ES2869924T3 - Compuesto de piridina bicíclica - Google Patents

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Kenichi Kawaguchi
Akihiro Ishihata
Akira Kanai
Yusuke Inagaki
Masashi Hiramoto
Kentaro Enjo
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula (I) o sal del mismo: [Fórmula química 11] **(Ver fórmula)** en la que X es O o S; una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace; R1 es un alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G1; cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; o -alquilen C1- 10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo C1-10 o cicloalquilo; R3 es -alquilen C1-10-X3-alquilo C1-10; -alquilen C1-10-X3-alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; o -alquilen C1- 10-X3-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; X3 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2; R4 es OH, NH2 o -O-alquilo C1-10 y R6 es H; o R4 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con el -C(=O)- C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo; el grupo G1 consiste en halógeno, OH, -O-alquilo C1-10, -S-alquilo C1-10 y -O-halogenoalquilo C1-10; y el grupo G2 consiste en alquilo C1-10, halógeno, halogenoalquilo C1-10, OH, -O-alquilo C1-10, -S-alquilo C1-10 y - O-halogenoalquilo C1-10.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de piridina bicíclica
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de piridina bicíclica o a una sal del mismo que es útil como producto farmacéutico, específicamente un producto farmacéutico para su uso en el tratamiento de la nicturia, y a un producto farmacéutico que contiene un compuesto de este tipo como principio activo.
Técnica anterior
La nicturia es un síntoma de las vías urinarias bajas definido como “la queja de que el individuo tiene que despertarse por la noche una o más veces para orinar” (Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). La prevalencia de la nicturia aumenta con la edad (J Urol 2010; 184: 440-446) y la mayoría de los pacientes con nicturia son adultos de edad avanzada. Afecta a la calidad de vida (QOL) en la medida en que interrumpe el sueño (Eur Urol 2010; 57: 488-498) y aumenta el riesgo de fractura. Las causas de la nicturia son poliuria global, poliuria nocturna, capacidad reducida de la vejiga y trastornos del sueño, pero en muchos pacientes se considera que la nicturia es multifactorial (Eur Urol 2012; 62: 877­ 890). La poliuria nocturna se define como un volumen de orina nocturna superior al 33% del volumen de orina de 24 horas y está presente en aproximadamente el 80% de los pacientes con nicturia (J Urol 2011; 186: 1358-1363).
La arginina vasopresina (a continuación en el presente documento, abreviada como AVP) es una hormona antidiurética que es un péptido que consiste en nueve aminoácidos y que se biosintetiza y secreta en el eje hipotálamo-hipofisario. Los receptores de AVP se clasifican en tres subtipos: V1a, V1b y V2. Las principales acciones farmacológicas conocidas de la AVP en la periferia son la vasoconstricción a través del receptor V1a y la antidiuresis a través del receptor V2. La AVP actúa en los túbulos renales para fomentar la reabsorción renal de agua, disminuyendo el volumen de orina. Por este motivo, se supone que la secreción disminuida de AVP nocturna con la edad es una causa de volumen aumentado de orina nocturna (J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).
Se espera que la estimulación del receptor V2 mejore la nicturia. La desmopresina (a continuación en el presente documento, abreviada como dDAVP) es un agonista selectivo del receptor V2 usado para el tratamiento de pacientes con nicturia, y se ha notificado que disminuye el volumen de orina nocturna y el número de micciones nocturnas, lo que da como resultado una duración aumentada del sueño inicial sin interrupciones (J Urol 2013; 190: 958-964, y J Urol 2013; 190: 965-972). Desafortunadamente, los agonistas del receptor V2 teóricamente inducen la retención de líquidos y aumentan los riesgos de hiponatremia. Se notifica que los agonistas del receptor V2 deben administrarse con precaución y monitorización del nivel sérico de sodio a los adultos de edad avanzada, que son la mayoría de los pacientes con nicturia (Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305).
La leucina aminopeptidasa placentaria (a continuación en el presente documento, abreviada como P-LAP) es una enzima de degradación de L-leucina-p-naftilamida, oxitocina y AVP (Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392), y fue clonada como aminopeptidasa por Rogi et al. en el año 1996 (J Biol Chem 1996; 271: 56-61). La aminopeptidasa regulada por insulina (a continuación en el presente documento, abreviada como IRAP) clonada por Keller et al. a partir de almohadillas de grasa epididimaria de rata tiene una homología del 87% con P-LAP humana. Posteriormente, se sugirió que la IRAP era una aminopeptidasa que escinde la AVP y se notificó que era un homólogo de rata de P-LAP humana (J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102). Como resultado de estudios bioquímicos y farmacológicos, también se ha sugerido que el receptor de la angiotensina IV (AT4) aislado de la glándula suprarrenal bovina es una IRAP (J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626).
Los experimentos realizados usando ratones con inactivación de P-LAP indican que la administración de AVP en ratones de tipo natural y en ratones con inactivación de P-LAP da como resultado una gran reducción del volumen de orina de 24 horas en los ratones con inactivación de P-LAP, aunque no se observa ninguna diferencia significativa en el volumen de orina de 24 horas entre los ratones de tipo natural y los ratones con inactivación de P-LAP. Esto sugiere la posible implicación de la P-LAP en la regulación del volumen de orina a través de la degradación de la AVP (documento Np L 1).
Los compuestos representados por la fórmula (A) a continuación se notifican como inhibidores de IRAP útiles como agente terapéutico para la demencia y la diabetes, y similares (documentos PTL 1 y 2).
[Fórmula química 1]
Figure imgf000003_0001
en la que X es O, NR’ o S, y los demás símbolos se definen como en los documentos PTL 1 y 2.
Los análogos tripeptídicos de la AT4 con estructura de anillo de 13 a 14 miembros presentan una excelente actividad inhibidora de IrA p (documento NPL 2).
Sin embargo, no se ha notificado ningún agente antidiurético ni terapéutico para la nicturia basado en un mecanismo mediado por P-LAP (o IRAP).
El documento PTL 3 divulga un derivado de 2-acilaminotiazol o una sal del mismo, que puede usarse como agente profiláctico y/o terapéutico contra los trastornos de vejiga/vías urinarias asociados con las contracciones de la vejiga inducidas por el receptor M3 muscarínico, incluyendo, por ejemplo, trastornos urinarios tales como la vejiga hipoactiva. El documento PTL 4 divulga un compuesto heterocíclico-1-carboxilato nitrogenado no aromático de piridilo o una sal del mismo que tiene una actividad eficaz de aumento de la capacidad de la vejiga, una actividad de mejora de los trastornos del sueño y una actividad antidiurética, que se basa en una actividad inhibidora de FAAH, que puede usarse para la prevención o el tratamiento de la micción nocturna.
El documento PTL 5 divulga un compuesto de piperazina-1-carboxilato inhibidor de FAAH que tiene un resto bencimidazol-2-ilcarbonilo o benzofuran-2-ilcarbonilo, o similar, unido en la posición 4 del resto piperazina, que tiene una actividad eficaz de aumento de la capacidad de la vejiga, una actividad de mejora de los trastornos del sueño, una actividad antidiurética y una actividad analgésica sobre el dolor de las vías urinarias bajas, incluyendo dolor de vejiga, que puede usarse como agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con FAAH, en particular la nicturia, la cistitis intersticial, el síndrome de vejiga dolorosa o la prostatitis crónica no bacteriana/síndrome de dolor pélvico crónico.
El documento PTL 6 divulga inhibidores heterotricíclicos de una o más proteína cinasas IRAK, por ejemplo, IRAK-1 e IRAK-4.
En tales circunstancias, existe la necesidad de un agente antidiurético seguro que sea adecuado para su uso en el tratamiento de la nicturia.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[PTL 1] documento WO 2006/026832
[PTL 2] documento WO 2009/065169
[PTL 3] documento WO 2014/133056
[PTL 4] documento WO 2011/136307
[PTL 5] documento WO 2010/053120
[PTL 6 ] documento WO 2014/011906
Bibliografía no de patentes
[NPL 1] Life Sciences 84 (2009) 668-672
[NPL 2] J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
Sumario de la invención
Problema técnico
La presente invención proporciona un compuesto útil como principio activo de una composición farmacéutica, específicamente una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la nicturia.
Medios para resolver el problema
Los inventores han supuesto que la inhibición de la actividad nocturna de P-LAP, es decir, la aminopeptidasa que escinde la AVP, mantendría y/o aumentaría el nivel de AVP endógena para potenciar el efecto antidiurético, lo que contribuiría a disminuir el número de micciones nocturnas, y han estudiado ampliamente compuestos que inhiben la P-LAP (incluyendo la IRAP de rata, un homólogo de P-LAP humana).
Como resultado, los inventores han encontrado que un compuesto representado por la fórmula (I) a continuación tiene una excelente actividad inhibidora de P-LAP. Los inventores han evaluado los efectos antidiuréticos en ratas cargadas de agua y han encontrado que el compuesto representado por la fórmula (I) aumenta los niveles de AVP endógena mediante la inhibición de P-LAP y, en consecuencia, reduce la producción de orina. Basándose en tales hallazgos, los inventores han logrado la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) o a una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente:
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo:
[Fórmula química 2]
Figure imgf000004_0001
en la que X es O o S;
una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace;
R1 es un alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G1; cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; o -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2;
R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo C1-10 o cicloalquilo;
R3 es -alquilen C1-10-X3-alquilo C1-10; -alquilen C1-10-X3-alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; o -alquilen C1-10-X3-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; X3 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
R4 es OH, NH2 o -O-alquilo C1-10 y R6 es H; o R4 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con el -C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo;
el grupo G1 consiste en halógeno, OH, -O-alquilo C1-10, -S-alquilo C1-10 y -O-halogenoalquilo C1-10; y
el grupo G2 consiste en alquilo C1-10, halógeno, halogenoalquilo C1-10, OH, -O-alquilo C1-10, -S-alquilo C1-10 y -O-halogenoalquilo C1-10.
[2] El compuesto o una sal del mismo según el punto [1], en el que R4 es OH, NH2 o -O-alquilo C1-10 y R6 es H.
[3] El compuesto o una sal del mismo según el punto [2], en el que X es O y una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace; o X es S y una línea discontinua es un doble enlace.
[4] El compuesto o una sal del mismo según el punto [3], en el que:
R1 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y -O-alquilo C1-10; cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; o -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10;
R3 es -alquilen C1-10-X3-alquilo C1-10; -alquilen C1-10-X3-alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; o -alquilen C1-10-X3-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; y
R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-10.
[5] El compuesto o una sal del mismo según el punto [4], en el que:
R1 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH; cicloalquilo; o -alquilen C1-10-cicloalquilo; y
R3 es -alquilen C1-10-S(O)n-alquilo C1-10, -alquilen C1-10-O-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-S-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-cicloalquilo o -alquilen C1-10-S-cicloalquilo.
[6] El compuesto o una sal del mismo según el punto [5], en el que R1 es alquilo C1-10, cicloalquilo o -alquilen C1-10-cicloalquilo; R3 es -alquilen C1-10-S-alquilo C1-10, -alquilen C1-10-O-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-S-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-cicloalquilo o -alquilen C1-10-S-cicloalquilo; R2 es H o alquilo C1-10; R5 es H; y R4 es OH.
[7] El compuesto o una sal del mismo según el punto [6], en el que X es O y una línea discontinua es un doble enlace; R1 es alquilo C1-10 o -alquilen C1-10-cicloalquilo; y R3 es -alquilen C1-10-S-alquilo C1.10 o -alquilen C1-10-cicloalquilo.
[8] El compuesto o una sal del mismo según el punto [2], en el que X es O y una línea discontinua es un doble enlace.
[9] El compuesto o una sal del mismo según el punto [1], que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos, o una sal de los mismos: ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico, ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxipentanoico, ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico y ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
[10] El compuesto o una sal del mismo según el punto [9], en el que el compuesto es ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico.
[11] El compuesto o una sal del mismo según el punto [9], en el que el compuesto es ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxipentanoico.
[12] El compuesto o una sal del mismo según el punto [9], en el que el compuesto es ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
[13] El compuesto o una sal del mismo según el punto [9], en el que el compuesto es ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
[14] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos [1]-[13].
[15] La composición farmacéutica según el punto [14], que es un agente para su uso en el tratamiento de la nicturia.
[16] El compuesto o una sal del mismo según uno cualquiera de los puntos [1]-[13], para su uso en el tratamiento de la nicturia.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) o a una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente:
[Fórmula química 2]
Figure imgf000006_0001
una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace;
R1 es alquilo inferior que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G1, cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, o -alquilen inferior-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2);
R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo inferior o cicloalquilo;
R3 es -alquilen inferior-X3-alquilo inferior, -alquilen inferior-X3-alquilen inferior-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), -alquilen inferior-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2) o -alquilen inferior-X3-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2);
X3 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
R4 es OH, NH2 o -O-alquilo inferior y R6 es H; o R4 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con el -C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil inferior)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo;
el grupo G1 consiste en halógeno, OH, -O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior y - O-(halogenoalquilo inferior); y el grupo G2 consiste en alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, OH, -O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior y -O-halogenoalquilo inferior.
Tal como se usa en el presente documento, si un símbolo usado en una fórmula química se usa también en otra fórmula química, los símbolos idénticos tienen la misma definición, a menos que se especifique lo contrario.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo. La composición farmacéutica comprende un agente para su uso en el tratamiento de la nicturia. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la nicturia que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente. La presente invención también se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de la nicturia y a un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de la nicturia.
Tal como se usa en el presente documento, “sujeto” es un humano o animal no humano que necesita un tratamiento terapéutico y, en una realización, un humano que necesita el tratamiento terapéutico.
Efectos de la invención
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene actividad inhibidora contra P-LAP, es decir, la enzima de degradación de AVP, y mantiene y/o aumenta un nivel de AVP endógena para reducir la producción de orina. Por tanto, se espera que un compuesto de este tipo se use como agente para el tratamiento de la nicturia, y también se espera que se use como agente para el tratamiento de cualquier otra disfunción de la micción o poliuria asociada con un nivel disminuido de AVP, tal como polaquiuria, incontinencia urinaria y enuresis nocturna.
Descripción de las realizaciones
A continuación en el presente documento, se describirá con detalle la presente invención.
En la presente memoria descriptiva, el “alquilo inferior” es un alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a diez átomos de carbono (a continuación en el presente documento, abreviado como C1-10); específicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 3-etilpentilo, 4-etilhexilo, 4-etilheptilo, n-hexilo, isohexilo, isoheptilo, isooctilo, hexan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3-dimetilpentilo o 3,3-dimetilbutilo. En una realización, el “alquilo inferior” es un alquilo C i-6 lineal o ramificado; en una realización, un alquilo C i-4; en una realización, el “alquilo inferior” es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; en una realización, metilo o etilo.
El “alquilo inferior” en la definición de R1 es, en una realización, metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilhexilo, n-heptilo o isoheptilo; en una realización, etilo, n-butilo, n-pentilo o isopentilo.
El “alquilo inferior” en el “-alquilen inferior-X3-alquilo inferior” en la definición de R3 es, en una realización, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, isohexilo, isoheptilo, isooctilo, 3-etilpentilo, 4-etilhexilo, 4-etilheptilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3-dimetilpentilo o 3,3-dimetilbutilo; en una realización, un alquilo C1-4. En una realización, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o isobutilo. En una realización, metilo o etilo.
El “alquileno inferior” es un alquileno C1-10 lineal o ramificado; específicamente, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, metilmetileno, propileno, 2-metiltrimetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno o 1,1,2,2-tetrametiletileno. En una realización, un alquileno C1-6; en una realización, un alquileno C1-4; en una realización, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o 2-metiltrimetileno; en una realización, metileno, etileno o trimetileno. El “alquileno inferior” es, en una realización, metileno o etileno; en una realización, metileno.
El “halógeno” es F, Cl, Br o I; y, en una realización, Cl.
El “halogenoalquilo inferior” es un alquilo C1-10 lineal o ramificado sustituido con uno o más halógenos. El “halogenoalquilo inferior” es, en una realización, un alquilo C1-6 sustituido con de uno a cinco halógenos; en una realización, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, difluorometilo, fluorometilo o clorometilo; y, en una realización, trifluorometilo.
El “cicloalquilo” es un grupo de anillos hidrocarbonados saturados C3-12 que está opcionalmente reticulado y forma opcionalmente un anillo de espiro. El “cicloalquilo C3-12” es, específicamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[3,1,0]hexilo, biciclo[3,1,1]heptilo, adamantilo, espiro[2,5]octilo, espiro[3,5]nonilo o espiro[4,5]decilo. En una realización, un “cicloalquilo C3-10”; en una realización, un “cicloalquilo C3-8”; en una realización, un “cicloalquilo C3-6”. “El “cicloalquilo” es, en una realización, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en una realización, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; en una realización, ciclopropilo. En una realización, ciclopropilo o ciclobutilo.
El compuesto representado por la fórmula (I) incluye los compuestos que tienen uno cualquiera de los 4 tipos de anillo representados por las siguientes fórmulas. La fórmula (I-1) es un compuesto que tiene un anillo de furo[3,2-c]piridina en el que X es O, una línea discontinua es un doble enlace; la fórmula (I-2) es un compuesto que tiene un anillo de dihidrofuro[3,2-c]piridina en el que X es O, una línea discontinua es un enlace sencillo; La fórmula (I-3) es un compuesto que tiene un anillo de tieno[3,2-c]piridina en el que X es S, una línea discontinua es un doble enlace; y la fórmula (I-4) es un compuesto que tiene un anillo de dihidrotieno[3,2-c]piridina en el que X es S, una línea discontinua es un enlace sencillo. En una realización, el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es el compuesto de fórmula (I-1), fórmula (I-2) o fórmula (I-3), o una sal del mismo; en una realización, el compuesto de fórmula (I-1) o una sal del mismo.
[Fórmula química 3]
Figure imgf000007_0001
La expresión “R4 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con el C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil inferior)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo” significa que el compuesto representado por la fórmula (I) incluye compuestos representados por la siguiente fórmula (I-A).
[Fórmula química 4]
Figure imgf000008_0001
en la que RP1 y RP2 son iguales o diferentes entre sí y son un alquilo inferior; en una realización, tanto RP1 como RP2 representan metilo.
En la presente memoria descriptiva, “tiene opcionalmente sustituyentes” significa que el grupo especificado no está sustituido o tiene sustituyentes; específicamente, “tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes” significa que el grupo especificado no está sustituido o tiene de uno a cinco sustituyentes. Si el grupo especificado tiene una pluralidad de sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El compuesto representado por la fórmula (I) tiene al menos dos átomos de carbono asimétricos. Un átomo de carbono asimétrico unido a -C(O)R4 (posición 2) tiene configuración (R) y el átomo de carbono vecino unido a -NH2 (posición 3) puede tener configuración (R) o (S), y el compuesto representado por la fórmula (I) incluye isómeros (R) o (S) en la posición 3, y una mezcla de los mismos. En una realización, el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000008_0002
o una sal del mismo:
[Fórmula química 5]
Figure imgf000008_0003
en la que (2R) indica que el átomo de carbono en la posición 2 tiene configuración (R).
El compuesto representado por la fórmula (I) puede tener tautómeros e isómeros geométricos, dependiendo del tipo de grupos sustituyentes. El compuesto representado por la fórmula (I) también incluye tautómeros e isómeros geométricos separados, y mezclas de los mismos.
El compuesto representado por la fórmula (I) también puede tener estereoisómeros basados en otro átomo de carbono asimétrico distinto a los descritos anteriormente o en el resto sulfóxido, dependiendo del tipo de grupos sustituyentes. El compuesto representado por la fórmula (I) también incluye estereoisómeros separados y mezclas de los mismos. La presente invención también comprende un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). Un profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo como resultado de la solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos de un grupo que forma un profármaco se describen en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), “Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)” (Hirokawa-Shoten Ltd.), 1990, vol. 7, “Bunshi Sekkei (Drug Molecular Design)”, págs. 163-198 o “Prodrugs and targeted delivery” (Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry, volumen 47.
La sal del compuesto representado por la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El compuesto representado por la fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo del tipo de grupos sustituyentes. Los ejemplos específicos de la sal incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales de adición de ácido con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; sales con cationes metálicos, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales con diversos aminoácidos y derivados de aminoácidos, tales como acetil-leucina, lisina y ornitina; y sales de amonio.
La presente invención también comprende diversos hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos del compuesto representado por la fórmula (I) y una sal del mismo. La presente invención también comprende diversos compuestos marcados con un isótopo radiactivo o no radiactivo.
A continuación se muestran algunas realizaciones del compuesto representado por la fórmula (I).
(1-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O o S y una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace.
(1-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O y una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace; o X es S y una línea discontinua es un doble enlace.
(1-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O y una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace.
(1-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O y una línea discontinua es un doble enlace.
(1-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O y una línea discontinua es un enlace sencillo.
(1-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es S y una línea discontinua es un doble enlace.
(2-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G1, cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 o -alquilen inferior-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2).
(2-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y -O-alquilo inferior; cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos inferiores; o -alquilen inferior-(cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con de uno a dos alquilos inferiores).
(2-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH; cicloalquilo; o -alquilen inferior-cicloalquilo. (2-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior, cicloalquilo o -alquilen inferior-cicloalquilo. (2-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo inferior o -alquilen inferior-cicloalquilo.
(2-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es n-butilo, isopentilo, ciclopentilo o 2-ciclopropiletilo.
(2-7) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es n-butilo o 2-ciclopropiletilo.
(2-8) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es n-butilo.
(2-9) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es 2-ciclopropiletilo.
(3-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -alquilen inferior-X3-alquilo inferior, -alquilen inferior-X3-alquilen inferior-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), -alquilen inferior-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2) o -alquilen inferior-X3-(cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2); X3 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2.
(3-2) El compuesto o una sal del mismo según la realización (3-1), en el que R3 es -alquilen inferior-X3-alquilo inferior, -alquilen inferior-X3-alquilen inferior-(cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos inferiores), -alquilen inferior-(cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos inferiores) o -alquilen inferior-X3-(cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos inferiores).
(3-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -alquilen inferior-S(O)n-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-cicloalquilo, -alquilen inferior-S-alquilen inferior-cicloalquilo, -alquilen inferior-cicloalquilo o -alquilen inferior-S-cicloalquilo.
(3-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -alquilen inferior-S-alquilo inferior, -alquilen inferior-O-alquilen inferior-cicloalquilo, -alquilen inferior-S-alquilen inferior-cicloalquilo, -alquilen inferior-cicloalquilo o -alquilen inferior-S-cicloalquilo.
(3-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -alquilen inferior-S-alquilo inferior o -alquilen inferiorcicloalquilo.
(3-6) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0001
en el que R3 es -alquilen inferior-S-alquilo inferior.
(3-7) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0002
en el que R3 es -alquilen inferior-cicloalquilo.
(3-8) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es metiltiometilo, etiltiometilo, n-propiltiometilo, isopropiltiometilo, isobutiltiometilo, ciclopropilmetiltiometilo, ciclopropilmetiloximetilo, 2-ciclopropiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-ciclobutiletilo o ciclobutiltiometilo.
(3-9) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es metiltiometilo, etiltiometilo o 2-ciclopropiletilo.
(4-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo inferior o cicloalquilo.
(4-2) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0003
en el que
Figure imgf000010_0004
R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo i (4-3) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0005
en el que
Figure imgf000010_0006
es H o alquilo inferior y R5 es H.
(4-4) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0007
en el que
Figure imgf000010_0008
R2 y R5 son ambos H.
(4-5) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0009
en el que
Figure imgf000010_0010
R2 es alquilo inferior y R5 es H.
(4-6) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0011
en el que R2 es metilo y R5 es H.
(5-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R4 es OH, NH2 o -O-alquilo inferior y R6 es H; o R4 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con el C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil inferior)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo.
(5-2) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0012
en el que
Figure imgf000010_0013
OH, NH2 o -O-alquilo inferior y R6 es H.
(5-3) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0014
en el que
Figure imgf000010_0015
R4 es OH o -O-alquilo inferior y R6 es H.
(5-4) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000010_0016
en el que R4 es OH y R6 es H.
(6) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de una cualquiera de las realizaciones (1-1) a (1-6), una cualquiera de las realizaciones (2-1) a (2-9), una cualquiera de las realizaciones (3-1) a (3-9), una cualquiera de las realizaciones (4-1) a (4-6) y una cualquiera de las realizaciones (5-1) a (5-4). Específicamente, se incluyen las siguientes combinaciones, pero el compuesto o una sal del mismo no se limita a las mismas.
(6-1) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-1), (2-1), (3-1), (4-1) y (5-2). (6-2) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-1), (3-1), (4-1) y (5-2). (6-3) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-1), (3-1), (4-1) y (5-2). (6-4) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-5), (2-1), (3-1), (4-1) y (5-2). (6-5) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-1), (3-1), (4-1) y (5-2). (6-6) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-2), (3-2), (4-2) y (5-2). (6-7) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-3), (3-3), (4-2) y (5-2). (6-8) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-4), (3-4), (4-3) y (5-4). (6-9) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-5), (3-5), (4-3) y (5-4). (6-10) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-6), (3-6), (4-5) y (5-4).
(6-11) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-7), (3-6), (4-4) y (5-4). (6-12) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-7), (3-7), (4-4) y (5-4). (6-13) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-8), (3-8), (4-3) y (5-4). (6-14) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-9), (3-9), (4-3) y (5-4). El compuesto representado por la fórmula (I) es, en una realización, un compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000011_0001
según una cualquiera de las realizaciones (6) o (6-1) a (6-14).
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es, en una realización, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos, o una sal de los mismos. Ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico, ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxipentanoico, ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico y ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
(Métodos de preparación)
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo puede prepararse usando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes y aplicando diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, la sustitución del grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que pueda convertirse fácilmente en el grupo funcional) en la etapa de material de partida a producto intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupos funcionales en la tecnología de producción en algunos casos. Un grupo protector de este tipo puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)”, P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de ellos puede seleccionarse y usarse según sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En este tipo de método, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reacción y eliminando el grupo protector según sea necesario.
A continuación en el presente documento, se describirán métodos de preparación representativos del compuesto representado por la fórmula (I). Cada uno de los procedimientos de producción también puede llevarse a cabo con referencia a las referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación.
(Procedimiento de producción 1)
[Fórmula química 6]
Figure imgf000011_0002
En la fórmula, PO representa un grupo protector para un grupo hidroxilo y PN representa un grupo protector para un grupo amino.
El compuesto (I-B), en el que R4 es OH en la fórmula (I), puede prepararse mediante apertura del anillo y desprotección del compuesto (II).
En esta reacción, se usan el compuesto (II) y un reactivo hidrolítico en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita durante, por lo general, de 0,1 horas a cinco días en un disolvente inerte para la reacción bajo desde enfriamiento hasta calentamiento con reflujo. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y n-propanol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; 1,4-dioxano;
N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano y similares. En algunos casos, se usa preferiblemente un disolvente mixto de tal(es) disolvente(s) y agua para la reacción. Los ejemplos del reactivo hidrolítico usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen bases tales como disolución acuosa de hidróxido de sodio y disolución acuosa de hidróxido de potasio; y ácidos tales como cloruro de hidrógeno y ácido trifluoroacético. En algunos casos, se prefiere tratar el compuesto (II) con una base y luego con un ácido, o tratarlo con un ácido y luego con una base. Los ejemplos de PO, el grupo protector de un grupo hidroxilo, incluyen metoximetilo, benciloximetilo y similares. Los ejemplos de PN, el grupo protector de un grupo amino, incluyen metoximetilo, benciloximetilo y similares.
(Procedimiento de producción 2)
[Fórmula química 7]
Figure imgf000012_0001
En esta reacción, se usan el compuesto (III) y un reactivo desprotector en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita durante, por lo general, de 0,1 horas a cinco días en un disolvente inerte para la reacción o en ausencia de un disolvente bajo desde enfriamiento hasta calentamiento con reflujo. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y n-propanol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano y similares. En algunos casos, se usa preferiblemente un disolvente mixto de tal(es) disolvente(s) y agua para la reacción. Los ejemplos del reactivo desprotector no están particularmente limitados, pero incluyen bases tales como disolución acuosa de hidróxido de sodio y disolución acuosa de hidróxido de potasio; y ácidos tales como cloruro de hidrógeno y ácido trifluoroacético. En algunos casos, se prefiere tratar el compuesto (III) con una base y luego con un ácido, o tratarlo con un ácido y luego con una base.
Los ejemplos de PN, el grupo protector de un grupo amino, incluyen terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metoximetilo, benciloximetilo y similares.
El compuesto (I-A) también puede prepararse a partir del compuesto (III) en condiciones de reacción seleccionadas. Por ejemplo, el compuesto (I-A) puede prepararse usando terc-butoxicarbonilo como grupo protector PN y tratándolo con cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético y similares, en un disolvente tal como 1,4-dioxano o tolueno.
(Otro procedimiento de producción)
Un compuesto de fórmula (I) preparado mediante los respectivos procedimientos de producción puede usarse como material de partida y se somete a una reacción de modificación química generalmente usada por los expertos en la técnica, tal como esterificación y amidación, para producir otros compuestos representados por la fórmula (I).
(Síntesis del material de partida 1)
[Fórmula química 8]
Figure imgf000013_0001
El compuesto (2) puede prepararse mediante la halogenación de un grupo hidroxilo del compuesto (1) usando cloruro de tionilo y similares y el compuesto (3) puede prepararse mediante la yodación del compuesto (2) mediante reacción de Finkelstein.
Referencia
Chiralty, 2011,23(1), 24-33
El compuesto (II) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (3) con el compuesto (5).
En esta reacción, se usan los compuestos (3) y (5) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, la mezcla se agita, por lo general, de 0,1 horas a cinco días en un disolvente que es inerte para la reacción en presencia de una base bajo desde enfriamiento hasta temperatura ambiente, preferiblemente bajo enfriamiento. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no están particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1.4- dioxano y dimetoxietano; hexano y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como diisopropilamida de litio, trietilamina, diisopropiletilamina, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, n-butil-litio y terc-butóxido de potasio; y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidruro de sodio.
Referencia
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41 (33), 6523-6526
Alternativamente, el compuesto (II) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (4), que es el compuesto (1) bromado con PBr3 , y el compuesto (5). En esta reacción, el compuesto (5) se trata con diisopropilamida de litio bajo una atmósfera de argón, la mezcla se agita posteriormente, por lo general, de 1 hora a cinco días bajo desde enfriamiento hasta temperatura ambiente, preferiblemente bajo enfriamiento, en un disolvente inerte para la reacción, tal como hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1.4- dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo. Referencia
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991,2(7), 705-720
(Síntesis del material de partida 2)
[Fórmula química 9]
Figure imgf000014_0001
El compuesto (8) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (6) con el compuesto (7) en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio o ácido p-toluenosulfónico. En esta reacción, se agita una mezcla de los compuestos (6) y (7) durante de una hora a cinco días en un disolvente inerte para la reacción en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio o ácido p-toluenosulfónico bajo desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a una temperatura de 40 a 120°C. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo.
Los ejemplos de PN, el grupo protector de un grupo amino, incluyen terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metoximetilo, benciloximetilo y similares.
El compuesto (111) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (8) con el compuesto (1). La reacción puede llevarse a cabo mediante el mismo método que en la síntesis del compuesto (II) a partir del compuesto (1) usando el compuesto (5) descrito en la síntesis del material de partida 1.
Un compuesto (III) que tiene una configuración deseada puede prepararse a partir de un compuesto de partida (6) en el que el carbono asimétrico unido al -NHPN tiene una configuración específica. En algunos casos, se prefiere añadir trimetilclorosilano en el momento de la reacción de los compuestos (8) y (1), dependiendo de la configuración del carbono asimétrico unido al -NHPN. Cuando se usa como compuesto de partida una mezcla en la que las configuraciones de los carbonos asimétricos unidos al -NHPN son R y S, se prefiere combinar una técnica de resolución óptica general.
(Síntesis de otros materiales de partida)
Un compuesto de partida deseado puede prepararse usando cualquier otro método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse los métodos mostrados en el esquema de reacción a continuación.
[Fórmula química 10]
Figure imgf000014_0002
en la que Re y Rf son cada uno un grupo que forma parte de R3.
Los compuestos representados por la fórmula (I) se aíslan y purifican como bases libres o sales, hidratos, solvatos o polimorfos cristalinos de los mismos. Las sales del compuesto representado por la fórmula (I) también pueden prepararse mediante una reacción de formación de sal convencional.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo mediante un procedimiento químico general, tal como extracción, cristalización fraccionada y diversos tipos de cromatografía fraccionada.
Pueden prepararse diversos isómeros mediante la selección de compuestos de partida adecuados, o pueden separarse basándose en diferencias de las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden prepararse mediante una técnica de resolución óptica general de los productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada que convierte el compuesto en sales de diastereómeros con bases o ácidos ópticamente activos, o cromatografía usando una columna quiral) o también pueden prepararse a partir de compuestos de partida ópticamente activos adecuados.
Los efectos farmacológicos de los compuestos representados por la fórmula (I) se confirmaron mediante las pruebas descritas a continuación. Las dosis de los compuestos de prueba individuales descritos en el presente documento se indican como pesos correspondientes de bases libres.
(1) Inhibición de la actividad de IRAP
Se homogeneizaron las almohadillas de grasa epididimaria de rata y se sometieron a ultracentrifugación a 100.000 x g durante 30 minutos para obtener microsomas que contenían IRAP. Los microsomas (con un contenido proteico total de 55 |ig/pocillo) se mezclaron con un disolvente (dimetilsulfóxido; a continuación en el presente documento, abreviado como DMSO (concentración final: 0,1%)) o con cada compuesto de prueba (razón común: 3; concentración máxima: 10 |iM). A continuación, se añadió AVP a la disolución hasta una concentración final de 25 |iM y se dejó reaccionar la disolución resultante durante una hora a 37°C. A continuación, se añadió una disolución acuosa de ácido trifluoroacético (a continuación en el presente documento, abreviado como TFA) a la disolución (concentración final: 1%) para detener la reacción enzimática. A continuación, se determinó la AVP residual mediante espectrometría de masas (MALDI-ES). Basándose en los resultados, se calcularon los valores de CI50 (nM), es decir, las concentraciones necesarias para la inhibición del 50% de la disminución del nivel de AVP en el grupo de control de disolvente, de los compuestos de prueba individuales mediante el análisis de regresión no lineal del modelo Sigmoid-Emax para evaluar la inhibición de la actividad de IRAP.
Los resultados se muestran en la tabla 1 e indican que los compuestos de ejemplo inhiben eficazmente la degradación de AVP mediante IRAP, es decir, un homólogo de rata de P-LAp humana.
(2) Inhibición de la actividad de P-LAP humana (hP-LAP)
Se prepararon células HEK293 forzadas a expresar de manera transitoria hP-LAP (J Biol Chem 1996; 271: 56-61) mediante lipofección, se homogeneizaron y se sometieron a ultracentrifugación a 100.000 x g durante 30 minutos. De este modo se prepararon microsomas que contenían hP-LAP. Los microsomas (con un contenido proteico total de 0,5 a 1,5 |ig/pocillo) se mezclaron con un disolvente (DMSO; concentración final: 0,1%) o con cada compuesto de prueba (razón común: 3; concentración máxima: 10 |iM). A continuación, se añadió AVP a la disolución hasta una concentración final de 25 |iM y se dejó reaccionar la disolución resultante durante una hora a 37°C. A continuación, se añadió una disolución acuosa de TFA a la disolución (concentración final: 1%) para detener la reacción enzimática. A continuación, se determinó la AVP residual mediante espectrometría de masas (MALDI-EM). Basándose en los resultados, se calcularon los valores de CI50 (nM), es decir, las concentraciones necesarias para la inhibición del 50% de la disminución del nivel de AVP en el grupo de control de disolvente, de los compuestos de prueba individuales mediante el análisis de regresión no lineal del modelo Sigmoid-Emax para evaluar la inhibición de la actividad de hP-LAP. Los resultados se muestran en la tabla 1 e indican que los compuestos de ejemplo inhiben eficazmente la degradación de AVP mediante hP-LAP.
En las tablas 1 y 2 a continuación, los números de la columna “Ej.” indican los números de ejemplo relacionados con los compuestos de prueba respectivos.
[Tabla 1]
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(3) Prueba de antidiuresis en ratas cargadas de agua (administración oral)
Los compuestos de prueba individuales se disolvieron en un vehículo (que contenía el 10% de N,N-dimetilformamida, el 10% de propilenglicol y el 80% de agua destilada) y la disolución resultante se administró por vía oral a las ratas. Cuando un compuesto de prueba es una base libre, se añadió un equivalente molar de ácido clorhídrico para disolver el compuesto en el disolvente. A las ratas del grupo de control con vehículo se les administró sólo el vehículo. Una hora después de la administración, se administraron por vía oral 30 ml/kg de agua destilada a las ratas. Una hora después de la carga de agua, se midió el volumen de orina (los volúmenes de orina inferiores a 0,3 ml se consideraron como 0 ml) para calcular la razón entre el volumen de orina (tasa de excreción urinaria) y la cantidad de carga de agua. La inhibición de la micción (%) en el grupo al que se le administró el compuesto en comparación con el grupo de control con vehículo se calculó según la siguiente expresión (cada grupo consistía en de cuatro a cinco ratas):
Inhibición de la micción (%) = {[(tasa de excreción urinaria en el grupo de control con vehículo) - (tasa de excreción urinaria en el grupo al que se le administró el compuesto)] / (tasa de excreción urinaria en el grupo de control con vehículo)} x 100
La tabla 2 muestra la inhibición de la micción (%) observada cuando algunos compuestos de ejemplo incluidos en los compuestos de fórmula (I) se administraron respectivamente en la cantidad de 3 mg/kg. Los resultados indican que los compuestos de ejemplo tienen un excelente efecto antidiurético.
[Tabla 2]
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Los resultados mostrados anteriormente sugieren que los compuestos representados por la fórmula (I) inhiben la P-LAP (IRAP), es decir, una aminopeptidasa que escinde la AVP, para inhibir la degradación de la AVP endógena, lo que da como resultado una menor producción de orina.
Se sabe que el nivel plasmático de AVP está estrictamente regulado por la osmolalidad del plasma y que una ingesta excesiva de agua reduce la producción y secreción de AVP provocando diuresis. Los presentes inventores habían obtenido los resultados, a partir de la prueba de antidiuresis en ratas continuamente hidratadas con carga de agua adicional usando los compuestos que tienen un efecto antidiurético basado en la inhibición de P-LAP, revelando que en un caso de una ingesta excesiva de agua provocada por la carga de agua adicional, se recuperaron volúmenes de orina reducidos (documento PCT/JP2015/065344). Se sugiere que el nivel disminuido de AVP endógena provocado por la carga adicional de agua reduce el efecto antidiurético. Por tanto, se espera que el compuesto representado por la fórmula (I), que tiene el efecto antidiurético basado en la inhibición de P-LAp , sea un agente para el tratamiento de la nicturia que implique menores riesgos de hiponatremia incluso en un caso de una ingesta excesiva de agua, a diferencia de los agonistas del receptor V2 que requieren atención para la hiponatremia.
Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos como principio activo puede prepararse mediante un método común usando un excipiente generalmente usado en la técnica, es decir, un excipiente o un portador para un producto farmacéutico.
Una composición farmacéutica de este tipo puede administrarse en cualquier forma, tal como administración oral de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvo o líquido, y administración parental por inyección intraarticular, intravenosa o intramuscular, supositorios, líquido transdérmico, parches transdérmicos, líquido transmucoso, parches transmucosos o inhalaciones.
Una composición sólida para administración oral puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, polvo y gránulos. Una composición sólida de este tipo contiene uno o más principios activos mezclados con al menos un excipiente inactivo. La composición puede contener un aditivo inactivo, por ejemplo, un lubricante, un agente disgregante, un agente estabilizante y un agente solubilizante, según las técnicas convencionales. Los comprimidos o las píldoras pueden estar recubiertos de azúcar o de una película de material soluble gástrico o entérico, si es necesario.
Una composición líquida para administración oral incluye una emulsión, una disolución, una suspensión, un jarabe y un elixir farmacéuticamente aceptables, y contiene un diluyente inactivo común, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un aditivo, tal como un agente solubilizante, un humectante y un agente de suspensión; un agente edulcorante; un agente saborizante; un agente aromático; y un conservante, además del diluyente inactivo.
Una inyección para administración parenteral contiene un disolvente, una suspensión o una emulsión estériles acuosos o no acuosos. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. La composición puede contener además un agente tonificante, un conservante, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizante o un agente solubilizante. Estos componentes se esterilizan mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, combinación con un bactericida o irradiación, por ejemplo. Estos componentes también pueden formularse en una composición sólida estéril que va a disolverse o suspenderse en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Si el compuesto representado por la fórmula (I) se administra por vía oral, una dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, y se administra diariamente en una dosis única o en de dos a cuatro dosis separadas. Si el compuesto se administra por vía intravenosa, una dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, y se administra diariamente en una dosis única o en dosis separadas. Si el compuesto se administra por vía transmucosa, una dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, y se administra diariamente en una dosis única o en dosis separadas. La dosis se determina de manera adecuada dependiendo de, por ejemplo, el síntoma, la edad y el sexo del paciente individual. Si el compuesto representado por la fórmula (I) se usa para la prevención o el tratamiento de la nicturia, puede administrarse preferiblemente una vez al día después de la cena o antes de acostarse, por ejemplo.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene uno o más compuestos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos en una cantidad del 0,01 al 100% en peso, en una realización, del 0,01 al 50% en peso, como principio activo, mientras que la cantidad puede variar dependiendo de la vía de administración, la forma de dosificación, el sitio de administración y el tipo de excipiente o aditivo.
El compuesto representado por la fórmula (I) puede usarse en combinación con diversos agentes terapéuticos o preventivos de enfermedades para las que se supone que el compuesto de fórmula (I) es eficaz. El compuesto representado por la fórmula (I) y el agente que va a usarse en combinación con el mismo pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o a intervalos de tiempo deseados. La preparación que va a administrarse de manera simultánea puede combinarse con el compuesto de fórmula (I) o formularse como una preparación separada.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, se describirán con más detalle los procedimientos de producción del compuesto representado por la fórmula (I) con referencia a los ejemplos. Los procedimientos de producción de los compuestos de partida se describirán en los ejemplos de producción. El compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante una combinación de tales procedimientos de producción o mediante cualquier método obvio para los expertos en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, la unidad “mol/l” para una concentración se abrevia como “M” por conveniencia. Por ejemplo, “disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M” se refiere a una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l.
En los ejemplos, los ejemplos de producción y las tablas a continuación, pueden usarse las siguientes abreviaturas: DMF: N,N-dimetilformamida; AcOEt: acetato de etilo; AcOH: ácido acético; THF: tetrahidrofurano; MeCN: acetonitrilo; EtOH: etanol; MeOH: metanol; DOX: 1,4-dioxano; TFA: ácido trifluoroacético; Et3N: trietilamina; DIPEA: diisopropiletilamina; Pd/C: paladio sobre carbono; NaBH4 : borohidruro de sodio; LDA: diisopropilamida de litio; ODS: octadecilsililo; PEj.: número de ejemplo de producción; Ej.: número de ejemplo; PSyn: número de ejemplo de producción en el que se prepara un compuesto con el mismo método; Syn: número de ejemplo en el que se prepara un compuesto con el mismo método; Estr.: fórmula estructural química; Boc: terc-butoxicarbonilo, TIPS: triisopropilsililo, DATOS: datos fisicoquímicos, ESI+: valor m/z en espectrometría de masas (ionización por electrospray (ESI); representando [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario); ESI-: valor m/z en espectrometría de masas (ionización por electrospray (ESI); representando [M-H]' a menos que se especifique lo contrario); APCI/ESI+: APCI/ESI-EM (ionización química a presión atmosférica (APCI); APCI/ESI indica la medición simultánea mediante APCI y ESI; representando [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario); y CI+: valor m/z en espectrometría de masas (ionización química (CI); representando [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario). El “HCl” en una fórmula estructural indica que el compuesto es un monoclorhidrato y el “2HCl” indica que el compuesto es un diclorhidrato. Un doble enlace representado con dos líneas cruzadas en una fórmula química indica que el doble enlace forma un isómero E o un isómero Z, o una mezcla de los mismos.
El compuesto representado por la fórmula (I) que se describirá en los ejemplos más adelante tiene al menos dos átomos de carbono asimétricos y, entre ellos, el átomo de carbono (posición 2) al que está unido el grupo carboxilo tiene la configuración (R). El símbolo “*” en una fórmula estructural química indica que el compuesto correspondiente es un único isómero que tiene la configuración indicada. El símbolo “#1” indica que el compuesto correspondiente tiene la configuración estérica indicada y es una mezcla de isómeros que tienen configuraciones (R) y (S), respectivamente, en un carbono asimétrico con la configuración estérica no indicada. El símbolo “#2” indica que el compuesto correspondiente tiene la configuración indicada y es una mezcla de isómeros que tienen configuraciones (R) y (S), respectivamente, en el resto sulfóxido.
En la presente memoria descriptiva, puede usarse un software de nomenclatura tal como ACD/Name (marca registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para la nomenclatura de los compuestos en algunos casos.
Se usó RINT-TTRII en la medición de la difracción de rayos X de polvo descrita en el presente documento. La difractometría se llevó a cabo en las siguientes condiciones: tubo de rayos X: Cu; corriente del tubo: 300 mA; tensión del tubo: 50 kV; ancho de muestreo: 0,020°; velocidad de barrido: 4°/min; longitud de onda: 1,54056 A; intervalo del ángulo de difracción en la medición (20 ): de 2,5 a 40°. En la difracción de rayos X de polvo, la distancia de la red cristalina y el patrón completo son importantes para la identificación de los cristales en vista de las características de los datos. El ángulo de difracción y la intensidad pueden variar ligeramente en función de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de partícula y las condiciones de medición, y no deben interpretarse de manera estricta. Tal como se usa en el presente documento, el ángulo de difracción (20 ) en el patrón de difracción de rayos X de polvo se interpreta con un margen de error generalmente aceptable en la medición, por ejemplo, un margen de error de ±0,2°.
Ejemplo 1
Se agitó una mezcla de (3R,4R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (65 mg), DOX (0,75 ml) y ácido clorhídrico 6 M (1,5 ml) a 60°C durante 1,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se le añadieron a la misma una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1 ml) y DOX y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1%) para dar ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico (39 mg) como un sólido.
Ejemplo 2
Se añadió TFA (25 ml) a una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (6 g) y CH2Ch (50 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente la mezcla de reacción resultante a una mezcla de MeOH (85 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (77 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla a 60°C durante 1,5 horas. Se añadió carbón activado a la mezcla de reacción obtenida, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se eliminó el material insoluble por filtración. Después de enfriar el filtrado obtenido con un baño de agua helada, se le añadió lentamente ácido clorhídrico 6 M al mismo para ajustar el pH a aproximadamente 7 y posteriormente se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se recogió el material insoluble producido por filtración y se secó a presión reducida. Al sólido obtenido se le añadió una mezcla (45 ml) de EtOH:agua (3:1), se calentó la mezcla hasta 80°C y se agitó hasta que se disolvió el sólido, y luego se le añadió agua (30 ml) a la misma. Se dejó enfriar gradualmente la disolución obtenida hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se recogió el sólido precipitado por filtración para dar ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico (2,43 g) como un cristal. El cristal obtenido tenía un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos a 20 (°) 6,5, 8,6, 12,3, 14,1, 14,7, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,6, 20,7, 22,7 y 24,8.
Ejemplo 3
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2 ml) a una mezcla de (3R,4R)-3-{[2-(2-cidopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-[(isopropilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (71 mg), MeOH (2 ml) y THF (2 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 6 M (2 ml) a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo y se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadieron MeCN (1 ml) y ácido clorhídrico 1 M (3 ml) al residuo obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 6 M (0,5 ml) a la mezcla de reacción obtenida, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y posteriormente a 40°C durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se le añadió agua a la misma. Se concentró la mezcla obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1%) para dar ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(isopropilsulfanil)butanoico (21 mg) como un sólido.
Ejemplo 4
Se añadió TFA (5 ml) a una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (1,1 g) y tolueno (15 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción obtenida a presión reducida, se le añadió al residuo una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (777 mg) como un producto oleoso.
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 ml) a la (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-([2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona resultante (65 mg) y posteriormente se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (70 mg) como un sólido espumoso.
Ejemplo 5
Se agitó una mezcla de (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2.2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (95 mg), MeOH (5 ml) y carbonato de potasio (200 mg) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió AcOEt a la mezcla de reacción resultante para eliminar los materiales insolubles por filtración. Se concentró el filtrado obtenido a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 ml) al producto resultante y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de butanoato de (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)metilo (55 mg) como un sólido espumoso.
Ejemplo 6
Se agitó una mezcla de (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2.2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (98 mg), MeOH (2 ml) y agua amoniacal al 28% (2 ml) a 120°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con una mezcla 1:1 de AcOEt y tolueno. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 ml) al producto resultante y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanamida (20 mg) como un sólido espumoso.
Ejemplo 7
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (400 mg) y se agitó la mezcla a 80°C durante 3 días. Se purificó la mezcla de reacción resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1%) para dar, uno de los dos tipos de compuestos obtenidos, (1) ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-2-{[2-(3-hidroxipentil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)butanoico (65 mg) como un sólido espumoso de un compuesto de alta polaridad. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (2 ml) al otro producto obtenido como compuesto de baja polaridad y posteriormente se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar (2) diclorhidrato de ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(3-cloropentil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico (107 mg) como un sólido espumoso.
Ejemplo 8
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,83 ml) a una mezcla de [(1R)-1-{(4R)-4-[(2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il}-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (83 mg), MeOH (0,83 ml) y DOX (0,83 ml) y se agitó la mezcla a 50°C durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Después de añadir DOX (0,83 ml) al residuo resultante, se le añadió cloruro de hidrógeno (disolución 4 M en DOX, 0,83 ml) al mismo bajo enfriamiento con baño de hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1%) para dar un sólido. Se suspendió el sólido resultante en MeCN-MeOH (10:1) y se recogieron los materiales insolubles por filtración. Se lavó el sólido recogido con MeCN para dar ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico (27 mg) como un sólido.
Ejemplo 9
Se añadió TFA (0,635 ml) a una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-{[(2-(3-metilbutil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (140 mg) y CH2Ch (1,4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió lentamente la mezcla de reacción resultante a una mezcla de MeOH (2,1 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1,85 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 6 M (0,46 ml) a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se purificó la disolución resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1%). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al producto obtenido y posteriormente se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-2-{[2-(3-metilbutil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(metilsulfanil)butanoico (100 mg) como un sólido.
Ejemplo 10
Se agitó una mezcla de (3R,4R)-3-[(2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (95 mg), DOX (0,95 ml) y ácido clorhídrico 6 M (0,73 ml) a 60°C durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo para neutralizar la mezcla. Se purificó la mezcla resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1%). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al producto obtenido y posteriormente se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico (75 mg) como un sólido.
Los compuestos de ejemplo mostrados en las tablas que se describirán más adelante se produjeron de la misma manera que en el método descrito en cualquiera de los ejemplos anteriores. Las tablas que se describirán más adelante muestran la estructura, los datos fisicoquímicos y el método de producción de los compuestos de ejemplo.
Ejemplo de producción 1
Se agitó una mezcla de (3R,4R)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-hidroxi-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (21,94 g), 1,2-dicloroetano (300 ml), cloro(metoxi)metano (23,6 ml) y DIPEA (70 ml) a 110°C durante 12 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se extrajo la mezcla con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se lavó el sólido obtenido con una mezcla de diisopropil éter y MeOH para dar (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (12,30 g) como un sólido. Se concentró el filtrado obtenido y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar el mismo compuesto (12,75 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 2
Se añadió nitrato de amonio y cerio (IV) (6,3 g) a una mezcla de (3R,4S)-4-(2-ciclopropiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,24 g), MeCN (30 ml) y agua (15 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadieron agua y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción resultante con agitación y posteriormente se le añadió una disolución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 2% a la misma. Se filtró la mezcla de reacción resultante a través de un lecho de Celite y se extrajo el filtrado con CHCh. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclopropiletil)-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (601 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 3
Se añadió hexametildisilazida de potasio (disolución 1,0 M en THF, 1,5 ml) a una mezcla de (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (302 mg), cloro(metoxi)metano (0,15 ml), yoduro de tetra-nbutilamonio (500 mg) y THF (9 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo, se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (247 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 4
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (3,17 g), AcOH (50 ml) y agua (13 ml) a 50°C durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (2,57 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 5
Se añadió peryodato de sodio (2,3 g) a una mezcla de (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (2,09 g), CH2Ch (40 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción resultante a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida para dar (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (1,80 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 6
Se añadió NaBH4 (1,2 g) a una mezcla de (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (5,08 g) y THF (50 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Después de añadir agua (5 ml) a la mezcla de reacción resultante, se le añadió sulfato de magnesio anhidro a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (4,43 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 7
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (100 mg), triisopropilclorosilano (0,21 ml), imidazol (140 mg) y DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió la mezcla de reacción resultante a agua y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (137 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 8
Se añadió una disolución de PBr3 (0,25 ml) en THF (3 ml) a una mezcla de [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metanol (850 mg) y THF (24 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción resultante en una mezcla de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y CH2Ch bajo enfriamiento con baño de agua helada y se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se diluyó la fase orgánica obtenida con tolueno y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 5 ml. Se diluyó de nuevo la mezcla obtenida con tolueno y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 5 ml (mezcla A). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente LDA (disolución 1,09 M en hexano - THF, 4,5 ml) a una disolución de (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (1,2 g) en THF (20 ml) a -78°C y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió gota a gota la mezcla A a la mezcla de reacción obtenida y posteriormente se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción resultante y posteriormente se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se extrajo dos veces con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (1,6 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 9
Bajo una atmósfera de argón, se enfrió una mezcla de 5-[(ciclopropilmetil)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazol (3,32 g) y THF (60 ml) hasta -78°C, se le añadió hexametildisilazida de litio (disolución 1,3 M en THF, 11 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución de (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (3,00 g) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R)-4-(2-ciclopropilvinil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,73 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 10
Se añadió PtO2(61 mg) a una disolución de (3R)-4-(2-ciclopropilvinil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (831 mg) en tolueno (25 ml) y se agitó la mezcla a 0°C durante 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se eliminó el material insoluble por filtración de la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclopropiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (574 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 11
Se añadió hexafluorofosfato de (1,5-ciclooctadieno)(piridina)(triciclohexilfosfina)iridio (I) a una mezcla de (3R)-4-(2-ciclobutilvinil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,06 g) y CH2Ch (24 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (960 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 12
Se añadió gota a gota una mezcla de [(2R)-1-(metilsulfanil)-3-oxopropan-2-il]carbamato de terc-butilo (20 g), agua (13 ml) y MeCN (54 ml) a una disolución de hidrogenosulfito de sodio (19 g) en agua (130 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metil terc-butil éter con agitación y se separaron la fase acuosa y la fase orgánica. Además, se extrajo la fase orgánica con agua y se combinó la fase acuosa obtenida con la fase acuosa obtenida anteriormente. A las fases acuosas combinadas se les añadió AcOEt (100 ml) y cianuro de potasio (7,7 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó la fase orgánica de la mezcla de reacción obtenida y se extrajo la fase acuosa dos veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, posteriormente se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar [(2R)-1-ciano-1-hidroxi-3-(metilsulfanil)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (17,2 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 13
Bajo enfriamiento con baño de hielo, se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (70 ml) a [(2R)-1-ciano-1-hidroxi-3-(metilsulfanil)propan-2-il]carbamato de terc-butilo (17,2 g) y se agitó la mezcla a 90°C durante 2 horas. Se repitió cinco veces el procedimiento, en el que se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida, se añadió tolueno al residuo y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida, para dar un residuo (18 g) que contenía clorhidrato de ácido (3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 14
Se añadió 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (42 g) a una mezcla de clorhidrato de ácido (3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico (18 g), THF (90 ml), agua (90 ml), 4-dimetilaminopiridina (3,6 g) y Et3N (37 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la mezcla de reacción obtenida a presión reducida hasta aproximadamente la mitad del volumen, se le añadieron metil terc-butil éter y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se separó la fase acuosa. Se lavó la fase acuosa obtenida tres veces con metil terc-butil éter y se le añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma para ajustar el pH a aproximadamente 2. A continuación se extrajo la fase acuosa acidificada cuatro veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico (13,4 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 15
Se agitó una mezcla de ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico (16,2 g), 1,2-dicloroetano (186 ml), 2,2-dimetoxipropano (82,2 ml) y p-toluenosulfonato de piridinio (770 mg) a 80°C durante 15 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción obtenida hasta temperatura ambiente, posteriormente se le añadió una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 2,5% (50 ml) a la misma y se agitó, y posteriormente se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con CHCh, se combinaron las fases orgánicas obtenidas y posteriormente se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar [(1R)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (12,2 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 16
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina (20 g) y DMF (480 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 8,6 g) en cinco porciones mientras se mantenía una temperatura interna inferior a 5°C bajo enfriamiento con baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla durante 1 hora bajo enfriamiento con baño de hielo. Se añadió (2-yodoetil)ciclopropano (24 g) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a de 2 a 3. Se extrajo la mezcla de reacción resultante tres veces con AcOEt y posteriormente se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (140 ml) y CH2Ch (420 ml) al residuo resultante y, a continuación, se enfrió el residuo con un baño de agua helada, se añadió gota a gota (diazometil)(trimetil)silano (disolución 2 M en hexano, 62 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo mientras se mantenía una temperatura interna inferior a 6°C y posteriormente se agitó la mezcla durante 10 minutos bajo enfriamiento con baño de hielo y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió AcOH a la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-ciclopropiletil)-L-serinato de metilo (6,51 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 17
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota PBr3 (0,58 ml) a una disolución de [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metanol (1,33 g) en THF (42 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se añadió a una mezcla de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y CH2Ch bajo enfriamiento con baño de agua helada. Se agitó la mezcla obtenida durante 30 minutos, posteriormente se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2Ch. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, posteriormente se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se diluyeron con tolueno y se concentraron hasta aproximadamente 2 ml a presión reducida (mezcla A). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una disolución de [(1R)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (1,7 g) en THF (34 ml) con un baño de hielo seco y acetona y se añadió gota a gota LDA (disolución 1,09 M en hexano - THF, 12 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 minutos con enfriamiento con baño de hielo seco-acetona. A continuación, se le añadió gota a gota a la misma la mezcla A y se agitó adicionalmente la mezcla durante 2 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla obtenida y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla obtenida con CHCh, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (923 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 18
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota complejo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo-cloruro de magnesiocloruro de litio (disolución 1 M en THF-tolueno, 91 ml) a -20°C durante 2 horas a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-ciclopropiletil)-L-serinato de metilo (6,5 g), dibromometano (8,0 g) y THF (22 ml) mientras se mantenía una temperatura interna inferior a -11°C y posteriormente se agitó a -15°C durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de disolución acuosa de ácido cítrico al 5% y AcOEt (bajo enfriamiento con baño de agua helada) y posteriormente se agitó durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% tres veces y posteriormente con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida para dar el residuo (10,7 g) que contenía [(2S)-4,4-dibromo-1-(2-ciclopropiletoxi)-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 19
Se añadió gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (57 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo a una mezcla de [(2S)-4,4-dibromo-1-(2-ciclopropiletoxi)-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (9,6 g) y tolueno (76 ml) durante 15 minutos y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron tolueno y agua a la mezcla de reacción resultante y posteriormente se separaron la fase orgánica y la fase acuosa. Se extrajo la fase orgánica dos veces con agua y se combinó la fase acuosa obtenida con la fase acuosa obtenida anteriormente, y posteriormente se le añadió AcOEt a la misma. Después de enfriar la mezcla obtenida con un baño de agua helada, se añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH de la fase acuosa a aproximadamente 1,5. Se separaron la fase orgánica y la fase acuosa de la mezcla de reacción resultante y se extrajo la fase acuosa tres veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida para dar ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(ciclopropiletoxi)-2-hidroxibutanoico (4,53 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 20
Se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en MeOH, 0,2 ml) a una mezcla de 3-{[2-ciano-3-(hex-1-in-1-il)piridin-4-il]sulfanil}propanoato de 2-etilhexilo (271 mg) y MeOH (5,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 40°C durante 2 horas, posteriormente se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en MeOH, 0,14 ml) y se agitó de nuevo la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 3 M (0,8 ml) a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción obtenida a presión reducida, se añadió al residuo una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla tres veces con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar carboxilato de 2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-metilo (107 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 21
Se enfrió una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (105 mg) y C ^ C h (2 ml) con un baño de agua helada, posteriormente se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (contiene aproximadamente el 25% de agua, 48 mg) a la misma y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% a la mezcla de reacción resultante bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de separar la fase acuosa y la fase orgánica, se lavó la fase orgánica dos veces con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfinil)etil]carbamato de terc-butilo (85 mg) como un sólido espumoso.
Ejemplo de producción 22
Se enfrió una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (121 mg) y C ^ C h (7 ml) con un baño de agua helada, posteriormente se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (contiene aproximadamente el 25% de agua, 111 mg) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (contiene aproximadamente el 25% de agua, 11 mg) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% a la mezcla de reacción resultante bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de separar la fase acuosa y la fase orgánica, se lavó la fase orgánica dos veces con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/AcOEt) para dar [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfonil)etil]carbamato de terc-butilo (83 mg) como un sólido espumoso.
Ejemplo de producción 23
Después de enfriar una mezcla de (3R,4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (1,6 g) y THF (30 ml) con un baño de agua helada, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF, 3 ml) a la misma y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (3R,4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (937 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 24
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,37 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de (3R,4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (936 mg), piridina (0,75 ml) y C ^ C h (10 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 horas. Se añadió CHCh a la mezcla de reacción resultante y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 M, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar metanosulfonato de [(2S,3R)-3-{[2-(2-cidopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo (1,11 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 25
Se agitó una mezcla de metanosulfonato de [(2S,3R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo (1,11 g), DMF (20 ml) y tioacetato de potasio (400 mg) a 60°C durante 7 horas. Se añadió tioacetato de potasio (53 mg) a la mezcla de reacción obtenida a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente la mezcla a 60°C durante 12 horas. Después de la adición de AcOEt, se lavó la mezcla obtenida secuencialmente con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida para dar tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]-metilo} (1,02 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 26
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato de potasio (50 mg) a una mezcla de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo} (80 mg), yodoetano (0,03 ml), DMF (0,8 ml) y MeOH (0,8 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la adición de AcOEt, se lavó la mezcla obtenida secuencialmente con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida para dar (3R,4R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (67 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 27
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una mezcla de trimetilsililacetileno (25 ml) y THF (170 ml) hasta -78°C y se añadió gota a gota n-butil-litio (disolución 1,6 M en hexano, 115 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 15 minutos bajo enfriamiento con baño de hielo y posteriormente se enfrió de nuevo hasta -78°C. Se añadió triamida de ácido N,N,N',N',N”,N”-hexametilfosfórico (32 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, posteriormente se le añadió gota a gota (2-brometil)ciclopropano (27 g) a la misma durante 5 minutos y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante bajo enfriamiento con baño de hielo y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida para dar (4-ciclopropilbut-1-in-1-il)(trimetil)silano (31,8 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 28
Bajo una atmósfera de argón, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF, 8,8 ml) a una mezcla de 3-bromopiridin-4(1H)-ona (500 mg), (4-ciclopropilbut-1 -in-1 -il)(trimetil)silano (1,44 g), Et3N (2,8 ml) y DMF (5 ml). Se sometió la mezcla obtenida a ultrasonidos durante 30 segundos, posteriormente se le añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (420 mg) a la misma y se agitó la mezcla a 110°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se añadieron AcOEt y gel de sílice a la mezcla de reacción resultante y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (302 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 29
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (contiene aproximadamente el 25% de agua, 555 mg) bajo enfriamiento con baño de hielo a una mezcla de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (300 mg) y CHCh (6 ml). Después de agitar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 8 horas, se enfrió la mezcla con un baño de agua helada y se le añadió de nuevo ácido m-cloroperbenzoico (contiene aproximadamente el 25% de agua, 300 mg) a la misma. Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se le añadieron a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de sulfito de sodio al 5% y se extrajo la mezcla tres veces con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar 5-óxido de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (190 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 30
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cianuro de trimetilsililo (0,183 ml) a una mezcla de 5-óxido de 2-(2-cidopropiletil)furo[3,2-c]piridina (190 mg), Et3N (0,33 ml) y MeCN (4 ml) y se agitó la mezcla a 85°C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadieron Et3N (0,65 ml) y cianuro de trimetilsililo (0,35 ml) a la misma. Se agitó de nuevo la mezcla de reacción a 85°C durante 3,5 horas, posteriormente se añadió AcOEt a la mezcla de reacción resultante y se lavó la mezcla secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo (148 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 31
Se añadió metóxido de sodio (una disolución al 28% en MeOH, 0,14 ml) a una mezcla de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo (148 mg) y MeOH (1,5 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 3 M (0,7 ml) a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y MeOH a la mezcla de reacción obtenida y se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo obtenido y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró la fase orgánica a presión reducida. Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del residuo resultante y MeOH (4 ml) se le añadió NaBH4 (80 mg) bajo enfriamiento con baño de hielo y se dejó calentar gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y, a continuación, se agitó durante 5 horas. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, posteriormente se le añadió NaBH4 (80 mg) a la misma y se dejó calentar gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y, a continuación, se agitó durante 15 horas. Se añadió acetona a la mezcla de reacción obtenida a temperatura ambiente y posteriormente se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido y se extrajo la mezcla tres veces con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con hexano/AcOEt y posteriormente con CHCh/MeOH) para dar [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metanol (123 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 32
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (12,5 ml) a una mezcla de 1-óxido de 4-cloro-3-yodopiridina (21 g) y 1,2-dicloroetano (230 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cianuro de trimetilsililo (20,5 ml) a la mezcla de reacción obtenida y se agitó la mezcla a 60°C durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción obtenida hasta temperatura ambiente, posteriormente se le añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (260 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción obtenida dos veces con AcOEt, se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida, se lavó el residuo con una mezcla de hexano e isopropanol para dar 4-cloro-3-yodopiridin-2- carbonitrilo (7,1 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 33
Se añadió acetato de cesio (30 g) a una mezcla de 4-cloro-3-yodopiridin-2-carbonitrilo (8,4 g) y DMF (170 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (191 ml) a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida dos veces con disolución acuosa de cloruro de sodio al 5% y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida, seguido de evaporación conjunta con tolueno durante tres veces. Al residuo obtenido se le añadió diisopropil éter y se recogieron los materiales insolubles resultantes por filtración. Se lavó el sólido obtenido con una mezcla de diisopropil éter e isopropanol para dar 4-hidroxi-3-yodopiridin-2-carbonitrilo (4,4 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 34
A una mezcla de 4-cloro-3-yodopiridin-2-carbonitrilo (1,82 g), Et3N (1,92 ml) y DMF (18 ml) se le añadió 3- sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (1,73 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron AcOEt y agua a la mezcla de reacción obtenida y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 3-[(2-ciano-3-yodopiridin-4-il)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (254 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 35
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (79 mg) a una mezcla de 3-[(2-ciano-3-yodopiridin-4-il)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (252 mg), 1-hexino (0,128 ml), EtsN (0,394 ml) y MeCN (5 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 3,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción obtenida hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 3-{[2-ciano-3-(hexa-1-in-1-il)piridin-4-il]sulfanil}propanoato de 2-etilhexilo (178 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 36
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaBH4 (102 mg) bajo enfriamiento con baño de hielo a una mezcla de carboxilato de 2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-metilo (112 mg) y MeOH (3,4 ml) y se dejó calentar gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y, a continuación, se agitó durante 12 horas. Se añadió acetona a la mezcla de reacción obtenida a temperatura ambiente y posteriormente se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido y se extrajo la mezcla tres veces con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-il)metanol (95 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 37
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de cloruro de tionilo (0,075 ml) en CH2Ch (0,6 ml) a una mezcla de (2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-il)metanol (113 mg) y CH2Ch (1,2 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción obtenida a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción obtenida a presión reducida para dar clorhidrato de 2-butil-4-(clorometil)tieno[3,2-c]piridina (140 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 38
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yoduro de sodio (225 mg) a una mezcla de clorhidrato de 2-butil-4-(clorometil)tieno[3,2-c]piridina (139 mg) y CH2Ch (5,6 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción obtenida, se agitó la mezcla durante 5 minutos y posteriormente se extrajo dos veces con CH2Ch. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y, a continuación, se diluyó con tolueno. Se concentró la mezcla obtenida a presión reducida hasta aproximadamente 5 ml. Se repitió dos veces el procedimiento, en el que se añadió de nuevo tolueno a la mezcla obtenida y se concentró la mezcla a presión reducida hasta aproximadamente 3 ml (mezcla A).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota LDA (disolución 1,13 M en hexano-THF, 1 ml) con agitación a -78°C a una mezcla de [(1R)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (143 mg) y THF (2,8 ml). Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió gota a gota la mezcla A. Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla obtenida dos veces con AcOEt y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar [(1R)-1-{(4R)-4-[(2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-il]metil]-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il}-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (170 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 39
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron CuI (93 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (58 mg) a una mezcla de 4-hidroxi-3-yodopiridin-2-carbonitrilo (400 mg), etinilciclopentano (0,205 ml), EtsN (0,91 ml) y MeCN (8 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción obtenida hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-ciclopentilfuro[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo (270 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 40
Se añadió Pd al 10%/C (contiene aproximadamente el 50% de agua, 200 mg) a una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de tercbutilo (200 mg), AcOH (2 ml) y EtOH (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 días bajo una atmósfera de hidrógeno de 3,5 atm. Se añadió Celite a la mezcla de reacción resultante y se eliminaron los materiales insolubles por filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (58 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 41
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (230 mg) a una mezcla de 4-hidroxi-3-yodopiridin-2-carbonitrilo (800 mg), 3-hexino (1,12 ml), Et3N (1,82 ml) y DMF (16 ml) y se agitó la mezcla a 150°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción obtenida y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo (215 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 42
Se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en MeOH, 0,29 ml) a una mezcla de 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo (240 mg) y MeOH (3 ml) y se agitó la mezcla a 40°C durante la noche. Se añadió de nuevo metóxido de sodio (disolución al 28% en MeOH, 0,29 ml) a la mezcla de reacción obtenida y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción obtenida una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (3 ml) y EtOH (3 ml) y se agitó la mezcla a 80°C durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico 6 M (3,5 ml) a la mezcla de reacción obtenida bajo enfriamiento con baño de hielo para neutralizar la mezcla, se le añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla dos veces con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro para dar ácido 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-caboxílico (150 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 43
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron cloroformiato de isobutilo (0,1 ml) y N-metilmorfolina (0,09 ml) a una mezcla de ácido 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-caboxílico (140 mg) y THF (1,5 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se eliminaron los materiales insolubles de la mezcla de reacción resultante por filtración, se añadió el filtrado obtenido a una mezcla de NaBH4 (105 mg) y agua (1,5 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción obtenida con un baño de agua helada, se le añadió acetona (0,2 ml) a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metanol (70 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 44
Se añadió yoduro de sodio (155 mg) a una mezcla de clorhidrato de 4-(clorometil)-2,3-dietilfuro[3,2-c]piridina (73 mg) y CH2Cl2 (1,4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción obtenida, se agitó la mezcla durante 5 minutos y posteriormente se extrajo con tolueno. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. Se evaporó conjuntamente el residuo obtenido dos veces con tolueno y luego se añadió tolueno (1 ml) para dar una disolución (mezcla A).
Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota LDA (disolución 1,13 M en hexano-THF, 0,3 ml) a -78°C con agitación a una mezcla de (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (70 mg) y THF (2,8 ml). Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 20 minutos, se añadió gota a gota la mezcla A. Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 2 horas, se añadió AcOH (0,025 ml) a la misma y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla obtenida y se extrajo la mezcla con CHCl3. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4R)-3-[(2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (95 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 45
Se añadió etanotiolato de sodio (505 mg) bajo enfriamiento con baño de hielo a una disolución de metanosulfonato de [(2S,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo (900 mg) en DMF (9 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la adición de AcOEt, se lavó la mezcla obtenida secuencialmente con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (557 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 46
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron peróxido de hidrógeno de urea (2,46 g) y metiltrioxorenio (VII) (85,7 mg) bajo enfriamiento con baño de hielo a una mezcla de 2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridina (3,3 g) y CHCI3 (40 ml). Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió de nuevo la mezcla con un baño de agua helada, se añadieron peróxido de hidrógeno de urea (2,47 g) y metiltrioxorenio (VII) (131 mg) a la misma. Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió dióxido de manganeso (150 mg) a la misma y se agitó adicionalmente la mezcla durante 1,5 horas. Se eliminaron los materiales insolubles por filtración y se lavaron con CHCh-MeOH (98:2). Se añadió al filtrado obtenido una disolución acuosa de sulfito de sodio al 5% y se extrajo la mezcla resultante tres veces con CHCh-MeOH (98:2). Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 5-óxido de 2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridina (3,97 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 47
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato de potasio (50 mg) a una mezcla de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3- {[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo} (80 mg), (bromometil)ciclopropano (0,035 ml), yoduro de sodio (52 mg), DMF (0,8 ml) y MeOH (0,8 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de AcOEt, se lavó la mezcla obtenida secuencialmente con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar (3R,4R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-{[(ciclopropilmetil)sulfanil]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (73 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 48
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (60 ml) a una mezcla de clorhidrato de butanoato de (3S)-3-amino-2-hidroxi-4-(metilsulfanilo) (27,7 g), THF (139 ml), agua (139 ml) y Et3N (57,4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió N,N-dimetiletilenamina (7,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción obtenida una disolución acuosa de hidrogensulfato de sodio 1 M (371 ml) y se separaron la fase acuosa y la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa obtenida tres veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida, se añadieron al residuo AcOEt (416 ml) y diciclohexilamina (27,3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla obtenida a presión reducida, se añadió diisopropil éter (416 ml) al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el material insoluble por filtración de la mezcla resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió diisopropil éter (416 ml) al residuo obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se recogieron los materiales insolubles resultantes por filtración y se secaron a presión reducida. Se añadió de nuevo diisopropil éter (416 ml) al sólido obtenido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los materiales insolubles resultantes por filtración para dar (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoicodiciclohexilamina (1:1) (30,2 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 49
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron 2,2-dimetoxipropano (83 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (14,1 g) a una mezcla de ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoicodiciclohexilamina (1:1) (30,1 g) y AcOEt (301 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción obtenida hasta temperatura ambiente y se eliminaron los materiales insolubles por filtración. Se lavó el filtrado obtenido secuencialmente una vez con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 2,5%, tres veces con ácido clorhídrico 0,5 M y una vez con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 2,5%. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida, se añadieron al residuo AcOEt (90 ml), hexano (180 ml), gel de sílice (28 g) y carbón activado (2 , 8 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los materiales insolubles por filtración de la mezcla obtenida y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida para dar [(1S)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (12,7 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 50
Se obtuvo clorhidrato de 4-(clorometil)-2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (1,76 g) como un sólido a partir de [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metanol (1,41 g) de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de producción 37. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yoduro de sodio (810 g) a una mezcla del clorhidrato de 4- (clorometil)-2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina obtenido ( 6 68 mg) y CH2Ch (7,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción obtenida, se agitó la mezcla durante 5 minutos y posteriormente se extrajo dos veces con tolueno. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento, en el que se añadió de nuevo tolueno a la mezcla obtenida y se concentró la mezcla a presión reducida, para dar un volumen final de aproximadamente 5 ml de disolución en tolueno (mezcla A).
Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota LDA (disolución 1,13 M en hexano-THF, 1,45 ml) a -78°C con agitación a una mezcla de [(1S)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (500 mg) y THF (5 ml). Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 10 minutos, se añadió clorotrimetilsilano (0,207 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción obtenida durante 30 minutos bajo enfriamiento con baño de hielo y, a continuación, se añadió gota a gota a la misma LDA (disolución 1,13 M en hexano-THF, 1,74 ml) con agitación a -78°C. Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió gota a gota a la misma la mezcla A. Después de agitar la mezcla de reacción obtenida a la misma temperatura durante 2 horas, se añadió a la misma AcOH (0,094 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción obtenida una disolución acuosa de dimetilamina 9,5 M (0,34 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos bajo enfriamiento con baño de hielo. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción obtenida para neutralizar la mezcla y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt.
Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar [(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (230 mg) como un producto oleoso.
Los compuestos de ejemplo de producción mostrados en las tablas que se describirán más adelante se produjeron de la misma manera que en el método descrito en cualquiera de los ejemplos de producción anteriores. Las tablas que se describirán más adelante muestran la estructura, los datos fisicoquímicos y el método de producción de los compuestos de ejemplo de producción.
[Tabla 3]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
[Tabla 4]
Figure imgf000031_0002
[Tabla 5]
Figure imgf000032_0001
[Tabla 6]
Figure imgf000033_0001
[Tabla 7]
Figure imgf000033_0002
[Tabla 8]
Figure imgf000034_0002
[Tabla 9]
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
[Tabla 10]
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
[Tabla 11]
Figure imgf000036_0002
[Tabla 12]
Figure imgf000037_0001
[Tabla 13]
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0002
[Tabla 14]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
[Tabla 15]
Figure imgf000039_0002
[Tabla 16]
Figure imgf000040_0001
[Tabla 17]
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
[Tabla 18]
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
[Tabla 19]
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
[Tabla 20]
Figure imgf000043_0003
[Tabla 21]
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Aplicabilidad industrial
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene actividad inhibidora contra P-LAP, es decir, la enzima de degradación de AVP, y mantiene y/o aumenta un nivel de AVP endógena para reducir la producción de orina. Por tanto, se espera que un compuesto de este tipo se use como agente para el tratamiento de la nicturia, y también se espera que se use como agente para el tratamiento de cualquier otra disfunción de la micción o poliuria asociada con un nivel disminuido de AVP, tal como polaquiuria, incontinencia urinaria y enuresis nocturna.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto representado por la fórmula (I) o sal del mismo:
    [Fórmula química 11]
    Figure imgf000045_0001
    en la que X es O o S;
    una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace;
    R1 es un alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G1; cicloalquilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; o -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2;
    R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo C1-10 o cicloalquilo;
    R3 es -alquilen C1-10-X3-alquilo C1-10; -alquilen C1-10-X3-alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; o -alquilen C1-10-X3-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2;
    X3 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
    R4 es OH, NH2 o -O-alquilo C1-10 y R6 es H; o R4 y R6 están unidos entre sí para formar, junto con el -C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-1o)-4 -oxo-1 ,3 -dioxolan-5 ,5 -diílo;
    el grupo G1 consiste en halógeno, OH, -O-alquilo C1-10, -S-alquilo C1-10 y -O-halogenoalquilo C1-10; y el grupo G2 consiste en alquilo C1-10, halógeno, halogenoalquilo C1-10, OH, -O-alquilo C1-10, -S-alquilo C1-10y -O-halogenoalquilo C1-10.
    2. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R4 es OH, NH2 o -O-alquilo C1-10 y R6 es H.
    3. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que X es O y una línea discontinua es un enlace sencillo o un doble enlace; o X es S y una línea discontinua es un doble enlace.
    4. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que:
    R1 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y -O-alquilo C1-10; cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; o -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10;
    R3 es -alquilen C1-10-X3-alquilo C1-10; -alquilen C1-10-X3-alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; -alquilen C1-10-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; o -alquilen C1-10-X3-cicloalquilo, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C1-10; y
    R2 y R5 son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-10.
    5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, en el que:
    R1 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH; cicloalquilo; o -alquilen C1-10-cicloalquilo; y
    R3 es -alquilen C1-10-S(O)n-alquilo C1-10, -alquilen C1-10-O-alquilen C1.10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-S-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-cicloalquilo o -alquilen C1-10-S-cicloalquilo.
    6. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5, en el que R1 es alquilo C1-10, cicloalquilo o -alquilen C1-10-cicloalquilo; R3 es -alquilen C1-10-S-alquilo C1-10, -alquilen C1-10-O-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-S-alquilen C1-10-cicloalquilo, -alquilen C1-10-cicloalquilo o -alquilen C1-10-S-cicloalquilo; R2 es H o alquilo C1-10; R5 es H; y R4 es OH.
    7. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 6 , en el que X es O y una línea discontinua es un doble enlace; R1 es alquilo C1-10 o -alquilen C1-10-cicloalquilo; y R3 es -alquilen C1-10-S-alquilo C1-10 o -alquilen C1.10-cicloalquilo.
    8. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que X es O y una línea discontinua es un doble enlace.
    9. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos, o una sal de los mismos: ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico, ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxipentanoico, ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico y ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
    10. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 9, en el que el compuesto es ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico.
    11. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 9, en el que el compuesto es ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxipentanoico.
    12. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 9, en el que el compuesto es ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
    13. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 9, en el que el compuesto es ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
    14. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
    15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, que es un agente para su uso en el tratamiento de la nicturia.
    16. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento de la nicturia.
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