ES2866104T3 - Procedimiento para la preparación de depsipéptidos cíclicos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de depsipéptidos cíclicos Download PDF

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Abstract

Compuesto de tioéster de fórmula (XXV) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, - NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R8 y R9 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterociclocloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, - NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11 y -C(O)NR10R11; R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3- C7, o R10 y R11 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7; y R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo y heteroarilo, o R13 y R14 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1- C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, O-arilo, O-heteroarilo, -NR10R11 y -NR10C(O)R11, en los que R10 y R11 son tal como se definieron anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de depsipéptidos cíclicos
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a la preparación de depsipéptidos cíclicos sustituidos y a productos intermedios útiles en su preparación. Los depsipéptidos cíclicos preparados tal como se describe en el presente documento se dan a conocer en el documento WO2011 150283.
Se sabe que los depsipéptidos cíclicos preparados según la presente invención son inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) tal como se dan a conocer en, por ejemplo, el documento U.S. 20130203681 y se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la desregulación de HDAC, tales como cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas y enfermedades del sistema nervioso central.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (1)
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X, Y y Z son independientemente carbono o nitrógeno, o alternativamente, Y es un enlace directo y
X y Z son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -CoOh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NReRg, -NRaC(O)Rg, NRsC(O)ORg, -NR8CO2R9 y -C(O)NRsR9;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterociclocloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -CoOh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, NR8C(O)ORg, -NR8CO2Rgy -C(O)NR8Rg;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -CoOh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8Rg, -NR8C(O)Rg, NR8C(O)ORg, -NR8CO2Rgy -C(O)NR8Rg;
R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -CoOh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, NR8C(O)ORg, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8Rg;
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R8 y R9 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterociclocloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11, -NR^C(O)Rn, -NR^C(O)ORn y -C(O)NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R10 y R11 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7;
L es Cl o SR12;
R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, trifenilmetilo, C(O)R13, CO2R13, C(O)NR13R14, C(O)CR13R14NR13R14, aminoácido, P(O)(OR15)2 y SR16;
R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo y heteroarilo, o R13y R14 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11 y -NR10C(O)Rn, en los que R10 y R11 se definen como anteriormente;
R15 es terc-butilo o -(CH2)2Si(CH3)3;
R16 es alquilo C1-C10 o cicloalquilo C3-C7;
n es 2 o 3, que comprende:
la conversión del alcohol (VI-A)
Figure imgf000003_0001
en el que TDx es un auxiliar quiral,
en carbamato (VIII-A)
Figure imgf000003_0002
en el que R18 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo y terc-butilo; y n, R5, R6 y TDx se definen como anteriormente;
por reacción del alcohol (VI-A) con el aminoácido protegido (VII)
Figure imgf000004_0001
en el que R5, R6 y R18 son tal como se definieron anteriormente, seguido por
reacción del carbamato (VIII-A) con el compuesto heterocíclico (IX)
Figure imgf000004_0002
en el que R19 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo y terc-butilo; y n, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, para proporcionar el compuesto (X-A)
Figure imgf000004_0003
en el que n, R1, R2, R5, R6, R7, R18, R19, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por eliminación selectiva del grupo protector de carbamato del compuesto (X-A) para proporcionar la amina (XVII-A)
Figure imgf000004_0004
en la que n, R1, R2, R5, R6, R7, R19, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
reacción del compuesto (XVII-A) con el aminoácido protegido (VII-A)
Figure imgf000004_0005
en el que R3, R4 y R18 son tal como se definieron anteriormente;
para proporcionar la amida (XVIII-A)
Figure imgf000005_0001
en la que n, Ri a R7, R18, R19, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por desprotección de la amida (XVIII-A) para dar el compuesto (XIX-A)
Figure imgf000005_0002
en el que n, R1 a R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
cierre del anillo para dar el compuesto (XX-A)
Figure imgf000005_0003
en el que n, R1 a R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
reacción de (XX-A) con R12-SH para proporcionar un compuesto de fórmula (1).
En un aspecto de la invención,
Figure imgf000005_0004
tiazol o un oxazol.
En un aspecto de la invención, R5 es H y R6 se selecciona del grupo que consiste en H, isopropilo y metilo. En un aspecto de la invención, R5 es H y R6 es isopropilo.
En un aspecto de la invención, R12 es C(O)-alquilo C7.
En un aspecto de la invención, R12 es C(O)(CH2)6CH3.
En un aspecto de la invención, R3 y R4 son metilo.
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (1) es
Figure imgf000006_0001
En un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (1) es
Figure imgf000006_0002
En un aspecto de la invención, R12 es C ^C R -^R -mNR-^R-m.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (2)
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X, Y y Z son independientemente carbono o nitrógeno, o alternativamente, Y es un enlace directo y X y Z son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, -NR8C(O)ORg, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O­ alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, NR8C(O)ORg, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8Rg;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 en los que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R8 y R9 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterociclocloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11, -NR^C(O)Rn, -NR^C(O)ORn y -C(O)NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R10 y R11 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo y heteroarilo, en los que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno más o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11 y -NR^C(O)Rn, en los que R10 y R11 son tal como se definieron anteriormente, que comprende
la reacción del carbamato (VIII)
Figure imgf000007_0001
en el que R18 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2Si(CH3)3,(9H-fluoren-9-il)metilo y terc-butilo; TDx es un auxiliar quiral; y R5 y R6 son tal como se definieron anteriormente, con el compuesto heterocíclico (XXVI)
Figure imgf000007_0002
en el que R1, R2, R3, R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, para proporcionar el compuesto (XXVII)
Figure imgf000008_0001
en el que R-i, R2, R3, R5, R6, R7, Ri8, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por eliminación del grupo protector de carbamato del compuesto (XXVII) para proporcionar la amina (XXVIII)
Figure imgf000008_0002
en la que R1, R2, R3, R5, R6, R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por cierre de anillo para proporcionar la amida (XXIX)
Figure imgf000008_0003
en la que R1, R2, R3, R5, R6, R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por la reacción de (XXIX) con R13-SH (XXI)
O
11
r 13^ sh
(X X I)
en el que R13 es tal como se definió anteriormente,
para proporcionar un compuesto de fórmula (2 ).
En un aspecto de la invención para preparar un compuesto de fórmula (
Figure imgf000008_0004
es un tiazol.
En un aspecto de la invención para preparar un compuesto de fórmula (2), R5 es H y R6 es isopropilo.
En un aspecto de la invención para preparar un compuesto de fórmula (2 ), R-,3 es -(CH2)aCH3.
En un aspecto de la invención para preparar un compuesto de fórmula (2), R1 y R2 son H.
En un aspecto de la invención para preparar un compuesto de fórmula (2 ), el compuesto de fórmula (2 ) es
Figure imgf000009_0001
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa las estructuras químicas del largazol y varios análogos de largazol.
Descripción detallada
Un “resto” o “grupo” es cualquier tipo de disposición molecular designada por la fórmula, el nombre químico o la estructura. Dentro del contexto de determinadas realizaciones, se dice que un conjugado comprende uno o más restos o grupos químicos. Esto significa que la fórmula del resto está sustituida en algún lugar con el fin de unirse y formar parte de la disposición molecular del conjugado. Aunque los restos pueden estar directamente unidos covalentemente, no se pretende que la unión de dos o más restos deba ser directamente entre sí. Un grupo de unión, grupo de reticulación o grupo de enlace se refiere a cualquier disposición molecular que conectará los restos mediante enlaces covalentes tales como, pero sin limitarse a, uno o más grupo(s) amida, que pueden unirse a los restos. Adicionalmente, aunque el conjugado puede estar no sustituido, el conjugado puede tener una variedad de sustituyentes adicionales conectados a los grupos de unión y/o conectados a los restos.
Un “polímero” o “grupo de polímero” se refiere a una especie o grupo químico constituido por grupos unidos repetidamente. Dentro de determinadas realizaciones, se prefiere que el número de restos de repetición sea de tres o más o más de 10. Los restos unidos pueden ser idénticos en estructura o pueden tener variación de estructura de los restos. Un “polímero monomérico” u “homopolímero” es un polímero que contiene la misma subunidad asimétrica de repetición. Un “copolímero” es un polímero que se deriva de dos o más tipos de especies monoméricas, es decir, dos o más subunidades químicas asimétricas diferentes. “Copolímeros de bloque” son polímeros compuestos por dos o más especies de subunidades poliméricas unidas por enlaces covalentes.
El término “sustituido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al reemplazo de al menos un átomo de hidrógeno de una disposición molecular por un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo (“=O”), se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Cuando se sustituye, uno o más de los grupos a continuación son “sustituyentes”. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxilo, alquiltio, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterocicloalquilo, así como, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra y -S(=O)ORa. Además, los sustituyentes anteriores pueden sustituirse además con uno o más de los sustituyentes anteriores, de manera que el sustituyente comprende un alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heterociclo sustituido o heterocicloalquilo sustituido. Ra y Rb en este contexto pueden ser iguales o diferentes e, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
El término “no sustituido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que no contenga sustituyentes adicionales unidos al compuesto. Un compuesto no sustituido se refiere a la constitución química del compuesto sin sustituyentes adicionales, por ejemplo, el compuesto no contiene grupo(s) protector(es). Por ejemplo, prolina no sustituida es un aminoácido de prolina aun cuando el grupo amino de la prolina puede considerarse disustituido con grupos alquilo.
El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificado, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término “alquilo inferior” tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término “alquilo superior” tiene el mismo significado que alquilo, pero contiene de 7 a 10 átomos de carbono. Alquilos representativos de cadena lineal saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, nhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, y similares. Pueden obtenerse alquilos cíclicos uniendo dos grupos alquilo enlazados con el mismo átomo o uniendo dos grupos alquilo cada uno enlazado con átomos adyacentes. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares. Alquilos cíclicos también se denominan en el presente documento “homociclos” o “anillos homocíclicos”. Alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (denominados “alquenilo” o “alquinilo”, respectivamente). Alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo, propilenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, y similares.
El término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier resto carbocíclico aromático tal como, pero sin limitarse a, fenilo o naftilo.
El término “arilalquilo” o “aralquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un resto arilo, tal como, pero sin limitarse a, bencilo, -(CH2)2-fenilo, -(CH2)3-fenilo, -CH(fenilo)2, y similares.
El término “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier resto flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno reemplazado por halógeno, tal como trifluorometilo, y similares.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a, sistemas de anillos tanto mono como bicíclicos. Heteroarilos representativos incluyen, pero no se limitan a, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo.
El término “heteroarilalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un resto heteroarilo, tal como -CHpiridinilo, -CH2pirimidinilo, y similares.
El término “heterociclo” o “anillo heterocíclico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que está o bien saturado, insaturado o bien es aromático, y que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores se condensa con un anillo de benceno. El heterociclo puede unirse por medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos pueden incluir heteroarilos ejemplificados por los definidos anteriormente. Por tanto, además de los heteroarilos enumerados anteriormente, los heterociclos pueden incluir también, pero sin limitarse a, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
El término “heterocicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por un heterociclo, tal como -CH2-morfolinilo, y similares.
El término “homociclo” o “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier anillo carbocíclico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene desde 3-7 átomos de carbono, tal como, pero sin limitarse a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno, y similares.
El término “alquilamino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un resto alquilo unido a través de un puente de nitrógeno (por ejemplo, -N-alquilo o -N-(alquil)-N-) incluyendo, pero sin limitarse a, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, y similares.
El término “alquiloxilo” o “alcoxilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier resto alquilo unido a través de un puente de oxígeno (por ejemplo, -O-alquilo) tal como, pero sin limitarse a, metoxilo, etoxilo, y similares.
El término “alquiltio”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier resto alquilo unido a través de un puente de azufre (por ejemplo, -S-alquilo) tal como, pero sin limitarse a, metiltio, etiltio, y similares.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar no conjugado o conjugado con otro grupo insaturado. Grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no se limitan a vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. Un grupo alquenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o ramificada que tiene uno o más triples enlaces en la misma. El triple enlace de un grupo alquinilo puede estar no conjugado o conjugado con otro grupo insaturado. Grupos alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1 -butinilo, 4-propil-2-pentinil- y 4-butil-2-hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.
El término “sales”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, que se compleja con compuestos identificados contenidos en el presente documento. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como, pero sin limitarse a, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. También pueden administrarse compuestos salinos como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por un experto en la técnica, que incluyen específicamente las sales de amonio cuaternario de fórmula -NR,R',R''+Z‘, en la que cada R, R', R'' es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, alcóxido, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato). También pueden administrarse compuestos salinos como sales catiónicas de piridina farmacéuticamente aceptables que tienen una fórmula parcial sustituida o no sustituida: en la que Z es un contraión, incluyendo, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, alcóxido, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y difenilacetato).
Tal como se usa en el presente documento, “grupos reactivos” se refieren a nucleófilos, electóofilos o grupos radicalmente activos, es decir, grupos que reaccionan en presencia de radicales. Un nucleófilo es un resto que forma un enlace químico con su pareja de reacción (el electrófilo) donando ambos electrones de enlace. Los electrófilos aceptan estos electrones. Los nucleófilos pueden participar en la sustitución nucleofílica, mediante la cual un nucleófilo se ve atraído a una carga positiva total o parcial sobre un elemento y desplaza al grupo con el que está enlazado. Alternativamente, los nucleófilos pueden participar en la sustitución del grupo carbonilo. Los ácidos carboxílicos a menudo se hacen electrófilos creando ésteres succinílicos y haciendo reaccionar estos ésteres con aminoalquilos para formar amidas. Otros grupos nucleófilos comunes incluyen tiolalquilos, hidroxilalquilos, aminas primarias y secundarias, y nucleófilos de carbono tales como enoles y complejos alquilmetálicos. Otros métodos preferidos de ligación de proteínas, oligosacáridos y células usando grupos reactivos se dan a conocer en (Lemieux y Bertozzi (1998)), incorporado en el presente documento por referencia. En aún otro método preferido, se proporcionan grupos reactivos para la ligación de Staudinger, es decir, “química de clic” con una azida que comprende un resto y grupos reactivos con alquinilo para formar triazoles. También pueden utilizarse adiciones de Michael de un enolato nucleófilo de carbono con un carbonilo electrófilo, o la formación de bases de Schiff de una amina primaria o secundaria nucléofila con un aldehído o una cetona. Se proporcionan otros métodos de bioconjugación en (Hang y Bertozzi, J. Am. Chem. Soc. 123, 1242-1243 (2001)) y (Kiick et al. (2002)), ambos de los cuales se incorporan por referencia en su totalidad.
Los procedimientos de la presente invención usados para preparar los compuestos de la presente invención, tales como los representados por la fórmula (1) y la fórmula (2), se ilustran en los siguientes esquemas. A menos que se indique lo contrario, las variables R1-R21, X, Y, Z, M, TDx y n son tal como se definieron anteriormente. En particular, los esquemas y discusiones que siguen describen la preparación de los compuestos representados por las fórmulas I a XXIX.
La reacción descrita en la etapa 1 del esquema 1 implica una reacción de metátesis de olefina cruzada catalizada por carbeno de rutenio entre el compuesto I y el compuesto II para producir el compuesto III y se realiza en condiciones que son análogas a las descritas en Voigtritter, K. et al., J. Org. Chem. 76, 4697-4702 (2011).
Esquema 1
Figure imgf000012_0001
En particular, cuando el compuesto I se hizo reaccionar con el compuesto II (un alcohol alílico donde R20 es H y R21 es CH2OH, o R20 y R21 son ambos CH2OH) en presencia de un catalizador de carbeno de rutenio tal como, pero sin limitarse a, benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (catalizador de Grubbs de primera generación ), (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazoMdiniliden)dicloro(fenilmetilfenil)(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de Grubbs de segunda generación), (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilden)dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)rutenio (catalizador de Hoveyda-Grubbs) o dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(/-propoxi)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenil]metilenrutenio (II) (catalizador de Zhan 1B), en una cantidad que oscila desde aproximadamente el 0,1% en moles hasta aproximadamente el 5% en moles, preferiblemente el 0,5% en moles aproximadamente, en combinación con yoduro de cobre (I) en una cantidad que oscila desde aproximadamente el 1% en moles hasta aproximadamente el 20 % en moles, preferiblemente el 6% en moles aproximadamente, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2 -dicloroetano, dietil éter, metil terc-butil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, tetrahidrofurano o tolueno, preferiblemente diclorometano, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C), se obtuvo el compuesto III ((E)-5-cloropent-2-en-1-ol) y se usó directamente en la siguiente etapa.
Tal como se describe en la etapa 2 del esquema 1, el compuesto III ((E)-5-cloropent-2-en-1-ol) se oxidó al correspondiente aldehido, el compuesto IV ((E)-5-cloropent-2-enal) mediante tratamiento con un agente oxidante tal como, pero sin limitarse a, óxido de manganeso (IV), manganato de bario, 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1,1 -dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) o perutenato de tetrabutilamonio (TPAP) catalítico combinado con un oxidante estequiométrico tal como, pero sin limitarse a, peryodato de sodio, o (2 ,2 ,6 ,6-tetrametilpiperidin-1 -il)oxidanilo (TEMPO) combinado con un oxidante estequiométrico tal como, pero sin limitarse a, hipoclorito de sodio u óxido de manganeso (IV), preferiblemente óxido de manganeso (IV), en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2 -dicloroetano o tolueno, preferiblemente dicloroetano, a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Tras la filtración (tal como a través de un lecho de Celite™) y la evaporación de disolvente, se usó el producto obtenido de ese modo directamente en la siguiente etapa sin purificación. Se obtuvo una muestra analíticamente pura del compuesto IV a través de purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
Esquema 2
Figure imgf000012_0002
En un método alternativo y preferible para preparar el compuesto IV tal como se representa en el esquema 2, se hizo reaccionar el compuesto I con el compuesto II (en el que R20 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R21 es CHO, preferiblemente en el que R20 es CH3 (crotonaldehído)) en presencia de un catalizador de carbeno de rutenio tal como, pero sin limitarse a, bencilidenbis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (catalizador de Grubbs de primera generación), (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de Grubbs de segunda generación), (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)rutenio (catalizador de Hoveyda-Grubbs), o dicloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden[2-(i-propoxi)-5-(N,N-dimetilaminosulfonil)fenil]metilenrutenio (II) (catalizador de Zhan 1B), preferiblemente (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de Grubbs de segunda generación), en una cantidad que oscila desde aproximadamente el 0,1% en moles hasta aproximadamente el 5% en moles, preferiblemente el 0,5% en moles aproximadamente, en combinación con yoduro de cobre (I), en una cantidad que oscila desde aproximadamente el 1 % en moles hasta aproximadamente el 20 % en moles, preferiblemente el 6% en moles aproximadamente, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 40°C. Tras la finalización, se enfrió la mezcla de reacción y se filtró, y los componentes volátiles que normalmente incluyen 4-cloro-1-penteno sin reaccionar, crotonaldehído y diclorometano sin reaccionar, se eliminaron mediante destilación a presión reducida y calentamiento (tal como, pero sin limitarse a, aproximadamente 30°C). Después de que la mayoría de los componentes volátiles se eliminaran, el producto residual (que contenía normalmente pequeñas cantidades de material de partida) se reconstituyó (normalmente en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano), y luego se concentró de nuevo a presión reducida y calentamiento (tal como, pero sin limitarse a, aproximadamente 30°C) para dar (E)-5-cloropent-2-enal como compuesto IV, que se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvo una muestra analíticamente pura del compuesto IV a través de purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
La síntesis del compuesto III usando las reacciones de metátesis de olefina cruzadas catalizadas con carbeno de rutenio descritas en el presente documento representa una ventaja significativa con respecto a las rutas de síntesis tradicionales, más ordinarias que implican el uso de reactivos de organofósforo tales como (dialcoxifosforil)acetatos (reactivos de “Horner-Wadsworth-Emmonds”) o 2-(trifenilfosforaniliden)acetaldehído, que requieren etapas de síntesis adicionales y también pueden dar como resultado corrientes de desechos que incluyen óxidos de fósforo y aluminio. Por ejemplo, en la presente síntesis, la corriente de desechos incluye materiales de partida sin reaccionar, relativamente volátiles (tales como 4-cloro-2-penteno y crotonaldehído) y disolvente que puede destilarse del producto y reciclarse, cantidades catalíticas de especies de rutenio que pueden recuperarse y reciclarse, óxidos de manganeso que pueden filtrarse y reciclarse, y gas propeno.
La tabla 1 a continuación ilustra cómo varían las tasas de conversión en las reacciones descritas en el esquema 1 para preparar el compuesto III (representado por el compuesto 2c) o el compuesto IV (representado por el compuesto 2a) con la elección del compuesto II (representado por el compuesto 1 en el que R1 , R2 y R3 tienen los valores mostrados en cada uno de 1 a, 1 b y 1 c), disolvente, temperatura, aditivo, catalizador, carga de catalizador y tiempo.
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Tabla 1
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La reacción de síntesis descrita en el esquema 3 implica una reacción de aldol asimétrica (reacción de Nagao-Aldol) entre el aldehído del compuesto IV y la tiazolidintiona del compuesto V y se llevó a cabo en condiciones que son análogas a las descritas en Ren, Q. et al., Synlett 2008, n.° 15, 2379-2383.
Esquema 3
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La reacción de Nagao-Aldol es particularmente útil para preparar compuestos de p-hidroxicarbonilo enriquecidos estereoquímicamente que no contienen un sustituyente distinto de hidrógeno en el carbono alfa con respecto al grupo carbonilo que lleva el auxiliar quiral. Además, a diferencia de los auxiliares quirales de oxazolidinona quiral de “Evans” más tradicionales, los auxiliares de tiazolidintiona sirven para activar los grupos carbonilo a los que están unidos hacia la adición nucleófila mediante compuestos de amina, en particular, aminas primarias, para dar las correspondientes amidas directamente sin la necesidad de activación adicional. En particular, el auxiliar quiral acetilado V del esquema 3 (donde TDx incluye, pero sin limitarse a, (R)-4-isopropiltiazolidin-2-tiona, (R)-4-benciltiazolidin-2-tiona, (R)-4-feniltiazolidin-2-tiona o (R)-4-(terc-butil)tiazolidin-2-tiona) se trató con un ácido de Lewis, una base y el aldehído del compuesto IV para dar el compuesto VI con un alto grado de diastereoselectividad. El compuesto IV se sustituye con un grupo cloro en la posición 5 que sirve como grupo saliente para la introducción de un grupo tioéster por medio de una reacción de desplazamiento nucleófila que implica la sal de un S-ácido tioico tal como se describe en los esquemas XIII y IX. La reacción de Nagao-Aldol se ha usado previamente para sintetizar productos intermedios relacionados con el compuesto VI del esquema 3, que a su vez, se emplearon en la síntesis del producto natural, largazol. (Taori, K. et al, J. Am. Chem. Soc., (2008), 130, 1806; Leusch, H. et al., Nat. Prod. Rep., (2012), 29, 449). En la mayoría de las síntesis notificadas, se usó un tiol, protegido como su derivado de trifenilmetilo, para suministrar finalmente el grupo tioéster incorporado en el producto natural largazol y análogos sintéticos del mismo (Ying, Y. et al., J. Am. Chem. Soc. (2008), 130, 8457; Bowers, A. et al., J. Am. Chem. Soc., (2008), 130, 11221; Xiao, Q. et al., Journal of Asian Natural Products Research, (2010), 12:11, 940; Benelkebir, H. et al., Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 3650; Bhansali, P. et al., J. Med. Chem. (2011), 54, 7453). Además de enmascarar el tiol como un trifenilmetil tioéter, se ha notificado también el uso de un trialquilsilil éter (Ren, Q. et al., Synlett (2008), n ° 15, 2379-2383). En este caso, el grupo protector era incompatible con la química planeada, que necesitaba un intercambio del grupo protector a un grupo disulfuro posteriormente en la síntesis. En otros informes, el grupo tioéster requerido se introdujo en una etapa final usando una reacción de metátesis de olefina cruzada (Nasveschuk, C. G. et al., J., Org. Lett. (2008), 10, 3595; Seiser, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. (2008), 47, 6483; Souto, J. A. et al., J. Med. Chem. (2010), 53, 4654). En estos ejemplos publicados, el rendimiento químico descrito para esta transformación era uniformemente bajo y la carga de catalizador era uniformemente alta. Por tanto, esta construcción de enlaces particular no era una opción atractiva para la síntesis a gran escala.
La presente invención demuestra el uso de un átomo de cloro como sustituto de bajo peso molecular, “económico en cuanto a átomos” para un grupo trifenilmetiltio para preparar derivados de depsipéptidos relacionados con largazol por medio del compuesto VI del esquema 3 que se preparan mediante una reacción de Nagao-Aldol entre los compuestos IV y V. Para preparar el producto de aldol de compuesto VI, el auxiliar quiral N-acilado, compuesto V, que comprende una tiazolidindiona quiral, preferiblemente (R)-1-(4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona o (R)-1-(4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona, se trata con un ácido de Lewis, tal como, pero sin limitarse a, un haluro de titanio (IV), preferiblemente tetracloruro de titanio, en un disolvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1 ,2 -dicloroetano o tolueno, preferiblemente diclorometano, a de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente -5°C aproximadamente, a lo largo de un periodo de aproximadamente 30 minutos seguido por una base de amina terciaria tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, (-)-esparteína o diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente -40°C aproximadamente con agitación durante aproximadamente dos horas momento en el que la disolución resultante se enfría hasta de aproximadamente -90°C a aproximadamente -40°C, preferiblemente -78°C y se añade una disolución del aldehído del compuesto IV, en un disolvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano o tolueno, preferiblemente diclorometano.
Tab la 2
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El esquema 4 describe la síntesis del compuesto X. En la etapa 1, el grupo hidroxilo secundario del compuesto VI se aciló con un derivado de aminoácido protegido, en el que el grupo protector es, por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo (Boc), (9H-fluoren-9-il)metiloxicarbonilo (Fmoc) o 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo, preferiblemente terc-butiloxicarbonilo.
Esquema 4
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La etapa 1 del esquema 4 describe la formación de éster entre el compuesto VI y el compuesto VII para dar el compuesto VIII donde R18 del compuesto VII incluye, pero no se limitan a, -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo (Fmoc) o terc-butilo (Boc), preferiblemente terc-butilo, y se llevó a cabo usando un agente activante tal como, pero sin limitarse a, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), carbonildiimidazol (CDI), cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo, preferiblemente 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), con un catalizador de aminopiridina tal como, pero sin limitarse a, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, preferiblemente 4-dimetilaminopiridina, en de aproximadamente el 5% en moles a aproximadamente el 30% en moles, preferiblemente el 10% en moles aproximadamente en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil tercbutil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
La etapa 2 del esquema 4 es una reacción de formación de amida en la que el grupo tiazolidintiona quiral del compuesto VIII sirve para activar el carbonilo al que está unido hacia el desplazamiento nucleófilo mediante una amina primaria tal como se comentó previamente. En esta reacción, el compuesto IX es un resto heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un nitrógeno en el anillo heterocíclico, con un grupo carboxilato, adecuadamente protegido como éster, unido al mismo carbono que el átomo de nitrógeno, y un grupo metilamino sustituido o no sustituido unido al otro átomo de carbono al que está unido el nitrógeno. Por tanto, cada grupo, éster y metilamino sustituido o no sustituido, están situados en orto con respecto a un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico, y en meta entre sí. El resto heterocíclico de 5 o 6 miembros del compuesto IX incluye, pero no se limitan a, piridina, pirimidina, pirazina, triazina, oxazol, tiazol, oxadiazol o tiadiazol. En una realización a modo de ejemplo, este resto es tiazol o 2-(aminometil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo. La reacción se realizó normalmente disolviendo el compuesto VIII del esquema 4 en un disolvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente diclorometano, seguido por la adición del compuesto VI y agitación durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente 24 horas aproximadamente, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
El esquema 5 describe una síntesis alternativa y más preferible del compuesto X. En la etapa 1 del esquema 5, el producto de Nagao-Aldol del compuesto VI se disuelve en un disolvente aprótico
Esquema 5
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tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2 -dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente diclorometano, se trató con el compuesto IX (donde R19 es, por ejemplo, terc-butilo o CH2CH2Si(CH3)3, preferiblemente terc-butilo) y se agitó durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente 24 horas aproximadamente, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Se añadió agua, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa una vez con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se concentraron a vacío. La trituración con acetato de etilo proporcionó el compuesto XI con un rendimiento del 70-80%. La purificación de las aguas madre mediante cromatografía en columna proporcionó compuesto XI adicional junto con el auxiliar quiral recuperado que puede reutilizarse para sintetizar el compuesto V tal como se muestra en la tabla 2.
En la etapa 2 del esquema 5, el grupo hidroxilo secundario del compuesto XI se aciló con el derivado de aminoácido protegido del compuesto VII, en el que el grupo protector es, por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo (Boc), (9H-fluoren-9-il)metiloxicarbonilo (Fmoc) o 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo, preferiblemente terc-butiloxicarbonilo, para proporcionar el compuesto X. Se llevó a cabo la reacción usando un agente activante, tal como, pero sin limitarse a, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), preferiblemente 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2 -dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona, preferiblemente diclorometano, con un catalizador de aminopiridina tal como, pero sin limitarse a, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, preferiblemente 4-dimetilaminopiridina, en de aproximadamente el 5% en moles a aproximadamente el 30% en moles, preferiblemente el 10% en moles aproximadamente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Se añadió agua a la mezcla de reacción y se separó la fase orgánica y se lavó una vez con agua. Se secó la fase orgánica y se concentró para dar el compuesto X que se usó sin purificación adicional.
El esquema 6 describe la preparación del derivado de aminoácido heterocíclico del compuesto XV que ejemplifica el compuesto IX de los esquemas 4 y 5.
Esquema 6
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El compuesto XII y el compuesto XIII se combinaron en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, 1,2-dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano (DME), y se añadió una base tal como, pero sin limitarse a, hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, preferiblemente hidrogenocarbonato de potasio, a una temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente -10°C aproximadamente. Tras agitar durante de aproximadamente 10 min a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 1 hora aproximadamente, se añadió una disolución de anhídrido trifluoroacético y una base tal como, pero sin limitarse a, piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,3,5-trimetilpiridina o 2,4,6-trimetilpiridina, preferiblemente 2,6-dimetilpiridina, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, 1,2-dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano, preferiblemente 1,2-dimetoxietano, a una temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente -20°C aproximadamente. Tras agitar durante de aproximadamente 10 min a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 2 horas aproximadamente, se vertió la mezcla en agua y un tratamiento final extractivo posterior proporcionó el compuesto XIV como un sólido.
En un método alternativo y preferible para preparar el compuesto XV del esquema 6, el compuesto XII del esquema 6 se combinó con el compuesto XIII del esquema 6 en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, metanol, etanol, isopropanol, sec-butanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil tercbutil éter, diisopropil éter, 1,2-dimetoxi etano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente isopropanol, y se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente 25°C aproximadamente, en ausencia de, o en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de potasio acuoso, hidróxido de litio acuoso o carbonato de calcio, preferiblemente hidróxido de sodio acuoso, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferiblemente 24 horas aproximadamente. La reacción se diluyó con agua y se obtuvo el compuesto XIV tras un tratamiento final extractivo posterior.
El esquema 7a describe la eliminación selectiva del grupo protector de carbamato que lleva R18 dentro del compuesto XVI, en presencia del grupo éster que lleva R19, para proporcionar el compuesto XVII.
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Por tanto, el grupo protector de carbamato que lleva R18 y el grupo éster que lleva R-ig dentro del compuesto XVI son grupos protectores ortogonales con respecto a su estructura o reactividad. Ri8 del compuesto XVI incluye, pero no se limita a, -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo (Fmoc) o terc-butilo (Boc). Rig del compuesto XVI incluye, pero no se limita a, -CH2CH2Si(CH3)3 o terc-butilo (Boc). Cuando Ri8 del compuesto XVI es -CH2CH2Si(CH3)2, la etapa 1 del esquema 7a se llevó a cabo tratando el compuesto XVI con una fuente de fluoruro tal como, pero sin limitarse a, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio o tetrafluoroborato de litio, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
Cuando R18 del compuesto XVI es (9H-fluoren-9-il)metilo (Fmoc), la etapa 1 del esquema 7a se llevó a cabo tratando el compuesto XVI con una base de amina tal como, pero sin limitarse a, morfolina, piperidina, piperazina, 1,4-bis-(3-aminopropilpiperazina, diciclohexilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, pirrolidina, ciclohexilamina, etanolamina, dietilamina, trietilamina, amoniaco, tributilamina o trietilendiamina, preferiblemente piperidina, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida, n-metilpirrolidinona o N,N-dimetilacetamida, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
Cuando R18 del compuesto XVI es terc-butilo (Boc), la etapa 1 del esquema 7a se llevó a cabo tratando el compuesto XVI con un ácido tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o HCl, disuelto en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, diclorometano, tolueno, acetato de etilo, THF, DME, MTBE o dioxano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Preferiblemente, R18 del compuesto XVI es terc-butilo y la etapa 1 se lleva a cabo preferiblemente con HCl en dioxano, más preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). La mezcla de reacción se vertió en una disolución enfriada y saturada de bicarbonato de sodio a aproximadamente pH 8-9, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo, una vez con salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto XVII con un rendimiento de aproximadamente el 95%, y que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
En la etapa 2 del esquema 7a, el compuesto XVII se convirtió en el compuesto XVIII mediante tratamiento con el compuesto VII y un agente activante tal como, pero sin limitarse a, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), preferiblemente 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) por sí mismo o en presencia de un aditivo tal como, pero sin limitarse a, hidroxibenztriazol (HOBt) o 1-hidroxilo, 7-azabenztriazoleína, preferiblemente hidroxibenztriazol (HOBt), en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
En la etapa 3 del esquema 7a, el compuesto XIX se produjo mediante hidrólisis simultánea de los grupos carbamato y éster que llevan R18 y R19 respectivamente, dentro del compuesto XVIII. Por tanto, por ejemplo, cuando R18 y R19 son ambos -CH2CH2Si(CH3)3, la etapa 3 se llevó a cabo tratando el compuesto XVIII con, por ejemplo, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, tetrafluoroborato de litio o ácido trifluoroacético, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, N,N-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
Alternativa y preferiblemente, cuando R18 y R19 son ambos terc-butilo, la etapa 3 del esquema 7a se llevó a cabo tratando el compuesto XVIII con un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético o HCl, preferiblemente ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano o tolueno, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
El esquema 7b describe la eliminación simultánea del grupo protector de carbamato que lleva R18 dentro del compuesto XVI y el grupo éster que lleva R19, para proporcionar el compuesto XVII-A. Preferiblemente, cuando R18 y R19 son ambos terc-butilo, la etapa 1 del esquema 7b se lleva a cabo tratando el compuesto XVI con un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético o HCl, preferiblemente ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano o tolueno, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
Esquema 7b
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En la etapa 2 del esquema 7b, el compuesto XVII-A se convirtió en el compuesto XVIII-A mediante tratamiento con el compuesto VII y un agente activante tal como, pero sin limitarse a, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), preferiblemente 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) por sí mismo o en presencia de un aditivo tal como, pero sin limitarse a, hidroxibenztriazol (HOBt) o 1 -hidroxilo, 7-azabenztriazoleína, preferiblemente hidroxibenztriazol (HOBt), en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
En la etapa 3 del esquema 7b, el compuesto XIX se produjo mediante hidrólisis del grupo carbamato y éster que lleva R18 dentro del compuesto XVIII-A. Por tanto, por ejemplo, cuando R18 es terc-butilo, la etapa 3 del esquema 7b se llevó a cabo tratando el compuesto XVIII-A con un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético o HCl, preferiblemente ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano o tolueno, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
La etapa 1 del esquema 8 es una reacción de macrolactamización mediante la cual el grupo amino del compuesto XIX se acila de un modo intramolecular mediante el grupo ácido carboxílico en
Esquema 8
Figure imgf000020_0001
el compuesto XIX para proporcionar el compuesto XX. La etapa 1 se llevó a cabo mediante tratamiento del compuesto XIX con un agente activante tal como, pero sin limitarse a, N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanamino (HATU), (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenztriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametilen)uranio) (HBTu ), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(1H-benzotriazol-1-il)uronio, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, DCC, DIC, EDCI, b Dd C, BOP, PyBOP, BOMP, AOP, PyAOP, PyDOP, PyNOP, PyFOP, PyNFOP, NOP, NSBt, N-NSBt, N-HBTU, N-HATU o (HAPyU), preferiblemente N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-£)]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU), por sí mismo o en presencia de un aditivo tal como, pero sin limitarse a, (HOSuc), (HODhbt), (HOt), (HOCt), (Oxama), (6-CF3-HOBt), (6-NO2-HOBt), hidroxi-4,2,3-triazol, hidroxibenztriazol (HOBt) o 1 -hidroxi-7-azabenztriazoleína (HOAt), preferiblemente hidroxibenztriazol (HOBt), en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente una combinación de diclorometano y dimetilformamida en una razón de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:1, preferiblemente 10:1 aproximadamente, a una concentración de aproximadamente 5 volúmenes a aproximadamente 50 volúmenes con respecto al compuesto XIX, preferiblemente a 10 volúmenes, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
En la etapa 2 del esquema 8, el compuesto XX se convirtió en el compuesto XXII. Se llevó a cabo la reacción tratando el compuesto XX con un nuclófilo de tioato preparado a partir del tratamiento del compuesto XXI con una base tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, preferiblemente carbonato de potasio, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, agua, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, N,N,-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente 60°C aproximadamente. El producto intermedio de tioato se formó o bien por sí mismo y luego se añadió a la mezcla de reacción, o bien se formó in situ, preferiblemente in situ, en ausencia de, o en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio, preferiblemente en presencia de yoduro de potasio, en una cantidad de aproximadamente el 5% en moles a aproximadamente el 300% en moles, preferiblemente el 100% en moles aproximadamente.
En la etapa 1 del esquema 9, el compuesto XX se convierte en el compuesto XXIV.
Esquema 9
Figure imgf000021_0001
La reacción se llevó a cabo tratando el compuesto XX con un nucleófilo de tioato preparado a partir del tratamiento del compuesto XXIII con una base tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, preferiblemente carbonato de potasio, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, agua, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, N,N,-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente 60°C aproximadamente. El producto intermedio de tioato se formó o bien por sí mismo y luego se añadió a la mezcla de reacción o bien se formó in situ, preferiblemente in situ, en ausencia de, o en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio, preferiblemente en presencia de yoduro de potasio, en una cantidad de aproximadamente el 5% en moles a aproximadamente el 300% en moles, preferiblemente el 100% en moles aproximadamente.
En la etapa 2 del esquema 9, el compuesto XXIV se convirtió en el compuesto XXV. Se llevó a cabo la reacción tratando el compuesto XXIV con un ácido.
Además de tener utilidad en la preparación de los agentes terapéuticos de fórmula (1), el compuesto VIII del esquema 10, en el que R-is se describió anteriormente, es útil en la preparación de largazol y análogos de largazol descritos en, por ejemplo, la solicitud publicada estadounidense n.° 20100029731 de Williams et al.
Tal como se muestra en la etapa 1 del esquema 10, el compuesto VIII se trató con el compuesto XXVI de una manera análoga a las condiciones descritas en Xie et al., Journal o f Asian Nat. Prod. Res. (2010), 12, 940-949 para proporcionar el compuesto XXVII.
Figure imgf000022_0001
En la etapa 2 del esquema 10, el compuesto XXVII se convirtió en el correspondiente aminoácido por medio de desprotección del grupo Boc para dar el compuesto XXVIII.
En la etapa 3 del esquema 10, el compuesto XXVIII se convirtió en el compuesto XXIX por medio de una reacción de macrolactamización mediante tratamiento con un agente activante tal como, pero sin limitarse a, N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU), (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenztriazol-1-il)-1,1,3,3-bis(tetrametilen)uranio) (HBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametil-0-(1H-benzotriazol-1-il)uronio, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio, DCC, DIC, EDCI, BDDC, BOP, PyBOP, BOMP, AOP, PyAOP, PyDOP, PyNOP, PyFOP, PyNFOP, NOP, NSBt, N-NSBt, N-HBTU, N-HATU o (HAPyU), preferiblemente N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU), por sí mismo o en presencia de un aditivo tal como, pero sin limitarse a, (HOSuc), (HODhbt), (HOt), (HOCt), (Oxama), (6-CFa-HOBt), (6-NO2-HOBt), hidroxi-1,2,3-triazol, hidroxibenztriazol (HOBt) o 1-hidroxi-7-azabenztriazoleína (HOAt), preferiblemente hidroxibenztriazol (HOBt), en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, heptano, metil terc-butil éter, diisopropil éter, acetato de etilo o acetato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirroldinona, preferiblemente una combinación de diclorometano y dimetilformamida en una razón de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:1, preferiblemente 10:1 aproximadamente, a una concentración de aproximadamente 5 volúmenes a aproximadamente 50 volúmenes con respecto al compuesto XIX, preferiblemente a 10 volúmenes, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).
En la etapa 4 del esquema 10, el compuesto XXIX se convirtió en un compuesto de fórmula (2). Se llevó a cabo la reacción tratando el compuesto XXIX con un nucleófilo de tioato preparado a partir del tratamiento del compuesto XXI-A con una base tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, preferiblemente carbonato de potasio, en un disolvente tal como, pero sin limitarse a, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, agua, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, N,N,-dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente 60°C aproximadamente. El producto intermedio de tioato se formó o bien por sí mismo y luego se añadió a la mezcla de reacción, o bien se formó in situ, preferiblemente in situ, en ausencia de, o en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio, preferiblemente en presencia de yoduro de potasio, en una cantidad de aproximadamente el 5% en moles a aproximadamente el 300% en moles, preferiblemente el 100 % en moles aproximadamente.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de octanotioato de S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) (compuesto XXII) a partir de ((7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (compuesto XX).
Figure imgf000023_0001
Se disolvieron ((7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (1,0 g, 2,07 mmol), S-ácido octanotioico (0,66 g, 4,13 mmol), carbonato de potasio (0,57 g, 4,13 mmol) y yoduro de potasio (0,067 g, 0,41 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/metanol 20/20/1) para dar 1,13 g, (90%) de octanotioato de S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) como un sólido tostado. 1 H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 88,02 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,63 (d, J =9,6 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,79-5,73 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,15 (dd, J =17,6, 8,2 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,36 (dd, J =17,2, 4,0 Hz, 1H), 2,86 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,51 (t, J =7,6 Hz, 2H), 2,30 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,28 (sa, 10H), 0,88 (m, 6 H), 0,69 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 2: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioato de (S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) (compuesto XXIV) a partir de (7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (compuesto XX) y S-ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioico (compuesto XXIII).
Figure imgf000023_0002
Se disolvieron (7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (15 g, 0,031 mmol), S-ácido (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioico (Boc-(D)Val-SH) (12,5 g, 0,054 mmol), carbonato de potasio (11,2 g, 0,081) y yoduro de potasio (0,50 g, 0,003 mmol) en 10 ml de acetonitrilo y se calentó la mezcla resultante hasta 60-65°C y se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml) dos veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 40 ml de agua, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 80/20) para dar 16,90 g (80%) de 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioato de (S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa16-tia-3,6,13,18-tetraazabicido[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) como un sólido espumoso. 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,62 (sa, 1H), 6,50 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,70-5,69 (m, 3H), 5,18 (dd, J=17,6, 8,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,38 (dd, J=9,6 Hz, 6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=9,2, 4,8 Hz, 1H), 2,92 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,30 (m, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J =7,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,69 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3a: Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanotioato de (S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabicido[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) (compuesto XXV-A) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioato) de ((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1 -ilo) (compuesto XXIV).
Figure imgf000024_0001
Se disolvió 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioato) de ((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) (8,0 g, 11,7 mmol) en 160 ml de diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (24 ml) a 10°C bajo nitrógeno. Tras la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, momento en el que se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se añadió una disolución de HCl en acetato de etilo (10,0 ml, 4,0 M) lentamente gota a gota, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos tras completarse la adición. Entonces se añadió éter de petróleo (50 ml) y se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar 6,88 g (95%) de clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanotioato de (S)-S-((E)-4-((7S,10s)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) como un sólido blanco. 1H-RMN: (DMSO-d6, 400 MHz): 88,55 (sa, 4H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 5,63 (m, 3H), 4,97 (dd, J=17,6, 8,2 Hz, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,78 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,57 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 3b: Preparación de bencenosulfonato de 2-amino-3-metilbutanotioato de (S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1 -ilo) (compuesto XXV-B) a partir de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioato) de ((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1 -ilo) (compuesto XXIV).
Figure imgf000024_0002
A una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanotioato) de ((S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10-il)but-3-en-1-ilo) (3,0 g, 4,41 mmol) en 50 ml de acetonitrilo se le añadió ácido bencenosulfónico (2,70 g, 17,10 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas, momento en el que se concentró hasta sequedad. Se suspendió el residuo en heptano (100 ml), y se agitó durante 30 minutos, momento en el que se eliminó el heptano mediante decantación. Entonces se trató el residuo oleoso con THF (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h para proporcionar 1,6 g (50%) de bencenosulfonato de 2-amino-3-metilbutanotioato de (S)-S-((E)-4-((7S,10S)-7-isopropil-4,4-dimetil-2,5,8,12-tetraoxo-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dien-10il)but-3-en-1-ilo) como un sólido blanco.
Ejemplo 4: Preparación de (7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabicido[13.2.1]octadeca-1(l7),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (compuesto XX) a partir de (7S,10S)-10-((E)-4-dorobut-1-en-1-N)-7-isopropN-4,4-dimetN-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiddo[13.2.1]odadeca-1(17),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (compuesto XIX).
Figure imgf000025_0001
Se disolvió HATU (26 g, 0,067 mol) en acetonitrilo (300 ml), y se enfrió hasta 0~5°C. Una disolución de trifluoroacetato de ácido 2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxílico (28 g en bruto a partir del ejemplo 5) y diisopropiletilamina (40 ml, 0,225 mol) en diclorometano (600 ml) y se añadió lentamente gota a gota a la disolución de HATU a 0~5°C a lo largo de 5-6 horas. Tras la adición, se agitó la mezcla a 0~5°C durante 2 horas adicionales, momento en el que se añadió agua (600 ml). Tras la separación de fases, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (200 ml), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50/50) proporcionó 14,5 g (el 75% globalmente a partir de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1 -il)-8-isopropil-11,11,15,15-tetrametil-3,7,10,13-tetraoxo-6,14-dioxa-2,9,12-triazahexadecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo) (del ejemplo 5) de (7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(l7),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) como un sólido blanco. 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 88,05 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,61 (d, J =9,6 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,83-5,73 (m, 3H), 5,19 (dd, J =17,2, 8,0 Hz, 1H), 4,67 (dd, J =9,6, 4,2 Hz, 1H), 4,36 (dd, J =17,6, 4,0 Hz, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 0,93 (d, J =6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Preparación de (7S,10S)-10-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-7-isopropil-4,4-dimetil-9-oxa-16-tia-3,6,13,18-tetraazabiciclo[13.2.1]octadeca-1(17),15(18)-dieno-2,5,8,12-tetraona) (compuesto XIX) a partir de trifluoroacetato de ácido 2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxílico (compuesto XVIII).
Figure imgf000025_0002
Se disolvió 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-11,11,15,15-tetrametil-3,7,10,13-tetraoxo-6,14-dioxa-2,9,12-triazahexadecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (28 g, 0,04 mol) en diclorometano (300 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (150 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se concentró hasta sequedad. El trifluoroacetato de ácido 2-(((S,E)-3-(((S)-2-(2-amino-2-metilpropanamido)-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxílico así obtenido se usó directamente en la siguiente etapa (ejemplo 4) sin purificación.
Ejemplo 6: Preparación de trifluoroacetato de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-11,11,15,15-tetrametil-3,7,10,13-tetraoxo-6,14-dioxa-2,9,12-triazahexadecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XVIII) a partir de 2-(((S,E)-3-(((S)-2-amino-3-metilbutanoil)oxi)-7-dorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XVII) y ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (compuesto VII).
Figure imgf000026_0001
Se disolvieron 2-(((S,E)-3-(((S)-2-amino-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxilato de tercbutilo (20,0 g, 0,045 mol) y ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (8,4 g, 0,010 mol) en diclorometano (200 ml). Se añadieron sucesivamente HATU (17,6 g, 0,048 mol) y diisopropiletilamina (12 g, 0,096 mol) a la disolución a 10-15°C y se continuó agitando durante 1 hora. Entonces se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 100 ml de diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 26,7 g (90%) de trifluoroacetato de ácido de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-11,11,15,15-tetrametil-3,7,10,13-tetraoxo-6,14-dioxa-2,9,12-triazahexadecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN: (CDCh, 400 MHz): 87,99 (s, 1H), 7,34 (sa, 1H), 7,15 (sa, 1H), 6,00 (sa, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), un protón extra en esta región, extraer un protón de 4,94 (s, 1H), 4,75 (d, J =6,0 Hz, 2H), 4,23 (t, J =6,7 Hz, 1H), 3,50 (t, J =6,7 Hz, 2H), 2,65 (sa, 2H), 2,48 (q, J =6,7 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,48-1,39 (m, 15H), 0,94 (d, J =6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 7: Preparación de 2-(((S,E)-3-(((S)-2-amino-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XVII) a partir de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XVI).
Figure imgf000026_0002
A una disolución de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (27,0 g, 8 mmol) en dioxano (20 ml) a 5-10°C se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml). Se agitó la mezcla a 5-10°C durante 3 horas y se vertió lentamente en una disolución de carbonato de sodio enfriada, saturada. Se extrajo la mezcla resultante dos veces con 100 ml de acetato de etilo, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar 22,3 g (100%) de 2-(((S,E)-3-(((S)-2-amino-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxilato de tercbutilo como un aceite amarillo pálido que se usó directamente en la siguiente etapa (ejemplo 6 ) sin purificación adicional.
Ejemplo 8: Preparación de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto VIII) a partir de (S,E)-2-((7-cloro-3-hidroxihept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto VI-B) y ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoico (compuesto VII).
Figure imgf000027_0001
A una disolución de (S,E)-1-((R)-4-bencN-2-tioxotiazoNdin-3-N)-7-doro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (2,0 g, 5,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (1,41 g; 6,5 mmol), diciclohexilcarbodiimida (1,34 g; 6,5 mmol) y dimetilaminopiridina (66 mg; 0,54 mmol) a 10-15°C durante 3 horas. Entonces se filtró la reacción para eliminar los sólidos y se lavó el filtrado con agua (10 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 25/1) para dar 1,8 g (59%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-1-oxohept-4-en-3-ilo como un sólido espumoso amarillo. 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 87,37-7,27 (m, 5H), 5,93-5,83 (m, 2H), 5,62 (dd, J =15,8, 8,6 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,04 (d, J =9,1 Hz, 1H), 4,19 (dd, J =9,0, 4,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J =17,4, 8,6 Hz, 1H), 3,57 (dd, J =18,8, 4,7 Hz, 1H), 3,54 (t, J =6,8 Hz, 2H), 3,45 (dd, J =11,5, 7,2 Hz, 1H), 3,21 (dd, J =13,1, 3,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J =13,0, 10,7 Hz, 1H), 2,89 (d, J =11,6 Hz, 1H), 2,51 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,95 (d, J =6,8 Hz, 3H), 0,85 (d, J =6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 9: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-1-oxohept-4-en-3-ilo (compuesto XVI) a partir de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto VIII) y 2-(aminometil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XV).
Figure imgf000027_0002
A una disolución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-1-oxohept-4-en-3-ilo (0,5 g, 0,88 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió clorhidrato de 2-(aminometil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (0,19 g, 0,88 mmol) y diisopropiletilamina (340 mg, 2,64 mmol), y se agitó la mezcla resultante a 10-15°C durante 3 horas. Entonces se añadió H2O (20 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 2/1) para dar 0,40 g (80%) de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco espumoso. 1H-RMN: (CDCl3, 400 MHz): 87,98 (s, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,13 (sa, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,62 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,75 (d, J =5,9 Hz, 2H), 4,24 (t, J =6,7 Hz, 1H), 3,49 (t, J =6,7 Hz, 2H), 2,65 (d, J =4,9 Hz, 2H), 2,47 (q, J =6,7 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H) 1,57 (s, 9H), 1,41(s, 9H), 0,92 (d, J =6,8 Hz, 3H), 0,87 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 10: Preparación de 2-((amino)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XV) a partir de 2-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XIV).
Figure imgf000028_0001
A una disolución de 20,0 g (0,064 mol) de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo en dioxano (160 ml) a temperatura ambiente se le añadieron 120 ml de HCl 4 M en dioxano. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 160 ml de éter de petróleo y se filtró el precipitado resultante, se lavó con heptano y se secó a vacío para dar 15,9 g (100%) de clorhidrato de 2-(aminometil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN: (CD3OD, 400 MHz): 88,20 (s, 9H), 4,84 (sa, 1H), 4,13 (s, 2H), 1,61 (s, 9H).
Ejemplo 11: Preparación de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XIV) a partir de bromopiruvato de terc-butilo (compuesto XII) y (2-amino-2-tioxoetil)carbamato de terc-butilo (compuesto XIII).
Figure imgf000028_0002
Se combinaron 28,0 g (0,126 mol) de bromopiruvato de etilo y 25,0 g (0,131 mol) de (2-amino-2-tioxoetil)carbamato de terc-butilo en isopropanol (250 ml). Se agitó la mezcla durante 16 h, momento en el que se añadieron 28,6 g de hidróxido de sodio acuoso al 20% seguido por 500 ml de H2O. Se extrajo el producto con EA (500 ml, 250 ml). Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó. La cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 85/15) dio 32 g, el 72% de 2-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. 1H-RMN: (CD2Cl2, 400 MHz): 8 7,92 (s, 1H), 5,23 (sa, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,53 (s, 9H)
Ejemplo 12: Preparación de (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (compuesto XI) a partir de (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (compuesto VI-B) y 2-(aminometil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto XV).
Figure imgf000028_0003
A una disolución de (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (10,0 g, 0,027 mol) en diclorometano (80 ml) se le añadió 2-(aminometil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (8,0 g, 0,032 mol). Entonces se añadió gota a gota diisopropiletilamina (9,0 g, 0,07 mol) mientras se mantenía la temperatura entre 20-30°C. Tras la adición, se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 8 horas, momento en el que se añadió agua (80 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa una vez con diclorometano (40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml) y se filtró el sólido precipitado. Se concentraron las aguas madre, se disolvió el residuo en acetato de etilo (20 ml) y se filtró el sólido precipitado. Se secaron los sólidos combinados a vacío para dar 7,8 g (77%) de (S,E)-2-((7-cloro-3-hidroxihept-4-enamido)metil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo. Se obtuvieron 1,3 g adicionales de producto concentrando las aguas madre finales y purificando el residuo mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (éter de petróleo/diclorometano: 80/20-50/50). 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 87,98 (s, 1H), 7,38 (ta, J =5,7 Hz, 1H), 5,72 (dt, J =15,6, 5,6 Hz, 1H), 5,61 (dd, J =15,6, 5,8 Hz, 1H), 4,75 (dq, J =15,6, 6,0 Hz, 2H), 4,54 (sa, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,50 (t, J =6,8 Hz, 2H), 2,57-2,43 (m, 4H), 1,57 (s, 9H).
Ejemplo 13: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(S,E)-1-((R)-4-bencil-2-
tioxotiazolidin-3-il)-7-doro-1-oxohept-4-en-3-ilo (compuesto XVI) a partir de (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-doro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (compuesto XI) y ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acético (compuesto VII).
Figure imgf000029_0001
Se disolvieron (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (17,0 g, 0,045 mol) y ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (11,8, 0,045 mol) en diclorometano (250 ml), se enfrió la mezcla hasta 0-5°C y se añadieron dimetilaminopiridina (0,55 g, 4,5 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (17,3 g, 0,054 mol). Se agitó la reacción a 0-5°C durante 20 horas, momento en el que se añadieron diclorometano (100 ml) y agua (200 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (150 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 25,8 g (100%) de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-(S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-1-oxohept-4-en-3-ilo como un sólido espumoso que se usó sin purificación adicional. 1 H-RMN: (CD2Cl2, 400 MHz): 87,98 (s, 1H), 7,49 (sa, 1H), 7,13 (sa, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,75 (d, J=2,8 Hz, 2H), 4,25 (t, J= 6,4Hz, 1H), 3,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,65 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,47 (q, J= 6,4Hz, 4H), 1,57 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 0,92 (d, J= 6,8 Hz, 3H) 0,88 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 14a: Preparación de (S,E)-7-cloro-3-hidroxi-1-((R)-4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)hept-4-en-1-ona (compuesto VI-A-1, tabla 2) a partir de (E)-5-cloropent-2-enal (compuesto IV) y (R)-1-(4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona (compuesto V-A; tabla 2) (del esquema 3).
Figure imgf000029_0002
Se disolvió (R)-1-(4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona (4,0 g, 19,6 mmol) en diclorometano (150 ml) y se enfrió hasta -40°C. Se añadió TiCU (6,0 g, 31,62 mmol) al tiempo que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -40°C. Tras agitar durante 1 h, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (4,1 g, 31,62 mmol) al tiempo que se mantenía la temperatura de la reacción entre -40 y -50°C. Tras la adición, se agitó la mezcla a -40°C durante 2 horas, momento en el que se enfrió la reacción hasta -78°C y se añadió lentamente gota a gota (E)-5-cloropent-2-enal (2,21 g, 18,6 mmol) en diclorometano (10 ml) al tiempo que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -65°C. Tras la adición, se agitó la mezcla resultante a de -70 a -65°C durante 1 hora y luego se vertió en una mezcla de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (100 ml) y cloruro de sodio acuosa saturada (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante dos veces con diclorometano (400 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (100 ml) y se concentraron hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna dio 4,8 g (80%) de (S,E)-7-cloro-3-hidroxi-1-((R)-4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)hept-4-en-1-ona (compuesto VI-A, tabla 2). 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 85,76(dt, J =15,6, 6,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J =15,6, 5,6 Hz, 1H), 5,15 (t, J =7,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,64 (dd, J =17,6, 3,0 Hz, 1H), 3,56-3,50 (m, 3H), 3,29 (dd, J =17,7, 8,8 Hz, 1H) 3,03 (d, J =11,5 Hz, 1H), 2,90 (sa, 1H), 2,51 (q, J =6,8 Hz, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,06 (d, J =6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J =6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 14b: Preparación de (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (compuesto VI-B-1; tabla 2) a partir de (E)-5-cloropent-2-enal (compuesto IV) y (R)-1-(4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona (compuesto V-B) (del esquema 3).
Se disolvió (R)-1-(4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona (36 g, 0,143 mol) en diclorometano (1 l) y se enfrió hasta -40°C. Se añadió TiCl4 (29 g, 0,153 mol) al tiempo que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -40°C. Tras agitar durante 1 h, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (20 g, 0,153 mol) al tiempo que se mantenía la temperatura de la reacción entre -40 y -50°C. Tras la adición, se agitó la mezcla a -40°C durante 2 horas, momento en el que se enfrió la reacción hasta -78°C y se añadió lentamente gota a gota (E)-5-cloropent-2-enal (10,0 g, 0,084 mol) en diclorometano (40 ml) al tiempo que se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -65°C. Tras la adición, se agitó la mezcla resultante a de -70 a -65°C durante 1 hora y luego se vertió en una mezcla de disolución de cloruro de amonio acuosa saturada (500 ml) y cloruro de sodio acuosa saturada (500 ml). Se extrajo la mezcla resultante dos veces con diclorometano (400 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio acuosa saturada (500 ml) y se concentró hasta sequedad. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo, seguido por una adición lenta de éter de petróleo (150 ml). Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se concentraron las aguas madre. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo, seguido por una adición lenta de éter de petróleo (150 ml). Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, combinado con el primer lote de sólido recogido y se secó a vacío para dar 22 g (71%) de (S,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (compuesto VI-B-1, tabla 2) que contenía el 2% del diastereómero minoritario (R,E)-1-((R)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-7-cloro-3-hidroxihept-4-en-1-ona (compuesto VI-B, tabla 2). 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 87,38-7,27 (m, 5H), 5,78 (dt, 1H, J =16,1, 6,3 Hz, 1H), 5,69 (dd, J =15,5, 5,6 Hz, 1H), 5,39 (ddd, J = 10,4, 6,9, 3,8Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,65 (dd, J =17,7, 2,9 Hz, 1H), 3,57 (t, J =6,8 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 11,5, 7,2Hz, 1H), 3,31 (dd, J =17,7, 8,9Hz, 1H), 3,23 (dd, J =13,2, 3,9 Hz, 1H), 3,05 (dd, J =13,2, 10,5 Hz, 1H), 2,91 (d, J =11,6 Hz, 1H), 2,81 (d, J =4,4 Hz, 1H), 2,54 (q, J =6,7 Hz, 2H).
Ejemplo 15: Preparación de (E)-5-cloropent-2-enal (compuesto IV) a partir de 4-cloro-but-1-eno (compuesto I) y crotonaldehído (compuesto II).
Figure imgf000030_0001
Se combinaron 4-cloro-but-1-eno (20 g, 0,22 mol), crotonaldehído (23 g, 1,5 eq.) y CuI (2,5 g, 0,06 eq.) en diclorometano (400 ml) y se añadió (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio) (catalizador de metátesis de olefina de Grubbs de 2a generación) (0,011 mol, 0,93 g, el 0,5% en moles) en una porción al tiempo que se purgaba con nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta reflujo a 40°C durante 16 horas con agitación, momento en el que el análisis de la reacción mediante 1H-RMN indicó el 65-70% de conversión. Entonces se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano (150 ml) y se evaporó el diclorometano a vacío para eliminar el material de partida sin reaccionar. Se repitió esto 4 veces. Se usó el producto así producido en reacciones de condensación de aldol posteriores sin ninguna purificación adicional. Se obtuvo una muestra analíticamente pura por medio de cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice (éter de petróleo/diclorometano 50/50). 1H-RMN: (CD2O 2, 400 MHz): 89,51 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,82 (dt, J =15,6, 6,8 Hz, 1H), 6,16 (ddt, J=15,6, 6 ,8 , 1,6 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (qd, J = 5,2, 1,2 Hz, 2H)
Ejemplo 16: Preparación de (E)-5-cloropent-2-en-1-ol (compuesto III) a partir de 4-cloro-but-1-eno (compuesto I) y (E)-but-2-eno-1,4-diol (compuesto II del esquema 1 ).
Figure imgf000030_0002
Se combinaron 4-cloro-but-1 -eno (3,4 g, 0,037 mol), (E)-but-2-eno-1,4-diol (5,0 g, 0,055 mol) y CuI (0,42 g, 2,22 mmol) en diclorometano (70 ml) y se añadió 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de metátesis de olefina de Grubbs de 2a generación) (0,185 mmol, 0,157 g) en una porción al tiempo que se purgaba con nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta reflujo a 40°C durante 16 horas con agitación, momento en el que el análisis de la reacción mediante 1H-RMN indicó el 82% de conversión. Entonces se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se concentró para dar (E)-5-cloropent-2-en-1-ol que se usó directamente en la siguiente reacción. 1H-RMN: (DMSO-d6, 400 MHz): 85,69-5,52 (m, 2H), 4,70 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H).
Ejemplo 17: Preparación de (E)-5-cloropent-2-en-1-al (compuesto IV) a partir de (E)-5-cloropent-2-en-1-ol (compuesto III).
Figure imgf000031_0001
A una disolución de (E)-5-cloropent-2-en-1-ol (0,40 g, 3,33 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió dióxido de manganeso (0,87 g, 10,0 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se filtró la mezcla y se concentró para dar (E)-5-cloropent-2-en-1-al (el 90% de conversión basándose en 1H-RMN).
1H-RMN: (CD2O 2, 400 MHz): 89,51 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,82 (dt, J =15,6, 6,8 Hz, 1H), 6,16 (ddt, J =15,6, 6 ,8 , 1,6 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (qd, J = 5,2, 1,2 Hz, 2H)
Ejemplo 18: Preparación de octanotioato de S-((E)-4-((5R,8S,11S)-8-isopropil-5-metil-6,9,13-trioxo-10-oxa-3,17-ditia-7,14,19,20-tetraazatriciclo[14.2.1.12.5]icosa-1(18),2(20),16(19)-trien-11 -il)but-3-en-1-ilo) (largazol, un compuesto de fórmula (2)) a partir de (5R,8S,11S)-11-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-5-metil-10-oxa-3,17-ditia-7,14,19,20-tetraazatriciclo[14.2.1.12.5]icosa-1(18),2(20),16(19)-trieno-6,9,13-triona (compuesto XXIX).
Figure imgf000031_0002
Se disolvieron (5R,8S,11S)-11-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-5-metil-10-oxa-3,17-ditia-7,14,19,20-tetraazatriciclo[14.2.1.12.5]icosa-1(18),2(20),16(19)-trieno-6,9,13-triona (compuesto XXIX) (0,23 g, 0,46 mmol), S-ácido octanotioico (0,44 g, 2,75 mmol), carbonato de potasio (0,40 g, 2,90 mmol) y yoduro de potasio (0,067 g, 0,41 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice preparativa (diclorometano/metanol 50/1) para dar 0,12 g, (42%) de octanotioato de S-((E)-4-((5R,8S,11S)-8-isopropil-5-metil-6,9,13-trioxo-10-oxa-3,17-ditia-7,14,19,20-tetraazatriciclo[14.2.1.12.5]icosa-1(18),2(20),16(19)-trien-11 -il)but-3-en-1 -ilo) como un sólido blanco. 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 87,76 (s, 1H), 7,16 (d, J =9,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J =10,4 Hz, 1H), 5,83 (dt, J =15,8, 7,3 Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,51 (dd, J =15,5, 6,9 Hz, 1H), 5,29 (dd, J =17,7, 9,3 Hz, 1H), 4,60 (dd, J =9,4, 3,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J =17,6, 3,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J =11,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J =11,4 Hz, 1H), 2,90 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,87 (dd, J =16,4, 10,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J =16,3, 2,7 Hz, 1H), 2,53 (t, J =7,5 Hz, 1H), 2,31 (q, J =7,0 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (m, 8 H), 0,87 (m, 3H), 0,69 (d, J =6,7 Hz, 3H), 0,51 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 19: Preparación de (5R,8S,11S)-11-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-5-metil-10-oxa-3,17-ditia-7,14,19,20-tetraazatriciclo[14.2.1.12,5]icosa-1(18),2(20),16(19)-trieno-6,9,13-triona (compuesto XXIX) a partir de ácido (R)-2'-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico (compuesto XXVII).
Figure imgf000031_0003
Se disolvió ácido (R)-2'-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico (compuesto XXVII) (1,5 g, 2,4 mmol) en diclorometano (20 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2,9 g, 25,4 mmol) mientras se agitaba a 20-25°C. Tras agitar la mezcla resultante a 20-25°C durante 3 horas, se añadió una alícuota adicional de ácido trifluoroacético (0,80 g, 7,0 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 3,5 horas adicionales, momento en el que se determinó que la reacción se completó mediante HPLC. A la mezcla de reacción en bruto que contenía sal de ácido trifluoroacético de ácido (R)-2'-(((S,E)-3-(((S)-2-amino-3-metilbutanoil)oxi)-7-clorohept-4-enamido)metil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico (compuesto XXVIII) se le añadió diisopropiletilamina (4,7 g, 41,2 mmol). Entonces se añadió lentamente gota a gota la mezcla resultante a lo largo de un periodo de 5-6 horas a una disolución preformada de HATU (2,9 g, 7,63 mmol) disuelto en acetonitrilo (50 ml) a 0~5°C. Tras la adición, se agitó la mezcla a 0~5°C durante 2 horas adicionales, momento en el que se añadió agua (100 ml). Tras la separación de fases, se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (50 ml), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (diclorometano/metanol 40/1) proporcionó (5R,8S,11S)-11-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-5-metil-10-oxa-3,17-ditia-7,14,19,20-tetraazatriciclo[14.2.1.12,5]icosa-1(18),2(20),16(19)-trieno-6,9,13-triona (0,26 g) como un sólido blanco (23% globalmente a partir del compuesto XXVII). 1H-RMN: (CDCla, 400 MHz): 87,76 (s, 1H), 7,19 (d, J =7,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J =8,6 Hz, 1H), 5,89 (dt, J =15,7, 7,3 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,60 (dd, J =15,6, 6,5 Hz, 1H), 5,28 (dd, J =17,0, 9,1 Hz, 1H), 4,61 (dd, J =9,0, 3,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J =17,5, 2,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J =11,2 Hz, 1H), 3,54 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,28 (d, J =11,3 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,72(dd, J =16,3, 2,7 Hz, 1H), 2,51 (q, J =6,7 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 0,70 (d, J =6,9 Hz, 3H), 0,53 (d, J =6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 20: Preparación de ácido (R)-2'-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico (compuesto XXVII) a partir de 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxiiato (compuesto VIII) y ácido (R)-2'-(aminometil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico (compuesto XXVI).
Figure imgf000032_0001
Se añadió 2-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)tiazol-4-carboxilato de terc-butilo (compuesto VIII) (1,0 g, 1,8 mmol) a una disolución preformada de sal de ácido trifluoroacético de ácido (R)-2'-(aminometil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico (compuesto XXVI) (0,51 g, 2,0 mmol) (preparada por medio de una modificación del método descrito en: Xiao, Q. et al., Journal of Asian Natural Products Research, (2010), 12:11, 940) y diisopropiletilamina (2,5 g, 0,025 mmol) en diclorometano (10 ml). Tras agitar a 25°C durante 16 horas, se añadió H2O (20 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (20 ml) una vez, y se secaron las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/MeOH = 40:1 ^ 10:1) proporcionó 1,6 g (88%) de ácido (R)-2'-((5S,8S)-5-((E)-4-clorobut-1-en-1-il)-8-isopropil-12,12-dimetil-3,7,10-trioxo-6,11-dioxa-2,9-diazatridecil)-4-metil-4,5-dihidro-[2,4'-bitiazol]-4-carboxílico como una espuma. Espec. de masas (m/z): 617,9
Los siguientes párrafos numerados se dan a conocer en el presente documento.
Párrafo 1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (1)
Figure imgf000032_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X, Y y Z son independientemente carbono o nitrógeno, o alternativamente, Y es un enlace directo y X y Z son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2Rgy -C(O)NR8R9;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 en los que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R8 y R9 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11, -NR^C(O)Rn, -NR^C(O)ORn y -C(O)NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R10 y R11 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7;
L es SR12;
R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, trifenilmetilo, C(O)R13, CO2R13, C(O)NR13R14, C(O)CR13R14NR13R14, aminoácido, P(O)(OR15)2 y SR16;
R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo y heteroarilo, o R13y R14 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11 y -NR10C(O)Rn, en los que R10 y R11 son tal como se definieron anteriormente;
R15 es terc-butilo o -(CH2)2Si(CH3)3;
R16 es alquilo C1-C10 o cicloalquilo C3-C7; y
n es 2 o 3;
que comprende
la conversión del alcohol (VI-A)
Figure imgf000034_0001
en el que TDx es un auxiliar quiral,
en carbamato (VIII-A)
Figure imgf000034_0002
en el que R18 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo y terc-butilo; y n, R5, R6 y TDx se definen como anteriormente;
mediante reacción del alcohol (VI-A) con el aminoácido protegido (VII)
Figure imgf000034_0003
en el que R5, R6 y R18 son tal como se definieron anteriormente, seguido por
reacción del carbamato (VIII-A) con el compuesto heterocíclico (IX)
Figure imgf000034_0004
en el que R19 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo y terc-butilo; y n, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, para proporcionar el compuesto (X-A)
Figure imgf000034_0005
en el que n, R1, R2, R5, R6, R7, R18, R19, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
la eliminación selectiva del grupo protector de carbamato del compuesto (X-A) para proporcionar la amina (XVII-A)
Figure imgf000035_0001
en la que n, R1, R2, R5, R6, R7, R19, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
reacción del compuesto (XVII-A) con el aminoácido protegido (VII-A)
Figure imgf000035_0002
en el que R3, R4 y R18 son tal como se definieron anteriormente;
para proporcionar la amida (XVIII-A)
Figure imgf000035_0003
en la que n, R1 a R7, R18, R19, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
desprotección de la amida (XVIII-A) para dar el compuesto (XIX-A)
Figure imgf000035_0004
en el que n, R1 a R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
cierre de anillo para dar el compuesto (XX-A)
Figure imgf000036_0001
reacción de (XX-A) con R12-SH para proporcionar un compuesto de fórmula (1).
Párrafo 2. El método según el párrafo
Figure imgf000036_0002
tiazol o un oxazol.
Párrafo 3. El método según el párrafo
Figure imgf000036_0003
tiazol.
Párrafo 4. El método según el párrafo 1, en el que R5 es H y R6 se selecciona del grupo que consiste en H, isopropilo y metilo.
Párrafo 5. El método según el párrafo 1, en el que R5 es H y R6 es isopropilo.
Párrafo 6. El método según el párrafo 1, en el que R-|2 es C(O)-alquilo C7.
Párrafo 7. El método según el párrafo 1, en el que R12 es C(O)(CH2)6CH3.
Párrafo 8. El método según el párrafo 1, en el que R3 y R4 son metilo.
Párrafo 9. El método según el párrafo 1, en el que el compuesto de fórmula (1) es
Figure imgf000036_0004
P árra fo 10. El m é todo según el pá rra fo 1, en el que el co m p u e s to de fó rm u la (1 ) es
Figure imgf000037_0001
Párrafo 11. El método según el párrafo 1, en el que R12 es C(O)CRi3Ri4NRi3Ri4.
Párrafo 12. Un método para preparar un compuesto de fórmula (2)
Figure imgf000037_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X, Y y Z son independientemente carbono o nitrógeno, o alternativamente, en la que Y es un enlace directo y X y Z son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre;
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, NR8C(O)ORg, -NR8CO2Rgy -C(O)NR8R9;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, en los que el alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, -NR8C(O)ORg, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 en los que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R8 y R9 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -Co Oh , -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11, -NR^C(O)Rn, -NR^C(O)ORn y -C(O)NRioRii;
Rio y Rii se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci-Cio y cicloalquilo C3-C7, o Rio y R11 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7; y
Ri3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo y heteroarilo, en los que el alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo Ci-Cio, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NRioRii y -NRioC(O)Rii, en los que Rio y Rii se definen como anteriormente,
que comprende
la reacción del carbamato (VIII)
Figure imgf000038_0001
en el que Ri8 se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2Si(CH3)3, (9H-fluoren-9-il)metilo y terc-butilo; TDx es un auxiliar quiral; y R5 y R6 se definen como anteriormente;
con el compuesto heterocíclico (XXVI)
Figure imgf000038_0002
en el que Ri, R2, R3, R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, para proporcionar el compuesto (XXVII)
Figure imgf000038_0003
en el que Ri, R2, R3, R5, R6, R7, Ri8, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por
la eliminación del grupo protector de carbamato del compuesto (XXVII) para proporcionar la amina (XXVIII)
Figure imgf000039_0001
en la que Ri, R2, R3, R5, R6, R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por el cierre del anillo para proporcionar la amida (XXIX)
Figure imgf000039_0002
en la que R1, R2, R3, R5, R6, R7, X, Y y Z son tal como se definieron anteriormente, seguido por la reacción de (XXIX) con R13-SH (XXI)
O
v13 A SH
(XXI)
en el que R13 es tal como se definió anteriormente,
para proporcionar un compuesto de fórmula (2 ).
Figure imgf000039_0003
tiazol.
Párrafo 14. El método según el párrafo 12, en el que R5 es H y R6 es isopropilo.
Párrafo 15. El método según el párrafo 12, en el que R13 es -(CH2)6CH3.
Párrafo 16. El método según el párrafo 12, en el que R1 y R2 son H.
P árra fo 17. El m é todo según el pá rra fo 12, en el que el co m p u e s to de fó rm u la (2) es
Figure imgf000040_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de tioéster de fórmula (XXV)
    Figure imgf000041_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que:
    R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)Rg, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R5 y R6 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NR8C(O)OR9, -NR8CO2R9 y -C(O)NR8R9;
    R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R8 y R9 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterociclocloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NR10R11, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)ORn y -C(O)NR^Rn;
    R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7, o R10 y R11 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7; y
    R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo y heteroarilo, o R13 y R14 tomados juntos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 en el que el alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo C3-C7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, halo, hidroxilo, -CN, -COOH, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -O-alquilo C1-C10, O-arilo, O-heteroarilo, -NR10R11 y -NR^C(O)Rn, en los que R10 y R11 son tal como se definieron anteriormente.
    Compuesto de tioéster según la reivindicación 1, donde el compuesto existe como una sal farmacéuticamente aceptable.
    3. Compuesto de tioéster según la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
    Figure imgf000042_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. Compuesto de tioéster según la reivindicación 3, donde el compuesto existe como una sal farmacéuticamente aceptable.
    5. Compuesto de tioéster según la reivindicación 4, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato.
    6. Compuesto de tioéster según la reivindicación 4, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de bencenosulfonato.
    7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en medicina.
    8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por inhibición de histona deacetilasa, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas y enfermedades del sistema nervioso central.
    9. Procedimiento para la preparación del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que comprende la reacción de un compuesto de fórmula XX
    Figure imgf000042_0002
    con una base y un compuesto de fórmula XXIII
    Figure imgf000042_0003
    para fo rm a r un co m p u e s to de fó rm u la X X IV
    Ċ
    Figure imgf000043_0001
    y luego tratar el compuesto de fórmula XXIV con un ácido para formar el compuesto de fórmula XXV.
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