ES2864767T3 - Composición que comprende cenicriviroc y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de lesiones hepáticas agudas o peritonitis - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc o una sal o solvato del mismo y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de una lesión hepática aguda en un sujeto que lo necesite, en donde la lesión hepática aguda es una lesión hepática inducida por el acetaminofén y/o inducida por toxina y en donde la composición farmacéutica se administra a un sujeto que lo necesite en una cantidad terapéuticamente eficaz una vez al día o dos veces al día.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición que comprende cenicriviroc y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de lesiones hepáticas agudas o peritonitis

Campo

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc, una sal o solvato del mismo y dichas composiciones para su uso en el tratamiento de la inflamación y las enfermedades y trastornos del tejido conectivo, especialmente peritonitis y lesión hepática, como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes

El cenicriviroc (también conocido como CVC) es el nombre común de la (S,E)-8-(4-(2-butoxietoxi)fenil)-1-(2-metilpropil)-N-(4-(((1-propil-1H-imidazol-5-il)metil)sulfinil)fenil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azocina-5-carboxamida. La estructura química del mesilato de cenicriviroc aparece en la Figura 1. El cenicriviroc se une e inhibe la actividad de los receptores del receptor de quimiocinas CC tipo 2 (CCR2) y del receptor de quimiocinas CC tipo 5 (CCR5) (24). Estos receptores no solo juegan un papel en la entrada de los virus, tal como el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) en la célula, sino que también son importantes para el reclutamiento de las células inmunitarias a los sitios de la lesión. La inhibición de esta actividad del receptor puede tener un efecto antiinflamatorio. Más recientemente, se ha examinado el papel que desempeña la inflamación en el desarrollo de la fibrosis [30]. Se ha demostrado que el receptor de quimiocinas CC tipo 2 (CCR2) y CCR5 pueden desempeñar un papel en la promoción de la fibrosis hepática [3, 4, 5, 31 32]. Friedman S., AASLd LiverLearning, 4 de noviembre del 2013, 42765 informa que en un modelo de rata de fibrosis y cirrosis hepática inducida por tioacetamida, el cenicriviroc mostró una actividad antifibrótica significativa. Business Wire informa en la reunión anual del 2003 de AASLD e indica el 4 de noviembre de 2013 que se lograron resultados positivos en una evaluación del cenicriviroc en los modelos animales de fibrosis hepática. El primer experimento evaluó un modelo de ratón inducido por la dieta de esteatohepatitis no alcohólica. El segundo experimento evaluó un modelo de rata inducido por ácido tioacetamida de fibrosis y cirrosis hepática. Se informó que el tratamiento con el CVC se asoció con un efecto antifibrótico en ambos modelos.

Tokuyama y otros, International Immunology, 17, 8, 1023-1034 (2005) informa que el bloqueo simultáneo de los receptores de quimiocinas CCR2, CCR5 y CXCR3 por un antagonista no peptídico del receptor de quimiocinas 121627680 v2 protege a los ratones de la colitis mediada por el sulfato de dextrano sódico. La investigación evalúa el efecto del TAK-779 (cloruro de N,N-dimetil-N-[4-[[[2-(4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil]amino]bencil]-tetrahidro-2H-piran-4-aminio) como el antagonista del receptor de quimiocinas no peptídico. Resumen de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc o una sal o solvato del mismo y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de una lesión hepática aguda en un sujeto que lo necesita, en donde la lesión hepática aguda es una lesión hepática inducida por acetaminofén y/o inducida por toxina y en donde la composición farmacéutica se administra a un sujeto que lo necesita en una cantidad terapéuticamente eficaz una vez al día o dos veces al día.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc o una sal o solvato del mismo y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de la peritonitis en un sujeto que lo necesita;

en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz dos veces al día. En una modalidad, la peritonitis está infectada o no infectada. En otra modalidad, la peritonitis está asociada con una perforación del tracto gastrointestinal, fuga de líquido al peritoneo o un cuerpo extraño.

Preferentemente, la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la presente invención se coadministra con uno o más agentes activos o tratamientos adicionales;

en donde el uno o más agentes activos o tratamientos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en uno o más antibióticos, glucocorticoides, corticosteroides, Pentoxifilina, inhibidor de la fosfodiesterasa, agente anti-TNFa, antioxidantes y n-acetilcisteína (acetilcisteína; NAC). En una modalidad, el uno o más antibióticos se seleccionan del grupo que consiste en penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, fluoroquinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas y aminoglucósidos o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el agente activo o tratamiento adicional es NAC y se administra por vía intravenosa u oral.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es la fórmula química del mesilato de cenicriviroc.

La Figura 2 es un gráfico que compara la biodisponibilidad absoluta, en los perros beagle, del mesilato de cenicriviroc elaborado como una solución oral con el mesilato de cenicriviroc preparado por granulación húmeda y mezclado con varios excipientes solubilizantes de los ácidos.

La Figura 3 es un gráfico del contenido total de impurezas y degradantes de las diferentes formulaciones de cenicriviroc sometidas a la prueba de estabilidad acelerada a 40 °C y 75 % de humedad relativa cuando se empaquetan con un desecante.

La Figura 4 es una isoterma de sorción de vapor dinámica para las diferentes formulaciones del cenicriviroc.

La Figura 5 muestra la absorción del cenicriviroc a partir de las diferentes formulaciones en tres estados de pretratamiento en los perros beagle. La Figura 6 muestra la biodisponibilidad absoluta del cenicriviroc y lamivudina de los perros beagle en las tabletas combinadas.

La Figura 7 A, B y C muestra los datos del peso corporal individual de los ratones del modelo de peritonitis inducida por el tiolicolato después del tratamiento con el CVC o la dexametasona. El panel A muestra el peso corporal, el panel B muestra los recuentos de las células peritoneales (células/|_iL) y el panel C muestra los recuentos de las células sanguíneas periféricas.

La Figura 8 es un gráfico que muestra el efecto del CVC sobre el reclutamiento de los macrófagos/monocitos en el modelo de peritonitis de ratón inducida por el tioglicolato; N = 6 para todos los grupos, excepto el Grupo 2 donde N = 8.

La Figura 9 es un gráfico que muestra el efecto del CVC sobre el reclutamiento total de los leucocitos en el modelo de peritonitis de ratón inducida por el tioglicolato; N = 6 para todos los grupos, excepto el Grupo 2 donde N = 8. La Figura 10 es un gráfico que muestra el efecto del CVC sobre el reclutamiento total de los leucocitos y de los macrófagos/monocitos en el modelo de peritonitis de ratón inducida por el tioglicolato; N = 6 para todos los grupos, excepto el Grupo 2 que fue N = 8.

La Figura 11 muestra los valores individuales de los niveles plasmáticos del CVC para todos los grupos de dosis en el modelo de peritonitis de ratón inducida por el tioglicolato.

La Figura 12 A y B es un gráfico que muestra la lesión hepática inducida por el acetaminofén según lo determinado por ALT (A) y la histología (B) se reduce significativamente en los ratones ccr2-1- en comparación con el WT.

La Figura 13 A y B muestran la lesión hepática inducida por el acetaminofén según lo determinado por ALT (Panel A) y la histología (Panel B) está significativamente disminuida en los ratones CCR2-/- en comparación con los ratones de tipo silvestre.

Descripción detallada

Debe entenderse que las formas singulares, tales como "un", "una" y "el" se usan en toda esta solicitud por conveniencia, sin embargo, excepto donde el contexto o una declaración explícita indique lo contrario, las formas singulares están destinadas a incluir el plural. Se debe entender que todos los intervalos numéricos incluyen todos y cada uno de los puntos numéricos dentro del intervalo numérico y se debe interpretar que mencionan todos y cada uno de los puntos numéricos individualmente. Los criterios de valoración de todos los intervalos dirigidos al mismo componente o propiedad son inclusivos y están destinados a ser combinables de forma independiente.

Definiciones:

Excepto por los términos discutidos más abajo, se pretende que todos los términos usados en esta Solicitud tengan los significados que les atribuiría un experto en la técnica en el momento de la invención.

"Aproximadamente" incluye todos los valores que tienen sustancialmente el mismo efecto o que proporcionan sustancialmente el mismo resultado, que el valor de referencia. Por lo tanto, el intervalo abarcado por el término "aproximadamente" variará en dependencia del contexto en el que se use el término, por ejemplo, el parámetro con el que está asociado el valor de referencia. Por lo tanto, en dependencia del contexto, "aproximadamente" puede significar, por ejemplo, ± 15 %, ± 10 %, ± 5 %, ± 4 %, ± 3 %, ± 2 %, ± 1 % o ± menos del 1 %. Es importante destacar que todas las menciones de un valor de referencia precedidas por el término "aproximadamente" están destinadas a ser también una mención del valor de referencia solo. No obstante, lo anterior, en esta solicitud el término "aproximadamente" tiene un significado especial con respecto a los parámetros farmacocinéticos, tal como el área bajo la curva (que incluye AUC, AUCt y AUC«) Cmáx, Tmáx y similares. Cuando se usa en relación con un valor para un parámetro farmacocinético, el término "aproximadamente" significa del 80 % al 125 % del parámetro de referencia.

El "cenicriviroc" se refiere al compuesto químico (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-W-(4-{[(1-propil-fH-imidazol-5-ilo) metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocina-5-carboxamida (la estructura mostrada más abajo). Los detalles de la composición de la materia del cenicriviroc se divulgan en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos número 2012/0232028. Los detalles de las formulaciones relacionadas se divulgan en la solicitud de los Estados Unidos número 61/823,766.

El "compuesto para uso en la presente invención" o "el presente compuesto" se refiere al cenicriviroc o una sal o solvato del mismo.

"Sustancialmente similar" significa una composición o formulación que se parece en gran medida a la composición o formulación de referencia tanto en las identidades como en las cantidades de la composición o formulación.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material o método que puede usarse en la medicina o farmacia, incluso con fines veterinarios, por ejemplo, en la administración a un sujeto.

La "sal" y la "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen las sales de adición tanto del ácido como de la base. La "sal de adición del ácido" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables y que se forman con los ácidos inorgánicos y con los ácidos orgánicos. La "sal de adición de la base" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables y que se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de adición de los ácidos minerales u orgánicos de los residuos básicos, tales como las aminas; las sales de adición alcalinas u orgánicas de los residuos ácidos o una combinación que comprende una o más de las sales anteriores. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales y las sales de amonio cuaternario del agente activo. Por ejemplo, las sales ácidas incluyen las derivadas de los ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; otras sales inorgánicas aceptables incluyen las sales metálicas, tales como las sal de sodio, la sal de potasio y la sal de cesio y las sales de metales alcalinotérreos, tales como la sal de calcio y la sal de magnesio o una combinación que comprende una o más de las sales anteriores. Las sales orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas a partir de los ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y HOOC-(CH2)ⁿ-COOH donde n es 0-4; las sales de amina orgánica, tales como la sal de trietilamina, la sal de piridina, la sal de picolina, la sal de etanolamina, la sal de trietanolamina, la sal de diciclohexilamina y la sal de N,N'-dibencil etil endiamina y las sales de los aminoácidos, tales como arginato, asparginato y glutamato o una combinación que comprende una o más de las sales anteriores. En una modalidad, la sal de adición del ácido del cenicriviroc es el mesilato de cenicriviroc, por ejemplo, el monometanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-W-(4-{[(1-propiMH-imidazol-5-il) metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocina-5-carboxamida. En una modalidad, el mesilato de cenicriviroc es un material cristalino, tal como un polvo cristalino de color amarillo verdoso pálido. En una modalidad, el mesilato de cenicriviroc es libremente soluble en ácido acético glacial, metanol, alcohol bencílico, dimetilsulfóxido y N,N-dimetilformamida; soluble en piridina y anhídrido acético y escasamente soluble en etanol al 99,5 %; ligeramente soluble en acetonitrilo, 1-octanol y tetrahidrofurano y prácticamente insoluble en acetato de etilo y éter dietílico. En una modalidad, el mesilato de cenicriviroc es libremente soluble en solución acuosa de pH 1 a 2; escasamente soluble a pH 3 y prácticamente insoluble de pH 4 a 13 y en agua.

"Solvato" significa un complejo formado por solvatación (la combinación de las moléculas del disolvente con las moléculas o iones del agente activo de la presente invención) o un agregado que consiste en un ion o molécula del soluto (el agente activo de la presente invención) con una o más moléculas del disolvente. En la presente invención, el solvato preferido es el hidrato.

La "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la divulgación y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a los mamíferos, por ejemplo, los seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.

"Tratar" incluye mejorar, mitigar y reducir los casos de una enfermedad o afección o los síntomas de una enfermedad o afección.

"Administración" incluye cualquier modo de administración, tal como oral, subcutáneo, sublingual, transmucosal, parenteral, intravenoso, intraarterial, bucal, sublingual, tópico, vaginal, rectal, oftálmico, ótico, nasal, inhalado y transdérmico. "Administrar" también puede incluir prescribir o llenar una receta para una forma de dosificación que comprende un compuesto particular. "Administrar" también puede incluir proporcionar instrucciones para llevar a cabo un método que implica un compuesto particular o una forma de dosificación que comprende el compuesto. La "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de una sustancia activa que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, trastorno u otra afección médica indeseable, es suficiente para tener un efecto beneficioso con respecto a esa enfermedad, trastorno o afección. La cantidad terapéuticamente eficaz variará en dependencia de la identidad química y la forma de formulación de la sustancia activa, la enfermedad o afección y su gravedad y la edad, peso y otras características relevantes del paciente a tratar. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz de una sustancia activa dada está dentro del conocimiento ordinario de la técnica y normalmente no requiere más que la experimentación rutinaria.

La Tabla 1 enumera las quimiocinas expresadas por las células hepáticas [30].

Tabla 1

Peritonitis

La peritonitis (inflamación del peritoneo) puede ser localizada o generalizada y puede ser el resultado de una infección (a menudo debido a la rotura de un órgano abdominal hueco como puede ocurrir en un traumatismo abdominal o un apéndice inflamado) o de un proceso no infeccioso. Los síntomas de la peritonitis son provocados por el reclutamiento de los factores inflamatorios en el sitio.

Los tipos de peritonitis infectada incluyen, pero no se limitan a, la peritonitis provocada por la perforación de una parte del tracto gastrointestinal (por ejemplo, síndrome de Boerhaave, úlcera péptica, carcinoma gástrico, úlcera péptica, apendicitis, diverticulitis, divertículo de Meckel, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), infarto intestinal, estrangulación intestinal, carcinoma colorrectal, peritonitis por meconio) o de la vesícula biliar (colecistitis, traumatismo abdominal, ingestión de un cuerpo extraño punzante, perforación por un endoscopio o catéter y fuga anastomótica); rotura del peritoneo, incluso en ausencia de perforación de una víscera hueca (por ejemplo, traumatismo, herida quirúrgica, diálisis peritoneal ambulatoria continua y quimioterapia intraperitoneal); peritonitis bacteriana espontánea (SBP) o las infecciones sistémicas (por ejemplo, tuberculosis).

Los tipos de peritonitis no infectada incluyen, pero no se limitan a, la peritonitis provocada, por ejemplo, por la fuga de los fluidos corporales estériles al peritoneo, tales como la sangre (por ejemplo, endometriosis, traumatismo abdominal cerrado), jugo gástrico (por ejemplo, úlcera péptica, carcinoma gástrico), bilis (por ejemplo, biopsia del hígado), orina (traumatismo pélvico), menstruo (por ejemplo, salpingitis), jugo pancreático (pancreatitis) o el contenido de un quiste dermoide roto; la cirugía abdominal estéril (por ejemplo, la cirugía que provoca la peritonitis localizada o generalizada mínima, que puede dejar una reacción a un cuerpo extraño y/o adherencias fibróticas o un cuerpo extraño estéril dejado inadvertidamente en el abdomen después de la cirugía); fiebre mediterránea familiar, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, porfiria y lupus eritematoso sistémico.

Lesión hepática aguda

Muchos compuestos pueden dañar el hígado. Los agentes que dañan el hígado bien conocidos incluyen, pero no se limitan a, el alcohol, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), glucocorticoides, antibióticos (por ejemplo, Isoniazida, Nitrofurantoína, Amoxicilina/ácido clavulánico), los fármacos derivados de la hidracina, las toxinas industriales, tales como el arsénico, el tetracloruro de carbono y el cloruro de vinilo, las medicinas a base de hierbas, tales como la fruta de Ackee, Bajiaolian, Alcanfor, Copaltra, Cycasin, Garcinia, hojas de Kava, alcaloides de pirrolizidina, hojas del falso castaño, Valeriana, Consuelda, vitamina A, germander, hoja de chaparral, filoides de Amanita, remedios chinos herbales (por ejemplo, Jin Bu Huan, Ma-huang, Shou Wu Pian, Bai Xian Pi), acetaminofén, estatinas, ácido nicotínico (Niacin™), Amiodarona (Cordarone™), Metotrexato (Rheumatrex™, Trexall™), Tacrina (Cognex™) y Disulfiram (Antabuse™).

La lesión hepática debida al consumo excesivo del alcohol es la principal causa de la enfermedad hepática. Se estima que el consumo de 60-80 g por día (aproximadamente 75-100 mL/día) durante 20 años o más en los hombres o 20 g/día (aproximadamente 25 mL/día) para las mujeres aumenta significativamente el riesgo de hepatitis y fibrosis en 7 a 47 %.

La lesión hepática posterior a la intoxicación por acetaminofén es una de las principales causas de la insuficiencia hepática aguda (ALF). La hepatotoxicidad severa por acetaminofén con frecuencia conduce a la insuficiencia hepática aguda (ALF). El daño al hígado o hepatotoxicidad no es el resultado del acetaminofén en sí, sino de uno de sus metabolitos, la W-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) (también conocida como N-acetilimidoquinona) que agota el glutatión antioxidante natural del hígado y daña directamente a las células en el hígado, lo que conduce a la insuficiencia hepática. La lesión hepática después de la intoxicación por acetaminofén provoca necrosis de los hepatocitos seguida de una activación de las células inmunitarias residentes (por ejemplo, las células de Kupffer (KC), los hepatocitos, las células endoteliales sinusoidales y las células estrelladas hepáticas), la liberación de diversas quimiocinas (por ejemplo, CCL2) e infiltración de las células inmunitarias (por ejemplo, los monocitos, los macrófagos, las células asesinas naturales (NK), las células NKT y las células T).

Las quimiocinas implicadas en la lesión hepática aguda incluyen, pero no se limitan a, CCL2, CXCL9, CXCL10, CXCLl1, CXCL1, C^x CL2, CXCL8 y CXCL12 [1]. Por ejemplo, y sin estar ligado a ninguna teoría, cuando se lesionan, las células hepáticas, tales como los hepatocitos y las células de Kupffer secretan CCL2 que conduce a la infiltración de los monocitos y los macrófagos en el hígado. Además, la CCL2 promueve la hematopoyesis monocítica en la médula ósea lo que aumenta el conjunto de los monocitos/macrófagos circulantes. Los macrófagos en el hígado luego secretan citocinas proinflamatorias, tales como el TNF-a y el IFN-y [1].

Modalidades de las utilidades terapéuticas:

En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica para usar en un método que comprende administrar el cenicriviroc para tratar la peritonitis. En una modalidad adicional, la peritonitis es una peritonitis infectada. En otra modalidad adicional, la peritonitis infectada se provoca por la perforación de parte del tracto gastrointestinal (por ejemplo, síndrome de Boerhaave, úlcera péptica, carcinoma gástrico, úlcera péptica, apendicitis, diverticulitis, divertículo de Meckel, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), infarto intestinal, estrangulación intestinal, carcinoma colorrectal, peritonitis por meconio) o de la vesícula biliar (colecistitis, traumatismo abdominal, ingestión de un cuerpo extraño punzante, perforación por un endoscopio o catéter y fuga anastomótica); rotura del peritoneo, incluso en ausencia de perforación de una víscera hueca (por ejemplo, traumatismo, herida quirúrgica, diálisis peritoneal ambulatoria continua y quimioterapia intraperitoneal); peritonitis bacteriana espontánea (SBP) o infecciones sistémicas (por ejemplo, tuberculosis). En una modalidad adicional, la peritonitis es una peritonitis no infectada. En otra modalidad adicional, la peritonitis no infectada es una peritonitis provocada, por ejemplo, por la fuga de los fluidos corporales estériles al peritoneo, tales como la sangre (por ejemplo, endometriosis, traumatismo abdominal cerrado), jugo gástrico (por ejemplo, úlcera péptica, carcinoma gástrico), bilis (por ejemplo, biopsia del hígado), orina (traumatismo pélvico), menstruo (por ejemplo, salpingitis), jugo pancreático (pancreatitis) o incluso el contenido de un quiste dermoide roto; cirugía abdominal estéril (por ejemplo, cirugía que provoca una peritonitis localizada o generalizada mínima, que puede dejar una reacción a un cuerpo extraño y/o adherencias fibróticas o un cuerpo extraño estéril dejado inadvertidamente en el abdomen después de la cirugía; fiebre mediterránea familiar, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, porfiria y lupus eritematoso sistémico. En otra modalidad adicional, el CVC se administra junto con uno o más tratamientos o agentes para la peritonitis, que incluyen los antibióticos, la rehidratación intravenosa y la corrección del equilibrio de los electrolitos y/o cirugía.

En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método que comprende administrar el cenicriviroc para tratar la lesión hepática aguda inducida por el acetaminofén y/o las toxinas. En una modalidad adicional, la lesión hepática implica la expresión del CCR2 y/o de la CCL2. En otra modalidad adicional, se inhibe la expresión del CCR2 y/o de la CCL2. En otra modalidad adicional más, la expresión del CCR2 y/o de la CCL2 es inhibida por el CVC. En otra modalidad adicional, el CVC se administra junto con uno o más tratamientos o agentes para la lesión hepática aguda, incluida la administración intravenosa u oral de la nacetilcisteína (Acetilcisteína; N^a C), glucocorticoides, corticosteroides, Pentoxifilina, inhibidores de la fosfodiesterasa, anti-TNFa, antioxidantes o cirugía, incluido el trasplante de hígado.

Dosis y forma de administración:

La dosis de un sujeto en particular se puede determinar de acuerdo con la edad, el peso, las condiciones generales de salud, el sexo, la comida, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción y el grado de las condiciones de la enfermedad particular del paciente que se van a tratar, al tener en cuenta estos y otros factores.

La presente invención proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento como se define en las reivindicaciones, en donde el cenicriviroc o una sal o solvato del mismo se formula como una composición oral.

La presente invención proporciona una composición para su uso en un método de tratamiento como se define en las reivindicaciones, en donde el cenicriviroc o una sal o solvato del mismo se administra una vez al día o dos veces al día. La forma de dosificación se puede administrar durante un período de tiempo suficiente para tratar la enfermedad o afección fibrótica.

En el caso de la administración oral, una dosis diaria está en un intervalo de aproximadamente 5 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 10 a 600 mg y más preferentemente de aproximadamente 10 a 300 mg, lo más preferentemente de aproximadamente 15 a 200 mg como ingrediente activo (es decir, como el compuesto de la invención) por un adulto de 50 kg de peso corporal y el medicamento puede administrarse, por ejemplo, una vez o en 2 a 3 dosis divididas al día.

El cenicriviroc o una sal o solvato del mismo se puede formular en cualquier forma de dosificación adecuada para la administración oral o inyectable. Cuando el compuesto se administra por vía oral, se puede formular en formas de dosificación sólidas para la administración oral, por ejemplo, tabletas, cápsulas, píldoras y gránulos. También se puede formular en las formas de dosificación líquidas para la administración oral, tales como las soluciones orales, las suspensiones orales y los jarabes. El término "tabletas", como se usa en la presente descripción, se refiere a aquellas preparaciones sólidas que se preparan al mezclar y presionar de manera homogénea los compuestos y los materiales auxiliares adecuados en tabletas circulares o irregulares, principalmente en las tabletas comunes para la administración oral, que incluye también las tabletas bucales, las tabletas sublinguales, la oblea bucal, las tabletas masticables, las tabletas dispersables, las tabletas solubles, las tabletas efervescentes, las tabletas de liberación sostenida, las tabletas de liberación controlada y las tabletas con recubrimiento entérico. El término "cápsulas" como se usa en la presente descripción, se refiere a aquellas preparaciones sólidas que se preparan al llenar los compuestos o los compuestos junto con los materiales auxiliares adecuados en las cápsulas huecas o al sellar en los materiales de cápsulas blandas. De acuerdo con la propiedad de solubilidad y liberación, las cápsulas se pueden dividir en cápsulas duras (cápsulas regulares), cápsulas blandas (cápsulas blandas), cápsulas de liberación sostenida, cápsulas de liberación controlada y cápsulas con recubrimiento entérico. El término "píldoras", como se usa en la presente descripción, se refiere a las preparaciones sólidas esféricas o casi esféricas que se preparan al mezclar los compuestos y los materiales auxiliares adecuados mediante los métodos adecuados, que incluyen las píldoras de gotas, grageas y pilulas. El término "gránulos", como se usa en la presente descripción, se refiere a las preparaciones granulares secas que se preparan al mezclar los compuestos y los materiales auxiliares adecuados y tienen un determinado tamaño de partícula. Los gránulos se pueden dividir en gránulos solubles (generalmente denominados gránulos), gránulos en suspensión, gránulos efervescentes, gránulos con recubrimiento entérico, gránulos de liberación sostenida y gránulos de liberación controlada. El término "soluciones orales", como se usa en la presente descripción, se refiere a una preparación líquida sedimentada que se prepara al disolver los compuestos en los disolventes adecuados para la administración oral. El término "suspensiones orales" como se usa en la presente descripción, se refiere a las suspensiones para administración oral, que se preparan al dispersar los compuestos insolubles en los vehículos líquidos, que incluye también la suspensión seca o la suspensión concentrada. El término "jarabes" como se usa en la presente descripción, se refiere a una solución acuosa de sacarosa concentrada que contiene los compuestos. La forma de dosificación inyectable se puede producir mediante los métodos convencionales en la técnica de las formulaciones y se pueden seleccionar los disolventes acuosos o los disolventes no acuosos. El disolvente acuoso más usado es el agua para inyección, así como también una solución de cloruro de sodio al 0,9 % u otras soluciones acuosas adecuadas. El disolvente no acuoso comúnmente usado es el aceite vegetal, principalmente el aceite de soja para inyección y otras soluciones acuosas de alcohol, propilenglicol y polietilenglicol.

En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico. En determinadas modalidades, el cenicriviroc o una sal del mismo es el mesilato de cenicriviroc.

En modalidades adicionales, la relación en peso de cenicriviroc o sal del mismo al ácido fumárico es de aproximadamente 7:10 a aproximadamente 10:7, tal como de aproximadamente 8:10 a aproximadamente 10:8, de aproximadamente 9:10 a aproximadamente 10:9 o de aproximadamente 95:100 a aproximadamente 100:95. En otras modalidades adicionales, el ácido fumárico está presente en una cantidad de aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 %, tal como de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % o aproximadamente 25 % en peso de la composición. En otras modalidades adicionales, el cenicriviroc o una sal del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 15 % a aproximadamente un 40 %, tal como de aproximadamente 20 % a aproximadamente un 30 % o aproximadamente 25 %, en peso de la composición.

En otras modalidades adicionales, la composición del cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico comprende además uno o más rellenos. En modalidades más específicas, el uno o más rellenos se seleccionan de la celulosa microcristalina, el fosfato cálcico dibásico, la celulosa, la lactosa, la sacarosa, el manitol, el sorbitol, el almidón y el carbonato cálcico. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el uno o más rellenos son la celulosa microcristalina. En modalidades particulares, la relación en peso del uno o más rellenos al cenicriviroc o la sal del mismo es de aproximadamente 25:10 a aproximadamente 10:8, tal como de aproximadamente 20:10 a aproximadamente 10:10 o aproximadamente 15:10. En otras modalidades particulares, el uno o más rellenos están presentes en una cantidad de aproximadamente 25 % a aproximadamente 55 %, tal como de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 % o aproximadamente 40 %, en peso de la composición. En otras modalidades adicionales, la composición comprende además uno o más desintegrantes. En modalidades más específicas, el uno o más desintegrantes se seleccionan de la polivinilpirrolidona reticulada, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada y el glicolato de almidón de sodio. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el uno o más desintegrantes es la carboximetilcelulosa de sodio reticulada. En modalidades particulares, la relación en peso del uno o más desintegrantes al cenicriviroc o sal del mismo es de aproximadamente 10:10 a aproximadamente 30:100, tal como aproximadamente 25:100. En otras modalidades particulares, el uno o más desintegrantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 %, tal como de aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 % o aproximadamente 6 % en peso de la composición. En otras modalidades adicionales, la composición comprende además uno o más lubricantes. En modalidades más específicas, el uno o más lubricantes se seleccionan del talco, sílice, estearina, estearato de magnesio y ácido esteárico. Por ejemplo, en determinadas modalidades, el uno o más lubricantes son el estearato de magnesio. En modalidades particulares, el uno o más lubricantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 %, tal como de aproximadamente 0,75 % a aproximadamente 3 % o aproximadamente 1,25 %, en peso de la composición.

En otras modalidades adicionales, la composición del cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico es sustancialmente similar a la de la Tabla 2. En otras modalidades adicionales, la composición del cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico es sustancialmente similar a la de las Tablas 3 y 4. En otras modalidades adicionales, cualquiera de las composiciones del cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico se produce mediante un proceso que implica la granulación en seco. En otras modalidades adicionales, cualquiera de las composiciones del cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico tiene un contenido de agua de no más de aproximadamente 4 % en peso, tal como no más del 2 % en peso, después de seis semanas de exposición a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 75 % de humedad relativa cuando se empaqueta con desecante. En otras modalidades adicionales, cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente tiene un nivel de impureza total de no más de aproximadamente 2,5 %, tal como no más del 1,5 %, después de 12 semanas de exposición a 40 °C a 75 % de humedad relativa cuando se empaqueta con desecante. En otras modalidades adicionales, el cenicriviroc o la sal del mismo de cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente tiene una biodisponibilidad absoluta media después de la administración oral que es sustancialmente similar a la biodisponibilidad del cenicriviroc o la sal del mismo en una solución después de la administración oral. En otras modalidades más, el cenicriviroc o la sal del mismo tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 50 %, tal como aproximadamente un 27 %, en los perros beagle.

Se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una composición del cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico. En otras modalidades adicionales, la composición de la formulación puede estar en forma de granulado. En otras modalidades adicionales, la composición de la formulación se dispone en una cubierta de cápsula. En otras modalidades adicionales, la composición de la formulación se dispone en una bolsita. En otras modalidades adicionales, la composición de la formulación es una tableta o un componente de una tableta. En otras modalidades adicionales, la composición de la formulación es una o más capas de una tableta de múltiples capas. En otras modalidades adicionales, la formulación comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente inactivos adicionales. En otras modalidades adicionales, la formulación es sustancialmente similar a la de la Tabla 9. En otras modalidades adicionales, se proporciona una tableta que tiene una composición sustancialmente similar a la de la Tabla 9. En otras modalidades adicionales, cualquiera de las modalidades anteriores son sustratos revestidos. En otra modalidad, se proporcionan los métodos para preparar cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente. En modalidades adicionales, el método comprende mezclar el cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico para formar una mezcla y granular en seco la mezcla. En otras modalidades adicionales, el método comprende además mezclar uno o más rellenos con el cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico para formar la mezcla. En otras modalidades adicionales, el método comprende además mezclar uno o más desintegrantes con el cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico para formar la mezcla. En otras modalidades adicionales, el método comprende además mezclar uno o más lubricantes con el cenicriviroc o una sal del mismo y el ácido fumárico para formar la mezcla. En otras modalidades adicionales, el método comprende además comprimir la mezcla granulada en seco en una tableta. En otras modalidades adicionales, el método comprende llenar una cápsula con la mezcla granulada en seco.

Además, el compuesto de la invención se puede incluir o usar en combinación con la sangre para transfusión o con los derivados sanguíneos. En una modalidad, el compuesto de la divulgación se puede incluir o usar en combinación con uno o más agentes que purgan los reservorios de VIH latentes y se añaden a la sangre para transfusión o a los derivados sanguíneos. Normalmente, la sangre para transfusión o los derivados sanguíneos se producen al mezclar la sangre obtenida de varias personas y, en algunos casos, las células no infectadas se contaminan con las células infectadas con el virus del VIH. En tal caso, es probable que las células no infectadas se infecten con el virus del VIH. Cuando el compuesto de la presente divulgación se añade a la sangre para transfusión o a los derivados sanguíneos junto con uno o más agentes que purgan los reservorios de VIH latentes, se puede prevenir o controlar la infección y la proliferación del virus. Especialmente, cuando se almacenan los derivados sanguíneos, la infección y la proliferación del virus se previene o controla eficazmente mediante la adición del compuesto de la presente divulgación. Además, cuando se administra la sangre para transfusión o los derivados sanguíneos contaminados con el virus del VIH a una persona, se puede prevenir la infección y la proliferación del virus en el cuerpo de la persona al añadir el compuesto de la divulgación a la sangre o a los derivados sanguíneos en combinación con uno o más agentes que purgan los reservorios latentes del VIH. Por ejemplo, normalmente, para prevenir la enfermedad infecciosa del VIH al usar la sangre o los derivados sanguíneos por administración oral, una dosis está en un intervalo de aproximadamente 0,02 a 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 30 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg como antagonista del CCR5/CCR2 por un adulto con un peso corporal de aproximadamente 60 kg y el medicamento se puede administrar una vez o 2 a 3 dosis al día. Por supuesto, aunque el intervalo de dosificación se puede controlar sobre la base de las dosis unitarias necesarias para dividir la dosis diaria, como se describió anteriormente, la dosis de un sujeto en particular se puede determinar de acuerdo con la edad, el peso y las condiciones generales de salud, sexo, comida, hora de administración, vía de administración, tasa de excreción y el grado de las condiciones particulares de la enfermedad a tratar del sujeto al tener en cuenta estos y otros factores. En este caso, la vía de administración también se selecciona apropiadamente y el medicamento para prevenir la enfermedad infecciosa por VIH de la presente divulgación se puede añadir directamente a la sangre para transfusión o a los derivados sanguíneos antes de la transfusión o al usar los derivados sanguíneos. En tal caso, deseablemente, el medicamento de la presente divulgación se mezcla con la sangre o con los derivados sanguíneos inmediatamente a 24 horas antes, preferentemente inmediatamente a 12 horas antes, más preferentemente inmediatamente a 6 horas antes de la transfusión o al usar los derivados sanguíneos.

Aparte de sangre para transfusión o los derivados sanguíneos, cuando las composiciones de la divulgación se administran junto con la sangre para transfusión o los derivados sanguíneos y/u otros agentes activos, el medicamento se administra preferentemente al mismo tiempo, hasta 1 hora antes de la transfusión o al usar los derivados de la sangre. Más preferentemente, por ejemplo, el medicamento se administra de una a tres veces al día y la administración se continúa durante 4 semanas.

Terapia de combinación:

El compuesto de la divulgación se puede usar solo o en combinación con uno o más agentes activos adicionales. El uno o más agentes activos adicionales puede ser cualquier compuesto, molécula o sustancia que pueda ejercer un efecto terapéutico en un sujeto que lo necesite. El uno o más agentes activos adicionales pueden "coadministrarse", es decir, administrarse juntos de una manera coordinada a un sujeto, ya sea como composiciones farmacéuticas separadas o mezclados en una única composición farmacéutica. Por "coadministrado", el uno o más agentes activos adicionales también pueden administrarse simultáneamente con el presente compuesto o administrarse por separado con el presente compuesto, incluso en diferentes momentos y con diferentes frecuencias. El uno o más agentes activos adicionales pueden administrarse por cualquier vía conocida, tal como por vía oral, intravenosa, intramuscular, nasal, subcutánea, intravaginal e intrarrectal y el agente terapéutico también puede administrarse por cualquier vía convencional. En muchas modalidades, al menos uno y opcionalmente ambos del uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar por vía oral.

Estos uno o más agentes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, uno o más agentes antifibróticos, agentes antirretrovirales, agentes supresores del sistema inmunitario, inhibidores o tratamientos del CCR2 y/o CCR5, n-acetilcisteína (Acetilcisteína; NAC), glucocorticoides, corticosteroides, Pentoxifilina, inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes anti-TNFa, antioxidantes y antibióticos. Cuando se usan dos o más medicamentos en combinación, la dosis de cada medicamento es comúnmente idéntica a la dosis del medicamento cuando se usa de forma independiente, pero cuando un medicamento interfiere con el metabolismo de otros medicamentos, la dosis de cada medicamento se ajusta adecuadamente. Cada medicamento puede administrarse simultáneamente o por separado en un intervalo de tiempo, por ejemplo, de menos de 12 horas, 24 horas y 36 horas. Una forma de dosificación como se describe en la presente descripción, tal como una cápsula, se puede administrar a intervalos apropiados. Por ejemplo, una vez al día, dos veces al día y tres veces al día. En particular, la forma de dosificación se administra, por ejemplo, una o dos veces al día. Incluso más particularmente, la forma de dosificación se administra una vez al día. En una modalidad, el uno o más agentes antirretrovirales incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de entrada, inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos, inhibidores de proteasa, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la maduración y las combinaciones de los mismos. En una modalidad, el uno o más agentes antirretrovirales adicionales incluyen, pero no se limitan a, lamivudina, efavirenz, raltegravir, vivecon, bevirimat, interferón alfa, zidovudina, abacavir, lopinavir, ritonavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, profármacos tenofovir, emtricitabina, elvitegravir, cobicistat, darunavir, atazanavir, rilpivirina, dolutegravir y una combinación de los mismos.

En una modalidad, el uno o más agentes supresores del sistema inmunitario incluyen, pero no se limitan a, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, hidrocortisona, sirolimus, everolimus, azatioprina, ácido micofenólico, metotrexato, basiliximab, daclizumab, rituximab, globulina antitimocito globulina antilinfocitos y una combinación de los mismos.

En una modalidad, el uno o más antibióticos incluyen, pero no se limitan a, las Penicilinas (por ejemplo, penicilina y amoxicilina); las Cefalosporinas (por ejemplo, cefalexina); los Macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina y azitromicina); las Fluoroquinolonas (por ejemplo, ofloxacina, levofloxacina y ofloxacina); las Sulfonamidas (por ejemplo, cotrimoxazol y trimetoprim); las Tetraciclinas (por ejemplo, tetraciclina y doxiciclina); los Aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina y tobramicina).

En una modalidad, el uno o más glucocorticoides incluyen, pero no se limitan a, Triamcinolona, metilprednisolona sistémica, betametasona, budesonida, prednisolona, prednisona, hidrocortisona, dexametasona y/o cortisona.

En una modalidad, el uno o más agentes anti-TNFa incluyen, pero no se limitan a, Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab y/o Golimumab.

En una modalidad, el uno o más inhibidores de la fosfodiesterasa incluyen, pero no se limitan a, sildenafilo, tadalafilo y/o vardenafilo.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención en detalle pero no deben interpretarse como limitantes del alcance de la misma.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Composiciones del mesilato de cenicriviroc

Se preparó una serie de composiciones del mesilato de cenicriviroc que eran idénticas excepto por la identidad del solubilizador del ácido mediante la granulación húmeda en un granulador de tazón Key de 1L, seguido de secado en bandeja, tamizado, mezclado y compresión en tabletas en una prensa Carver. La composición de las formulaciones se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Las tabletas se administraron a los perros beagle. También se administró una solución oral como un control. Se determinaron las biodisponibilidades absolutas de las formulaciones y de la solución oral y se muestran en la Figura 2. El resultado muestra que el mesilato de cenicriviroc con el ácido fumárico tiene una biodisponibilidad significativamente mayor que cualquiera de los otros solubilizantes probados.

Ejemplo 2: Composiciones del mesilato de cenicriviroc

Se mezclaron el mesilato de cenicriviroc, el ácido fumárico, la celulosa microcristalina, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada y el estearato de magnesio, se granularon en seco, se molieron, se mezclaron con celulosa microcristalina extragranular, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y estearato de magnesio y se comprimieron en tabletas que tenían una dureza superior a 10 kP y friabilidad inferior al 0,8 % p/p. Las tabletas resultantes tenían la composición que se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3

A modo de ilustración, en la Tabla 4 se dan el porcentaje de concentración y la masa por tableta de los componentes del Ejemplo 2b (es decir, el Ej. 2b).

Tabla 4

Ejemplo 3: Composiciones del mesilato de cenicriviroc

Se mezclaron el mesilato de cenicriviroc, la celulosa microcristalina, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada y el estearato de magnesio, se granularon en seco, se secaron, se molieron, se mezclaron con la celulosa microcristalina extragranular, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada, el ácido fumárico, el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio y se comprimió en tabletas que tienen una dureza superior a 10 kP y una friabilidad inferior al 0,8 % p/p. Las tabletas resultantes tenían la composición que se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5

En particular, la formulación de la Tabla 5 tiene la misma relación de los componentes que la de la Tabla 3b y solo difiere en la cantidad total de los componentes que se usan para cada tableta. Por lo tanto, la Tabla 4 muestra las tabletas con 150 mg de cenicriviroc (basado en la base libre), mientras que la Tabla CC-1 muestra las tabletas con 25 mg de cenicriviroc (basado en la base libre) con la misma relación de los componentes que las tabletas de 150 mg del Ejemplo 2b, que se muestra en la Tabla 4.

Ejemplo 4 - Referencia

La formulación a base del ácido cítrico de la Tabla 6 se preparó como sigue. Se mezclaron el cenicriviroc, la hidroxipropilcelulosa, el manitol y la carboximetilcelulosa de sodio reticulada, se granularon en húmedo, se secaron, se molieron y se mezclaron con la celulosa microcristalina, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada, el ácido cítrico, el dióxido de silicio coloidal, talco y el estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió en tabletas que tenían una dureza superior a 10 kP y una friabilidad inferior al 0,8 % p/p. Las tabletas se recubrieron con hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 8000, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. Las tabletas recubiertas de este modo producidas eran sustancialmente idénticas a las divulgadas en la publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos número 2008/031942 (véase, por ejemplo, la Tabla 3).

Tabla 6

Ejemplo 5 Referencia

Se disolvieron el cenicriviroc y el succinato de acetato de hipromelosa en metanol y se secaron por pulverización hasta un polvo fino que contenía un 25 % de cenicriviroc en peso (basado en el peso del cenicriviroc de base libre). El polvo se mezcló con dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, manitol, lauril sulfato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió en tabletas que tenían una dureza superior a 10 kP y una friabilidad inferior al 0,8 % p/p. La composición final de las tabletas se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7

Ejemplo 6: Biodisponibilidad de la formulación de CVC

La biodisponibilidad absoluta de las tabletas del Ejemplo 3 en los perros beagle se comparó con la de las tabletas de los Ejemplos 4 y 5, así como también con una solución oral del mesilato de cenicriviroc y una cápsula de gelatina que contenía el polvo del mesilato de cenicriviroc. Los resultados se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

Este ejemplo demuestra que la biodisponibilidad del cenicriviroc en las tabletas granuladas en seco con el ácido fumárico (Ej. 3) es sustancialmente similar a la de una solución oral y es significativamente más alta que la biodisponibilidad del cenicriviroc en las tabletas granuladas en húmedo con el ácido fumárico (Ej. 1b) o el ácido cítrico (Ej. 4) y más del doble que el de cenicriviroc en las tabletas con el cenicriviroc amorfo en una dispersión secada por pulverización con HPMC-AS (Ej. 5). Estos resultados son sorprendentes, porque no había razón para sospechar que la granulación en seco del API cristalino proporciona un aumento significativo en la biodisponibilidad sobre la granulación en húmedo y las dispersiones secadas por pulverización amorfas. Esto es especialmente así porque las dispersiones amorfas secadas por pulverización se usan con frecuencia para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles en agua. Estos resultados también son sorprendentes porque el ácido fumárico tiene un tiempo de disolución más lento que el ácido cítrico y se usó en una relación de masa del ácido más baja con respecto al CVC API (3:1 para el ácido cítrico: API frente a 1,06:1 ácido fumárico: API). Por lo tanto, fue sorprendente que el ácido fumárico demostrara ser un solubilizante más eficaz que el ácido cítrico para el CVC.

Ejemplo 7: Estabilidad acelerada de la formulación del CVC

La estabilidad acelerada de las tabletas del Ejemplo 2b se comparó con la de las tabletas de los Ejemplos 1b, 4 y 5 mediante la exposición a un entorno de 75 % de humedad relativa a 40 °C. Todas las tabletas se envasaron con un desecante durante el estudio. Como se muestra en la Figura 3, las tabletas del Ejemplo 2b son sorprendentemente mucho más estables que las otras tabletas granuladas en húmedo y estables de forma similar que las tabletas de dispersión secadas por pulverización. Esta diferencia en la estabilidad entre las tabletas de los Ejemplos 2b y el Ejemplo 4 es particularmente sorprendente, ya que la única diferencia significativa entre las dos es el método de preparación de las formulaciones (granulación en seco frente a granulación en húmedo). Estos resultados también son sorprendentes, porque no se sabía previamente que el método de granulación podría tener un efecto tanto en la biodisponibilidad como en la estabilidad del cenicriviroc.

Ejemplo 8: Estabilidad de la formulación del CVC

La estabilidad de las tabletas de los Ejemplos 2 y 3 se probó al exponer las tabletas a un entorno de 75 % de humedad relativa a 40 °C durante seis semanas. Todas las tabletas se empaquetaron con un desecante durante el estudio. Los resultados se muestran en la Tabla 9, que muestra que las tabletas son muy estables en estas condiciones.

Tabla 9

Ejemplo 9: Estabilidad de las formulaciones del CVC

Las isotermas de sorción de vapor dinámicas a 25 °C se correlacionan con la estabilidad de las tabletas de los Ejemplos 3 y 4 con la del mesilato de cenicriviroc. La sorción se realizó desde 0 % de humedad relativa hasta 90 % de humedad relativa a intervalos del 5 %. En cada intervalo, cada muestra se equilibró durante no menos de 10 minutos y no más de 30 minutos. El equilibrado se detuvo cuando la tasa del aumento de la masa no fue superior al 0,03 % p/p por minuto o después de 30 minutos, lo que fuera más corto. El resultado, que aparece en la Figura 4, muestra que las tabletas del Ejemplo 2b son significativamente más estables que los del Ejemplo 4. Este resultado concuerda con que el Ejemplo 3 es significativamente menos higroscópico que el Ejemplo 4. El aumento de la higroscopicidad del Ejemplo 4, en comparación con el Ejemplo 2b, se puede asociar con un contenido de agua móvil más alto que, a su vez, puede provocar una gelificación parcial y la consiguiente disminución de la estabilidad del Ejemplo 4.

Ejemplo 10: Biodisponibilidad de las formulaciones del CVC

La biodisponibilidad de las tabletas del Ejemplo 3 se comparó con la del Ejemplo 5 y el polvo del mesilato de cenicriviroc en una cápsula de gelatina en diferentes estados del estómago en los perros beagle. La biodisponibilidad se probó en diferentes estados de pretratamiento, cada uno de los cuales altera el pH gástrico. Específicamente, el pretratamiento pentagástrico proporciona el pH más bajo, el no tratamiento proporciona un pH intermedio y el tratamiento con famotidina proporciona el pH más alto.

El resultado, que aparece en la Figura 5, muestra que las tabletas del Ejemplo 3 tienen una mayor biodisponibilidad en todas las condiciones que se probaron. La biodisponibilidad del Ejemplo 3 varió menos entre los perros tratados con pentagastrina y los no tratados, mientras que el Ejemplo 4 mostró una pérdida significativa de biodisponibilidad en perros no tratados en ayunas (pH gástrico intermedio) en comparación con los perros tratados con pentagastrina (pH gástrico más bajo). El pretratamiento con famotidina, un agonista del receptor H2 que suprime la acidez del estómago y aumenta el pH gástrico, disminuyó la biodisponibilidad para todas las muestras, sin embargo, la reducción para el Ejemplo 3 fue mucho menor que para el Ejemplo 4.

Estos resultados demuestran un beneficio adicional inesperado de las composiciones del cenicriviroc granuladas en seco con el ácido fumárico. Específicamente, la farmacocinética de tales formulaciones no varía tanto como la de la dispersión secada por pulverización (Ejemplo 4) cuando se administra en todo el intervalo de las posibles condiciones del pH gástrico humano. Este resultado es inesperado y sorprendente, porque la biodisponibilidad de otros fármacos antirretrovirales débilmente básicos, tal como el atazanavir, se ve muy afectada por el pH gástrico. Para tales fármacos, los cambios en el pH gástrico, que pueden provocarse por una enfermedad o condición médica, tales como los pacientes con aclorhidria o por la coadministración de los fármacos, tales como los antiácidos, los inhibidores de la bomba de protones o los agonistas del receptor H2, pueden disminuir la biodisponibilidad a los niveles subterapéuticos. Estos resultados que muestran que la formulación del mesilato de cenicriviroc a base del ácido fumárico granulado en seco del Ejemplo 3 es menos propensa a los cambios de la biodisponibilidad a medida que el pH gástrico cambia muestra que el Ejemplo 3 es una formulación más robusta que puede usarse en los pacientes que tienen o es probable que tengan niveles cambiantes del pH gástrico.

Ejemplos 11a-11c: Preparación de las formulaciones del mesilato de cenicriviroc y lamivudina

Las formulaciones del mesilato de cenicriviroc y lamivudina de la Tabla 10 se prepararon como sigue. Primero, los componentes intragranulares se mezclaron y se granularon en seco para formar una composición como una mezcla granulada en seco. Esta mezcla granulada en seco se volvió a mezclar luego con los componentes extragranulares para formar una mezcla. La mezcla se comprimió en tabletas. Se midió la biodisponibilidad absoluta del cenicriviroc (CVC) y la lamivudina (3TC) en los perros beagle en las tabletas de concentración de CVC de 150 mg (Ejemplos 11b y 11c). Los resultados se muestran en la Figura 6.

Tabla 10

Ejemplo 12 - Efecto del cenicriviroc en el modelo de peritonitis inducida por tioglicolato en los ratones

Resumen: El modelo de peritonitis de ratón inducida por tioglicolato es un modelo preclínico comúnmente usado para evaluar el reclutamiento de las células antiinflamatorias y para evaluar la activación de los macrófagos. El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos del cenicriviroc (CVC), en el modelo de peritonitis de ratón inducida por el tioglicolato (TIP). Desde el día 1 al 5, los animales recibieron el vehículo, el CVC o el control positivo por sonda oral a un volumen de dosis de 10 mL/kg. La dosificación de dos veces al día (BID) en los Grupos 2 a 5 se separó por aproximadamente 12 horas. El día 4, 2 horas después de la dosificación del vehículo, el CVC o el control positivo (2 horas después de la primera dosis para los grupos BID), los animales recibieron una inyección intraperitoneal de solución salina (Grupo 1) o tioglicolato (TG) al 3,85 % en un volumen de 1 mL/animal.

Tabla 11 - Diseño experimental

Grupo Grupo de tratamiento ^{Dosis total} Dosis Volumen de la Concentración de _(mg/kg/día) (mg/kg/dosis) dosis (mL/kg) la formulación Número de mg/m machos 1 Control sin enfermedad 0 0 0 6 2 TG - Control BID 0 (BID) 0 8

3 TG - CVC BID 5 ,5 (BID) 0,25 6

4 TG - CVC BID 20 0 (BID) 1 6

5 TG - CVC BID 100 0 (BID) 5 6

6

TG - CVC QD

20 20 2 6

7 TG-Dexametasona - QD 1

1

0,1

6 TG = Tioglicolato

a Los animales de control recibieron el vehículo para el CVC (0,5 % (p/v) de metilcelulosa. Tween® 80 al 1 % (pH ~ 1,3) en agua DI)___________________________________________________________________________ En este estudio se evaluaron los siguientes parámetros y criterios de valoración: signos clínicos, peso corporal, recuento de las células del lavado peritoneal, recuento de las células sanguíneas periféricas y evaluación farmacocinética. No hubo signos clínicos relacionados con el tratamiento ni efectos sobre el peso corporal. No se observaron cambios claros en los recuentos de las células sanguíneas circulantes. Después de la administración del CVC en el modelo murino de peritonitis por tioglicolato, se observó una clara disminución relacionada con la dosis en el reclutamiento de las células inflamatorias peritoneales, tanto en las poblaciones de los leucocitos como de mononucleares totales. Hubo un aumento relacionado con la dosis en las exposiciones plasmáticas de CVC en los tres niveles de dosis. El CVC pareció ser más eficaz cuando se administró BID en comparación con QD, en línea con las concentraciones plasmáticas más altas logradas con la dosificación BID y la conocida vida media corta en los ratones (~ 2 horas).

Diseño del estudio: de los días 1 al 5, los animales recibieron el vehículo (metilcelulosa al 0,5 % (p/v), Tween® 80 al 1 % (pH ~ 1,3) en agua DI, CVC o control positivo (dexametasona (Dex), lote 071M1180V) por sonda oral a un volumen de dosis de 10 mL/kg. La dosificación BID en los Grupos 2 a 5 se separó por aproximadamente 12 horas. Las formulaciones se prepararon una vez para todo el estudio y se dividieron en alícuotas para cada día de dosificación.

Al día 4, 2 horas después de la dosificación del vehículo, el CVC o el control positivo (2 horas después de la primera dosis para los grupos BID), los animales recibieron una inyección intraperitoneal de solución salina (Grupo 1) o tioglicolato al 3,85 % a un volumen de 1 mL/animal (Grupos 2-7). La dexametasona se usó como un control positivo en este experimento, ya que es un corticosteroide conocido por reducir la inflamación en una variedad de los modelos animales. Los modelos de inflamación murina indican que el intervalo de dosis eficaz para la dexametasona, cuando se administra por vía oral, es de 0,3 a 3 mg/kg QD. Sobre esta base, se eligió una dosis intermedia de 1 mg/kg para este estudio en particular.

Procedimientos, Observaciones y Mediciones durante la vida: se realizaron controles de morbilidad/mortalidad al menos una vez al día. Los pesos corporales se registraron antes de la dosificación y antes de la necropsia.

Procedimientos terminales: todos los animales se sacrificaron, 48 horas después de la inyección del tioglicolato, mediante asfixia con CO2 y se realizó un lavado peritoneal con 2,5 mL de PBS estéril libre de Ca2+/Mg2+ enfriado con hielo que contenía EDTA a 0,01 M. El lavado se repitió con una segunda inyección de 2,5 mL a través del sitio de punción inicial y las muestras se combinaron para cada animal.

El líquido de lavado se colocó en hielo húmedo hasta que se procesara para los recuentos de las células totales y diferenciales mediante el uso del analizador Advia. Después de la recogida del lavado, se recogió una muestra de sangre (0,7 mL) de cada ratón mediante una punción intracardiaca o de la vena cava (se registró el tiempo de recogida). Se colocaron 0,5 mL de sangre en un tubo con EDTA, se transfirieron a patología clínica y se analizaron los recuentos de las células diferenciales mediante el uso del analizador Advia. Se colocaron 0,2 mL de sangre en un tubo K2EDTA y se procesaron hasta obtener el plasma. El plasma se recogió por centrifugación (3000 rpm durante 10 minutos a 4 °C) y se colocó en hielo seco. Las muestras se analizaron para determinar los niveles plasmáticos del CVC. Después de la extracción de sangre, los animales se desangraron luego al seccionar la aorta abdominal.

Análisis estadístico: Se realizó un ANOVA de una vía con análisis estadístico de Dunnett post-hoc sobre los recuentos de las células diferenciales obtenidos de las muestras de lavado y sangre. El análisis se realizó en comparación con el Grupo 2.

Resultados

Mortalidad: No se produjo mortalidad durante el transcurso del estudio.

Observaciones clínicas: No se observaron signos clínicos inusuales durante el transcurso del estudio.

Peso corporal: No hubo cambios notables en el peso corporal después de la administración del CVC (días 1 a 6). Los pesos corporales del grupo de dexametasona (Grupo 7) disminuyeron ligeramente de los días 1 a 6. Los datos del peso corporal se presentan en la Figura 7A, B y C.

Lavado peritoneal: Se observaron aumentos de los monocitos/macrófagos y en los leucocitos totales en todos los grupos inducidos con el tioglicolato. Se observó un efecto claro relacionado con la dosis del CVC cuando se comparó con el control de TG (Grupo 2), al alcanzar significación estadística (p <0,05) a las dosis > 20 mg/kg. Además, el CVC pareció ser más eficaz cuando se administró BID en comparación con QD, ya que la reducción en el reclutamiento observada con 20 mg/kg BID (10 mg/kg/dosis) fue mayor que la observada con 20 mg/kg QD. En comparación con el control de tioglicolato (Grupo 2), las disminuciones en los leucocitos totales fueron 0,8, 22,2, 57,6 y 14,2 % para los Grupos 3 a 6, respectivamente, mientras que las disminuciones en los monocitos fueron 5,7, 45,2, 76,5 y 26,0 % para los Grupos 3 a 6, respectivamente. La dexametasona disminuyó el recuento total de leucocitos en un 26,6 % y los monocitos en un 38,1 %. Los datos se presentan en las Figuras 7-10.

Evaluación de las células sanguíneas: No se observaron cambios claros en los recuentos de las células sanguíneas circulantes. Se observaron ligeras diferencias en las medias de los grupos para los leucocitos y los monocitos totales; sin embargo, las diferencias se consideraron relacionadas con las variaciones individuales y los leucocitos totales se encontraban dentro de los intervalos históricos para esta cepa de ratones (280 a 3870 células/pL). El resumen de la media de los grupos se presenta en la Tabla 12 y los datos individuales en la Figura 7.

Análisis PK: Después de la dosificación BID, los niveles plasmáticos del CVC en el mínimo aproximado (14 horas después de la dosis) aumentaron de manera relacionada con la dosis. Se observaron niveles plasmáticos más bajos con la dosificación QD en comparación con la dosificación BID a 20 mg/kg/día. Los datos se resumen en la Tabla 12.

Tabla 12- Recuentos de las células sanguíneas circulantes (error estándar medio de 6) Gr

fagos

Los animales se dosificaron como se indica en la Tabla 13.

Tabla 13 - Diseño experimental

Los animales recibieron el artículo de prueba mediante sonda oral desde los días 1 a 5. La dosificación dos veces al día (BID) en los Grupos 2 a 5 se separó por aproximadamente 12 horas. Se recogieron las muestras de sangre al día 6 para evaluar los niveles plasmáticos. Las muestras se recogieron por una punción intracardiaca o de la vena cava, se colocaron en un tubo K2EDTA y se procesaron hasta obtener el plasma. Las muestras se almacenaron congeladas a -70 a -90 °C hasta su análisis. Debido a que el tiempo de sacrificio (48 horas después de la administración del tioglicolato) fue dictado por el criterio de valoración principal, se recogieron las muestras aproximadamente 14 horas después de la dosis para los Grupos 2-5 y 26 horas después de la dosis para los grupos restantes. No se recogieron las muestras de los animales 105, 201, 303 y 503.

Los niveles del CVC en plasma se determinaron por KCAS (Shawnee, KS) mediante el uso de un método LC/MS/MS del plasma de mono previamente validado (ensayo de 50 mL, intervalo 10,0 - 1920 ng/mL).

La Tabla 14 proporciona los niveles plasmáticos medios para cada grupo de dosis que recibió el CVC. Los valores individuales para todos los grupos de dosis se proporcionan en la Figura 11. No se observó CVC detectable en los Grupos 1, 2 y 7.

Tabla 14 - Niveles plasmáticos (media y desviación estándar) del CVC en los ratones al día 6 Grup Dosis ^{Tiempo después de} Concentración del

_{la dosis*} (ng/mL) ^N

3 5 mg/kg/día (BID) ~ 14 horas 13,5** 2 4 20 mg/kg/día (BID) ~ 14 horas 81,2 ± 22,8 5

5

100 mg/kg/día (BID)

~ 14 horas

551 ± 253

5

6 20 mg/kg/día (QD) ~ 26 horas 25,7 ± 8,1 5 *tiempos nominales; los tiempos de recogida reales fueron de 14,5 horas (Grupo 3), 15 horas (Grupo 4), 15,5 horas (Grupo 5) y 28 horas (Grupo 6)

** 3 de 5 muestras por debajo del LLOQ (10 ng/mL)______________________________________________ Después de la dosificación BID, los niveles plasmáticos del CVC en el mínimo aproximado (~ 14-16 horas después de la dosis) aumentaron de manera relacionada con la dosis. Se observaron niveles plasmáticos más bajos con la dosificación QD en comparación con la dosificación BID a 20 mg/kg/día.

Conclusión: Después de la administración del CVC en el modelo murino de peritonitis por tioglicolato, se observó una clara disminución relacionada con la dosis en el reclutamiento de las células inflamatorias peritoneales, tanto en las poblaciones de los leucocitos totales como de mononucleares. Hubo un aumento relacionado con la dosis en las exposiciones plasmáticas del CVC en los tres niveles de dosis. El CVC pareció ser más eficaz cuando se administró BID en comparación con QD, en línea con las concentraciones plasmáticas más altas logradas con la dosificación BID y la conocida vida media corta en los ratones (~ 2 horas).

Ejemplo 13- Los monocitos infiltrantes de CCR2+ promueven la lesión hepática aguda inducida por acetaminofén, implicaciones terapéuticas de la inhibición del CCR2 y CCL2

Antecedentes y Objetivos: La lesión hepática después de la intoxicación con acetaminofén (APAP) es uno de los principales cursos de la insuficiencia hepática aguda (IHA). La APAP provoca necrosis de los hepatocitos seguida de una activación de las células inmunitarias residentes como las células de Kupffer (KC), liberación de varias quimiocinas (por ejemplo, CCL2) e infiltración de las células inmunitarias (por ejemplo, monocitos). Los monocitos CCR2+ promueven la lesión inducida por APAP e investigaron el potencial terapéutico del bloqueo farmacológico del CCR2 o CCL2.

Métodos: Se sometieron ratones C57BL/6J (WT) y Ccr2-/- a ALF por inyección intravenosa de APAP (250 mg/kg de peso corporal). Se analizaron la lesión hepática y los fenotipos de las células inmunitarias en los ratones Ccr2-/- y WT, así como también en los ratones WT tratados con mNOX-E36 de manera subcutánea, un potente inhibidor de CCL2 o con el cenicriviroc, el antagonista oral del CCR2/CCR5 (CVC).

Resultados: Los ratones Ccr2-/- mostraron una lesión hepática significativamente reducida en comparación con los ratones WT 12 h después de la inyección de APAP según lo determinado por la histología y los valores reducidos de ALT (p <0,05, Figura 62). Los análisis de citometría de flujo revelaron un número significativamente reducido de los macrófagos derivados de monocitos Ly6C+ proinflamatorios en los hígados de los ratones Ccr2-/-, mientras que el número de los neutrófilos u otros subconjuntos de las células inmunitarias se mantuvo similar a los ratones WT. Mientras que la IL1 p, el TNF-a y la CCL2 hepáticos aumentaron de manera similar en los ratones WT y Ccr2-/-, la IL10 fue mayor en los hígados de los ratones Ccr2-/- (p <0,05), junto con la expresión diferencial de los marcadores (CD1d, CD68) en los macrófagos hepáticos. Ambos inhibidores farmacológicos, mNOX-E36 o CVC, fueron capaces de reducir significativamente la acumulación de los monocitos en los hígados lesionados por APAP, lo que resultó en una protección significativa contra el daño hepático (niveles de ALT, p <0,05 para mNOX y p <0,01 para CVC). Conclusiones: Dirigirse a las acciones perjudiciales de los monocitos proinflamatorios mediante la inhibición del receptor de quimiocinas CCR2 o de su ligando CCL2 (MCP-1) es una opción terapéutica prometedora para restringir la lesión hepática después de una sobredosis del acetaminofén.

Ejemplo 14: El cenicriviroc, antagonista dual de CCR2/CCR5, conduce a una reducción potente y significativa de la infiltración de los monocitos proinflamatorios CCR2+ en una lesión hepática aguda experimental

Objetivo del estudio: La insuficiencia hepática aguda (IHA) es una afección potencialmente mortal con un rápido deterioro de la función hepática y opciones terapéuticas limitadas. En los modelos de ratón, la lesión hepática por los agentes tóxicos como el tetracloruro de carbono (CCl4) o el acetaminofén (APAP) conduce a una rápida infiltración de los monocitos proinflamatorios en el hígado a través de la vía de quimiocinas CCR2-CCL2 (también conocida como MCP-1). El cenicriviroc (CVC) es un antagonista del CCR2/CCR5 oral que se administra una vez al día y que se evalúa actualmente en un ensayo clínico de fase 2b en los adultos con NASH y fibrosis hepática. Se evaluó el CVC para inhibir la infiltración de los monocitos en la lesión hepática aguda inducida por CCl4 y APAP in vivo.

Métodos: Se sometieron los ratones C57BL/6J (WT) y deficientes de CCR2 a ALF mediante CCl4 (0,6 mL/kg IP) o APAP (250 mg/kg IV). En ambos modelos, los ratones recibieron el CVC (100 mg/kg) o el vehículo por sonda oral.

Se analizaron la lesión hepática y los fenotipos de las células inmunitarias. Para los estudios mecanicistas, los subconjuntos de los macrófagos derivados de los monocitos y los macrófagos residentes (células de Kupffer) se clasificaron mediante FACS a partir de los hígados lesionados y se sometieron al análisis de la expresión génica de nanocadenas basados en matrices.

Resultados: Tanto el CCl4 como APAP condujeron a una acumulación rápida y masiva de los macrófagos derivados de los monocitos Ly6C+ en los hígados lesionados, dependientes del receptor de quimiocinas CCR2. La administración oral del CVC redujo significativamente los monocitos proinflamatorios Ly6C+ en la sangre (p <0,01) y los macrófagos derivados de los monocitos en el hígado para la lesión hepática aguda inducida tanto por el CCl4 como por APAP. El tratamiento con el CVC redujo los macrófagos derivados de los monocitos Ly6C+ en los hígados del 5,49 % ± 0,49 (de los leucocitos hepáticos) al 0,95 % ± 0,14 a las 36 h después del CCl4 y del 6,01 % ± 0,66 al 0,95 % ± 0,11 a las 12 h después de a Pa P (p <0,001 para ambos modelos, reducción del 83-84 %). La inhibición de los monocitos infiltrantes por el CVC se asoció con una protección significativa de la lesión hepática inducida por APAP mediante la reducción en ALT de 4365 U/L ± 951 a 1088 U/L ± 486 (p <0,01, reducción del 75 %) y en la fracción del área necrótica del 27,9 % ± 4,05 al 10,9 % ± 3,50 (p <0,01, reducción del 61 %). Además, el análisis de los genes de nanocadena reveló una expresión regulada al alza de las quimiocinas, los receptores de las quimiocinas y los receptores de tipo toll en los macrófagos derivados de los monocitos Ly6C+ CCR2+ en comparación con sus contrapartes Ly6C-CCR2- en la lesión hepática aguda. A su vez, la transferencia adoptiva de los monocitos derivados de la médula ósea agravó la lesión hepática inducida por APAP, lo que corrobora aún más el fenotipo proinflamatorio de los monocitos CCR2+ en ALF.

Conclusiones: el CVC es un potente inhibidor de la infiltración de los monocitos proinflamatorios en el hígado en los modelos de lesión hepática aguda. Además, el CVC puede considerarse como una opción terapéutica prometedora para restringir la lesión hepática después de una sobredosis de acetaminofén.

Ejemplo 15: Los monocitos infiltrantes CCR2+ promueven la lesión hepática aguda inducida por acetaminofén. Implicaciones terapéuticas de la inhibición del CCR2 y CCL2. Antecedentes y objetivos: La lesión hepática después de la intoxicación por acetaminofén (APAP) es uno de los principales cursos de la insuficiencia hepática aguda (ALF). La APAP provoca necrosis de los hepatocitos seguida de una activación de las células inmunitarias residentes como las células de Kupffer (KC), liberación de varias quimiocinas (por ejemplo, CCL2) e infiltración de las células inmunitarias (por ejemplo, los monocitos). Presumimos que los monocitos CCR2+ promueven la lesión inducida por APAP e investigamos el potencial terapéutico del bloqueo farmacológico del CCR2 o CCL2.

Métodos: Se sometieron los ratones C57BL/6J (WT) y Ccr2-/- a ALF por inyección vía intravenosa de APAP (250 mg/kg de peso corporal). Se analizaron la lesión hepática y los fenotipos de las células inmunitarias en los ratones Ccr2-/- y Wt , así como también en los ratones WT tratados con mNOX-E36 subcutáneamente, un potente inhibidor de CCL2 o con el cenicriviroc (CVC), el antagonista oral del CCR2/CCR5. Las contrapartes humanas de ambos agentes se prueban actualmente en ensayos de fase II para diferentes indicaciones (nefropatía diabética o NASH, respectivamente).

Resultados: Los ratones Ccr2-/- mostraron una lesión hepática significativamente reducida en comparación con los ratones WT 12 h después de la inyección de APAP según lo determinado por la histología y valores reducidos de ALT (p <0,05, Figura 63). Los análisis de citometría de flujo revelaron números significativamente reducido de los macrófagos derivados de los monocitos Ly6C+ proinflamatorios en los hígados de los ratones Ccr2-/-, mientras que los números de los neutrófilos u otros subconjuntos de las células inmunitarias se mantuvo similar a los ratones WT. Mientras que la IL1 p, el TNF-a y la CCL2 hepáticas aumentaron de manera similar en los ratones WT y Ccr2-/-, la IL10 fue mayor en los hígados de los ratones Ccr2-/- (p <0,05), junto con la expresión diferencial de marcadores (CD1d, CD68) en los macrófagos hepáticos. Ambos inhibidores farmacológicos, mNOX-E36 o CVC, fueron capaces de reducir significativamente la acumulación de los monocitos en los hígados lesionados por APAP, lo que resultó en una protección significativa contra el daño hepático (niveles de ALT, p <0,05 para mNOX y p <0,01 para el CVC). Conclusiones: Dirigirse a las acciones perjudiciales de los monocitos proinflamatorios mediante la inhibición del receptor de quimiocinas CCR2 o de su ligando CCL2 (MCP-1) es una opción terapéutica prometedora para restringir la lesión hepática después de una sobredosis de acetaminofén.

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Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc o una sal o solvato del mismo y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de una lesión hepática aguda en un sujeto que lo necesite, en donde la lesión hepática aguda es una lesión hepática inducida por el acetaminofén y/o inducida por toxina y en donde la composición farmacéutica se administra a un sujeto que lo necesite en una cantidad terapéuticamente eficaz una vez al día o dos veces al día.

2. Una composición farmacéutica que comprende cenicriviroc o una sal o solvato del mismo y ácido fumárico para su uso en el tratamiento de la peritonitis en un sujeto que lo necesite;

en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz dos veces al día.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la peritonitis está infectada o no infectada.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la peritonitis está asociada con una perforación del tracto gastrointestinal, fuga de líquido al peritoneo o un cuerpo extraño.

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes activos o tratamientos adicionales;

en donde el uno o más agentes activos o tratamientos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en uno o más antibióticos, glucocorticoides, corticosteroides, Pentoxifilina, inhibidor de la fosfodiesterasa, agente anti-TNFa, antioxidantes y n-acetilcisteína (acetilcisteína; NAC).

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el uno o más antibióticos se seleccionan del grupo que consiste en penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, fluoroquinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas y aminoglucósidos o una combinación de los mismos.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente activo o tratamiento adicional es NAC y se administra por vía intravenosa u oral.