ES2968345T3 - Combinaciones de oxicodona y palmitoiletanolamina de N-aciletanolamina para reducir los efectos secundarios asociados a los opioides - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden opioides y N-aciletanolaminas, y métodos para su uso en la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones que responden a los opioides y efectos secundarios relacionados con los opioides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinaciones de oxicodona y palmitoiletanolamina de N-aciletanolamina para reducir los efectos secundarios asociados a los opioides

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para reducir los efectos secundarios de la oxicodona o una sal de la misma, en las que los efectos secundarios se seleccionan entre irritación, confusión, movimiento incontrolado y/o desorientación. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden oxicodona o una sal de la misma y N-aciletanolaminas para su uso en una variedad de indicaciones susceptibles de prevención y tratamiento con opioides, y para prevenir y mejorar los efectos secundarios relacionados con la oxicodona seleccionados entre irritación, confusión, movimiento incontrolado y/o desorientación.

Antecedentes de la invención

Un opioide es cualquier sustancia química, tal como la morfina, que se parece a los opiáceos en sus efectos farmacológicos. Los opiáceos son alcaloides naturales que se encuentran en la resina del Papaver somniferum (amapola), mientras que opioides se refiere tanto a los opiáceos como a las sustancias sintéticas, así como a los péptidos opioides. Los opioides funcionan uniéndose a los receptores opioides, que se encuentran principalmente en el sistema nervioso central y periférico y en el tracto gastrointestinal (Lesniak et al., Acta. Neurobiol. Exp., 2011, Vol.

71, páginas 129-138). Los receptores opioides son un grupo de receptores inhibidores acoplados a proteína G, que actúan sobre la neurotransmisión GABAérgica del ácido Y-aminobutírico, con opioides como ligandos. Un agente (o fármaco) GABAérgico es una sustancia química que funciona para modular directamente el sistema GABA en el cuerpo o el cerebro. Los ejemplos incluyen agonistas del receptor GABA, antagonistas del receptor GABA e inhibidores de la recaptación de GABA. Los opioides endógenos son dinorfinas, encefalinas, endorfinas, endomorfinas y nociceptina. Los receptores de estos sistemas de órganos median en los efectos beneficiosos, así como en los efectos psicoactivos y secundarios de los opioides.

Hay tres clases principales de receptores opioides, p (mu, MOR),<k>(kappa, KOR) y<6>(delta, DOR), aunque se han informado varios más, incluido s (épsilon), '(iota), receptores A(lambda) y ^(zeta). La respuesta farmacodinámica a un opioide depende del receptor al que se une, su afinidad por ese receptor y si el opioide es un agonista o un antagonista. Por ejemplo, las propiedades analgésicas supraespinales de la morfina (un fármaco analgésico agonista opioide) están mediadas por la activación del receptor p1; depresión respiratoria y dependencia física por el receptor p2; y sedación y analgesia espinal por el receptor<k.>

Cada grupo de receptores opioides provoca un conjunto distinto de respuestas neurológicas, y los subtipos de receptores (como p1 y p2, por ejemplo) proporcionan respuestas aún más específicas. Lo único de cada opioide es su afinidad de unión distinta a las diversas clases de receptores opioides (por ejemplo, los receptores opioides p,<k>y 6 se activan en diferentes magnitudes según las afinidades de unión al receptor específico del opioide).

Los receptores p que se unen a la morfina y sus derivados son responsables de la analgesia, las funciones respiratorias y gastrointestinales, la sedación, las funciones neuroendocrinas y median en la dependencia de opiáceos. Los receptores 6 abundan en el sistema nervioso central (CNS) y median en la analgesia, la alimentación y diversas funciones hormonales. Los receptores<k>tienen una amplia distribución en el CNS y el sistema nervioso periférico (PNS); por ejemplo, centralmente, estos receptores se expresan en caudado-putamen, núcleo accumbens, amígdala, lóbulo neural de la glándula pituitaria, etc., y periféricamente, se expresan en el ganglio de la raíz posterior (DRG) de la neurona sensorial, estómago, duodeno, yeyuno, óleum, colon proximal y distal (Lesniak and Lipkowski, Acta. Neurobiol. Exp., 2011, Vol. 71(1), páginas 129-138). Los receptores<k>son responsables de funciones que incluyen analgesia, funciones gastrointestinales como la ingesta de alimentos, motilidad intestinal, equilibrio hídrico, termorregulación y diversas funciones neuroendocrinas (Leander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, Vol. 234(2), páginas 463-469; Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th Edition), 2011, Capítulo 18, páginas 460-501). Solicitud de la Patente de los Estados Unidos 2015/0031685 describe acetamidas heterocíclicas sustituidas como agonistas del receptor opioide kappa (KOR) y reivindica su uso en el tratamiento, por ejemplo, de la disfunción gastrointestinal, el íleo y el dolor. Solicitud de la Patente de los Estados Unidos 2015/0072971 describe agonistas del receptor opioide mu (MOR) y se relaciona con su uso en el tratamiento de síntomas depresivos tales como estado de ánimo deprimido, pérdida de placer, pérdida de apetito, alteraciones del sueño, cambios psicomotores, fatiga y depresión posparto.

Los opioides generalmente actúan sobre receptores opioides específicos; por ejemplo, la morfina actúa sobre el receptor opioide p, mientras que la oxicodona se une principalmente al receptor opioide<k.>Sin embargo, la mayoría de los opioides se unirán a diferentes receptores opioides con diversos grados de afinidad. Además, determinados opioides actúan como agonistas de los receptores de opioides y como antagonistas de los receptores de opioides en diferentes receptores de opioides.

La mayoría de los analgésicos opioides utilizados clínicamente, tales como la morfina y la codeína, actúan como agonistas del receptor p. Estos opioides tienen efectos secundarios bien conocidos, indeseables y potencialmente peligrosos que generan dependencia asociados con su actividad en el CNS. Otro opioide ampliamente usado es la oxicodona, que actúa sobre los receptores opioides x y parece ser un agonista opioide K2b.

Los opioides son medicamentos eficaces y ampliamente utilizados para el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer y sin cáncer. Los efectos analgésicos (calmantes) de los opioides se deben a una menor percepción del dolor, una menor reacción al dolor y/o una mayor tolerancia al dolor. Sin embargo, el uso de opioides a menudo tiene efectos adversos debilitantes, tales como adicción psicológica, tolerancia, disfunción inducida por opioides, incluida depresión respiratoria, disfunción esofágica, alteración endocrina y disfunción intestinal inducida por opioides (OIBD), que comprende estreñimiento inducido por opioides, sequedad en la boca, náuseas, vómitos, estasis gástrica, distensión abdominal y dolor abdominal (Benyamin et al., Pain Physician, 2008, Vol. 11(2 Suppl), páginas S105-S120).

Las N-aciletanolaminas (NAE) son moléculas de señalización derivadas de lípidos. Se forman cuando uno de varios tipos de grupos acilo se une al átomo de nitrógeno de la etanolamina. Ejemplos de W-aciletanolaminas incluyen anandamida (la amida del ácido araquidónico (20:4 u>-6) y etanolamina), N-palmitoiletanolamina (la amida del ácido palmítico (16:0) y etanolamina), N-oleiletanolamina (la amida del ácido oleico (18:1) y etanolamina), N-estearoiletanolamina (la amida del ácido esteárico (18:0) y etanolamina) y N-docosahexaenoiletanolamina (la amida del ácido docosahexaenoico (22:6) y etanolamina).

La palmitoiletanolamida (PEA, también conocida como N-(2-hidroxietil)hexadecanamida; hidroxietilpalmitamida; palmidrol; N-palmitoiletanolamina; y palmitiletanolamida) es una amida de ácido graso endógena, que pertenece a la clase de agonistas del factor nuclear. Se ha demostrado que la PEA se une a un receptor en el núcleo celular (un receptor nuclear) y ejerce una variedad de funciones biológicas relacionadas con el dolor crónico y la inflamación. Los estudios han demostrado que la PEA interactúa con distintos receptores no CB 1/CB2, lo que sugiere que la PEA usa un sistema de señalización endoopioide "paralelo" único. Este concepto fue respaldado aún más por evidencias crecientes de que la producción e inactivación de PEA pueden ocurrir independientemente de la producción e inactivación de AEA y 2-AG. Gran parte de los efectos biológicos de la PEA en las células se pueden atribuir a su afinidad por PPAR (particularmente PPAR-a y PPAR-<y>). Se demostró que la PEA tiene afinidad por los receptores acoplados a G de tipo opioide GPR55 y GPR119, así como por el receptor transitorio potencial vanilloide tipo 1 (TRPV1). Se ha demostrado que la PEA tiene propiedades antiinflamatorias, antinociceptivas, neuroprotectoras y anticonvulsivas.

Descrito por S. Ben-Shabat et al. (Eur. J. Pharmacol., 1998, vol. 353(1), páginas 23-31), el concepto de "efecto séquito" es que los opioides vegetales actúan juntos, o poseen sinergia, y afectan al cuerpo en un mecanismo similar al propio sistema endoopioide del cuerpo. Esta teoría sirve como base para una idea algo controvertida dentro de la farmacología, de que en determinados casos las extracciones de plantas enteras sirven como mejores agentes terapéuticos que las extracciones de opioides individuales. La teoría del "efecto séquito" ha sido ampliada recientemente por Wagner and Ulrich-Merzenich (Phytomedicine, 2009, Vol. 16(2-3), páginas 97-110), quienes definen los cuatro mecanismos básicos de la sinergia del extracto de planta entera de la siguiente manera: (a) capacidad para afectar múltiples objetivos dentro del cuerpo, (b) capacidad para mejorar la absorción de ingredientes activos, (c) capacidad para superar los mecanismos de defensa bacterianos y (d) capacidad para minimizar los efectos secundarios adversos.

Un número de ensayos clínicos han descrito combinaciones de PEA y otros analgésicos, por ejemplo, opiáceos y fármacos antiepilépticos utilizados para el dolor neuropático (revisados en J.M.K. Hesselink, The Open Pain Journal, 2012, Vol. 5, páginas 12-23). Por ejemplo, Desio y colaboradores (Rivista Siared di Anestesia e Medicina Critica, 2011, Vol. 1(2), páginas 62-71) realizaron un estudio abierto en pacientes que padecían dolor crónico y no respondían a diversos analgésicos. Los pacientes fueron tratados diariamente con 5 mg de oxicodona durante 5 días, seguidos de 10 mg de oxicodona durante 25 días, en combinación (mediante administraciones separadas) con 1200 mg de PEA.

Además, Di Paolo y colaboradores (34th National Congress AISD - New frontiers in pain medicine, 2011, Riccione, Italia) informaron de un estudio en el que pacientes que padecían dolor crónico fueron tratados diariamente con 1200 mg de PEA durante 21 días, seguidos de 600 mg de PEA, durante 30 días más, en combinación (mediante administraciones separadas) con clorhidrato de oxicodona.

Además, Mannelli y colaboradores (BioMed Research International, 2015, artículo ID 894732) informaron recientemente los resultados de un estudio en el que a ratas se les inyectaron diariamente 30 mg/kg de PEA (por vía subcutánea) y 10 mg/kg de morfina (por vía intraperitoneal).

Limitaciones y desventajas adicionales de los enfoques convencionales y tradicionales resultarán evidentes para un experto en la técnica, mediante la comparación de tales sistemas con algunos aspectos de la presente invención como se establece en el resto de la presente solicitud con referencia a los dibujos.

Sigue existiendo una necesidad en el campo de la terapia con opioides de combinaciones farmacéuticas de opioides y otros agentes capaces por ejemplo, de aumentar la potencia de los opioides en humanos. También existe una necesidad de composiciones y métodos para prevenir, posponer, tratar y/o minimizar los efectos secundarios de los opioides y la dependencia de opioides.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones beneficiosas de opioides y N-aciletanolaminas, como se define en las reivindicaciones. Estas combinaciones se definen, en parte, por relaciones molares específicas entre los respectivos agentes activos y/o por sus dosificaciones, y pueden emplearse en una variedad de métodos. Además, la presente invención proporciona composiciones para su uso en métodos para prevenir y/o tratar afecciones o efectos secundarios asociados con la ingesta de opioides, tales como irritación o confusión.

La provisión de tales combinaciones proporciona grandes beneficios sobre otras composiciones y métodos que utilizan opioides solos. Por ejemplo, las composiciones proporcionadas en este documento potencian el efecto terapéutico de los opioides recetados, que puede traducirse clínicamente en un resultado terapéutico más beneficioso o en el uso de dosificaciones más bajas de opioides para obtener un resultado terapéutico predeterminado. Las composiciones proporcionadas en este documento eliminan o minimizan sustancialmente los efectos secundarios adversos comúnmente asociados con la ingesta de opioides en pacientes a los que se recetan opioides. En otras palabras, según los principios de la presente invención, la ventana terapéutica (o ventana farmacéutica) del opioide, es decir el intervalo de dosificaciones de opioides que se pueden prescribir y/o tratar afecciones de manera eficaz sin tener efectos tóxicos se agota mediante las combinaciones proporcionadas en este documento.

La provisión de las combinaciones proporcionadas en este documento también tiene grandes beneficios sobre otras composiciones y métodos que utilizan opioides y N-aciletanolaminas administradas por separado. Por ejemplo, como las N-aciletanolaminas se mezclan con los opioides y no se pueden separar de ellos, las composiciones proporcionadas en este documento eliminan los riesgos implicados en el consumo de opioides solos, tales como irritación, confusión y formación de dependencia y adicción a los opioides, como se ejemplifica en este documento. Además, los pacientes tratados con opioides solos tienden a desarrollar tolerancia al fármaco, lo que lleva a que se necesite una dosis cada vez mayor del fármaco para ejercer el efecto analgésico y a síntomas de abstinencia posteriores. En general, los medicamentos opioides se administran con receta médica, pero una vez recetados y si se administran por vía oral o transdérmica, son autoadministrados (ejemplos, Oxicodona, Fentanilo, Tramadol, Hidromorfina). Por otra parte, la codeína se puede comprar incluso sin receta médica. El abuso y el desvío de opioides es un problema creciente a medida que aumenta la disponibilidad de estos medicamentos y este problema de salud pública socava su utilidad clínica. Como lo resumen R. Benyamin y colaboradores (Pain Physician, 2008, Opioid Special Issue, Vol. 11, páginas S105-S120), se estima que la prevalencia de un trastorno por abuso de sustancias es del 8 % en la población general e incluso mayor en la población de pacientes con dolor crónico, lo que refleja un aumento dramático en el abuso de medicamentos recetados, incluido un estudio que mostró que el 16 % de los pacientes con dolor activo abusaban de sus medicamentos. Por tanto, sin limitarse a ninguna teoría o mecanismo, la condición de una composición única tanto para los opioides como para las N-aciletanolaminas sirve como medida de seguridad contra la ingesta accidental y/o deliberada de opioides solos.

La presente invención se basa, en parte, en los sorprendentes hallazgos de que las combinaciones de opioides y N-aciletanolaminas fueron capaces de prevenir o mejorar una variedad de efectos secundarios asociados con la ingesta de opioides en un modeloin vivo,y que estas combinaciones fueron capaces de aumentar aún más el efecto de los opioides como agentes analgésicos. Sin estar vinculado a ninguna teoría o mecanismo, se plantea la hipótesis de que la administración de opioides en mezcla con N-aciletanolaminas aumenta la potencia de los opioides al tiempo que disminuye sus efectos secundarios relacionados, un fenómeno previamente denominado "efecto séquito".

La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de un opioide, en la que el opioide es oxicodona o una sal de la misma, en la que el al menos un efecto secundario se selecciona entre irritación, confusión, movimiento incontrolado y/o desorientación, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el opioide o la sal de la misma y la N-aciletanolamina o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100, en la que el al menos un opioide es oxicodona o una sal de la misma, y en la que la N-aciletanolamina es palmitoiletanolamina (PEA) o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la relación molar está entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:80. En determinadas realizaciones, la relación molar está entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 1:5.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 1 100 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 90 mg de opioide o una sal del mismo. El al menos un opioide es oxicodona o una sal de la misma.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 200-1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. La N-aciletanolamina es PEA o una sal de la misma.

La mezcla comprende oxicodona o una sal de la misma y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma es aproximadamente 1:2.5. En determinadas realizaciones, la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma es aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 1-100 mg de oxicodona o una sal de la misma o aproximadamente 200-1800 mg de PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma o aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 1-100 mg de oxicodona o una sal de la misma y aproximadamente 200-1800 mg de PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de PEA o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente se formula para administración sistémica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente se formula para administración oral, mucosa oral, nasal, sublingual, tópica, transdérmica, rectal, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, inhalatoria o vaginal. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente se formula para administración oral, mucosa oral, nasal o sublingual. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una unidad de dosificación que comprende o consiste en cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica descrita anteriormente, para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de un opioide.

En determinadas realizaciones, el efecto secundario es irritación. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es confusión, movimiento incontrolado y/o desorientación. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la confusión.

En determinadas realizaciones, el efecto secundario está asociado con la ingesta de oxicodona o una sal de la misma.

Como se divulga en este documento, la potencia terapéutica de la composición farmacéutica aumenta en comparación con la potencia terapéutica de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se divulga en este documento, la dosificación terapéutica requerida del opioide en la composición farmacéutica disminuye en comparación con la dosificación terapéutica requerida del opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, al menos uno de los efectos secundarios de la ingesta de al menos un opioide mejora en comparación con el mismo efecto secundario de la ingesta del mismo opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se divulga en este documento, la ventana terapéutica del opioide se agota en comparación con la ventana terapéutica del opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se divulga en este documento, el efecto terapéutico de la composición farmacéutica disminuye más lentamente que el efecto terapéutico de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de opioides, en la que el opioide es oxicodona o una sal de la misma, en un sujeto humano que lo necesita, comprendiendo el método la etapa de administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el opioide y la N-aciletanolamina está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100, previniendo o tratando así el al menos un efecto secundario.

En determinadas realizaciones, se repite la etapa de administración.

Las realizaciones adicionales y el alcance completo de aplicabilidad de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada que se proporciona en lo que sigue.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1A y 1B son gráficos de barras que ilustran diferentes promedios grupales de aumento de peso corporal durante el estudio.

La figura 2 es un gráfico de barras que ilustra diferentes promedios grupales de la velocidad de los animales durante la evaluación en una prueba de campo abierto.

La figura 3 es un gráfico de barras que ilustra diferentes promedios grupales del tiempo total pasado en el centro de una arena durante la evaluación en una prueba de campo abierto.

Las figuras 4A y 4B son gráficos de barras que ilustran diferentes promedios de latencia de grupo para responder en una prueba de pellizco de cola.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona combinaciones farmacéuticas que comprenden al menos un opioide y al menos una N-aciletanolamina para su uso en la prevención de efectos secundarios relacionados con los opioides. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden usar para tratar el dolor. Las composiciones de la invención también se pueden usar para inducir y mantener la anestesia y como analgésico para el dolor de diversas etiologías.

Además del dolor, afecciones como la tos, la diarrea, la ansiedad y la dificultad para respirar también se tratan habitualmente con opioides. La terapia con opioides suele ir acompañada de efectos secundarios relacionados con los opioides, que incluyen, pero no se limitan a, adicción, que implica el uso compulsivo de un fármaco, estreñimiento, somnolencia, náuseas y vómitos, diarrea, dolor muscular y óseo, insomnio, ansiedad, sofocos con piel de gallina ("pavo frío"), movimientos involuntarios de las piernas e irritabilidad. Cuando se abusa de ellos, incluso una sola dosis grande de opioides puede causar depresión respiratoria grave y la muerte. Por tanto, existe una gran necesidad de disminuir las dosificaciones de opioides en el tratamiento, reducir sus efectos secundarios asociados y/o aumentar la seguridad de la administración/ingesta de opioides.

Las composiciones farmacéuticas de la invención proporcionan un medicamento mejorado: que exhibe una mayor actividad terapéutica opioide, que minimiza las dosificaciones de opioides administradas, prolonga la ventana terapéutica de opioides y reduce el riesgo de desarrollar efectos secundarios relacionados con los opioides. En otras palabras, la presente invención divulga que los compuestos de N-aciletanolamina exhiben un efecto ahorrador de opioides. El término "ahorrador de opioides", como se usa en este documento, se refiere a la habilitación del uso de dosificaciones bajas de opioides en casos en los que por lo general se requieren dosificaciones medias o altas de opioides. Los compuestos opioides y N-aciletanolamina según la presente invención incluyen formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidos isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos y polimorfos, así como mezclas racémicas.

Las combinaciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención, en las que los opioides se mezclan y combinan con N-aciletanolaminas, eliminan esta dicotomía adversa inherente entre eficacia terapéutica y tolerabilidad al potenciar el efecto terapéutico de los opioides prescritos, lo que se traduce clínicamente a un resultado terapéutico más beneficioso o al uso de dosificaciones más bajas de opioides para obtener un resultado terapéutico predeterminado. Las combinaciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención eliminan o minimizan sustancialmente los efectos secundarios adversos comúnmente asociados con la ingesta de opioides en pacientes a los que se recetan opioides. Según los principios de la presente invención, la ventana terapéutica de los opioides se agota mediante las combinaciones farmacéuticas proporcionadas en este documento de modo que (a) las dosificaciones estándar de opioides, por ejemplo, en el intervalo de 10-90 mg de oxicodona al día, se toleran mejor debido a la reducción de los efectos secundarios, y (b) las dosificaciones estándar de opioides pueden reducirse notablemente sin comprometer su eficacia terapéutica o la salud del paciente debido a la mayor eficacia del opioide.

La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1.

La relación molar entre el opioide o la sal del mismo y la N-aciletanolamina o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el opioide o la sal de la misma y la N-aciletanolamina o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100.

Como se usa en este documento, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de los agentes activos descritos en este documento con otros componentes químicos tales como portadores y excipientes fisiológicamente apropiados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Como se usa en este documento, la frase "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, un excipiente o un diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. En estas frases se incluye un adyuvante.

El término "excipiente", como se usa en este documento, se refiere a una sustancia inerte agregada a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un ingrediente activo. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites tales como aceites vegetales o aceites de pescado y polietilenglicoles.

El término "portador", como se usa en este documento, se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tal como agua y aceites. Como portadores se emplean preferiblemente agua o soluciones salinas acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos apropiados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin, 18a Edición.

La frase "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y por lo general no producen una toxicidad alérgica o similar cuando se administran a un individuo. Preferiblemente, y particularmente cuando una formulación se usa en humanos, el término "farmacéuticamente aceptable" puede significar aprobado por una agencia reguladora (por ejemplo, the U.S. Food and Drug Agency) o incluido en una farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales (por ejemplo, the U.S. Pharmacopeia).

El término "opioide" generalmente se refiere a un compuesto que se une a los receptores opioides. Como se usa en este documento, el término "opioide" también abarca todos los opioides naturales, semisintéticos y sintéticos. En particular, los opioides incluyen fármacos que actúan sobre los receptores opioides presentes en el sistema nervioso central y/o el sistema periférico, así como aquellos que actúan sobre los receptores opioides presentes en el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de opioides naturales incluyen, pero no se limitan a, morfina, codeína, tebaína, dihidrocodeína y salvinorina A. Ejemplos de opioides semisintéticos incluyen, pero no se limitan a, derivados de alcaloides del opio tales como diacetilmorfina, hidrocodona, dihidrocodeína, hidromorfona, oximorfona, desomorfina, nicomorfina, oxicodona, dipropanoilmorfina, bencilmorfina y etilmorfina. Los ejemplos de opioides totalmente sintéticos incluyen, pero no se limitan a, metadona, tramadol, propoxifeno anilidopiperidinas (por ejemplo, fentanilo), fenilpiperidinas (por ejemplo, petidina), derivados de difenilpropilamina (por ejemplo, loperamida), derivados de benzomorfano (por ejemplo, dezocina), derivados de oripavina. (por ejemplo, buprenorfina) y derivados de morfinano (por ejemplo, butorfanol). También incluye péptidos opioides endógenos, que pueden producirse naturalmente en el cuerpo como endorfinas, dinorfinas o encefalinas, pero que también pueden sintetizarse.

El término "N-aciletanolamina", como se usa en este documento, generalmente se refiere a un tipo de amida de ácido graso, moléculas de señalización derivadas de lípidos, formadas cuando uno de varios tipos de grupo acilo se une al átomo de nitrógeno de la etanolamina. Conceptualmente, estas amidas pueden formarse a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua, pero la síntesis biológica conocida usa una fosfolipasa D específica para escindir la unidad de fosfolípido de las N-acilfosfatidiletanolaminas. Los sufijos -amina y -amida en estos nombres se refieren cada uno al átomo de nitrógeno único de la etanolamina que une el compuesto: se denomina "amina" en la etanolamina porque se considera un nitrógeno terminal libre en esa subunidad, mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Los nombres de estos compuestos se pueden encontrar ya sea con "amida" o "amina" en la presente solicitud. El término "etanolamina" se usa en sentido genérico y pretende incluir monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y mezclas de las mismas.

El término "derivado" como se usa en este documento significa un compuesto cuya estructura central es la misma o se parece mucho a la de un compuesto de N-aciletanolamina, pero que tiene una modificación química o física, tal como grupos laterales diferentes o adicionales.

El término "sal", como se usa en este documento, se refiere a cualquier forma de un ingrediente activo en el que el ingrediente activo asume una forma iónica y está acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en solución. Esto también incluye complejos del ingrediente activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que forman complejos mediante interacción iónica.

En determinadas realizaciones, la relación molar está entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:90, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20 o aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. En determinadas realizaciones, la relación molar está entre aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:80, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:70, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:60, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20 o aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10. En determinadas realizaciones, la relación molar está entre aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:80. En determinadas realizaciones, la relación molar está entre aproximadamente 1:2.5 a aproximadamente 1:5. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la relación molar está aproximadamente 1:2.5. En determinadas realizaciones, la relación molar está aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la relación molar está al menos aproximadamente 1:2.5. En determinadas realizaciones, la relación molar está al menos aproximadamente 1:5.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 1 100 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 5-90 mg, aproximadamente 10-80 mg, aproximadamente 20-70 mg, aproximadamente 30-60 mg o aproximadamente 40-50 mg de opioide o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 1

90 mg, aproximadamente 1-80 mg, aproximadamente 1-70 mg, aproximadamente 1-60 mg, aproximadamente 1-50 mg, aproximadamente 1-40 mg, aproximadamente 1-30 mg, aproximadamente 1-20 mg o aproximadamente 1-10 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 2-100 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 20-100 mg, aproximadamente 30-100 mg, aproximadamente 40-100 mg, aproximadamente 50-100 mg, aproximadamente 60-100 mg, aproximadamente 70-100 mg, aproximadamente 80-100 mg o aproximadamente

90-100 mg de opioide o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 90 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende al menos aproximadamente 10 mg, al menos aproximadamente 20 mg, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 60 mg, al menos aproximadamente 70 mg, al menos aproximadamente 80 mg o al menos aproximadamente 90 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende menos de aproximadamente 10 mg, menos de aproximadamente 20 mg, menos de aproximadamente 30 mg, menos de aproximadamente 40 mg, menos de aproximadamente 50 mg, menos de aproximadamente 60 mg, menos de aproximadamente 70 mg, menos de aproximadamente 80 mg o menos de aproximadamente 90 mg de opioide o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 20 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende 35 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 55 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 70 mg de opioide o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende aproximadamente 90 mg de opioide o una sal del mismo.

El al menos un opioide es oxicodona o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, el al menos un opioide es oxicodona. En determinadas realizaciones, el al menos un opioide es una sal de oxicodona. En determinadas realizaciones, el al menos un opioide consiste en oxicodona o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, el al menos un opioide consiste en oxicodona.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 200-1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 250-1550 mg, aproximadamente 300-1200 mg, aproximadamente 350-950 mg, aproximadamente

400-700 mg, aproximadamente 450-600 mg o aproximadamente 500-550 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 150 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al me aproximadamente 250 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 350 mg, al me aproximadamente 400, al menos aproximadamente 450 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 650 mg, al me aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 750 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al me aproximadamente 850 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 950 mg, al me aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1050 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1150 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1250 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1350 mg, al menos aproximadamente 1400 mg, al menos aproximadamente 1450 mg, al menos aproximadamente 1500 mg, al menos aproximadamente 1550 mg, al menos aproximadamente 1600 mg, al menos aproximadamente 1650 mg, al menos aproximadamente 1700 mg, al menos aproximadamente 1750 mg o al menos aproximadamente 1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg o aproximadamente 1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.

La N-aciletanolamina es PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina consiste en PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina consiste en PEA.

La mezcla comprende oxicodona o una sal de la misma y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en oxicodona o una sal de la misma y PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende oxicodona y PEA. En determinadas realizaciones, la mezcla consiste en oxicodona y PEA. En determinadas realizaciones, la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma es aproximadamente 1:2.5. En determinadas realizaciones, la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma es aproximadamente 1:5. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 1-100 mg de oxicodona o una sal de la misma o aproximadamente 200-1800 mg de PEAo una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma o aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 1-100 mg de oxicodona o una sal de la misma y aproximadamente 200-1800 mg de PEAo una sal de la misma.

En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 5-90 mg, aproximadamente 10-80 mg, aproximadamente 20-70 mg, aproximadamente 30-60 mg o aproximadamente 40-50 mg de oxicodona o una sal de la misma y aproximadamente 250-1550 mg, aproximadamente 300 mg-1200 mg, aproximadamente 350-950 mg, aproximadamente 400-700 mg, aproximadamente 450-600 mg o aproximadamente 500-550 mg de PEAo una sal de la misma.

En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma y al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 150 mg, al menos aproximadamente 200 mg, al menos aproximadamente 250 mg, al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 350 mg, al menos aproximadamente 400, al menos aproximadamente 450 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, al menos aproximadamente 600 mg, al menos aproximadamente 650 mg, al menos aproximadamente 700 mg, al menos aproximadamente 750 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 850 mg, al menos aproximadamente 900 mg, al menos aproximadamente 950 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 1050 mg, al menos aproximadamente 1100 mg, al menos aproximadamente 1150 mg, al menos aproximadamente 1200 mg, al menos aproximadamente 1250 mg, al menos aproximadamente 1300 mg, al menos aproximadamente 1350 mg, al menos aproximadamente 1400 mg, al menos aproximadamente 1450 mg, al menos aproximadamente 1500 mg, al menos aproximadamente 1550 mg, al menos aproximadamente 1600 mg, al menos aproximadamente 1650 mg, al menos aproximadamente 1700 mg, al menos aproximadamente 1750 mg o al menos aproximadamente 1800 mg PEAo una sal de la misma.

En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg o aproximadamente 1800 mg PEA o una sal de la misma.

En determinadas realizaciones, la mezcla comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de PEAo una sal de la misma. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente se formula para administración sistémica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente se formula para administración oral, mucosa oral, nasal, sublingual, tópica, transdérmica, rectal, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, inhalatoria o vaginal. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica descrita anteriormente se formula para administración oral, mucosa oral, nasal o sublingual. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.

Las técnicas para la formulación y administración de fármacos son bien conocidas en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.

Para administración oral, la composición farmacéutica se puede formular combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular la composición farmacéutica en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un paciente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral se pueden preparar usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares apropiados según se desee, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Como excipientes son apropiados en particular cargas tales como azúcares, entre ellos lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carbometilcelulosa sódica; y/o polímeros fisiológicamente aceptables tales como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.

El término "administración oral" se refiere a cualquier método de administración en el que un agente activo puede administrarse tragando, masticando, chupando o bebiendo una forma de dosificación oral. Ejemplos de formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos convencionales, comprimidos multicapa, cápsulas, comprimidos, etc., que no liberan sustancialmente el fármaco en la boca o en la cavidad bucal.

Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos apropiados. Para ello se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que en caso dado pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes apropiados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas selladas, rígidas o blandas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los ingredientes activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones apropiadas para la vía de administración elegida. Para administración bucal y sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para deshacer en la boca formulados de manera convencional o en portadores adhesivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, una solución a base de agua, estéril y libre de pirógenos, antes de su uso.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para su uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad eficaz para lograr el propósito previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de ingredientes activos eficaces para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o efectos secundarios de una enfermedad o trastorno, o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en este documento. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla" significa una cantidad de al menos dos ingredientes activos, en la que cada uno de los ingredientes activos independientemente puede no estar en una cantidad terapéuticamente eficaz o en la que ambos ingredientes activos pueden no estar en una cantidad terapéuticamente eficaz, la mezcla es, no obstante, eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas o efectos secundarios de una enfermedad o trastorno, o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. El término "mezcla", como se usa en este documento, se refiere a una combinación no covalente de dos moléculas.

Para cualquier preparación usada en las composiciones de la invención, la dosificaciones o la cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro, in vivo y de cultivo celular. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr una concentración o título deseado. Esta información se puede usar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, entre ellos: el método de administración, la enfermedad que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad, si la enfermedad debe tratarse o prevenirse y la edad, el peso y la salud de la persona que se va a tratar. Además, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo en el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de un tratamiento) sobre un paciente en particular puede afectar la dosificación usada. Es posible que no se requiera una dosificación diaria continua; un régimen terapéutico puede requerir ciclos, durante los cuales no se administra un fármaco, o se puede proporcionar terapia según sea necesario durante períodos de empeoramiento agudo de la enfermedad. Es posible que se requiera o no un aumento de la dosis; un régimen terapéutico puede requerir una reducción en la dosificación del medicamento. La toxicidad y eficacia terapéutica de los ingredientes activos descritos en este documento se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar in vitro, en cultivos celulares o en animales de experimentación. Los datos obtenidos de estos ensayos in vitro y de cultivos celulares y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificaciones para su uso en humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración usada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista de la condición del paciente (véase, por ejemplo, Fingl, E. et al. (1975), "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch. 1, p. 1). Dependiendo de la gravedad y la capacidad de respuesta de la afección que se va a tratar, la dosificación puede ser de una única o varias administraciones, con un curso de tratamiento que dura desde varios días hasta varias semanas, o hasta que se efectúe la curación o se logre la disminución del estado de la enfermedad.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una unidad de dosificación que comprende o consiste en cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación comprende la composición farmacéutica descrita anteriormente. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación consiste en la composición farmacéutica descrita anteriormente. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un gel, un polvo o un aerosol. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un gel. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un polvo. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación se formula como un pulverizador.

En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación comprende o consiste en una dosis diaria, una subdosis diaria o una fracción apropiada de la misma, de los ingredientes activos. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación comprende una dosis diaria de los ingredientes activos. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación comprende una subdosis diaria de los ingredientes activos. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación consiste en una dosis diaria de los ingredientes activos. En determinadas realizaciones, la unidad de dosificación consiste en una subdosis diaria de los ingredientes activos. A menos que se indique lo contrario, el término "ingredientes activos" se refiere a opioides y N-aciletanolaminas.

La frase "una afección susceptible de prevención o tratamiento con al menos un opioide" como se usa en este documento generalmente se relaciona con cualquier condición, enfermedad o trastorno adverso para la salud, tal como dolor, depresión, dificultades respiratorias, tos y diarrea, que se previene o mejora o en el que al menos uno de sus síntomas se previene o mejora mediante el tratamiento con al menos un opioide.

También se divulga en este documento que la afección susceptible de prevención o tratamiento con al menos un opioide se selecciona del grupo que consiste en dolor, depresión, dificultades respiratorias, dificultad para respirar, tos, síndrome del intestino irritable y diarrea.

El término "tratar", como se usa en este documento, incluye, pero no se limita a, uno o más de los siguientes: anular, mejorar, inhibir, atenuar, bloquear, suprimir, reducir, retrasar, detener, aliviar o prevenir uno o más síntomas o efectos secundarios de las enfermedades o afecciones de la invención.

El término "aguda" se refiere a una afección con un curso severo y relativamente corto. El término "crónico", como se usa en este documento, significa que la duración de las enfermedades o afecciones de la invención puede ser de semanas, meses o posiblemente años. La intensidad de las enfermedades o afecciones se puede diferenciar según diversas afecciones tales como edad del paciente, temperatura, estación del año, tipo de enfermedad, etc.

El dolor neuropático es una sensación localizada de malestar desagradable provocado por un daño o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) usa ampliamente la definición de estados de dolor: "El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño". Por lo tanto, el término "dolor", como se usa en este documento, significa una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño. El dolor neuropático puede estar asociado con sensaciones anormales llamadas disestesia y dolor provocado por estímulos que normalmente no son dolorosos (alodinia). Puede tener componentes continuos y/o episódicos (paroxísticos). Estos últimos se parecen a puñaladas o descargas eléctricas. Las cualidades comunes incluyen ardor o frío, sensación de hormigueo, entumecimiento y picazón. El dolor nociceptivo, por el contrario, se describe más comúnmente como doloroso. El dolor neuropático central se encuentra en lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple y algunos accidentes cerebrovasculares. Aparte de la diabetes y otras afecciones metabólicas, las causas comunes de neuropatías periféricas dolorosas son la infección por herpes zóster, las neuropatías relacionadas con el VIH, las deficiencias nutricionales, las toxinas, las manifestaciones remotas de neoplasias malignas, los trastornos mediados por el sistema inmunológico y los traumatismos físicos en un tronco nervioso. El dolor neuropático es común en el cáncer como resultado directo del cáncer en los nervios periféricos (por ejemplo, compresión por un tumor) o como efecto secundario de la quimioterapia (neuropatía periférica inducida por la quimioterapia), lesión por radiación o cirugía.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición farmacéutica o una unidad de dosificación como se describió anteriormente, para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de oxicodona o una sal de la misma.

El término "ingesta" en la presente invención se usa en su sentido más amplio y generalmente significa la administración, uso, consumo o ingestión de una sustancia, por ejemplo un opioide, a o por un sujeto, por cualquier vía. Por ejemplo, el término "ingesta" se usa para describir la administración de opioides a sujetos humanos, por ejemplo mediante administración oral, mediante administración transdérmica o mediante inyección. El término "ingesta" en la presente invención abarca además las sustancias, o cantidades de las mismas, ingeridas y utilizadas por el cuerpo; esto se refiere a todas las vías por las que los opioides ingresan al cuerpo, incluida la administración oral y parenteral.

En determinadas realizaciones, el efecto secundario es irritación. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es confusión, movimiento incontrolado y/o desorientación. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es la confusión.

En determinadas realizaciones, el efecto secundario está asociado con la ingesta de oxicodona o una sal de la misma.

También se divulga en este documento que la potencia terapéutica de la composición farmacéutica aumenta en comparación con la potencia terapéutica de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. También se divulga en este documento que la dosificación terapéutica requerida del opioide en la composición farmacéutica disminuye en comparación con la dosificación terapéutica requerida del opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, al menos uno de los efectos secundarios de la ingesta de al menos un opioide mejora en comparación con el mismo efecto secundario de la ingesta del mismo opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se describe en este documento, la ventana terapéutica del opioide se agota en comparación con la ventana terapéutica del opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se describe en este documento, el efecto terapéutico de la composición farmacéutica disminuye más lentamente que el efecto terapéutico de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina.

También se divulga en este documento que la potencia terapéutica de la composición farmacéutica aumenta en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En este documento se divulga que la dosificación terapéutica requerida del opioide en la composición farmacéutica disminuye en comparación con la dosificación terapéutica requerida del opioide en una composición farmacéutica similar sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, al menos uno de los efectos secundarios del opioide en la composición farmacéutica se reduce mediante el uso de la composición farmacéutica en comparación con el mismo efecto secundario mientras se usa la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. También se divulga que la ventana terapéutica del opioide en la composición farmacéutica se agota en comparación con la ventana terapéutica del opioide en una composición farmacéutica similar sin la N-aciletanolamina.

En este documento se divulga que la N-aciletanolamina aumenta la potencia terapéutica del opioide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En este documento se divulga que la N-aciletanolamina disminuye la dosificación terapéutica requerida del opioide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones, la N-aciletanolamina reduce al menos uno de los efectos secundarios del opioide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se divulga en este documento, la N-aciletanolamina agota la ventana terapéutica del opioide en comparación con la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina. Como se divulga en este documento, la PEAo una sal de la misma aumenta la potencia terapéutica de la oxicodona o una sal de la misma en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o una sal de la misma. Como se divulga en este documento, la PEA o una sal de la misma disminuye la dosificación terapéutica requerida de la oxicodona o una sal de la misma en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, la PEA o una sal de la misma reduce al menos uno de los efectos secundarios de la oxicodona o una sal de la misma en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEA o una sal de la misma. Como se divulga en este documento, la PEA o la sal de la misma agota la ventana terapéutica de la oxicodona o la sal de la misma en comparación con la misma composición farmacéutica sin la PEAo la sal de la misma.

La frase "N-aciletanolamina aumenta la potencia terapéutica del opioide" como se usa en este documento se refiere al efecto terapéutico significativamente mejorado del opioide cuando se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con el efecto terapéutico del opioide cuando se administra sin la N-aciletanolamina.

La frase "N-aciletanolamina disminuye la dosificación terapéutica requerida del opioide" como se usa en este documento se refiere a la dosificación significativamente más baja requerida para lograr un determinado efecto terapéutico del opioide cuando se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con la dosificación de N-acetanolamina requerida para lograr el mismo efecto terapéutico cuando el opioide se administra sin N-aciletanolamina.

La frase "N-aciletanolamina reduce al menos uno de los efectos secundarios del opioide" como se usa en este documento se refiere a la gravedad significativamente menor de al menos uno de los efectos secundarios del opioide cuando el opioide se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con la gravedad del mismo efecto secundario cuando el opioide se administra sin N-aciletanolamina.

La frase "N-aciletanolamina prolonga la ventana terapéutica del opioide" como se usa en este documento se refiere al período significativamente más largo en el que el opioide tiene un efecto terapéutico cuando se administra con una N-aciletanolamina, en comparación con el período en el que el opioide tiene un efecto terapéutico cuando se administra sin la N-aciletanolamina.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición según la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de opioides en un sujeto humano que lo necesita, comprendiendo el método la etapa de administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, previniendo o tratando así al menos un efecto secundario.

La presente invención proporciona además, en otro aspecto, una composición según la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de opioides en un sujeto humano que lo necesita, comprendiendo el método la etapa de administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el opioide y la N-aciletanolamina es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100, previniendo o tratando así al menos un efecto secundario.

En determinadas realizaciones de las composiciones para su uso en los métodos descritos anteriormente, se repite la administración del opioide y la N-aciletanolamina. En determinadas realizaciones de las composiciones para su uso descritas anteriormente, la administración del opioide y la N-aciletanolamina se repite tres veces al día. En determinadas realizaciones de las composiciones para su uso descritas anteriormente, la administración del opioide y la N-aciletanolamina se repite dos veces al día. En determinadas realizaciones de las composiciones para su uso descritas anteriormente, la administración del opioide y la N-aciletanolamina se repite una vez al día. En determinadas realizaciones de las composiciones para su uso descritas anteriormente, la administración del opioide y la N-aciletanolamina se repite una vez cada dos días. En determinadas realizaciones de las composiciones para su uso descritas anteriormente, la administración del opioide y la N-aciletanolamina se repite una vez cada tres días.

El término "aproximadamente" como se usa en este documento en relación con un valor, una pluralidad de valores o un intervalo de valores definido por los valores más bajo y más alto significa un valor que es un 10 % menor y/o mayor que el valor correspondiente, pluralidad de valores o intervalo de valores. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 1" significa "0.9 a 1.1", la frase "aproximadamente 1 o 2" significa "0.9 a 1.1 o 1.8 a 2.2" y la frase "aproximadamente 1 a aproximadamente 2" significa "0.9 a 2.2".

Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a determinadas realizaciones, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del alcance de la presente invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptar una situación o material particular a las enseñanzas de la presente invención sin salirse de su alcance. Por lo tanto, se pretende que la presente invención no se limite a la realización particular divulgada, sino que la presente invención incluya todas las realizaciones que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente algunas realizaciones de la invención. Sin embargo, de ninguna manera deben interpretarse como limitativos del amplio alcance de la invención.

Ejemplos

Materiales y métodos

Formulación de oxicodona para niveles de dosis de 10 y 5 mg/kg - La oxicodona se preparó a una concentración de 1 mg/ml disolviendo 10 mg de oxicodona en 10 ml de una mezcla de etanol: cremóforo: solución salina en una proporción de 1:1:18. Para preparar 0.5 mg/ml de oxicodona, se diluyeron 5 ml de la mezcla anterior con 5 ml de una mezcla de etanol: cremóforo: solución salina en una proporción de 1:1:18. Las formulaciones se prepararon dos veces, una para la prueba de campo abierto y otra para la prueba de pellizco de cola.

Formulación de PEA para un nivel de dosis de 25 mg/kg - La PEA se preparó a una concentración de 5 mg/ml disolviendo 30 mg de PEA en 6 ml de una mezcla de etanol: cremóforo: solución salina en una proporción de 1:1:18. Para preparar 2.5 mg/ml de PEA, se diluyeron 4 ml de la mezcla anterior con 4 ml de una mezcla de etanol: cremóforo: solución salina en una proporción de 1:1:18. Las formulaciones se prepararon dos veces, una para la prueba de campo abierto y otra para la prueba de pellizco de cola.

Animales - Ratones, cepa ICR, machos, 8 semanas de edad al inicio del estudio. El peso corporal promedio de los animales al inicio del estudio estaba en el intervalo de 31.97 ± 1.61 g. El peso mínimo y máximo en cada grupo no superó ± 20 % del peso medio del grupo. Los animales fueron asignados aleatoriamente a jaulas individuales el día de la recepción. Los animales fueron aclimatados durante siete a nueve días.

Tabla 1 - Asignación de grupos

El elemento de prueba se administró IP a un volumen de dosis de 10 ml/kg según las dosis de la tabla 1. La dosificación se realizó 15 minutos antes de cada una de las pruebas de comportamiento.

Tabla 2 -Dosificaciones murinas

Pruebas de campo abierto (OF) se realizaron de la siguiente manera: quince minutos después de la administración del elemento de prueba/vehículo, se colocaron los ratones en el centro de una caja de campo abierto (43 x 43 x 40 cm) entre las 9 AM y las 5 PM. A cada lado de la caja de campo abierto, dos marcos colocados a 2 y 5 cm de altura con 16 haces de fotocélulas por lado garantizan la detección de movimiento. La computadora definió líneas de cuadrícula que dividieron el campo abierto en dos compartimentos: margen y centro. Se registraron varias variables durante una sesión de 15 minutos de actividad espontánea, entre ellas: tiempo dedicado al movimiento, distancia recorrida, tiempo dedicado y número de visitas al compartimento central.

Pruebas de pellizco de cola se realizaron de la siguiente manera, según el método de Haffner modificado (como se muestra en Takagi et al., Japón. J. Pharmacol., 1966, 16, páginas 287-294) - Los ratones fueron probados previamente pellizcando la base de su cola con un clip arterial (1.5 mm de ancho, fuerza constante), y solo se usaron para los experimentos los ratones que muestran una respuesta nociceptiva, tal como morder el clip o vocalizar en 2 segundos. Cuando los ratones no mostraron los comportamientos mencionados anteriormente hasta 6 segundos después del pellizco, el efecto antinociceptivo se consideró positivo. Para evitar daño tisular, los estímulos de presión no se aplicaron durante más de 10 segundos. Después de los tratamientos farmacológicos, se midió la respuesta nociceptiva en la prueba de pellizco de cola a intervalos variables.

Análisis estadístico - Los resultados numéricos se dieron como medias ± error estándar de la media. Los resultados se sometieron ya sea a una prueba T o a ANOVA de dos vías, seguido de un análisis de contraste post hoc de Bonferroni entre los grupos, cuando correspondía. Se consideró significativa una probabilidad inferior al 5 % (p < 0.05). Los valores de P inferiores a 0.05 se indican en las figuras 1-3 como (*), los valores de P inferiores a 0.01 se indican en las figuras 1-3 como (**) y los valores de P inferiores a 0.001 se indican en las figuras 1-3 como (***), Ejemplo 1. Distancia recorrida.

La distancia total recorrida, asociada con el nivel de irritación de un sujeto, se evaluó durante una sesión de 15 minutos en la prueba de campo abierto. Como se ilustra en la figura 1, la oxicodona aumentó significativamente la distancia total recorrida de manera dosis dependiente (véase 6M, 8M en comparación con 1M). Se encontró que la distancia total recorrida era significativamente mayor en oxicodona 10 mg/kg (6m , P<0.001) y oxicodona 10 mg/kg combinada con PEA 25 mg/kg (8M, P<0.05) en comparación con el grupo de control con vehículo (1M), como se muestra en la figura 1. La PEA (25 mg/kg) en combinación con dosis bajas (5 mg/kg) o altas (10 mg/kg) de oxicodona mostraron una disminución significativa en la distancia total recorrida (véase 9M, 7M, respectivamente). El efecto de la PEA es más notable al comparar los grupos 6M y 8M, y al comparar el grupo 7M con el grupo 1M y el grupo 9M. La capacidad de la PEA para reducir o prevenir significativamente el aumento de la distancia total recorrida relacionado con la oxicodona es equivalente a prevenir o minimizar los efectos secundarios adversos comúnmente asociados con la ingesta de opioides en humanos, tal como la irritación (Crane JH et al., Int. J. Clin. Pharm., 2011, Vol. 33(5), páginas 733-736; Tanaka R et al., Am. J. Hosp. Palliat. Care, 2016).

Ejemplo 2. Velocidad animal.

La velocidad promedio de los animales, asociada con el movimiento incontrolado y la confusión, se calculó dividiendo la distancia total recorrida (cm) por cada animal por el tiempo total de movimiento (s) durante una sesión de 15 minutos en una prueba de campo abierto. Como se ilustra en la figura 2, la oxicodona aumentó significativamente la velocidad de los animales de una manera dependiente de la dosis (véase 6M, 8M en comparación con 1M). Se encontró que la velocidad era significativamente mayor en oxicodona 10 mg/kg (6M, P<0.001) y oxicodona 10 mg/kg combinada con PEA 25 mg/kg (8M, P<0.05) en comparación con el grupo de control con vehículo (1M) como se muestra en la figura 2. La PEA (25 mg/kg) en combinación con dosis bajas (5 mg/kg) o altas (10 mg/kg) de oxicodona mostraron una disminución significativa en la velocidad (véase 9M, 7M, respectivamente). El efecto de la PEA es más notable al comparar los grupos 6M y 8M, y al comparar el grupo 7M con el grupo 1M y el grupo 9M. Como en el ejemplo 1, la capacidad de la PEA para reducir o prevenir significativamente el aumento de la velocidad animal promedio relacionado con la oxicodona es equivalente a prevenir o minimizar los efectos secundarios adversos comúnmente asociados con la ingesta de opioides en humanos, tales como confusión y/o desorientación (Metrik J. et al., J. Cogn. Psychother., 2011, páginas 1-18).

Ejemplo 3. Prueba de pellizco de cola.

La prueba de pellizco de cola se realizó 15 minutos después de la administración del elemento de prueba indicado. Se aplicó presión a la base de la cola durante no más de 10 segundos. Como se muestra en las figuras 3A, mientras que una dosis alta de oxicodona proporcionó un efecto analgésico significativo que comenzó 15 minutos después de la administración y duró al menos 90 minutos (6M, P<0.001), una dosis alta de oxicodona combinada con PEA proporcionó un efecto analgésico significativo y prolongado que comenzó 15 minutos después de la administración y duró al menos 180 minutos (8M, P<0.001), duplicando el tiempo efectivo de analgesia en comparación con el mismo tratamiento sin PEA(6M). Lo mismo ocurre con el uso de oxicodona en dosis bajas. Como se muestra en las figuras 3B, mientras que una dosis baja de oxicodona proporcionó un efecto analgésico significativo que comenzó 15 minutos después de la administración y duró al menos 90 minutos (7M, P<0.01), una dosis baja de oxicodona combinada con PEA proporcionó un efecto analgésico más pronunciado y efecto analgésico significativo que comenzó 15 minutos después de la administración y duró al menos 90 minutos (9M, P<0.001). Además, la adición de una PEA a una dosis baja de oxicodona (9M) prolongó el efecto analgésico, o retrasó su disminución, más allá de los 90 minutos y hacia los 180 minutos, de una manera que casi alcanzó significación estadística.

A partir de los datos presentados en las figuras 3A y 3B, es evidente que la combinación de N-aciletanolaminas y opioides es de acción rápida, muy potente y duradera para prevenir o minimizar el dolor, en comparación con el efecto analgésico que ofrecen los opioides solos.

La descripción anterior de las realizaciones específicas revelará tan completamente la naturaleza general de la invención que otros pueden, aplicando el conocimiento actual, modificar y/o adaptar fácilmente para diversas aplicaciones dichas realizaciones específicas sin experimentación indebida y sin apartarse del concepto genérico, y Por lo tanto, tales adaptaciones y modificaciones deben y están destinadas a estar comprendidas dentro del significado y el intervalo de equivalentes de las realizaciones divulgadas. Debe entenderse que la fraseología o terminología empleada en este documento tiene fines de descripción y no de limitación. Los medios, materiales y etapas para llevar a cabo diversas funciones divulgadas pueden adoptar una variedad de formas alternativas sin apartarse de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir o tratar al menos un efecto secundario asociado con la ingesta de un opioide, en la que el opioide es oxicodona o una sal del mismo, en la que el al menos un efecto secundario se selecciona entre irritación, confusión, movimiento incontrolado y/o desorientación, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de al menos un opioide o una sal del mismo y al menos una N-aciletanolamina o una sal de la misma, en la que la relación molar entre el opioide o la sal del mismo y la N-aciletanolamina o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100, en la que el al menos un opioide es oxicodona o una sal de la misma, y en la que la N-aciletanolamina es palmitoiletanolamina (PEA) o una sal de la misma.

2. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la relación molar es

(a) entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:80; o

(b) entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 1:5

3. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1 o 2, que comprende

(a) aproximadamente 1-100 mg de opioide o una sal del mismo;

(b) aproximadamente 20 mg de opioide o una sal del mismo;

(c) aproximadamente 35 mg de opioide o una sal del mismo;

(d) aproximadamente 55 mg de opioide o una sal del mismo;

(e) aproximadamente 70 mg de opioide o una sal del mismo; o

(f) aproximadamente 90 mg de opioide o una sal del mismo.

4. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1 o 2, que comprende

(a) aproximadamente 200-1800 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;

(b) aproximadamente 250 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;

(c) aproximadamente 500 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;

(d) aproximadamente 750 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma;

(e) aproximadamente 1000 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma; o

(f) aproximadamente 1500 mg de N-aciletanolamina o una sal de la misma.

5. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que

(a) la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma está entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 1:5;

(b) la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma es aproximadamente 1:2.5; o

(c) la relación molar entre la oxicodona o la sal de la misma y la PEA o la sal de la misma es aproximadamente 1:5.

6. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la mezcla comprende

(a) aproximadamente 1-100 mg de oxicodona o una sal de la misma o aproximadamente 200-1800 mg de PEA o una sal de la misma; o

(b) aproximadamente 20 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 70 mg o aproximadamente 90 mg de oxicodona o una sal de la misma o aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1500 mg de PEA o una sal de la misma.

7. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición farmacéutica está formulada para administración sistémica.

8. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 7, en la que la composición farmacéutica está formulada para administración oral, mucosa oral, nasal, sublingual, tópica, transdérmica, rectal, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, inhalatoria o vaginal.

9. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica está formulada para administración oral, mucosa oral, nasal o sublingual.

10. Una unidad de dosificación que comprende o consiste en la composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que al menos uno de los efectos secundarios de la ingesta de al menos un opioide mejora en comparación con el mismo efecto secundario de la ingesta del mismo opioide de la misma composición farmacéutica sin la N-aciletanolamina.

12. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 u 11, en la que se repite la administración del opioide y la N-aciletanolamina.