ES2861052T3 - Composición tópica que comprende oxibutinina para el tratamiento de la hiperhidrosis - Google Patents

Composición tópica que comprende oxibutinina para el tratamiento de la hiperhidrosis Download PDF

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Abstract

Una preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis, que comprende: agua; oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y una o más sales seleccionadas del grupo que consiste en lactato y acetato.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición tópica que comprende oxibutinina para el tratamiento de la hiperhidrosis
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis.
Técnica anterior
Se han propuesto métodos que implican la administración de una composición tópica que comprende un fármaco anticolinérgico tal como oxibutinina como métodos para tratar la hiperhidrosis (bibliografía de patentes 1 y bibliografía de patentes 2). El documento WO 2010/062930 describe preparaciones tópicas que comprenden un compuesto de ipratropio para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis. El documento EP-A-0 757 910 desvela preparaciones tópicas que comprenden clorhidrato de oxibutinina y acetato de sodio, para uso externo. El documento Actas Dermosifilogr. 2015, 106 (4), 271 desvela el tratamiento de la hiperhidrosis con oxibutinina.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: publicación de patente de los Estados Unidos n.° 2014/0037713
Bibliografía de patentes 2: publicación internacional n.° WO 2007/046102
Sumario de la invención
Problema técnico
Los fármacos anticolinérgicos son fármacos que inhiben la unión de la acetilcolina a un receptor muscarínico de la acetilcolina y suprimen los nervios parasimpáticos. En consecuencia, la administración de fármacos anticolinérgicos puede provocar efectos secundarios tales como xerostomía.
Solución al problema
Los presentes inventores han considerado que potenciar la acumulación de fármacos anticolinérgicos en las glándulas sudoríparas, los anejos cutáneos, es importante para tratar la hiperhidrosis mientras se suprimen los efectos secundarios anteriores, y han estudiado intensamente la consideración. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que determinadas sales potencian la acumulación de fármacos anticolinérgicos en los anejos cutáneos y, por tanto, han completado la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona una preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis, que comprende agua, oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una o más sales seleccionadas del grupo que consiste en lactato y acetato. La sal anterior puede ser lactato de sodio. La preparación tópica anterior puede ser una preparación líquida. La preparación líquida anterior puede estar en forma de loción. Efectos ventajosos de la invención
Una preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis según la presente invención comprende una o más sales seleccionadas del grupo que consiste en lactato y acetato. Por lo tanto, la acumulación del fármaco anticolinérgico en los anejos cutáneos es alta.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo para examinar la influencia de las sales en lociones sobre la acumulación de oxibutinina en los folículos pilosos porcinos.
La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo para examinar la influencia de las concentraciones de oxibutinina en lociones sobre el efecto de disminución de la transpiración.
La figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo para examinar la influencia de las concentraciones de oxibutinina en lociones sobre el efecto de disminución de la transpiración.
La figura 4 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo para examinar la influencia de las concentraciones de oxibutinina en lociones sobre la acumulación de oxibutinina en los folículos pilosos porcinos.
Descripción de las realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a una realización.
Una realización de la presente invención es una preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis que comprende agua, un fármaco anticolinérgico y una o más sales seleccionadas del grupo que consiste en lactato y acetato.
El fármaco anticolinérgico es oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, desde el punto de vista de la acumulación en los anejos cutáneos. Un ejemplo de la sal farmacéuticamente aceptable de oxibutinina es el clorhidrato de oxibutinina.
El contenido del fármaco anticolinérgico puede variar entre, por ejemplo, 0,5 y 35 % en masa o 0,5 y 15 % en masa, basado en la masa total de la preparación tópica.
La preparación tópica comprende una o más sales seleccionadas del grupo que consiste en lactato y acetato, mejorando de este modo la acumulación del fármaco anticolinérgico en los anejos cutáneos. Dicha sal puede ser anhídrido o hidrato. El ácido láctico puede ser ácido L- o D-láctico o puede ser una mezcla arbitraria de los mismos. Los ejemplos de la sal incluyen una sal con un metal monovalente tal como sodio, potasio y litio, una sal con un metal divalente tal como calcio y magnesio, una sal con un metal trivalente tal como aluminio y una sal con un compuesto de amina tal como amoníaco, etilendiamina, trietilamina, dietanolamina, trietanolamina y meglumina. Desde el punto de vista de la mejora de la acumulación de un fármaco anticolinérgico en los anejos cutáneos, la sal es preferentemente lactato y más preferentemente lactato de sodio.
El contenido de la sal anterior puede variar entre, por ejemplo, 0,1 y 10 % en masa basado en la masa total de la preparación tópica. La relación molar del fármaco anticolinérgico con respecto a la sal anterior en la preparación tópica puede estar, por ejemplo, dentro del intervalo de 1:0,5 a 1:2.
La preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis puede ser una preparación líquida, así como una crema, un gel o una pomada acuosa, por ejemplo.
Cuando la preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis es una preparación líquida, el agua en la preparación líquida sirve como medio en el que se disuelven o dispersan un fármaco anticolinérgico y la sal anterior y otros componentes. El contenido de agua puede variar entre, por ejemplo, 10 y 99 % en masa basado en la masa total de la preparación líquida.
Dicha preparación líquida puede comprender, además de los componentes anteriores, un alcohol inferior, un tensioactivo, un estabilizador de la conservación, una grasa y aceite, un solubilizante, una carga, un hidratante, un agente regulador del pH, un regulador de la presión osmótica, un espesante, un agente refrescante, un astringente y un vasoconstrictor, por ejemplo.
El alcohol inferior aumenta la solubilidad y capacidad de dispersión del fármaco anticolinérgico y aumenta la capacidad de distribución del fármaco anticolinérgico en la piel. Los ejemplos específicos del alcohol inferior incluyen metanol, etanol e isopropanol. El contenido del alcohol inferior puede variar entre, por ejemplo, 0 y 90 % en masa basado en la masa total de la preparación líquida.
El tensioactivo es útil para emulsionar el fármaco anticolinérgico en un medio tal como agua. Los ejemplos específicos del tensioactivo incluyen un tensioactivo no iónico (p. ej., polisorbato 20, polisorbato 80, polisorbato 60, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 20, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 40 y aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60), un tensioactivo iónico y un tensioactivo anfótero. El contenido del tensioactivo puede variar entre, por ejemplo, 0 y 10 % en masa basado en la masa total de la preparación líquida.
Los ejemplos específicos del estabilizador de la conservación incluyen un parabeno, isopropilmetilfenol, fenoxietanol y timol.
Los ejemplos específicos de la grasa y el aceite y el solubilizante incluyen un ácido graso, un éster graso y un alcohol graso.
Los ejemplos específicos de la carga incluyen un polvo inorgánico (p. ej., talco, montmorillonita, esmectita y caolín) y un polvo orgánico.
Los ejemplos específicos del hidratante incluyen un alcohol polihídrico, sacáridos, urea, una vaselina y una parafina.
La preparación líquida puede tener un pH dentro del intervalo de 4,5 a 7,5. La determinación del pH se realiza utilizando un electrodo de vidrio compuesto de acuerdo con "2.54 pH Determination" en General Tests, Processes and Apparatus, The Japanese Pharmacopoeia, decimosexta edición.
La preparación líquida puede estar en forma de loción o linimento, por ejemplo, o en forma de embrocación o pulverización, por ejemplo, contenida en recipientes adecuados (por ejemplo, recipientes de pulverización para pulverizar la preparación líquida, recipientes para aplicar la preparación líquida y recipientes de aerosol).
Cuando la preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis es una crema, agua, el fármaco anticolinérgico y la sal anterior pueden estar contenidos en una base de crema. La base de crema no está particularmente limitada y puede seleccionarse entre las que se usan habitualmente, tales como vaselina o un alcohol superior. A la base de crema, por ejemplo, se le pueden añadir aditivos que habitualmente se añaden a una crema, tales como un emulsionante, un conservante, un potenciador de la absorción y un agente de prevención de los exantemas. Por otra parte, se añaden un agente gelificante y un neutralizador a una crema para ajustar el pH de 4 a 8, de modo que también se puede obtener una crema gelatinosa. Dicha crema gelatinosa tiene propiedades intermedias entre la crema y el gel. El contenido de agua en la crema puede variar entre, por ejemplo, 0,5 y 70 % en masa basado en la masa total de la crema.
Cuando la preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis es un gel, agua, el fármaco anticolinérgico y la sal anterior pueden estar contenidos en una base de gel. La base de gel no está particularmente limitada y puede seleccionarse entre las que se usan habitualmente, tales como un alcohol superior. A la base de gel, por ejemplo, se pueden añadir aditivos que habitualmente se añaden a un gel, tal como un agente gelificante, un neutralizador, un tensioactivo, un potenciador de la absorción, un solubilizante y un agente de prevención de los exantemas. El contenido de agua en el gel puede variar entre, por ejemplo, 0,5 y 70 % en masa basado en la masa total del gel.
Cuando la preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis es una pomada acuosa, agua, el fármaco anticolinérgico y la sal anterior se pueden disolver o dispersar en una base hidrosoluble. La base hidrosoluble no está particularmente limitada y puede seleccionarse entre las que se usan habitualmente, tales como polietilenglicol sólido. A la base hidrosoluble, por ejemplo, se pueden añadir aditivos que habitualmente se añaden a una pomada acuosa, tales como un potenciador de la absorción, un hidratante y un agente de prevención de los exantemas. El contenido de agua en la pomada acuosa puede variar entre, por ejemplo, 0,5 y 30 % en masa basado en la masa total de la pomada acuosa.
La preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis se puede fabricar mezclando exhaustivamente los componentes anteriores.
Después de agitar el recipiente según sea necesario para mezclar exhaustivamente los componentes de manera homogénea, la preparación tópica se aplica a, se espolvorea o se pulveriza sobre las áreas de la piel donde se debe disminuir la transpiración, y se extiende según sea necesario.
Ejemplos
Ejemplo de ensayo 1
Se prepararon lociones según las composiciones en la tabla 1 y se confirmó visualmente el estado de disolución. Asimismo, las lociones se aplicaron a la piel porcina y después se midieron las cantidades de oxibutinina acumuladas en los folículos capilares mediante el siguiente método.
1) Se aplicaron 20 pl de una loción a 5 cm2 de piel porcina ligeramente afeitada. Número de cerdos: n = 3.
2) Después de 6 horas, se limpió la superficie de la piel con etanol para desinfección y se lavó con una corriente de tampón fosfato, eliminando así la oxibutinina que se había adherido a la superficie de la piel.
3) Se recogió una porción del folículo piloso de 20 pelos de la piel.
4) Se extrajo la oxibutinina de los folículos pilosos usando 1 ml de un líquido de extracción. Como líquido de extracción, se utilizó la siguiente fase móvil.
5) La concentración de oxibutinina se midió mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Las condiciones para la cromatografía líquida de alto rendimiento fueron las siguientes.
Fase móvil: solución acuosa de ácido fosfórico al 0,1% p/p (que contiene 0,5% p/v de dodecilsulfato sódico):acetonitrilo = 45:55 (v/v)
Caudal: 1,5 ml/min
Columna: TSK gel ODS-80Ts (Tosoh Corporation)
Tiempo de retención: 10 minutos
[Tabla 1]
Figure imgf000004_0001
continuación Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Los resultados se muestran en la tabla 2 y en la figura 1. Con la loción que comprende fosfato, lactato, acetato o tartrato, la acumulación de oxibutinina en los folículos pilosos fue alta, en comparación con lociones que no comprenden ninguna de las sales anteriores.
[Tabla 2]
Figure imgf000005_0003
O: Disuelto para ser un líquido transparente. X Se observó materia insoluble.
Ejemplo de ensayo 2
Se prepararon lociones según las composiciones en la tabla 3. Se determinó en las lociones el efecto de disminuir la transpiración mediante un ensayo de sudor inducido por pilocarpina. Por otra parte, de manera similar a la del ejemplo de ensayo 1, las lociones se aplicaron a la piel porcina y después se midieron las concentraciones de oxibutinina. El ensayo de sudor inducido por pilocarpina se realizó mediante el siguiente método.
1) Una loción se diluyó 12 veces con una solución acuosa de etanol al 40 % en masa.
2) Se aplicaron 10 pl o 15 pl de la loción a aproximadamente 0,5 cm2 de una almohadilla plantar de ratón. Número de ratones: n = 5 a 6.
3) Después de 4 horas, se aplicaron yodo y una solución de almidón a la almohadilla plantar con anestesia.
4) La pilocarpina se administró por vía intradérmica a 5 pg/pie.
5) Después de 5 minutos, se contó el número de puntos negros resultantes de la reacción de yodo-almidón.
[Tabla 3]
Figure imgf000005_0002
Los resultados se muestran en la figura 2 a la figura 4. La figura 2 muestra los resultados del ensayo de sudor inducido por pilocarpina cuando la cantidad de cada loción aplicada fue de 10 pl y la figura 3 muestra los resultados del ensayo de sudor inducido por pilocarpina cuando la cantidad de cada loción aplicada fue de 15 pl. Se confirmó que el efecto de las lociones de disminuir la transpiración dependía de la concentración de oxibutinina. También se confirmó que las cantidades de oxibutinina acumuladas en los folículos capilares dependían de la concentración de oxibutinina. Ejemplo de ensayo 3
Se prepararon lociones según las composiciones en la tabla 4. Se determinó en las lociones el efecto de disminuir la transpiración mediante el ensayo de sudor inducido por pilocarpina.
El ensayo de sudor inducido por pilocarpina se realizó mediante el siguiente método.
1) Una loción se diluyó 12 veces con una solución acuosa de etanol al 40 % en masa.
2) Se aplicaron 10 j l de la loción a aproximadamente 0,5 cm2de una almohadilla plantar de ratón. Número de ratones: n =6.
3) Después de 3 horas, se lavó la almohadilla plantar, se dejó reposar el ratón durante 1 hora y después se aplicaron yodo y una solución de almidón a la almohadilla plantar con anestesia.
4) La pilocarpina se administró por vía intradérmica a 15 jg/pie.
5) Después de 5 minutos, se contó el número de puntos negros resultantes de la reacción de yodo-almidón.
[Tabla 4]
Figure imgf000006_0001
Los resultados se muestran en la tabla 5. La loción que comprende lactato o acetato ejerció un efecto de disminución de la transpiración más fuerte que las lociones sin sales.
[Tabla 5]
Figure imgf000006_0002

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación tópica para su uso en el tratamiento de la hiperhidrosis, que comprende:
agua;
oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
una o más sales seleccionadas del grupo que consiste en lactato y acetato.
2. La preparación tópica para su uso según la reivindicación 1, en donde la sal es lactato sódico.
3. La preparación tópica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la preparación tópica es una preparación líquida.
4. La preparación tópica para su uso según la reivindicación 3 en forma de una loción.
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