ES2862799T3 - Tosilato de suplatast para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** (fórmula I, tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial.
Description
DESCRIPCIÓN
Tosilato de suplatast para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial
Campo técnico
La presente descripción se refiere a una composición que comprende un compuesto de la fórmula I (tosilato de suplatast) o a un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial, tal como la tos asociada a fibrosis pulmonar, tal como fibrosis pulmonar idiopática.
Antecedentes
La tos es un reflejo defensivo de las vías respiratorias que facilita la eliminación de las secreciones acumuladas y protege las vías respiratorias y los pulmones de la aspiración, las partículas inhaladas y las sustancias irritantes. Sin embargo, cuando se asocia con una enfermedad, la tos puede ser un síntoma angustiante que afecta de forma significativa al estilo de vida y el bienestar del paciente. La marcada disminución en la calidad de vida relacionada con la salud es responsable de que la tos sea el síntoma más común que lleva a los pacientes a la atención médica y, de hecho, es una de las principales causas por la que los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) aún no diagnosticada busquen asistencia médica.
La tos se puede subdividir en tos aguda que dura menos de 3 semanas, tos subaguda que dura entre 3 y 8 semanas y tos crónica que dura más de 8 semanas. La tos aguda se asocia con mayor frecuencia con una infección de las vías respiratorias altas y, aunque es normalmente autolimitante, se usan habitualmente tanto medicamentos con receta médica como de venta libre para tratarla con un éxito limitado.
La tos crónica es un síntoma común de afecciones respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, síndrome de tos de las vías respiratorias altas, fibrosis pulmonar idiopática y algunas afecciones no respiratorias tales como la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Si se identifica la enfermedad subyacente y se trata adecuadamente, la tos a menudo desaparecerá. Sin embargo, sigue habiendo una cohorte significativa de pacientes para los que no se puede identificar la causa específica de la tos, y una cohorte significativa de pacientes que recibe un diagnóstico pero en donde la enfermedad subyacente no se trata lo suficiente en la actualidad, al menos con respecto a la reducción de la tos asociada.
Dado que la tos persistente a menudo es debilitante, vergonzosa y afecta significativamente a la calidad de vida de los pacientes gravemente enfermos, existe una clara necesidad de un agente antitusivo efectivo. Las terapias actuales para el tratamiento de la tos tienen un beneficio limitado para muchos pacientes e implican efectos secundarios indeseables o toxicidades limitantes de la dosis. Por tanto, todavía existe una necesidad de terapias mejoradas para la gestión y el tratamiento de la tos, especialmente aquellas que tienen la capacidad de reducir la tos sin tener efectos adversos.
El tosilato de suplatast (TS) se comercializa en Japón para el tratamiento oral de la dermatitis atópica, el asma y la alergia (rinitis). Se caracteriza por su capacidad para inhibir la producción de citocinas Th2 y por su alto grado de seguridad.
En investigaciones preclínicas y clínicas, se ha demostrado que el TS tiene un efecto subcrónico en la tos asociada con un componente inflamatorio; a saber, al i) inhibir la hipersensibilidad a la tos de las vías respiratorias subyacente a la inflamación eosinofílica alérgica (Myou y col.: Clinical and Experimental Allergy, 2001, 31, 1939-1944); ii) mejorar la tos en una prueba de provocación con capsaicina en pacientes con variante tusígena del asma (Shioya y col.: Eur J Clin Pharmacol (2002) 58:171-176); y iii) disminuir el umbral de tos medido después de cuatro semanas de tratamiento en tos atópica (Ishiura y col.: Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 2008; 58(6):297-302).
Además, se ha demostrado que el TS reduce la tos inducida por ácido cítrico enalapril en cobayas (Zhou y col.: Pharmacology. 2015; 95 (1-2):36-41), y que beneficia la tos seca crónica resistente después de una intervención quirúrgica de cáncer de pulmón (Miyamoto y col.: Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2009; 57 (9):463-6).
El tosilato de suplatast no es efectivo en todos los tipos de tos. Se ha descubierto que el TS no cambia la sensibilidad del reflejo de la tos en pacientes con asma no atópica o bronquitis crónica (Ishiura y col.: Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 2008; 58(6):297-302; y Ishiura y col. Annals Med. 2004; 36 (8); 623-629).
Además, aunque se demostró que el TS tiene efecto en la administración subcrónica para reducir la hipersensibilidad a la tos de las vías respiratorias inducida por la alergia de las vías respiratorias en cobayas, se determinó que el TS no reduce de forma aguda la tos inducida por capsaicina en este modelo (Miyamoto y col.: Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2009; 57 (9):463-6).
Se ha demostrado que el TS impide el desarrollo de fibrosis pulmonar en un modelo de bleomicina en ratones, pero no se ha demostrado ningún efecto sobre la fibrosis establecida ni ningún efecto sobre los síntomas asociados con la fibrosis pulmonar, por ejemplo, tos (Furonaka y col. J Pharm Exp Ther., 2009; 328(1):55-61). Uno de los dos fármacos aprobados en la actualidad para el tratamiento de la FPI, nintedanib, retrasa la progresión de la enfermedad, pero no tiene ningún efecto sobre la tos (Richeldi y col. New Engl J Med. 2014; 370(22); 2071-2082).
Resumen
Los presentes inventores demuestran en esta solicitud que el tosilato de suplatast reduce la tos y, en particular, reduce la tos en un modelo de neumopatía intersticial. Por tanto, el tosilato de suplatast también tiene potencial para tratar la tos que tiene orígenes no asmáticos y no alérgicos, al dirigirse directamente a la tos en sí, en lugar de a la patología pulmonar subyacente. Esto proporciona un posible nuevo tratamiento agudo, seguro y efectivo para la tos, incluida la tos asociada con neumopatía intersticial, tal como la tos asociada con fibrosis pulmonar.
Es un aspecto proporcionar una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(fórmula I; tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial.
En una realización, dicha tos se asocia con fibrosis de pulmón (fibrosis pulmonar). En una realización, dicha tos se asocia con fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
En una realización, dicho tratamiento reduce la frecuencia de la tos y/o la gravedad de la tos.
En una realización, dicha composición comprende, por separado o de forma conjunta, uno o más principios farmacéuticos activos adicionales, tales como antitusivos adicionales.
Definiciones
En el presente contexto, el término “derivado farmacéuticamente aceptable” incluye sales farmacéuticamente aceptables, lo que indica una sal que no es perjudicial para el paciente. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, así como sales metálicas, sales de amonio y sales de amonio alquiladas farmacéuticamente aceptables. Un derivado farmacéuticamente aceptable incluye además ésteres, profármacos u otros precursores de un compuesto que se pueden metabolizar biológicamente para proporcionar el compuesto activo, o formas cristalinas de un compuesto.
El término "sal de adición de ácidos" pretende incluir "sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" que indica sales que no son perjudiciales para el paciente. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos, así como ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bimetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico,
p-toluensulfónico y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 66, 2, (1977).
En una realización, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto, como se usa en esta solicitud, es una cantidad suficiente para curar, aliviar, prevenir, reducir el riesgo de padecer o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno determinado y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una “cantidad terapéuticamente efectiva”. Las cantidades eficaces para cada fin depender án de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada se puede conseguir usando experimentación habitual, construyendo una matriz de valores y sometiendo a prueba diferentes puntos en la matriz, todo lo cual se encuentra dentro de las habilidades comunes de un médico o veterinario capacitado.
Los términos “tratamiento” y “tratar”, como se usan en esta solicitud, se refieren a la gestión y atención de un paciente con el fin de combatir una afección, enfermedad o trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una afección determinada que padece el paciente. El paciente que se va a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. Sin embargo, el tratamiento de animales, tales como ratones, ratas, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas y cerdos, también se encuentra dentro del alcance del presente contexto. Los pacientes que se van a tratar pueden tener distintas edades.
Descripción detallada
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
El tosilato de suplatast ((±)-3-{[4-(3-etoxi-2-hidroxipropoxi)fenil]amino}-3-oxopropil)(dimetil)sulfonio; 4-metilbencenosulfonato) (abreviado TS en este documento) es un fármaco comercializado en Japón para el tratamiento oral de la dermatitis atópica, asma y alergia (rinitis). Se caracteriza por su capacidad para inhibir la producción de citocinas Th2 y por su alto grado de seguridad. Se ha aprobado para el tratamiento de niños y durante sus 15 años en el mercado solo se ha asociado con muy pocos efectos adversos graves.
El tosilato de suplatast es una mezcla racémica. No hay diferencias significativas entre los dos enantiómeros con respecto a la farmacología (Tada y col.: J. Med. Chem. 1998, 41, 3330-3336).
El tosilato de suplatast se desarrolló como un derivado de la S-metilmetionina en un intento por identificar compuestos de sulfonio con actividades inmunológicas con el objetivo final de encontrar un candidato clínico adecuado para el tratamiento de trastornos alérgicos (Tada y col.: J. Med. Chem. 1998, 41, 3330-3336). Se han descrito los posibles efectos terapéuticos de la S-metilmetionina en la citoprotección y la cicatrización de heridas (Kim y col.: Pharmacology 2010; 8568-76).
La tos patológica, en particular si es crónica, puede alterar la vida de los pacientes, afectando a la calidad de vida en general y a la capacidad para mantener relaciones y trabajos. El aislamiento social y la depresión, a menudo, se convierten en factores importantes para estos pacientes, ya que se margina a las personas que tosen de forma patológica en lugares públicos tales como el lugar de trabajo, restaurantes, transporte público, cines, etc. Muchos pacientes con tos crónica tosen persistentemente, especialmente durante el periodo diurno activo. Los pacientes con FPI se encuentran entre aquellos con la tos más grave, el síntoma más debilitante de su enfermedad.
Los fármacos antitusivos disponibles en la actualidad han demostrado poca evidencia objetiva de que sean efectivos
para la tos en cualquier trastorno. Además, las preocupaciones por la seguridad y la responsabilidad por el abuso han restringido el uso de determinados narcóticos antitusivos. La última terapia nueva para la tos que se ha aprobado fue el dextrometorfano hace casi 50 años. Hasta la fecha, ningún otro agente en desarrollo ha demostrado efectividad en el tratamiento de la tos patológica, especialmente usando medidas objetivas de la frecuencia de la tos.
La tos es el síntoma por el que los pacientes buscan atención médica con mayor frecuencia, y la tos crónica debida a cualquier causa afecta aproximadamente al 5-18 % de la población general.
Hasta la fecha, se ha demostrado que el TS tiene ningún efecto en la tos que tiene un origen subyacente asociado con inflamación y alergias, basándose en un tratamiento a largo plazo de los trastornos alérgicos subyacentes a los que se sabe que se dirige el TS. Esto proporciona posiblemente un tratamiento subcrónico de la causa subyacente de la tos, reduciendo así indirectamente la tos, en lugar de dirigirse o tratar la tos en sí.
Es un aspecto de la presente descripción proporcionar una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(fórmula I, tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial.
También es un aspecto de la presente descripción proporcionar el uso de una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(fórmula I, tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la fabricación de un medicamento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial.
También se describe un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial que comprende la administración de una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(fórmula I; tosilato de suplatast),
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo que lo necesite.
También es un aspecto de la presente descripción proporcionar una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(fórmula I, tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento para tratar la tos en un individuo con neumopatía intersticial.
La neumopatía intersticial (NPI) también se conoce como neumopatía parenquimatosa difusa (NPD). Es un grupo de neumopatías que afectan al intersticio, que es el tejido y el espacio alrededor de los sacos de aire de los pulmones. Involucra el epitelio alveolar, el endotelio capilar pulmonar, la membrana basal, los tejidos perivascular y perilinfático. Todas las formas de neumopatía intersticial provocan un engrosamiento del intersticio. El engrosamiento se puede deber a inflamación, cicatrización o exceso de fluido (edema).
Una NPI prolongada puede dar lugar a una fibrosis pulmonar.
La fibrosis pulmonar idiopática es una neumopatía intersticial para la que no se puede identificar una causa obvia (idiopática) y se asocia con hallazgos radiográficos (fibrosis basal y pleural con formación de patrones en panal) y patológicos (fibrosis temporal y espacialmente heterogénea, patrones en panal histopatológicos y focos fibroblásticos) típicos.
En patología, el pulmón en panal se refiere a los cambios quísticos fibróticos (cambios en el patrón en panal) que se observan en los pulmones de personas con determinadas neumopatías intersticiales en estadio terminal. El pulmón en panal es un hallazgo patológico y no una entidad patológica específica. La importancia del pulmón en panal radica en que su presencia se asocia a un mal pronóstico.
Las causas de la NPI (y, por tanto, de la fibrosis pulmonar) incluyen agentes exógenos, sustancias inhaladas, enfermedades del tejido conectivo inducidas por fármacos, infecciones, neoplasias malignas y NPI idiopática. La NPI no es una enfermedad única, sino que abarca muchos procesos patológicos diferentes. Por consiguiente, el tratamiento de la patología subyacente es diferente para cada enfermedad.
Muchos casos debidos a causas desconocidas o basadas en el tejido conectivo se tratan con corticosteroides. Algunas personas responden al tratamiento inmunodepresor. Los pacientes con un nivel bajo de oxígeno en la sangre pueden recibir oxigenoterapia. Recientemente, se ha aprobado en EE. UU. un nuevo fármaco para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), Ofev (nintedanib). Se ha demostrado que ralentiza el deterioro de la función pulmonar, aunque no se ha demostrado que el fármaco reduzca la mortalidad o mejore la función pulmonar.
La referencia en esta solicitud a la tos asociada con neumopatía intersticial pretende abarcar el tratamiento de la tos en sí, dicha tos se asocia con —induce por, causa por, relaciona con— neumopatía intersticial subyacente. No pretende abarcar el tratamiento de la patología subyacente en sí cuya patología puede causar o exacerbar la tos, es decir, no pretende abarcar el tratamiento directo de una neumopatía intersticial tal como la fibrosis pulmonar.
El tratamiento de la tos asociada con neumopatía intersticial en una realización de la presente descripción significa tratar la tos en un individuo o sujeto con una neumopatía intersticial, tal como tratar la tos que se produce en un individuo o sujeto con una neumopatía intersticial, incluida la fibrosis pulmonar.
En una realización de la presente descripción, la tos asociada con neumopatía intersticial es sinónimo de tos
acompañada de neumopatía intersticial.
En una realización de la presente descripción, dicha tos asociada con neumopatía intersticial es una tos patológica asociada con neumopatía intersticial.
En una realización de la presente descripción, dicha tos asociada con neumopatía intersticial es una tos crónica asociada con neumopatía intersticial.
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos crónica asociada con neumopatía intersticial.
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar de forma aguda la tos asociada con neumopatía intersticial.
El tratamiento agudo se puede definir como inferior a un tratamiento subcrónico. La división entre tratamiento y efecto agudo, subcrónico y crónico puede diferir, y en una realización, un tratamiento agudo implica que se observe un efecto agudo antes que con un tratamiento subcrónico o crónico. Un efecto agudo se puede manifestar en unos pocos días o unas pocas semanas, por ejemplo, en una semana o en dos semanas. Un efecto agudo puede requerir un tratamiento crónico que persista.
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial, tal como fibrosis pulmonar, donde dicha neumopatía es:
- NPI de causa conocida o asociada con
° Exposición
■ Profesión, entorno, afición, medicación, fármacos, radiación, tabaquismo
• inhalación de polvos minerales que causan neumoconiosis, incluida la neumoconiosis de los trabajadores del carbón (NTC), silicosis, asbestosis, neumopatía por metales duros, neumoconiosis por polvos mixtos, grafitosis, beriliosis y talcosis
• inducida por fármacos: aunque las vías oral e intravenosa se asocian más comúnmente con la fibrosis pulmonar, la fibrosis pulmonar se puede producir con cualquier vía de administración de un fármaco. Hay muchos patrones intersticiales causados por fármacos como neumonía intersticial inespecífica (NII), neumonía intersticial habitual (NIH), neumonía eosinofílica, neumonía intersticial descamativa (NID), neumonía intersticial linfocítica (o linfoidea) (NIL), NOC (neumonía organizada criptogénica) y reacciones granulomatosas. La prevalencia de la fibrosis pulmonar inducida por fármacos es variable y muy dependiente del fármaco. Por ejemplo, el 0,01 % de los pacientes que reciben nitrofurantoína desarrollan fibrosis pulmonar, mientras que hasta el 40 % de los pacientes que toman amiodarona desarrollan fibrosis pulmonar.
° Enfermedad sistémica
■ ETC (enfermedad del tejido conectivo), EII (enfermedad inflamatoria intestinal), sarcoidosis
° Genético
• NPI familiar, SPH (síndrome de Hermansky-Pudlak)
- NPI de causa desconocida
° NII (neumonía intersticial idiopática)
° FPI (fibrosis pulmonar idiopática))
° Patología específica
■ LAM (linfangioleiomiomatosis), PAP (proteinosis alveolar pulmonar).
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial, donde dicha tos asociada con neumopatía
intersticial se selecciona de entre el grupo que consiste en:
tos asociada con fibrosis pulmonar,
tos asociada con fibrosis pulmonar idiopática (FPI),
tos asociada con pulmón en panal causada por NPI tal como FPI,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
tos asociada con sarcoidosis,
tos asociada con cardiopatía congestiva,
tos asociada con venopatía oclusiva pulmonar,
tos asociada con edema pulmonar,
tos asociada con neumonía eosinofílica crónica,
tos asociada con neumonía organizada criptogénica,
tos asociada con proteinosis alveolar pulmonar,
tos asociada con neumopatías intersticiales asociadas con el tejido conectivo,
tos asociada con fibrosis pulmonar asociada con enfermedades del tejido conectivo,
tos asociada con aspiración crónica,
tos asociada con neumopatía inducida por infección,
tos asociada con neumopatía inducida por neoplasias malignas,
tos asociada con neumopatía inducida por fármacos,
tos asociada con neumopatía inducida por sustancias inhaladas, tales como polvos minerales,
tos asociada con neumoconiosis,
tos asociada con silicosis,
tos asociada con beriliosis,
tos asociada con asbestosis,
tos asociada con neumopatía por metales duros,
tos asociada con neumoconiosis por polvos mixtos,
tos asociada con grafitosis,
tos asociada con talcosis,
tos asociada con neumoconiosis de los trabajadores del carbón,
tos asociada con fibrosis pulmonar relacionada con carmustina,
tos asociada con bronquiolitis respiratoria,
tos asociada con microlitiasis alveolar,
tos asociada con histiocitosis pulmonar de células de Langerhans,
tos asociada con opacidades en vidrio esmerilado,
tos asociada con bronquiolitis respiratoria asociada a neumopatía intersticial,
tos asociada con neumonía intersticial inespecífica,
tos asociada con neumonía intersticial descamativa,
tos asociada con neumonía intersticial habitual,
tos asociada con trastornos linfoproliferativos,
tos asociada con linfoma,
tos asociada con linfangioleiomiomatosis pulmonar,
tos asociada con carcinomatosis linfangítica,
tos asociada con linfadenopatía y
tos asociada con neumonía intersticial linfocítica.
En una realización de la presente descripción, dicha tos asociada con neumopatía intersticial es una combinación de fibrosis pulmonar y enfisema.
En una realización de la presente descripción, dicha tos asociada con neumopatía intersticial no se asocia con (no la causa ni la induce) un componente inflamatorio.
En una realización de la presente descripción, dicha tos asociada con neumopatía intersticial no se asocia con (no la causa ni la induce) hipersensibilidad a la tos de las vías respiratorias, inflamación eosinofílica alérgica, asma ni tos atópica.
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial, donde dicha tos asociada con neumopatía intersticial se asocia con fibrosis pulmonar.
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la
fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con fibrosis pulmonar.
En una realización de la presente descripción se proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), tosilato de suplatast o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Mejora
En una realización de la presente descripción, el tratamiento de la tos asociada con neumopatía intersticial significa que se reduce la tos.
En una realización de la presente descripción, el tratamiento de la tos asociada con neumopatía intersticial significa que se reduce la frecuencia de la tos. Esto se puede evaluar usando una puntuación de frecuencia tal como el procedimiento de puntuación de frecuencia convencional. En una realización, se puede obtener una puntuación de frecuencia de la tos (0-10) usando una escala analógica visual: 0 = nunca toso; 10 = toso todo el día.
En una realización de la presente descripción, la puntuación de la frecuencia de la tos (0-10) se reduce en aproximadamente 1 punto, tal como en 2 puntos, tal como en 3 puntos, tal como en 4 puntos, tal como en 5 puntos, tal como en 6 puntos, tal como en 7 puntos, tal como en 8 puntos, tal como en 9 puntos, tal como en 10 puntos. En una realización de la presente descripción, la puntuación de la frecuencia de la tos (0-10) se reduce de 0 a 1 punto, de 1 a 2 puntos, tal como de 2 a 3 puntos, tal como de 3 a 4 puntos, tal como de 4 a 5 puntos, tal como de 5 a 6 puntos, tal como de 6 a 7 puntos, tal como de 7 a 8 puntos, tal como de 8 a 9 puntos, tal como de 9 a 10 puntos. La frecuencia de la tos se puede medir simplemente por el número de toses durante un determinado periodo de tiempo observado. Estas se pueden denominar puntuaciones objetivas.
En una realización de la presente descripción, la frecuencia de la tos se reduce a aproximadamente un 90 %, tal como un 80 %, tal como un 70 %, tal como un 60 %, tal como un 50 %, tal como un 40 %, tal como un 30 %, tal como un 20 %, tal como un 10 % de la frecuencia observada sin tratamiento o antes del tratamiento.
En una realización de la presente descripción, la frecuencia de la tos se reduce a aproximadamente de un 10 a un 20 %, tal como de un 20 a un 30 %, tal como de un 30 a un 40 %, tal como de un 40 a un 50 %, tal como de un 50 a un 60 %, tal como de un 60 a un 70 %, tal como de un 70 a un 80 %, tal como de un 80 a un 90 % de la frecuencia observada sin tratamiento o antes del tratamiento.
En una realización de la presente descripción, el efecto antitusivo o el porcentaje de inhibición del número de toses es de un 20 a un 100 %, tal como un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, un 90 % o hasta un 100 % de inhibición porcentual. En una realización, el efecto antitusivo del tosilato de suplatast es de un 30 a un 90 %, tal como de un 40 a un 80 %, tal como un 50 % o más. En una realización, el efecto antitusivo del tosilato de suplatast es de un 30 a 90 %, tal como de un 40 a un 80 %, tal como de un 40 % o un 50 % o más de inhibición porcentual del número de toses en un individuo con neumopatía intersticial.
En una realización de la presente descripción, el tratamiento de la tos asociada con neumopatía intersticial significa que se reduce la gravedad de la tos. Esto se puede evaluar mediante una puntuación de gravedad de la tos.
En una realización de la presente descripción, la gravedad de la tos se define como sigue (puntuación de gravedad de la tos 0-4): 0 sin tos en absoluto; 1 golpes de tos ocasionales; 2 tos leve, aislada, sin síntomas adicionales; 3 tos moderada, paroxística, sin síntomas adicionales; 4 tos intensa y vigorosa, acompañada de molestias en el pecho. En una realización de la presente descripción, la puntuación de la gravedad de la tos se reduce en aproximadamente 1 punto, tal como en 2 puntos, tal como en 3 puntos, tal como en 4 puntos.
En una realización de la presente descripción, la puntuación de la gravedad de la tos (0-10) se reduce de 0 a 0,5 puntos, tal como de 0,5 a 1 puntos, tal como de 1 a 1,5 puntos, tal como de 1,5 a 2 puntos, tal como de 1,5 a 2 puntos, tal como de 1,5 a 2 puntos, tal como de 2 a 2,5 puntos, tal como de 2,5 a 3 puntos, tal como de 3 a 3,5 puntos, tal como de 3,5 a 4 puntos.
En una realización de la presente descripción, la gravedad de la tos se reduce a aproximadamente un 90 %, tal como
un 80 %, tal como un 70 %, tal como un 60 %, tal como un 50 %, tal como un 40 %, tal como un 30 %, tal como un 20 %, tal como un 10 % de la gravedad de la tos observada sin tratamiento o antes del tratamiento.
Una puntuación combinada de frecuencia/gravedad de la tos puede ser adecuada para la práctica clínica y puede mejorar la identificación de modificaciones dinámicas de la tos durante el periodo de tratamiento en comparación con el procedimiento de puntuación de frecuencia convencional.
En una realización de la presente descripción, el tratamiento de la tos asociada con neumopatía intersticial significa que se reduce de forma aguda la tos. En una realización, el tratamiento de la tos asociada con neumopatía intersticial significa que se reduce de forma crónica la tos.
Terapias combinadas
Los compuestos o composiciones de la presente descripción se pueden combinar con, o comprender, uno o más principios activos adicionales que se entienden como otros compuestos terapéuticamente efectivos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) (tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende, por separado o de forma conjunta, uno o más principios farmacéuticos activos adicionales.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) (tosilato de suplatast), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende, por separado o de forma conjunta, uno o más principios farmacéuticos activos adicionales usados para tratar la tos.
En una realización de la presente descripción, dicho uno o más principios farmacéuticos activos adicionales comprenden principios usados para el tratamiento de la tos (antitusivos).
Los antitusivos incluidos en esta solicitud incluyen expectorantes (ayudan a diluir la mucosidad, facilitando la tos, por ejemplo, que comprenden guaifenesina), inhibidores (ayudan a reducir el número de veces que se tose, a menudo, comprenden dextrometorfano, otros inhibidores de la tos incluyen alcanfor, aceite de eucalipto y mentol) y productos combinados para la tos que tienen más de un principio activo (por ejemplo, que comprenden, por ejemplo, tanto guaifenesina como dextrometorfano). Los medicamentos para la tos también pueden contener principios para ayudar a cubrir y calmar la garganta. Los productos combinados pueden tener medicamentos para aliviar otros síntomas que pueden incluir descongestionantes para la congestión nasal, antihistamínicos para las alergias o secreción nasal, o analgésicos.
En una realización de la presente descripción, dicho uno o más principios farmacéuticos activos adicionales usados para el tratamiento de la tos (antitusivos) se seleccionan de entre el grupo que consiste en codeína, aspirina, dextrometorfano, guaifenesina, alcanfor, aceite de eucalipto, mentol, opio, benzonatato, pentoxiverina, difenhidramina, oximetazolina, levodropropizina, noscapina, teobromina, benzonatato, triprolidina, pseudoefedrina, clorfeniramina, clorfeniramina, hidrocodona, pseudoefedrina, hidrocodona y clorfeniramina, diferentes antihistamínicos e inhibidores de la bomba de protones y posibles nuevos tipos de compuestos (por ejemplo, moduladores de los receptores de P2X3, TRPV1, TRPA1, CB-2 y NK-1).
En otra realización de la presente descripción, dicho uno o más principios farmacéuticos activos adicionales comprenden principios usados para el tratamiento de la causa subyacente de la tos. Esto incluye causas asociadas con la tos asociada con neumopatía intersticial, incluida fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cardiopatía congestiva y sarcoidosis. Dichos tratamientos incluyen Ofev (nintedanib), pirfenidona, nintedanib, PRM-151, omipalisib, TD139 y otros inhibidores de galectina-3, MLN0128 y otros inhibidores de mTOR, BMS-986020, FG-3019, lebrikizumab, SAR156597 y otros anticuerpos contra la interleucina-13, simtuzumab, STX-100 y tralokinumab.
En una realización de la presente descripción, la combinación de medicamentos adicionales tiene un efecto ahorrador de dosis al reducir la dosis requerida de la medicación usada en combinación con el compuesto de la presente descripción.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, y el principio activo adicional, se administran de forma simultánea, secuencial o por separado.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra antes del principio activo adicional. En otra realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra de forma simultánea con el principio activo adicional.
En otra realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra después del principio activo adicional.
Vías de administración
Se apreciará que la vía de administración preferida dependerá del estado general y la edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza de la afección que se va a tratar, la ubicación en el cuerpo del tejido que se va a tratar y del principio activo elegido.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra mediante administración sistémica, administración local, administración enteral o administración parenteral. Las formas de dosificación apropiadas para dicha administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales.
Administración sistémica
La administración sistémica es capaz de introducir el agente en el torrente sanguíneo para finalmente dirigirse a los sitios de acción deseados.
Dichas vías de administración son cualquier vía adecuada, tal como una vía enteral, la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, bucal, sublingual, transdérmica, intracisternal, intraperitoneal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica).
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra mediante administración sistémica.
Administración oral
La administración oral es normalmente para la administración de fármacos por vía enteral, donde el agente se administra a través de la mucosa enteral. Comúnmente, se usan jarabes y formas galénicas orales sólidas, tales como comprimidos, cápsulas y similares.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra mediante administración oral.
Administración parenteral
La administración parenteral es cualquier vía de administración que no sea la vía oral/enteral mediante la que el medicamento evita la degradación de primer paso en el hígado. Por consiguiente, la administración parenteral incluye cualquier inyección e infusión, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua, tal como administración intravenosa, administración intramuscular o administración subcutánea. Además, la administración parenteral incluye inhalaciones y administración tópica.
Por consiguiente, el agente se puede administrar por vía tópica para atravesar cualquier membrana mucosa de un animal al que se le va a administrar la sustancia biológicamente activa, por ejemplo, en la nariz, la vagina, los ojos, la boca, el aparato genital, los pulmones, el tubo gastrointestinal o el recto, preferiblemente la mucosa de la nariz o la boca y, en consecuencia, la administración parenteral también puede incluir la administración bucal, sublingual, nasal, rectal, vaginal e intraperitoneal, así como la administración pulmonar y bronquial por inhalación o instalación. Además, el agente puede administrarse por vía tópica para penetrar en la piel.
Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra mediante administración pulmonar, bronquial o intratraqueal mediante
inhalación o instalación. La administración al espacio pulmonar en una realización incluye el uso de aerosolizadores o nebulizadores.
Tratamiento local
El agente según la descripción se puede usar como tratamiento local, es decir, introducirse directamente en el/los sitio(s) de acción. Por consiguiente, el agente se puede aplicar directamente a la piel o la mucosa, o el agente se puede inyectar en el sitio de acción, por ejemplo, en el tejido enfermo o en una arteria terminal que conduce directamente al tejido enfermo.
Dosificación
Según la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) se administra a individuos que necesitan tratamiento en dosis farmacéuticamente efectivas. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es una cantidad suficiente para curar, prevenir, reducir el riesgo de padecer, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno determinado y sus complicaciones. La cantidad que es efectiva para un fin terapéutico particular dependerá de la gravedad y el tipo de trastorno, así como del peso y estado general del sujeto. Los compuestos se pueden administrar una o varias veces al día, tal como de 1 a 8 veces al día, tal como de 1 a 6 veces al día, tal como de 1 a 5 veces al día, tal como de 1 a 4 veces al día, tal como de 1 a 3 veces al día, tal como de 1 a 2 veces al día, tal como de 2 a 4 veces al día, tal como de 2 a 3 veces al día.
De forma alternativa, los compuestos se pueden administrar menos de una vez al día, por ejemplo, una vez al día, tal como una vez cada dos días, por ejemplo, una vez cada tres días, tal como una vez cada cuatro días, por ejemplo, una vez cada cinco días, tal como una vez cada seis días, por ejemplo, una vez a la semana.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como en una cantidad de 1 mg a 1000 mg de compuesto de la fórmula (I) (calculada como la base libre) al día.
De ello se deduce que en una realización de la presente descripción, el compuesto se administra en una cantidad de 1 mg a 10 mg, tal como de 10 a 20 mg, de 20 a 40 mg, de 40 a 60 mg, de 60 a 80 mg, de 80 a 100 mg, de 100 a 150 mg, de 150 a 200 mg, de 200 a 250 mg, de 250 a 300 mg, de 300 a 350 mg, de 350 a 400 mg, de 400 a 500 mg, de 500 a 600 mg, de 600 a 700 mg, de 700 a 800 mg , de 800 a 900 mg, de 900 a 1000 mg, de 1000 a 1250 mg, de 1250 a 1500 mg, de 1500 a 1750 mg, de 1750 a 2000 mg, de 2000 a 2250 mg, de 2250 a 2500 mg, de 2500 a 2750 mg, de 2750 a 3000 mg, de 3000 a 3500 mg, de 3500 a 4000 mg, por ejemplo, de 4000 a 5000 mg al día.
Al día significa que la dosis se puede administrar en una única dosis o dividirse en múltiples dosis al día, incluida una vez al día, dos veces al día y/o tres veces al día.
En una realización de la presente descripción, el compuesto se administra 100 mg 3 veces al día, tal como 500 mg 3 veces al día, tal como 800 mg 3 veces al día, tal como 1000 mg 3 veces al día. En una realización, el compuesto se administra 100-250 mg 3 veces al día, tal como 250-500 mg 3 veces al día, tal como 500-800 mg 3 veces al día, tal como 800-1000 mg 3 veces al día.
En una realización de la presente descripción, el compuesto se administra 200 mg 2 veces al día, tal como 500 mg 2 veces al día, tal como 800 mg 2 veces al día, tal como 1000 mg 2 veces al día. En una realización, el compuesto se administra 200-500 mg 2 veces al día, tal como 500-800 mg 2 veces al día, tal como 800-1000 mg 2 veces al día, tal como 1000-1500 mg 2 veces al día.
En otra realización de la presente descripción, el compuesto se administra en una cantidad de 0,01 mg/kg de peso corporal a 40 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,01 mg/kg de peso corporal a 0,05 mg/kg de peso corporal, de 0,05 a 0,1 mg/kg de peso corporal, de 0,1 a 0,5 mg kg de peso corporal, de 0,5 mg a 1 mg/kg de peso corporal, de 1 a 2 mg/kg de peso corporal, de 2 a 3 mg/kg de peso corporal, de 3 a 5 mg/kg de peso corporal, de 5 a 10 mg/kg de peso corporal, de 10 a 15 mg/kg de peso corporal, de 15 a 20 mg/kg de peso corporal, de 20 a 30 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, de 30 a 40 mg/kg de peso corporal.
Formulación
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, es una composición farmacéutica, tal como una composición farmacéuticamente segura.
La composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se puede administrar
de cualquier forma adecuada, por ejemplo, por vía oral, sublingual o parenteral, y se puede presentar en cualquier forma adecuada para dicha administración, por ejemplo, en forma de soluciones, suspensión, aerosoles, comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, implantes o dispersiones para inyección.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se formula para inhalación pulmonar.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se formula como un aerosol. Un aerosol es un coloide de partículas sólidas finas o nanogotas de líquido, en el aire u otro gas.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se formula como una suspensión.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se formula como una forma galénica oral, tal como una forma galénica oral sólida o una entidad farmacéutica, tal como comprimidos o cápsulas, o una forma galénica oral líquida. En la técnica, se conocen procedimientos para preparar preparaciones farmacéuticas sólidas.
En otra realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se formula como una forma galénica inyectable.
En una realización de la presente descripción, la composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en esta solicitud, se formula en la forma de una entidad farmacéutica sólida, de forma adecuada, como un comprimido o cápsula.
El compuesto (I) como base libre o la sal del mismo se puede administrar solo o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales, tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995.
Ejemplos
La presente descripción se ilustra además por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Evaluación de tosilato de suplatast en tos inducida por enalapril más ácido cítrico en cobayas El procedimiento se describe de forma detallada por Zhou et col.: Pharmacology. 2015; 95(1-2):36-41.
En resumen: se usaron cobayas macho de 300-350 g de peso corporal (Harlan MD, distribuidas por INNOVO Ltd., Hungría). Los animales se alojaron en jaulas abiertas en un ambiente ventilado y con temperatura controlada (21 23 °C) con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Se les proporcionó pienso para cobayas que contenía agua y ácido ascórbico estándar a demanda. El protocolo lo ha aprobado la Food Chain Safety and Anima1Health Directorate de Hungía (PEI/001/3083-6/2014) y se llevó a cabo de acuerdo con la Directiva europea 86/609/EEC.
El maleato de enalapril se disolvió en una solución salina estéril (infusión Salsol, Teva) a una concentración de 1,3 mg/ml y se aplicó por vía subcutánea a una dosis de 1,3 mg/kg (volumen de peso corporal de 1 ml/kg de la solución de 1,3 mg/ml) 30 min antes del vehículo, tosilato de suplatast o la administración.
El vehículo para el tosilato de suplatast fue de una mezcla de PEG400 al 10 %/solución salina. El tosilato de suplatast se disolvía bien en esta mezcla. El TS se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 30 mg/kg (1 ml/kg de volumen de peso corporal de los 30 mg/m de solución/suspensión) 30 min antes de la provocación con ácido cítrico. Se incluyeron 6 cobayas en el grupo de vehículo y en el grupo de TS.
Las cobayas se expusieron a una pulverización de ácido cítrico al 10 % 30 minutos después de la administración de la sustancia de prueba. La pulverización de ácido cítrico al 10 % se generó mediante un nebulizador de aire comprimido (DeVilbiss Pulmoaid) conectado a una cámara transparente (6,7 l de volumen). Un aire comprimido con un caudal de 0,16 l/s y una presión de 0,5 bar produjo la pulverización. El vapor de ácido cítrico penetró en la cámara a través de un tubo corto impulsado por un flujo de aire constante. Los animales se colocaron en una cámara transparente
individualmente y se expusieron al aerosol de ácido cítrico (ácido cítrico al 10 % p/v disuelto en agua destilada) durante 3 minutos. Se contó el número de toses durante el periodo de inhalación de 3 min y los 5 min posteriores. La tos de los animales se definió como una fuerte contracción del abdomen seguida de una espiración forzada a través de la boca abierta de los animales. Un micrófono conectado a un altavoz colocado en la cámara de tos monitorizó el sonido de la tos. Un técnico capacitado monitoreó a los animales expuestos y contó el número de toses.
Se expresó el número medio de toses en cada grupo como media ± EEM. También se calculó el porcentaje de efecto antitusivo.
Los animales del grupo de vehículo produjeron 11,2 ± 2,6 toses durante todo el periodo de observación de 8 minutos. El número de toses en el grupo tratado con tosilato de suplatast fue menor (7,2 ± 2,8) que el del grupo de vehículo (11,2 ± 2,6), lo que indica el efecto antitusivo del tosilato de suplatast.
Ejemplo 2: Evaluación del tosilato de suplatast en un modelo de reducción de la tos en un modelo preclínico de fibrosis pulmonar
El modelo de exacerbaciones de la tos inducidas por bleomicina se ha descrito detalladamente por J. A. Fernández-Blanco y col.: Clinical Science (2015) 129, 1001-1010).
Animales
Las cobayas macho Dunkin-Hartley (300-350 g) se compran a un criador comercial. Los animales se alojan en grupos de tres o cuatro en una habitación con temperatura controlada (20-24 °C), humedad (45-65 %), ciclos de aire (10-20 renovaciones/h) y un ciclo de 12 h de luz/12 h de oscuridad. La dieta de mantenimiento estándar suplementada con vitamina C, heno irradiado y agua está disponible a demanda. El cuidado y uso de los animales se realiza de acuerdo con la Directiva de la Comunidad Europea 86/609/CEE para el uso de animales de laboratorio.
Modelo de fibrosis pulmonar inducido por bleomicina
Los animales bajo anestesia con isoflurano al 2 % reciben una dosis única de 8 UI/kg de sulfato de bleomicina (B2434; Sigma-Aldrich) o vehículo (0,2 ml de solución salina) por administración intratraqueal usando aerosoles MicroSprayer® (Modelo IA-1B-GP para cobayas; PennCentury). La bleomicina se prepara inmediatamente antes de la administración. Al final del estudio, los animales se sacrifican mediante la administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (200 mg/kg; Dolethal; Vetoquinol).
Inducción de la tos
En los días 14 y 21 después de la administración de bleomicina, se evalúa el reflejo de la tos en cobayas conscientes y sin restricciones usando cámaras de pletismografía de cuerpo entero (Buxco Research Systems). Se disolvió y se diluyó ácido cítrico (Sigma-Aldrich) en una solución salina al 0,9 %. Después de una lectura inicial de 2 minutos de la función de las vías respiratorias, los animales se exponen a una de las provocaciones. Se administra ácido cítrico (0,3 M) en aerosol con un nebulizador de microbomba (Aeroneb Lab; Aerogen), mientras que el AITC (10 mM) se entrega mediante un nebulizador ultrasónico (De Vilbiss). Se cuenta el número de toses durante la exposición al ácido cítrico (10 min). Un observador capacitado evalúa y cuenta las toses de acuerdo con las directrices ERS sobre la evaluación de la tos (Morice y col. (2007) Eur. Respir. J. 29, 1256-1276) teniendo en cuenta los cambios de postura (grandes movimientos abdominales rápidos y apertura de la boca), sonidos característicos y cambios en el flujo de aire, registrados con el software Finepointe (Buxco Research Systems).
Tratamiento farmacológico
El vehículo para el tosilato de suplatast (TS) es una mezcla de PEG400 al 10 %/solución salina. El TS se disuelve bien en esta mezcla. El TS se administra por vía intraperitoneal a una dosis de 30 mg/kg (1 ml/kg volumen de peso corporal de los 30 mg/ml de solución/suspensión) 30 min antes de la provocación con ácido cítrico. Se incluyeron 6 cobayas
en los grupos de vehículo y TS.
Análisis de los datos
Los datos de la evolución temporal se muestran como medias /- EEM. Las comparaciones entre múltiples grupos se realizaron utilizando ANOVA bidireccional seguido de las pruebas de Sidak. Los recuentos de tos se expresan como la mediana /- intervalo intercuartílico. En este caso, las comparaciones entre grupos se realizan mediante pruebas no paramétricas de Mann-Whitney. Los porcentajes de mejoría en respuesta a los agentes tusivos se calculan con respecto a la mediana del grupo de solución salina correspondiente.
Ejemplo 3: Evaluación del tosilato de suplatast en un modelo de reducción de la tos en un modelo preclínico de fibrosis pulmonar
El estudio se lleva a cabo como se describe en el ejemplo 2 con las siguientes excepciones:
Tratamiento farmacológico:
A partir de los 7 días posteriores a la exposición a bleomicina, se trata a los animales (n = 8) con TS (30 mg/kg, i.p.) una vez al día hasta el día 14. El día 14 se administra TS 30 minutos antes de inducir la tos con capsaicina (30 pM) preparada tomando una solución madre 1 mM de capsaicina (Sigma-Aldrich) en etanol al 100 % y se disuelve además con solución salina para obtener una concentración de 30 pM.
Ejemplo 4: Evaluación del tosilato de suplatast en un modelo de reducción de la tos en un modelo preclínico de fibrosis pulmonar
El estudio se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 2 con las siguientes excepciones. Se describen los modos de tos inducidos por bleomicina (J. A. Fernández-Blanco y col.: Clinical Science (2015) 129, 1001-1010).
El objetivo del presente estudio fue evaluar el posible efecto antitusivo del tosilato de suplatast en la tos inducida por inhalación de capsaicina en cobayas sin tratamiento previo y tratadas con bleomicina.
Configuración experimental
Se usaron cobayas macho de 300-350 g de peso corporal (Harlan MD, distribuidas por INNOVO Ltd., Hungría). Los animales se alojaron en cámaras ventiladas individualmente en un entorno ventilado y con temperatura controlada (21-23 °C) con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Se les proporcionó pienso para cobayas que contenía agua y ácido ascórbico estándar a demanda. El protocolo lo ha aprobado la Food Chain Safety and Anima1Health Directorate de Hungía (PEI/001/3083-6/2014) y se llevó a cabo de acuerdo con la Directiva europea 86/609/EEC.
Se disolvieron tosilato de suplatast (racemato) y codeína, compuesto de referencia, en solución salina (NaCl al 0,5 %) a una concentración de 15 mg/ml. Se administró tosilato de suplatast por vía intraperitoneal a una dosis de 30 mg/kg (2 ml/kg volumen de peso corporal de los 15 mg/kg de solución) 30 min antes de la provocación con capsaicina. La codeína es un conocido inhibidor de la tos.
En este estudio, participaron tres grupos experimentales: los grupos tratados con vehículo, tosilato de suplatast y codeína. Cada grupo contenía n = 16 cobayas. En total, se usaron 48 cobayas para este estudio.
El día 0, los animales sin tratamiento previo se trataron i.p. con codeína o tosilato de suplatast. 30 minutos más tarde, se aplicó la prueba de provocación de la tos. 14 días después, se anestesió a los animales con 10/2/0,1 mg/kg de ketamina/xilacina/acepromazina a 1 ml/kg i.m. Se preparó la tráquea y se inyectó lentamente bleomicina 8 U/kg de peso corporal (1 ml/kg de volumen en solución salina estéril) en la tráquea. La herida se cerró con suturas. 14 días después de la inyección de bleomicina, los animales se trataron con las moléculas de prueba y se expusieron de nuevo a una pulverización de capsaicina.
El protocolo de provocación de la tos con capsaicina se aplicó tanto el día 0 en animales sin tratamiento previo como el día 28 en animales tratados con bleomicina. Las cobayas se expusieron a una pulverización de 30 pM de capsaicina 30 minutos después de la administración de la sustancia de prueba. La pulverización de 30 pM de capsaicina se generó mediante un nebulizador de aire comprimido (DeVilbiss Pulmoaid) conectado a una cámara transparente (6,7 l de volumen). Un aire comprimido con un caudal de 0,16 l/s y una presión de 0,5 bar produjo la pulverización. El vapor de capsaicina penetró en la cámara a través de un tubo corto impulsado por un flujo de aire constante. Los animales
se colocaron en una cámara transparente individualmente y se expusieron al aerosol de capsaicina (se diluyó 30 pM de capsaicina con agua de una solución madre de capsaicina alcohólica 10-2 pM) durante 10 minutos. Se contó el número de toses durante el periodo de inhalación de 10 min y los 5 min posteriores. La tos de los animales se definió como una fuerte contracción del abdomen seguida de una espiración forzada a través de la boca abierta de los animales. Dos técnicos capacitados monitorizaron en paralelo a los animales expuestos y contaron el número de toses de forma independiente entre sí.
Los números de toses en cada grupo se expresaron como la mediana e intervalo intercuartílico en las figuras y media ± DT en las tablas. También se calculó el porcentaje de efecto antitusivo.
Número de tos en el grupo tratado
Porcentaje de efecto antitusivo = 100
Resultados
Animales sin tratamiento previo
Los animales del grupo de vehículo produjeron 9,3 ± 4,6 toses en el periodo de exposición y 2,4 ± 6,4 en el periodo de 5 minutos post-exposición. En total, durante todo el periodo de observación de 15 minutos, el número de toses fue de 11,7 ± 9,3 en el grupo de vehículo. La codeína como compuesto de referencia mostró un 43,9 % p < 0,01 de efecto antitusivo en función de los números de toses contados en el periodo de exposición de 10 minutos, y casi eliminó (97,4 % p < 0,05) la reacción de tos en el periodo post-exposición. En total, el efecto antitusivo porcentual de la codeína fue del 55,0 % p < 0,001 durante todo el periodo de observación de 15 minutos. Por el contrario, el tosilato de suplatast no mostró efecto antitusivo en los periodos de observación de exposición y post-exposición.
Tabla 1. Se resume el número de tos y el porcentaje de efecto antitusivo en la provocación de tos
con capsaicina 30 pM en animales sin tratamiento. Media±SE; n=16; ANOVA seguido de la prueba
de Kruskal Wallis.
Animales tratados con bleomicina
Los animales del grupo de vehículo produjeron 52,9 ± 26,2 toses en el periodo de exposición y 22,4 ± 13,2 en el periodo de 5 minutos post-exposición. En total, durante todo el periodo de observación de 15 minutos, el número de toses fue de 75,3 ± 32,7 en el grupo de vehículo. La codeína mostró un 72,9 % p < 0,001 de efecto antitusivo en función de los números de toses contados en el periodo de exposición de 10 minutos y un 76,2 % p < 0,001 de efecto antitusivo en los 5 minutos post-exposición, con un efecto antitusivo combinado de la codeína de un 73,9 % p < 0,001 durante todo el periodo de observación de 15 minutos. El tosilato de suplatast mostró un 42,8 % p < 0,01 de efecto antitusivo en el periodo de exposición y un 77,7 % p < 0,001 en el de observación post-exposición; en total, el efecto antitusivo del suplatast fue del 53,2 % p < 0,01 durante todo el periodo de observación de 15 minutos.
Tabla 2. Se resume el número de tos y el porcentaje de efecto antitusivo en la provocación de tos
con capsaicina 30 pM en animales tratados con bleomicina. Media±SE; n=16; ANOVA seguido de
la prueba de Kruskal Wallis.
Para concluir, la capsaicina provocó respuestas de tos relevantes en cobayas durante los periodos de observación de exposición y post-exposición en animales sin tratamiento previo. La respuesta a la tos inducida por la capsaicina aumentó 14 días después del tratamiento con bleomicina en el grupo de vehículo.
La codeína demostró un efecto antitusivo tanto en animales sin tratamiento previo como en animales tratados con bleomicina.
El tosilato de suplatast no mostró efecto antitusivo en animales sin tratamiento previo. Sin embargo, el tosilato de suplatast mostró un efecto antitusivo relevante y estadísticamente significativo en los animales tratados con bleomicina.
Ejemplo 5: Evaluación del tosilato de suplatast en pacientes que padecen fibrosis pulmonar idiopática Un estudio cruzado aleatorizado, con doble enmascaramiento, comparativo con placebo medirá el efecto del TS en comparación con el placebo a una dosis de 100 mg tres veces al día durante dos semanas en la frecuencia de la tos, medida objetivamente mediante un dispositivo de registro de la tos. Después de un periodo de reposo farmacológico de dos semanas, a continuación, los pacientes se pasan al grupo de tratamiento alternativo y se dosifican dos veces al día durante dos semanas adicionales. La frecuencia de la tos se mide en cada valoración inicial y al final de cada periodo de tratamiento.
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Claims (15)
1. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I):
(fórmula I, tosilato de suplatast),
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un procedimiento para tratar la tos asociada con neumopatía intersticial.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, donde dicho tosilato de suplatast se selecciona de entre el grupo que consiste en:
i) el compuesto racémico,
ii) el (+)-enantiómero de tosilato de suplatast y
iii) el (-)-enantiómero de tosilato de suplatast.
3. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha tos es tos crónica asociada con neumopatía intersticial.
4. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha tos se asocia con fibrosis de pulmón (fibrosis pulmonar).
5. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha tos asociada con neumopatía intersticial se selecciona de entre el grupo que consiste en:
tos asociada con fibrosis pulmonar idiopática (FPI),
tos asociada con pulmón en panal causada por NPI, tal como FPI,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
tos asociada con sarcoidosis,
tos asociada con cardiopatía congestiva,
tos asociada con venopatía oclusiva pulmonar,
tos asociada con edema pulmonar,
tos asociada con neumonía eosinofílica crónica,
tos asociada con neumonía organizada criptogénica,
tos asociada con proteinosis alveolar pulmonar,
tos asociada con neumopatías intersticiales asociadas con el tejido conectivo,
tos asociada con fibrosis pulmonar asociada con enfermedades del tejido conectivo,
tos asociada con aspiración crónica,
tos asociada con neumopatía inducida por fármacos,
tos asociada con neumopatía inducida por sustancias inhaladas, tales como polvos minerales,
tos asociada con neumoconiosis,
tos asociada con neumopatía inducida por infección,
tos asociada con neumopatía inducida por neoplasias malignas,
tos asociada con silicosis,
tos asociada con beriliosis,
tos asociada con asbestosis,
tos asociada con neumopatía por metales duros,
tos asociada con neumoconiosis por polvos mixtos,
tos asociada con grafitosis,
tos asociada con talcosis,
tos asociada con neumoconiosis de los trabajadores del carbón,
tos asociada con fibrosis pulmonar relacionada con carmustina,
tos asociada con bronquiolitis respiratoria,
tos asociada con microlitiasis alveolar,
tos asociada con histiocitosis pulmonar de células de Langerhans,
tos asociada con opacidades en vidrio esmerilado,
tos asociada con bronquiolitis respiratoria asociada a neumopatía intersticial,
tos asociada con neumonía intersticial inespecífica,
tos asociada con neumonía intersticial descamativa,
tos asociada con neumonía intersticial habitual,
tos asociada con trastornos linfoproliferativos,
tos asociada con linfoma,
tos asociada con linfangioleiomiomatosis pulmonar,
tos asociada con carcinomatosis linfangítica,
tos asociada con linfadenopatía,
tos asociada con neumonía intersticial linfocítica y
tos asociada con fibrosis pulmonar combinada y enfisema.
6. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha tos se asocia con fibrosis pulmonar idiopática (FPI),
7. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho tratamiento reduce la tos, tal como reduce la tos en un individuo con neumopatía intersticial.
8. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho tratamiento reduce la frecuencia de la tos.
9. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho tratamiento reduce la tos de un 20 a un 100 %, tal como de un 30 a un 90 %, tal como de 40 a un 80 %, tal como un 40 % o un 50 % o más de inhibición porcentual del número de toses en un individuo con neumopatía intersticial.
10. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho tratamiento reduce la gravedad de la tos.
11. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición comprende, por separado o de forma conjunta, uno o más principios farmacéuticos activos adicionales, tales como uno o más principios farmacéuticos activos adicionales usados para el tratamiento de la tos.
12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición se administra mediante administración sistémica, administración oral o mediante administración pulmonar, bronquial o intratraqueal mediante inhalación o instalación.
13. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto se administra en una cantidad de 1 mg a 10 mg, tal como de 10 a 20 mg, de 20 a 40 mg, de 40 a 60 mg, de 60 a 80 mg, de 80 a 100 mg, de 100 a 150 mg, de 150 a 200 mg, de 200 a 250 mg, de 250 a 300 mg, de 300 a 350 mg, de 350 a 400 mg, de 400 a 500 mg, de 500 a 600 mg, de 600 a 700 mg, de 700 a 800 mg , de 800 a 900 mg, de 900 a 1000 mg, de 1000 a 1250 mg, de 1250 a 1500 mg, de 1500 a 1750 mg, de 1750 a 2000 mg, de 2000 a 2250 mg, de 2250 a 2500 mg, de 2500 a 2750 mg, de 2750 a 3000 mg, de 3000 a 3500 mg, de 3500 a 4000 mg, por ejemplo, de 4000 a 5000 mg al día.
14. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho compuesto se administra una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
15. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición es farmacéuticamente segura.
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