ES2866636T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol y proceso para preparar las mismas - Google Patents

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Abstract

Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables que suministran una dosis terapéutica completa de 500 mg de paracetamol en 2-3 ml en un sistema acuoso de disolventes que comprende: a) de un 25 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 20 a un 37 % v/v de etanol y paracetamol de 166 a 200 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; O b) de un 25 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 23 a un 35 % v/v de etanol y paracetamol de 200 a 250 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; O c) de un 25 a un 42 % v/v de glicofurol, de un 10 a un 35 % v/v de etanol, de un 3 a un 19 % v/v de polietilenglicol y paracetamol de 166 a 200 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; O d) de un 30 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 24 a un 35 % v/v de etanol, de un 3 a un 6 % v/v de polietilenglicol y paracetamol de 200 a 250 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; y en donde la viscosidad está en el intervalo de 0,007 a 0,028 Pa·s (7 a 28 cps) a 25 °C.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden paracetamol y proceso para preparar las mismas
Campo de la divulgación
La presente divulgación se refiere a composiciones parenterales de paracetamol que contienen una dosis terapéuticamente eficaz de paracetamol, y a un proceso para la preparación de las mismas incluyendo el uso terapéutico de dichas composiciones.
Antecedentes
El paracetamol (p-acetilaminofenol) es un fármaco analgésico y antipirético común que se usa para el alivio de fiebre, cefaleas, y otros dolores y molestias menores. Es un ingrediente mayoritario en numerosos medicamentos para el resfriado y la gripe y numerosas prescripciones analgésicas. El fármaco se usa popularmente como analgésico y antipirético, y como analgésico en dolor agudo y dolor clónico. Las inyecciones de paracetamol se usan para el control de afecciones febriles agudas así como analgésico para el control de dolor agudo incluyendo dolor posoperatorio.
Se conocen bien las preparaciones farmacéuticas que comprenden paracetamol que se administran por vía oral. Sin embargo, está bien establecido que las composiciones farmacéuticas parenterales concentradas que contienen paracetamol en solución ofrecen varias ventajas con respecto las composiciones sólidas, ya que proporcionan un inicio rápido de la acción farmacológica, a diferencia de las composiciones orales que en primer lugar tienen que disgregarse y disolverse en el tracto gastrointestinal para permitir la absorción.
Existen dos clases de formulaciones parenterales convencionales de paracetamol disponibles en el mercado.
La primera comprende 150 mg/ml de paracetamol presentado en una solución de 2 ml. Esta forma de dosificación proporciona 300 mg de paracetamol por dosis, que es muy inferior a la dosis terapéutica mínima de 500 mg. Estas tienen una gran viscosidad de aproximadamente 24,80 cps, lo que causa dolor cuando se administra por vía intramuscular. Además, esta forma de dosificación tiene la desventaja adicional de suministrar cantidades inferiores a la terapéutica.
La otra formulación parenteral comprende soluciones acuosas de paracetamol con una concentración de 10 mg/ml presentadas en viales de 50 ml y 100 ml que proporcionan 500 mg y 100 mg de paracetamol por vial, respectivamente. Estas formas de dosificación se administran solo mediante infusión intravenosa y obviamente no son adecuadas para la vía muscular. Tales formas de dosificación no son adecuadas para uso en centros clínicos ambulatorios (OPD). La administración simultánea de estas formas de dosificación con otros fluidos intravenosos, por ejemplo infusión I.V. de ciprofloxacino, es conveniente. Además, la fabricación de estas formas de dosificación necesita infraestructura adicional, un mayor espacio de almacenamiento y transportes voluminosos que se añaden a los costes finales de estos productos.
Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de proporcionar composiciones inyectables que contengan paracetamol en alta concentración que puedan suministrar la dosis terapéutica (500 mg) en una dosis individual para administración intramuscular sin causar dolor al paciente. Además, existe la necesidad de tales formas de dosificación de alta concentración que puedan adaptarse para administración con infusiones I.V.
El documento de Patente PCT/IN2009/000038 se refiere a una composición farmacéutica acuosa estable que comprende paracetamol para administración parenteral, en donde la concentración de paracetamol en la composición es 10 mg/1 ml. La forma de dosificación es adecuada solo para infusión intravenosa.
El documento de Patente PCT/IB2008/003217 desvela formulaciones acuosas estables que contienen 10 mg/1 ml de acetaminofeno que se administran exclusivamente mediante infusión intravenosa así como procesos para su preparación.
El documento de Patente PCT/NL2004/000819 se refiere a una composición en estado acuoso para administración en perfusión de al menos un principio activo, especialmente farmacológico tal como paracetamol.
El documento de Patente PCT/GR2001/000047 desvela soluciones estables de paracetamol para administración parenteral en donde la concentración de paracetamol es 150 mg/1 ml. Estas necesitan administrarse en dosis múltiples para conseguir la dosificación terapéutica de 500 mg y por lo tanto no son adecuadas.
El documento de Patente PCT/EP1999/005486 desvela una composición farmacéutica, caracterizada por que: a) comprende i) paracetamol, ii) de 1 a 4 partes en volumen de un alcohol de bajo peso molecular por cada parte en peso de paracetamol; y iii) de 1 a 5 partes en volumen de un polietilenglicol por cada parte en peso de paracetamol; b) es sustancialmente anhidra; y c) forma una solución transparente para inyección con 4-10 partes en volumen de agua por cada parte en peso de paracetamol. Las soluciones desveladas son "sustancialmente anhidras" que, como se desvela en dicha patente, se entiende que significa una composición que contiene menos de un 0,1 % en peso de agua. Se espera que las soluciones desveladas sean muy viscosas. Por lo tanto, estas soluciones se tienen que diluir con agua para proporcionar una solución de inyección en donde cada parte en peso de paracetamol tenga, i) de 1 a 4 partes en volumen de un alcohol de bajo peso molecular, ii) de 1 a 5 partes en volumen de un polietilenglicol, y iii) de 4 a 10 partes en volumen de agua.
El ejemplo número 1 de dicha patente describe la preparación de la solución anhidra concentrada que tiene un título de paracetamol de aproximadamente 210 mg por ml. El ejemplo número 2, describe la dilución de esta solución anhidra concentrada para producir soluciones para inyección. Según se calcula, el título de paracetamol en las soluciones de inyección es aproximadamente 85,60 mg por ml de solución de inyección.
El documento de Patente PCT/IB2008/003925 se refiere a una solución acuosa estable de paracetamol que contiene aproximadamente 10 mg/1 ml, que se administra exclusivamente mediante infusión intravenosa.
El documento de Patente PCT/US2008/083458 se refiere a composiciones que contienen 10 mg/ml de paracetamol para administración exclusiva mediante infusión intravenosa.
El documento de Patente PCT/EP2002/011498 se refiere a soluciones inyectables de paracetamol altamente estables listas para uso, preparadas mezclando paracetamol, agua, propilenglicol, y un tampón citrato, en donde la concentración de paracetamol es hasta 40 mg/ml para administración exclusiva mediante infusión intravenosa. El documento de Patente PCT/EP2002/002696 se refiere a soluciones parenterales acuosas de paracetamol que contienen de 1 a 17 gramos de paracetamol por litro (es decir, de 1 mg por ml a 17 mg por ml) que se administran exclusivamente mediante infusión intravenosa.
El documento de Patente PCT/EP2000/006871 se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden al menos un 10 % p/v de paracetamol en PEG 200 anhidro. La viscosidad de una solución al 22 % (p/v) de paracetamol, como se desvela en el ejemplo 1, tiene una viscosidad de 168,4 cps y, por lo tanto, es inadecuada para uso como inyectable.
El documento de Patente EP2087909 descubre una solución inyectable de paracetamol lista para uso que contiene una concentración máxima de paracetamol de 1 g/100 ml en agua destilada y un agente de tamponamiento para administración exclusiva como infusión intravenosa.
El documento de Patente EP0916347 desvela una solución para inyección de paracetamol y combinaciones de paracetamol con otras sustancias tales como hioscina - bromuro de n-butilo y fosfato de codeína.
El documento de Solicitud Patente de la India número 1746/MUM/2008 se refiere a una formulación farmacéutica de paracetamol que proporciona fácil administración a los pacientes. La solicitud anterior reivindica una inyección de paracetamol que contiene una concentración máxima de paracetamol de un 15 % p/v usando combinaciones de glicofurol y agua. Sin embargo, estas soluciones no suministran la dosis terapéutica requerida de 500 mg en 2 a 3 ml. El documento de Solicitud Patente de la India número 1532/DEL/2008 se refiere a la administración de paracetamol por vía intravenosa, en la que el paracetamol se solubiliza en agua para inyección en combinación con ingredientes pasivos tales como tampones, agentes de isotonicidad, etc. Sin embargo, estas tampoco proporcionan la dosis terapéutica requerida de 500 mg en 2 a 3 ml.
El documento de Solicitud Patente de la India n.° 1529/DEL/2008 se refiere a composiciones de paracetamol y ofloxacino para administración por vía intravenosa empleando un vehículo acuoso.
El documento de Solicitud Patente de la India n.° 1530/DEL/2008 describe composiciones de paracetamol y ciprofloxacino en un vehículo acuoso que se administran por vía intravenosa.
El documento de Solicitud Patente de la India n.° 1531/DEL/2008 describe una composición de paracetamol y diclofenaco sódico en un vehículo acuoso para administración intravenosa.
El documento de Solicitud Patente de la India n.° 2708/DEL/2006 comprende una solución acuosa de sustancias activas terapéuticas; preferentemente paracetamol complejado con hidroxipropil beta-ciclodextrina (HP-B-CD) encapsulado en un aceite fisiológica y farmacéuticamente aceptable que contiene un tensioactivo lipófilo convencional que, a su vez, está disperso en un medio acuoso que contiene un tensioactivo hidrófilo conocido.
El documento de Solicitud Patente de la India n.° 3782/DELNP/2005 se refiere a una nueva formulación inyectable de paracetamol, que comprende un disolvente acuoso, un agente de tamponamiento con un pKa entre 4,5 y 6,5, un agente isotónico y un dímero de paracetamol, en donde dicho dímero se usa para la estabilización de la formulación. El documento de Solicitud Patente de la India n.° 8070/DELNP/2008 se refiere a una solución acuosa de paracetamol para uso mediante perfusión, que comprende al menos una sustancia que puede reaccionar con fenolatos.
El paracetamol es moderadamente soluble en agua y, por lo tanto, se han usado en la técnica anterior diversos disolventes tales como propilenglicol, polietilenglicol 400, glicerol formal, glicofurol y etanol, dado que el paracetamol muestra mayor solubilidad en estos disolventes en comparación con el agua. Sin embargo, no existe ninguna técnica anterior que desvele inyectables de paracetamol con 500 mg de paracetamol en una dosis individual de aproximadamente 2 o 3 ml.
Un único documento de la técnica anterior, en concreto la patente IN1746/MUM/2008, ha informado el uso de glicofurol al 44 % v/v en combinación con alcohol al 10 % v/v (no se desvela el nombre del alcohol) en combinación con agua para solubilizar un máximo de 150 mg/ml de paracetamol. La misma técnica anterior informa del uso de glicofurol al 48 % v/v en combinación con agua para solubilizar un máximo de 150 mg/ml de paracetamol. El desafío de la industria farmacéutica es proporcionar inyecciones que comprendan más de 150 mg/ml hasta aproximadamente 250 mg/ml de paracetamol, de modo que la dosis terapéutica de 500 mg pueda suministrarse en forma de una inyección de 2 a 3 ml de la solución. Además, a pesar de tales concentraciones elevadas, las inyecciones tienen que tener una viscosidad de no más de 28 cps. Esto no se ha conseguido hasta la fecha.
Sumario
El objeto principal de la presente divulgación es proporcionar composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol que suministran la dosis terapéutica completa de paracetamol, procesos para preparar las mismas y el uso de las mismas.
Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol que suministran una dosis terapéutica de 500 mg de paracetamol en 2 a 3 ml.
Otro objeto de la divulgación es proporcionar composiciones parenterales de paracetamol que contienen paracetamol de aproximadamente 166 mg a 250 mg por ml.
Otro objeto más de la divulgación es proporcionar composiciones parenterales que contienen paracetamol de aproximadamente 166 a 250 mg por ml en un sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol y agua. Otro objeto más de la divulgación es proporcionar composiciones parenterales que contienen paracetamol de aproximadamente 166 a 250 mg por ml en un sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol, polietilenglicol y agua.
Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar una formulación farmacéutica parenteral de paracetamol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una viscosidad de menos de 28 cps, adecuada para administración intramuscular e intravenosa.
En la presente memoria descriptiva, la unidad de viscosidad 1 cps corresponde a 0,001 Pas.
El objeto anterior y otros objetos de la presente divulgación se consiguen de acuerdo con las siguientes realizaciones preferentes de la presente divulgación. Sin embargo, el alcance de la divulgación no está restringido a las realizaciones particulares discutidas posteriormente en el presente documento.
En una de las realizaciones de la presente divulgación, se proporcionan formulaciones farmacéuticas parenterales de paracetamol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la concentración del principio activo en un sistema de disolventes es > 150 mg/ml, teniendo dicha formulación una viscosidad < 28 cps.
En otra realización de la presente divulgación, se proporcionan formulaciones farmacéuticas parenterales de paracetamol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la concentración del principio activo en un sistema de disolventes es > 150 mg/ml, teniendo una viscosidad de 7 a 28 cps, preferentemente de 7 a 22 cps. Además, el proceso para la preparación de composiciones parenterales de paracetamol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tiene una concentración de principio activo en el intervalo de 166 a 250 mg/ml, comprende: a. solubilizar las cantidades requeridas de paracetamol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un sistema de disolventes en atmósfera inerte;
b. opcionalmente, añadir antioxidante, agente quelante, alcohol bencílico,
c. opcionalmente, ajustar el pH entre 4 y 8;
d. ajustar el volumen de la solución a un volumen preestablecido;
e. filtrar la solución a través de un medio filtrante de 0,22 micrómetros;
f. filtrar la solución en ampollas/viales en atmósfera inerte;
g. opcionalmente, someter a autoclave las ampollas/viales. De ese modo, la invención se refiere a composiciones de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 1, así como a métodos para su fabricación como se define en las reivindicaciones 8 y 9. Cualquier realización que no entre dentro del alcance de las reivindicaciones anexas no forma parte de la invención.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprenden una dosis terapéutica completa de paracetamol en un pequeño volumen de soluciones de inyección que pueden administrarse por vía tanto intramuscular como intravenosa.
Los presentes inventores determinaron la solubilidad del paracetamol en diversos disolventes, tales como glicofurol, PEG, etanol, y propilenglicol. La solubilidad del paracetamol en glicofurol, PEG 400, etanol, propilenglicol y agua es aproximadamente 205 mg/ml, 190 mg/ml, 160 mg/ml, 113 mg/ml y 14 mg/ml, respectivamente. Además, la viscosidad de la solución de paracetamol en glicofurol a una concentración de 205 mg/ml es aproximadamente 55 cps, lo que es inaceptable para aplicaciones como preparaciones inyectables. Como se ha indicado en las secciones anteriores, la técnica anterior no ha podido proporcionar preparaciones inyectables con altas concentraciones de paracetamol (500 mg en soluciones de 2 o 3 ml) en cualquier sistema de disolventes. El desafío se encuentra en adaptar el sistema de disolventes apropiado para proporcionar preparaciones inyectables que contengan paracetamol de 166 mg/ml a 250 mg/ml de modo que pueda suministrarse la dosis terapéutica de paracetamol (500 mg) en 2 a 3 ml sin comprometer la viscosidad de estas preparaciones inyectables.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que pueden prepararse soluciones de concentración sustancialmente alta de paracetamol sin aumentar significativamente la viscosidad, mediante una combinación sensata de disolventes para crear sistemas de disolventes de glicofurol, etanol y agua o sistemas de disolventes de glicofurol, etanol, polietilenglicol y agua. La alta concentración de paracetamol conseguida en tales composiciones es significativamente mayor que la conseguida en la técnica anterior o en inyecciones de paracetamol disponibles comercialmente.
La concentración de paracetamol conseguida en la composición de la presente divulgación varía aproximadamente de 166 mg/ml a 250 mg/ml, proporcionando de ese modo la dosis terapéutica completa de paracetamol en forma de una preparación inyectable que comprende 500 mg en 2 ml-3 ml y 1 g en 4 ml o 6 ml, respectivamente.
Las composiciones de la presente divulgación pueden administrarse por vía intramuscular, por vía intravenosa o como infusión intravenosa después de dilución en uno de los fluidos intravenosos usados rutinariamente (dextrosa para inyección al 5 % p/v, cloruro sódico para inyección al 0,9 % p/v, solución de mantenimiento pediátrico con dextrosa al 5 % p/v, cloruro sódico para inyección al 0,9 % p/v y dextrosa al 5 % p/v, cloruro sódico para inyección al 0,45 % p/v, electrolitos múltiples y dextrosa para inyección de tipo 3, lactato sódico compuesto para inyección, dextrosa para inyección al 10 % p/v, electrolitos múltiples y dextrosa para inyección de tipo IV, electrolitos múltiples y dextrosa para inyección de tipo V, Ringer lactato, etc.) así como después de dilución en soluciones de infusión de fármacos antibacterianos, antifúngicos y amebicidas tales como ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, prazufloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, metronidazol, fluconazol, linezolid, etc.
Las composiciones de la presente divulgación también pueden administrarse conjuntamente como infusión intravenosa después de diluir la dosis requerida en fluidos intravenosos usados rutinariamente junto con ansiolíticos (por ejemplo, inyección de midazolam) o analgésicos narcóticos (por ejemplo, inyección de citrato de fentanilo).
Las composiciones de la presente divulgación pueden presentarse en ampollas/viales que contienen soluciones para inyección de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 3 ml o viales de múltiples dosis que contienen soluciones para inyección que proporcionan múltiples dosis de paracetamol para suministrar 500 mg de paracetamol.
Opcionalmente, se incorpora un conservante adecuado en las composiciones.
Las composiciones de la presente divulgación pueden suministrarse en ampollas/viales de dosis individual que contienen de 500 mg a 2 g de paracetamol para uso intravenoso.
En lo que respecta a la administración intravenosa, 4 u 8 ml de una solución para inyección que contiene 250 mg/ml de paracetamol proporcionará una dosis de 1 g o una dosis de 2 g de paracetamol, respectivamente. Del mismo modo, 6 ml o 12 ml de una solución para inyección que contiene aproximadamente 166 mg/ml de paracetamol desvelada en el presente documento, proporcionará una dosis de 1 g o 2 g de paracetamol, respectivamente.
Además, la cantidad de paracetamol proporcionada por soluciones para inyección de aproximadamente 166 mg/ml es aproximadamente 1 g/6 ml, aproximadamente 1,5 g/9 ml, aproximadamente 2 g/12 ml. Del mismo modo, la cantidad de paracetamol proporcionada por soluciones para inyección de 250 mg/ml es aproximadamente 1 g/4 ml, aproximadamente 1,5 mg/6 ml, aproximadamente 2 g/8 ml.
Las composiciones farmacéuticas seleccionadas descritas en el presente documento pueden inyectarse por vía intramuscular en los músculos glúteo, deltoides, o interno del muslo usando agujas de calibre 22 o 23.
En una realización, las composiciones parenterales de la presente divulgación comprenden paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables en una concentración que varía aproximadamente de 166 a 25o mg/ml solubilizado en glicofurol, etanol y agua.
En otra realización, las composiciones parenterales de la presente divulgación comprenden paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables en una concentración que varía aproximadamente de 166 a 250 mg/ml solubilizado en glicofurol, etanol, polietilenglicol y agua.
El polietilenglicol se selecciona entre polietilenglicol 400/600.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se incorpora en la composición un antioxidante adecuado o mezclas de los mismos.
Los antioxidantes adecuados se seleccionan entre monotioglicerol, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ácido eritórbico, metabisulfito potásico, metabisulfito sódico, ácido propiónico, formaldehído sulfoxilato sódico, glutatión reducido, tiourea, cisteína, W-acetilcisteína, metionina, sulfito sódico, citrato sódico, etc.
En otra realización más de la presente divulgación, se incorpora opcionalmente en la composición un agente quelante o una mezcla de los mismos.
El agente quelante adecuado usado en el presente documento comprende edetato trisódico, edetato disódico, edetato sódico, edetato disódico cálcico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.
Las soluciones inyectables de la presente divulgación aseguran la estabilidad del paracetamol durante la vida útil de almacenamiento.
Además, las preparaciones inyectables producidas de acuerdo con la presente divulgación son soluciones claras y transparentes y, después de dilución con uno de los fluidos intravenosos usados rutinariamente, la soluciones permanecen claras y transparentes durante hasta al menos seis horas después de la dilución, haciéndolas de ese modo seguras para administración IV.
Además, las composiciones de la presente divulgación son compatibles con soluciones de infusión de fármacos antibacterianos, antifúngicos o amebicidas tales como ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, prazufloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, metronidazol, fluconazol, linezolid, etc., y tales soluciones de infusión permanecen estables, claras y transparentes durante hasta al menos seis horas después de la dilución.
Además, las composiciones de la presente invención producen soluciones claras y transparentes cuando se diluyen en fluidos intravenosos usados rutinariamente junto con ansiolíticos (inyección de midazolam) o analgésicos narcóticos (inyección de citrato de fentanilo, etc.) y permanecen estables, claras y transparentes durante hasta al menos seis horas después de la dilución.
Como se ha mencionado en la sección de la técnica anterior, las inyecciones de paracetamol disponibles comercialmente de 150 mg/ml exhiben una viscosidad de aproximadamente 25 cps a 25 °C. La única técnica anterior en la que la solución de paracetamol varía de 60 mg/ml (6 % p/v) a 150 mg/ml (15 % p/v) se ha preparado en glicofurol:etanol:agua (aproximadamente 44:10:46 o aproximadamente 4:1:4) y glicofurol:agua (48:52 o aproximadamente 1:1). La viscosidad de los ejemplos desvelados en la técnica anterior no se mencionó en la memoria descriptiva de la patente y, por lo tanto, los presentes inventores prepararon las mismas en el laboratorio y la viscosidad para los ejemplos 1 y 2 fue de 13,5 cps y 14,8 cps, respectivamente. Se ha de observar que las concentraciones de las soluciones informadas en la técnica anterior son de 60 mg/ml a 150 mg/ml.
Sorprendentemente, las composiciones de la presente divulgación en las que la concentración de paracetamol es aproximadamente de 166 a 250 mg por ml, es decir aproximadamente de un 16,6 % a un 25 % p/v (que es significativamente mayor que cualquier preparación inyectable informada en la técnica anterior y producto disponible comercialmente), tienen una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 7 a 28 cps a 25 °C. Además, se ha de observar que el sistema de disolventes seleccionado de forma sensata de la presente divulgación permite una disminución sustancial de la viscosidad a pesar de la concentración significativamente mayor de paracetamol en las composiciones de la presente divulgación en comparación con las viscosidades de las soluciones de baja preparación concentración informadas en la técnica anterior.
En la realización preferente, las composiciones de la presente invención que tienen una concentración de paracetamol de aproximadamente 250 mg/ml permiten la administración de una dosis terapéutica completa de 500 mg de paracetamol en una solución para inyección de 2 ml de viscosidad menor (aproximadamente 16 cps) en comparación con la viscosidad de las inyecciones de paracetamol de 150 mg/ml disponibles comercialmente así como las composiciones desveladas en la técnica anterior.
En otra realización preferente, las composiciones de la presente divulgación que tienen una concentración de paracetamol de aproximadamente 166,66 mg/ml permiten la administración de una dosis terapéutica completa de 500 mg de paracetamol en soluciones para inyección de 3 ml con una viscosidad mucho menor (7,45 cps) en comparación con las inyecciones de paracetamol de 150 mg/ml disponibles comercialmente así como las composiciones desveladas en la técnica anterior.
El pH de las composiciones está en el intervalo de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 8, preferentemente entre pH 5 y pH 7 y más preferentemente entre pH 5,5 y pH 7. De acuerdo con la divulgación, el pH de la composición se ajusta opcionalmente a los valores anteriores usando ácidos/álcalis adecuados. Opcionalmente, el pH se ajusta añadiendo agentes de tamponamiento para obtener un pH entre pH 4 y pH 8, preferentemente entre pH 5 y pH 7 y más preferentemente entre pH 5,5 y pH 7.
El ácido/álcali se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, etc.
Un tampón adecuado para las composiciones comprende un tampón citrato, tampón fosfato y similares.
En una realización, la composición de la presente divulgación contiene aproximadamente de 166 a 200 mg por ml en un sistema de disolventes que comprende de un 25 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 20 a un 37 % v/v de etanol y agua (cantidad suficiente).
En otra realización, la composición de la presente divulgación contiene aproximadamente de 200 a 250 mg por ml en un sistema de disolventes que comprende de un 25 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 23 a un 35 % v/v de etanol y agua (cantidad suficiente).
En otra realización más, la composición de la presente divulgación contiene aproximadamente de 166 a 200 mg por ml en un sistema de disolventes que comprende de un 25 a un 42 % v/v de glicofurol, de un 10 a un 35 % v/v de etanol, de un 3 a un 19 % v/v de polietilenglicol y agua (cantidad suficiente).
En otra realización más, la composición de la presente divulgación contiene aproximadamente de 200 a 250 mg por ml en un sistema de disolventes que comprende de un 30 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 24 a un 35 % v/v de etanol, de un 3 a un 6 % v/v de polietilenglicol y agua (cantidad suficiente).
Opcionalmente, se incorporan en las composiciones de un 2 a un 6 % v/v de alcohol bencílico.
Opcionalmente, se incorporan en las composiciones antioxidantes y agentes quelantes.
Opcionalmente, pueden incorporarse en las composiciones tampón, ácido/álcali.
El sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol y agua para la composición que contiene aproximadamente de 166 mg/ml a 250 mg/ml contiene glicofurol:etanol:agua de aproximadamente 2,8:2,0:5,1 (ejemplo n.° 7) a aproximadamente 1:1 (ejemplos 12 y 19).
Esto representa un contraste marcado con la proporción de glicofurol y etanol informada en el documento de Patente IN1746/MUM/2008 de 10:1 o un sistema de disolventes que contiene solo glicofurol y agua.
La viscosidad de las composiciones de la presente divulgación que tienen una concentración de paracetamol que varía aproximadamente de 166 mg/ml a 200 mg/ml preparadas usando el sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol y agua varía de aproximadamente 7 a aproximadamente 16 cps.
La viscosidad de las composiciones de la presente divulgación que tienen una concentración de paracetamol que varía aproximadamente de 200 mg/ml a 250 mg/ml preparadas usando el sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol y agua varía de aproximadamente 16 a aproximadamente 28 cps.
La viscosidad de las composiciones de la presente divulgación que tienen una concentración de paracetamol que varía aproximadamente de 166 mg/ml a 200 mg/ml preparadas usando el sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol, propilenglicol y agua varía de aproximadamente 9 a aproximadamente 14 cps.
La viscosidad de las composiciones de la presente divulgación que tienen una concentración de paracetamol que varía aproximadamente de 200 mg/ml a 250 mg/ml preparadas usando el sistema de disolventes que comprende glicofurol, etanol, propilenglicol y agua varía de aproximadamente 14 a aproximadamente 28 cps.
El proceso para la preparación de composiciones parenterales de paracetamol o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tienen una concentración de principio activo en el intervalo de aproximadamente 166 a 250 mg/ml, comprende:
a. solubilizar las cantidades requeridas de paracetamol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un sistema de disolventes en atmósfera inerte;
b. opcionalmente, añadir antioxidante, agente quelante, alcohol bencílico,
c. opcionalmente, ajustar el pH entre 4 y 8;
d. ajustar el volumen de la solución a un volumen preestablecido;
e. filtrar la solución a través de un medio filtrante de 0,22 micrómetros;
f. filtrar la solución en ampollas/viales en atmósfera inerte;
g. opcionalmente, someter a autoclave las ampollas/viales.
Se añade glicofurol a la cantidad requerida de etanol y una parte del agua para inyección con agitación y lavado abundante de gas inerte. Opcionalmente, se añade la cantidad requerida de alcohol bencílico y/o polietilenglicol 400/600 a la solución anterior seguido de la adición de la cantidad requerida de paracetamol hasta que se disuelva completamente. Se añade la cantidad requerida de antioxidante a la solución anterior. Además, se añade la cantidad requerida de agente quelante y tampón adecuados y se añade agua para inyección para conseguir el volumen requerido. Si el pH de la solución no está en el intervalo deseado, se añade el ácido/álcali adecuado para ajustar el pH entre 4 y 8. Opcionalmente, se usa un tampón adecuado para mantener la solución a un pH entre 4 y 8. La solución se filtra a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se llena en recipientes de dosis individual/dosis múltiples de volúmenes adecuados con lavado abundante de gas inerte. Opcionalmente, la solución para inyección se esteriliza mediante autoclave y posteriormente se llena en recipientes de dosis individual/dosis múltiples de volúmenes adecuados.
En una de las realizaciones, cuando se usa antioxidante, puede añadirse al principio del proceso a la solución de glicofurol, etanol y parte de inyección.
En otra realización, el sistema de disolventes de glicofurol, etanol, polietilenglicol y parte de agua para inyección se prepara con agitación continua, con lavado abundante de gas inerte, y no se añade polietilenglicol en ninguna otra etapa del proceso.
En otra realización más, se prepara el sistema de disolventes de glicofurol, etanol, polietilenglicol y parte de agua para inyección, en donde el antioxidante se disuelve en la parte de agua para inyección.
La secuencia de adición de los ingredientes no está restringida a las realizaciones desveladas anteriormente y el experto en la materia puede llegar a diversas combinaciones de las composiciones desveladas en el presente documento.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran con detalle la invención.
Ejemplos
Las composiciones de la presente divulgación se preparan de acuerdo con el procedimiento dado anteriormente y, por lo tanto, no se reproduce para evitar su repetición.
Ejemplo 1
Figure imgf000008_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 18,59 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,5.
Ejemplo 2
T l 2
Figure imgf000009_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 23,42 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,25.
Ejemplo 3
T l
Figure imgf000009_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 14,44 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,20.
Ejemplo 4
T l 4
Figure imgf000009_0003
La viscosidad de la solución inyectable es 18,76 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,29.
Ejemplo 5
T l
Figure imgf000010_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 9,02 cps y el pH de la solución resultante es 5,82.
Ejemplo 6
T l
Figure imgf000010_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 10,03 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,31.
Ejemplo 7
T l 7
Figure imgf000010_0003
La viscosidad de la solución inyectable es 7,45 cps y el pH de la solución resultante es 5,25.
Ejemplo 8
Composición de inyección de paracetamol:
T l
Figure imgf000011_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 12,55 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,20.
Ejemplo 9
Composición de inyección de paracetamol:
T l
Figure imgf000011_0003
La viscosidad de la solución inyectable es 13,40 cps y el pH de la solución resultante es 5,20.
Ejemplo 10
Composición de inyección de paracetamol:
T l 1
Figure imgf000011_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 13,90 cps y el pH de la solución resultante es 5,40.
Ejemplo 11
Composición de inyección de paracetamol:
T l 11
Figure imgf000012_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 26,11 cps y el pH de la solución resultante se ajusta a 6,67.
Ejemplo 12
Composición de inyección de paracetamol:
T l 12
Figure imgf000012_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 10,79 cps y el pH de la solución resultante es 5,79.
Ejemplo 13
Composición de inyección de paracetamol:
T l 1
Figure imgf000012_0003
La viscosidad de la solución inyectable es 16,02 cps y el pH de la solución resultante es 6,54.
Ejemplo 14
Composición de inyección de paracetamol:
T l 14
Figure imgf000013_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 20,62 cps y el pH de la solución resultante es 6,30.
Ejemplo 15
Composición de inyección de paracetamol:
T l 1
Figure imgf000013_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 21,55 cps y el pH de la solución resultante es 6,56.
Ejemplo 16
Composición de inyección de paracetamol:
T l 1
Figure imgf000013_0003
La viscosidad de la solución inyectable es 14,34 cps y el pH de la solución resultante es 5,84.
Ejemplo 17
Composición de inyección de paracetamol:
T l 17
Figure imgf000014_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 19,12 cps y el pH de la solución resultante es 6,86.
Ejemplo 18
Composición de inyección de paracetamol:
T l 1
Figure imgf000014_0003
La viscosidad de la solución inyectable es 20,92 cps y el pH de la solución resultante es 6,79.
Ejemplo 19
Composición de inyección de paracetamol:
T l 1
Figure imgf000014_0001
La viscosidad de la solución inyectable es 18,70 cps y el pH de la solución resultante es 5,07.
Ejemplo 20
Composición de inyección de paracetamol:
T l 2
Figure imgf000015_0002
La viscosidad de la solución inyectable es 18,80 cps y el pH de la solución resultante es 6,13.
Ejemplo 21
La composición del Ejemplo -1 desvelado anteriormente en el presente documento se sometió a dilución en fluidos intravenosos usados rutinariamente y soluciones de infusión de fármacos antibacterianos, antifúngicos y amebicidas, enumerados a continuación en la T abla 21. Los fluidos intravenosos que contienen la composición diluida se evaluaron para determinar su idoneidad para infusiones intravenosas.
Se evaluaron y analizaron los siguientes parámetros de cada fluido intravenoso, antes de la dilución y después de un intervalo de sesenta minutos, realizándose el último análisis al completar las seis horas:
(i) claridad de los fluidos intravenosos (véanse los resultados en la Tabla 22);
(ii) pH de los fluidos intravenosos (véanse los resultados en la Tabla 23);
(iii) absorbancia de los fluidos intravenosos (véanse los resultados en la Tabla 24).
Además, cada uno de los fluidos intravenosos en los que se diluyeron 4 ml de composición (1 g de paracetamol), se evaluó para analizar el contenido de paracetamol, inmediatamente después de un intervalo de sesenta minutos hasta seis horas (véanse los resultados en la Tabla 25).
T l 21
Figure imgf000015_0001
(continuación)
Figure imgf000016_0001
T l 22
Figure imgf000016_0002
(continuación)
Figure imgf000017_0001
T l 2
Figure imgf000017_0002
(continuación)
Figure imgf000018_0001
T l 24
Figure imgf000018_0002
T l 2
Figure imgf000019_0001
Conclusión
T ras examinar las tablas anteriores, se puede concluir que:
a) No existe ningún cambio significativo en los valores de claridad, pH y absorbancia de los fluidos intravenosos cuando se diluyen 4 ml de la composición del ejemplo 1 en los fluidos intravenosos.
b) El ensayo de paracetamol no muestra ninguna disminución significativa incluso seis horas después de la dilución de las composiciones en el fluido intravenoso.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables que suministran una dosis terapéutica completa de 500 mg de paracetamol en 2-3 ml en un sistema acuoso de disolventes que comprende:
a) de un 25 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 20 a un 37 % v/v de etanol y paracetamol de 166 a 200 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; O
b) de un 25 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 23 a un 35 % v/v de etanol y paracetamol de 200 a 250 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; O
c) de un 25 a un 42 % v/v de glicofurol, de un 10 a un 35 % v/v de etanol, de un 3 a un 19 % v/v de polietilenglicol y paracetamol de 166 a 200 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml; O
d) de un 30 a un 40 % v/v de glicofurol, de un 24 a un 35 % v/v de etanol, de un 3 a un 6 % v/v de polietilenglicol y paracetamol de 200 a 250 mg por ml y el volumen de agua para llevar el volumen total de la composición hasta 2-3 ml;
y en donde la viscosidad está en el intervalo de 0,007 a 0,028 Pas (7 a 28 cps) a 25 °C.
2. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la viscosidad es 0,016-0,028 Pa s (16-28 cps), preferentemente 0,007-0,022 Pas (7-22 cps).
3. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 en donde el polietilenglicol es polietilenglicol 400/600.
4. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las composiciones contienen opcionalmente antioxidantes, agentes quelantes o/y agentes de tamponamiento.
5. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las composiciones contienen opcionalmente de un 2 a un 6 % v/v de alcohol bencílico.
6. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las composiciones pueden administrarse por vía intramuscular, por vía intravenosa o como infusión intravenosa.
7. Composiciones parenterales de alta concentración de paracetamol o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el pH está entre 4 y 8.
8. Un proceso para preparar composiciones parenterales de paracetamol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
a. solubilizar las cantidades requeridas de paracetamol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un sistema de disolventes en atmósfera inerte;
b. opcionalmente, añadir antioxidante, agente quelante, alcohol bencílico,
c. opcionalmente, ajustar el pH entre 4 y 8;
d. ajustar el volumen de la solución a un volumen preestablecido;
e. filtrar la solución a través de un medio filtrante de 0,22 micrómetros;
f. llenar la solución en ampollas/viales en atmósfera inerte;
g. opcionalmente, someter a autoclave las ampollas/viales.
9. Un proceso para preparar composiciones parenterales de paracetamol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tienen una concentración de principio activo en el intervalo de 166 a 250 mg/ml de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el pH de la solución en la etapa "c" se ajusta entre 4 y 8 usando ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o usando tampón citrato, tampón fosfato.
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