ES2870142T3 - Vehículo de administración oral - Google Patents

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ES2870142T3 ES16801377T ES16801377T ES2870142T3 ES 2870142 T3 ES2870142 T3 ES 2870142T3 ES 16801377 T ES16801377 T ES 16801377T ES 16801377 T ES16801377 T ES 16801377T ES 2870142 T3 ES2870142 T3 ES 2870142T3
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tablet
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sugar alcohol
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Helle Wittorff
Heidi Ziegler Bruun
Dorthe Schackinger Boesen
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Fertin Pharma AS
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Abstract

Comprimido de administración oral, formándose el comprimido de administración por compresión de una pluralidad de partículas, comprendiendo el comprimido de administración oral alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 40 al 100% en peso del comprimido de administración, en donde al menos el 10% en peso del comprimido de administración comprende una pluralidad de partículas que consisten en eritritol, en donde el comprimido de administración comprende una pluralidad de partículas de alcohol de azúcar adicionales en una cantidad de al menos el 10% en peso del comprimido de administración, en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales comprenden al menos un alcohol de azúcar, en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales tienen una composición que es diferente de dichas partículas que consisten en eritritol, y en donde dichas partículas que consisten en eritritol son partículas que no son de grado DC, donde no DC significa partículas que no son directamente comprimibles en un proceso de formación de comprimidos.

Description

DESCRIPCIÓN
Vehículo de administración oral
Campo de la invención
La invención se refiere a un vehículo de administración oral según se define en la reivindicación 1 y a un método según la reivindicación 17.
Antecedentes de la invención
En la técnica anterior es bien conocido proporcionar vehículos de administración oral fabricados por compresión y donde una parte sustancial del vehículo de administración está compuesto por un alcohol de azúcar. También es bien conocido que tales vehículos de suministro pueden ser muy atractivos para la administración de principios activos por vía oral. Tales sustancias pueden incluir productos farmacéuticos, nutrientes, aromas, vitaminas, inhibidores de humo, suplementos dietéticos, etc.
Un desafío relacionado con tales vehículos de reparto es que el usuario de tales vehículos, por ejemplo comprimidos, se centra cada vez más en la comodidad y el sabor atractivo. Tales requisitos muy a menudo entran en conflicto con lo que es técnicamente posible. Esto es particularmente relevante para los vehículos de administración en forma de comprimidos de partículas comprimidas.
El documento EP 0922464 da a conocer un comprimido que se disgrega por vía oral con una mezcla de eritritol y un componente seleccionado de excipientes orgánicos e inorgánicos. Si bien se incluye eritritol en el comprimido, no hay descripción presente en relación con las partículas que consisten en eritritol en un grado que no sea DC. Pueden estar presentes otros alcoholes de azúcar pero en pequeñas cantidades, tal como manitol en una cantidad inferior al 5% en el ejemplo 13.
Es un objeto de la invención proporcionar un vehículo de administración oral adecuado para la administración de tales principios activos en la cavidad bucal de un usuario, y es un objeto obtener un vehículo de administración que pueda administrar dichos principios activos en la cavidad bucal de un usuario. de tal manera que el usuario encuentre atractivo el proceso de entrega.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un comprimido de vehículo de administración oral, estando formado el comprimido de vehículo de administración por compresión de una pluralidad de partículas,
comprendiendo el comprimido de vehículo de administración oral alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 40 al 100% en peso del comprimido de vehículo de administración,
en donde al menos el 10% en peso del comprimido del vehículo de administración comprende una pluralidad de partículas que consisten en eritritol,
en donde el comprimido del vehículo de administración comprende una pluralidad de partículas de alcohol de azúcar adicionales en una cantidad de al menos el 10% en peso del comprimido de vehículo de administración,
en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales comprenden al menos un alcohol de azúcar, en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales tienen una composición que es diferente de dichas partículas que consisten en eritritol, y en donde dichas partículas que consisten en eritritol son partículas de grado no DC, donde no DC significa partículas que no son directamente comprimibles en un proceso de formación de comprimidos.
En el presente contexto, las partículas que consisten en eritritol se denominan partículas que no han sido procesadas previamente por granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las llamadas partículas comprimibles de manera directa (DC).
La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas que consisten en eritritol y las partículas de alcohol de azúcar adicionales. Los alcoholes de azúcar adicionales pueden ser por ejemplo sorbitol que es directamente comprimible por naturaleza o pueden ser otros alcoholes de azúcar que han sido procesados previamente, por ejemplo por granulación con un aglutinante adecuado. Al mismo tiempo, las partículas que consisten en eritritol sirven como medio para la salivación que es atractivo para el usuario y también sirve para disolver las partículas de alcohol de azúcar adicionales cuando el comprimido se mastica lo más rápido posible.
Los inventores de la presente invención no esperaban que funcionara el uso de partículas que consisten en eritritol, es decir, eritritol de grado no DC, ya que la expectativa general en la técnica del prensado de comprimidos es que solo el eritritol grado DC sería posible de usar en un comprimido.
Los alcoholes de azúcar adecuados constituyen de desde aproximadamente el 40 hasta aproximadamente el 100% en peso del comprimido, tal como de aproximadamente el 80 hasta aproximadamente el 99% en peso del comprimido.
Cuando se incluye goma base en la formulación, los alcoholes de azúcar constituyen normalmente de desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95% en peso del comprimido, más normalmente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 80% en peso, tal como del 30 al 70% o del 30 al 60% en peso del comprimido.
También pueden usarse edulcorantes artificiales de alta intensidad solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Con el fin de proporcionar una percepción más duradera del dulzor y del aroma, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Pueden usarse técnicas tales como granulación húmeda, granulación de cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, recubrimiento en lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibras para lograr las características de liberación deseadas. También puede proporcionarse encapsulación de agentes edulcorantes usando otro componente de comprimido, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y tipo de aroma utilizado y las consideraciones de coste. Por tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar de desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 8% en peso (preferiblemente de desde aproximadamente el 0,02 hasta aproximadamente el 8% en peso). Cuando se incluyen portadores utilizados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. Pueden usarse combinaciones de edulcorantes azucarados y/o no azucarados en la formulación de goma de mascar.
Un comprimido según la invención puede, si se desea, incluir uno o más cargas/texturizantes incluyendo como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato de sodio, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono, di y tricálcicos, polímeros de celulosa, tales como madera, y combinaciones de los mismos.
Según la invención, las partículas que consisten en eritritol son partículas de grado no DC, donde no DC significa partículas que no son directamente comprimibles en un proceso de formación de comprimidos.
Las partículas aplicadas que consisten en eritritol se caracterizan mejor por no ser directamente comprimibles (no DC). El uso de eritritol no DC en comparación con eritritol comprimible de manera directa (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables en la percepción de los usuarios del vehículo de administración cuando se mastica. Esto puede deberse en parte al tamaño algo mayor del eritritol que no es DC, en comparación con el eritritol DC, pero también puede ser el resultado de un alto contenido de eritritol en las partículas individuales aplicadas para la compresión. DC-eritritol. que por razones obvias se comercializan y aplican con fines de compresión, no da como resultado un efecto de salivación y un sabor mejorados.
Cabe señalar que la terminología no DC se entiende fácilmente dentro del campo de la tecnología. Los proveedores de alcohol de azúcar proporcionan una orientación clara al usuario en cuanto a la capacidad de uso en relación con la compresión de comprimidos. En este sentido, una partícula que no es DC se denomina partícula que el proveedor no recomienda expresamente para su compresión. Un ejemplo de eritritol de grado no DC es Zerose (TM) eritritol 16952F suministrado por Cargill mientras que un ejemplo de grado de eritritol de compresión directa (DC) incluye Zerose™ DC 16966 también suministrado por Cargill.
En una realización de la invención, las partículas que consisten en eritritol se definen como de calidad no DC con referencia al índice de compresibilidad según la Farmacopea europea 6.0 y donde las partículas que consisten en eritritol tienen un índice de compresibilidad que es mayor del 21%.
En una realización de la invención, las partículas que consisten en eritritol se definen como no DC con referencia al índice de compresibilidad según la Farmacopea europea 6.0 y donde las partículas que consisten en eritritol tienen un índice de compresibilidad que es mayor del 21% y menor del 37%.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar adicionales son directamente comprimibles (DC).
La terminología directamente comprimible es bien conocida dentro de la técnica de la formación de comprimidos, es decir, en el campo técnico de la compresión de partículas en un comprimido que está comprimido recopilado. Muchos fabricantes de tales partículas se refieren habitualmente a la compresión directa como DC.
En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar adicionales se definen como DC con referencia al índice de compresibilidad según la Farmacopea europea 6.0 y donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales tienen un índice de compresibilidad que es menos del 21%, tal como menos del 15%, tal como menos del En una realización de la invención, las partículas de alcohol de azúcar adicionales incluyen partículas que comprenden alcoholes de azúcar seleccionados del grupo de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol o isomalt o cualquier combinación de los mismos.
Un ejemplo de tal grado DC de alcohol de azúcar incluye ISOMALT DC 101 proporcionado por Züdsucker.
Un ejemplo adicional de un alcohol de azúcar de grado DC incluye Zerose™ DC 16966 suministrado por Cargill. Aquí se observa que la comprensión de compresible de manera directa se denomina simplemente DC. A menos que se indique de otro modo, esta terminología se aplicará a lo largo de la presente solicitud.
En una realización de la invención, la friabilidad del comprimido del vehículo de administración es de menos del 2%, tal como menos del 1,5%, en donde la friabilidad se mide según el método de prueba 2.9.7. de la Farmacopea Europea 9.1 utilizando un probador de friabilidad farmacéutico PTF 10E de Pharma Test.
Según una realización de la invención, se ha demostrado que de hecho puede obtenerse una friabilidad deseada incluso con un comprimido estable y una sensación en boca y un sabor atractivos. La sensación en boca deseada todavía se obtiene incluso a pesar del hecho de que los aglutinantes, tal como los alcoholes de azúcar adicionales, normalmente comprometerían esta sensación en boca y sabor en un comprimido que se comprime y a pesar del hecho de que el uso de partículas que consisten en eritritol debería comprometer la friabilidad cuando se usa en tal cantidad.
En una realización de la invención, la friabilidad del comprimido del vehículo de administración es superior al 0,2%, en donde la friabilidad se mide según el método de prueba 2.9.7. de la Farmacopea Europea 9.1 utilizando un probador de friabilidad farmacéutico PTF 10E de Pharma Test.
En una realización de la invención, dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales son de diferente composición,
en donde dichas partículas que consisten en eritritol tienen un tamaño de partícula promedio que es mayor que el tamaño de partícula promedio de dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales,
en donde el tamaño medio de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se utiliza el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico.
La composición de un mínimo de dos tipos diferentes de partículas de alcohol de azúcar, las primeras partículas de alcohol de azúcar y las segundas partículas de alcohol de azúcar, es diferente por tener diferente naturaleza química, diferente higroscopicidad, diferente solubilidad, diferente tamaño de partícula, diferente fluidez y/o diferente morfología puede proporcionar al usuario una experiencia sensorial única.
En una realización de la invención, el tamaño de partícula de al menos el 80% de las partículas que consisten en eritritol es mayor de 200 micrómetros, tal como mayor de 225 micrómetros, tal como mayor de 250 micrómetros y
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se usa el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico.
Según esta realización, se ha observado que el tamaño de las partículas que consisten en eritritol presenta una mejor salivación y sensación en boca combinada con una fuerza de rotura factible del comprimido.
En una realización de la invención, el tamaño de partícula de menos del 20% de las partículas que consisten en eritritol es menor de 250 micrómetros, tal como menos del 15% de las partículas que consisten en eritritol es menor de 250 micrómetros, tal como menos del 10% de las partículas que consisten en eritritol es menor de 250 micrómetros y
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se usa el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico.
En una realización de la invención, el comprimido comprende más del 10% en peso de partículas comprimidas que consisten en eritritol
en donde la resistencia a la rotura del comprimido es mayor de 60 N, tal como mayor de 70 N, tal como mayor de 80 N, tal como mayor de 90 N, tal como mayor de 100 N, tal como mayor de 110, tal como mayor que 130 N tal como mayor de 150 N,
en donde la resistencia a la rotura del comprimido es de menos de 300 N, tal como menos de 250 N, tal como menos de 200 N,
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8 de la Farmacopea Europea 9.1. mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
En una realización de la invención, el comprimido del vehículo de administración comprende al menos un módulo,
en donde el módulo comprende más del 10% en peso de partículas comprimidas que consisten en eritritol en donde la resistencia a la rotura del módulo es mayor de 60 N, tal como mayor de 70 N, tal como mayor de 80 N, tal como mayor de 90 N, tal como mayor de 100 N,
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8 de la Farmacopea Europea 9.1. mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
El módulo puede reunirse normalmente de una pluralidad de partículas comprimidas y tener un peso que es mayor de 0,2 gramos y de menos de 10.
En una realización de la invención, un módulo se define como una pluralidad de partículas que se comprimen juntas para formar un módulo de partículas reunidas.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración comprende una pluralidad de módulos de comprimido de vehículo de administración.
En una realización de la invención, la pluralidad de módulos son capas en forma de rodajas.
En una realización de la invención, el comprimido del vehículo de administración comprende al menos dos módulos, en donde el comprimido de vehículo de administración comprende más del 10% en peso de partículas comprimidas que consisten en eritritol
en donde la resistencia a la rotura de un primer módulo que comprende partículas comprimidas que consisten en eritritol es de menos de 150 N,
en donde la resistencia a la rotura de un segundo módulo es de más de 100 N y más que la resistencia a la rotura del primer módulo,
en donde el segundo módulo comprende menos partículas comprimidas que consisten en eritritol con respecto al peso que el primer módulo,
en donde la resistencia a la rotura del comprimido del vehículo de administración es mayor que la resistencia a la rotura del segundo módulo cuando el segundo módulo se separa del comprimido,
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8 de la Farmacopea Europea 9.1. mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
Según una realización adicional de la invención, el vehículo de administración puede estar en forma de un vehículo de administración de módulo múltiple. Este módulo múltiple puede tener la ventaja de que la dureza global del vehículo de administración comprimido puede mejorarse mediante la aplicación de un módulo que por sí mismo tiene una dureza mayor que el módulo que comprende la cantidad sustancial de eritritol no DC. El eritritol no DC puede tener el efecto de que el módulo en el que gran cantidad de eritritol no DC presenta una dureza relativamente baja. En determinadas circunstancias, esto puede no ser deseable debido al hecho de que una dureza tan baja puede reflejar una cohesión relativamente baja del vehículo, lo que da como resultado una mayor friabilidad del vehículo. En algunas circunstancias, esta dureza relativamente baja puede, por otro lado, reflejar que el no DC está presente en cantidades sustanciales y la baja dureza también puede hacer que el no DC esté disponible fácil y rápidamente, en particular para los propósitos de la segunda acción. Cuando se aplica un módulo adicional que tiene alta dureza, tal como un módulo formado por cantidades sustanciales de alcoholes de azúcar comprimidos tales como sorbitol, xilitol, isomalt, etc., este módulo de soporte puede suministrar dureza y cuando se rompe en pedazos durante la masticación inicial, beneficiarse del efecto de salivación obtenido a través del eritritol no DC del módulo de soporte. La tercera acción, es decir, la disolución de los alcoholes de azúcar, no solo se obtiene en el módulo de eritritol no DC sino que también se obtiene en relación con los alcoholes de azúcar del módulo de soporte que presenta menor efecto de salivación. En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración oral comprende el 0-60 por ciento en peso de goma base, tal como el 10-60 por ciento en peso de goma base.
Una ventaja de la realización anterior puede ser que, debido a la disgregación relativamente rápida, la masticación conjunta de la goma base por masticación en la cavidad bucal se obtiene relativamente rápido.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración oral está libre de goma base.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración oral comprende un principio farmacéuticamente activo.
Según una realización de la invención, el sabor y la sensación en boca obtenidos facilitan un enmascaramiento atractivo de sustancias químicas que de otro modo no tienen buen sabor. Una sustancia de este tipo es la nicotina, que cuando se administra por la boca puede causar una sensación conocida como ardor. La presente invención es ventajosa para propósitos de enmascarar el sabor. La salivación rápida y el enfriamiento significativo pueden enmascarar parcialmente el sabor incluso esta sustancia de mal sabor. Por supuesto, tal enmascaramiento del sabor puede obtenerse en relación con varias de otras sustancias químicas.
En una realización de la invención, el principio farmacéuticamente activo comprende nicotina.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración oral comprende un potenciador.
En una realización de la invención, el potenciador comprende un agente controlador del pH, tal como un agente tamponador.
En una realización de la invención, el potenciador comprende un agente mucoadhesivo.
En una realización de la invención, la cantidad de aglutinantes es de menos del 10 por ciento en peso.
Según una realización adicional de la invención, pueden utilizarse aglutinantes en partículas por separado sin comprometer el sabor y la sensación en boca ventajosos según la invención. Esto es muy sorprendente ya que parece que la presencia de aglutinantes u otras sustancias que ayudan a la compresión parece contrarrestar el efecto deseado, es decir, el sabor y la sensación en boca mejorados.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración comprende aroma en una cantidad del 1 -10% en peso del vehículo de administración, tal como del 1 -6% en peso del vehículo de administración, tal como del 2-6% en peso del vehículo de administración.
En realizaciones de la presente invención, el comprimido comprende uno o más agentes aromatizantes seleccionados del grupo que consiste en aceites esenciales, esencias, extractos, polvos, ácidos, coco, café, chocolate, vainilla, pomelo, naranja, lima, mentol, regaliz, aroma de caramelo, aroma de miel, cacahuete, nuez, anacardo, avellana, almendras, piña, fresa, frambuesa, manzana, pera, melocotón, albaricoque, mora, cereza, piña, esencia de ciruela, aceite de clavo, aceite de laurel, anís, tomillo, aceite de hoja de cedro, nuez moscada, canela, menta piperita, gaulteria, hierbabuena, eucalipto, menta, o cualquier combinación de los mismos.
En una realización de la invención, el aroma es un aroma en polvo.
En una realización de la invención, el aroma incluye además un agente de salivación.
El agente de salivación puede, por ejemplo, incluir Optaflow® suministrado por Symrise AG. Tal agente estimula además la producción de saliva, proporcionando así una sensación en boca mejorada y apoyando el rendimiento de la base y el sabor.
En una realización de la invención, el peso de las partículas que consisten en eritritol contenidas en el comprimido de vehículo de administración oral es mayor de 0.3 gramos, tal como mayor de 0,4 gramos, tal como mayor de 0,5 gramos, tal como mayor de 0,6 gramos, tal como mayor de 0,7 gramos, como mayor de 0,8 gramos, tal como mayor de 0,9 gramos, tal como mayor de 1,0 gramo.
Según una realización adicional de la invención, la cantidad de partículas de eritritol no DC es relativamente alta. Es particularmente alto cuando se considera que el eritritol en el sentido convencional no se considera atractivo para la compresión, pero la sensación en la boca y la salivación percibidas por el usuario mejoran significativamente, en comparación con cantidades bajas o las mismas cantidades de eritritol DC.
En una realización de la invención, el peso de dichas partículas que consisten en eritritol contenido en el comprimido de vehículo de administración oral es de menos de 3,0 gramos, tal como menos de 2,0 gramos, tal como menos de más de 1,5 gramos.
En una realización de la invención en donde el comprimido de vehículo de administración oral tiene un peso de entre 0,5 y 4,0 gramos.
En una realización de la invención en donde la relación en peso entre dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en el comprimido de vehículo de administración es mayor de 0,3, tal como mayor de 0,4, tal como mayor de 0,5.
La relación en peso entre las partículas que consisten en eritritol y partículas de alcohol de azúcar adicionales ha demostrado ser significativa según una realización de la invención en el sentido de que debe estar presente una cantidad relativamente alta de partículas que consisten en eritritol para obtener la sensación en boca y el sabor obtenidos a través de la invención. Sin embargo, este sabor y sensación en boca también reside en las denominadas partículas de alcohol de azúcar adicionales. Un ejemplo de tal partícula de alcohol de azúcar es el xilitol, que, junto con las partículas que consisten en eritritol, puede proporcionar una sensación en boca que es única y muy atractiva para los paneles de prueba.
En una realización de la invención, la relación en peso entre dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en el comprimido de vehículo de administración es mayor de 0,3, tal como mayor de 0,4, tal como mayor de 0,5 y en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales son partículas de alcohol de azúcar DC.
La relación en peso entre partículas que consisten en eritritol y partículas de alcohol de azúcar adicionales ha demostrado ser significativa, tal como se mencionó anteriormente, en relación con la sensación directa y la sensación en la boca que experimenta el usuario, pero además ha abordado el desafío en relación con la sensación en la boca cuando las partículas de alcohol de azúcar DC se desmenuzan durante la masticación inicial. La estabilidad mecánica del comprimido es muy deseada cuando el comprimido está en su forma no masticada, pero es deseable una rápida disgregación y disolución cuando el comprimido se mastica debido al hecho de que al usuario del comprimido no le gusta una sensación en boca arenosa inducida por pequeños trocitos duros por compresión de alcohol de azúcar DC. El uso de una cantidad muy alta de partículas que consisten en eritritol facilitará una rápida disolución y disgregación percibida del comprimido después de la masticación inicial.
En una realización de la invención, la relación en peso entre dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en el comprimido del vehículo de administración es menor de 0,7, tal como menor de 0,6, tal como menor de 0,55.
En una realización de la invención, la relación en peso entre dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en el comprimido del vehículo de administración es menor de 0,7, tal como menor de 0,6, tal como menor de 0,55 y en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales son partículas de alcohol de azúcar DC.
La relación en peso entre las partículas que consisten en eritritol y partículas de alcohol de azúcar adicionales es importante con el fin de obtener un sabor y una sensación en boca ventajosos. Al tener un límite superior de esta relación, el masticador también experimentará además una sensación de crujido deseable cuando comience a masticar el comprimido, obteniéndose el crujido mediante el uso de cantidades sustanciales de partículas de alcohol de azúcar DC.
Según una realización ventajosa de la invención, la pastilla puede comprender una carga.
En realizaciones de la presente invención, el comprimido comprende carga en una cantidad del 0,1 al 50% en peso del comprimido, en donde el relleno es hidrófobo y en donde al menos el 90% de la carga está contenido en el comprimido durante la masticación de un usuario durante un período de masticación de al menos 10 minutos.
En algunas realizaciones de la invención, se añade un tampón, seleccionándose el tampón del grupo que consiste en tampones de tris, tampones de aminoácidos, carbonato, incluyendo monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gliconato o citrato de un metal alcalino, como potasio y sodio, p. ej. citrato trisódico y tripotásico, o amonio, y mezclas de los mismos.
Cuando se usa tampón, un tampón preferido es bicarbonato de sodio y/o carbonato de sodio. En algunas realizaciones, el tampón no forma parte de la formulación de la goma de mascar. En algunas otras realizaciones, el tampón es parte de la formulación de la goma de mascar.
En algunas realizaciones de la invención, la cantidad de tampón es del 0,5 al 10% en peso del comprimido.
En algunas realizaciones de la invención, el tampón se selecciona del grupo que consiste en un carbonato, que incluye monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicerinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gliconato o citrato de un metal alcalino, como potasio y sodio, por ejemplo citrato trisódico y tripotásico, o amonio, tampón de tris, aminoácidos, y mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración oral comprende
dichas partículas que consisten en eritritol en una cantidad del 30 al 60% en peso del comprimido,
dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en una cantidad del 55 al 20% en peso del comprimido, en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales comprenden xilitol, Isomalt o sorbitol solos o en cualquier combinación de los mismos, y en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales son directamente comprimibles (DC),
carga en una cantidad del 5 al 15% en peso del comprimido, y en donde el comprimido comprende aroma en polvo en una cantidad del 2 al 6% en peso del comprimido.
En una realización de la invención, dicho alcohol de azúcar adicional comprende xilitol en una cantidad de más del 85% en peso de los alcoholes de azúcar adicionales.
En una realización de la invención, el comprimido de administración oral comprende dos módulos por separado,
en donde dichos módulos son capas,
en donde una primera capa comprende dichas partículas que consisten en eritritol en una cantidad del 30 al 60% en peso de los módulos y en donde dichas partículas que consisten en eritritol tienen un tamaño que es mayor de 250 micrómetros,
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se utiliza el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula por tamizado analítico,
en donde una segunda capa comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad del 80-100%,
en donde la primera capa tiene una resistencia a la rotura que es menor que la resistencia a la rotura de la segunda capa y
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8 de la Farmacopea Europea 9.1. mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
Además, la invención se refiere a un método de fabricación de un vehículo de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
De lo anterior puede entenderse que es posible obtener un vehículo de administración que, cuando se aplica como comprimido masticable, puede realizar una rápida disgregación en tres acciones diferentes. En principio, las tres acciones no comienzan al mismo tiempo, y debe entenderse que pueden producirse superposiciones debido a la interacción lógica entre estas acciones.
La primera acción en esta realización de la invención es cuando el usuario deposita el vehículo de administración en la boca y mastica el vehículo de administración. Esta masticación infiere una rotura mecánica del vehículo de administración. Esto tiene como consecuencia que el vehículo se disgrega gradualmente, pero aún muy rápido, en trozos de partículas más pequeños y distintos.
La segunda acción, que es importante para obtener el efecto de esta realización de la invención, es que el eritritol no DC tiene un efecto atractivo en la boca del usuario. Proporciona un efecto refrescante y una sensación en boca y un sabor muy atractivos para el usuario. Igual de importante es que el eritritol no DC aplicado da como resultado un efecto de salivación significativo en la boca del usuario. Esto complementa la sensación en boca percibida por el usuario, ya que este efecto de salivación es sorprendentemente conveniente.
La tercera acción se obtiene como resultado del efecto de salivación global. El efecto de salivación tiene el beneficio adicional de que los trozos más pequeños de partículas comprimidas de alcoholes de azúcar de rápida disolución se disuelven más rápidamente debido a la gran cantidad de saliva. Una rápida disolución de las distintas partículas en la boca del usuario es muy atractiva para el usuario. El usuario no percibe bien las partículas distintas en la boca del usuario en relación con la masticación de un vehículo de administración. Si la sensación en boca dura demasiado tiempo, puede dar como resultado una sensación en boca arenosa/granulada.
Según una realización ventajosa de la invención, el vehículo de administración puede comprimirse sorprendentemente como un vehículo de administración de un módulo, donde el eritritol no DC se mezcla con otro(s) alcohol(es) de azúcar y otras sustancias relevantes opcionales tales como productos farmacéuticos, aromas, aglutinantes, etc. Se ha demostrado así que puede obtenerse un vehículo de administración que presenta una dureza aceptable y, al mismo tiempo, el sabor y la sensación en boca deseados cuando se mastica.
En una realización de la invención, el comprimido de vehículo de administración puede comprender además aromas, aglutinantes secos, adyuvantes de formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, tampones, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colorantes, o cualquier combinación de los mismos.
Descripción detallada
En lo que sigue, las materias primas se referirán a las partículas mezcladas que se van a comprimir en un comprimido según las realizaciones de la invención a menos que se indique de otro modo.
La siguiente descripción esboza explicaciones de cómo puede producirse el comprimido de vehículo de administración oral de la invención y detalles adicionales de lo que se puede añadir a la composición de la invención.
Normalmente, el proceso de fabricación del comprimido de vehículo de administración oral de la invención puede realizarse en una sola prensa de comprimidos, tal como una prensa de comprimidos giratoria, por razones de costes. Pero, en algunas circunstancias, puede ser beneficioso aplicar una prensa de comprimidos por separado.
Preferiblemente, el punzón superior es convexo, lo que le da a la cara superior del comprimido prensado una forma cóncava.
Por supuesto, debe tenerse en cuenta que la forma de los punzones puede variar dependiendo de la forma de comprimido deseada.
En algunas realizaciones de la invención, el prensado de dicho primer material de base de comprimido se realiza con una fuerza de 0,01 a 20 kN.
Por consiguiente, la fuerza puede ser relativamente baja en algunas realizaciones. El beneficio de una fuerza baja es permitir que la parte en polvo del material de base del primer comprimido forme una línea nítida en la interfaz del troquel.
En algunas realizaciones de la invención, el prensado de dicho primer material de base de comprimido se realiza con una fuerza de 0,1 a 15 kN.
En algunas realizaciones de la invención, el prensado de dicho primer material de base de comprimido se realiza con una fuerza de 1 a 10 kN.
Las materias primas importantes del comprimido de la invención son partículas que consisten en eritritol y una o más partículas de alcohol de azúcar adicionales. Las partículas de alcoholes de azúcar adicionales son preferiblemente alcoholes de azúcar distintos de las partículas que consisten en eritritol.
En el presente contexto, las partículas que consisten en eritritol se denominan partículas que no han sido procesadas previamente por granulación con otros alcoholes de azúcar o aglutinantes con el fin de obtener las denominadas partículas comprimibles de manera directa.
Las partículas de alcohol de azúcar adicionales pueden referirse normalmente a alcoholes de azúcar conocidos en la técnica como comprimibles de manera directa (DC).
Las partículas aplicadas que consisten en eritritol se caracterizan mejor por no ser directamente comprimibles (no DC). El uso de eritritol no DC en comparación con eritritol comprimible de manera directa (DC) aplicado convencionalmente ha mostrado efectos notables en la percepción de los usuarios del vehículo de administración cuando se mastica. Esto puede deberse en parte al tamaño algo mayor del eritritol no DC, en comparación con el eritritol DC, pero también puede ser resultado de un alto contenido de eritritol en las partículas individuales aplicadas para la compresión. El eritritol DC, que por razones obvias se comercializa y aplica con fines de compresión, no da como resultado un efecto de salivación y una sensación en boca mejorados de este tipo.
Cabe señalar que la terminología no DC se entiende fácilmente dentro del campo de la tecnología. Los proveedores de alcohol de azúcar proporcionan una orientación clara al usuario en cuanto a la capacidad de uso en relación con la compresión de comprimidos. En este sentido, una partícula no DC se denomina partícula que el proveedor no recomienda expresamente para su compresión. Un ejemplo de eritritol de grado no DC es Zerose(TM) eritritol 16952F suministrado por Cargill mientras que un ejemplo de grado de compresión directa (DC) de eritritol incluye Zerose™ DC 16966 también suministrado por Cargill.
Los alcoholes de azúcar directamente comprimibles pueden incluir sorbitol que es DC por naturaleza, grados DC de xilitol, grados DC de eritritol, grados DC de manitol, grados DC de maltitol, grados DC de Lactitol, Isomalt u otros grados DC adecuados de alcoholes de azúcar. La presente invención se beneficia de una sinergia entre las partículas que consisten en eritritol y las partículas de alcohol de azúcar adicionales. Los alcoholes de azúcar adicionales pueden ser por ejemplo sorbitol que es directamente comprimible por naturaleza o pueden ser otros alcoholes de azúcar que han sido procesados previamente, por ejemplo por granulación con un aglutinante adecuado, para obtener partículas que cuando se comprimen pueden encapsular las partículas que consisten en eritritol en un comprimido estable mecánicamente. Al mismo tiempo, las partículas que consisten en eritritol sirven como medio para la salivación que es atractivo para el usuario y también sirve para el propósito de disolver las partículas de alcohol de azúcar adicionales cuando el comprimido se mastica lo más rápido posible.
Según realizaciones de la invención, pueden añadirse aromas o principios activos encapsulados a la mezcla final de materias primas antes de la compresión.
Los diferentes métodos para encapsular aromas o principios activos, que pueden referirse ambos a aromas o principios activos mezclados en las materias primas que van a comprimirse en la goma de mascar, pueden incluir por ejemplo secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, recubrimiento de película, coascervación, método de emulsión doble (tecnología de extrusión) o granulación.
Los materiales que se van a utilizar para los métodos de encapsulación mencionados anteriormente pueden incluir por ejemplo gelatina, proteína de trigo, proteína de soja, caseinato de sodio, caseína, goma arábiga, almidón mod., almidones hidrolizados (maltodextrinas), alginatos, pectina, carragenano, goma xantana, goma de locus, quitosano, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, zeína y/o sacarosa.
Preferiblemente, estos ingredientes deben añadirse después de cualquier calentamiento o mezclado significativo. En otras palabras, los principios activos deben añadirse preferiblemente inmediatamente antes de la compresión del comprimido final.
Si se aplica la presente invención en relación con la goma de mascar, la adición de principios activos puede mezclarse cuidadosamente con granulados de goma base premezclados y otros componentes tales como los componentes estipulados por las presentes reivindicaciones, inmediatamente antes de la compresión final del comprimido.
En una realización, el comprimido según la invención comprende una sustancia farmacéutica, cosmética o biológicamente activa. Ejemplos de tales sustancias activas, una lista completa de las cuales se encuentra por ejemplo en el documento WO 00/25598, incluyendo fármacos, complementos dietéticos, agentes antisépticos, agentes de ajuste del pH, agentes antitabaco y sustancias para el cuidado o tratamiento de la cavidad bucal y los dientes tales como peróxido de hidrógeno y compuestos capaces de liberar urea durante la masticación. Los ejemplos de sustancias activas útiles en forma de antisépticos incluyen sales y derivados de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y los siguientes tipos de sustancias con solubilidad en agua limitada: compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, ceramina, cloroxilenol, violeta cristal, cloramina), aldehídos (p. ej., paraformaldehído), derivados de descualina, polinoxilina, fenoles (p. ej. timol, p-clorofenol, cresol), hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosán, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4-diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), véase además Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales metálicas, complejos y compuestos con solubilidad en agua limitada, tales como sales de aluminio (por ejemplo, sulfato de aluminio y potasio AlK(SO4)2, 12H2O) y sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, zinc, (acetato de zinc, cloruro de zinc, gluconato de zinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio deben incluirse; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tales como fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, aminofluoruros, fluoruro estannoso), fosfatos, carbonatos y selenio. Pueden encontrarse más sustancias activas en J. Dent. Res. Vol. 28 N.° 2, páginas 160­ 171,1949.
Los ejemplos de sustancias activas en forma de agentes que ajustan el pH en la cavidad oral incluyen: ácidos, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, o sales de los mismos o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico y bases aceptables, tales como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente magnesio y calcio.
Los principios activos pueden comprender los compuestos mencionados a continuación o derivados de los mismos, pero no se limitan a ellos: acetaminofén, ácido acetilsalicílico, buprenorfina, bromhexina, celcoxib, codeína, difenhidramina, diclofenaco, etoricoxib, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, lumiracoxib, morfina, naproxeno, oxicodona, parecoxib, piroxicam, pseudoefedrina, rofecoxib, tenoxicam, tramadol, valdecoxib, carbonato de calcio, magaldrato, disulfiram, bupropión, nicotina, azitromicina, claritromicina, clotrimazol, eritromicina, tetraciclina, granisetrón, ondansetrón, prometazina, tropisetrón, bromfeniramina, ceterizina, leco-ceterizina, clorciclizina, clorfeniramina, difenhidramina, doxilamina, fenofenadina, guaifenesina, loratidina, desloratidina, feniltoloxamina, prometazina, piridamina, terfenadina, troxerutina, metildopa, metilfenidato, Cloruro de benzalcon., cloruro de benzeth., cloruro de cetilpirid., clorhexidina, Ecabet-Sodio, haloperidol, alopurinol, colchicina, teofilina, propanolol, prednisolona, prednisona, fluoruro, urea, Actot, glibenclamida, glipizida, metformina, miglitol, repaglinida, rosiglitazona, apomorfina, Cialis, sildenafilo, vardenafilo, difenoxilato, simeticona, cimetidina, famotidina, ranitidina, cetrizina, loratadina, Aspirina, benzocaína, dextrometorfano, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cisaprida, domperidona, metoclopramida, aciclovir, dioctilsulfosucc., fenolftaleína, almotriptán, eletriptán, ergotamina, Migea, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán, sales de aluminio, sales de calcio, sales de hierro, sales de Ag, sales de zinc, anfotericina B, clorhexidina, miconazol, triamcinolonacetonida, melatonina, fenobarbitol, cafeína, benzodiazepina, hidroxicina, meprobamato, fenoticiazina, buclizina, brometazina, cinarizina, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, buflomedil, anfetamina, cafeína, efedrina, orlistato, fenilefedrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, sibutramina, ketoconazol, nitroglicerina, nistatina, progesterona, testosterona, vitamina B12, vitamina C, vitamina A, vitamina D, vitamina E, pilocarpina, aminoacetato de aluminio, cimetidina, esomeprazol, famotidina, lansoprazol, óxido de magnesio, nizatida y o ratinidina.
La invención es adecuada para la liberación aumentada o acelerada de agentes activos seleccionados del grupo de suplementos dietéticos, composiciones orales y dentales, agentes antisépticos, agentes de ajuste del pH, agentes antitabaco, edulcorantes, aromatizantes, agentes aromáticos o fármacos. Algunos de ellos se describirán a continuación.
Los agentes activos que van a utilizarse en relación con la presente invención pueden ser cualquier sustancia que se desee liberar del comprimido. Los agentes activos, para los que se desea una velocidad de liberación controlada y/o acelerada, son principalmente sustancias con una solubilidad en agua limitada, normalmente por debajo de 10 g/100 ml, incluidas las sustancias que son totalmente insolubles en agua. Son ejemplos medicamentos, suplementos dietéticos, composiciones orales, agentes antitabaco, edulcorantes muy potentes, agentes de ajuste del pH, aromatizantes, etc.
Otros principios activos son, por ejemplo, paracetamol, benzocaína, cinarizina, mentol, carvona, cafeína, diacetato de clorhexidina, clorhidrato de ciclizina, 1,8-cineol, nandrolona, miconazol, mistatina, fluoruro de sodio, nicotina, cloruro de cetilpiridinio, otros compuestos de amonio cuaternario, vitamina E, vitamina A, vitamina D, glibenclamida o sus derivados, progesterona, ácido acetilsalicílico, dimenhidrinato, ciclizina, metronidazol, hidrogenocarbonato de sodio, los componentes activos del ginkgo, los componentes activos del propóleo, los componentes activos del ginseng, metadona, aceite de menta piperita, salicilamida, hidrocortisona o astemizol.
Son ejemplos de agentes activos en forma de suplementos dietéticos, por ejemplo, sales y compuestos que tienen el efecto nutritivo de la vitamina B2 (riboflavina), B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, biotina, glicerofosfatos poco solubles, aminoácidos, las vitaminas A, D, E y K, minerales en forma de sales, complejos y compuestos que contienen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno, potasio, sodio o cobalto.
Además, se hace referencia a listas de nutricionistas aceptadas por las autoridades en diferentes países, como por ejemplo el Código de Regulaciones Federales de EE. UU., Título 21, Sección 182.5013.182 5997 y 182.8013­ 182.8997.
Son ejemplos de agentes activos en forma de compuestos para el cuidado o tratamiento de la cavidad bucal y los dientes, por ejemplo, peróxido de hidrógeno unido y compuestos capaces de liberar urea durante la masticación.
Son ejemplos de agentes activos en forma de antisépticos, por ejemplo, sales y compuestos de guanidina y biguanidina (por ejemplo, diacetato de clorhexidina) y los siguientes tipos de sustancias con solubilidad en agua limitada: compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, ceramina, cloroxilenol, violeta cristal, cloramina), aldehídos (por ejemplo, paraformaldehído), compuestos de decualina, polinoxilina, fenoles (por ejemplo, timol, paraclorofenol, cresol) hexaclorofeno, compuestos de anilida salicílica, triclosán, halógenos (yodo, yodóforos, cloroamina, sales de ácido diclorocianúrico), alcoholes (alcohol 3,4-diclorobencílico, alcohol bencílico, fenoxietanol, feniletanol), véase además Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28a edición, páginas 547-578; sales metálicas, complejos y compuestos con solubilidad en agua limitada, tal como sales de aluminio (por ejemplo, sulfato de aluminio y potasio AlK(SO4)2,12H2O) y además sales, complejos y compuestos de boro, bario, estroncio, hierro, calcio, zinc, (acetato de zinc, cloruro de zinc, gluconato de zinc), cobre (cloruro de cobre, sulfato de cobre), plomo, plata, magnesio, sodio, potasio, litio, molibdeno, vanadio deben incluirse; otras composiciones para el cuidado de la boca y los dientes: por ejemplo; sales, complejos y compuestos que contienen flúor (tales como fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, aminofluoruros, fluoruro estannoso), fosfatos, carbonatos y selenio.
Véase además J. Dent.Res. Vol. 28 N.° 2, páginas 160-171, 1949, en donde se menciona una amplia gama de compuestos sometidos a prueba.
Los ejemplos de agentes activos en forma de agentes que ajustan el pH en la cavidad oral incluyen, por ejemplo: ácidos aceptables, tales como ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico o sus sales o sales de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido acético, ácido láctico, ácido fosfórico y ácido glutárico y bases aceptables, tales como carbonatos, hidrogenocarbonatos, fosfatos, sulfatos u óxidos de sodio, potasio, amonio, magnesio o calcio, especialmente magnesio y calcio.
Los ejemplos de agentes activos en forma de agentes antitabaco incluyen, por ejemplo: nicotina, polvo de tabaco o sales de plata, por ejemplo, acetato de plata, carbonato de plata y nitrato de plata.
En una realización adicional, los ésteres de ácidos grasos de sacarosa también pueden utilizarse para un liberación aumentada de edulcorantes que incluyen, por ejemplo, los denominados edulcorantes muy potentes, tales como, por ejemplo, sacarina, ciclamato, aspartamo, taumatina, dihidrocalconas, esteviósido, glicirricina o sales o compuestos de los mismos. Para una liberación aumentada de edulcorante, los ácidos grasos de sacarosa preferiblemente tienen un contenido de palmitato de al menos el 40%, tal como al menos el 50%.
Son ejemplos adicionales de agentes activos medicamentos de cualquier tipo.
Los ejemplos de agentes activos en forma de medicamentos incluyen cafeína, ácido salicílico, salicilamida y sustancias relacionadas (ácido acetilsalicílico, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio), paracetamol, sales de pentazocina (clorhidrato de pentazocina y lactato de pentazocina), clorhidrato de buprenorfina, clorhidrato de codeína y fosfato de codeína, morfina y sales de morfina (clorhidrato, sulfato, tartrato), clorhidrato de metadona, cetobemidona y sales de cetobemidona (clorhidrato), betabloqueantes (propranolol), antagonistas del calcio, clorhidrato de verapamilo, nifedinpina, así como sustancias adecuadas y sales de las mismas mencionadas en Pharm. Int., noviembre 85, páginas 267-271, Barney H. Hunter y Robert L. Talbert, nitroglicerina, tetranitrato de eritritilo, estricnina y sus sales, lidocaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de etorfina, atropina, insulina, enzimas (por ejemplo, papaína, tripsina, amiloglucosidasa, glucosa oxidasa, estreptoquinasa, estreptodornasa, dextranasa, alfa amilasa), polipéptidos (oxitocina, gonadorelina, (LH.RH), acetato de desmopresina (DDAVP), clorhidrato de isoxsuprina, compuestos de ergotamina, cloroquina (fosfato, sulfato), isosorbida, demoxitocina, heparina.
Otros principios activos incluyen beta-lupeol, Letigen®, citrato de sildenafilo y derivados de los mismos.
Los productos dentales incluyen carbamida, fosfopéptido de caseína CPP; clorhexidina, diacetato de clorhexidina, cloruro de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, hexetedina, cloruro de estroncio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, componentes que contienen flúor, fluoruros, fluoruro de sodio, fluoruro de aluminio.
Fluoruro de amonio, fluoruro de calcio, fluoruro estannoso, otros componentes que contienen flúor, fluorosilicato de amonio, fluorosilicato de potasio, fluorosilicato de sodio, monofluorofosfato de amonio, monofluorofosfato de calcio, monofluorofosfato de potasio, monofluorofosfato de sodio, fluoruro de octadecentilamonio, las vitaminas incluyen A, B1, B2, B6, B12, ácido folínico, ácido fólico, niacina, ácido pantoténico, biotina, C, D, E, K. Los minerales incluyen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, cobre, yodo, manganeso, cromo, selenio, molibdeno. Otros principios activos incluyen: Q10®, enzimas. Fármacos naturales que incluyen Ginkgo Biloba, jengibre y aceite de pescado.
La invención también se refiere al uso de fármacos para la migraña tales como antagonistas de la serotonina: sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán, rizatriptán, eletriptán; fármacos para las náuseas tales como ciclizina, cinarizina, dimenhidramina, difenhidrinato; fármacos para la fiebre del heno como cetrizina, loratidina, fármacos para aliviar el dolor como buprenorfina, tramadol, fármacos para enfermedades orales tal como miconazol, anfotericina B, triamcinolona acetona; y los fármacos cisaprida, domperidona, metoclopramida. En una realización preferida, la invención se refiere a la liberación de nicotina y sus sales.
En una realización de la invención, los materiales de comprimidos en polvo además de los alcoholes de azúcar ya descritos se seleccionan del grupo que consiste en edulcorantes a granel, aromas, aglutinantes secos, coadyuvantes de formación de comprimidos, agentes antiaglomerantes, emulsionantes, antioxidantes, potenciadores, potenciadores de la absorción, tampones, edulcorantes de alta intensidad, suavizantes, colorantes, o cualquier combinación de los mismos.
Los alcoholes de azúcar adecuados constituyen normalmente de desde aproximadamente el 40 hasta aproximadamente el 100% en peso del comprimido, tal como desde aproximadamente el 80 hasta aproximadamente el 99% en peso del comprimido.
Cuando se incluye goma base en la formulación, los alcoholes de azúcar constituyen normalmente de desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95% en peso del comprimido, más normalmente desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 80% en peso, tal como del 30 al 70% o del 30 al 60% en peso del comprimido.
Los agentes edulcorantes artificiales de alta intensidad también pueden usarse solos o en combinación con los edulcorantes anteriores. Los edulcorantes de alta intensidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, aspartamo, sales de acesulfamo, alitamo, sacarina y sus sales, ácido ciclámico y sus sales, glicirricina, dihidrocalconas, taumatina, monelina, esteviósido (edulcorante de intensidad natural) y similares, solos o en combinación. Con el fin de proporcionar una percepción más duradera del dulzor y del aroma, puede ser deseable encapsular o controlar de otro modo la liberación de al menos una parte de los edulcorantes artificiales. Pueden usarse técnicas tales como granulación húmeda, granulación de cera, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, recubrimiento en lecho fluido, conservación, encapsulación en células de levadura y extrusión de fibras para lograr las características de liberación deseadas. La encapsulación de agentes edulcorantes también puede proporcionarse usando otro componente de comprimido, tal como un compuesto resinoso.
El nivel de uso del edulcorante artificial variará considerablemente y dependerá de factores tales como la potencia del edulcorante, la velocidad de liberación, el dulzor deseado del producto, el nivel y tipo de aroma utilizado y las consideraciones de costes. Por tanto, el nivel activo de edulcorante artificial puede variar desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 8% en peso (preferiblemente desde aproximadamente el 0,02 hasta aproximadamente el 8% en peso). Cuando se incluyen portadores utilizados para la encapsulación, el nivel de uso del edulcorante encapsulado será proporcionalmente mayor. Pueden usarse combinaciones de edulcorantes azucarados y/o no azucarados en la formulación del vehículo de administración oral.
Un comprimido según la invención puede, si se desea, incluir uno o más cargas/texturizantes incluyendo como ejemplos, carbonato de magnesio y calcio, sulfato de sodio, piedra caliza molida, compuestos de silicato tales como silicato de magnesio y aluminio, caolín y arcilla, óxido de aluminio, óxido de silicio, talco, óxido de titanio, fosfatos mono-, di- y tri-cálcicos polímeros de celulosa y combinaciones de los mismos.
Ejemplos
Ejemplos 1 -6. Preparación de comprimidos de vehículo de administración oral que contienen nicotina.
Tabla 1- Composiciones de vehículos de administración oral para comprimidos para comprimidos de 1,2 gramos que contienen nicotina. Las cantidades se dan en % en peso del comprimido
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Las materias primas descritas anteriormente son generalmente bien conocidas por el experto en la técnica. La nicotina se refiere a la nicotina polacrilex que contiene el 16,5% en peso de nicotina. Para evitar malentendidos, también se observa que el eritritol en las tablas anterior y siguientes se refiere a un grado de eritritol que no es DC.
Flujo del proceso
Las composiciones indicadas en la tabla 1 anterior se procesan en seis comprimidos correspondientes, como en el ejemplo 1-6.
Para cada ejemplo 1-6, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad adecuada según las composiciones de ejemplo de la tabla 1. Se observa que los comprimidos finales de los ejemplos 1 -6 son comprimidos de 1,2 gramos.
Las cantidades pesadas se añaden luego a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos.
A continuación, las mezclas se comprimieron mediante un instrumento Manesty BB4 de dos estaciones.
Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están huecos para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, pueden aplicarse otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes según los ejemplos 1-6 se obtienen luego comprimiendo con una fuerza de presión adecuada. La máquina de fabricación de comprimidos aplicada no puede proporcionar lecturas de la fuerza de presión, pero la fuerza de presión se eligió para adaptarse a las materias primas aplicadas. En otras palabras, la principal determinación de la fuerza de presión estaba relacionada con los alcoholes de azúcar aplicados, DC o no DC.
Ejemplos 7-12. Preparación de comprimidos de vehículo de administración oral de aroma mejorado.
Tabla 2 - Composiciones de vehículos de administración oral para comprimidos de 1,2 gramos que contienen aroma.
Las cantidades se dan en % en peso de los comprimidos.
Figure imgf000013_0002
Flujo del proceso
Las composiciones indicadas en la tabla 2 anterior se procesan en seis comprimidos correspondientes, ejemplos 7-12 según el mismo proceso que se explica con referencia a los ejemplos 1-6. La principal diferencia es que a la composición de la tabla 2 no se le añade nicotina.
Tabla 2A - Evaluación de los ejemplos 7-12.
Figure imgf000014_0003
Los ejemplos se evaluaron según dos parámetros de evaluación específicos, idoneidad como comprimido masticable y efecto de irrigación. Cabe señalar que la evaluación de los mismos parámetros en relación con los ejemplos 1-6 dio en esencia el mismo resultado que los resultados indicados en la tabla 2A.
Una observación interesante es que el ejemplo 11 tiene una sensación en boca muy atractiva como comprimido masticable. Otra observación aún más interesante es que ambos ejemplos 8 y 10 tienen una mejor evaluación que el ejemplo 12, incluso a pesar de que en el ejemplo 12 la cantidad de eritritol es mayor.
Ejemplos 13-20. Preparación de comprimidos de vehículo de administración oral de sabor mejorado de dos capas. Tabla 3 - Composiciones de vehículos de administración oral para la primera capa de comprimidos bicapa que contienen aroma. Las cantidades se dan en % en peso del comprimido
Figure imgf000014_0001
Tabla 4 - Composiciones de vehículos de administración oral para la segunda capa de comprimidos bicapa que contienen aroma. Las cantidades se dan en % en peso del comprimido.
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Flujo del proceso
Las composiciones indicadas en las tablas 3 y 4 anteriores se procesan en ocho comprimidos bicapa correspondientes con las composiciones descritas en el ejemplo 13-20.
Para cada ejemplo 13-20, las materias primas se tamizan con un tamiz de 1600 micrómetros y luego se pesan en la cantidad adecuada según las composiciones de ejemplo de la tabla 1.
Las cantidades pesadas se añaden luego a un mezclador Turbula en un recipiente de acero inoxidable y se mezclan a 50 rpm durante 5 minutos.
A continuación, las mezclas se comprimieron mediante un instrumento Manesty BB4 de dos estaciones.
Los moldes aplicados tienen secciones transversales circulares con diámetros de 16 mm y están huecos para producir comprimidos, que son cóncavos y/o curvos. Evidentemente, pueden aplicarse otros tamaños y formas de molde dentro del alcance de la invención.
Los comprimidos resultantes según los ejemplos 13-20 se obtienen luego comprimiendo con una fuerza de presión adecuada.
Para cada comprimido de los ejemplos 13-20, inicialmente se prensa una primera capa tal como se indica en la tabla 3 a una primera presión relativamente baja. La composición mezclada de la segunda capa se alimenta luego al molde y un comprimido final bicapa se comprime luego a una presión más alta que la presión aplicada sobre las primeras capas, produciendo así comprimidos finales bicapa según los ejemplos 13-20. Se observa que los comprimidos finales bicapa de los ejemplos 13-20 son comprimidos de 1,8 gramos y que la capa 1 de los comprimidos pesa 1,26 y la capa dos de los comprimidos pesa 0,54 gramos.
Tabla 4A - Evaluación de los ejemplos 13-20.
Figure imgf000015_0002
Los ejemplos bicapas 13-20 anteriores se evaluaron según cuatro parámetros mediante un panel de prueba.
Nuevamente, dos de los parámetros fueron la idoneidad como comprimido masticable y el efecto de irrigación percibido. Debido a la naturaleza más compleja de un comprimido bicapa, se evaluaron dos parámetros adicionales, a saber, la resistencia a la rotura y la friabilidad.
La resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8. de la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
La friabilidad se mide según el método de prueba 2.9.7. de la Farmacopea Europea 9.1 utilizando un probador de friabilidad farmacéutico PTF 10E de Pharma Test.
Cuando se presionó para elegir un favorito, el panel de prueba señaló los comprimidos de los ejemplos 18 y 20. La diferencia entre el ejemplo 18 y los ejemplos 20 puede estar relacionada, entre otros parámetros, con la diferente cantidad de CaCO3. El CaCO3 en la realización ilustrada tiende a dar al comprimido una estructura suelta atractiva, pero demasiado puede dar una sensación arenosa en la boca.
Ambos comprimidos de los ejemplos 15 y 17 con menos CaCO3 que el ejemplo 18 proporcionan una evaluación aceptable con una sensación sólo ligeramente arenosa.
Se encontró que los comprimidos de los ejemplos 13 y 19 eran ambos deficientes en la evaluación debido a una masticabilidad dura y deficiente provocada por una gran cantidad de eritritol DC.
Las comprimidos 14 y 16 también se evaluaron como deficientes debido a una masticabilidad demasiado dura, esta vez provocada por un contenido demasiado alto del alcohol de azúcar secundario que era sorbitol, que se conoce por sus excelentes capacidades de unión.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Comprimido de administración oral, formándose el comprimido de administración por compresión de una pluralidad de partículas,
comprendiendo el comprimido de administración oral alcohol(es) de azúcar en una cantidad del 40 al 100% en peso del comprimido de administración,
en donde al menos el 10% en peso del comprimido de administración comprende una pluralidad de partículas que consisten en eritritol,
en donde el comprimido de administración comprende una pluralidad de partículas de alcohol de azúcar adicionales en una cantidad de al menos el 10% en peso del comprimido de administración,
en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales comprenden al menos un alcohol de azúcar, en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales tienen una composición que es diferente de dichas partículas que consisten en eritritol, y
en donde dichas partículas que consisten en eritritol son partículas que no son de grado DC, donde no DC significa partículas que no son directamente comprimibles en un proceso de formación de comprimidos.
2. Comprimido de administración oral según la reivindicación 1,
en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales son directamente comprimibles (DC).
3. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2,
en donde dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales incluyen partículas que comprenden alcoholes de azúcar seleccionados del grupo de sorbitol, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, manitol o isomalt o cualquier combinación de los mismos.
4. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3,
en donde la friabilidad del comprimido de administración es de menos del 2%, tal como menos del 1,5%, y en donde la friabilidad se mide según el método de prueba 2.9.7. de la Farmacopea Europea 9.1 utilizando un probador de friabilidad farmacéutico PTF 10E de Pharma Test.
5. Comprimido de vehículo de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la friabilidad del comprimido de vehículo de administración es superior al 0,2%,
en donde la friabilidad se mide según el método de prueba 2.9.7. de la Farmacopea Europea 9.1 utilizando un probador de friabilidad farmacéutico PTF 10E de Pharma Test.
6. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5,
en donde dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales son de diferente composición,
en donde dichas partículas que consisten en eritritol tienen un tamaño de partícula promedio que es mayor que el tamaño de partícula promedio de dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales, y
en donde el tamaño de partícula promedio se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se utiliza el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico.
7. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-6,
en donde el tamaño de partícula de al menos el 80% de las partículas que consisten en eritritol es mayor de 200 micrómetros, tal como mayor de 225 micrómetros, tal como mayor de 250 micrómetros y
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se usa el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico.
8. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
en donde el tamaño de partícula de menos del 20% de las partículas que consisten en eritritol es menor de 250 micrómetros, tal como menos del 15% de las partículas que consisten en eritritol es menor de 250 micrómetros, tal como menos del 10% de las partículas que consisten en eritritol es menor de 250 micrómetros y
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se usa el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico.
9. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8,
en donde el comprimido comprende más del 10% en peso de partículas comprimidas que consisten en eritritol, en donde la resistencia a la rotura del comprimido es mayor de 60 N, tal como mayor de 70 N, tal como mayor de 80 N, tal como mayor de 90 N, tal como mayor de 100 N, tal como mayor de 110, tal como mayor de 130 N tal como mayor de 150 N,
en donde la resistencia a la rotura del comprimido es de menos de 300 N, tal como menos de 250 N, tal como menos de 200 N, y
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8 de la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
10. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9,
en donde el comprimido de administración comprende al menos dos módulos,
en donde el comprimido de administración comprende más del 10% en peso de partículas comprimidas que consisten en eritritol,
en donde la resistencia a la rotura de un primer módulo que comprende partículas comprimidas que consisten en eritritol es de menos de 150 N,
en donde la resistencia a la rotura de un segundo módulo es de más de 100 N y de más que la resistencia a la rotura del primer módulo,
en donde el segundo módulo comprende menos partículas comprimidas que consisten en eritritol con respecto al peso que el primer módulo,
en donde la resistencia a la rotura del comprimido de administración es mayor que la resistencia a la rotura del segundo módulo cuando el segundo módulo se separa del comprimido, y
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8 de la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
11. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -10,
en donde el comprimido de administración oral comprende el 0-60 por ciento en peso de goma base, tal como el 10­ 60 por ciento en peso de goma base.
12. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
en donde dicho comprimido de administración oral comprende un principio farmacéutico activo.
13. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12,
que comprende además un agente mucoadhesivo.
14. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la relación en peso entre dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en el comprimido de administración es mayor de 0,3, tal como mayor de 0,4, tal como mayor de 0,5.
15. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la relación en peso entre dichas partículas que consisten en eritritol y dichas partículas de alcohol de azúcar adicionales en el comprimido de administración es menor de 0,7, tal como menor de 0,6, tal como menor de 0,55.
16. Comprimido de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el comprimido de administración oral comprende dos módulos por separado,
en donde dichos módulos son capas,
en donde una primera capa comprende dichas partículas que consisten en eritritol en una cantidad del 30 al 60% en peso de los módulos y en donde dichas partículas que consisten en eritritol tienen un tamaño que es mayor de 250 micrómetros,
en donde el tamaño de partícula se determina según la Farmacopea Europea 9.1 cuando se utiliza el método de prueba 2.9.38 de estimación de la distribución del tamaño de partícula mediante tamizado analítico,
en donde una segunda capa comprende partículas de alcohol de azúcar DC en una cantidad del 80-100%, en donde la primera capa tiene una resistencia a la rotura que es menor que la resistencia a la rotura de la segunda capa, y
en donde la resistencia a la rotura se determina según el método de prueba 2.9.8. de la Farmacopea Europea 9.1 mediante el uso de un probador de resistencia farmacéutica a la rotura modelo Pharma Test tipo PTB 311.
17. Método de fabricación de un vehículo de administración oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 -16.
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