ES2860802T3 - Comprimido que comprende un aglutinante separado y eritritol - Google Patents

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Abstract

Un comprimido para administración oral, y el comprimido para administración se forma mediante la compresión de una diversidad de partículas, en donde el comprimido para administración oral comprende alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 40 al 99,9% en peso del comprimido para administración, en donde el comprimido para administración oral comprende partículas de eritritol no directamente comprimibles (no DC) en una cantidad del 15-50% en peso del comprimido para administración, en donde el comprimido para administración oral comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes granulados con el/los alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido para administración, en donde el comprimido para administración oral comprende una diversidad de partículas de alcoholes de azúcar adicionales en una cantidad de al menos un 10% en peso del comprimido para administración, en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales tienen una composición que es diferente de dicho eritritol no DC, y en donde las partículas de eritritol no DC son partículas que consisten sustancialmente en eritritol.

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido que comprende un aglutinante separado y eritritol
Campo de la invención
La invención se refiere a un vehículo para administración oral como se define en la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
En la técnica anterior, es muy conocido proporcionar vehículos para administración oral hechos mediante compresión, y en los que una parte sustancial del vehículo para administración está constituida por un alcohol de azúcar. También es muy conocido que tales vehículos para administración pueden ser muy atractivos para la administración de ingredientes activos de manera oral. Tales sustancias pueden incluir compuestos farmacéuticos, nutrientes, sabores, vitaminas, inhibidores del tabaquismo, suplementos alimenticios, etc.
Un desafío relacionado con tales vehículos para administración es que el usuario de tales vehículos, p.ej. comprimidos, se centra más y más en la comodidad y un sabor atractivo. Tales requisitos entran en conflicto con mucha frecuencia con lo que es técnicamente posible. Esto es especialmente relevante para los vehículos para administración en forma de comprimidos de partículas comprimidas.
La solicitud EP 0 922 464 A1 describe un material moldeado por compresión rápidamente desintegrable, tal como comprimidos producidos por medio de procesos de compresión convencionales. Los comprimidos comprenden eritritol granulado y exhiben una desintegración y disolución rápidas al colocarlos en la cavidad oral o en agua.
El documento EP 0 922 464 es, por tanto, un ejemplo representativo de una de las muchas referencias que usan polioles granulados, tales como eritritol para los comprimidos.
Por otra parte, el documento CN1709229 describe un comprimido para administración oral con 2 polioles diferentes. Por ejemplo, en la reivindicación 5 describe xilitol al 40% y eritritol al 35%, sin especificar el eritritol directamente comprimible (DC) o no DC.
Un objetivo de la invención es proporcionar un vehículo para administración oral adecuado para la administración de tales ingredientes activos en la cavidad oral de un usuario, y un objetivo es obtener un vehículo para administración que pueda administrar tales ingredientes activos en la cavidad oral de un usuario de tal manera que el usuario considere atractivo el proceso de administración.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un comprimido de vehículo para administración oral, y el comprimido de vehículo para administración se forma mediante la compresión de una diversidad de partículas,
en donde el comprimido de vehículo para administración oral comprende alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 40 al 99,9% en peso del comprimido de vehículo para administración,
en donde el comprimido de vehículo para administración oral comprende partículas de eritritol no directamente comprimibles (no DC) en una cantidad del 15-50% en peso del comprimido de vehículo para administración, en donde el comprimido de vehículo para administración oral comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes granulados con el/los alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido, en donde las partículas de eritritol no DC son partículas que consisten sustancialmente en eritritol,
en donde el comprimido de vehículo para administración oral comprende una diversidad de partículas de alcoholes de azúcar adicionales en una cantidad de al menos un 10% en peso del comprimido de vehículo para administración, y en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales tienen una composición que es diferente de dicho eritritol no DC.
El aglutinante es uno de los excipientes importantes a añadir a la formulación del comprimido. Los aglutinantes son las sustancias que favorecen la cohesión.
En el presente contexto, las partículas de eritritol no DC se entienden y se definen con referencia a su grado comercial. Otras interpretaciones más físicas no contradicen la definición anterior, como que las partículas de eritritol no DC son partículas que no se han preprocesado mediante granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente comprimibles (DC). Tales partículas de eritritol en general pueden consistir en eritritol o al menos comprender cantidades muy elevadas de eritritol.
La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas de eritritol no DC y las partículas de alcoholes de azúcar adicionales. Los alcoholes de azúcar adicionales pueden ser p.ej. sorbitol, que es directamente comprimible por naturaleza, o pueden ser otros alcoholes de azúcar que se han preprocesado, p.ej. mediante granulación con un aglutinante adecuado. Al mismo tiempo, las partículas de eritritol no DC sirven como medio para la salivación, que es atractiva para el usuario y también sirve para disolver lo más rápido posible las partículas de alcoholes de azúcar adicionales cuando el comprimido se mastica.
Los inventores de la presente invención no esperaban que funcionase el uso de un contenido elevado de partículas de eritritol no DC, ya que la expectativa general en la técnica de compresión de comprimidos es que solamente sería posible usar el eritritol de grado DC en un comprimido.
En el presente contexto se indica que el uso de uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes que pueden estar en el comprimido y que se pueden granular con el/los alcohol(es) de azúcar distinto(s) de eritritol proporciona una sinergia atractiva con el eritritol no DC con respecto a las cualidades sensoriales, a la vez que todavía se obtiene un comprimido mecánicamente estable.
El o los aglutinantes distintos de los aglutinantes que pueden estar en el comprimido y que se pueden granular con el/los alcohol(es) de azúcar distinto(s) de eritritol pueden estar en forma de partículas, y por lo tanto pueden obtener el efecto deseado como aglutinante añadido separado en vez de requerir la granulación.
En el presente contexto, se indica que el uso de uno o más aglutinantes añadidos separados adecuados para dirigir la compresión distintos de los aglutinantes adecuados para las (pre)granulaciones que pueden estar en el comprimido y (pre)granularse con alcoholes de azúcar distintos de eritritol proporciona un efecto/combinación atractivo con el eritritol no DC con respecto a las cualidades sensoriales, a la vez que todavía se obtiene un comprimido mecánicamente estable.
Un grado no DC de eritritol en general se entiende como una referencia a la interpretación y el etiquetado comercial de los productos, y donde el grado no DC está designando un producto que no se considera adecuado para la compresión. DC se halla en la técnica con respecto a un producto que posibilita la fabricación de comprimidos de las partículas especificadas o mencionadas mediante compresión directa. Una composición no DC de eritritol en general se entiende como una composición que comprende o que consiste en partículas de eritritol puro, es decir, partículas que no se han sometido, p.ej., a granulación con alcoholes de azúcar con el fin de obtener partículas que se consideran comercialmente adecuadas para la compresión directa. El aglutinante adecuado para la compresión directa puede estar presente en un comprimido según la invención en forma de un único aglutinante o una combinación de aglutinantes. Un contenido típico de eritritol en las partículas individuales de un eritritol comercialmente disponible es mayor del 95%, tal como 98 a alrededor del 100% en peso de las partículas individuales.
En una realización de la invención, el grado del aglutinante es adecuado para la compresión directa.
Cuando se aplica un aglutinante según las estipulaciones de la invención, es posible obtener un efecto de humectación muy ventajoso, ya que estos aglutinantes adecuados para la compresión directa se pueden añadir después a la formulación sin pre-granularlos con el eritritol no DC, pero todavía pueden contribuir a la estabilidad del comprimido sin cambiar las cualidades sensoriales y sin limitar el efecto de humectación del eritritol no DC.
En una realización de la invención, las partículas de eritritol no DC comprenden alrededor del 96-100% de eritritol, tal como un 98-100% de eritritol en peso, tal como un 99,5% de eritritol en peso de las partículas.
Las partículas de eritritol no DC están sin granular.
Los aglutinantes adecuados incluyen goma arábiga, metil celulosa, glucosa líquida, tragacanto, etil celulosa, gelatina, hidroxi propil metil celulosa (HPMC), almidones, hidroxi propil celulosa (HPC), almidón pregelatinizado, carboxi metil celulosa sódica (NaCMC), ácido algínico, polivinil pirrolidona (PVP), maltodextrina (MD); celulosa, polietilen glicol (PEG), poli(alcoholes vinílicos), polimetacrilatos, copovidona o celulosa microcristalina (MCC), solos o en combinación.
En una realización de la invención, el o los aglutinantes comprenden uno o más aglutinantes de celulosa.
En una realización de la invención, el o los aglutinantes comprenden celulosa microcristalina (MCC), hidroxipropil celulosa (HPC) o hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido oral comprende un aglutinante de hidroxipropil celulosa (HPC) en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido, tal como 0,1 al 5%, tal como 0,1 al 4%, tal como 0,1 al 3%, tal como 0,1 al 2% en peso del comprimido.
Como aglutinante se puede aplicar HPC como aglutinante atractivo particular, y en comparación con eritritol exhibe una experiencia sensorial ventajosa en comparación con otros aglutinantes bien conocidos, tales como maltodextrina. En particular, es ventajoso el uso de HPC en una cantidad menor del 4 % en peso del comprimido, tal como 0,1 al 3%, tal como 0,1 al 2% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de eritritol no DC son partículas que no están granuladas, y el o los aglutinantes están presentes en forma de componentes separados en el comprimido.
En una realización de la invención, las partículas de eritritol no DC son partículas que consisten en eritritol, y no están pregranuladas junto con el o los aglutinantes que están presentes en el comprimido en forma de componentes separados.
Las partículas de eritritol no DC son partículas que consisten sustancialmente en eritritol. Por tanto, las partículas simples de eritritol no DC disponibles en el mercado pueden incluir alrededor del 96-100% de eritritol, tal como un 98-100% en peso, tal como un 99,5% en peso.
Las partículas de eritritol no DC están sin granular.
Los alcoholes de azúcar adecuados constituyen en general de alrededor del 40 a alrededor del 100% en peso del comprimido, tal como alrededor del 80 a alrededor del 99% en peso del comprimido.
Cuando se incluye una base de goma en la formulación, los alcoholes de azúcar constituyen en general de alrededor del 5 a alrededor del 95% en peso del comprimido, más en general alrededor del 20 a alrededor del 80% en peso, tal como 30 al 70% o 30 al 60% en peso del comprimido.
También se pueden usar agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero sin limitación, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monellina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Para proporcionar un dulzor y una percepción del sabor de más larga duración, puede ser deseable encapsular o controlar de otra manera la liberación de al menos una porción de los edulcorantes artificiales. Se pueden usar técnicas tales como granulación húmeda, granulación con cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, revestimiento en lecho fluidizado, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión en fibras para conseguir las características de liberación deseadas. La encapsulación de los agentes edulcorantes también se puede proporcionar mediante el uso de otro componente de los comprimidos, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente, y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y el tipo del sabor usado y las consideraciones de costes. Por tanto, el nivel activo del edulcorante artificial puede variar de alrededor del 0,001 a alrededor del 8% en peso (preferiblemente de alrededor del 0,02 a alrededor del 8% en peso). Cuando se incluyen vehículos usados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. Se pueden usar combinaciones de edulcorantes de azúcares y/o distintos de azúcares en la formulación de goma masticable.
Un comprimido según la invención puede incluir, si se desea, uno o más rellenos/texturizadores que incluyen, como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato sódico, caliza molida, compuestos de silicatos tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono-, diy tri-cálcicos, polímeros de celulosa, tales como madera, y combinaciones de los mismos.
Las partículas de eritritol no DC son partículas de grado no DC, donde no DC significa partículas que no se comercializan como directamente comprimibles en un proceso de compresión.
El uso de eritritol no DC en comparación con el eritritol directamente comprimible (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables sobre la percepción del usuario al masticar el vehículo para administración. Esto se puede deber parcialmente al tamaño algo más grande del eritritol no DC, en comparación con el eritritol DC, pero también puede ser el resultado de un contenido elevado de eritritol en las partículas individuales aplicadas a la compresión. El eritritol DC, que por razones obvias se comercializa y se aplica para fines de compresión, no da como resultado dichos efectos de salivación y sabor mejorados.
Se debería indicar que la terminología no DC se entiende fácilmente en el campo de la tecnología. Los proveedores del alcohol de azúcar proporcionan consejos claros al usuario sobre la capacidad de uso con respecto a la compresión de los comprimidos. Una partícula no DC, a este respecto, se denomina partícula que no está recomendada expresamente por el proveedor para la compresión. Un ejemplo de un grado no DC de eritritol es el eritritol Zerose™ 16952F suministrado por Cargill, mientras un ejemplo de un grado directamente comprimible (DC) de eritritol incluye Zerose™ DC 16966, también suministrado por Cargill.
En una realización de la invención, las partículas de eritritol no DC se definen como de grado no DC con referencia al Índice de Compresibilidad según la Farmacopea Europea 6.0, y donde las partículas de eritritol no DC tienen un índice de compresibilidad que es mayor del 21%.
En una realización de la invención, las partículas de eritritol no DC se definen como no DC con referencia al Índice de Compresibilidad según la Farmacopea Europea 6.0, y donde las partículas de eritritol no DC tienen un índice de compresibilidad que es mayor del 21% y menor del 37%.
En una realización de la invención, las partículas de alcoholes de azúcar adicionales son directamente comprimibles (DC).
La terminología directamente comprimible se conoce bien en la técnica de la compresión, es decir, en el campo técnico de la compresión de partículas en un comprimido recogido. Directamente comprimible se denomina de manera rutinaria DC por parte de muchos fabricantes de tales partículas.
En una realización de la invención, las partículas de alcoholes de azúcar adicionales se definen como DC con referencia al Índice de Compresibilidad según la Farmacopea Europea 6.0, y donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales tienen un índice de compresibilidad que es menor del 21%, tal como menor del 15%, tal como menor del 10%.
En una realización de la invención, las partículas de alcoholes de azúcar adicionales incluyen partículas que comprenden alcoholes de azúcar seleccionados del grupo de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol o isomaltitol, o cualquier combinación de los mismos.
Un ejemplo de tal alcohol de azúcar de grado DC incluye ISOMALT DC 101, proporcionado por BENEO-Palatinit GmbH.
Un ejemplo adicional de un alcohol de azúcar de grado DC incluye Zerose™ DC 16966 suministrado por Cargill. En la presente memoria se indica que la interpretación de directamente comprimible se designa simplemente DC. A menos que se indique de otra manera, se aplicará esta terminología a lo largo de la presente solicitud.
En una realización de la invención, la friabilidad del comprimido de vehículo para administración es menor del 2%, tal como menor del 1,5%, en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la friabilidad PTF 10E de Pharma Test.
Según una realización de la invención, se ha demostrado que se puede obtener de hecho una friabilidad deseada incluso con un comprimido estable, y una sensación bucal y sabor atractivos. La sensación bucal deseada todavía se obtiene a pesar del hecho de que se esperaría que los aglutinantes comprometiesen la sensación bucal y el sabor deseados en un comprimido, y a pesar del hecho de que el uso de las partículas de eritritol no DC debería comprometer la friabilidad al usarlo en dicha cantidad elevada.
En una realización de la invención, la friabilidad del comprimido de vehículo para administración es mayor del 0,2%, en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la friabilidad PTF 10E de Pharma Test.
En una realización de la invención, dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales tienen una composición diferente,
en donde dichas partículas de eritritol no DC tienen un tamaño medio de partículas que es mayor que el tamaño medio de partículas de dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales,
en donde el tamaño medio de partículas se determina según la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso del método de ensayo 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico,
La composición de como mínimo dos tipos diferentes de partículas de alcoholes de azúcar, las primeras partículas de alcohol de azúcar y las segundas partículas de alcohol de azúcar, puede ser diferente al tener una naturaleza química diferente, una higroscopicidad diferente, una solubilidad diferente, un tamaño de partícula diferente, una fluidez diferente y/o una morfología diferente, y puede proporcionar al usuario una experiencia sensorial única.
En una realización de la invención, el tamaño de partícula de al menos un 80% de las partículas de eritritol no DC es mayor de 200 micras, tal como mayor de 225 micras, tal como mayor de 250 micras, y
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso del método de ensayo 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico.
Según esta realización, se ha descubierto que el tamaño de las partículas de eritritol no DC ofrece una salivación y sensación bucal mejoradas, combinadas con una fuerza de ruptura viable del comprimido.
En una realización de la invención, el tamaño de partícula de menos del 20% de las partículas de eritritol no DC es menor de 250 micras, tal como menos del 15% de las partículas de eritritol no DC es menor de 250 micras, tal como menos del 10% de las partículas de eritritol no DC es menor de 250 micras, y
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso del método de ensayo 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico.
En una realización de la invención, el comprimido comprende más del 20% en peso de partículas de eritritol no DC comprimidas
en donde la resistencia al aplastamiento del comprimido es mayor de 60 N, tal como mayor de 70 N, tal como mayor de 80 N, tal como mayor de 90 N, tal como mayor de 100 N, tal como mayor de 110, tal como mayor de 130 N, tal como mayor de 150 N,
en donde la resistencia al aplastamiento del comprimido es menor de 300 N, tal como menor de 250 N, tal como menor de 200 N,
en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración comprende al menos un módulo. Un módulo, en el contexto de la invención, hace referencia a un grupo de partículas que se ha comprimido en un volumen que es comparable al tamaño del comprimido. En el caso de un comprimido que se comprime en forma de un módulo, el comprimido completo se considera un módulo. Un comprimido que comprende dos o más módulos tendrá por tanto tamaños de módulos que serán comparables cada uno con el volumen del comprimido completo. Comparable, en el presente contexto, significa que los módulos no se consideran partículas pequeñas, y un módulo debería ser al menos mayor de 1/20 del volumen del comprimido completo, preferiblemente mayor de 1/10 del volumen del comprimido completo.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración comprende al menos un módulo,
en donde el módulo comprende más del 20% en peso de partículas de eritritol no DC comprimidas,
en donde la resistencia al aplastamiento del módulo es mayor de 60 N, tal como mayor de 70 N, tal como mayor de 80 N, tal como mayor de 90 N, tal como mayor de 100 N,
en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test.
El módulo se puede recoger en general de una diversidad de partículas comprimidas, y tiene un peso que es mayor de 0,2 gramos y menor de 10 gramos.
En una realización de la invención, un módulo se define como una diversidad de partículas que se comprimen juntas para formar un módulo recogido de partículas.
Un comprimido de un módulo, es decir, un comprimido donde el comprimido completo se entiende como un módulo simple, puede ser ventajoso ya que el comprimido, desde el punto de vista de la fabricación, puede ser más fácil de fabricar, ya que el proceso de fabricación no necesitaría tener en cuenta que el módulo se debería adherir a otros módulos.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración comprende una diversidad de módulos de comprimido de vehículo para administración.
En una realización de la invención, la diversidad de módulos son capas similares a láminas.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración comprende al menos dos módulos,
en donde el comprimido de vehículo para administración comprende más del 10% en peso de partículas de eritritol no DC comprimidas,
en donde la resistencia al aplastamiento de un primer módulo que comprende partículas comprimidas de eritritol no DC es menor de 150 N,
en donde la resistencia al aplastamiento de un segundo módulo es mayor de 100 N y mayor que la resistencia al aplastamiento del primer módulo,
en donde el segundo módulo comprende menos partículas comprimidas de eritritol no DC con respecto al peso que el primer módulo,
en donde la resistencia al aplastamiento del comprimido de vehículo para administración es mayor que la resistencia al aplastamiento del segundo módulo cuando el segundo módulo está separado del comprimido,
en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test.
Según una realización adicional de la invención, el vehículo para administración puede estar en forma de un vehículo para administración multi-módulo. Este multi-módulo puede tener el beneficio de que la dureza total del vehículo para administración comprimido se pueda mejorar mediante la aplicación de un módulo que tenga él mismo una dureza mayor que el módulo que comprende la cantidad sustancial de eritritol no DC. El eritritol no DC puede tener el efecto de que el módulo en el que hay una gran cantidad de eritritol no DC ofrezca una dureza relativamente baja. Esto en ciertas circunstancias puede no ser deseable, debido al hecho de que dicha dureza baja puede reflejar una cohesión relativamente baja del vehículo, y de ese modo puede dar como resultado una friabilidad incrementada del vehículo. En ciertas circunstancias, esta dureza relativamente baja puede reflejar, por otra parte, que el no DC está presente en cantidades sustanciales, y la dureza baja también puede hacer que el no DC esté disponible fácilmente y rápidamente, en particular a efectos de la segunda acción. Cuando se aplica un módulo adicional que tiene una dureza elevada, tal como un módulo formado por cantidades sustanciales de alcoholes de azúcar comprimidos tales como sorbitol, xilitol, isomaltitol, etc., este módulo de soporte puede proporcionar dureza, y cuando se rompe en fragmentos durante la masticación inicial se puede beneficiar del efecto de salivación obtenido a través del eritritol no DC del módulo soportado. La tercera acción, es decir, la disolución de los alcoholes de azúcar no solamente se obtiene en el módulo de eritritol no DC, sino que también se obtiene con relación a los alcoholes de azúcar del módulo de soporte que ofrece menos efecto de salivación.
Preferiblemente, el comprimido debería consistir en menos de 5 módulos, tal como menos de 4 módulos.
En una realización de la invención, el comprimido puede estar formado de dos módulos.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración oral comprende 0-60 por ciento en peso de base de goma, tal como 10-60 por ciento en peso de base de goma.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que, debido a la desintegración relativamente rápida, la masticación conjunta de la base de goma en la cavidad oral se obtiene relativamente rápido.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración oral no tiene base de goma. En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración oral comprende un ingrediente farmacéuticamente activo.
Según una realización de la invención, el sabor y la sensación bucal obtenidos facilitan un enmascaramiento atractivo de sustancias químicas que de otra manera no tienen buen sabor. Una de dichas sustancias es la nicotina, que cuando se administra a través de la boca puede provocar una sensación descrita como ardor. La presente invención es ventajosa para fines de enmascaramiento del sabor. La salivación rápida y el frescor significativo pueden enmascarar parcialmente el sabor incluso de esta sustancia de mal sabor. Dicho enmascaramiento del sabor se puede obtener, por supuesto, con relación a otras diversas sustancias químicas.
En una realización de la invención, el ingrediente farmacéuticamente activo comprende nicotina.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración oral comprende un potenciador. En una realización de la invención, el potenciador comprende un agente de control del pH, tal como un agente tamponador.
En una realización de la invención, el potenciador comprende un agente mucoadhesivo.
Según una realización adicional de la invención, los aglutinantes en partículas separadas se pueden usar sin comprometer el sabor y la sensación bucal ventajosa según la invención. Esto es muy sorprendente, ya que parece que la presencia de los aglutinantes u otras sustancias auxiliares de compresión parece que contrarresta el efecto deseado, es decir, el sabor y la sensación bucal mejorada.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración comprende un sabor en una cantidad del 1 -10% en peso del vehículo para administración, tal como 1 -6% en peso del vehículo para administración, tal como 2-6% en peso del vehículo para administración.
En las realizaciones de la presente invención, el comprimido comprende uno o más agentes saborizantes seleccionados del grupo que consiste en aceites esenciales, esencias, extractos, polvos, ácidos, coco, café, chocolate, vainilla, uva, naranja, lima, mentol, regaliz, aroma de caramelo, aroma de miel, cacahuete, nuez, anacardo, avellana, almendras, piña, fresa, frambuesa, manzana, pera, melocotón, albaricoque, zarzamora, cereza, piña, esencia de ciruela, aceite de clavo, aceite de laurel, anís, tomillo, aceite de hoja de cedro, nuez moscada, canela, menta, gaulteria, hierbabuena, eucalipto, o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el sabor es un sabor en polvo.
En una realización de la invención, el sabor incluye además un agente de salivación.
El agente de salivación puede incluir, p.ej., Optaflow® suministrado por Symrise AG. Tal agente favorece además la producción de saliva, y de ese modo proporciona una sensación bucal y una base de soporte y comportamiento del sabor mejorados.
En una realización de la invención, el peso de las partículas de eritritol no DC contenidas en el comprimido de vehículo para administración oral es mayor de 0,3 gramos, tal como mayor de 0,4 gramos, tal como mayor de 0,5 gramos, tal como mayor de 0,6 gramos, tal como mayor de 0,7 gramos, tal como mayor de 0,8 gramos, tal como mayor de 0,9 gramos, tal como mayor de 1,0 gramo.
Según una realización adicional de la invención, la cantidad de partículas de eritritol no DC es relativamente elevada. Es especialmente elevada al considerar que el eritritol en el sentido convencional no se considera atractivo para la compresión, pero la sensación bucal y la salivación percibida por el usuario mejoran significativamente, en comparación con las cantidades bajas o las mismas cantidades de eritritol DC.
En una realización de la invención, el peso de dichas partículas de eritritol no DC contenidas en el comprimido de vehículo para administración oral es menor de 3,0 gramos, tal como menor de 2,0 gramos, tal como menor de 1,5 gramos.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración oral tiene un peso de entre 0,5 y 4,0 gramos.
En una realización de la invención, la proporción en peso entre dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en el comprimido de vehículo para administración es mayor de 0,3, tal como mayor de 0,4, tal como mayor de 0,5.
Se ha demostrado que la proporción en peso entre las partículas de eritritol no DC y las partículas de alcoholes de azúcar adicionales es significativa según una realización de la invención, en el sentido de que debe haber presente una cantidad relativamente elevada de partículas de eritritol no DC para obtener la sensación bucal y el sabor obtenido por medio de la invención. Sin embargo, este sabor y esta sensación bucal también residen en las denominadas partículas de alcoholes de azúcar adicionales. Un ejemplo de tal partícula de alcohol de azúcar es xilitol, que, junto con las partículas de eritritol no DC puede proporcionar una sensación bucal que es única y muy atractiva para los paneles de ensayo.
En una realización de la invención, la proporción en peso entre dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en el comprimido de vehículo para administración es mayor de 0,3, tal como mayor de 0,4, tal como mayor de 0,5, y en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales son partículas de alcoholes de azúcar DC.
Se ha demostrado que la proporción en peso entre las partículas de eritritol no DC y las partículas de alcoholes de azúcar adicionales es significativa, tal como se mencionó anteriormente, con relación a la sensación directa y la sensación bucal experimentada por el usuario, pero también se ha abordado el desafío con respecto a la sensación bucal cuando las partículas de alcoholes de azúcar DC se desmenuzan durante la masticación inicial. La estabilidad mecánica del comprimido es muy deseable cuando el comprimido está en su forma no masticada, pero es deseable una desintegración y disolución rápida cuando el comprimido se mastica debido al hecho de que al usuario del comprimido le desagrada una sensación bucal arenosa inducida por los pequeños fragmentos muy comprimidos del alcohol de azúcar DC. El uso de una cantidad muy elevada de partículas de eritritol no DC facilitará una disolución y desintegración rápida percibida del comprimido tras la masticación inicial.
En una realización de la invención, la proporción en peso entre dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en el comprimido de vehículo para administración es menor de 0,7, tal como menor de 0,6, tal como menor de 0,55.
En una realización de la invención, la proporción en peso entre dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en el comprimido de vehículo para administración es menor de 0,7, tal como menor de 0,6, tal como menor de 0,55, y en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales son partículas de alcoholes de azúcar DC.
La proporción en peso entre las partículas de eritritol no DC y las partículas de alcoholes de azúcar adicionales es importante con el fin de obtener un sabor y una sensación bucal ventajosa. Al tener un límite superior de esta proporción, el masticador también experimentará además una sensación deseable de crujido al comenzar a masticar el comprimido, y el crujido se obtiene por medio del uso de cantidades sustanciales de las partículas de alcoholes de azúcar DC y las partículas de eritritol no DC.
Según una realización ventajosa de la invención, el comprimido puede comprender un relleno.
En las realizaciones de la presente invención, el comprimido comprende un relleno en una cantidad del 0,1 al 50% en peso del comprimido, en donde el relleno es hidrófobo y en donde al menos un 90% del relleno está contenido en el comprimido a lo largo de la masticación de un usuario durante un periodo de masticación de al menos 10 minutos.
En ciertas realizaciones de la invención, se añade un tampón, y el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampones tris, tampones de aminoácidos, carbonato, que incluye monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio y sodio, p.ej. citrato trisódico y tripotásico, o amonio, y mezclas de los mismos.
Cuando se usa un tampón, el tampón preferido es bicarbonato sódico y/o carbonato sódico. En ciertas realizaciones, el tampón no es parte de la formulación de goma de mascar. En ciertas otras realizaciones, el tampón es parte de la formulación de goma de mascar.
En ciertas realizaciones de la invención, la cantidad de tampón es del 0,5 al 10% en peso del comprimido.
En ciertas realizaciones de la invención, el tampón se selecciona del grupo que consiste en un carbonato, que incluye monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio y sodio, p.ej. citrato trisódico y tripotásico, o amonio, tampón tris, aminoácidos, y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración oral comprende
dichas partículas de eritritol no DC en una cantidad del 15 al 50% en peso del comprimido,
dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en una cantidad del 20 al 55% en peso del comprimido, en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales comprenden xilitol, isomaltitol o sorbitol solos o en cualquier combinación de los mismos, y en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales son directamente comprimibles (DC),
un relleno en una cantidad del 5 al 15% en peso del comprimido, y en donde el comprimido comprende un sabor en polvo en una cantidad del 2 al 6% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, dicho alcohol de azúcar adicional comprende xilitol en una cantidad de más del 85% en peso de los alcoholes de azúcar adicionales.
En una realización de la invención, el comprimido para administración oral comprende dos módulos separados, en donde dichos módulos son capas,
en donde una primera capa comprende dichas partículas de eritritol no DC en una cantidad del 30 al 60% en peso de los módulos, y en donde dichas partículas de eritritol no DC tienen un tamaño que es mayor de 250 micras, en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso del método de ensayo 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico,
en donde una segunda capa comprende partículas de alcoholes de azúcar DC en una cantidad del 80-100%, en donde la primera capa tiene una resistencia al aplastamiento que es menor que la resistencia al aplastamiento de la segunda capa, y
en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test. Además, la invención se refiere a un método de fabricación de un vehículo para administración oral.
A partir de lo anterior se puede entender que es posible obtener un vehículo para administración, que, cuando se aplica en forma de un comprimido masticable, puede llevar a cabo una desintegración rápida en tres acciones diferentes. Las tres acciones en principio no comienzan al mismo tiempo, y se debería entender que se puede dar un solapamiento debido a la interacción lógica entre estas acciones.
La primera acción en esta realización de la invención es donde el usuario deposita el vehículo para administración en la boca y mastica el vehículo para administración. Esta masticación confiere un aplastamiento mecánico al vehículo para administración. Esto tiene la consecuencia de que el vehículo gradualmente, pero de todas formas muy rápido, se desintegra hasta diferentes fragmentos más pequeños de las partículas.
La segunda acción, que es significativa para obtener el efecto de esta realización de la invención, es que el eritritol no DC tiene un efecto atractivo en la boca de un usuario. Proporciona un efecto refrescante y una sensación bucal y sabor muy atractivos para el usuario. Igual de importante es que el eritritol no DC aplicado da como resultado un efecto significativo de salivación en la boca de un usuario. Esto complementa la sensación bucal percibida del usuario, ya que este efecto de salivación es sorprendentemente adecuado.
La tercera acción se obtiene como resultado del efecto de salivación global. El efecto de salivación tiene el beneficio adicional de que los fragmentos más pequeños de las partículas comprimidas de alcoholes de azúcar rápidamente solubles se disuelven más rápido debido a la cantidad elevada de saliva. Una disolución rápida de las diferentes partículas en la boca del usuario es sumamente atractiva para el usuario. Las diferentes partículas en la boca de un usuario con respecto a la masticación de un vehículo para administración no son bien percibidas por un usuario. Si la sensación bucal dura demasiado puede dar como resultado una sensación bucal arenosa/granular.
En general, según la terminología aplicada en la solicitud, se puede entender un comprimido de vehículo para administración como un comprimido oral.
Según una realización ventajosa de la invención, el vehículo para administración sorprendentemente se puede comprimir en forma de un vehículo para administración de un módulo, donde el eritritol no DC se mezcla con otro(s) alcohol(es) de azúcar y opcionalmente otras sustancias relevantes tales como compuestos farmacéuticos, sabores, aglutinantes, etc. Por tanto, se ha demostrado que se puede obtener un vehículo para administración que ofrece una dureza aceptable y al mismo tiempo el sabor y la sensación bucal deseada al masticarlo.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo para administración puede comprender además sabores, adyuvantes de compresión, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, tampones, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colorantes, o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el grado del aglutinante es adecuado para la compresión directa.
Es ventajoso que el aglutinante aplicado sea de un grado que sea adecuado para la compresión directa al usarlo con eritritol no DC.
En una realización de la invención, el comprimido comprende uno o más aglutinantes en una cantidad del 0,1 al 3% en peso del comprimido, tal como 0,1 al 2%, tal como 0,1 al 1,5%, tal como 0,1 al 1%, tal como 0,2 al 0,5% en peso del comprimido. Incluso las cantidades muy bajas de estos aglutinantes, que no están pre-granulados con eritritol antes de la compresión, proporcionan un comprimido que tiene una gran estabilidad mecánica y ofrece una explotación ventajosa del eritritol con respecto a las cualidades sensoriales.
Descripción detallada
A continuación, las materias primas se referirán a las partículas mezcladas para comprimirlas en un comprimido según las realizaciones de la invención, a menos que se indique de otra manera.
La siguiente descripción resume las explicaciones de cómo se puede producir el comprimido de vehículo para administración oral inventivo, y los detalles adicionales de qué se puede añadir a la composición inventiva.
En general, el proceso de fabricación del comprimido de vehículo para administración oral inventivo se puede llevar a cabo en una prensa de comprimidos simple, tal como una prensa de comprimidos rotatoria. Pero en ciertas circunstancias puede ser beneficioso aplicar una prensa de comprimidos separada.
Preferiblemente, el punzón superior es convexo, lo que proporciona a la cara superior del comprimido presionado una forma cóncava.
Se debería indicar, por supuesto, que la forma de los punzones puede variar dependiendo de la forma deseada del comprimido.
En ciertas realizaciones de la invención, el prensado de los comprimidos se lleva a cabo a una fuerza de 20 a 50 kN.
Las materias primas importantes del comprimido inventivo son las partículas de eritritol no DC y una o más partículas de alcoholes de azúcar adicionales. Las partículas de alcoholes de azúcar adicionales son los alcoholes de azúcar preferibles distintos de las partículas de eritritol no DC.
En el presente contexto, las partículas de eritritol no DC se denominan partículas que no se han preprocesado mediante granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas directamente comprimibles.
Las partículas de alcoholes de azúcar adicionales pueden referirse en general a los alcoholes de azúcar conocidos en la técnica por ser directamente comprimibles (DC).
Según una realización adicional de la invención, las partículas de eritritol no DC aplicadas se caracterizan mejor por ser no directamente comprimibles (no DC). El uso de eritritol no DC en comparación con el eritritol directamente comprimible (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables sobre la percepción del usuario al masticar el vehículo para administración. Esto se puede deber parcialmente al tamaño algo más grande del eritritol no DC, en comparación con el eritritol DC, pero también puede ser el resultado de un contenido elevado de eritritol en las partículas individuales aplicadas a la compresión. El eritritol DC, que por razones obvias se comercializa y se aplica para fines de compresión, no da como resultado dichos efectos de salivación y sensación bucal mejorados.
Se debería indicar que la terminología no DC se entiende fácilmente en el campo de la tecnología. Los proveedores del alcohol de azúcar proporcionan consejos claros al usuario sobre la capacidad de uso con respecto a la compresión de los comprimidos. Una partícula no DC, a este respecto, se denomina partícula que no está recomendada expresamente por el proveedor para la compresión. Un ejemplo de un grado no DC de eritritol es el eritritol Zerose™ 16952F suministrado por Cargill, mientras un ejemplo de un grado directamente comprimible (DC) de eritritol incluye Zerose™ DC 16966, también suministrado por Cargill.
Los alcoholes de azúcar directamente comprimibles pueden incluir sorbitol, que es DC por naturaleza, grados DC de xilitol, grados DC de eritritol, grados DC de manitol, grados DC de maltitol, grados DC de lactitol, isomaltitol u otros grados DC adecuados de alcoholes de azúcar.
La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas de eritritol no DC y las partículas de alcoholes de azúcar adicionales. Los alcoholes de azúcar adicionales pueden ser p.ej. sorbitol, que es directamente comprimible por naturaleza, o pueden ser otros alcoholes de azúcar que se han preprocesado, p.ej. mediante granulación con un aglutinante adecuado, para obtener partículas que cuando se comprimen pueden encapsular las partículas de eritritol no DC hasta un comprimido mecánicamente estable. Al mismo tiempo, las partículas de eritritol DC sirven como medio para la salivación, que es atractiva para el usuario y también sirve para disolver lo más rápido posible las partículas de alcoholes de azúcar adicionales cuando el comprimido se mastica.
Según las realizaciones de la invención, se pueden añadir sabores o ingredientes activos encapsulados a la mezcla final de materias primas antes de la compresión.
Los diferentes métodos de encapsulación de sabores o ingredientes activos, que pueden referirse a sabores o ingredientes activos mezclados en las materias primas a comprimir en la goma de mascar pueden incluir, p.ej., secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, revestimiento con película, coacervación, un método de emulsión doble (tecnología de extrusión) o granulación.
Los materiales a usar para los métodos de encapsulación anteriormente mencionados pueden incluir, p.ej., gelatina, proteína de trigo, proteína de soja, caseinato sódico, caseína, goma arábiga, almidón mod., almidones hidrolizados (maltodextrinas), alginatos, pectina, carragenano, goma de xantano, goma de algarrobo, quitosano, cera de abeja, cera de candelilla, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, zeína y/o sacarosa.
Preferiblemente, estos ingredientes se deberían añadir con posterioridad a cualquier calentamiento o mezcla significativa. En otras palabras, los ingredientes activos preferiblemente se deberían añadir inmediatamente antes de la compresión del comprimido final.
Si se aplica la presente invención con relación a la goma de mascar, al añadir los ingredientes activos se pueden mezclar con cuidado con los granulados de base de goma pre-mezclados y los ingredientes adicionales tales como los ingredientes estipulados mediante las presentes reivindicaciones, inmediatamente antes de la compresión final del comprimido.
En una realización, el comprimido según la invención comprende una sustancia farmacéuticamente, cosméticamente o biológicamente activa. Los ejemplos de tales sustancias activas, cuya lista exhaustiva se halla, p.ej., en el documento WO 00/25598, incluyen fármacos, suplementos alimenticios, agentes antisépticos, agentes de ajuste del pH, agentes antitabaquismo y sustancias para el cuidado o el tratamiento de la cavidad oral y los dientes, tales como peróxido de hidrógeno y compuestos capaces de liberar urea durante la masticación. Los ejemplos de sustancias activas útiles en forma de antisépticos incluyen las sales y los derivados de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y los siguientes tipos de sustancias con una solubilidad en agua limitada: compuestos de amonio cuaternario (p.ej. ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldehídos (p.ej. paraformaldehído), derivados de decualina, polinoxilina, fenoles (p.ej. timol, p-clorofenol, cresol), hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosano, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4-diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), cfr. también Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales metálicas, complejos y compuestos con una solubilidad en agua limitada, tales como sales de aluminio, (por ejemplo sulfato de potasio y aluminio AlK(SO4)2, I 2 H2O) y sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, zinc, (acetato de zinc, cloruro de zinc, gluconato de zinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tales como fluoruro sódico, monofluorofosfato sódico, aminofluoruros, fluoruro estañoso), fosfatos, carbonatos y selenio. Se pueden hallar sustancias activas adicionales en J. Dent. Res. Vol. 28 n° 2, páginas 160-171, 1949.
Los ejemplos de sustancias activas en forma de agentes de ajuste del pH en la cavidad oral incluyen: ácidos, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, o sales de los mismos, o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico, y bases aceptables, tales como carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente de magnesio y calcio.
Los ingredientes activos pueden comprender los compuestos mencionados a continuación o los derivados de los mismos, pero no se limitan a ellos: Acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, buprenorfina, bromhexina, celcoxib, codeína, difenhidramina, diclofenac, etoricoxib, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, lumiracoxib, morfina, naproxeno, oxicodona, parecoxib, piroxicam, pseudoefedrina, rofecoxib, tenoxicam, tramadol, valdecoxib, carbonato cálcico, magaldrato, disulfiram, bupropiona, nicotina, azitromicina, claritromicina, clotrimazol, eritromicina, tetraciclina, granisetron, ondansetron, prometazina, tropisetron, bromfeniramina, ceterizina, leco-ceterizina, clorciclizina, clorfeniramina, difenhidramina, doxilamina, fenofenadina, guaifenesina, loratidina, des-loratidina, feniltoloxamina, prometazina, piridamina, terfenadina, troxerutina, metildopa, metilfenidato, cloruro de benzalcon., cloruro de bencet., cloruro de cetilpirid., clorhexidina, ecabet-sodio, haloperidol, alopurinol, colchinina, teofilina, propanolol, prednisolona, prednisona, fluoruro, urea, actot, glibenclamida, glipizida, metformina, miglitol, repaglinida, rosiglitazona, apomorfina, cialis, sildenafil, vardenafil, difenoxilato, simeticona, cimetidina, famotidina, ranitidina, ratinidina, cetrizina, loratadina, aspirina, benzocaína, dextrometorfano, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cisaprida, domperidona, metoclopramida, aciclovir, dioctilsulfosucc., fenolftaleína, almotriptano, eletriptano, ergotamina, migea, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano, zolmitriptano, sales de aluminio, sales de calcio, sales de hierro, sales de ag, sales de zinc, anfotericina B, clorhexidina, miconazol, triamcinolonacetonida, melatonina, fenobarbitol, cafeína, benzodiazepiner, hidroxizina, meprobamato, fenotiazina, buclizina, brometazina, cinnarizina, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, buflomedilo, anfetamina, cafeína, efedrina, orlistat, fenilefedrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, sibutramina, cetoconazol, nitroglicerina, nistatina, progesterona, testosterona, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, vitamina D, vitamina E, pilocarpina, aminoacetato de aluminio, cimetidina, esomeprazol, famotidina, lansoprazol, óxido de magnesio, nizatida y/o ratinidina.
La invención es adecuada para la liberación incrementada o acelerada de agentes activos seleccionados del grupo de suplementos alimenticios, composiciones orales y dentales, agentes antisépticos, agentes de ajuste del pH, agentes antitabaquismo, edulcorantes, saborizantes, agentes aromatizantes o fármacos. Algunos de ellos se describirán más adelante.
Los agentes activos a usar con respecto a la presente invención pueden ser cualquier sustancia que se desee liberar desde el comprimido. Los agentes activos, para los cuales se desea una velocidad controlada y/o acelerada de liberación, son principalmente sustancias con una solubilidad en agua limitada, en general por debajo de 10 g/100 ml, lo que incluye las sustancias que son completamente insolubles en agua. Los ejemplos son medicinas, suplementos alimenticios, composiciones orales, agentes antitabaquismo, edulcorantes de alta potencia, agentes de ajuste del pH, saborizantes, etc.
Otros ingredientes activos son, por ejemplo, paracetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, cafeína, diacetato de clorhexidina, hidrocloruro de ciclizina, 1,8-cineol, nandrolona, miconazol, mistatina, fluoruro sódico, nicotina, cloruro de cetilpiridinio, otros compuestos de amonio cuaternario, vitamina E, vitamina A, vitamina D, glibenclamida o derivados de los mismos, progesterona, ácido acetilsalicílico, dimenhidrinato, ciclizina, metronidazol, bicarbonato sódico, los componentes activos del ginkgo, los componentes activos del propóleo, los componentes activos del ginseng, metadona, aceite de menta, salicilamida, hidrocortisona o astemizol.
Los ejemplos de agentes activos en forma de suplementos alimenticios son, por ejemplo, las sales y los compuestos que tienen el efecto nutritivo de la vitamina B2 (riboflavina), B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, biotina, glicerofosfatos poco solubles, aminoácidos, las vitaminas A, D, E y K, minerales en forma de sales, complejos y compuestos que contienen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno, potasio, sodio o cobalto.
Además, se hace referencia a listas de nutricionistas aceptadas por las autoridades en diferentes países, tales como, por ejemplo, el Código de Regulaciones Federales de los EE.UU., Título 21, Sección 182.5013.1825997 y 182.8013­ 182.8997.
Los ejemplos de agentes activos en forma de compuestos para el cuidado o el tratamiento de la cavidad oral y los dientes son, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno unido y los compuestos capaces de liberar urea durante la masticación.
Los ejemplos de agentes activos en forma de antisépticos son, por ejemplo, las sales y los compuestos de guanidina y biguanidina (por ejemplo diacetato de clorhexidina) y los siguientes tipos de sustancias con una solubilidad en agua limitada: compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo ceramina, cloroxilenol, cristal violeta, cloramina), aldehídos (por ejemplo paraformaldehído), compuestos de decualina, polinoxilina, fenoles (por ejemplo timol, para-clorofenol, cresol), hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosano, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4-diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), cfr. además Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales metálicas, complejos y compuestos con una solubilidad en agua limitada, tales como sales de aluminio, (por ejemplo sulfato de potasio y aluminio AlK(SO4)2, 12 H2O) y además sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, zinc, (acetato de zinc, cloruro de zinc, gluconato de zinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tales como fluoruro sódico, monofluorofosfato sódico, aminofluoruros, fluoruro estañoso), fosfatos, carbonatos y selenio.
Cfr. además J. Dent. Res. Vol. 28 n° 2, páginas 160-171, 1949, en donde se menciona una amplia diversidad de compuestos ensayados.
Los ejemplos de agentes activos en forma de agentes de ajuste del pH en la cavidad oral incluyen, por ejemplo: ácidos aceptables, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, o sales de los mismos, o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico, y bases aceptables, tales como carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente de magnesio y calcio.
Los ejemplos de agentes activos en forma de agentes antitabaquismo incluyen, por ejemplo: nicotina, polvo de tabaco o sales de plata, por ejemplo acetato de plata, carbonato de plata y nitrato de plata.
En una realización adicional, también se pueden utilizar ésteres de ácidos grasos y sacarosa para la liberación incrementada de edulcorantes que incluyen, por ejemplo, los denominados edulcorantes de alta potencia, tales como, por ejemplo, sacarina, ciclamato, aspartamo, taumatina, dihidrocalconas, esteviósido, glicirricina o sales o compuestos de los mismos. Para la liberación incrementada del edulcorante, los ésteres de ácidos grasos y sacarosa preferibles tienen un contenido de palmitato de al menos un 40%, tal como al menos un 50%.
Los ejemplos adicionales de agentes activos son medicinas de cualquier tipo.
Los ejemplos de agentes activos en forma de medicinas incluyen cafeína, ácido salicílico, salicil amida y sustancias relacionadas (ácido acetilsalicílico, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio), paracetamol, sales de pentazocina (hidrocloruro de pentazocina y lactato de pentazocina), hidrocloruro de buprenorfina, hidrocloruro de codeína y fosfato de codeína, morfina y sales de morfina (hidrocloruro, sulfato, tartrato), hidrocloruro de metadona, cetobemidona y sales de cetobemidona (hidrocloruro), beta-bloqueantes, (propranolol), antagonistas de calcio, hidrocloruro de verapamilo, nifedinpina, así como sustancias adecuadas y sales de los mismos mencionadas en Pharm. Int., nov. 85, páginas 267-271, Barney H. Hunter y Robert L. Talbert, nitroglicerina, tetranitrato de eritritilo, estricnina y sales de los mismos, lidocaína, hidrocloruro de tetracaína, hidrocloruro de etorfina, atropina, insulina, enzimas (por ejemplo papaína, tripsina, amiloglucosidasa, glucosa oxidasa, estreptoquinasa, estreptodornasa, dextranasa, alfa amilasa), polipéptidos (oxitocina, gonadorelina, (LH.RH), acetato de desmopresina (DDAVP), hidrocloruro de isoxsuprina, compuestos de ergotamina, cloroquina (fosfato, sulfato), isosorbida, demoxitocina, heparina. Otros ingredientes activos incluyen beta-lupeol, Letigen®, citrato de sildenafilo y derivados de los mismos.
Los productos dentales incluyen carbamida, fosfopéptido de caseína CPP; clorhexidina, diacetato de clorhexidina, cloruro de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, hexetidina, cloruro de estroncio, cloruro potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, ingredientes que contienen flúor, fluoruros, fluoruro sódico, fluoruro de aluminio, fluoruro amónico, fluoruro cálcico, fluoruro estañoso, otros ingredientes que contienen flúor como fluorosilicato amónico, fluorosilicato potásico, fluorosilicato sódico, monofluorofosfato amónico, monofluorofosfato cálcico, monofluorofosfato potásico, monofluorofosfato sódico, fluoruro de octadecenil amonio, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil propilendiamina.
Las vitaminas incluyen A, B1, B2, B6, B12, ácido Folínico, ácido fólico, niacina, ácido pantoténico, biotina, C, D, E, K. Los minerales incluyen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno. Otros ingredientes activos incluyen: Q10®, enzimas. Los fármacos naturales incluyen Ginkgo biloba, gengibre, y aceite de pescado.
La invención también se refiere al uso de fármacos para la migraña, tales como antagonistas de serotonina: sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano; fármacos para las náuseas, tales como ciclizina, cinarizina, dimenhidramina, dimenhidrinato; fármacos para la fiebre del heno, tales como cetrizina, loratidina, fármacos de alivio del dolor tales como buprenorfina, tramadol, fármacos para enfermedades orales tales como miconazol, anfotericina B, triamcinolonacetonida; y los fármacos cisaprida, domperidona, metoclopramida. En una realización preferida, la invención se refiere a la liberación de nicotina y sus sales.
En una realización de la invención, los materiales del comprimido en polvo, además de los alcoholes de azúcar ya descritos, se seleccionan del grupo que consiste en edulcorantes, sabores, aglutinantes en seco, adyuvantes de compresión, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, tampones, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colores, o cualquier combinación de los mismos.
Los alcoholes de azúcar adecuados constituyen en general de alrededor del 40 a alrededor del 99,9% en peso del comprimido.
Cuando se incluye una base de goma en la formulación, los alcoholes de azúcar constituyen en general de alrededor del 5 a alrededor del 95% en peso del comprimido, más en general alrededor del 20 a alrededor del 80% en peso, tal como 30 al 70% o 30 al 60% en peso del comprimido.
También se pueden usar agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero sin limitación, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrochalconas, taumatina, monellina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Para proporcionar un dulzor y una percepción del sabor de más larga duración, puede ser deseable encapsular o controlar de otra manera la liberación de al menos una porción de los edulcorantes artificiales. Se pueden usar técnicas tales como granulación húmeda, granulación con cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, revestimiento en lecho fluidizado, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión en fibras para conseguir las características de liberación deseadas. La encapsulación de los agentes edulcorantes también se puede proporcionar mediante el uso de otro componente de los comprimidos, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente, y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y el tipo del sabor usado y las consideraciones de costes. Por tanto, el nivel activo del edulcorante artificial puede variar de alrededor del 0,001 a alrededor del 8% en peso (preferiblemente de alrededor del 0,02 a alrededor del 8% en peso). Cuando se incluyen vehículos usados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. Las combinaciones de azúcares y/o edulcorantes distintos de azúcares se pueden usar en la formulación de vehículo para administración oral.
Un comprimido según la invención puede incluir, si se desea, uno o más rellenos/texturizadores que incluyen, como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato sódico, caliza molida, compuestos de silicatos tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono-, diy tri-cálcicos, polímeros de celulosa, y combinaciones de los mismos.
Ejemplos
Ejemplos 1 -7. Preparación de un comprimido de vehículo para administración oral.
Tabla 1 - Composiciones de vehículo para administración oral para comprimidos de 1,6 gramos. Las cantidades se proporcionan en %p del comprimido.
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Tabla 2 - Composiciones de vehículo para administración oral para comprimidos de 1,6 gramos. Las cantidades se proporcionan en %p del comprimido.
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Tabla 3 - Composiciones de vehículo para administración oral para comprimidos de 1,6 gramos. Las cantidades se proporcionan en %p del comprimido.
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Los materiales descritos anteriormente en general son muy conocidos para la persona experta en la técnica. Como para los diversos aglutinantes ensayados, estos se enumeran a continuación.
HPC: Hidroxi propil celulosa. Klucel Nutra D de Ashland
CMC: Carboximetil celulosa. Walocel CRT 30 PA de Dow
MD: Maltodextrina. C Dry MD 01904 de Cargill
HPMC: Hidroxipropilmetilcelulosa. Methocel K4M de Dow
MCC: Celulosa microcristalina. Endurance MCC VE-090e de FMC
Flujo de proceso
Las composiciones indicadas en las Tablas 1-3 anteriores se procesan en seis comprimidos correspondientes, como en los Ejemplos 1-20.
Para cada uno de los Ejemplos 1 -20, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micras y después se pesan hasta la cantidad adecuada según las composiciones ejemplificadas de la Tabla 1.
Las cantidades pesadas se añaden después a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 4 minutos, y después se añade estearato de magnesio y se mezcla un minuto más.
Las mezclas se comprimen después por medio de un aparato Piccola RIVA DC-SC-041-2. También se puede aplicar un aparato Fette 3090i.
Los comprimidos resultantes según los Ejemplos 1-20 se obtienen después mediante compresión con una fuerza de presión adecuada a alrededor de 28-30 kN como fuerza de compresión principal.
Tabla 4 - Evaluación de los Ejemplos 1-12. EH = Efecto de Humectación, Cualidades Sensoriales = Experiencia sensorial global - Buena/Aceptable (Acep.)/Mala
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Tabla 5 - Evaluación de los Ejemplos 13-20. EH = Efecto de Humectación, Cualidades Sensoriales = Experiencia sensorial global - Buena/Aceptable (Acep.)/Mala
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Los Ejemplos 1-20 anteriores de las Tablas 4 y 5 tienen varios parámetros relevantes: La resistencia al aplastamiento se proporciona en N, la friabilidad se midió según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, mediante el uso de un analizador farmacéutico de friabilidad PTF 10E de Pharma Test, la procesabilidad se evaluó como buena, aceptable o mala con respecto a la idoneidad para un flujo de proceso durante la fabricación de los comprimidos, la experiencia sensorial global se evaluó de manera subjetiva mediante un panel de ensayo como Buena, Aceptable (Acep.) o Mala, la Idoneidad como comprimido masticable de disolución rápida se evaluó con una respuesta cualitativa de un panel de ensayo, y el efecto de humectación se evaluó en una escala de 1-5 mediante un panel de ensayo, donde 1 designa el efecto de humectación más bajo y 5 designa el efecto de humectación más alto.
La evaluación de los ejemplos muestra que el aglutinante añadido a los comprimidos tiene un grado variable de efecto con respecto a la friabilidad. Se observa en particular que la maltodextrina (MD) de los Ejemplos 6 y 7 tiene una friabilidad muy elevada del 4 y 13,3%, respectivamente, incluso al usarla en cantidades elevadas. Es evidente que tal aglutinante, por lo tanto, no es capaz de contener o estabilizar el eritritol no DC en el comprimido final. Además se observa que el aglutinante tiene un efecto negativo en la procesabilidad, y también tiene un sabor demasiado desagradable. Se observa, sin embargo, que el efecto humectante deseado es relativamente elevado.
También se observa que la HPMC del Ejemplo 8, es decir, un comprimido con una cantidad del 3% en peso de HPMC, proporciona realmente un comprimido en el que la friabilidad es muy baja, el efecto de humectación es elevado, la evaluación sensorial es cercana a la referencia, es decir, sin aglutinante, y la procesabilidad es aceptable.
También se observa que HPC es incluso más atractiva considerando las cualidades sensoriales, la procesabilidad y la friabilidad en comparación con otros aglutinantes ensayados.
La evaluación de los Ejemplos 14-20 también muestra que se puede obtener una friabilidad aceptable inferior, tal como alrededor de 1,2, con diferentes aglutinantes de celulosa al mismo tiempo que una evaluación sensorial aceptable y un efecto de humectación realmente atractivo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido para administración oral, y el comprimido para administración se forma mediante la compresión de una diversidad de partículas,
en donde el comprimido para administración oral comprende alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 40 al 99,9% en peso del comprimido para administración,
en donde el comprimido para administración oral comprende partículas de eritritol no directamente comprimibles (no DC) en una cantidad del 15-50% en peso del comprimido para administración, en donde el comprimido para administración oral comprende uno o más aglutinantes distintos de los aglutinantes granulados con el/los alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido para administración,
en donde el comprimido para administración oral comprende una diversidad de partículas de alcoholes de azúcar adicionales en una cantidad de al menos un 10% en peso del comprimido para administración, en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales tienen una composición que es diferente de dicho eritritol no DC, y
en donde las partículas de eritritol no DC son partículas que consisten sustancialmente en eritritol.
2. El comprimido para administración oral según la reivindicación 1, en donde el o los aglutinantes comprenden un aglutinante de celulosa.
3. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el o los aglutinantes comprenden celulosa microcristalina (MCC), hidroxipropil celulosa (HPC) o hidroxipropil metil celulosa (HPMC) o cualquier combinación de las mismas.
4. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde el comprimido oral comprende un aglutinante de hidroxipropil celulosa (HPC) en una cantidad del 0,1 al 6% en peso del comprimido, tal como 0,1 al 5%, tal como 0,1 al 4%, tal como 0,1 al 3%, tal como 0,1 al 2% en peso del comprimido.
5. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4,
en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales son directamente comprimibles (DC).
6. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5,
en donde dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales incluyen partículas que comprenden alcoholes de azúcar seleccionados del grupo de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol o isomaltitol, o cualquier combinación de los mismos.
7. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6,
en donde la friabilidad del comprimido para administración es menor del 2%, tal como menor del 1,5% y preferiblemente menor del 1,2%, y
en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la friabilidad PTF 10E de Pharma Test.
8. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde la friabilidad del comprimido para administración es mayor del 0,2%, y
en donde la friabilidad se mide según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.7, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la friabilidad PTF 10E de Pharma Test.
9. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8,
en donde el comprimido comprende más del 20% en peso de las partículas de eritritol no DC,
en donde la resistencia al aplastamiento del comprimido es mayor de 60 N, tal como mayor de 70 N, tal como mayor de 80 N, tal como mayor de 90 N, tal como mayor de 100 N, tal como mayor de 110, tal como mayor de 130 N, tal como mayor de 150 N,
en donde la resistencia al aplastamiento del comprimido es menor de 300 N, tal como menor de 250 N, tal como menor de 200 N, y
en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test.
10. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9,
en donde el comprimido para administración comprende al menos dos módulos,
en donde el comprimido para administración comprende más del 10% en peso de partículas de eritritol no DC comprimidas,
en donde la resistencia al aplastamiento de un primer módulo que comprende partículas comprimidas de eritritol no DC es menor de 200 N,
en donde la resistencia al aplastamiento de un segundo módulo es mayor de 100 N y mayor que la resistencia al aplastamiento del primer módulo,
en donde el segundo módulo comprende menos partículas comprimidas de eritritol no DC con respecto al peso que el primer módulo,
en donde la resistencia al aplastamiento del comprimido para administración es mayor que la resistencia al aplastamiento del segundo módulo cuando el segundo módulo está separado del comprimido, y en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test.
11. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10,
en donde el comprimido para administración oral comprende 0-60 por ciento en peso de base de goma, tal como 10-60 por ciento en peso de base de goma.
12. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
en donde dicho comprimido para administración oral comprende un ingrediente farmacéutico activo.
13. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el comprimido comprende componentes para el cuidado de la boca y los dientes.
14. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la proporción en peso entre dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en el comprimido para administración es mayor de 0,3, tal como mayor de 0,4, tal como mayor de 0,5.
15. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la proporción en peso entre dichas partículas de eritritol no DC y dichas partículas de alcoholes de azúcar adicionales en el comprimido para administración es menor de 0,7, tal como menor de 0,6, tal como menor de 0,55.
16. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el comprimido para administración oral comprende dos módulos separados,
en donde dichos módulos son capas,
en donde una primera capa comprende dichas partículas de eritritol no DC en una cantidad del 30 al 60% en peso de los módulos, y en donde las partículas de eritritol no DC tienen un tamaño que es mayor de 250 micras,
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso del método de ensayo 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico, en donde una segunda capa comprende partículas de alcoholes de azúcar DC en una cantidad del 80-100%, en donde la primera capa tiene una resistencia al aplastamiento que es menor que la resistencia al aplastamiento de la segunda capa, y
en donde la resistencia al aplastamiento se determina según la Farmacopea Europea 9.1, método de ensayo 2.9.8, mediante el uso de un analizador farmacéutico de la resistencia al aplastamiento modelo PTB 311 de Pharma Test.
17. El comprimido para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el comprimido comprende uno o más aglutinantes en una cantidad del 0,1 al 3% en peso del comprimido, tal como 0,1 al 2%, tal como 0,1 al 1,5%, tal como 0,1 al 1%, tal como 0,1 al 0,5% en peso del comprimido.
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