétrico; la señal cuantitativa puede estimularse y registrarse utilizando el dispositivo interactivo, o la señal cuantitativa puede recogerse con un dispositivo de grabación digital externo. En la realización ilustrada en la fig. 2B, los puntos oscuros 32 en el mapa son diferentes de los puntos blancos 42, indicando una variación en la señal espacialmente específica detectada. Además, la presente invención es capaz de administrar dosis de terapéuticos, tales como, aunque sin limitación, antibióticos, agentes antiinflamatorios, compuestos biológicos y medicaciones para el dolor. Además, la presente invención es capaz de administrar una dosis de biomarcadores o trazadores de tomografía de emisión de positrones junto con, o en lugar de, los terapéuticos. Todavía adicionalmente, el presente dispositivo es capaz de administrar dichos terapéuticos de una manera controlada en respuesta a un estímulo o estímulos específicos aplicados externamente. Dicha liberación puede conseguirse mediante mecanismos autónomos independientes de la parte de interacción, tales como, aunque sin limitarse a ellos, presión mecánica, calor, otro estímulo energético o mediante un estímulo generado por el dispositivo de interacción, tal como, aunque sin limitación, luz o ultrasonidos. Además, el presente dispositivo es capaz de monitorizar la cantidad de terapéuticos y/o la localización de administración sobre la superficie del dispositivo que puede registrarse y/o rastrearse utilizando un cambio colorimétrico que se produce durante o después del procedimiento de administración o se monitoriza utilizando la parte de interacción. El presente dispositivo también es capaz de almacenamiento, procesamiento, visualización y/o transmisión de datos.

Las mediciones de parámetros, tales como parámetros de los tejidos, se llevan a cabo utilizando elementos sensores que son capaces de proporcionar información de vuelta al usuario directa o indirectamente. Dichos elementos sensores pueden no estar en contacto directo con el tejido. En un aspecto, los elementos sensores están contenidos y/o compartimentalizados dentro de la parte sensora, que se encuentra en contacto físico con el tejido subyacente. La lectura y cuantificación de los parámetros del tejido pueden llevarse a cabo por medios ópticos para la detección de señales a partir de especies que incluyen, aunque sin limitarse a ellas, cromóforos, fluoróforos o fósforos cuyas propiedades de absorción o emisión cambian basándose en su interacción pasiva o activa con el tejido. La señal puede responder a los analitos mediante modulación de la dispersión inelástica de un campo electromagnético, incluyendo mecanismos tales como la fosforescencia, la fluorescencia, la absorción y similares.

Resulta posible alterar y fijar los tiempos de vida del estado excitado de un sensor. Los estados excitados de una molécula presentan tiempos de vida intrínsecos durante los que pueden poblarse. Estos tiempos de vida dependen de una serie de parámetros, incluyendo la estructura molecular, la temperatura, las condiciones de solvatación, moléculas circundantes e interacciones química, entre otros. El tiempo de vida de dichos estados puede resultar importante en el desarrollo de sensores óptimos, especialmente en el caso de la detección de oxígeno. Por ejemplo, los tejidos en el cuerpo contienen moléculas naturales que son fluorescentes, de manera que la exposición del tejido a determinadas longitudes de onda de luz puede conducir a emisiones fluorescentes. La intensidad de la señal de dichas emisiones puede ser más grande o comparable a las emisiones de algunas moléculas sensoras. Para separar la emisión del sensor respecto de la fluorescencia, resulta posible crear químicamente un sensor cuyo tiempo de vida de estado excitado emisor sea más prolongado que los estados de las moléculas en el tejido que dan lugar a emisión de fluorescencia. En el caso de que se cree una molécula cuyo estado excitado es un denominado estado de triplete, y este estado de triplete conduzca a fosforescencia, en este caso resulta posible distinguir temporalmente la fosforescencia de una molécula y la fluorescencia. Por ejemplo, el sensor de oxígeno Oxyphor R2 presenta un tiempo de vida de fosforescencia máximo de prácticamente 1 milisegundo, un tiempo de vida que es mil veces mayor que la fuente de fluorescencia de tejido más prolongada. Mediante la utilización de una iluminación temporal corta (p.ej., de 1 microsegundo de duración) con un sistema de cámara temporalmente controlado para detectar las señales emitidas en tiempos de vida más largos (p.ej., 500 microsegundos después de la ráfaga de iluminación), resulta posible detectar selectivamente solo la fosforescencia, sin detectar la señal de fluorescencia.

Uno o más cualesquiera de dichas partes sensoras puede incluirse o imbricarse dentro de una matriz compatible que sirve para modular la sensibilidad de las partes sensoras y/o para potenciar la estabilidad y tiempo de vida útil de las partes sensoras. Dicha combinación de elemento/matriz del sensor en lo sucesivo se denomina "parte sensora", entendiendo que dicha expresión comprende una diversidad de formulaciones de elemento/matriz de sensor. En determinadas realizaciones, entre los elementos de sensor se incluyen una espuma, hidrogel, polímero o mezcla de múltiples ingredientes de porosidad uniforme o variable, y/o estructuras o capas dendriméricas heterogéneas/asimétricas u homogéneas/simétricas que circundan cada elemento sensor individual. En algunas realizaciones, entre los elementos sensores se incluyen los elementos ilustrados en las figs. 2C-E. Por ejemplo, la figura 2E lista elementos incluidos en una formación para un vendaje líquido. Entre los ingredientes activos se incluyen cloruro de bencetonio y entre los ingredientes inactivos se incluyen acetato de amilo, cloruro de benzalconio, aceite de ricino, aceite de clavo (eugenol y carofileno), etanol, acetato de n-butilo y nitrocelulosa.

Observar que la lectura óptica es únicamente una de entre una diversidad de visualizaciones de información según la presente invención y, por lo tanto, la invención no se encuentra necesariamente limitada a una interfaz óptica de cuantificación. En una realización específica, una característica de la presente invención es el confinamiento de dichos agentes sensores/informadores en un compartimiento o serie de compartimientos separados del tejido por una capa semipermeable para impedir la interacción directa del tejido y/o líquidos biológicos con los elementos sensores, así como con terapéuticos no liberados. Entre los aspectos integrales de la membrana semipermeable se incluyen su capacidad de separar físicamente los elementos sensores y terapéuticos respecto del tejido, y permitir selectivamente que el analito o analitos fisiológicos de interés atraviesen e interactúen con los elementos sensores y/o matriz encapsuladora del terapéutico. El analito o analitos pueden ser cualquiera de entre varias especies biológicamente relevantes, incluyendo, aunque sin limitación, oxígeno molecular, dióxido de carbono, óxidos nítricos, analitos disueltos en plasma e iones de hidrógeno. Las características interactivas de la invención pueden implementarse mediante una única construcción de tipo "sándwich", en la que la resolución espacial de la invención está determinada por el radio de difusión natural del analito en toda la matriz o por la formación de múltiples compartimientos dispuestos físicamente a través de la invención.

En el caso de que el analito o analitos de interés sean impermeables en la piel o de otro modo incapaces de alcanzar el aparato sensor (tal como gases en lechos capilares bajo la epidermis), una realización de la invención puede utilizar los elementos penetrantes que residen o están distribuidos por la superficie más inferior de la invención, en contacto con el tejido del usuario, tal como agujas o microagujas. Dichos elementos penetrativos, que permeabilizan o penetran cualesquiera capas oclusivas (por ejemplo, piel o escaras de quemaduras) que se encuentren entre la capa inferior de la invención y el analito o analitos de interés, facilitan de esta manera mediciones más exactas y más rápidas. Otro enfoque es la utilización de tecnología de terapia de láser fraccionado para crear orificios de tamaño micrométrico en el tejido que puedan permitir la difusión de analitos atravesando la superficie del mismo. Dicho enfoque puede desplegarse antes de la aplicación de la invención o durante su utilización para facilitar el movimiento de analitos a través de tejidos normalmente impermeables. Observar que estas son solo dos realizaciones de dicha característica (es decir, una metodología para transportar los analitos a través de una barrera de difusión y ponerlos en contacto con el aparato sensor); también pueden utilizarse muchas otras realizaciones y variaciones.

Con respecto al encapsulado terapéutico, en determinadas realizaciones, la presente invención es capaz de administrar uno o más agentes terapéuticos en la superficie en contacto con la invención. Por ejemplo, un usuario puede determinar la liberación de un terapéutico a partir de la invención debido a la necesidad percibida o basándose en información de retorno proporcionada por la invención. Pueden incluirse terapéuticos en una matriz degradable que está fijada en la invención o es parte de la misma. La inclusión de terapéuticos puede llevarse a cabo por varios medios, tales como el encapsulado físico (por ejemplo, en ácido poli(láctico-co-glicólico (PLGA), polidimetilsiloxano (PDMS) u otra matriz de polímero) o la unión covalente mediante un conector químico reactivo que libera el terapéutico en respuesta a un estímulo físico, químico o de otro tipo (por ejemplo, luz, presión o cambios térmicos). Los terapéuticos también pueden incluirse en partículas, tales como nanopartículas. La matriz en la que se incluye el terapéutico, en lo sucesivo denominada "aparato terapéutico", puede incluir, aunque sin limitación, polímeros, tales como PLGA o poliestireno, una mezcla de múltiples polímeros, u otras clases de material, tales como dendrímeros, hidrocoloides o hidrogeles. El aparato terapéutico puede aplicarse en regiones específicas de la invención o en la invención entera, a fin de facilitar la liberación terapéutica en localizaciones especiales determinadas por el usuario en el dispositivo inventivo. La invención puede incluir además múltiples compartimientos, cada uno de los cuales contiene un terapéutico o mezcla de terapéuticos diferente, la totalidad de los cuales puede ser liberada por el usuario en localizaciones especiales seleccionadas de una manera controlada por la dosis mediante la aplicación del estímulo externo anteriormente mencionado. De esta manera, la invención puede actuar almacenando o liberando múltiples terapéuticos, proporcionando de esta manera, en una realización, una nueva plataforma de administración multiterapéutico.

En referencia a las figs. 3A-B, la invención puede construirse en diferentes formatos geométricos para optimizar la funcionalidad sensora y de administración terapéutica, tal como, aunque sin limitación, (i) una estructura verticalmente apilada tal como se ilustra en la fig. 3A, en la que el aparato terapéutico 14 reside físicamente bajo el aparato sensor 16, (ii) una estructura intercalada tal como en la fig. 3b , en la que el aparato sensor 16 y el aparato terapéutico 14 forman un patrón en el misma capa, (ii) una estructura mixta en la que el aparato sensor y el aparato terapéutico se combinan físicamente, y (iv) combinaciones de los mismos o variaciones a partir de los mismos. La estructura mixta permite que el aparato terapéutico comparta componentes comunes con el aparato sensor, además de permitir que las dos matrices se solapen y/o de otro modo coincidan dentro de la misma estructura. Además, el dispositivo 10 puede presentar una capa superior 18 que puede funcionar como una capa de barrera o una capa potenciadora. En las figs. 3A y 3B, el dispositivo 10 se aplica en una superficie 12 que puede ser una superficie de una parte corporal, tal como tejido de la piel.

En el caso de que la diana de administración terapéutica no sea físicamente contigua a la capa o capas de tejido inmediato en contacto con la invención (tal como lechos capilares bajo la epidermis), una realización de la invención hace uso de elementos penetrantes, tales como agujas, que residen sobre la superficie más inferior de la invención, o están dispuestas en ella, y están en contacto con el tejido del usuario. Dichos elementos, que pueden ser microscópicos, permearán o penetrarán cualesquiera capas oclusivas que residan entre la capa inferior de la invención y la diana terapéutica. La terapia de láser fraccionado puede utilizarse adicionalmente para crear orificios de tamaño micrométrico en el tejido que pueden facilitar el movimiento de terapéuticos a través de tejidos normalmente impermeables a los terapéuticos. Además, un agente químico o combinaciones de múltiples agentes químicos que actúan mejorando la permeabilidad del tejido, directamente o en respuesta a estímulos físicos (por ejemplo, luz, presión, señales eléctricas o cambios térmicos), pueden integrarse en la invención para facilitar la penetración de los terapéuticos.

Adicionalmente, la invención puede fabricarse para ser degradable durante el tiempo. Muchos apósitos, suturas y vendajes pueden configurarse o fabricarse de que manera que los componentes degradados resulten no tóxicos, no resulten perjudiciales y/o resulten absorbibles con seguridad por el cuerpo. Dichos apósitos pueden incorporarse con seguridad en varios dispositivos, sondas implantables o dentro de heridas cerradas para una monitorización y/o liberación terapéutica segura a largo plazo.

Con respecto a la liberación terapéutica, un aspecto integral del aparato terapéutico es su capacidad de liberar terapéuticos en respuesta a algún estímulo externo, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, luz, presión, fuerza mecánica o cambios térmicos. Al contrario que los sistemas de administración terapéutica actuales, la presente invención proporciona la capacidad a un usuario de controlar interactiva y espacialmente la localización exacta de liberación terapéutica en tejido a partir de la invención. Mientras que los dispositivos actuales liberan los terapéuticos a través de un vendaje, apósito o parche, las propiedades y cinética de liberación del aparato terapéutico en la presente invención pueden controlarse cuantitativamente mediante cuidadosa modulación del estímulo externo aplicado en múltiples puntos arbitrarios sobre el vendaje según seleccione el usuario, de manera que la modulación de la intensidad o la duración del estímulo externo resultará en la administración de una dosis predeterminada de terapéutico. Un aparato terapéutico según la presente invención puede incluir un polímero que contiene o está compuesto de moléculas fotoactivas/fotosensibles que induce, o de otro modo facilitan, la liberación terapéutica en respuesta a luz aplicada en una posición dada del vendaje. En la presente realización, la liberación de diferentes terapéuticos puede inducirse o potenciarse para la utilización de diferentes longitudes de onda de luz, creando de esta manera una plataforma simple para la administración simultánea o secuencial de múltiples terapéuticos diferentes dentro del mismo aparato. Dicha liberación terapéutica inducida por una longitud de onda podría ser activada por un usuario para administrar diferentes terapéuticos en diferentes localizaciones espaciales en el aparato.

La liberación basada en la luz puede restringirse a dispositivos únicos, tales como el aparato integrador de la invención, de manera que sólo la utilización de una fuente específica de luz resultará en la liberación terapéutica. De esta manera, la liberación de sustancias controladas puede monitorizarse y restringirse. Entre dichos mecanismos pueden incluirse enfoques ópticos y/o mecánicos. Por ejemplo, la liberación terapéutica puede ser iniciada por únicamente un pulso predeterminado de luz que se ajuste a parámetros específicos, entre los que pueden incluirse, por ejemplo, una intensidad, duración, polarización, longitud de onda y desplazamientos de longitud de onda predeterminados de la misma.

En una realización, otras interacciones, tales como la iluminación continua, pueden no presentar ningún efecto sobre la liberación terapéutica. Los terapéuticos también pueden liberarse mediante estimulación mecánica (tal como una presión aplicada en localizaciones espaciales por un usuario); dicha presión puede aplicarse directamente en la invención o inducirse por otros medios (es decir, ondas de presión creadas por luz, pulsos lumínicos, señales eléctricas o ultrasonidos). Dichos mecanismos también pueden utilizarse para permeabilizar el tejido subyacente para facilitar la penetración a través de tejido intacto.

La cinética de liberación terapéutica y los patrones espaciales de administración también pueden estar mediados por la construcción misma de la invención. En una realización, el vendaje puede construirse para presentar una única matriz terapéutica en la que se encuentran incluidos los terapéuticos. En otra realización, la invención puede estar compuesta de zonas discretas, cada una de las cuales contiene un terapéutico diferente, una dosis terapéutica diferente o una combinación de las dos. En todavía otra realización, cada zona discreta presenta una cinética de liberación terapéutica diferente que puede ser determinada por las propiedades químicas de la matriz terapéutica seleccionada. En la totalidad de las implementaciones anteriormente descritas, cada zona discreta puede construirse para liberar un terapéutico individualmente o en combinación con otros terapéuticos en respuesta a una diversidad de señales exógenas proporcionadas por el usuario, tales como diferentes longitudes de onda de luz aplicadas en localizaciones espaciales sobre la invención. De esta manera, la invención puede adaptarse a una amplia diversidad de aplicaciones. Por ejemplo, puede conseguirse la liberación terapéutica con luz de diferentes colores a lo ancho de todo el espectro visible. Son ejemplos la luz azul (450 a 495 nanómetros), la luz verde (495 a 570 nanómetros) o la luz naranja (590 a 620 nanómetros).

Con respecto al aspecto de monitorización de la presente invención, los mismos mecanismos que permiten informar de los parámetros del tejido pueden utilizarse adicionalmente después del tratamiento para monitorizar la respuesta terapéutica. En el caso de que se perciba que la respuesta clínica no es adecuada, pueden liberarse cantidades adicionales de terapéutico a partir de la invención mediante los mecanismos de liberación controlada por el usuario comentados anteriormente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al almacenamiento, procesamiento, visualización y transmisión de datos. El agente de administración o esquema de control utilizado para facilitar o inducir la liberación terapéutica puede ser parte de un sistema programable interactivo para la liberación e información terapéutica medida controlada. Un aparato de interacción configurado para producir presión, sonido, luz, electricidad u otra liberación terapéutica basada en la energía, puede programarse para liberar una cantidad dada de terapéutico en un intervalo de tiempo dado en una localización espacial seleccionada, y puede ser reprogramada o actualizada "al vuelo" por un cuidador, médico o administrador remoto. El sistema de administración terapéutica puede programarse interactivamente de manera segura en una red, intranet o por internet mediante comunicación por cable o inalámbrica, o una estación de conexión conectada a red, proporcionando todos ellos un enlace a un ordenador local o servidor/ordenador remoto. Dicho enlace remoto puede utilizarse en la monitorización de la dosis y frecuencia de administración terapéutica y para informar al médico o cuidador, y puede programarse remotamente para permitir cambios de dosis o tipo terapéutico. Además, el esquema de administración puede incorporar sensores que proporcionan lecturas de zonas de la invención para informar a un cuidador o médico de parámetros tisulares relevantes y la respuesta del tejido. Los parámetros del tejido, la respuesta al tratamiento y todos los datos adquiridos pueden almacenarse, procesarse y visualizarse, local o remotamente. El almacenamiento, procesamiento y visualización de datos pueden llevarse a cabo utilizando el aparato de interacción mismo, una estación de conexión o un ordenador o dispositivo móvil. De esta manera, la invención proporciona además una tecnología de "punto de atención" que permite una utilización más eficaz de los recursos clínicos hospitalarios y ambulatorios. Dicho enfoque tecnología puede ser compatible con los esfuerzos de la medicina de punto de atención, tales como la utilización domiciliaria monitorizada y las interacciones del paciente basadas en un quiosco.

Las figs. 2A-B ilustran una realización del dispositivo 100, en la que un apósito 10 presenta una capa de matriz sensora que incluye un fósforo sensible al oxígeno cuya intensidad de emisión es dependiente de la presión parcial de oxígeno. Un dispositivo de interacción 20 incluye una parte accionadora 22 y una parte detectora 28. La parte accionadora genera una señal accionadora 24 y la parte detectora 28 detecta una señal de respuesta 26. En la realización ilustrada, el fósforo sensible al oxígeno dentro del apósito 10 puede accionarse 24 y una medida correspondiente de fosforescencia 26 puede traducirse en concentraciones de oxígeno. La matriz sensora incluye además una matriz polimérica permeable al oxígeno que presenta el fósforo incluido en ella y sirve como soporte sólido para el elemento sensor. En una realización de la presente invención, el elemento sensor puede ser un constructo en el que una porfirina metalada, tal como se ilustra en la fig. 2C, se encapsula física o covalentemente dentro de una capa dendrítica. La capa dendrítica sirve para atenuar la difusión del oxígeno hacia el mandril, protegiendo de esta manera a la porfirina de la inhibición excesiva, e incrementando su sensibilidad a pequeños cambios de presión del oxígeno. La excitación y posterior emisión del fósforo pueden utilizarse para determinar la tensión de oxígeno. Específicamente, puede determinarse la tensión de oxígeno del tejido, que es la presión parcial de oxígeno (habitualmente expresada en mmHg o Torr) en el vapor que se encuentra en equilibrio con el tejido de interés. Por ejemplo, la tensión de oxígeno en el tejido es proporcionar a la concentración media de oxígeno dentro de los componentes celulares y extracelulares del tejido y, por consiguiente, puede ser determinada. En otra realización de la invención, el sensor de oxígeno puede excitarse utilizando la excitación indirecta mediante transferencia de energía a partir de un segundo fluoróforo. El sensor se incluye en una matriz polimérica que permite que el oxígeno difunda libremente por el mismo y se utiliza únicamente como soporte sólido para el elemento sensor. El aparato sensor se combina con el aparato de liberación terapéutica y se separa del aparato de liberación terapéutica mediante una membrana permeable al oxígeno. En determinadas realizaciones, el aparato sensor se aísla de la presión ambiente de oxígeno mediante una membrana impermeable al oxígeno que comprende la capa superior del aparato de vendaje tal como se ilustra en la fig. 6A.

A título de ejemplo específico, una porfirina-platino de posición meso no sustituida construida al efecto se encapsula dentro de un dendrímero glutámico de segunda generación, tal como se ilustra en la fig. 2D. Los dendrímeros glutámicos son conocidos de la técnica y se han utilizado con éxito para incrementar la sensibilidad de diversas porfirinas metaladas al oxígeno. En referencia a la fig. 5, el sensor se incluye en una capa de poli(ácido láctico-coglicólico) (PLGA) adherido a un material plástico permeable al oxígeno que lo separa del aparato terapéutico de liberación. En el presente ejemplo, el elemento sensor de dendrímero de porfirina puede excitarse al iluminarlo a 532 nanómetros, seguido de la emisión de fosforescencia a 644 nanómetros cuya intensidad puede utilizarse como indicador de la concentración de oxígeno. Evidentemente se encuentran contemplados de manera similar otros ejemplos de excitación y emisión. Por ejemplo, entre otros ejemplos de excitación/emisión para diferentes sensores se incluye: (i) la excitación a 546 nanómetros y la emisión a 674 nanómetros, y (ii) la excitación a 594 nanómetros y la emisión a 740 nanómetros.

En una realización de la presente invención, se incluye un agente terapéutico en un polímero accionado por luz grabado sobre la superficie proximal (es decir, la superficie más próxima a la superficie corporal) de un parche (una capa de soporte). En una realización, el polímero accionado por luz contiene una molécula fotoactiva incluida en el polímero. En otra realización, el polímero accionado por luz contiene una fracción activada por luz dentro de la estructura química del polímero. En referencia a la fig. 6b , dicha capa de polímero puede adherirse directamente a la superficie proximal utilizando una capa adhesiva o puede separarse del adhesivo mediante una capa de membrana permeable. Al irradiarlo con luz, el compuesto fotoactivo conduce a la degradación estructural del polímero, facilitando la liberación local de terapéutico. Es conocido de la técnica que los terapéuticos pueden liberarse fácilmente a partir del encapsulado de polímero utilizando longitudes de onda seleccionadas de luz. Las moléculas de fotosensibilizador utilizadas en la terapia fotodinámica pueden encapsularse en nanopartículas de polímero de PLGA para la incorporación y administración potenciadas en células y tejidos biológicos. En un estudio anterior, el fotosensibilizador (y fluoróforo) 5-etilamino-9-dietilaminobenzofenotiazinio (EtNBS) se encapsuló en nanopartículas de polímero PLGA de 120 nanómetros de diámetro y se administró en células y en tumores de cáncer ovárico de modelo. Al encapsularlos, la estrecha proximidad de los fotosensibilizadores actúa inhibiendo las propiedades de absorción y emisión de las partículas, de manera que, al encapsularlas, las partículas de EtNBS-PLGA iluminadas emiten fluorescencia débilmente. Al administrar luz roja intensa en las nanopartículas, las especies de radical generadas por EtNBS actúan degradando físicamente la estructura del polímero PLGA, conduciendo a la liberación del terapéutico a partir de las nanopartículas. En referencia a la fig. 7, el efecto se observa como fotoabrillantado en muestras que contienen las nanopartículas, ya que la liberación de EtNBS anula la inhibición y resulta en una intensidad incrementada de la emisión de fluorescencia.

Otra realización de un mecanismo de liberación terapéutica puede implicar el corte de enlaces químicos dentro del aparato terapéutico mediante ultrasonidos, conduciendo a la liberación terapéutica controlada debido a una difusión potenciada o facilitada a través del material de matriz terapéutica degradado. En la presente realización, el terapéutico se incluye o se une químicamente al material de matriz de matriz terapéutica mediante fracciones químicas conocidas como conectores triazol. Cada conector triazol está unido a un conector polimérico largo (-100 kDa), tal como polimetacrilato (PMA), que resulta en la formación de una red de polímero/triazol, la porosidad del cual puede ajustarse químicamente. Tal como demuestran Bielawski et al., la aplicación de pulsos ultrasónicos de 20 kHz a triazol/PMA en solución puede resultar en un supercalentamiento localizado y en la formación de vacuolas llenas de vapor, el colapso rápido de las cuales resulta en la aplicación de la consiguiente tensión en las cadenas largas de polímero y en la consecuente escisión mecánica de los conectores triazol, resultando en la formación de azidas y alquinos de PMA (J.N. Brantley et al., Science 333, 1606-1609, 2011). Dicho mecanismo químico se utiliza en la presente realización para causar cambios en la fluidez y difusividad del aparato terapéutico, induciendo una administración terapéutica potenciada mediante difusión facilitada localmente, tal como se ilustra en la fig. 8. En la presente realización particular, la utilización de PMA resulta doblemente ventajosa, ya que el PMA es conocido por su capacidad de absorber muchas veces su propia masa de fluido, convirtiéndolo en material de vendaje/apósito absorbente y eficaz Lo anterior representa únicamente una realización del enfoque de corte de enlace mecánico a base de triazol/PMA, además de únicamente un enfoque de degradación del aparato terapéutico. Resultan posibles muchos otros enfoques comprendidos dentro del alcance de la invención, incluyendo esquemas alternativos de encapsulado que utilizan diferentes polímeros y/o grupos conectores, así como otros esquemas en los que el terapéutico se une al polímero de matriz directamente en lugar de incluirlo dentro.

Los terapéuticos pueden liberarse por la degradación micro- o macroestructural de la matriz de liberación terapéutica. En este caso, la degradación microestructural se define como alteraciones estructurales de la matriz que conducen a la liberación terapéutica a escalas de tamaño nanométrico y de un solo micrómetro. Por el contrario, la degradación macroestructural indica alteraciones estructurales que se producen a escalas de tamaño superiores a 10 micrómetros. Pueden envasarse múltiples terapéuticos dentro de cada zona para la liberación simultánea de un régimen terapéutico completo. Alternativamente, para casos en los que no resulta deseable o posible que los terapéuticos se coadministren, pueden distribuirse espacialmente diferentes terapéuticos o regímenes terapéuticos a diferentes zonas en el aparato terapéutico. Dichos diferentes terapéuticos o regímenes terapéuticos pueden presentar un código de color, a modo indicador (por ejemplo, rojo, azul o verde en el lado distal del parche) y para diferenciar entre diferentes terapéuticos liberados. Por ejemplo, la luz azul libera un primer terapéutico y la luz roja libera un segundo terapéutico. Adicionalmente, podría utilizarse cualquier fracción accionada por luz para inducir una secuencia catalítica y/o en cascada que conduzca a una degradación estructural rápida. Además, puede contenerse un terapéutico en una forma de nanopartícula que se libera a partir de la matriz, tal como un polímero, gel o hidrogel, con la activación por luz mediante cualquiera de los mecanismos anteriormente descritos.

En otras realizaciones de la invención, se consigue la liberación terapéutica espacialmente selectiva mediante la utilización de un aparato de vendaje formulado en forma de un parche adhesivo que se mantiene fijo en el paciente. Un usuario puede inducir la liberación de terapéuticos de una manera controlada mediante la utilización de un aparato interactuante que administra luz al sujetarlo contra el aparato de vendaje. Tras la administración, la zona radiada del parche puede cambiar de color, indicando que el terapéutico ha sido liberado. Un único parche puede contener una multitud de zonas liberadoras de terapéuticos.

Además, pueden combinarse realizaciones de la invención con tecnologías de parche de elución terapéutica actualmente utilizadas. Entre dichos parches de elución de fármaco se incluyen parches de fármaco en el adhesivo de una capa y de doble capa, así como diseños de reservorio, matriz y parche con vapor. Por ejemplo, podrían utilizarse fácilmente parches de fármaco único o múltiples fármacos en el adhesivo en combinación con las matrices de liberación terapéutica descritos en la presente memoria. Pueden incluirse tecnologías de reservorio, matriz y parche de vapor en realizaciones de la invención, incluyendo, aunque sin limitación, zonas/espacios que no contienen matrices de liberación terapéutica activada por luz, capas dentro de la realización o dentro del aparato de liberación terapéutica mismo.

A título de ejemplo específico de un aparato terapéutico, el terapéutico antiinflamatorio diclofenac (ácido 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acético) se incluye con la molécula fotoactiva azul de metileno en una capa de PLGA adherida a la superficie proximal de un material de refuerzo de plástico. El material de soporte del parche está compuesto de una capa de 0,3 cm de grueso de alcohol polivinílico. La capa proximal del parche contiene una capa adhesiva compuesta de gel de metilcelulosa. La matriz de polímero liberadora de terapéutico se distribuye en un patrón sobre la superficie proximal del parche en zonas circulares de 1 cm de diámetro cada una de las cuales está separada por 2 cm. Cada zona circular presenta un círculo correspondiente que aparece sobre la superficie de parche distal para indicar la localización espacial exacta del aparato liberador de terapéutico en el parche. En el presente ejemplo, la localización espacial está marcada por cis-azobenceno, que experimenta isomerización trans al iluminarla con luz de 635 nanómetros que resulta en un cambio de color después de la radiación. Dicho cambio de color indica que se ha utilizado una zona específica del parche.

Debe indicarse que la utilización de luz en muchas de dichas realizaciones puede sustituirse por la disrupción mecánica mediante presión procedente de una fuente externa. Por ejemplo, la matriz de liberación terapéutica podría ser bolsa vejiga llena con un único o múltiples terapéuticos que se liberan con su ruptura. El flujo de material a partir de la bolsa facilitaría la administración del terapéutico o terapéuticos en el paciente. En otra realización, la utilización de presión podría inducir a que un material se expandiese estructuralmente, conduciendo a la liberación de terapéutico.

En una realización de la invención, el aparato de interacción puede adoptar la forma de un dispositivo de mano, tal como un aplicador en forma de pluma, que puede contener un suministro de energía interno, tal como una batería. Para la utilización con matrices de liberación terapéutica basada en la luz, dicho suministro de energía alimenta un diodo emisor de luz (LED) brillante fijado en un extremo. El LED se seleccionaría para emitir un color de luz específico, por ejemplo luz roja de, por ejemplo, aproximadamente, 630 nanómetros. Este LED puede activarse mediante el pulsado de un botón en la pluma o activarse mediante la presión del aparato de interacción contra una superficie. Una vez activado, el LED se mantendría operativo durante un periodo de tiempo fijado que determine un circuito electrónico dentro de la pluma. En el caso de un aparato de liberación terapéutica inducida por presión, un emisor de ultrasonidos puede ser alimentado por la fuente de energía, ser activado por el usuario y controlado utilizando un circuito electrónico. Un circuito electrónico utilizado con un dispositivo energético, tal como un LED o emisor de ultrasonidos, puede interactuar con un ordenador, plataforma de móviles o red a fin de recibir instrucciones de programación, incluyendo información respecto a la dosis administrada total y el número de dosis en un periodo de tiempo fijado. Dicho circuito electrónico también podría interactuar con el ordenador, plataforma de móviles o red para comunicar información de tratamiento, incluyendo el número de veces que se ha utilizado, el número de dosis recibidas, el programa histórico de dosis y similares. El circuito electrónico puede contener un mecanismo de almacenamiento de datos o puede interactuar con un ordenador, plataforma de móviles o red para almacenar la información.

Una realización de la invención está diseñada para la utilización en pacientes con heridas abiertas y comprende aparato diagnóstico (sensor), de tratamiento (terapéutico) y de interacción. Es conocido de la técnica que las zonas de inflamación local en las heridas agudas y crónicas muestran niveles de oxígeno relativamente elevados en contraste con el tejido no inflamado. Una realización de la invención informa de que la oxigenación del tejido podría utilizarse para identificar y mapear espacialmente las zonas de inflamación en heridas, proporcionando información detallada del estado de la herida al cuidador o médico. Una vez dichos sitios específicos de inflamación han sido reconocidos, pueden tratarse utilizando tecnología interactiva en la invención mediante la liberación inducida por el usuario de terapéuticos antiinflamatorios utilizando el aparato de interacción.

Una vez se han administrado los terapéuticos, puede monitorizarse el estado de oxigenación a fin de realizar un seguimiento del estado de inflamación de las zonas tratadas, utilizando el aparato de interacción u otros dispositivos de grabación, proporcionando información de retorno de la respuesta terapéutica en tiempo real. El cuidador o médico que trata la herida utilizando dicha invención a continuación podría utilizar la información mostrada para determinar el próximo curso óptimo de tratamiento, sin retirar la invención ni comprometer la esterilidad.

La investigación de los solicitantes ha conducido al desarrollo de sondas moleculares de información de retorno rápida que miden parámetros tisulares tales como la concentración de oxígeno (también denominada tensión de oxígeno).

Dichos sistemas de información de oxígeno pueden utilizar moléculas (es decir, fluoróforos) cuyas propiedades de emisión no son sensibles al oxígeno, junto con moléculas (es decir, fósforos) cuyas propiedades de emisión están influidas por la concentración de oxígeno molecular. Tal como se ilustra en la fig. 9, la emisión del fluoróforo/sonda de fósforo puede utilizarse para medir la tensión de oxígeno en sistemas biológicos reversiblemente con alta fidelidad. Una primera curva (a) muestra un espectro inicial de emisión de la sonda en aire, mientras que una segunda curva (b) muestra la emisión tras el equilibrado de la sonda en un medio sustancialmente libre de oxígeno (es decir, después de una purga con nitrógeno). Finalmente, una tercera curva (c) muestra la emisión una vez se ha equilibrado nuevamente la sonda en aire. Tal como se esperaba, las curvas (a) y (c) muestran un perfil similar. Dichas sondas pueden calibrarse de manera que la proporción espectral entre emisión de fluoróforo y de fósforo se correlacione con la concentración de oxígeno. Además, dicha calibración puede utilizarse para la lectura de un mapa de la concentración de oxígeno en muestras biológicas, tal como se muestra en las figs. 10A-B. También resulta posible utilizar moléculas tales como pigmentos, cuyas propiedades de absorción de la luz (tales como la longitud de onda de absorción o la sección transversal de absorción) pueden resultar moduladas por la presencia de analitos tales como el oxígeno a fin de realizar mediciones colorimétricas del oxígeno basadas en la absorción de la luz.

La presente invención proporciona un sistema y un método para la obtención de imágenes de múltiples parámetros tisulares utilizando un apósito de herida. La invención proporcionada en la presente memoria permite la liberación local selectiva de terapéuticos (tal como se ha indicado anteriormente y se detalla adicionalmente después) en cualquier parte del tejido o herida cubierto por el apósito, así como la posterior monitorización de parámetros fisiológicos para evaluar la respuesta terapéutica.

Se ha demostrado la viabilidad de obtener imágenes de parámetros tisulares (concretamente pÜ2 y pH) utilizando una cámara digital convencional. El dispositivo muestra una lectura dependiente de la longitud de onda, almacenando los datos en canales de 3 colores RGB (por sus siglas en inglés, rojo/verde/azul). En referencia a la fig. 11, los elementos sensores se encapsularon en una membrana permeable a analitos, para formar un parche en la piel para la monitorización de la curación de heridas. El método se aplicó sobre piel intacta, así como sobre una herida crónica. En el caso de las imágenes de piel intacta, se observó una distribución homogénea de pÜ2 y el pH. Por otra parte, los valores de oxígeno y pH de una herida crónica indicaron una etapa inflamatoria sostenida.

A continuación, en referencia a la fig. 12, se proporciona un diagrama de flujo para ilustrar el método 120 de fabricación de un dispositivo de la presente invención. El método ejemplar 120 incluye, en la etapa 121, un fabricante o un médico que determinar si resulta deseable que un dispositivo dado incluya una parte sensora. En el caso de que el individuo determinar que se desea un componente sensor, en la etapa siguiente 122, el individuo identificar un analito de interés que debe ser detectado por la parte sensora. Una vez se ha identificado un analito, en la etapa 123 se selecciona un sensor adecuado para detectar el analito identificado. Por ejemplo, en el caso de que el oxígeno molecular sea el analito de interés, puede seleccionarse una molécula de porfirina metalada de posición meso no sustituida diseñado para ser un sensor eficaz del oxígeno. La molécula de porfirina puede excitarse con una longitud de onda específica de luz y la presencia de oxígeno puede detectarse mediante la medición de una señal de emisión fosforescente correspondiente.

Tras seleccionar un sensor, en la etapa 124, el diseñador determinar si se desea o no una parte terapéutica. En el caso de que deba incluirse una parte terapéutica, se identifica una terapia de interés en la etapa 125. La terapia identificada puede incluir la liberación de medicación para el dolor, tal como un AINE. Basándose en la terapia identificada en la etapa 125, el terapéutico o terapéuticos, tales como uno o más AINE, se seleccionan en la etapa 126.

La selección de una parte terapéutica puede llevarse a cabo para garantizar la compatibilidad del sensor con la matriz, tal como se indica posteriormente. Es decir, la selección de una parte terapéutica puede llevarse a cabo considerando la compatibilidad del sensor y, tal como se indicará, la matriz, de manera que la selección de la parte terapéutica se basa en una propiedad química del sensor o la matriz o ambos.

Por ejemplo, una realización implica combinar un polímero degradable por oxígeno atómico, que puede ser el componente básico de la matriz de liberación terapéutica, con un núcleo de porfirina de base libre independiente del oxígeno que podría generar suficiente oxígeno atómico para inducir la degradación de la matriz. Un análogo dendrítico metalado de la porfirina sirve como la molécula informadora de oxígeno, y está incluida en la matriz sensora seleccionada en la etapa 123. Al presentar inherentemente diferentes propiedades, dichas dos moléculas pueden accionarse utilizando luz de diferentes longitudes de onda, permitiendo de esta manera un control voluntario de la detección de oxígeno separada de la liberación terapéutica. Además, el encapsulado dendrítico puede minimizar eficientemente la cantidad de oxígeno atómico que puede alcanzar la matriz terapéutica tras la activación con luz de la molécula informadora de oxígeno, maximizando de esta manera la selectividad durante la utilización de la porfirina de base libre (o cualquier fotosensibilizador) para la liberación terapéutica activada por luz.

En la etapa 127, dados los componentes seleccionados, se selecciona un material de matriz adecuado. Tal como se ha indicado anteriormente, pueden seleccionarse materiales de matriz individuales para cada una de las partes sensora y terapéutica o puede seleccionarse una única matriz para el soporte de ambas partes, sensora y terapéutica.

En una realización, el sensor puede incluirse en el material de la matriz. La mezcla de los componentes de la matriz sensora con el sensor puede implicar la utilización de un componente a base de sililo adicional (cloruro de triisopropilsililo o TIPS-Cl) que presenta una estructura similar a la observada en la mezcla que forma la matriz (polidimetilsiloxano o PDMS). Para una técnica de formulación dada para mejorar la compatibilidad del sensor con el material de la matriz, la molécula informadora de oxígeno del sensor puede incluirse dentro de la matriz. Específicamente, para conseguir una inclusión deseada, puede seleccionarse la base de la matriz basándose en la naturaleza química del sensor, de manera que se garantiza que la base de la matriz sea deseablemente compatible con el sensor y garantice el "curado".

La compatibilidad entre el sensor y su matriz es altamente dependiente de la similitud estructural entre los dos componentes. Por ejemplo, la compatibilidad puede ser dependiente de la hidrofobicidad, polaridad de grupos funcionales de superficie, polaridad de toda la molécula, tipo y número de cargas, peso molecular, estabilidad, reactividad y otros factores.

Por ejemplo, las moléculas de sensor modificadas con dendrímeros glutámicos portan grupos funcionales de superficie altamente polares, que no son compatibles con la matriz de PDMS hidrofóbica de baja polaridad. En el caso de que las moléculas de sensor se mezclen en la mezcla de curado de PDMS, tal como una solución de diclorometano (DCM), se aglomerarían y precipitarían separándose de la mezcla de curado. En el caso de que se utilice dimetilformamida (DMF) como el solvente para las moléculas de sensor, puede conseguirse una mezcla mejor con la mezcla de curado. Sin embargo, la mezcla de curado no se polimeriza ni forma un vendaje sólido en presencia de DMF. Según un aspecto de la presente invención, puede añadirse cloruro de triisopropilsililo (TIPS-Cl) como cosolvente polar, aunque hidrofóbico, para facilitar la mezcla de las moléculas de sensor y PDMS. También es estructuralmente similar a los componentes de la mezcla de curado de PDMS y, por lo tanto, no interfiere con el procedimiento de curado.

Por lo tanto, entre algunos factores generales que pueden considerarse al emparejar las moléculas de sensor y la matriz de vendaje se incluyen las estructuras químicas del sensor y de la matriz, la concentración de la molécula de sensor dentro de la matriz y los cambios potenciales en las propiedades ópticas, mecánicas y químicas de la matriz al mezclar los dos. A este respecto, resulta ventajoso seleccionar la matriz basándose en la naturaleza química del sensor o viceversa.

De esta manera, la etapa 127 contraste con otros enfoques de acoplamiento de un sensor con otro material, tal como la utilización de solventes para solubilizar una molécula informadora de oxígeno en la mezcla de la matriz sensora debido a que dichos intentos se ha demostrado que resultan incompatibles, ya que impiden el procedimiento de polimerización conocido como "curado", que es la base para formar una matriz sensora sólida y flexible a partir de una mezcla viscosa de diferentes componentes.

Finalmente, en la etapa 128, las partes sensora y terapéutica y los materiales de matriz seleccionados se ensamblan en un dispositivo, tal como un apósito. Cabe destacar que el diseñador puede decidir la omisión de la parte sensora o la parte terapéutica. Por ejemplo, en la etapa 121, en el caso de que el diseñador determinar que no resulta deseable una parte sensora, el método 120 indica que el diseñador debería proceder directamente a la etapa 124. Sin embargo, resulta preferible incluir por lo menos una de las partes, sensora y terapéutica. Por lo tanto, en el caso de que en la etapa 1 se determine que no se desea una parte terapéutica, el método 120 incluye una etapa 130 en la que, en caso de que no se haya seleccionado ni sensor ni terapéutico para la inclusión en la fabricación del apósito, el método 120 procede a la etapa 121. Alternativamente, en el caso de que se desee por lo menos una parte de entre una parte sensora y una parte terapéutica, el método 120 indica que el diseñador debería proceder a la etapa 127.

Para realizaciones de la presente invención que incorporan las sondas informadoras de oxígeno anteriormente mencionadas, la parte sensora puede incluir una matriz compuesta de una capa de polidimetilsiloxano (PDMS) altamente transpirable en la que las moléculas sensoras se encuentran incluidas, y una capa de cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno (PVC/PVDC) impermeable a los gases para bloquear la entrada de oxígeno exterior. Se contempla la utilización de materiales alternativos, en donde el material se selecciona basándose en las características de permeabilidad deseadas. Se indican ejemplos de dichos materiales en la Tabla 1.

Tabla 1: permeabilidad al oxígeno de diferentes materiales poliméricos (la permeabilidad al O2 presenta las unidades de 10-10 cm2 s-1 cmHg-1).

Aunque la permeabilidad es un parámetro a considerar en el diseño y construcción de un apósito según la presente invención, también puede considerarse la cantidad (o grosor) del material. Por ejemplo, la película transparente comercial "Tegaderm" está compuesta principalmente de poliuretano (PU) y polímeros de acrilato (por ejemplo, PMMA y PEMA). Se publicitan como transpirables y adecuados para el vendaje de heridas crónicas, aunque el PU presenta una permeabilidad baja en comparación con el PDMS.

Basándose en los factores anteriormente mencionados, resulta posible seleccionar un material polimérico (incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, los listados en la Tabla 1) o una combinación de polímeros para la utilización como la capa externa de la realización que impediría que el oxígeno exterior interfiriese con el vendaje sensor, manteniendo simultáneamente suficiente capacidad de intercambio de oxígeno necesaria para la curación de la herida.

Además, resulta posible ajustar la permeabilidad a los gases de los materiales de barrera para adaptarse a diferentes aplicaciones clínicas. Pueden utilizarse materiales de transpirabilidad más elevada en apósitos de heridas crónicas diseñados para llevarse a largo plazo, en los que resulta esencial un intercambio suficiente de oxígeno para la cicatrización de las heridas. En el caso de que el vendaje se diseñe para el control de heridas agudas, en donde se desea una lectura rápida del oxígeno y otras propiedades del vendaje (absorción de exudados, mantenimiento de la humedad, control de las infecciones y similares), pueden utilizarse materiales menos permeables como capa de barrera.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al control de heridas y quemaduras agudas. Las lesiones traumáticas resultan en heridas y quemaduras agudas que con frecuencia requieren injertos o colgajos de piel para salvar tejido y extremidades a fin de restaurar la función y mejorar el resultado estético. La evaluación postquirúrgica de perfusión y oxigenación en heridas y quemaduras agudas es típicamente cualitativa y subjetiva, basándose en evaluaciones episódicas, tales como el color y temperatura de la herida, el llenado capilar, los ultrasonidos Doppler y la palpación (Park et al., The Surgical Clinics of North America, 90(6): 1181-1194, 2010). Estos enfoques requieren una amplia capacitación, están sometidas a la experiencia del operador y pueden omitir sucesos críticos debido a su naturaleza episódica, conduciendo a un mal resultado quirúrgico. Por ejemplo, los procedimientos de rehabilitación quirúrgica para combatientes heridos, tales como la microcirugía reconstructiva, puede fracasar debido a un fallo anastomótico no detectado, provocando la pérdida de perfusión y la posterior isquemia, infarto y necrosis del tejido trasplantado (Orgill et al., The New England Journal of Medicine, 360(9):893-901, 2009). Lo anterior también resulta problemático al aplicar piel sobre quemaduras térmicas, en las que resultados insuficientes del desbridamiento resultan en la incapacidad de detectar un suministro adecuado de sangre al injerto, conduciendo al consiguiente fracaso del injerto (Meier et al., Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011). Este problema de agarre parcial del injerto presenta consecuencias particularmente negativas en el tratamiento de las quemaduras maxilofaciales, en las que la pérdida de piel injertado presenta profundas consecuencias de recuperación, funcionales y estéticas. Las tecnologías actuales de detección del oxígeno se basan en herramientas frágiles de medición punto a punto que no se integran fácilmente en los contextos quirúrgicos o los cuidados posteriores al tratamiento.

Resulta un problema que las heridas y quemaduras agudas con frecuencia son heterogéneas, con patrones complejos de inflamación e infección. La inflamación en heridas y quemaduras puede conducir a un mal agarre del injerto, mientras que la infección puede complicar significativamente el procedimiento de injertación y la recuperación postquirúrgica. La inflamación puede visualizarse fácilmente en las heridas agudas, ya que las zonas de tejido inflamado muestran una oxigenación de línea base mayor (Meier etal., Angewandte Chemie International Edition, 50(46): 10893-10896, 2011) que el tejido sano. Las infecciones resultan en el agotamiento del oxígeno tisular localmente, así como en cambios en el pH del lecho de la herida. Las intervenciones terapéuticas espacialmente dirigidas, tales como el tratamiento de la inflamación, actualmente requieren la retirada de apósitos de la herida para permitir la aplicación terapéutica, lo que puede causar una pérdida de esterilidad y puede perturbar la herida, quemadura o injerto.

La invención proporciona una solución a estos complejos problemas clínicos. La invención puede construirse para mostrar un mapa en tiempo real activo de tanto oxigenación como pH en toda la herida o sitio de la quemadura, proporcionando una visualización colorimétrica o de realidad aumentada. Los sensores de oxígeno y pH mismos pueden incluirse en el aparato de vendaje y separarse de la superficie de la herida o quemadura mediante membranas selectivamente permeables. Lo anterior garantiza la lectura de las propiedades del tejido sin ningún riesgo de interacción con los sensores del vendaje. Dicha lectura resulta de gran importante en el procedimiento de injertación de la piel en el tratamiento de quemaduras, ya que el sitio de la quemadura debe desbridarse adecuadamente para que agarre el injerto. Un desbridamiento inadecuado resulta en baja perfusión y oxigenación que con frecuencia resulta en el fracaso del injerto. Por otra parte, el desbridamiento excesivo puede retirar capas de tejido críticas que resultan necesarias para el agarre del injerto y la recuperación de la funcionalidad. Un aparato de vendaje capaz de visualizar la perfusión y oxigenación en todo el sitio de la quemadura ahorraría numerosos protocolos quirúrgicos y permitiría al médico planificar mejor sus intervenciones a fin de maximizar el éxito del injerto y minimizar el impacto sobre el paciente. De manera igualmente importante, un aparato de vendaje que pueda permitir la administración espacial selectiva de terapéuticos permitirá al cuidador tratar la inflamación y la infección sin retirar el vendaje ni la consiguiente disrupción de la quemadura y pérdida de la esterilidad.

Para permitir la intervención terapéutica, una parte separada de la invención contiene terapéuticos incluidos en polímeros de degradación lumínica inducida por longitudes de onda específicas de luz. Un aparato de interacción que contiene diversos LED de color se aplica en el aparato de vendaje sensor y terapéutico, en el que un LED de color específico induce la liberación selectiva de un terapéutico específico. Por ejemplo, pueden exponerse zonas de inflamación a luz azul para liberar un antiinflamatorio, mientras que zona infectada en el mismo sitio de herida puede tratarse con anticuerpos mediante iluminación con luz roja. De esta manera, el mapeado de oxigenación y pH proporcionado por la invención permite la administración espacialmente dirigida de terapéuticos requeridos en las zonas de tejido afectadas, sin retirar en ningún momento el vendaje o comprometer la esterilidad. Además, debido a que la invención se mantiene sobre la herida, la misma capacidad de mapeado de oxígeno y pH puede realizar un seguimiento del proceso de recuperación, proporcionando al médico información de retorno en tiempo real para una evaluación exacta de la curación de la herida.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al control de heridas crónicas (por ejemplo, úlceras). El control de heridas crónicas es un problema de atención sanitaria difícil: se estima que 2% de la población mundial sufre de heridas crónicas o comorbilidades asociadas (Gethin et al., Wounds UK, 3(3):52-55, 2007). Entre los principales orígenes de las heridas crónicas se incluyen las úlceras venosas y/o arteriales, las úlceras de decúbito (llagas por presión) y las úlceras diabéticas. Aunque las heridas crónicas afectan a pacientes de todos los grupos demográficos y edades, las personas de edad avanzada y los diabéticos resultan particularmente afectados, suponiendo costes colectivos de gestión de las heridas superiores a 10.000 millones de dólares EE.UU. cada año (Snyder et al., Clinics in dermatology, 23(4):388-95, 2005).

La presente invención proporciona una plataforma que ofrece varias aplicaciones en la gestión de las heridas crónicas. A título de primer ejemplo, los pacientes de heridas crónicas informan de dolor severo persistente que afecta negativamente a su nivel de actividad y calidad de vida (Jorgensen et al., Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006). Aunque se encuentra disponible una amplia diversidad de medicaciones orales para el dolor, para la gestión del dolor, el dolor de heridas crónicas tales como las úlceras venosas de las piernas, con frecuencia no se tratan adecuadamente debido a la fragilidad del paciente, por contraindicaciones o por mala tolerancia a los analgésicos sistémicos, o la simple reticencia a tomar más medicación. Estos pacientes informan además de dolor severo asociado a los frecuentes cambios de vendaje (Jorgensen et al., Official Publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society, 14(3):233-9, 2006). Además, las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la gestión del dolor sugieren seguir una "escalera de alivio del dolor", partiendo del nivel más bajo (es decir, antiinflamatorios no esteroideos-AINE no narcóticos) y subiendo hasta opiáceos locales y/o sistémicos según necesidad. Aunque Jorgensen et al. recientemente han informado del desarrollo de un apósito de espuma para heridas que eluye AINE para el tratamiento de las úlceras venosas de las piernas, esta solución sólo ofrece el nivel más bajo de control del dolor (J0rgensen, Bo, et al., Journal of Wound Repair and Regeneration, vol. 14, iss. 3:233-239, 2006). Además, la presencia de un apósito de herida sobre el lecho de la herida evita la posibilidad de control adición del dolor local sin la retirada del vendaje.

Una realización de la invención puede actuar como una plataforma de control escalonado del dolor crónico de las heridas, ofreciendo la capacidad de tratar el dolor a demanda de manera espacialmente específica. En una realización de la invención, el aparato terapéutico dentro de un aparato de vendaje contiene AlNE, que pueden eluirse constitutivamente o eluirse en respuesta a una longitud de onda particular de luz administrada por el aparato de interacción (por ejemplo, luz verde). En dicha misma realización, el aparato terapéutico contiene además un fármaco adicional, que representa un "escalón hacia arriba" en la escalera del dolor de la OMS (por ejemplo, fentanilo, buprenorfina o morfina), que se eluye a partir del aparato terapéutico en respuesta a una longitud de onda de luz diferente (por ejemplo, luz azul). De esta manera, el paciente o cuidador podría evitar un consumo innecesario de terapéuticos opiáceos, basándose por el contrario en la administración terapéutica espacialmente específica en un régimen a demanda.

Adicionalmente, la frecuencia de retirada del apósito y examen de la herida puede reducirse adicionalmente por la capacidad de la invención como sensor espacialmente específico de parámetros fisiológicamente relevantes, tales como el pH. Es conocido de la técnica que el pH puede correlacionarse con el estadio clínico de las úlceras de presión (Gethin et al., Wounds UK, 3(3):52-55, 2007) y, por lo tanto, podría utilizarse para monitorizar la curación de las heridas, así como identificar problemas potenciales, tales como la infección, sin el doloroso, laborioso y psicológicamente problemático procedimiento de retirada repetida del apósito. Además, la identificación precoz de la regresión de la herida aceleraría la identificación de patologías, y la intervención y tratamiento de las heridas, previniendo potencialmente de esta manera comorbilidades tales como la infección. También se ha demostrado que el pH se correlaciona con la tensión de oxígeno, por sí mismo un indicador importante de la cicatrización de heridas.

Puede utilizarse adicionalmente un aparato de vendaje especialmente personalizado para monitorizar y visualizar los lipopolisacáridos (LPS) como indicador de infecciones y liberar antibióticos a demanda. Además, la gestión y cirugía de heridas crónicas es similar a la realizada en el tratamiento de los injertos para quemaduras. De esta manera, podrían utilizarse realizaciones de la invención de una manera similar para verificar el adecuado desbridamiento y monitorizar los lechos de heridas postoperatoriamente para infección sin retirada del vendaje.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al control del dolor. La invención puede utilizarse para evitar la utilización de agujas, catéteres, bombas de infusión y de jeringa, mientras que el aparato de interacción asociado permitiría la telemetría y monitorización remotas. Por lo tanto, la medicación del dolor podría personalizarse y calibrarse en tiempo real de acuerdo con la intensidad del dolor del paciente según medición en la escala de dolor. La dosimetría y calibración exactas presentan el potencial de reducir los efectos secundarios.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una administración terapéutica a demanda acelerada. Muchos parches y vendajes de administración terapéutica utilizados actualmente utilizan reservorios saturados con un fármaco dado que está separado de la piel del paciente mediante una membrana. Para este tipo de parche, se selecciona la membrana de manera que la tasa de difusión terapéutico a través de la membrana sea inferior a la de la capa de piel protectora denominada estrato córneo. Ello garantizar que la elución del terapéutico a través de la membrana se produzca a una tasa que permita la administración transdérmica. Algunos diseños menos caros incorporan capas adhesivas que consiguen el mismo efecto, en los que el adhesivo actúa como reservorio y también como una matriz de control de la difusión (Prausnitz etal., Nature Biotechnology, 26(11): 1261-8, noviembre de 2008).

La limitación crucial de dichos enfoques es que la tasa de administración del terapéutico en última instancia está limitada por la tasa de transporte transdérmico del terapéutico. Lo anterior puede resultar aceptable para sistemas de liberación lenta del terapéutico o para terapéuticos marginalmente hidrofílicos. Sin embargo, la mayoría de los fármacos actuales son significativamente hidrofóbicos y en muchos casos requieren la administración en una única dosis y no la liberación prolongada en el tiempo. También resulta problemático que los parches basados en la difusión son ambientalmente sensibles: los parches de fentanilo que se llevan por error durante una ducha caliente, por ejemplo, pueden llevar a la muerte del paciente debido a la mayor difusión a temperaturas más altas.

Una solución a estos problemas sería un mecanismo que alterase temporalmente el estrato córneo para facilitar una difusión incrementada del terapéutico. Un mecanismo propuesto sería alterar el estrato córneo utilizando terapia fotodinámica (Dougherty et al., Journal of the National Cancer Institute, 90(12):889-905, 1998). En dicho enfoque, un fotosensibilizador hidrofóbico de penetración dérmica limitada sería asimilado por el estrato córneo. Bajo iluminación, las especies de radical reactivo liberadas por el fotosensibilizador reaccionarían, abriendo poros y fisuras en el estrato córneo a través de las que podrían pasar los terapéuticos. La luz azul, de longitud de onda corta, podría utilizarse adicionalmente para la fotoactivación a fin de limitar la profundidad de generación de las especies de radicales reactivos a sólo el estrato córneo.

Tras la alteración del estrato córneo, los terapéuticos en la invención podrían: (1) fluir directamente a continuación hacia el interior del tejido, (2) resultar liberados a través de una membrana semipermeable, o (3) inducir su liberación mediante una membrana secundaria que contiene un fotosensibilizador diferente. El primer caso, el flujo directo de terapéutico, resultaría útil para la liberación a corto plazo, instantánea, de agentes terapéuticos no compatibles con los enfoques transdérmicos actuales. Este caso también resultaría útil para la administración de terapéuticos en poblaciones especiales, tales como niños o personas de edad avanzada, en los que los enfoques de administración estándar resultan difíciles o imposibles de utilizar.

La liberación a través de una membrana semipermeable podría utilizarse para construir realizaciones de la invención con un mecanismo de "encendido" selectivo. Sin la acción fotodinámica para facilitar la degradación local del estrato córneo, las realizaciones de parche y vendaje de la invención se mantendrían totalmente durmientes. Únicamente la iluminación con luz activaría la liberación de agentes terapéuticos. Dicho enfoque podría utilizarse en situaciones que requieren la autoadministración, tales como el cuidado domiciliario, o utilizarse para aplicaciones de bajo coste, en el Tercer Mundo, en donde puede utilizarse la luz solar para activar las realizaciones de parche y/o vendaje de la invención.

Otro aspecto de la presente exposición se refiere a la administración de vacunas. La necesidad de una administración segura y eficiente de las vacunas depende de herramientas simples de ingeniería para la administración transdérmica. Un reto a superar es la limitada penetración de los materiales a través del estrato córneo. Se conocen de la técnica varias técnicas diferentes que facilitan la administración transcutánea de fármacos. Dichos métodos de administración de fármacos alteran el estrato córneo, por ejemplo mediante la utilización de microagujas (Bariya et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 64(1):11-29, 2012; Vrdoljak et al., Journal of Controlled Release, 159(1):34-42, 2012) y los lásers fraccionados ablativos (AFL, por sus siglas en inglés) (Chen et al., Journal of Controlled Release, 159(1):43-51, 2012), que resultan mínimamente invasivos y no totalmente indoloros, y/o requieren un pretratamiento de la piel.

Los parches en la piel para la administración transcutánea de vacunas ofrecen las ventajas de ser un método no invasivo, indoloro y de buena relación coste-eficacia de inmunización, que no requiere la asistencia de personal sanitario muy formado. En un ejemplo, se utiliza un parche de hidrogel en la vacunación transcutánea del tétanos y la difteria (Hirobe et al., Vaccine, 30(10): 1847-1854, 2012). El octildodecil-lactato, que es un potenciador de la absorción que altera la bicapa lipídica del estrato córneo (Hood et al., Food and Chemical Toxicology, 37(11): 1105-1111, 1999), ha sido utilizado en la preparación del parche a fin de estimular la transmisión de las vacunas a través de la piel. Las realizaciones de la invención que utilizan la potenciación activada por la luz de la penetración en la piel, tal como se ha comentado anteriormente, podrían permitir la liberación de una vacuna a partir de un aparato de parche cutáneo para la liberación controlada de dosis de vacuna. En una realización de la invención, lo anterior podría llevarse a cabo con jaulas de polímero encapsulantes de vacunas que resultan degradadas por la aplicación de luz de una longitud de onda específica. La liberación de la vacuna se produce simultáneamente o después de la penetración en la piel activada por luz mediante la utilización de matrices poliméricas con diferentes rutas de degradación.

La administración de la vacuna es aplicable en áreas tales como la pediatría, en la que disponer de un método indoloro que requiera un pretratamiento mínimo resulta esencial al tratar con pacientes jóvenes. Además, puede ayudar a combatir el problema de los brotes de enfermedades en los países en desarrollo, como modo simple y económico de vacunar rápidamente grandes poblaciones sin necesidad de personal sanitario capacitado. En este caso, pueden utilizarse matrices poliméricas degradables por la luz que son activables por luz solar, y la vacunación puede llevarse a cabo simplemente mediante exposición a la luz solar.

Existen muchas aplicaciones adicionales, incluyendo, aunque sin limitación: (i) terapéuticos para el dolor, para el cuidado paliativo y crónico, tanto en contextos hospitalarios como para el cuidado domiciliario, (ii) administración localizada y espacialmente específica de antiinflamatorios esteroideos en pacientes que sufren de inflamación crónica, lesiones deportivas o artritis reumatoide, (ii) antibióticos y/o terapéuticos antiinflamatorios en pacientes de EPOC para la utilización en la UCI, (iv) administración terapéutica personalizada para poblaciones seleccionadas de pacientes, tales como pacientes pediátricos, neonatos o geriátricos, y (v) administración remota automatizada de un terapéutico o terapéuticos en pacientes en localizaciones en las que el cuidado médico y/o la autoadministración no es una opción (es decir, pilotos de caza o de aviación comercial, soldados inconscientes/incapacitados en el campo de batalla, y similares).

Por lo tanto, es una ventaja de la presente invención estimular nuevas áreas de investigación en los campos de la liberación del dolor (postoperatorio, agudo, crónico y paliativo) y la vacunación (preventiva y curativa). Otra ventaja de la presente invención es proporcionar enfoques terapéuticos personalizados en medicina pediátrica, geriatría y cuidados post-trauma. Todavía otra ventaja de la presente invención es que contribuye al establecimiento de programas de cuidado domiciliario y de telemonitorización clínicamente potentes y fácilmente accesibles a los usuarios.

La invención se ilustra adicionalmente en los Ejemplos, a continuación, que se presentan con fines ilustrativos y no limitativos.

Ejemplos

Ejemplo 1

A continuación, en referencia a la figura 13, se muestra un esquema para la síntesis de una tetraciclohexenoporfirina 7 de posición meso no sustituida y funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato. Los reactivos y condiciones etiquetados en la figura 13 pueden abreviarse de la manera siguiente: i) 1,3-butadieno (en exceso), t.a., 2d, 90%; ii) K2OsO4, KaFe(CN)a, K2CO3, CH3SO2NH2, tBuOH/H2O (1/1), t.a., durante la noche, al 95%; iii) (CHa)aCCOCl, 4-dimetilaminopiridina, piridina, CH2Ch , t.a., durante la noche, conversión de 75-80%; iv) CNCH2CO2tBu, tBuOK, THF, t.a., 4h, 81%; v) TFA, rt.a. 30 min, 52%; vi) p-TsOH(monohidr.), formaldehído (al 37% en agua), benceno, reflujo (condensador de Dean-Stark), 8 h, 42%.

Se hizo reaccionar p-tolilsulfona de etinilo 1 con un exceso de 1,3-butadieno a temperatura ambiente durante dos días, formando 1-(ciclohexa-1,4-dién-1-ilsulfonil)-4-metlbenceno 2 con un rendimiento de 90%. La p-tolilsulfona de ciclohexadienilo 2 se hizo reaccionar con K2OsO4, K3Fe(CN)6, K2CO3, CH3SO2NH2, tBuOH/H2O (1/1) a temperatura ambiente, durante la noche, formando 4-tosilciclohex-4-en-1,2-diol 3 con un rendimiento de 95%. El diol 3 se hizo reaccionar con (C ^^C C O C l, 4-dimetilaminopiridina, piridina, CH2Ch a temperatura ambiente durante la noche, rindiendo una conversión de 75% a 80% en bis(2,2-dimethylpropanoato) de 4-tosilciclohex-4-en-1,2-diilo 4. El ciclohexeno sustituido 4 se hizo reaccionar con CNCH2CO2tBu, tBuOK, THF a temperatura ambiente durante 4 horas, formando el 4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol 5 funcionalizado con 2,2-dimetilpropanoato sustituido con t-butoxicarbonilo con un rendimiento de 80%. El tetrahidro-2H-isoindol 5 se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min, formando bis(2,2-dimetilpropanoato) de 4,5,6,7-tetrahidro-2H-isoindol-5,6-diilo 6 con un rendimiento de 52%. El tetrahidro-2H-isoindol 6 se condensó utilizando p-TsOH (monohidrato), formaldehído (al 37% en agua), benceno, reflujo (condensador de Dean-Stark) durante 8 horas, formando tetraciclohexenoporfirina 7 con posición meso no sustituida y funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato, con un rendimiento de 42%.

Ejemplo 2

A continuación, en referencia a la figura 14, se muestran los esquemas de síntesis de: (i) tetraciclohexenoporfirinas 8B, 9B de posición meso no sustituida funcionalizadas con propiniloxi metalado y (ii) tetrabenzoporfirinas 12B, 13B de posición meso no sustituida y funcionalizadas con propiniloxi metalado.

En (i), la tetraciclohexenoporfirina 7 de posición meso no sustituida y funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato de la figura 13 se sometió a reflujo con cloruro de platino o cloruro de paladio a fin de obtener el complejo de tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetipropanoato y platino 8A o un complejo de tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropnoato y platino 9A. El complejo de tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato y platino 8A y el complejo de tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropnoato y platino 9a se hicieron reaccionar con hidruro de litio-aluminio en una mezcla de diclorometano seco y THF a temperatura ambiente durante 4 horas, formando los complejos de octahidroxi tetraciclohexenoporifirina de posición meso no sustituida correspondientes 10. Los complejos octahidroxi tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida 10 se hicieron reaccionar con hidruro sódico y bromuro de propargilo en N,N-dimetilformamida seca, a temperatura ambiente durante la noche, formando el complejo tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con octapropiloxi correspondiente 8B y el complejo de tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con octa-propiloxi y paladio 9B.

En (ii), la tetraciclohexenoporfirina 7 de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato de la figura 13 se oxidó con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) a fin de obtener la tetrabenzoporfirina 11 de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato, que se sometió a reflujo con cloruro de platino o cloruro de paladio, obteniendo un complejo de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetlipropanoato y platino 12A o un complejo de tetrabenzoporfirina de posicion meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato y paladio 13A. El complejo de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropanoato y platino 12A y el complejo de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con 2,2-dimetilpropnoato y platino 13A se hicieron reaccionar con hidruro de litio-aluminio en una mezcla de diclorometano seco y THF a temperatura ambiente durante 4 horas, formando los complejos de octahidroxi tetrabenzoporifirina de posición meso no sustituida correspondientes 14. Los complejos octahidroxi tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida 14 se hicieron reaccionar con hidruro sódico y bromuro de propargilo en N,N-dimetilformamida seca, a temperatura ambiente durante la noche, formando el complejo tetraciclobenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con octapropiloxi correspondiente 12B y el complejo de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con octa-propiloxi y paladio 13B.

Ejemplo 3

A continuación, en referencia a la figura 15, se muestran esquemas de síntesis de un complejo metálico de tetraciclohexenoporfirina de posición meso no sustituida octasustituido 19 (también mostrado en la figura 2D). En primer lugar, se ensambló un dendrón glutámico de generación 2 utilizando monómeros de ácido glutámico funcionalizados (parte superior de la figura 15) y después el dendrón glutámico de generación 2 se hizo reaccionar con el núcleo de porfirina de extremo alquino (parte inferior de la figura 15) utilizando una reacción rápida y eficiente catalizada por cobre conocida como cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen. Se produjo la reacción entre los grupos alquino en la porfirina y los grupos azida en el dendrón glutamato.

Todavía en referencia a la figura 15, se hizo reaccionar un glutamato de dietilo (2-aminopentanodioato de dietilo) 16 con la propilazida de ácido dicarboxílico 17, formando la azida 18, un dendrón glutámico de generación 2. El complejo de tetraciclohexenoporfirina 8B de posición meso no sustituida funcionalizada con octapropiloxi y platino y el complejo de tetraciclohexenoporfirina 9B de posición meso no sustituida funcionalizada con octapropiloxi y paladio se hicieron reaccionar con la azida 18, formando los complejos metálicos de tetraciclohexenoporfirina 19 de posición meso no sustituida ocatasustituida, la versión que contiene platino de la cual puede excitarse al iluminarla con una longitud de onda de 532 nanómetros, seguido de la emisión de fosforescencia de una longitud de onda de 644 nanómetros. Para la versión que contiene paladio, las longitudes de onda correspondientes de excitación/emisión son 546/674 nm.

De una manera similar, el complejo de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con octapropiloxi y platino 12b y el complejo de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida funcionalizada con octapropiloxi y paladio 13B pueden hacerse reaccionar con la azida 18, formando complejos metálicos de tetrabenzoporfirina de posición meso no sustituida octasustituida.

De esta manera, la invención proporciona compuestos que resultan útiles como sensores en un apósito no invasivo sensor de oxígeno. En una forma, los compuestos pueden ser porfirinas metaladas con posiciones meso no sustituidas los cuales son sensibles al oxígeno. Las porfirinas metaladas pueden excitarse al iluminarlas con una primera longitud de onda, seguido de la emisión de fosforescencia de una segunda longitud de onda cuya intensidad puede utilizarse como indicador de la concentración de oxígeno.

Aunque la presente invención se ha descrito en detalle en referencia a determinadas realizaciones, el experto en la materia podrá apreciar que la presente invención puede ponerse en práctica mediante otras realizaciones diferentes de las descritas, las cuales han sido presentadas con fines ilustrativos y no limitativos. Por lo tanto, el alcance de las reivindicaciones adjuntas no debería limitarse a la descripción de las realizaciones contenidas en la presente memoria.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Porfirina de posición meso no sustituida fosforescente que presenta la fórmula (I):

en la que M es un metal,

en la que cada R es, independientemente, un átomo o un grupo de átomos, y

en la que por lo menos un R es -OR1, en el que R1 es un grupo alquinilo o incluye un grupo triazolilo, o incluye un grupo alquilglutamato, o termina en un par de grupos alquilglutamato.
2. Porfirina según la reivindicación 1, en la que:

R1 incluye un grupo triazolilo.
3. Porfirina según la reivindicación 1, en la que:

R1 incluye un grupo alquilglutamato.
4. Porfirina según la reivindicación 2, en la que

R1 incluye un grupo triazolilo, y

R1 termina en un par de grupos etilglutamato.
5. Porfirina según la reivindicación 1, en la que:

R1 es un grupo alquinilo.
6. Porfirina según la reivindicación 1, en la que:

la porfirina se encapsula dentro de un dendrímero glutámico de segunda generación.
7. Porfirina de posición meso no sustituida fosforescente que presenta la fórmula (II):

en la que M es un metal,

en la que cada R es, independientemente, un átomo o un grupo de átomos, y

en la que por lo menos un R es -OR1, en el que R1 es un grupo alquinilo o incluye un grupo triazolilo, o incluye un grupo alquilglutamato, o termina en un par de grupos alquilglutamato.
8. Porfirina según la reivindicación 7, en la que:

R1 incluye un grupo triazolilo.
9. Porfirina según la reivindicación 7, en la que:

R1 incluye un grupo alquilglutamato.
10. Porfirina según la reivindicación 8, en la que:

R1 incluye un grupo triazolilo, y

R1 termina en un par de grupos etilglutamato.
11. Porfirina según la reivindicación 7, en la que:

R1 es un grupo alquinilo.
12. Porfirina según la reivindicación 7, en la que:

la porfirina se encapsula dentro de un dendrímero glutámico de segunda generación.
13. Método para preparar una porfirina según la reivindicación 1 o 7, comprendiendo el método:

(a) la condensación de un compuesto de fórmula (III):

en la que R2 es un átomo o un grupo de átomos,

en la que R3 es un átomo o un grupo de átomos, y

en la que por lo menos uno de R2 y R3 es -OR4, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, halo, ciano y nitro.
14. Método según la reivindicación 13, en el que

R2 es -OR4, y

R3 es -OR4, y

R4 es alquilcarbonilo, y

la etapa (a) comprende la condensación del compuesto de fórmula (111) con un anillo tetraciclohexenoporfirina, y

(b) la síntesis de una benzoporfirina de posición meso no sustituida fosforescente que presenta la fórmula (I) o la fórmula (II) a partir de la tetraciclohexenoporfirina:

en la que M es un metal,

en la que cada R es, independientemente, un átomo o un grupo de átomos, y

en la que por lo menos un R es -OR1, en el que R1 es un grupo alquinilo o incluye un grupo triazolilo, o incluye un grupo alquilglutamato, o termina en un par de grupos alquilglutamato.
15. Método para la medición de la oxigenación en un tejido de un sujeto, comprendiendo el método:

(a) posicionar un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 7 contiguamente al tejido de un sujeto,

(b) causar que el compuesto emita fosforescencia, y

(c) calcular la presión de oxígeno basándose en la intensidad de la fosforescencia del compuesto, en el que el compuesto está asociado a una matriz incorporada en un apósito.