ES2870013T3 - Cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1(6H)-carboxamida - Google Patents
Cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1(6H)-carboxamida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2870013T3 ES2870013T3 ES16814346T ES16814346T ES2870013T3 ES 2870013 T3 ES2870013 T3 ES 2870013T3 ES 16814346 T ES16814346 T ES 16814346T ES 16814346 T ES16814346 T ES 16814346T ES 2870013 T3 ES2870013 T3 ES 2870013T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystal
- ppm
- diffraction
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 97
- -1 {6- [3- (4-ethylpiperazin-1-yl) azetidin-1-yl] pyridin-2-yl} methyl Chemical group 0.000 title claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 23
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 9
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 108010040163 CREB-Binding Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYTJTXKQBSNGCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BYTJTXKQBSNGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOGYEQGEEISWDY-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C(C)OC(CNCC1=NC(=CC=C1)F)OCC XOGYEQGEEISWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 description 3
- 102000004535 Tankyrases Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- HFOVGZZCSMSYQT-LJAQVGFWSA-N (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)F HFOVGZZCSMSYQT-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 2
- CCTWPESWPKHUGG-BHVANESWSA-N (2S)-2-[[2-[(benzylcarbamoylamino)-prop-2-enylamino]acetyl]amino]-N-(2,2-diethoxyethyl)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]propanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)NN(CC(=O)N[C@H](C(=O)N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)F)CC=C CCTWPESWPKHUGG-BHVANESWSA-N 0.000 description 2
- LDEPQIHXRFOHJQ-VWLOTQADSA-N (2S)-2-amino-N-(2,2-diethoxyethyl)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-N-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]propanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N(CC1=NC(=CC=C1)F)CC(OCC)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)F LDEPQIHXRFOHJQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- HCTKQSBURHOGBY-BDYUSTAISA-N (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methyl]-8-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)N1N(CC(N2[C@@H]1CN(C([C@@H]2CC2=C(C=C(C=C2)O)F)=O)CC2=NC(=CC=C2)F)=O)CC=C HCTKQSBURHOGBY-BDYUSTAISA-N 0.000 description 2
- ZZIGVTKSXQPCCJ-TWJUONSBSA-N (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-8-[(6-fluoropyridin-2-yl)methyl]-4,7-dioxo-2-prop-2-enyl-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)N1N(CC(N2[C@@H]1CN(C([C@@H]2CC2=C(C=C(C=C2)OCC2=CC=CC=C2)F)=O)CC2=NC(=CC=C2)F)=O)CC=C ZZIGVTKSXQPCCJ-TWJUONSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PRFKQUREAQFOTC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzhydrylazetidin-3-yl)-4-ethylpiperazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1CC(C1)N1CCN(CC1)CC)C1=CC=CC=C1 PRFKQUREAQFOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFDHXJSILDAMHC-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-4-ethylpiperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1CNC1 GFDHXJSILDAMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMBVLOGDZSEHCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-iodo-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)I)F NMBVLOGDZSEHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 2
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 102000005698 Frizzled receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010045438 Frizzled receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTBNUMUVUBLDBQ-PMERELPUSA-N methyl (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(2-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC([C@H](CC1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)F)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC12)=O HTBNUMUVUBLDBQ-PMERELPUSA-N 0.000 description 2
- CWUVRMHOLORRBM-KRWDZBQOSA-N methyl (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-iodopropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CI)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 CWUVRMHOLORRBM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- QQQVLIVWQMWACQ-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 QQQVLIVWQMWACQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HENWRHPVXMPQNF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=N1 HENWRHPVXMPQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOUVZZBOVPCMOE-CQTHRJDRSA-N CCOC(CN(CC/N=C(\C=C/C)/F)C([C@H](Cc(c(F)c1)ccc1OCc1ccccc1)N)=O)OCC Chemical compound CCOC(CN(CC/N=C(\C=C/C)/F)C([C@H](Cc(c(F)c1)ccc1OCc1ccccc1)N)=O)OCC LOUVZZBOVPCMOE-CQTHRJDRSA-N 0.000 description 1
- CFAZRGAAHVCAKT-DJNXLDHESA-N COC([C@H](CO)NC(OCC1C(C=CCC2)=C2c2c1cccc2)=O)=O Chemical compound COC([C@H](CO)NC(OCC1C(C=CCC2)=C2c2c1cccc2)=O)=O CFAZRGAAHVCAKT-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- PJXPZFARDYZDKY-HKBQPEDESA-N Cc1cc(OCc2ccccc2)ccc1C[C@@H](C(OC)=O)NC(OCC1c2ccccc2-c2c1cccc2)=O Chemical compound Cc1cc(OCc2ccccc2)ccc1C[C@@H](C(OC)=O)NC(OCC1c2ccccc2-c2c1cccc2)=O PJXPZFARDYZDKY-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 1
- 101001041015 Homo sapiens Netrin receptor DCC Proteins 0.000 description 1
- 101000662997 Homo sapiens TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032177 Intestinal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XIFXMPWYJLGYPH-JTPOLJGVSA-N OC([C@H](CC1C=CC(OCc2ccccc2)=CC1F)NC(OCC1c2ccccc2-c2ccccc12)=O)=O Chemical compound OC([C@H](CC1C=CC(OCc2ccccc2)=CC1F)NC(OCC1c2ccccc2-c2ccccc12)=O)=O XIFXMPWYJLGYPH-JTPOLJGVSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037671 TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000000374 effect on fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4- hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1(6H)-carboxamida **(Ver fórmula)** , en el que el cristal tiene un pico de difracción en el ángulo de difracción (2θ ± 0,2º) de 5,8º en difracción de rayos X de polvo.
Description
DESCRIPCIÓN
Cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida
Campo técnico
La presente invención se refiere a un cristal de compuesto (6S,9aS)-N-bencil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1 -il)azetidin-1 -il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1 -il)-octahidro-1 H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 -carboxamida.
Antecedentes de la técnica
Una ruta de señalización Wnt se conserva independientemente de la diferencia en las especies de organismos, y es conocida como una ruta importante implicada en el desarrollo, diferenciación y mantenimiento de los organismos vivos. En años recientes, sin embargo, se ha dado a conocer que la activación constitutiva de la ruta está implicada en el desarrollo de la transformación maligna de la fibrosis y el cáncer. Se sabe que, particularmente en cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de hígado y cáncer de próstata, la ruta de señalización Wnt puede activarse constitutivamente por la mutación suprimible de la poliposis coli adenomatosa (APC) o la mutación activante de la pcatenina. También se sabe que, en el cáncer de páncreas, el cáncer hematológico y el cáncer de hígado, la ruta de señalización Wnt puede activarse después del tratamiento con un agente antitumoral conocido.
En las bibliografías 1 y 2 no de patentes, se describe que se puede lograr una excelente actividad antitumoral inhibiendo la ruta de señalización Wnt. En las bibliografías 12, 13 y 14 no de patentes, se describe que se puede lograr un efecto excelente sobre la fibrosis inhibiendo la ruta de señalización Wnt. De este modo, la ruta de señalización Wnt ha atraído la atención como una nueva diana para el tratamiento de tumores o el tratamiento de la fibrosis.
En las bibliografías 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11 no de patentes, se describen compuestos o anticuerpos capaces de inhibir las rutas de señalización Wnt, y se da a conocer que los compuestos o los anticuerpos pueden actuar sobre la tankyrasa, cinasa que interactúa con Traf2 y Nck (TNIK), porcupina, receptor Frizzled.
Además, los compuestos que tienen cada uno una cadena principal de octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina se conocen como moduladores de la ruta de señalización Wnt, y se muestra la relación entre los compuestos y enfermedades tales como el cáncer y la fibrosis (Bibliografías 1 a 3 de patentes).
El documento WO 2015/098853 describe el presente compuesto en forma sólida.
El documento WO 2009051397 describe inhibidores de wnt que difieren en estructura y en forma cristalina del presente compuesto.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
[Bibliografía 1 de patentes] WO 2009/051397 A
[Bibliografía 2 de patentes] US 2010/0286094 A
[Bibliografía 3 de patentes] WO 2009/148192 A
Bibliografía no de patentes
[Bibliografía 1 no de patente] Nick Barker et al., “Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics”, Nature reviews Drug discovery 2006 Dec; 5(12):997-1014.
[Bibliografía 2 no de patente] Katayoon H. Emami et al., “A small molecule inhibitor of beta-catenin/CREB-binding protein transcription”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2004, 101(34), p.12682-12687.
[Bibliografía 3 no de patente] Baozhi Chen et al., “Small molecule-mediated disruption of Wnt-dependent signaling in tissue regeneration and cancer”, Nat Chem Biol., 2009, 5(2), p.100-107.
[Bibliografía 4 no de patente] Shih-Min A. Huang et al., “Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling”, Nature, 2009, 461, p.614-620.
[Bibliografía 5 no de patente] Lari Lehtio et al., “Tankyrases as drug targets”, The FEBS Journal, 2013, 280, 3576 3593.
[Bibliografía 6 no de patente] Miki Shitashige et al., “Traf2- and Nck-Interacting Kinase Is Essential for Wnt Signaling and Colorectal Cancer Growth”, Cancer Res., 2010, 70(12), 5024-5033.
[Bibliografía 7 no de patente] Austin Gurney et al., “Wnt pathway inhibition via the targeting of Frizzled receptors results in decreased growth and tumorigenicity of human tumors”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2012, 109(29), 11717-11722.
[Bibliografía 8 no de patente] Xiaomo Jiang et al., “Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2013, 110(31), 12649-12654.
[Bibliografía 9 no de patente] Jo Waaler et al., “Novel Synthetic Antagonists of Canonical Wnt Signaling Inhibit Colorectal Cancer Cell Growth”, Cancer Res, 2011,71(1), 197-205.
[Bibliografía 10 no de patente] H Yao et al., “AV-65, a novel Wnt/p-catenin signal inhibitor, successfully suppresses progression of multiple myeloma in a mouse model”, Blood Cancer Journal, 2011, 1, e43.
[Bibliografía 11 no de patente] De Robertis A et al., “ Identification and characterization of a small-molecule inhibitor of Wnt signaling in glioblastoma cells”, Mol Cancer Ther., 2013, 12(7), 1180-1189.
[Bibliografía 12 no de patente] Anna P. Lam et al., “P-catenin signaling: a novel mediator of fibrosis and potential therapeutic target”, Curr Opin Rheumatol. 2011 November; 23(6): 562-567.
[Bibliografía 13 no de patente] Sha Hao et al., “Targeted Inhibition of p-Catenin/CBP Signaling Ameliorates Renal Interstitial Fibrosis”, J. Am. Soc. Nephrol. 22: 1642-1653, 2011.
[Bibliografía 14 no de patente] William R. Henderson, Jr. et al., “ Inhibition of Wnt/p-catenin/CREB binding protein(CBP) signaling reverses pulmonary fibrosis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2010, 107(32), 14309-14314. Resumen de la invención
Problema técnico
(6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1 -il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida (en lo sucesivo denominada “Compuesto 1”), que es un compuesto representado por la siguiente fórmula, tiene una actividad moduladora de la ruta Wnt.
Generalmente, las propiedades físicas de los compuestos y sus sales y cristales de los mismos usados como productos farmacéuticos tienen un gran efecto sobre la biodisponibilidad de los fármacos, la pureza de las sustancias farmacéuticas, y la formulación farmacéutica. Por tanto, el problema a resolver por la presente invención es proporcionar un cristal del Compuesto 1 que tenga un uso potencial como sustancia farmacéutica para productos farmacéuticos.
Solución al problema
Los presentes inventores han completado la presente invención como resultado de esfuerzos diligentes.
Es decir, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [11]:
[1] Un cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1 -il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida.
en el que el cristal tiene un pico de difracción en el ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8° en difracción de rayos X de polvo.
[2] El cristal según [1], en el que el cristal tiene picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 6,4° y 10,1° en difracción de rayos X de polvo.
[3] El cristal según [2], en el que el cristal tiene además picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,0° y 12,8° en difracción de rayos X de polvo.
[4] El cristal según [3], en el que el cristal tiene además picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 14,2°, 16,0°, 18,9°, 19,7° y 23,1° en difracción de rayos X de polvo.
[5] El cristal según [1]-[4], en el que el cristal tiene un pico en el desplazamiento químico (8 ± 0,5 ppm) de 154,7 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
[6] El cristal según [1]-[5], en el que el cristal tiene además picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 141,1 ppm y 158,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
[7] El cristal según [1]-[6], en el que el cristal tiene además picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 134,0 ppm y 165,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
[8] El cristal según [1]-[7], en el que el cristal tiene además picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 12,6 ppm, 55,5 ppm y 118,5 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
[9] El cristal según [1]-[9], en el que el cristal tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo que el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 4.
[10] El cristal de [1]-[9], en el que el cristal tiene sustancialmente el mismo espectro de RMN 13C en estado sólido que el espectro de RMN 13C en estado sólido mostrado en la FIG. 6.
[11] Una composición farmacéutica que comprende un cristal según uno cualquiera de [1] a [10].
Efectos ventajosos de la invención
El cristal del Compuesto 1 según la presente invención tiene las propiedades ilustradas en los Ejemplos, y tiene un uso potencial como sustancia farmacéutica para productos farmacéuticos.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra los resultados del Ejemplo 2 de Ensayo. La ordenada indica el número de pólipos por ratón. La FIG. 2 muestra los resultados del Ejemplo 3 de Ensayo. La abscisa indica el número de días transcurridos, y la ordenada indica el volumen tumoral relativo (RTV) con respecto al volumen tumoral en el día 0.
La FIG. 3 muestra los resultados del Ejemplo 3 de Ensayo. La abscisa indica el número de días transcurridos, y la ordenada indica el peso corporal relativo (RBW) con respecto al peso corporal en el día 0.
La FIG. 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo del cristal del Compuesto 1 en el Ejemplo 4 de Ensayo. La abscisa indica el ángulo de difracción (20), y la ordenada indica la intensidad del pico.
La FIG. 5 muestra los resultados del Ejemplo 5 de Ensayo. La abscisa indica la temperatura, la ordenada izquierda indica el cambio de peso en termogravimetría (TG), y la ordenada derecha indica el flujo de calor en análisis térmico diferencial (DTA).
La FIG. 6 es el espectro de RMN 13C en estado sólido del cristal del Compuesto 1 en el Ejemplo 6 de Ensayo. La abscisa indica el desplazamiento químico (8), y la ordenada indica la intensidad del pico.
Descripción de realizaciones
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de cristales preferidos incluyen:
el cristal del Compuesto 1 que tiene un pico de difracción en el ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8° en difracción de rayos X de polvo;
el cristal del Compuesto 1 que tiene picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 6,4° y 10,1° en difracción de rayos X de polvo;
el cristal del Compuesto 1 que tiene picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 6,4°, 8,0°, 10,1° y 12,8° en difracción de rayos X de polvo; y
el cristal del Compuesto 1 que tiene picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 6,4°, 8,0°, 10,1°, 12,8°, 14,2°, 16,0°, 18,9°, 19,7° y 23,1° en difracción de rayos X de polvo.
Cada uno de los picos de difracción mencionados anteriormente en la difracción de rayos X de polvo es específico y característico de los cristales del Compuesto 1.
Generalmente, como el ángulo de difracción (20) en la difracción de rayos X de polvo puede tener un error dentro de ± 0,2°, debe entenderse que los valores de ángulos de difracción mencionados anteriormente también incluyen valores dentro de alrededor de ± 0,2°. Por lo tanto, no sólo se incluyen en la presente invención cristales que tienen ángulos de difracción de picos completamente consistentes en difracción de rayos X de polvo, sino también cristales que tienen ángulos de difracción de picos consistentes dentro de un error de alrededor de ± 0,2°.
En la presente memoria descriptiva, por ejemplo, “tener un pico de difracción en el ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°” significa “tener un pico de difracción en el ángulo de difracción (20) de 5,6° a 6,0°”, y lo mismo se aplica a otros ángulos de difracción.
Generalmente, incluso si las formas cristalinas son idénticas entre sí, la intensidad o semianchura de los picos en el ángulo de difracción (20) en la difracción de rayos X de polvo varía de una medida a otra, debido a la diferencia en las condiciones de medida y a la variación en el tamaño o la forma de las partículas de los cristales de polvo usados como muestras de medida, y no se muestran necesariamente las intensidades o anchuras constantes de los picos. Por esta razón, en comparación con los patrones de difracción de rayos X de polvo, si los ángulos de difracción (20) son idénticos entre sí pero las intensidades de los picos o sus semianchuras son diferentes, la diferencia no significa que las formas cristalinas de los cristales medidos son diferentes entre sí. Por lo tanto, se quiere decir que el cristal del compuesto que muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene tal diferencia con respecto al pico de difracción característico del cristal específico de la presente invención tiene la misma forma de cristal que el cristal del compuesto de la presente invención. En la presente memoria descriptiva, “tener sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo que el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 4” significa que el patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico de difracción característico es el mismo que el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 4, no solo cuando es completamente consistente con el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 4, sino también cuando su intensidad del pico o semianchura es diferente o es consistente dentro de un intervalo de error de alrededor de ± 0,2° con el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la FIG. 4. Por lo tanto, se quiere decir que todos los cristales que tienen tales patrones de difracción de rayos X de polvo son los mismos cristales que el cristal de la presente invención.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de cristales preferidos incluyen:
el cristal del Compuesto 1 que tiene un pico en el desplazamiento químico (8 ± 0,5 ppm) de 154,7 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido;
el cristal del Compuesto 1 que tiene picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 141,1 ppm, 154,7 ppm y 158,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido;
el cristal del Compuesto 1 que tiene picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 134,0 ppm, 141,1 ppm, 154,7 ppm, 158,1 ppm y 165,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido; y
el cristal del Compuesto 1 que tiene picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 12,6 ppm, 55,5 ppm, 118,5 ppm, 134,0 ppm, 141,1 ppm, 154,7 ppm, 158,1 ppm y 165,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
Cada uno de los picos mencionados anteriormente en el espectro de RMN 13C en estado sólido es específico y característico del cristal del Compuesto 1.
En la presente memoria descriptiva, “tener los picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 12,6 ppm, 55,5 ppm, 118,5 ppm, 134,0 ppm, 141,1 ppm, 154,7 ppm, 158,1 ppm y 165,1 ppm” significa “tener los picos sustancialmente equivalentes a los picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 12,6 ppm, 55,5 ppm, 118,5 ppm, 134,0 ppm, 141,1 ppm, 154,7 ppm, 158,1 ppm y 165,1 ppm, respectivamente, cuando se lleva a cabo la espectroscopia de RMN 13C en estado sólido en condiciones normales o sustancialmente en las mismas condiciones que las descritas en la presente memoria descriptiva.
Para determinar si se tienen o no “los picos sustancialmente equivalentes”, generalmente, puesto que el desplazamiento químico (8) en el espectro de RMN 13C en estado sólido puede tener un error dentro de ± 0,5 ppm, debe entenderse que los valores antes mencionados de los desplazamientos químicos también incluyen valores dentro de alrededor de ± 0,5 ppm. Por lo tanto, no solo los cristales que tienen los cambios químicos completamente consistentes en el espectro de RMN 13C en estado sólido, sino también los cristales que tienen los desplazamientos químicos consistentes dentro de un error de alrededor de ± 0,5 ppm se incluyen en la presente invención. Por esta razón, en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, “tener un pico en el desplazamiento químico (8 ± 0,5 ppm) de 12,6 ppm” significa “tener un pico en el desplazamiento químico (8) de 12,1 ppm a 13,1 ppm”, y lo mismo se aplica a otros desplazamientos químicos en el espectro de RMN 13C en estado sólido. Además, “cristal que tiene sustancialmente el mismo espectro de RMN 13C en estado sólido como se muestra en la FIG. 6” significa que, no solo cuando el espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene un pico en un cierto desplazamiento químico es
completamente consistente con el espectro de RMN 13C en estado sólido mostrado en la FIG. 6, sino también cuando su intensidad del pico es diferente o su pico característico es consistente dentro de un intervalo de error de alrededor de ± 0,5 ppm, el cristal es un cristal que tiene el mismo espectro de RMN 13C en estado sólido como se muestra en la FIG. 6. Por lo tanto, se quiere decir que todos los cristales que tengan un espectro de RMN 13C en estado sólido son los mismos cristales que el cristal de la presente invención.
A continuación, se describirá un procedimiento para producir el cristal del Compuesto 1, que es una realización de la presente invención.
Producción del Compuesto 1
El Compuesto 1 se puede producir mediante el procedimiento descrito en los Ejemplos y Ejemplos de producción como se menciona a continuación.
Procedimiento para producir el cristal del Compuesto 1
El cristal del Compuesto 1 se puede producir mediante el procedimiento mencionado anteriormente para producir el Compuesto 1, o se puede producir calentando y disolviendo el Compuesto 1 en un disolvente, y enfriándolo con agitación para cristalizarlo.
El Compuesto 1 usado para la cristalización puede estar en cualquier forma, puede ser un solvato o hidrato o anhidrato del mismo, puede ser amorfo o cristalino (incluyendo los compuestos por una pluralidad de polimorfos), y puede ser cualquier mezcla de los mismos, pero preferiblemente es un anhidrato del mismo.
Los ejemplos del disolvente para cristalización incluyen, por ejemplo, disolventes a base de alcohol tales como metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol; acetonitrilo; disolventes basados en amidas tales como N,N-dimetilformamida; disolventes a base de éster tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; disolventes a base de hidrocarburos saturados tales como hexano y heptano; disolventes a base de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes a base de éter tales como t-butil metil éter; o agua. Estos disolventes se pueden usar solos o en una mezcla de dos o más de los mismos. Cuando se lleva a cabo la cristalización en una mezcla de dos o más disolventes, es preferible usar, por ejemplo, una combinación de heptano y 1 -propanol.
La cantidad del disolvente que se usará se puede seleccionar de forma adecuada, siendo el límite inferior la cantidad a la que, o por encima de la que, se disuelve el Compuesto 1 por calentamiento, o la cantidad a la que, o por encima de la que, se puede agitar su suspensión, y siendo el límite superior la cantidad a la que, o por debajo de la que, el rendimiento de cristal no disminuye significativamente.
El cristal obtenido por el procedimiento anterior tiene una forma monocristalina. Esta forma cristalina es estable, no transita fácilmente a otras formas cristalinas o forma amorfa, tiene buenas propiedades físicas, y también es adecuada para la formulación.
En la cristalización, se puede añadir o no un cristal de siembra (tal como el cristal deseado del Compuesto 1). La temperatura a la que se añaden los cristales de siembra no está particularmente limitada, pero es preferiblemente 0 a 1002C.
Para la temperatura a la que se calienta el Compuesto 1 para que se disuelva, la temperatura a la que se disuelve el Compuesto 1 puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del disolvente, pero preferiblemente está en el intervalo de 50°C a la temperatura a la que comienza el reflujo del disolvente de recristalización, y más preferiblemente 60 a 100°C.
Puesto que los cristales que contienen diferentes aspectos de los cristales (polimorfos) se dan cuando se enfrían, el enfriamiento en el momento de la cristalización se lleva a cabo deseablemente ajustando apropiadamente la velocidad de enfriamiento en consideración de la influencia sobre la calidad y el tamaño de grano del cristal, y es preferiblemente, para ejemplo, a una velocidad de enfriamiento de 5 a 40°C/hora. Es más preferiblemente a una velocidad de enfriamiento de 5 a 25°C/hora.
La temperatura de cristalización final puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del rendimiento y la calidad del cristal, y es preferiblemente de -25 a 30°C.
El cristal cristalizado se separa mediante una operación de filtración habitual, y el cristal separado mediante filtración se puede lavar con un disolvente según sea apropiado, y se puede secar adicionalmente para obtener el cristal deseado. Como disolvente usado para lavar el cristal, se puede usar el mismo disolvente que el disolvente de cristalización. Los ejemplos de tal disolvente incluyen preferiblemente, por ejemplo, etanol, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, éter dietílico, t-butil metil éter, hexano, y heptano. Estos disolventes se pueden usar solos o en una mezcla de dos o más de los mismos.
El cristal separado por la operación de filtración se puede secar dejándolo en la atmósfera o bajo nitrógeno gaseoso, según corresponda, o calentándolo.
Para el tiempo de secado, el tiempo en el que el disolvente residual cae por debajo de una cantidad predeterminada puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de la cantidad de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado. El secado se puede realizar en condiciones de aire forzado o bajo presión reducida. El grado de presión reducida puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de la cantidad de producción, el aparato de secado y la temperatura de secado. Después del secado, el cristal obtenido también se puede dejar en la atmósfera según corresponda.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar añadiendo aditivos farmacéuticamente aceptables al cristal del Compuesto 1, según sea apropiado. Los ejemplos de la forma de dosificación de la composición farmacéutica incluyen preparaciones orales (comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, jarabes, etc.), preparaciones inyectables (para administración intravenosa, para administración intramuscular, para administración subcutánea, para administración intraperitoneal, etc.), y preparaciones para aplicaciones externas (preparaciones de absorción transdérmica (ungüentos, parches, etc.), colirios, colirios nasales, supositorios, etc.).
Estas preparaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, pueden contener el cristal del Compuesto 1 normalmente en una cantidad de 0,001 a 99,5% en masa, preferiblemente 0,001 a 90% en masa.
En el caso de preparar una preparación sólida oral, se añade un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, al cristal del Compuesto 1, según sea apropiado para preparar comprimidos, gránulos, polvos o cápsulas mediante un método convencional. Los comprimidos, gránulos, polvos y cápsulas también pueden recubrirse según sea apropiado.
La dosis del medicamento según la presente invención se varía generalmente dependiendo de las condiciones corporales, edades, sexos, pesos corporales, y puede ser una cantidad suficiente para desarrollar un efecto deseado. Por ejemplo, en el caso de un ser humano adulto, se administra de alrededor de 0,1 a 5000 mg (preferiblemente 0,5 a 1000 mg) por día, una vez al día o cada varios días o en 2 a 6 dosis divididas al día.
Ejemplos
El cristal del Compuesto 1 según la presente invención se puede producir mediante los métodos descritos en los Ejemplos de Producción y los Ejemplos que se mencionan a continuación. Sin embargo, estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y el cristal del compuesto según la presente invención no se limita de ninguna manera a los ejemplos específicos mencionados a continuación.
En los Ejemplos y Ejemplos de Producción, a menos que se mencione específicamente lo contrario, el gel de sílice para purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice fue YMC GEL SILICA (YMC Co., Ltd, código de catálogo: SL06I52W), el gel de sílice para purificación mediante el uso de cromatografía en columna de gel de sílice NH fue gel de sílice NH (Fuji Silysia Chemical LTD., código de catálogo: DM2035), el gel de sílice para purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice ODS fue YAMAZEN GEL ODS-SM (YAMAZEN Corporation, códigos de catálogo: W113, W116, etc.), la placa de TLC para la purificación mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice fue TLC Silica gel 60F254 (Merck KGaA, código de catálogo: 1.05715.0001), y la placa de TLC para la purificación mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice NH fue NH SILICA g El TLC plate (Fuji Silysia Chemical LTD., Código de catálogo: T050908).
Las abreviaturas usadas aquí son las siguientes:
NMP: N-metilpirrolidinona
THF: tetrahidrofurano
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
TFA: ácido trifluoroacético
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Los desplazamientos químicos de los espectros de RMN 1H (resonancia magnética nuclear de protón) se registran en unidades 8 (ppm) con respecto al tetrametilsilano, y las constantes de acoplamiento se registran en hercios (Hz). Las abreviaturas del patrón de división son las siguientes: s: singlete; d: doblete; t: triplete; q: cuartete; m: multiplete; y br: ancho.
[Ejemplo 1]
(6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1 -il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida
A una disolución mixta de (6S,9aS)-N-bencil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida (397 mg, 0,689 mmoles) descrita en el Ejemplo de Producción 1-1-6 y NMP (10 ml) se añadió una mezcla (1,16 g) de 1-(azetidin-3-il)-4-etilpiperazina y bencilbenceno descrita en el Ejemplo de Producción 1-3-2 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se irradió con un microondas a 140°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua, después la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol), y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (402 mg, rendimiento: 80%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó(ppm): 1,00(3H, t, J = 6,8 Hz), 2,10-2,65(10H, m), 3,10-3,21(2H, m), 3,41 -3,74(8H, m), 3,84-3,89(1H, m), 3,95-4,05(2H, m), 4,17-4,23(2H, m), 4,51(1H, dd, J = 6,8 Hz, 15,6 Hz), 4,95(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,20-5,30(3H, m), 5,50-5,60(1H, m), 5,70-5,80(1H, m), 5,82-5,87(1H, m), 6,24(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,41(1H, dd, J = 2,0 Hz, 11,2 Hz), 6,47(1 H, dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz), 6,69(1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,80-6,86(1 H, m), 7,20-7,31 (3H, m), 7,35-7,46(3H, m).
ESI-MS (m/z): 726,57 [M+H]+.
[Ejemplo de Producción 1-1-1]
(2,2-Diethoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina
A una disolución mixta de un producto disponible comercialmente de 2,2-dietoxietan-1-amina (926 ml, 6,39 mmoles), THF (10,0 ml) y ácido acético (1,00 ml) se añadió un producto disponible comercialmente de 6-fluoropiridin-2-carbaldehído (800 mg, 6,39 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Posteriormente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,71 g, 12,8 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después se agitó durante 1 hora y 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió hidrogenocarbonato de sodio y agua para terminar la reacción. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (heptano:acetato de etilo = 1:1), y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (1,14 g, rendimiento: 74%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó(ppm): 1,22(6H, t, J = 7,2 Hz), 2,76(2H, d, J = 5,5 Hz), 3,50-3,61(2H, m), 3,65-3,76(2H, m), 3,89(2H, s), 4,64(1H, t, J = 5,5 Hz), 6,80(1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,2 Hz), 7,22(1H, dd, J = 2,4 Hz, 7,3 Hz), 7,74(1 H, q, J = 7,9 Hz).
[Ejemplo de Producción 1-1-2]
N-((1 S)-2-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-1 -(2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)carbamoil)etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
A una disolución mixta de (2,2-diethoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)amina (3,50 g, 14,4 mmoles) descrita en el Ejemplo de Producción 1-1-1 y diclorometano (25 ml) se añadieron ácido (2S)-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico (7,76 g, 15,1 mmoles) descrito en el Ejemplo de Producción 1-2-7, N-metilmorfolina (2,06 ml, 18,7 mmoles) y HATU (6,04 g, 15,8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadieron hidrogenocarbonato de sodio y agua a la mezcla de reacción, y la disolución resultante se extrajo con diclorometano. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto (14,4 g) del compuesto del título. El producto se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación.
ESI-MS (m/z): 758,50 [M+Na]+.
[Ejemplo de producción 1 -1 -3]
(2S)-2-Amino-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
A una disolución mixta de N-((1S)-2-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-1-((2,2-dietoxietil)((6-fluoropiridin-2-il)metil)carbamoil)etil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo descrito en el Ejemplo de Producción 1-1-2 (14,4 g) y THF (30 ml) se añadió dietilamina (5,27 ml, 50,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron metanol, agua y heptano al residuo, y la mezcla resultante se repartió. Se lavó una capa acuosa con heptano, y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (heptano:acetato de etilo = 1:1, y después acetato de etilo) para dar el compuesto del título (6,87 g, rendimiento: 93%).
ESI-MS (m/z): 514,32 [M+H]+.
[Ejemplo de producción 1-1-4]
(2S)-2-(2-(((Bencilcarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida
A una disolución mixta de (2S)-2-amino-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (4,87 g, 9,48 mmoles) descrita en el Ejemplo de Producción 1-1-3 y diclorometano (100 ml) se añadieron una sustancia conocida (documento WO2009/148192) ácido 2-(((bencilcarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acético (2,62 g, 9,95 mmoles), trietilamina (2,64 ml, 19,0 mmoles) y HBTU (3,96 g, 10,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo, y después acetato de etilo:metanol = 30:1) para dar el compuesto del título (7,28 g, rendimiento: cuantitativo).
ESI-MS (m/z): 759,43 [M+H]+.
[Ejemplo de producción 1-1-5]
(6S,9aS)-N-Bencil-6-((4-(benciloxi)-2-fluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1 H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 -carboxamida
Una disolución mixta de (2S)-2-(2-(((bencilcarbamoil)amino)(prop-2-en-1-il)amino)acetamido)-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,2-dietoxietil)-N-((6-fluoropiridin-2-il)metil)propanamida (7,28 g, 9,48 mmoles) descrita en el Ejemplo de Producción 1-1-4 y ácido fórmico (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una disolución acuosa de amoniaco al residuo, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (heptano:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (5,04 g, rendimiento: 80%).
ESI-MS (m/z): 667,39 [M+H]+.
[Ejemplo de producción 1-1-6]
(6S,9aS)-N-Bencil-6-((2-fluoro-4-hidroxifenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1 H-pirazino[2,1 -c][1,2,4]triazin-1 -carboxamida
A una disolución mixta de (6S,9aS)-N-bencil-6-((4-(benciloxi)-2-fluorofenil)metil)-8-((6-fluoropiridin-2-il)metil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida (5,04 g, 7,56 mmoles) descrita en el Ejemplo de Producción 1-1-5 y TFA (20 ml) se añadió tioanisol (3,55 ml, 30,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron hidrogenocarbonato de sodio y agua al residuo, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (4,34 g, rendimiento: cuantitativo).
ESI-MS (m/z): 577,31 [M+H]+.
[Ejemplo de producción 1-2-1]
(2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropanoato de metilo
A una disolución mixta de un producto comercialmente disponible de hidrocloruro de éster metílico de L-serina (10,0 g, 64,3 mmoles), 1,4-dioxano (15 ml) y agua (90 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (10,8 g, 129 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una disolución de 9H-fluoren-9-ilmetilcarbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (21,7 g, 64,3 mmoles) en 1,4-dioxano (60 ml) a la disolución resultante a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadieron éter dietílico y heptano al residuo resultante, y se recogió un precipitado por filtración para dar el compuesto del título (22,3 g, rendimiento: cuantitativo). Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCU) ó(ppm): 2,00-2,15(1H, m), 3,81(3H, s), 3,89-4,07(2H, m), 4,20
4,28(1 H, m), 4,39-4,53(3H, m), 5,63-5,74(1 H, m), 7,29-7,37(2H, m), 7,38-7,46(2H, m), 7,55-7,65(2H, m), 7,74-7,82(2H, m).
[Ejemplo de producción 1-2-2]
(2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-(((4-metilbenceno)sulfonil)-oxi)propanoato de metilo
A una disolución mixta de (2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropanoato de metilo (5,00 g, 14,6 mmoles) descrito en el Ejemplo de Producción 1-2-1 y piridina (25 ml) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (18,0 mg, 0,146 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (5,58 g, 29,3 mmoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 7 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Una capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1 N tres veces, después con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después con salmuera saturada. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se añadieron acetato de etilo, éter dietílico y heptano al residuo resultante, y después se recogió un precipitado por filtración para dar el compuesto del título (6,20 g, rendimiento: 85%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5(ppm): 2,37(3H, s), 3,74(3H, s), 4,16-4,23(1H, m), 4,23-4,31(1H, m), 4,32-4,40(2H, m), 4,41 -4,48(1 H, m), 4,54-4,62(1 H, m), 5,63-5,66(1 H, m), 7,26-7,37(4H, m), 7,38-7,45(2H, m), 7,56-7,64(2H, m), 7,72-7,81 (4H, m).
[Ejemplo de producción 1-2-3]
(2R)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-yodopropanoato de metilo
A una disolución mixta de (2S)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-(((4-metilbenceno)sulfonil)oxi)propanoato de metilo (6,20 g, 12,5 mmoles) descrito en el Ejemplo de Producción 1-2-2 y acetona (50 ml) se añadió yoduro de sodio (9,38 g, 62,6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 horas y 50 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió agua al residuo, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua, después con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y después con salmuera saturada. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se añadieron éter dietílico y heptano al residuo resultante, y se recogió un precipitado por filtración para dar el compuesto del título (3,82 g, rendimiento: 68%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5(ppm): 3,55-3,66(2H, m), 3,84(3H, s), 4,20-4,30(1H, m), 4,35-4,48(2H, m), 4,56-4,62(1 H, m), 5,63-5,72(1H, m), 7,30-7,37(2H, m), 7,38-7,45(2H, m), 7,62(2H, d, J = 7,2 Hz), 7,78(2H, d, J = 7,5 Hz).
[Ejemplo de producción 1-2-4]
4-(Benciloxi)-1-bromo-2-fluorobenceno
A una disolución mixta de un producto disponible comercialmente de 4-bromo-3-fluorofenol (15,0 g, 78,5 mmoles) y DMF (30 ml) se añadieron carbonato de potasio (21,7 g, 157 mmoles) y bromuro de bencilo (10,2 ml, 86,4 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y después a 70°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con agua, y después con salmuera saturada. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (22,7 g, rendimiento: cuantitativo).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó(ppm): 5,04(2H, s), 6,65-6,72(1H, m), 6,75-6,80(1H, m), 7,30-7,45(6H, m).
[Ejemplo de producción 1-2-5]
4-(Benciloxi)-2-fluoro-1-yodobenceno
A una disolución mixta de 4-(benciloxi)-1-bromo-2-fluorobenceno (187 g, 665 mmoles) descrito en el Ejemplo de Producción 1 -2-4 y 1,4-dioxano (300 ml) se añadieron yoduro de cobre (I) (12,6 g, 66,1 mmoles), yoduro de sodio (200 g, 1,33 moles) y N,N’-dimetiletilendiamina (14,0 ml, 132 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno de 110 a 115°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró usando Celite, y se repartió un filtrado entre la capa acuosa y la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro de vidrio que tenía gel de sílice colocado sobre él. El gel de sílice se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas obtenidas se combinaron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 7:1, y después 4:1) para dar el compuesto del título (195 g, rendimiento: 89%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó(ppm): 5,04(2H, s), 6,57-6,62(1 H, m), 6,73(1 H, dd, J = 2,8 Hz, 10,0 Hz), 7,31 -7,43(5H, m), 7,55-7,60(1H, m).
[Ejemplo de producción 1-2-6]
(2S)-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoato de metilo
Se añadió polvo de zinc (51,6 g, 789 mmoles) a ácido clorhídrico 1 N (100 ml), la mezcla resultante se sometió a ultrasonidos y después se dejó reposar, y después se eliminó el sobrenadante de la misma. Este procedimiento se repitió dos veces. Se añadió agua (300 ml) al residuo de zinc resultante, la disolución resultante se agitó y después se dejó reposar, y después se eliminó un sobrenadante de la misma. Este procedimiento se repitió tres veces. Se añadió acetona (300 ml) al producto resultante, la mezcla se agitó y después se dejó reposar, se eliminó un sobrenadante de la misma, después se añadió éter dietílico (300 ml) a la disolución, la disolución resultante se agitó y después se dejó reposar, se eliminó un sobrenadante de la misma, y después se secó un residuo a presión reducida para dar zinc activado. Al zinc activado se añadieron DMF (120 ml) y yodo (3,36 g, 13,2 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de (2R)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-3-yodopropanoato de metilo (120 g, 266 mmoles) descrito en el Ejemplo de Producción 1-2-3 en DMF (500 ml) durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 4-(benciloxi)-2-fluoro-1 -yodobenceno (104 g, 318 mmoles) descrito en el Ejemplo de producción 1-2-5, tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (6,00 g, 6,55 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (5,40 g, 13,2 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y 40 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la disolución resultante se filtró usando Celite. Se repartió un filtrado, y se extrajo adicionalmente una capa acuosa con acetato de etilo tres veces. Una capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera saturada. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, después se añadieron éter dietílico (1,00 l) y heptano (1,00 l) al residuo resultante, y después se recogió un precipitado por filtración. Se añadieron éter dietílico (500 ml) y heptano (500 ml) al sólido filtrado, y se recogió un precipitado por filtración para dar el compuesto del título (107 g, rendimiento: 77%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5(ppm): 3,03-3,20(2H, m), 3,75(3H, s), 4,20(1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,25-4,38(1 H, m), 4,43(1 H, dd, J = 7,1 Hz, 10,4 Hz), 4,58-4,70(1 H, m), 4,99(2H, s), 5,33(1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,63-6,72(2H, m), 6,94-7,03(1 H, m), 7,26-7,48(9H, m), 7,52-7,62(2H, m), 7,77(2H, d, J = 7,7 Hz).
[Ejemplo de producción 1-2-7]
Ácido (2S)-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoico
A una disolución mixta de (2S)-3-(4-(benciloxi)-2-fluorofenil)-2-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)propanoato de metilo (60,0 g, 114 mmoles) descrito en el Ejemplo de Producción 1 -2-6 y acetato de etilo (1331 ml) se añadió yoduro de litio (92,0 g, 685 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 23 horas y 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se recogió un precipitado por filtración. Al sólido resultante se añadió ácido clorhídrico 1 N (228 ml). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se secó una capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (42,2 g, rendimiento: 72%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5(ppm): 3,05-3,15(1H, m), 3,18-3,30(1H, m), 4,15-4,23(1H, m), 4,25-4,50(2H, m), 4,60-4,70(1 H, m), 4,99(2H, m), 5,29(1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,64-6,73(2H, m), 7,06(1 H, dd, J = 8,0 Hz, 9,6 Hz), 7,24-7,44(9H, m), 7,55(2H, dd, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 7,76(2H, d, J = 7,6 Hz).
ESI-MS (m/z): 512,30 [M+H]+.
[Ejemplo de producción 1-3-1]
1 -(1 -(Difenilmetil)azetidin-3-il)-4-etilpiperazina
A una disolución mixta de un producto disponible comercialmente de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (10,1 g, 42,6 mmoles), THF (100 ml) y ácido acético (5,00 ml) se añadió etilpiperazina (6,48 ml, 51,1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (18,1 g, 85,1 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y después se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron hidrogenocarbonato de sodio y agua a la mezcla de reacción, y después la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó una capa orgánica con salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-metanol), y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (heptano:acetato de etilo = 2:1, y después 1:1) para dar el compuesto del título (12,7 g, rendimiento: 89%).
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5(ppm): 1,07(3H, t, J = 7,6 Hz), 2,20-2,65(10H, m), 2,85-2,93(2H, m), 2,95-3,05(1 H, m), 3,35-3,45(2H, m), 4,41(1H, s), 7,15-7,20(2H, m), 7,23-7,29(4H, m), 7,37-7,42(4H, m).
[Ejemplo de producción 1-3-2]
1-(Azetidin-3-il)-4-etilpiperazina
hnC T
A una disolución mixta de 1-(1-(difenilmetil)azetidin-3-il)-4-etilpiperazina (12,7 g, 37,9 mmoles) descrita en el Ejemplo de Producción 1-3-1 y metanol (50 ml) se añadió hidróxido de paladio-carbono (5,00 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente, y a 0,35 MPa a 0,40 MPa durante
10 horas. La mezcla de reacción se purgó con una atmósfera de nitrógeno, y después se filtró usando Celite. Se concentró un filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una mezcla (12,4 g) con bencilbenceno. El producto se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación.
Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5(ppm): 1,09(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,10-2,80(10H, m), 3,20-3,30(1H, m), 3,53-3,60(2H, m), 3,60-3,70(2H, m).
[Ejemplo 2]
Un cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1 -il)azetidin-1 -il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1 -il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida.
Se añadió acetato de isopropilo (1,5 ml) a (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida (150 mg) descrita en el Ejemplo 1, y se agitó a 85°C durante una hora, y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de isopropilo enfriado a 4°C, y después se secó a presión reducida a 45°C para obtener 141,2 mg de un sólido blanco. Se añadió 1 -propanol (0,4 ml) a 100 mg del sólido obtenido, y la mezcla se calentó y disolvió a 95°C. Se añadió 1-propanol (0,1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió heptano (1,5 ml) a la suspensión resultante a temperatura ambiente. La suspensión se recogió por filtración, se lavó con heptano enfriado a 4°C, y después se secó a presión reducida a 45°C para obtener 92,1 mg del compuesto del título.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 (ppm): 1,15 (t, J=7 Hz, 3 H), 2,0-3,1 (br, 8 H), 3,13 (dd, J=14, 7 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H), 3,44 (dd, J=14, 5 Hz, 1 H), 3,46 (d, J=17 Hz, 1 H), 3,54 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J=13, 6 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J=13, 7 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 3,89 (t, J=11 Hz, 1 H), 4,03 (t, J=8 Hz, 1 H), 4,06 (t, J=8 Hz, 1 H), 4,25 (d, J=15 Hz, 1 H), 4,33 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,77 (d, J=16Hz, 1 H), 5,12 - 5,18 (m, 2H), 5,27 (dd, J=7, 5 Hz, 1 H), 5,84 (m, 2 H), 6,30 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,40 (m,1 H), 6,51 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=9, 8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8, 7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8 Hz, 2 H), 7,34 (dd, J=8, 7 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H)
Ejemplo 1 ensayo: Detección de señal Wnt
pcDNA3.1(+) (Invitrogen) se escindió con las enzimas de restricción BglII y Notl, y se le insertó un adaptador BEHKS que tiene una secuencia que se muestra a continuación (que contiene los sitios de enzimas de restricción BglII, EcoRI, Hindlll, KpnI, SacI y NotI), produciendo así un plásmido pNeo-HKS.
BEHKS-F 5’-gatctgaattcaagcttctcgagggtacctctagagagctcgc-3’ (SEQ ID NO: 1)
BEHKS-R 5’-ggccgcgagctctctagaggtaccctcgagaagcttgaattca-3’ (SEQ ID NO: 2)
Posteriormente, un fragmento que tiene una longitud de alrededor de 2700 pb (que contiene una secuencia que responde a Wnt y un gen de luciferasa), que se preparó escindiéndolo a partir de un plásmido TOPglow contenido en un TOPglow/FOpglow TCF Reporter Kit (n° de catálogo de Upstate: 17-366) con las enzimas de restricción HindIII y KpnI, se insertó entre HindIII y KpnI en pNeo-HKS, produciendo así un plásmido pNeo-TOP. El plásmido pNeo-TOp se introdujo en la cepa HEK293 de células renales derivadas de fetos humanos, después se seleccionó un compuesto usando G418, y después se estableció una cepa de clones de células mediante un método de dilución limitante. La cepa de clones de células se sometió a un ensayo de detección de señal Wnt.
La cepa de clones celulares se subcultivó en un medio de cultivo rico en glucosa D-MEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) que contenía 10% de FBS y se usaron en el ensayo células en una fase de crecimiento. Las células se recolectaron usando tripsina-EDTA, se contó el número de células, y después las células se suspendieron en un medio de cultivo rico en glucosa D-MEM que contenía 10% de FBS para que el número de células fuese 2 X 105 células/ml. La suspensión celular se añadió a una placa de cultivo celular de 96 pocillos (Greiner Bio-One Co., Ltd., número de producto: 655083) en una cantidad de 0,1 ml/pocillo, y después se cultivó durante la noche en una incubadora con un 5% de CO2 (37°C). Después del cultivo, una sustancia a ensayar, que se disolvió en DMSO, se diluyó con un medio de cultivo rico en glucosa D-MEM que contenía 10% de FBS y 80 mM de LiCl para producir una disolución de muestra. La disolución de muestra (0,1 ml) se añadió a cada pocillo, y después se cultivó en una incubadora con 5% de CO2 (37°C) durante la noche. Seis horas después de la adición de la disolución de muestra, se eliminó un sobrenadante de cada pocillo, y después se le añadieron 50 pl de sustrato de luciferasa Bright-Glo™ (Promega, número de producto: E2620). La placa se colocó en un mezclador de placa durante varios segundos, y después se midió la emisión de luz de cada pocillo usando un lector de placas EnVision™ Multilabel (PerkinElmer Co., Ltd.). Se determinó el porcentaje (%) de activación de la señal Wnt de cada pocillo, y se calculó una concentración (IC50) que se requiere para inhibir la actividad de la señal Wnt de una sustancia de interés en un 50%, en el que la luminosidad de un pocillo al que no se le añadió una disolución de muestra y se le añadió LiCI se definió como una actividad de señal Wnt del 100%, y la luminosidad de un pocillo al que no se le añadió una disolución de muestra o LiCl se definió como una actividad de señal Wnt del 0%. La IC50 del compuesto del Ejemplo 1 fue 0,06 pM.
Ejemplo 2 de ensayo: Efecto de la regresión de los pólipos del intestino delgado en ratón APCMin/+
Un gen APC (un gen de poliposis coli adenomatosa), un factor de regulación de la degradación de la señal Wnt, se denomina “gen supresor del cáncer colorrectal”, y es un gen causal de la poliposis adenomatosa familiar. Si se produce una mutación en el gen APC, una célula de la mucosa colorrectal comienza a proliferar desordenadamente para formar pólipos colorrectales que pueden denominarse lesión precancerosa. Así, se sabe que el gen tiene un papel importante en la etapa inicial de un proceso de comienzo de cáncer colorrectal.
En un ratón en el que el gen APC está mutado (un ratón APCMin/+), se desarrollan muchos pólipos en el tracto intestinal como un paciente con poliposis adenomatosa familiar. Por tanto, el ratón es útil para esclarecer el mecanismo de la aparición o invasión del cáncer basado en una señal WNT, y es un modelo estándar que se ha usado para los estudios de prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer colorrectal.
Los ratones APCMin/+ (C57BL/6J-APC<Min>/J Hetero, hembra, Sunplanet Co., Ltd.) se agruparon de modo que el promedio de los pesos corporales de los ratones en un grupo se volviera casi igual entre sí en el primer día de la administración. Se preparó un analito disolviendo una sustancia de ensayo (compuesto de Ejemplo) en HCl 0,1 N para que la concentración se convirtiera en la concentración de administración deseada, y después se almacenó en un frigorífico a 4°C. A un grupo de control (vehículo), se le administró un disolvente de administración por vía oral en las mismas condiciones que un material de ensayo. El analito se administró de forma continua por vía oral en dosis de 50 mg/kg y 75 mg/kg dos veces al día durante 4 días, y los tres días siguientes se proporcionaron como reposos farmacológicos. Este procedimiento se definió como un ciclo, y la administración se realizó durante 16 días en total (es decir, 4 días x 4 ciclos). El experimento se llevó a cabo en 6 a 7 ratones por grupo. Con respecto a cada uno del grupo de control y del grupo al que se administró la sustancia de ensayo, se calculó el valor del peso corporal del último día con respecto al peso corporal del primer día (es decir, un peso corporal relativo: RBW). Un grupo al que se administró la sustancia de ensayo, del que el (RBW del grupo al que se administró la sustancia de ensayo)/(RBW del grupo de control) fue 0,8 o más, se determinó como un grupo que podría administrarse de forma segura. Con respecto al grupo al que se administró la sustancia de ensayo, el número real de pólipos después de la administración de la sustancia de ensayo y el error estándar del número real en comparación con el número de pólipos en el control en el último día (es decir, el día 25 contado desde el primer día de la administración) se muestran en la Figura 1. En este ensayo, se contaron los pólipos formados en el intestino delgado y el colon. Se llevó a cabo un análisis estadístico (prueba de Dunnett) del grupo al que se administró la sustancia de ensayo con respecto al grupo de control, y se dio a conocer un valor de P.
Ejemplo 3 de ensayo: Efecto antitumoral en el modelo de trasplante subcutáneo de K562 humana
Una preparación de una cepa de células de leucemia mielogenosa crónica humana K562 (que se había cultivado en un medio de cultivo líquido RPMI-1640 suplementado con 10% de FBS y penicilina/estreptomicina), que se preparó con PBS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; n° de Cat 045-29795) de manera que la densidad se convirtió en 2 x 108 células/ml, se mezcló con MATRIGEL (BD Biosicence, n° de Cat: 354234) en una relación de mezclamiento de 1:1, preparando así una suspensión celular que tiene una densidad de 1 x 108 células/ml. La suspensión celular resultante se trasplantó por vía subcutánea en el flanco derecho de cada uno de los ratones atímicos de seis semanas de edad (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, hembras, Charles River Laboratories Japan) a una dosis de 100 pl. Siete días después del trasplante, se midieron el diámetro más corto y el diámetro más largo de un tumor usando un calibre digital electrónico (Digimatic TM Caliper, Mitutoyo Corporation) para calcular el volumen del tumor según la siguiente ecuación.
Volumen tumoral (mm3) = (diámetro más largo (mm)) x (diámetro más corto (mm)) x (diámetro más corto (mm))/2
Los ratones se agruparon de tal manera que el valor promedio de los volúmenes tumorales en ratones en un grupo, que se determinaron sobre la base del volumen tumoral el primer día de la administración. Se preparó un analito disolviendo un compuesto del Ejemplo 1 en HCl 0,1 N de modo que la cantidad de dosis fuera de 10 ml/kg. Se preparó una disolución para la administración de Dasatinib disolviendo Dasatinib, Base Libre (LC Laboratories, n° de Cat.: D-3307) en una disolución 1:1 de agua destilada de Otsuka (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., n° de cat.: 1324) y PROPYLENE GLYCOL (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., n° de cat.: 164-04996) de modo que la cantidad de dosis se convirtió en 10 ml/kg. Se administró un analito por vía oral de forma continua durante 5 días partiendo desde el primer día de la administración en dos dosis divididas al día (bid). Se administró una disolución de administración de Dasatinib por vía oral una vez al día (qd) durante 5 días de forma continua, y se establecieron los siguientes dos días de reposo farmacológico. Este procedimiento se definió como un ciclo, y la administración se realizó en dos ciclos en total. Un grupo de control era un grupo al que no se le administró ningún compuesto de ejemplo. En el experimento, un grupo incluye 9 a 10 ratones. Con respecto al grupo de control, a un grupo al que solo se administró un compuesto de ejemplo, a un grupo al que solo se administró Dasatinib, y a un grupo al que se administraron tanto un compuesto de Ejemplo como Dasatinib (en lo sucesivo denominado “grupo administrado combinado”), los volúmenes tumorales y los pesos corporales se midieron a lo largo del tiempo durante un período desde el primer día hasta el día 28. Con respecto al grupo de control y al grupo al que solo se administró el compuesto del Ejemplo, la medida se llevó a cabo durante un período desde el primer día hasta el undécimo día. En cada medida, se calculó un volumen tumoral (un volumen tumoral relativo: RTV) y un peso corporal (un peso corporal relativo: RBW) con respecto a los valores del primer día, y los gráficos determinados durante un período desde el primer día de la administración hasta el día 28 se
muestran en las Figs. 2 y 3. Además, se llevó a cabo un análisis estadístico (prueba de Dunnett) en el grupo al que se administraron tanto el compuesto del Ejemplo como Dasatinib, en comparación con el grupo al que solo se administró Dasatinib, usando un valor de RTV el día 28, y un grupo de los cuales el valor de P fue de 0,05 o menos se marcó con un asterisco (*). Además, en la Tabla 6 también se muestra el número de individuos en los que no se observó un tumor mediante juicio visual y era impalpable (es decir, que tenían un tumor no palpable) el día 28. En este momento, un análisis estadístico (prueba de Fisher) se llevó a cabo en el grupo al que se administraron tanto el compuesto del Ejemplo como Dasatinib en comparación con el grupo al que solo se administró Dasatinib, y un grupo cuyo valor de P era 0,05 o menos se marcó con un asterisco (*), y un grupo en el cual el valor de P es 0,01 o menos se marcó con asteriscos (***).
[Tabla 1]
Ejemplo 4 de ensayo: Difracción de rayos X de polvo
El cristal del Compuesto 1 obtenido en el Ejemplo 2 se colocó en la platina de muestra de un aparato de difracción de rayos X de polvo, y se analizó en las siguientes condiciones. Los resultados se muestran en la Figura 4.
(Condiciones de medida)
Diana: cobre
Detector: contador de centelleo
Voltaje del tubo: 50 kV
Corriente del tubo: 300 mA
Ranura: ranura divergente: 0,5 mm; ranura de dispersión: abierta; ranura receptora de luz: abierta
Velocidad de barrido: 5°/minuto
Intervalo de muestreo: 0,02°
Intervalo de barrido: 5° a 35°
Soporte de muestra: soporte de aluminio
Ejemplo 5 de ensayo: Análisis térmico
El cristal obtenido en el Ejemplo 2 se pesó con precisión en una bandeja de muestra de aluminio, y se sometió a termogravimetría (TG) y análisis térmico diferencial (DTA) en las siguientes condiciones.
Los resultados se muestran en la Figura 5.
(Condiciones de medida)
Atmósfera: menos de 40 ml/minuto de caudal de gas nitrógeno
Referencia: bandeja de muestra de aluminio vacía
Velocidad de calentamiento: 10°C/minuto
Intervalo de muestreo: 1 segundo
Claims (11)
1. Un cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1 -il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1 (6H)-carboxamida
en el que el cristal tiene un pico de difracción en el ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8° en difracción de rayos X de polvo.
2. El cristal según la reivindicación 1, en el que el cristal tiene picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 5,8°, 6,4° y 10,1° en difracción de rayos X de polvo.
3. El cristal según la reivindicación 2, en el que el cristal tiene además picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 8,0° y 12,8° en difracción de rayos X de polvo.
4. El cristal según la reivindicación 3, en el que el cristal tiene además picos de difracción a los ángulos de difracción (20 ± 0,2°) de 14,2°, 16,0°, 18,9°, 19,7° y 23,1° en difracción de rayos X de polvo.
5. El cristal según las reivindicaciones 1 -4, en el que el cristal tiene un pico en el desplazamiento químico (8 ± 0,5 ppm) de 154,7 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
6. El cristal según las reivindicaciones 1-5, en el que el cristal tiene además picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 141,1 ppm y 158,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
7. El cristal según las reivindicaciones 1-6, en el que el cristal tiene además picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 134,0 ppm y 165,1 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
8. El cristal según las reivindicaciones 1-7, en el que el cristal tiene además picos en los desplazamientos químicos (8 ± 0,5 ppm) de 12,6 ppm, 55,5 ppm y 118,5 ppm en el espectro de RMN 13C en estado sólido.
9. El cristal según las reivindicaciones 1-8, en el que el cristal tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X de polvo que se muestra en la FIG. 4.
10. El cristal según las reivindicaciones 1-9, en el que el cristal tiene sustancialmente el mismo espectro de RMN 13C en estado sólido como se muestra en la FIG. 6.
11. Una composición farmacéutica que comprende un cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562183577P | 2015-06-23 | 2015-06-23 | |
| PCT/JP2016/068381 WO2016208576A1 (ja) | 2015-06-23 | 2016-06-21 | （６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－６－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－４，７－ジオキソ－８－（｛６－［３－（ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミド化合物の結晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2870013T3 true ES2870013T3 (es) | 2021-10-26 |
Family
ID=57586245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16814346T Active ES2870013T3 (es) | 2015-06-23 | 2016-06-21 | Cristal de (6S,9aS)-N-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-fluoro-4-hidroxibencil)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)hexahidro-2H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1(6H)-carboxamida |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10259817B2 (es) |
| EP (1) | EP3315499B1 (es) |
| JP (1) | JP6126319B1 (es) |
| KR (1) | KR102559211B1 (es) |
| CN (1) | CN107614504B (es) |
| AU (1) | AU2016284383B2 (es) |
| CA (1) | CA2986999C (es) |
| ES (1) | ES2870013T3 (es) |
| IL (1) | IL255901B (es) |
| MX (1) | MX2017015257A (es) |
| RU (1) | RU2723551C2 (es) |
| SG (1) | SG11201709593VA (es) |
| WO (1) | WO2016208576A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2771403C (en) | 2009-08-19 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| EP3187491A4 (en) | 2014-08-28 | 2018-08-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| CN108135894B (zh) | 2015-08-20 | 2021-02-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
| CN110072528B (zh) * | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
| WO2018212202A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| WO2021086909A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Combination of a pd-1 antagonist, a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor and a cbp/beta-catenin inhibitor for treating cancer |
| AR121544A1 (es) | 2020-03-12 | 2022-06-15 | 3 2 Pharma | Inhibidores de la vía de señalización por cbp / catenina y sus usos |
| US20250222003A1 (en) | 2021-09-08 | 2025-07-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating solid tumors |
| CA3244999A1 (en) | 2022-03-31 | 2025-06-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumors |
| CN115784934A (zh) * | 2022-11-22 | 2023-03-14 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种酪氨酸衍生物的合成方法 |
| KR20250166103A (ko) * | 2023-04-06 | 2025-11-27 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 종양 치료용 약제학적 조성물 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714129D0 (en) | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Pfizer Ltd | Azetidines |
| US6610688B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-08-26 | Sugen, Inc. | 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors |
| US7671054B1 (en) * | 2001-10-12 | 2010-03-02 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
| US8080657B2 (en) | 2001-10-12 | 2011-12-20 | Choongwae Pharma Corporation | Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof |
| ATE398129T1 (de) | 2001-10-12 | 2008-07-15 | Choongwae Pharma Corp | Reverse-turn-mimetika und diese betreffendes verfahren |
| JPWO2006123517A1 (ja) | 2005-04-26 | 2008-12-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形 |
| RU2512538C2 (ru) | 2008-06-06 | 2014-04-10 | Присм Байолэб Корпорейшн | Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними |
| UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
| AU2010237633B2 (en) | 2009-04-15 | 2015-09-17 | Jw Pharmaceutical Corporation | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof |
| KR101892575B1 (ko) | 2010-10-14 | 2018-08-31 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 리버스-턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도 |
| JP2014509298A (ja) | 2011-02-25 | 2014-04-17 | 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ | アルファへリックスミメティック及びその関連の方法 |
| PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
| PE20151721A1 (es) | 2013-02-22 | 2015-12-07 | Samumed Llc | Y-dicetonas como activadores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina |
| US9174998B2 (en) * | 2013-12-25 | 2015-11-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound |
| AU2014371150A1 (en) * | 2013-12-25 | 2016-08-04 | Prism Pharma Co., Ltd. | Crystals (2) of pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine compound |
-
2016
- 2016-06-21 KR KR1020177033876A patent/KR102559211B1/ko active Active
- 2016-06-21 JP JP2016572771A patent/JP6126319B1/ja active Active
- 2016-06-21 EP EP16814346.9A patent/EP3315499B1/en active Active
- 2016-06-21 AU AU2016284383A patent/AU2016284383B2/en active Active
- 2016-06-21 MX MX2017015257A patent/MX2017015257A/es unknown
- 2016-06-21 CA CA2986999A patent/CA2986999C/en active Active
- 2016-06-21 CN CN201680030060.5A patent/CN107614504B/zh active Active
- 2016-06-21 WO PCT/JP2016/068381 patent/WO2016208576A1/ja not_active Ceased
- 2016-06-21 SG SG11201709593VA patent/SG11201709593VA/en unknown
- 2016-06-21 ES ES16814346T patent/ES2870013T3/es active Active
- 2016-06-21 RU RU2017141763A patent/RU2723551C2/ru active
- 2016-06-21 US US15/577,858 patent/US10259817B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-26 IL IL255901A patent/IL255901B/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL255901B (en) | 2020-07-30 |
| CA2986999A1 (en) | 2016-12-29 |
| EP3315499A1 (en) | 2018-05-02 |
| RU2017141763A3 (es) | 2019-08-23 |
| CA2986999C (en) | 2023-08-08 |
| US20180141950A1 (en) | 2018-05-24 |
| JP6126319B1 (ja) | 2017-05-10 |
| BR112017025519A2 (pt) | 2018-08-07 |
| MX2017015257A (es) | 2018-02-19 |
| CN107614504A (zh) | 2018-01-19 |
| KR102559211B1 (ko) | 2023-07-25 |
| CN107614504B (zh) | 2019-12-24 |
| EP3315499A4 (en) | 2018-12-19 |
| JPWO2016208576A1 (ja) | 2017-06-29 |
| RU2017141763A (ru) | 2019-07-23 |
| US10259817B2 (en) | 2019-04-16 |
| KR20180019083A (ko) | 2018-02-23 |
| AU2016284383B2 (en) | 2020-08-20 |
| AU2016284383A1 (en) | 2017-12-14 |
| WO2016208576A1 (ja) | 2016-12-29 |
| SG11201709593VA (en) | 2017-12-28 |
| EP3315499B1 (en) | 2021-04-07 |
| RU2723551C2 (ru) | 2020-06-16 |
| IL255901A (en) | 2018-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016284383B2 (en) | Crystal of (6S,9aS)-N-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1- yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4- hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2Hpyrazino[ 2,1-c][1,2,4]triazine-1-(6H)-carboxamide | |
| ES2728353T3 (es) | Compuesto de (6S,9aS)-N-bencil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-il)azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida | |
| ES2935392T3 (es) | Imidazopirrolopiridina como inhibidores de la familia de quinasas JAK | |
| KR102480074B1 (ko) | 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도 | |
| ES3060188T3 (en) | Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors | |
| ES2618007T3 (es) | Nuevos compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de proteína cinasas | |
| ES2704525T3 (es) | Derivados de naftiridina como antagonistas de integrina AlfaVBeta6 para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades fibróticas | |
| CA2981746C (en) | Maleate salts of a b-raf kinase inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore | |
| CN104341451B (zh) | 新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| ES2661733T3 (es) | Compuesto de pirimidina condensado novedoso o sal del mismo | |
| BR112021012682A2 (pt) | Inibidor de fak e combinação de fármaco do mesmo | |
| ES2812336T3 (es) | Macrocíclico y composición que comprende el mismo | |
| CA3118330A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
| ES2610226T3 (es) | Compuestos de 6-amino-piridazin-3-il-carboxamida sustituidos como moduladores de proteínas cinasas | |
| BR112018003634B1 (pt) | Forma cristalina de sesqui-hidrato de um inibidor parp, método de preparação da dita forma cristalina e composição farmacêutica compreendendo a dita forma | |
| ES2904645T3 (es) | Derivados de pirrolopirazina como inhibidores de integrina alfa v | |
| ES2849153T3 (es) | 2H-Selenofeno[3,2-h]cromenos antimetastásicos, síntesis de los mismos, y métodos de uso de tales agentes | |
| BR112017016318B1 (pt) | Sal de ácido fumárico, inibidor de btk, composição farmacêutica e agente antitumoral compreendendo o dito sal e uso do dito sal | |
| ES2735101T3 (es) | 3-Fenil-7-hidroxi-isocumarinas como inhibidores del factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) | |
| ES2988680T3 (es) | Moduladores de GPR6 con tetrahidropiridopirazina | |
| BR112017025519B1 (pt) | Cristal do composto (6s,9as)-n-benzil-6-[(4-hidroxifenil)metil]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazina-1-il) azetidin-1-il]piridin-2-il}metil)-2-(prop-2-en-1-il)-octaidro-1hpirazino[2,1-c] [1,2,4]triazina-1-carboxamida | |
| HK40023760B (en) | Sulfonamide compounds and use thereof | |
| BR122025019374A2 (pt) | Forma cristalina de composto de sulfonamida, sal de ácido benzoico, seus usos, seu método de preparação, composição farmacêutica que os compreende, e cocristal dos mesmos | |
| BR112020019595B1 (pt) | Composto heterocíclico inibidor da quinase 12 dependente de ciclina (cdk12), e, medicamento o compreendendo |