ES2871064T3 - Soporte de colágeno enrollado - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende fibrinógeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de: - humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, - enrollar en espiral dicho soporte de colágeno sujetando el soporte de colágeno entre un par de miembros alargados y girando el par de miembros alargados alrededor de un eje paralelo a una extensión longitudinal de los miembros alargados para enrollar en espiral el soporte de colágeno en los miembros, mientras el soporte de colágeno está soportado por un dispositivo de soporte, - secar el soporte de colágeno enrollado en espiral, proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
Description
DESCRIPCIÓN
Soporte de colágeno enrollado
Campo técnico de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable. La presente invención se refiere además a un procedimiento para suministrar el soporte de colágeno enrollado en espiral a una ubicación I específica. La presente invención también se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral para su uso en terapia y/o en un procedimiento quirúrgico, tal como un procedimiento para realizar cirugía mínimamente invasiva. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un aparato para proporcionar un soporte de colágeno enrollado en espiral.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno enrollado, o un soporte de colágeno comprimido o un soporte de colágeno enrollado comprimido.
Además, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido, pudiendo obtenerse dicho soporte de colágeno enrollado comprimido mediante dicho procedimiento.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para desenrollar un soporte de colágeno enrollado o un soporte de colágeno enrollado comprimido. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado, pudiendo obtenerse dicho soporte de colágeno enrollado/desenrollado comprimido mediante dicho procedimiento.
En otra realización, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado o un soporte de colágeno comprimido o un soporte de colágeno enrollado comprimido. En otra realización más, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado desenrollado o un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado, pudiendo obtenerse dicho soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado mediante dicho procedimiento.
En otra realización, la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
En particular, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido para su uso en la prevención y/o tratamiento de lesiones en tejidos y órganos durante cirugía abierta y especialmente mínimamente invasiva.
Antecedentes de la invención
Las esponjas medicinadas se utilizan durante la cirugía abierta para detener la hemorragia local (hemostasia/hemostasis). Reaccionan al contacto con la sangre, otros fluidos corporales o solución salina para formar un coágulo que pegue la esponja a la superficie del tejido y se alcance la hemostasia en pocos minutos. Las esponjas medicinadas son esponjas, tal como un soporte de colágeno como se define a continuación, tal como una esponja de celulosa como se desvela en el documento EP2052746.
El colágeno se ha utilizado como agente hemostático durante décadas. Se ha creado un producto que combina las características hemostáticas del adhesivo de fibrina con la ventaja del colágeno como soporte, y que se fabrica con la marca TachoSil®. TachoSil® es un soporte de colágeno listo para usar con un revestimiento de los componentes activos del adhesivo de fibrina: fibrinógeno humano y trombina humana. El producto se describe en los documentos WO 02/058749, WO 02/070594 y WO 02/058750.
TachoSil® contiene fibrinógeno y trombina como revestimiento seco en la superficie de una esponja de colágeno. En contacto con fluidos corporales, por ejemplo, la sangre, linfa o solución salina fisiológica los componentes del revestimiento se disuelven y se difunden parcialmente en la superficie de la herida. A continuación, se produce la reacción fibrinógeno-trombina, que inicia la última fase de la coagulación sanguínea fisiológica. El fibrinógeno se convierte en monómeros de fibrina que se polimerizan de manera espontánea para formar un coágulo de fibrina, que sujeta la esponja de colágeno firmemente a la superficie de la herida.
Se ha comercializado TachoSil® desde 2004 por Nycomed y se utiliza en cirugía abierta para hemostasia y sellado. La cirugía abierta tradicional suele requerir una larga incisión en la piel.
Al contrario que la cirugía abierta, un procedimiento mínimamente invasivo es cualquier procedimiento (quirúrgico o de otro tipo) que es menos invasivo que la cirugía abierta utilizada para el mismo fin. Los procedimientos de cirugía mínimamente invasiva (CMI) se realizan a través de uno o más orificios de acceso, por ejemplo, incisiones cortas ("cirugía de ojo de cerradura") o a través de aberturas naturales del cuerpo. Por tanto, los procedimientos de CMI requieren instrumentos quirúrgicos especialmente diseñados que se colocan a través de estos orificios de acceso. En la cirugía abdominal, el acceso de los instrumentos suele hacerse a través de los llamados trocares, que en su mayoría son tubos rígidos con un diámetro interior habitual de 5 a 12 mm. El pequeño tamaño de los orificios de acceso
utilizados en CMI restringe lo que puede insertarse en los orificios. Por tanto, todas los instrumentos y materiales quirúrgicos utilizados en los procedimientos de CMI deben tener un tamaño y unas condiciones que permitan su inserción a través de los orificios de acceso y que necesitan, por supuesto, como todos los instrumentos médicos ser estériles. Por tanto, los instrumentos y los materiales suelen estar especialmente diseñados para su uso en CMI.
El documento WO 97/21383 (Nycomed Arzneimittel GmbH) desvela un instrumento quirúrgico que comprende un miembro aplicador, en el que el miembro aplicador comprende una porción en forma de varilla para permitir que una lámina de material quirúrgico tal como, por ejemplo, TachoComb® (esponja de colágeno equina recubierta/Nycomed) se enrolle para formar un rollo de material quirúrgico similar a una alfombra en la parte con forma de varilla del miembro aplicador. Sin embargo, este instrumento manual para enrollar a mano el material quirúrgico, tal como los soportes de colágeno, tiene varias desventajas como se describe a continuación. El documento W o 02/058749 desvela la inserción no estéril de TachoComb® en un equipo endoscópico, en el que la muestra se aplana manualmente para poder envolverla manualmente alrededor de una "aguja" de guía. El documento WO 02/058749 enseña que el producto de colágeno "tiene que permanecer lo suficientemente flexible en condiciones de sequedad para doblarse y enrollarse" (pág. 29, líneas 19-20). Por lo tanto, el documento WO 02/058749 solamente se refiere al enrollamiento manual (es decir, enrollamiento a mano) y no estéril de TachoComb® y enseña además que el procedimiento de enrollamiento debe ser "seco". Un problema importante de los procedimientos anteriores que utilizan un miembro aplicador o una aguja guía para enrollar en espiral a mano el soporte de colágeno surge en el caso de que sea necesaria la aplicación de múltiples soportes de colágeno enrollados/enrollados en espiral en rápida sucesión (por ejemplo, porque un soporte de colágeno es insuficiente para detener completamente la hemorragia, o debido a un error en la aplicación del primer o de los primeros soportes de colágeno). En este caso, el mismo miembro aplicador no puede utilizarse para aplicar el segundo soporte de colágeno: en su lugar, los diferentes miembros aplicadores deben estar preparados. Esto se debe a que para aplicar correctamente productos basados en colágeno tal como el producto TachoComb®, el miembro aplicador debe estar completamente seco para evitar que se activen las propiedades adhesivas del soporte de colágeno. Si el soporte de colágeno se humedece prematuramente al entrar en contacto con un miembro de aplicación húmedo o un pasador guía, el soporte se pegará al miembro aplicador/pasador guía y/o se convertirá en un trozo de material pegajoso inutilizable. Otra forma de enrollar las láminas quirúrgicas basadas en colágeno es que el cirujano utilice sus manos del mismo modo que para enrollar un cigarrillo, sin embargo, en este caso y en todos los casos de enrollamiento manual anteriores, el producto quirúrgico enrollado no es estable en cuanto a su forma y, por lo tanto, es más difícil de manipular de forma controlada después de su inserción en el cuerpo: el producto de forma no estable puede "abrirse por resorte" de forma no controlada durante el procedimiento de desenrollamiento y adherirse de forma incorrecta. Este es un problema particular para la cirugía CMI, en la que es más difícil manipular el producto una vez que está en el organismo, ya que solamente se tiene acceso indirecto a la lámina quirúrgica a través de instrumentos quirúrgicos endoscópicos. Una forma de reducir el efecto de la falta de estabilidad en cuanto a su forma del producto quirúrgico enrollado basado en colágeno es fijar el producto enrollado con una sutura, sin embargo, esta solución solamente es pertinente cuando el soporte enrollado en espiral no se desenrolla in vivo, sino que se mantiene en el paciente en estado enrollado en espiral (por ejemplo, en un procedimiento de nefrectomía parcial).
Por lo tanto, para aplicaciones tal como CMI existe la necesidad de producir un producto quirúrgico enrollado en espiral basado en colágeno mejorado, que tiene dimensiones útiles para las aplicaciones de CMI y propiedades útiles para promover la coagulación y el sellado de heridas, pero que permite una fácil aplicación de más de un soporte de colágeno en rápida sucesión y, asimismo, ofrece al cirujano un mejor control del complejo procedimiento de mover el soporte hasta el lugar del tejido deseado y aplicarlo.
Otro problema de todos los tipos de procedimientos de enrollado manual de los soportes de colágeno mencionados anteriormente es que los resultados dependen en gran medida de las habilidades del médico que lleva a cabo el procedimiento de enrollado y, por lo tanto, su reproducibilidad es muy variable y puede dar lugar a un producto no estéril, un enrollamiento no uniforme y, por tanto, no reproducible del soporte de colágeno, y una pérdida de revestimiento no predecible.
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de un soporte de colágeno recubierto con fibrinógeno humano y trombina humana especialmente diseñado para su uso en cirugía mínimamente invasiva que esté listo para usar, mantenga la esterilidad, y que tenga una eficacia hemostática y de sellado de tejidos aceptable y una resistencia de adhesión al tejido vivo, y también que permita una fácil aplicación de más de un soporte de colágeno en rápida sucesión para las técnicas de c M i , y también sería ventajoso que permitiera al cirujano un mayor control sobre la aplicación al tejido deseado durante un procedimiento de CMI para evitar la adhesión del soporte de colágeno a un sitio incorrecto. Por tanto, sería ventajoso un soporte de colágeno listo para usar, recubierto con fibrinógeno humano y trombina humana, diseñado especialmente para su uso en CMI, tal como diseñado para ajustar un tubo de acceso y/o un orificio en CMI, preferentemente tal como para insertarse en dispositivos endoscópicos y en particular un soporte de colágeno listo para usar recubierto con fibrinógeno humano y trombina humana que tenga una eficacia hemostática aceptable, resistencia de adhesión al tejido vivo y esterilidad que está listo para usar en CMI, que permita una fácil aplicación de más de un soporte de colágeno en rápida sucesión para técnicas de CMI y también permita al cirujano un mayor control sobre la aplicación en el tejido deseado durante un procedimiento de CMI para evitar la adhesión del soporte de colágeno en el sitio incorrecto.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un soporte de colágeno listo para usar recubierto con fibrinógeno
humano y trombina humana diseñado, por ejemplo, para su uso en cirugía mínimamente invasiva, tal como los diseñados preferentemente para insertarse en dispositivos endoscópicos, que resuelve los problemas mencionados anteriormente.
La invención se define por las reivindicaciones independientes 1 y 21. Se describen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes. Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para enrollar un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende fibrinógeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno,
• enrollar en espiral dicho soporte de colágeno sujetando el soporte de colágeno entre un par de miembros alargados, y girando el par de miembros alargados alrededor de un eje paralelo a una extensión longitudinal de los miembros alargados para enrollar el soporte de colágeno en los miembros, mientras el soporte de colágeno está soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el soporte de colágeno enrollado en espiral,
proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
Una realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para enrollar un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende principalmente fibrinógeno sólido y principalmente trombina sólida, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno,
• enrollar en espiral dicho soporte de colágeno sujetando el soporte de colágeno entre un par de miembros alargados, y girando el par de miembros alargados alrededor de un eje paralelo a una extensión longitudinal de los miembros alargados para enrollar el soporte de colágeno en los miembros, mientras el soporte de colágeno está soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el soporte de colágeno enrollado en espiral,
proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
La presente invención se refiere además a un soporte de colágeno enrollado en espiral que se puede obtener mediante, o como alternativa, obtenido mediante el procedimiento de la presente invención.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral
- que comprende una esponja de colágeno y una capa de revestimiento sobre la esponja de colágeno, comprendiendo la capa de revestimiento trombina y fibrinógeno y
- que tiene la forma de un elemento alargado con un número de enrollamientos del soporte de colágeno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y que están, al menos los uno o más enrollamientos exteriores, orientados de manera que la capa de revestimiento constituye la superficie exterior de cada uno de dichos enrollamientos exteriores, en el que
- el soporte de colágeno enrollado en espiral es estable en cuanto a su forma y define un soporte de colágeno en una configuración enrollada en espiral en la que dicho o dichos enrollamientos exteriores transcurren a lo largo de una espiral en una sección transversal del soporte de colágeno.
La presente divulgación se refiere además al uso del soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención en terapia y/o en un procedimiento de cirugía.
Otro aspecto de la presente invención es un aparato para proporcionar un soporte de colágeno enrollado en espiral, comprendiendo el aparato
- un dispositivo para aplicar humedad a un soporte de colágeno antes de enrollar el soporte de colágeno, - un dispositivo de enrollamiento que comprende
- medios de sujeción giratorios para sujetar el soporte de colágeno a lo largo de un borde y enrollar el soporte de colágeno, y
- un dispositivo de soporte que soporta el soporte de colágeno mientras se enrolla.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno enrollado comprimido que comprende las etapas de
a) proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
b) humidificar opcionalmente al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c) comprimir dicho soporte de colágeno opcionalmente humidificado, proporcionando un soporte de colágeno
comprimido,
d) enrollar dicho soporte de colágeno comprimido,
e) obtener un soporte de colágeno enrollado comprimido,
f) opcionalmente, secar el soporte de colágeno enrollado comprimido de la etapa e),
g) opcionalmente, esterilizar el soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e) o f),
h) opcionalmente, empaquetar el soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e), f) o g) en un recipiente adecuado,
y obtener de este modo un soporte de colágeno enrollado comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 30 mm Hg, tal como de al menos 35 mmHg, tal como, preferentemente, 40 mmHg, medidos mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido, y
III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de 10-6.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno comprimido, que comprende las etapas de
a. proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
b. opcionalmente humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c. comprimir dicho soporte de colágeno opcionalmente humidificado, proporcionando un soporte de colágeno comprimido
d. opcionalmente, secar dicho soporte de colágeno comprimido de la etapa c),
e. opcionalmente, esterilizar dicho soporte de colágeno comprimido de las etapas c) o d),
f. empaquetar dicho soporte de colágeno comprimido de las etapas c), d) o e) en un recipiente adecuado,
y obtener de este modo un soporte de colágeno comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 30 mm Hg, tal como de al menos 35 mmHg, tal como, preferentemente, 40 mmHg medidos mediante una prueba de presión (PCT)
III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de 10-6.
Otro aspecto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno enrollado que comprende las etapas de
a. proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
b. opcionalmente humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c. enrollar dicho soporte de colágeno para proporcionar un soporte de colágeno enrollado,
d. opcionalmente, secar el soporte de colágeno enrollado de la etapa c),
e. opcionalmente, esterilizar el soporte de colágeno enrollado de las etapas c) o d),
f. opcionalmente, empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado de las etapas c), d) o e) en un recipiente adecuado,
y obtener, de este modo, un soporte de colágeno enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 30 mm Hg, tal como de al menos 35 mmHg, tal como, preferentemente, 40 mmHg, medidos mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado y
III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de 10-6.
Otro aspecto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento de no enrollamiento de un soporte de colágeno enrollado comprimido, que comprende las etapas de
a) proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido preparado según la invención,
b) desempaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de dicho recipiente adecuado,
c) pasar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido a través de un orificio de acceso, tal como un trocar, d) desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido a la salida de dicho orificio de acceso, e) obtener un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado que tenga una resistencia adhesiva de al
menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) y un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de no enrollamiento de un soporte de colágeno enrollado, que comprende las etapas de:
a) proporcionar un soporte de colágeno enrollado preparado según la invención,
b) desempaquetar dicho soporte de colágeno enrollado de dicho recipiente adecuado,
c) pasar dicho soporte de colágeno enrollado a través de un orificio de acceso, tal como un trocar
d) desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado a la salida de dicho orificio de acceso,
e) obtener un soporte de colágeno enrollado desenrollado que tenga una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) y un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido preparado según el procedimiento de la invención, teniendo dicho soporte de colágeno enrollado comprimido un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas de
a. proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno,
b. opcionalmente humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c. comprimir dicho soporte de colágeno opcionalmente humidificado proporcionando un soporte de colágeno comprimido,
d. enrollar dicho soporte de colágeno comprimido,
e. obtener un soporte de colágeno enrollado comprimido
f. opcionalmente, secar el soporte de colágeno enrollado comprimido de la etapa e),
g. opcionalmente, esterilizar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e) o f),
h. opcionalmente, empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e), f) o g) en un recipiente adecuado
y obtener de este modo un colágeno enrollado comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho soporte de colágeno enrollado comprimido es capaz de adherirse al tejido mientras se desenrolla sin volver a enrollarse en espiral.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante cámara de PCT
III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho soporte de colágeno enrollado comprimido es capaz de adherirse al tejido mientras se desenrolla sin volver a enrollarse en espiral
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno comprimido según la invención que tiene un
revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado según la invención que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en el sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia. Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en cirugía endoscópica.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención para su uso en el sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención para su uso en cirugía endoscópica.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado según la invención para su uso en el sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia.
Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado según la invención, para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado según la invención, para su uso en cirugía endoscópica.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de un tejido que necesita sellado y/o adhesión.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de hemorragias en un tejido que necesita hemostasia.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de lesiones asociadas con la realización de cirugía mínimamente invasiva. Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de lesiones asociadas con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Otros aspectos adicionales de la presente invención se refieren a un procedimiento para enrollar un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende preferentemente fibrinógeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno,
• enrollar dicho soporte de colágeno
• secar el soporte de colágeno enrollado en espiral,
proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra la adherencia de un soporte de colágeno (en estado sin enrollar en espiral) de la presente invención sobre un trozo de tejido hepático (véase la descripción en el ejemplo 2).
La figura 2 muestra el aspecto de los soportes de colágeno enrollados previamente(en estado sin enrollar en espiral) aplicados in vivo en un hígado de cerdo, 7 días después de la cirugía (véase la descripción en el ejemplo 7).
La figura 3 muestra soportes de colágeno enrollados previamente según la invención en un trocar junto a una cinta métrica (imagen superior). La imagen inferior muestra la longitud y el ancho de los soportes de colágeno enrollados previamente según la invención. Los vellones son de tamaño mediano (lote 10419312 y 10431721).
La figura 4 muestra cámaras de prueba PCT y un aparato de presión arterial.
La figura 5 muestra un TachoSil® que se ha "abierto por resorte" a partir de la configuración enrollado en espiral después de haberse enrollado utilizando un miembro aplicador (mostrado en la parte izquierda de la figura) como se desvela en el documento WO 97/21383. En la parte derecha de la figura se muestra el TachoSil® enrollado en espiral que se ha "abierto por resorte" desde la configuración enrollado en espiral. En la figura son visibles piezas de revestimiento que se han caído del TachoSil® enrollado en espiral.
La figura 6 muestra TachoSil® (soportes de colágeno con un peso de unos 1000 mg) que se han enrollado en espiral directamente, es decir, sin humedecerse ni comprimirse previamente. Obsérvese la superficie agrietada del revestimiento. Por el "peso" de los soportes de colágeno se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento.
La figura 7 muestra un ejemplo de cómo se aplica un soporte de colágeno enrollado en espiral dentro de, por ejemplo, una cavidad o un agujero en un órgano o tejido, tal como en cirugía pulmonar. En la parte superior derecha de la figura se muestra un miembro de aplicación.
La figura 8 muestra un soporte de colágeno enrollado en espiral desenrollado sobre una localización específica en un órgano o tejido, tal como en cirugía pulmonar. El soporte de colágeno desenrollado se apoya y se mantiene en la localización específica utilizando pinzas. En la imagen se muestra un miembro de aplicación a la izquierda.
La figura 9 muestra la humectación de un soporte de colágeno enrollado en espiral (en estado sin enrollar en espiral) aplicado dentro de, por ejemplo, una cavidad o un agujero en un órgano o tejido, tal como en cirugía pulmonar. La humectación se realiza utilizando, por ejemplo, solución salina, y/o la aplicación de presión sobre el soporte de colágeno utilizando torundas o toallitas humedecidas con solución salina. La figura 9 muestra una toallita humedecida con suero fisiológico sujetada con pinzas, utilizada para moldear el producto TachoSil® en el lugar de aplicación, y se utiliza una torunda humedecida con solución salina en los casos en que una toallita es insuficiente y se requiere una humectación y compresión adicionales.
La figura 10 muestra un soporte de colágeno enrollado en espiral (en estado sin enrollar en espiral) aplicado dentro de, por ejemplo, una cavidad o un agujero en un órgano o tejido, tal como en cirugía pulmonar que se desempaqueta de una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior utilizando dos juegos de pinzas.
La figura 11 desvela esquemáticamente una realización preferida de un aparato para proporcionar un soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención.
En las figuras, las mismas características están etiquetadas con números idénticos, consúltese, por ejemplo, la descripción detallada de la figura 11 para los números.
A continuación, se describirá la presente invención en más detalle.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Antes de analizar la presente invención con más detalle, se definirán primero las siguientes expresiones y convenciones: La expresión "soporte de colágeno" es, en el presente contexto, cualquier soporte adecuado que comprenda colágeno y que pueda tener una capa de revestimiento que comprenda/consista en una esponja de colágeno y/o una capa de revestimiento. En una realización, el soporte de colágeno puede estar enrollado o enrollado en espiral (las palabras "enrollado " y "enrollado en espiral" se utilizan indistintamente en el presente documento). El soporte de colágeno puede estar, en otra realización, en un estado desenrollado o desenrollado en espiral después del enrollamiento en espiral, es decir, como un soporte de colágeno desenrollado o desenrollado en espiral (las expresiones "desenrollado" o "desenrollado en espiral" se utilizan indistintamente en el presente documento). En una realización, el soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención puede ser un soporte de colágeno enrollado en espiral comprimido, o en otra realización una versión desenrollada de un soporte de colágeno enrollado en espiral comprimido. Preferentemente, el soporte de colágeno es una esponja de colágeno que comprende o consiste esencialmente en fibras de colágeno de tipo I y un revestimiento. Aunque el material de soporte es preferentemente una esponja de colágeno que comprende material de colágeno de tipo I de fuentes de mamífero transgénicas o recombinantes, también puede comprender otro tipo de colágeno, por ejemplo uno o más de colágeno
de tipo I, II, III, IV, VII y/o X. Preferentemente el soporte de colágeno, tal como una esponja de colágeno, está recubierto con los factores de coagulación humanos fibrinógeno y trombina y, opcionalmente, también con riboflavina (un agente colorante amarillo utilizado para ayudar a identificar el lado activo del soporte de colágeno). Por lo tanto, en una realización de la presente invención, el soporte de colágeno es una esponja de colágeno que consiste esencialmente en fibras de colágeno de tipo I y un revestimiento de fibrinógeno, trombina y riboflavina.
El fibrinógeno y la trombina pueden ser, por ejemplo, fibrinógeno y trombina humanos, y pueden purificarse a partir de una fuente natural, o pueden ser, por ejemplo, fibrinógeno y trombina humanos transgénicos o recombinantes, o pueden fabricarse por otros procedimientos, como, por ejemplo, síntesis química. El fibrinógeno y la trombina son preferentemente sólidos o mayoritariamente sólidos y en una realización pueden ser de origen humano. En otra realización, al menos uno, y más preferentemente ambos, de los componentes fibrinógeno y trombina tienen la secuencia de aminoácidos humana y pueden producirse mediante tecnología recombinante, cuerpos de inclusión o síntesis química. En una realización, la trombina y el fibrinógeno están secos, por ejemplo, contienen menos del 5 % de agua, tal como menos del 4 % de agua, tal como menos del 3 % de agua, tal como menos del 2 % de agua, tal como menos del 1 % de agua, tal como menos del 0,8 % de agua, tal como menos del 0,6 % de agua, tal como menos del 0,4 % de agua, tal como menos del 0,2 % de agua, tal como menos del 0,1 % de agua.
En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno comprende o consiste en (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende fibrinógeno y opcionalmente un agente colorante tal como, por ejemplo, riboflavina. En una realización, el soporte de colágeno puede comprender además otros péptidos, tal como otros péptidos capaces de provocar hemostasia.
En una realización de la presente invención, las expresiones esponja de colágeno, vellón de colágeno, parche de colágeno o simplemente vellón o parche son expresiones que se utilizan como sinónimos para referirse a un soporte de colágeno. Un soporte puede comprender, como alternativa al colágeno, un copolímero biodegradable o un polímero tal como ácido polihialurónico, polihidroxiácido, por ejemplo, ácido láctico, ácido glucólico, ácido hidroxibutanoico, una celulosa, o gelatina. Otro soporte alternativo puede ser poliglactina 910, es decir, un copolímero sintético, adsorbible de 90% de glicolida (C2H2O2) y 10% de lactida (C6H8O4); como, por ejemplo, con fórmula molecular C2H2O2)m y (C3H4O2V Otro soporte alternativo puede ser el colágeno equino, tal como, por ejemplo, colágeno equino natural extraído de los tendones.
Por lo tanto, la parte de colágeno del soporte de colágeno puede, en una realización de la presente invención, sustituirse por una matriz no de colágeno que se recubre de la misma manera que el soporte de colágeno, como se describe en el presente documento, es decir, en una realización de la presente invención se proporciona un soporte que comprende o consiste en una matriz no de colágeno recubierta con un revestimiento que comprende o consiste en fibrinógeno y trombina. Un ejemplo de una matriz adecuada no de colágeno es un tejido de celulosa. En una realización de la presente invención, la matriz no de colágeno es una lámina de tejido de celulosa regenerada oxidada fijada a un fieltro no tejido de poliglactina 910. Sin embargo, es preferentemente un soporte de colágeno que tiene preferentemente una forma adecuada para una esponja medicinada. En una realización de la invención, el soporte de colágeno que debe someterse al procedimiento de enrollamiento de la presente invención es idéntico a Tachosil® o TachoComb® disponibles en Nycomed, tal como se describe en los documentos WO 02/058749, WO 02/070594 y WO 02/058750.
Una esponja de colágeno preferida se utiliza preferentemente para referirse a una esponja de colágeno producida por el procedimiento según la invención, tal como se desvela en el documento WO 02/070594. La esponja de colágeno utilizada en la presente invención cumple preferentemente con al menos uno, tal como al menos dos o al menos tres, de los siguientes criterios:
- valor de pH entre 5,0 y 6,0,
- contenido de ácido láctico como máximo del 5 %,
- contenido de amonio como máximo del 0,5 %,
- contenido de proteínas solubles, calculado como contenido de albúmina, como máximo del 0,5 %,
- contenido de cenizas de sulfato como máximo del 1,0 %,
- contenido de metales pesados como máximo 20 ppm,
- pureza microbiológica, como máximo 103 UFC/g,
- contenido de colágeno del 75 % al 100 %,
- densidad de 1-10 mg/cm3, tal como 2-7 mg/cm3,
- módulo de elasticidad de 5-100 N/cm2, tal como 10-50 N/cm2, y en el que, al aislar partes de la esponja, la esponja tendrá las siguientes propiedades:
- módulo de elasticidad en el intervalo de 5 a 100 N/cm2,
- densidad en el intervalo de 1 a 10 mg/cm3,
- diámetro de la cámara superior a 0,75 mm e inferior a 4 mm, o una media del diámetro de la cámara de 3 mm como máximo.
Téngase en cuenta que la densidad de un soporte de colágeno es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Preferentemente, la esponja de colágeno cumple al menos lo siguiente:
- valor de pH entre 5,0 y 6,0,
- contenido de ácido láctico como máximo del 5 %,
- contenido de amonio como máximo del 0,5 %,
- contenido de proteínas solubles, calculado como contenido de albúmina, como máximo del 0,5 %,
- contenido de cenizas de sulfato como máximo del 1,0 %,
- contenido de metales pesados como máximo 20 ppm,
- pureza microbiológica, como máximo 103 UFC/g,
- contenido de colágeno del 75 % al 100 %,
- densidad de 1-10 mg/cm3, tal como 2-7 mg/cm3
Adicionalmente, la esponja de colágeno es estanca al aire y a los líquidos en el sentido de que, una vez que la esponja de colágeno se aplica a una herida, no permitirá que el aire o el líquido pasen a través de la esponja de colágeno. Los líquidos se absorben en la capa. Este efecto se consigue principalmente gracias a que la esponja de colágeno tiene una estructura tridimensional con cámaras apiladas, separadas y sustancialmente encerradas en su totalidad por paredes de material de colágeno, en contradicción con las esponjas de colágeno conocidas que tienen una estructura de fibra.
En el presente contexto, la expresión "diámetro de la cámara" debe entenderse como la mayor distancia en línea recta de pared a pared en una cámara, es decir, como la mayor distancia diagonal en línea recta de una cámara. Las cámaras pueden tener una forma poligonal, tal como una forma octogonal. Por lo tanto, cuando se corta el soporte, las cámaras están divididas y cortadas en cavernas.
Se ha comprobado que un diámetro de cámara superior a 0,75 mm e inferior a 4 mm, o una media de diámetro de cámara de 3 mm como máximo, hace que la esponja de colágeno sea especialmente útil para recubrirla con una preparación de adhesivo de fibrina. Cuando se corta el soporte, las cámaras están divididas y cortadas en cavernas. El fibrinógeno preferentemente sólido y la trombina preferentemente sólida se fijan a la esponja de colágeno y la mayor parte está presente en las cavernas, proporcionando de este modo una distribución sustancialmente uniforme de la trombina preferentemente sólida y del fibrinógeno preferentemente sólido. Debido a esto y a la fijación, es posible introducir cantidades sustanciales de fibrinógeno y trombina en el soporte, a diferencia de la situación en la que las composiciones líquidas de trombina y fibrinógeno se dejan caer gotas gota o se pulverizan, por ejemplo, sobre el material.
Cada soporte de colágeno recubierto, así como la esponja de colágeno sin recubrir, se inspecciona visualmente para determinar la "distribución del tamaño de los poros", no se permiten poros de más de 4 mm de ancho ni de más de 2 mm de profundidad. Estos tamaños se miden con una regla si es necesario.
Por fijación de la capa de revestimiento a la esponja de colágeno se entiende preferentemente que la capa de revestimiento se adhiere a través de interacciones mecánicas, es decir, por inclusión en la superficie de los poros del soporte de colágeno y dentro de la capa de revestimiento.
En una realización preferida de la presente invención, la cantidad de fibrinógeno y trombina/cm2 en la capa de revestimiento puede ser:
• Trombina 1,3-2,7 UI/cm2y/o
• Fibrinógeno 3,6-7,4 mg/cm2
En una realización, las cantidades mencionadas anteriormente de fibrinógeno y trombina/cm2 son idénticas a las de Tachosil® o TachoComb® disponibles en Nycomed, tal como se describe en los documentos WO 02/058 749, WO 02/070594 y WO 02/058750.
Por distribución sustancialmente uniforme de la trombina sólida y el fibrinógeno sólido se entiende que la capa de revestimiento está distribuida de forma sustancialmente uniforme a través de la esponja de colágeno, lo que significa que los cambios locales en el espesor de la capa de revestimiento se observan visualmente mediante secciones transversales de SEM, es decir, la capa de revestimiento puede estar situada en la superficie y a veces en un nivel inferior en una celda abierta. No debe haber grietas transversales (fisuras) en la capa de revestimiento.
En una realización, un soporte de colágeno según la presente invención puede tener un tamaño de 92-98 mm * 46 50 mm * 4-7 mm y este soporte se denomina soporte de colágeno de gran tamaño y tiene la forma de una caja de sección transversal rectangular con todos los lados planos. Por tanto, el área de la sección transversal rectangular más grande es de unos 42,3 - 49,0 cm2. En otra realización un soporte de colágeno de tamaño mediano según la presente invención es de 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm, y tiene la forma de una caja cuadrada de sección transversal cuadrangular. Por tanto, el área de la sección transversal cuadrangular es de unos 21,2 - 24,5 cm2. Se prefiere un soporte de colágeno de tamaño mediano según la invención. En otra realización, un soporte de colágeno de tamaño mini según la invención es de 28-33 mm * 23-27 mm * 4-7 mm, y tiene la forma de una caja de sección transversal rectangular con todos los lados planos. Por tanto, el área de la sección transversal rectangular más grande es de unos 6,4 - 8,9 cm2.
En una realización de la invención, un soporte de colágeno tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas, tal como al menos dos de las siguientes propiedades físicas, tal como al menos tres de las siguientes propiedades físicas, tal como al menos cuatro de las siguientes propiedades físicas: módulo de elasticidad en el intervalo de 5-100
N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diámetro de la cámara de más de 0,75 mm y de menos de a 4 mm y/o que tenga un diámetro medio de la cámara inferior a 3 mm y distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno fibrinógeno sólido y trombina sólida. Téngase en cuenta que la densidad de un soporte de colágeno es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Según la invención, un soporte de colágeno puede manipularse, por ejemplo, mediante manipulación manual y/o mecánica (es decir, humidificación, compresión, enrollamiento, desenrollamiento y paso por un orificio de acceso, tal como un trocar) dando lugar a diferentes soportes de colágeno manipulados tal como:
1. Un soporte de colágeno humidificado
2. Un soporte de colágeno comprimido, opcionalmente, un soporte de colágeno comprimido humidificado 3. Un soporte de colágeno enrollado, opcionalmente, un soporte de colágeno enrollado humidificado
4. Un soporte de colágeno enrollado comprimido, opcionalmente, un soporte de colágeno enrollado comprimido humidificado
5. Un soporte de colágeno humidificado de manera mecánica, al menos parcialmente
6. Un soporte de colágeno comprimido al menos parcialmente de manera mecánica, opcionalmente, un soporte de colágeno comprimido humidificado de manera mecánica, al menos parcialmente
7. Un soporte de colágeno enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, opcionalmente, un soporte de colágeno enrollado humidificado de manera mecánica, al menos parcialmente
8. Un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, opcionalmente, un soporte de colágeno enrollado comprimido humidificado de manera mecánica, al menos parcialmente
Cabe señalar que todos los aspectos relativos a los soportes de colágeno mencionados anteriormente se aplican también a los soportes de colágeno preparados, al menos parcialmente, de manera mecánica.
La expresión "de manera mecánica" se refiere a cualquier forma no manual de producir, obtener o proporcionar una esponja medicinada, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de la presente invención mediante un procedimiento al menos semiautomático, tal como un procedimiento totalmente automático.
"De manera mecánica estable" se refiere a "estable en cuanto a su forma".
Estable en cuanto a la forma como se utiliza en soporte de colágeno enrolado en espiral de forma estable se utiliza preferentemente para referirse a un soporte de colágeno enrollado en espiral que mantiene su forma geométrica sin estar fijado por elementos de restricción o constricción que no forman parte del soporte de colágeno. Por ejemplo, un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable puede mantener su forma geométrica porque la capa de revestimiento y/o la esponja de colágeno no tienen ninguna tensión que actúe para distorsionar, tal como desenrollar, el soporte de colágeno enrollado en espiral. Una característica adicional de la estabilidad de forma es que el soporte de colágeno enrollado en espiral puede deformarse elásticamente y volver a la forma que tenía antes de deformarse elásticamente al liberar la tensión proporcionada por la deformación elástica. Una característica adicional de un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable es que se endurece preferentemente en la forma enrollado en espiral.
Sólido/a, tal como se utiliza, por ejemplo, fibrinógeno sólido y trombina sólida, se utiliza de una manera habitual para la persona experta para referirse un material en estado sólido. Mayoritariamente sólido/a se utiliza preferentemente para indicar que una fracción menor del material en cuestión puede estar en un estado diferente al estado sólido (por ejemplo, menos del 5 %, tal como menos del 3 %, preferentemente, menos del 1 %, tal como menos del 0,5 %). Como alternativa, mayoritariamente sólido/a se utiliza preferentemente para referirse a que el material en cuestión puede contener líquido, por ejemplo, menos del 5 % de líquido, o menos del 1 % de líquido.
El término "manual" se refiere a cualquier forma manual de producir, obtener o proporcionar un soporte, tal como una esponja medicinada o tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de la presente invención. Por lo tanto, por "manual" se entiende cualquier forma en la que al menos una etapa del procedimiento de producción (por ejemplo, la etapa de enrollamiento y/o la etapa de compresión) se lleva a cabo utilizando al menos una o unas manos humanas, por ejemplo, enrollando el vellón de colágeno alrededor de una "aguja" con la mano o comprimiendo el vellón de colágeno con la fuerza de la mano, por ejemplo, comprimiendo el vellón directamente mediante la aplicación de una o varias manos humanas. En una realización preferida de la presente invención, al menos la etapa de enrollamiento y/o la etapa de compresión no se realizan manualmente, es decir, no se llevan a cabo utilizando la o las manos humanas. Por lo tanto, en una realización preferida de la presente invención, el vellón de colágeno no se enrolla alrededor de un objeto (tal como una aguja) con la mano y/o el vellón de colágeno no se comprime mediante la aplicación de al menos una mano humana. La expresión "preparado/manipulado, al menos parcialmente, de manera mecánica, se refiere a un procedimiento en el que al menos una parte de una etapa del procedimiento se realiza de manera mecánica, por ejemplo, cuando un soporte de colágeno se comprime de manera mecánica, pero el soporte de colágeno se coloca a mano en el dispositivo de compresión, por ejemplo, a través de un conjunto de rodillos para la compactación con rodillos.
Por el término "enrollamiento" se entiende cualquier procedimiento conocido para enrollar un objeto, es decir, a mano, de manera mecánica o mediante una combinación de los mismos.
El enrollamiento en espiral, tal como se utiliza, por ejemplo, en el enrollamiento en espiral de dicho soporte de colágeno, se utiliza preferentemente para referirse al procedimiento de enrollar el soporte de colágeno en un elemento que tiene preferentemente secciones transversales en forma de espiral. El soporte de colágeno enrollado en espiral puede tener un núcleo en forma de S.
En una realización según la invención, cuando se enrolla de manera mecánica un soporte de colágeno, el procedimiento de enrollamiento comprende las etapas de sujeción de al menos un borde exterior de un soporte de colágeno mediante el uso de al menos un dispositivo de sujeción, tal como tenacillas, tales como dedos mecánicos, y enrollando en espiral dicho dispositivo de sujeción alrededor de su eje central y por lo tanto también enrollando en espiral dicho soporte de colágeno, y liberando dicho soporte de colágeno enrollado de manera mecánica de dicho dispositivo de sujeción. El procedimiento para enrollar un soporte de colágeno según la invención también comprende enrollar preferentemente un soporte de colágeno comprimido, tal como un soporte de colágeno comprimido al menos parcialmente de manera mecánica, tal como un soporte de colágeno humidificado, tal como un soporte de colágeno comprimido humidificado. Por tanto, el enrollamiento puede aplicarse a cualquier soporte de colágeno, tal como una esponja medicinada, que se utiliza directamente sin haberse expuesto previamente a una o varias manipulaciones físicas tal como, por ejemplo, humidificación, compresión, temperatura y humedad ambiental elevadas o radiación gamma. Preferentemente, el procedimiento de enrollamiento puede aplicarse a cualquier soporte de colágeno que se haya expuesto previamente a una o más de dichas manipulaciones físicas. En el presente contexto las palabras a enrollar, encanillar, rotar o girar se utilizan indistintamente.
Por la expresión "soporte de colágeno comprimido" se entiende preferentemente un soporte de colágeno comprimido, que se ha sometido a una presión uniformemente distribuida (es decir, compresión) para conseguir las siguientes propiedades físicas: un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas en estado desenrollado:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
En una realización de la presente invención, dicho soporte de colágeno comprimido se ha humidificado opcionalmente antes u opcionalmente después de la etapa de compresión a al menos un lado de dicho soporte de colágeno. Dicho soporte de colágeno comprimido se ha procesado opcionalmente, al menos parcialmente, de manera mecánica.
Por el término "comprimir" se entiende el procedimiento para comprimir un objeto tal como un soporte de colágeno y se refiere en el presente contexto al procedimiento en el que al comprimirse el soporte de colágeno se somete a una presión distribuida uniformemente. Las palabras compresión o compactación se utilizan indistintamente. Igualmente, las expresiones que explican que un objeto puede comprimirse, prensarse o compactarse se utilizan indistintamente en el presente documento. El soporte de colágeno puede comprimirse, por ejemplo, al pasar a través de un conjunto de rodillos utilizando un determinado tamaño de separación. El soporte de colágeno que se presiona es preferentemente un soporte de colágeno humidificado o un soporte de colágeno no humidificado. Se prefiere el uso de un compactador de rodillos (compresión mecánica). Por tanto, la compresión puede realizarse mediante cualquier forma manual o mecánica convencional de compresión de un objeto sometiéndolo a una presión uniformemente distribuida, es decir, preferentemente haciéndolo pasar a través un conjunto de rodillos mediante compactación con rodillos, colocando el soporte entre dos conjuntos de placas pares/planas en las que la placa superior es un émbolo o haciendo rodar un objeto cilíndrico sobre dicho soporte que está colocado en un plano, incluso la placa inferior.
La expresión "tamaño de separación" se refiere en el presente contexto a la distancia más corta medida en mm entre los rodillos de un compactador de rodillos. Preferentemente, la compresión se realiza mediante la compactación con rodillos utilizando un tamaño de separación entre los rodillos de no más de 0,30 mm, tal como no más de 0,35 mm, tal como no más de 0,40 mm, tal como no más de 0,45 mm, tal como no más de 0,50 mm, tal como no más de 0,55, tal como no más de 0,60 mm, tal como no más de 0,65 mm, tal como no más de 0,70 mm, tal como, preferentemente, no más de 0,75 mm, tal como no más de 0,80 mm, tal como no más de 0,85 mm, tal como no más de 0,90 mm, tal como no más de 0,95 mm y tal como no más de 1,00 mm. Se prefiere utilizar un tamaño de separación entre los rodillos de aproximadamente 0,45-0,75 mm, tal como de aproximadamente 0,45-0,70 mm, tal como de aproximadamente 0,45 0,65 mm, tal como de aproximadamente 0,45-0,60 mm, tal como de aproximadamente 0,45-0,55 mm, tal como de aproximadamente 0,45-0,50 mm, tal como de aproximadamente 0,50-0,75 mm, tal como de aproximadamente 0,55 0,75 mm, tal como de aproximadamente 0,60-0,75 mm, tal como de aproximadamente 0,65-0,75 mm, tal como de aproximadamente 0,70-0,75 mm, tal como de aproximadamente 0,50-0,70 mm, tal como de aproximadamente 0,50 0,65 mm, tal como de aproximadamente 0,50-0,60 mm, tal como de aproximadamente 0,60-0,70 mm, tal como de aproximadamente 0,60 y 0,65 mm. Un tamaño de separación de aproximadamente 0,40 mm da como resultado una compresión brusca/fuerte, mientras que un tamaño de hueco de unos 0,75 mm da como resultado una compresión suave.
Preferentemente, los rodillos que realizan dicha compactación con rodillos tienen un diámetro de aproximadamente 100 mm, tal como de aproximadamente 80 mm, tal como de aproximadamente 70 mm, tal como de aproximadamente
38-62 mm, tal como de aproximadamente 43-57 mm, tal como, preferentemente aproximadamente 48-52 mm. Dichos rodillos están hechos preferentemente de un material inflexible e inerte que no transfiere el material del rodillo a dichos soportes de colágeno comprimidos durante la compactación, es decir, la superficie de los rodillos es importante. En una realización, los rodillos están pulidos.
En una realización, la expresión "soporte de colágeno enrollado" es preferentemente un soporte de colágeno enrollado que se caracteriza por las siguientes propiedades físicas: un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de 10-6.
Por ejemplo, el soporte de colágeno enrollado puede tener un diámetro como máximo de 12 mm, tal como máximo de 11 mm, tal como máximo de 10 mm, por ejemplo, como máximo de 8 mm, tal como máximo de 6 mm, por ejemplo, como máximo de 4 mm, junto con una resistencia adhesiva de al menos 30 mm Hg, tal como de al menos 35 mmHg, tal como preferentemente de 40 mmHg medidos al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT), y opcionalmente un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Cabe señalar que el soporte de colágeno enrollado puede haberse humidificado opcionalmente antes de enrollarse en al menos un lado de dicho soporte de colágeno (es decir, el soporte se ha enrollado después de haberse humidificado en al menos un lado), preferentemente en la cara frontal que comprende dicho revestimiento, dando como lugar a un soporte de colágeno enrollado que tiene el revestimiento orientado externamente. Dicho soporte de colágeno enrollado se ha procesado opcionalmente al menos parcialmente de manera mecánica, opcionalmente, también humidificado de manera mecánica, al menos parcialmente.
Por la expresión "soporte de colágeno enrollado comprimido" se entiende un soporte de colágeno enrollado comprimido caracterizado por las siguientes propiedades físicas: un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL, por sus siglas en inglés) de 10-6.
Cabe señalar que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido se puede haber humidificado opcionalmente antes de comprimirse y/u opcionalmente enrollarse de manera mecánica, al menos parcialmente.
Por lo tanto, una ventaja de la invención es que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido está listo para usarse en cirugía mínimamente invasiva, tal como listo para insertarse en dispositivos endoscópicos.
Por la expresión "soporte de colágeno enrollado comprimido de manera mecánica" se entiende un soporte de colágeno que se ha comprimido de manera mecánica y posteriormente enrollado de manera mecánica y que se caracteriza por las siguientes propiedades físicas: un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de manera mecánica y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Opcionalmente, dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de manera mecánica se ha humidificado de manera mecánica durante su procesamiento.
Por el término "humidificar o humidificación" se entiende el procedimiento de humidificar/humedecer al menos una parte de un soporte de colágeno con al menos un disolvente líquido para que, preferentemente, al menos un lado de dicho soporte tenga al menos un lado recubierto con un revestimiento que comprende sustancias biológicamente activas. Si más de un lado del soporte está recubierto con un revestimiento que comprende sustancias biológicamente activas, entonces el término puede comprender humidificar al menos dos lados, tal como al menos tres lados, tal como al menos cuatro lados, tal como al menos cinco lados, tal como todos los lados de dicho soporte de colágeno. El lado humidificado es preferentemente el lado que comprende un revestimiento, pero también puede ser un lado que no comprenda un revestimiento.
Humidificar, tal como se utiliza, por ejemplo, en la humidificación de al menos una parte de dicho soporte de colágeno, se utiliza preferentemente también para referirse a la etapa de aplicar una sustancia líquida a un soporte de colágeno.
Por lo tanto, la expresión "soporte de colágeno humidificado" se refiere a un soporte de colágeno que se ha expuesto a al menos un disolvente líquido en preferentemente al menos un lado de dicho soporte, tal como al menos dos lados, tal como al menos tres lados, tal como al menos cuatro lados, tal como al menos cinco lados, tal como todos los lados, para conseguir un soporte de colágeno humidificado.
En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno se humidifica preferentemente en al menos un lado de dicho soporte (es decir, la parte delantera) que tiene al menos un lado recubierto con un revestimiento que comprende sustancias biológicamente activas antes de comprimirse y/o antes de enrollarse. Las palabras humidificado e humedecido se utilizan indistintamente. En otra realización se prefiere humidificar tanto la parte delantera como la trasera de un soporte de colágeno de la presente invención, en el que la parte delantera comprende dicho revestimiento. Dicho soporte de colágeno humidificado se ha procesado opcionalmente de manera mecánica, al menos parcialmente.
En una realización de la presente invención dicho soporte de colágeno humidificado tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
Por el término "disolvente" se entiende cualquier disolvente adecuado, tal como solución salina fisiológica, agua purificada, vapor acuoso o cualquier disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %, isopropanol o metanol. Un alcohol se selecciona del grupo que consiste en etanol, etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %, 1-propanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol, etilenglicol, 1-butanol, 2-butanol o cualquier combinación de los mismos. En una realización, el disolvente se selecciona de etanol, etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %, isopropanol, 1-propanol, 2-metil-2-propanol, agua o cualquier combinación de los mismos. En una realización adicional, un disolvente se selecciona de etanol, etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %, isopropanol, agua o combinación de los mismos. En una realización el etanol es etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %. En una realización del disolvente aplicado, la cantidad de disolvente aplicada es de aproximadamente 0,8 10,75 mg/cm2 de soporte de colágeno, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1,2-10,75 mg/cm2 de soporte de colágeno, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,8-10,4 mg/cm2 de soporte de colágeno, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0,8-6,1 mg/cm2 de soporte de colágeno, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1,2-4,7 mg/cm2 de soporte de colágeno, tal como, por ejemplo, aproximadamente 2,85-4,24 mg/cm2. Un alcohol, preferentemente etanol, es un disolvente preferido. En una realización, el disolvente consiste esencialmente en una mezcla de etanol 0 etanol deshidratado con un contenido máximo de agua y agua o isopropanol y agua del 0,1 %, en el que la cantidad de agua es de hasta el 20 %, tal como hasta el 18 %, tal como hasta el 16 %, tal como hasta el 14 %, tal como hasta el 12 %, tal como hasta el 10 %, tal como hasta el 8 %, tal como hasta el 6 %, tal como hasta el 5 %, tal como hasta el 4 %, tal como hasta el 3 %, tal como un 2,4 %, tal como hasta el 2 %, tal como hasta el 1,5 %, tal como hasta el 1 %, tal como hasta el 0,5 %. El disolvente también puede contener fibrinógeno y/o trombina y/o albúmina y/o alguna sal. En una realización adicional, el etanol o el etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0.1 % es el disolvente preferido y se utiliza en una cantidad de aproximadamente 9 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 8 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 7 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 6 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 5 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 4 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 3 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 2 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 1,2 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como de aproximadamente 1 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno, tal como aproximadamente 0,5 mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno.
Sin desear quedar ligados a teoría alguna, se especula que utilizando más de aproximadamente 10,75 mg de etanol o etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0.1 %/cm2 de soporte de colágeno, tal como, por ejemplo, aproximadamente 10,4, mg de etanol/cm2 de soporte de colágeno podría hacer que dichos soportes de colágeno se volvieran pegajosos al comprimirse. Por tanto, se prefiere utilizar un nivel de etanol no superior a 10,75 mg de etanol/cm2 de vellón de colágeno.
Por la expresión "humedad relativa (HR)" se entiende la cantidad de vapor de agua en una mezcla de aire y vapor de agua.
En una realización, el procedimiento según la presente invención se realiza al 10-75 % de HR, tal como 30-50 % de HR, tal como 30-60 %, tal como 30-64 % de h R , tal como 30-65 % de HR, tal como 30-70 % de HR, tal como 40-60 % de HR, tal como 40-64 % de HR, tal como 40-70 % de humedad relativa y, opcionalmente, a una temperatura de 5 30 °C, tal como 18-22 °C, tal como 18-25 °C. En una realización preferida, la humedad relativa es de 30-50 % y la temperatura es de 18-22 °C, que es el intervalo preferido de humedad relativa y temperatura del ambiente (por ejemplo, de la instalación de fabricación) en la que se procesan los soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos. Véase
más adelante la definición del término "secado". En otra realización, el intervalo de humedad relativa y la temperatura del ambiente (por ejemplo, la instalación de fabricación) en la que se procesan los soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos es de aproximadamente 25 °C y 64-70 % de HR.
Por la expresión "módulo de elasticidad" se entiende la tendencia de un objeto a deformarse elásticamente, es decir, de manera no permanente cuando se le aplica una fuerza. En el presente contexto, el módulo de elasticidad se utiliza para describir la elasticidad de un soporte de colágeno de la presente invención. El módulo de elasticidad se mide en la presente invención en N/cm2 El módulo de elasticidad es preferentemente de 5-100 N/cm2, tal como 15-90 N/cm2, tal como 25-80 N/cm2, tal como 35-70 N/cm2, tal como 45-60 N/cm2, tal como 50-55 N/cm2. El módulo de elasticidad es un parámetro bien conocido en la técnica para medir la elasticidad, tal como se desvela, por ejemplo, en el libro de J.E. Gordon, The New Science of Strong Materials or Why You Don 't Fall Through the Floor páginas 38-43 y en el documento EP 1053757 B1. El módulo de elasticidad representa, de este modo, la flexibilidad elástica de un material, la flexibilidad de un objeto determinado.
Por "módulo de elasticidad" se entiende el módulo de Youngs, E, la constante física, caracterizada por la rigidez de un material elástico. E es la fuerza (N) dividida por el área (mm2), escrita como N/mm2 o MPa.
Por el término "densidad" o la densidad de masa de un material se entiende la masa del material por unidad de volumen. El símbolo más utilizado para la densidad es p, pero en el presente contexto, la densidad se define como el peso por unidad de volumen mg/cm3, que también se denomina peso específico. El procedimiento y el equipo utilizados para determinar la densidad se desvelan con más detalle en la sección de ejemplos a continuación. La densidad de un soporte de colágeno según la presente invención es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento. En una realización de la presente invención, la densidad del soporte de colágeno antes de la humidificación y/o el enrollamiento y/o la compresión, tal como para el soporte de colágeno proporcionado en la etapa (a) de la presente invención, está en el intervalo de 1-10 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 1-2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-5 mg/cm3, preferentemente tal como en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,0 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0 3,8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,1 4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,4-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,5-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,6-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,7-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,8-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,9 4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,0-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,4-4,5 mg/ cm3.
La densidad de un soporte de colágeno humidificado y/o comprimido y/o enrollado de la presente invención está preferentemente en el intervalo de 1-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 2-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 5-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 6-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 7-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 8-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 9-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 10-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 11-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 12-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 13-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 14-15 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-14 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-12 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3 10 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3-5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-4,0 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,9 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,8 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0 3,7 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,6 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,4 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,3 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,2 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,0-3,1 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,2 4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,4-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,5-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,6-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,7-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,8-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 3,9-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,0 4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,1-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,2-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,3-4,5 mg/cm3, tal como en el intervalo de 4,4-4,5 mg/ cm3.
La densidad de un soporte de colágeno humidificado y/o comprimido y enrollado de la presente invención se mide al desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado de la presente invención. Téngase en cuenta que la densidad de un soporte de colágeno de la presente invención es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de
revestimiento.
Actualmente se prefiere determinar la densidad pesando un soporte de colágeno de volumen conocido, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de un determinado tamaño (véase la sección de ejemplos), tal como un soporte de colágeno de gran tamaño (también denominado tira o vellón). La densidad se calcula dividiendo la masa del soporte de colágeno por el volumen del soporte de colágeno. El procedimiento y el equipo utilizados para determinar la densidad se desvelan con más detalle en la sección de ejemplos a continuación.
Por el término "revestimiento" se entiende preferentemente un revestimiento que comprende o consiste esencialmente en las sustancias biológicamente activas fibrinógeno y trombina que están distribuidos y fijados uniformemente en al menos un lado de un soporte de colágeno de la presente invención, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido desenrollado. El revestimiento también puede incluir, por ejemplo, riboflavina (color amarillo como marcador del área recubierta). En una realización de la presente invención, las sustancias activas son preferentemente fibrinógeno humano sólido, trombina humana sólida y opcionalmente riboflavina sólida. Por lo tanto, en una realización de la invención, el revestimiento consiste esencialmente en fibrinógeno humano sólido, trombina humana sólida y riboflavina sólida. El revestimiento está presente en al menos un lado del soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido desenrollado. Por tanto, en una realización el soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido desenrollado comprende uno o más lados activos en los que el fibrinógeno está presente en una cantidad de 1,3-10 mg/cm2, tal como 2-10mg/cm2, tal como 4,3-6,7 mg/cm2, preferentemente aproximadamente 3,6 7,4 mg/cm2, tal como aproximadamente 5,5 mg/cm2 y la trombina está presente en una cantidad de 0,9 - 20 UI/cm2, tal como 0,9 -15 UI/cm2, tal como 0,9 -10 UI/cm2, tal como 1,0-5,5 UI/cm2, preferentemente tal como aproximadamente 1,3-2,7 UI/cm2, tal como aproximadamente 2,0 UI/cm2. Dicho revestimiento se aplica preferentemente a al menos un lado de dicho soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido desenrollado.
Cuando el soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido desenrollado, tiene un revestimiento en un lado de dicho soporte y cuando se enrolla, el lado recubierto con las sustancias biológicamente activas puede estar orientado externamente en dicho soporte de colágeno enrollado o el lado recubierto con las sustancias biológicamente activas puede estar orientado internamente en el soporte de colágeno enrollado. Actualmente, se prefiere la primera alternativa para un soporte de colágeno enrollado comprimido de la presente invención, es decir, la orientación externa de dicho revestimiento.
Por el término "diámetro" de, por ejemplo, el soporte de colágeno enrollado, se entiende el diámetro de la sección transversal de cualquier tipo de soporte de colágeno que se haya enrollado o enrollado en espiral según la presente invención. Por lo tanto, el diámetro del soporte de colágeno enrollado resultante, medido en la sección transversal (por ejemplo, el lado más corto), es de aproximadamente 5-12 mm, tal como de aproximadamente 6-11, tal como de aproximadamente 7-10 mm, tal como de aproximadamente 8-9 mm, tal como máximo de 11 mm, preferentemente tal como máximo de 10 mm, preferentemente tal como máximo de 9 mm, tal como máximo de 8 mm, tal como máximo de 7 mm, tal como máximo de 6 mm, tal como máximo de 5 mm, tal como máximo de 4,5 mm, tal como máximo de 4 mm, tal como máximo de 3,5 mm, tal como máximo de 3 mm, tal como máximo de 2,5 mm, tal como máximo de 2,0 mm, tal como máximo de 1,5 mm, tal como máximo de 1,0 mm. El diámetro preferido es inferior a 10 mm para los vellones de tamaño mediano, es decir, los vellones de tamaño mediano tienen las dimensiones 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm. En la figura 3 se muestra la longitud y el ancho de un soporte de colágeno enrollado previamente según la invención.
Por el término "espesor" se entiende la distancia más corta que se puede medir a través de cualquier soporte de colágeno de la invención que esté desenrollado o no enrollado, lo que significa que el espesor depende de si el soporte de colágeno se ha enrollado previamente o no y/o si se ha comprimido, humidificado o no previamente. Cuando se utiliza el término espesor para describir cualquier tipo de soporte de colágeno enrollado o no enrollado según la presente invención, se entiende que el espesor es de aproximadamente 1-10 mm, tal como de aproximadamente 2-8, tal como de aproximadamente 4-6, tal como máximo de 10 mm, tal como máximo de 9 mm, tal como máximo de 8 mm, tal como máximo de 7 mm, tal como máximo de 6 mm, tal como máximo de 5 mm, tal como máximo de 4 mm, tal como máximo de 3 mm, tal como máximo de 2 mm, tal como máximo de 1 mm. En una realización, el espesor preferido de un soporte de colágeno es de 4-7 mm. En otra realización, el espesor preferido de un soporte de colágeno desenrollado es como máximo de 4 mm.
Por la expresión "resistencia adhesiva" se entiende la capacidad de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, para adherirse al tejido vivo y, por tanto, la resistencia adhesiva refleja la actividad farmacéutica de un soporte de colágeno según la invención, es decir, la capacidad de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido para proporcionar un sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia. La resistencia adhesiva puede medirse mediante una medición in vitro, tal como la prueba PCT, y tiene la unidad mmHg. La prueba PCT se describe en el ejemplo 4. La resistencia adhesiva de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido puede medirse utilizando varios procedimientos de pruebas de presión que investigan en general cuánta presión puede soportar una muestra/dispositivo médico antes de romperse/estallar. Por lo tanto, estos procedimientos se utilizan para determinar la resistencia adhesiva/sellado de un
parche, tal como una esponja medicinada, preferentemente tal como un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido según la presente invención. Por tanto, estos procedimientos simulan la resistencia adhesiva/capacidad de sellado de una esponja medicinada en un organismo vivo tal como un mamífero, por ejemplo, rata, perro o ser humano que se somete a una cirugía, tal como cirugía mínimamente invasiva. Estos procedimientos comprenden procedimientos conocidos por un experto en la materia, tal como, por ejemplo, Hydraulic Burst Leak Test (HBLT, prueba hidráulica de estanqueidad) (Crescent Design), tal como el ATC's Pressure Burst Tester (probador de estallido por presión de ATC) (ATC Inc.), tal como el Evolution Hydraulic Burst Tester (probador de evolución hidráulico de estallido (AE Solutions, Inc.). En el presente contexto, se utiliza una prueba de presión llamada "PCT" para simular la resistencia adhesiva in vitro de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de la presente invención a una muestra de tejido o a una muestra de tejido simulada. Por tanto, la PCT se prefiere en la presente invención.
Por "PCT" se entiende una prueba de presión que se utiliza para medir la resistencia adhesiva/sellado de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido a una membrana sintética que imita la adhesión a tejidos de mamíferos. La prueba se realiza, por ejemplo, con una muestra de soporte de colágeno enrollado que, una vez desenrollado, se corta en un cuadrado de 3 x 3 cm. El lado activo de las muestras cortadas se humedece con solución salina y se coloca sobre la membrana sintética que se ha provisto de un agujero en el centro (0 1 cm). La membrana con la muestra adherida de soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido se coloca y se fija sobre una cámara hermética en la que se bombea aire. La presión necesaria para romper/hacer estallar el precinto formado por el soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido se mide en mmHg y se denomina "resistencia adhesiva", como se define anteriormente. La prueba se describe con más detalle en el ejemplo 4.
Una realización de la presente invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que cada soporte de colágeno individual, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de una muestra de 10 soportes de colágeno tienen una resistencia adhesiva de más de aproximadamente 40 mmHg y en la que la media de los 10 soportes de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido en dicha muestra tiene una resistencia adhesiva de más de aproximadamente 50 mmHg, medida mediante la prueba de presión (PCT).
Por el término "adherencia" se entiende la capacidad in vitro de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido para adherirse al tejido vivo según la presente invención. La adherencia se investiga cualitativamente mediante la inspección visual de la adherencia de un soporte de colágeno a un tejido y así la adherencia se aproxima a una parte de la actividad farmacéutica de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido según la invención, es decir, la capacidad de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido para adherirse a un órgano o trozo de tejido aislados. En el ejemplo 2 se muestra un ejemplo de una prueba de adherencia y en la figura 1 se ilustra la adherencia.
Por la expresión "pérdida de revestimiento" se entiende la resistencia de adhesión/fijación de la capa de revestimiento a la esponja de colágeno, tal como de la capa de revestimiento a un soporte de colágeno enrollado en espiral/enrollado y/o comprimido. La pérdida de revestimiento se describe con más detalle en el ejemplo 1. Esta expresión no debe confundirse con "adherencia", tal y como se ha analizado anteriormente.
La pérdida de la capa de revestimiento se mide indirectamente pesando, por ejemplo, un soporte de colágeno enrollado de un tamaño predeterminado antes de desenrollarlo y pesándolo de nuevo inmediatamente después de haberlo desenrollado, en el que la cantidad de revestimiento que puede haberse perdido se expresa en mg/cm2 o en porcentaje, véase más abajo.
La manipulación brusca de un soporte de colágeno de la invención, tal como, por ejemplo, mediante manipulación mecánica (es decir, humidificación, compresión, enrollamiento, desenrollamiento y paso por un orificio de acceso, tal como un trocar) puede hacer que el revestimiento se desprenda del soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido. En la figura 5 se muestra una manipulación tan brusca. En el ejemplo 1 se desvela un procedimiento que puede utilizarse para determinar la pérdida de revestimiento. El soporte de colágeno enrollado comprimido no ha cambiado sustancialmente al salir de dicho trocar o simplemente al desenrollarlo sin pasarlo por un trocar y ha perdido menos material de revestimiento que el 20 %, tal como menos del 18 %, tal como menos del 16 %, tal como menos del 14 %, tal como menos del 12 %, tal como menos del 10 %, tal como menos del 8 %, tal como menos del 6 %, tal como menos del 4 %, tal como menos del 2 %, tal como menos del 1,5 %, tal como menos del 1 %, tal como menos del 0,5 %, tal como menos del 0,2 %, tal como el 0 % como indicación de la flexibilidad del soporte de colágeno y del revestimiento. En una realización de la presente invención, los porcentajes se calculan de la siguiente manera: un soporte de colágeno enrollado de la invención se pesa antes de pasar a través de un trocar. Después de salir de dicho trocar, dicho soporte de colágeno enrollado se desenrolla y se pesa de nuevo inmediatamente después, donde se expresa en porcentaje una cantidad de revestimiento que puede haberse perdido. Cabe señalar que un soporte de colágeno desenrollado de la presente invención tiene un valor de PCT aceptable incluso si pierde menos del 20 % de material de revestimiento.
La pérdida de revestimiento es preferentemente menos de 1,0 mg/cm2, tal como menos de 0,9 mg/cm2, tal como menos de 0,8 mg/cm2, tal como menos de 0,7 mg/cm2, preferentemente tal como menos de 0,6 mg/cm2, tal como menos de 0,5 mg/cm2, tal como menos de 0,4 mg/cm2, tal como menos de 0,3 mg/cm2, tal como menos de 0,2 mg/cm2, tal como menos de 0,1 mg/cm2, tal como 0,01 mg/cm2.
Evidentemente, no es posible medir la pérdida de revestimiento in vivo a la salida de un soporte de colágeno enrollado o comprimido enrollado de la invención desde un orificio de acceso, tal como un trocar dentro de un organismo vivo.
Por "nivel de garantía de esterilidad (SAL)" se entiende un término utilizado en microbiología para describir la probabilidad de que una sola unidad no sea estéril después de haberse sometido a un procedimiento de esterilización. Por ejemplo, los fabricantes de dispositivos médicos diseñan sus procedimientos de esterilización para un SAL extremadamente bajo que da como resultado una probabilidad de supervivencia microbiana de 10-6, es decir, garantía de menos de o igual a 1 posibilidad entre 1 millón de que haya microorganismos viables en el dispositivo esterilizado, como se define en el documento USP 34 <1211> (United States Pharmacopeia versión 32, capítulo 1211. El SAL también se utiliza para describir la eficacia de destrucción de un procedimiento de esterilización, en el que un procedimiento de esterilización muy eficaz tiene un SAL muy bajo. La esterilización puede producirse antes y/o después de cualquier etapa de envasado.
La radiación gamma puede utilizarse como procedimiento de esterilización para destruir organismos vivos en un procedimiento denominado irradiación. Las aplicaciones de la irradiación incluyen la esterilización de equipos médicos como alternativa a los autoclaves o a los medios químicos. En una realización de la presente invención, un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, se somete a radiación gamma. La radiación gamma puede reducir el valor de PCT obtenido del soporte de colágeno, tal como no más del 0,5 %, tal como no más del 1 %, tal como no más del 2 %, tal como no más del 3 %, tal como no más del 4 %, tal como no más del 5 %, tal como no más del 6 %, tal como no más del 7 %, tal como no más del 8 %, tal como no más del 9 %, tal como preferentemente, no más del 10 %, tal como no más del 11 %, tal como no más del 12 %, tal como no más del 13 %, tal como no más del 14 %, tal como no más del 15 %, tal como no más del 16 %, tal como no más del 17 %, tal como no más del 18 %, tal como no más del 19 %, tal como no más del 20 %, tal como no más del 25 %. Esto se evaluó in vitro mediante inspección visual de la adherencia de un soporte de colágeno enrollado según la invención sobre tejido hepático. El fibrinógeno está preferentemente presente en una cantidad de 2-10mg/cm2 y la trombina está preferentemente presente en una cantidad de 1,0-5,5 UI/cm2 después del procedimiento de irradiación y se prefiere que los niveles puedan exceder sus niveles correspondientes tal como, por ejemplo en no más del 0,5 %, tal como no más del 1 %, tal como no más del 2 %, tal como no más del 3 %, tal como no más del 4 %, tal como no más del 5 %, tal como no más del 6 %, tal como no más del 7 %, tal como no más del 8 %, tal como no más del 9 %, tal como preferentemente, no más del 10 %, tal como no más del 11 %, tal como no más del 12 %, tal como no más del 13 %, tal como no más del 14 %, tal como no más del 15 %, tal como no más del 16 %, tal como no más del 17 %, tal como no más del 18 %, tal como no más del 19 %, tal como no más del 20 %, tal como no más del 25 %. Se observa que "exceder sus niveles correspondientes" significa que los valores pueden aumentar o disminuir.
Se prefiere que el soporte de colágeno enrollado y/o comprimido pueda almacenarse durante un tiempo aceptable manteniendo sus propiedades biológicas y fisicoquímicas, es decir, preferentemente, el almacenamiento no afecta a las propiedades físicas y químicas de dicho soporte de colágeno enrollado y/o comprimido ni a la adherencia in vitro (al tejido hepático) ni a la resistencia adhesiva (valor de PCT) de los soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos. Una vida útil aceptable es preferentemente de hasta 60 meses, tal como hasta 54 meses, tal como hasta 48 meses, tal como hasta 42 meses, tal como hasta 36 meses, tal como hasta 30 meses, tal como hasta 24 meses, tal como hasta 18 meses, tal como hasta 12 meses, tal como hasta 6 meses, tal como hasta 5 meses, tal como hasta 4 meses, tal como hasta 3 meses, tal como hasta 2 meses, tal como hasta 1 mes. Por tanto, se prefiere que los soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos de la presente invención sean estables.
Por la palabra "estable" se entiende que dichos soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos son fisicoquímica y biológicamente estables, lo que significa que conservan las mismas propiedades que tenían cuando se prepararon. Por tanto, dichos soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos conservan su estabilidad durante el transporte, almacenaje (almacenamiento), logística, ventas y hasta e incluyendo el uso final de dichos soportes de colágeno enrollados y/o comprimidos, es decir, los soportes de colágeno mantienen la normativa y todos los requisitos de uso final.
Por el término "secado" se entiende cualquier procedimiento conocido de secado de un objeto, como por ejemplo la evaporación pasiva, desecación, insuflando aire con una humedad inferior a la del objeto que necesita secarse sobre dicho objeto, aplicando calor, etc. En una realización, el secado se lleva a cabo en un túnel de secado, es decir, el túnel comprende una cinta transportadora que lleva las bandejas que contienen los soportes de colágeno enrollados a través del túnel con una corriente de aire que asegura el secado. En una realización el paso por el túnel, es decir, la duración del secado es de unos 30 minutos. En otra realización, el túnel de secado seca el disolvente tal como, por ejemplo, seca el etanol, por ejemplo, seca el isopropanol, por ejemplo, seca el isopropanol y el etanol. El agua se seca utilizando un desecante, tal como, por ejemplo, gel de sílice. El secado del agua puede durar hasta aproximadamente 48 horas, tal como hasta aproximadamente 36 horas, tal como hasta aproximadamente 24 horas, tal como hasta aproximadamente 18 horas, tal como hasta aproximadamente 12 horas, tal como hasta aproximadamente 6 horas, tal como hasta aproximadamente 2 horas. El secado del agua dura preferentemente hasta aproximadamente 24 horas.
El gel de sílice se utiliza preferentemente para referirse a una forma granular, vítrea y porosa de dióxido de silicio producida sintéticamente a partir de silicato de sodio. El gel de sílice es un desecante comúnmente utilizado en forma de perlas empaquetadas en una bolsa permeable.
Instrumento endoscópico: por "instrumento endoscópico" se entiende, en el presente documento, cualquier instrumento endoscópico conocido por un experto en la materia, por ejemplo, pinzas de agarre endoscópicas, tenaza endoscópica, disector endoscópico, pinzas endoscópicas, pinza de forcipresión Johansons u otra pinza de forcipresión endoscópica, tijeras endoscópicas, un agarrador endoscópico, dos o más agarradores, torundas laparoscópicas (preferentemente sujetas a agujas largas o fijadas a agarradores), u otro instrumento endoscópico adecuado.
En una realización de la presente invención, el secado de un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido opcionalmente humidificado según la invención no afecta a las propiedades físicas y químicas de dicho soporte de colágeno ni a la adherencia (al tejido hepático) in vitro ni a la resistencia adhesiva (valor de PCT) de dicho soporte de colágeno. En una realización de la presente invención, un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, opcionalmente humidificado, se seca por evaporación pasiva de un disolvente, preferentemente etanol, controlando la temperatura ambiente y la humedad ambiente dentro de los intervalos de 3-35 °C, 5-80 % de HR, tal como 13-35 °C, 36-65 % de HR, tal como 23-35 °C, 36-65 % de HR, tal como 33-35 °C, 36-65 % de HR, tal como 3-25 °C, 36-65 % de HR, tal como 3-15 °C, 36-65 % de HR, tal como 3-5 °C, 36-65 % de HR, preferentemente 18-22 °C, 40-60 % de HR, tal como 18-22 °C, 36-65 % de HR, tal como a 20-25 °C, 40-60 % de HR, tal como a 22-25 °C, 40-60 % de HR, tal como a 24-25 °C, 40-60 % de HR, tal como a 18-23 °C, 40-60 % de HR, tal como a 18-21 °C, 40-60 % de HR, tal como a 18-19 °C, 40-60 % de HR, tal como a 18-25 °C, 35-60 % de HR, tal como a 18-25 °C, 30-60 % de HR, tal como a 18-25 °C, 40-65 % de HR, tal como a 18-25 °C, 40-70 % de HR, tal como a 18-25 °C, 40-75 % de HR, tal como a 18 25 °C, 40-80 % de HR, tal como a 18-25 °C, 45-80 % de HR, tal como a 18-25 °C, 50-80 % de HR, tal como a 18 25 °C, 55-80 % de HR, tal como a 18-25 °C, 60-80 % de HR, tal como a 18-25 °C, 65-80 % de HR, tal como a 18 25 °C, 70-80 % de HR, tal como a 18-25 °C, 75-80 % de HR. Dicho soporte de colágeno enrollado y/o comprimido, opcionalmente humidificado, se seca preferentemente 30 minutos insuflando aire con una humedad inferior a la de dicho soporte de colágeno (tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido que necesita secarse) sobre dicho soporte de colágeno, seguido de la evaporación pasiva del disolvente colocando dicho soporte de colágeno en un desecador.
Se prefiere una evaporación y/o un tiempo de secado de hasta 24 horas, tal como hasta 20 horas, tal como hasta 15 horas, tal como hasta 10 horas, tal como hasta 5 horas, tal como hasta 1 hora, tal como hasta 50 minutos, tal como hasta 40 minutos, preferentemente tal como hasta 30 minutos, tal como hasta 20 minutos, tal como hasta 10 minutos, tal como hasta 5 minutos, tal como hasta 1 minuto, tal como hasta 50 segundos, tal como hasta 40 segundos, tal como hasta 30 segundos, tal como hasta 20 segundos, tal como hasta 10 segundos, tal como hasta 5 segundos.
Una cantidad residual del al menos un disolvente líquido aplicado al soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido es aceptable tal como no más del 0,1 % p/p, o tal como no más del 0,2 % p/p, o tal como no más del 0,5 % p/p, o tal como no más del 0,8 % p/p o tal como no más del 1,0 % p/p, o tal como no más del 1,2 % p/p, o tal como no más del 1,4 % p/p, o preferentemente como no más del 1,6 % p/p, o tal como no más del 1,8 % p/p, o tal como no más del 2,0 % p/p, o tal como no más del 2,5 % p/p, o tal como no más del 3,0 % p/p, o tal como no más del 3,5 % p/p, o tal como no más del 4,0 % p/p, o tal como no más del 5,0 % p/p, o tal como no más del 8,0 % p/p, o tal como no más del 10,0 % p/p, o tal como no más del 12,5 % p/p, o tal como no más del 15,0 % p/p, o tal como no más del 17.5 % p/p, o tal como no más del 20,0 % p/p, o tal como no más del 22,5 % p/p, o tal como no más del 25,0 % p/p, o tal como no más del 27,5 % p/p, o tal como no más del 30,0 % p/p, o tal como no más del 32,5 % p/p, o tal como no más del 35,0 % p/p. Cuando el disolvente líquido aplicado es etanol, no se prefiere más del 1,6 % p/p de etanol residual y/o cuando el disolvente líquido aplicado es agua no se prefiere más del 8,0 % p/p de agua residual, preferentemente tal como no más del 5,0 %p/p. Es aceptable una cantidad residual del al menos un disolvente líquido, tal como al menos dos disolventes líquidos, tal como al menos tres disolventes líquidos aplicados al soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido es aceptable.
Puede ocurrir que uno o varios disolventes o la humedad del ambiente (vapor acuoso) se absorban pasivamente por un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido durante el procesamiento. En una realización, si tiene lugar dicha absorción pasiva de humedad, tal como agua, es aceptable una cantidad residual de dicha humedad, tal como, por ejemplo no más del 0,1 % p/p, tal como no más del 0,2 % p/p, tal como no más del 0,5 % p/p, tal como no más del 0,8 % p/p, tal como no más del 1,0 % p/p, tal como no más del 1,2 % p/p, tal como no más del 1,4 % p/p, tal como no más del 1,6 % p/p, tal como no más del 1,8 % p/p, tal como no más del 2,0 % p/p, tal como no más del 2,5 % p/p, tal como no más del 3,0 % p/p, tal como no más del 3,5 % p/p, tal como no más del 4,0 % p/p, preferentemente tal como no más del 5,0 % p/p, tal como no más del 8,0 % p/p, tal como no más del 10,0 % p/p, tal como no más del 12,5 % p/p, tal como no más del 15,0 % p/p, tal como no más del 17,5 % p/p, tal como no más del 20,0 % p/p, tal como no más del 22,5 % p/p, tal como no más del 25,0 % p/p, tal como no más del 27,5 % p/p, tal como no más del 30,0 % p/p, tal como no más del 32,5 % p/p, tal como no más del 35,0 % p/p. Cuando el disolvente absorbido de forma pasiva es el agua, se prefiere que el agua residual no sea más del 8,0 % p/p, preferentemente tal como no más del 5,0 %p/p. El disolvente residual se mide por procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia, tal como, por ejemplo, utilizando cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés). La GC es un tipo de cromatografía común que se utiliza en química analítica para separar y analizar compuestos que pueden vaporizarse sin descomponerse. En la presente invención, la GC se utiliza para determinar uno o varios disolventes o la humedad del ambiente (vapor acuoso) en el soporte de colágeno.
El disolvente residual y su captación pasiva por un soporte de colágeno se describe con más detalle en el ejemplo 9.
Por el término "esterilizar" se entiende cualquier procedimiento bien conocido de esterilizar un objeto tal como, en la
presente invención, un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido. Cualquier procedimiento de esterilización apropiado debe dar como resultado la probabilidad requerida de que una sola unidad no sea estéril después de haberse sometido al procedimiento de esterilización. Por tanto, preferentemente no más de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido en un millón debe ser no estéril después del procedimiento de esterilización. Un ejemplo de procedimiento de esterilización es la radiación gamma. La esterilización también puede lograrse aplicando las combinaciones adecuadas de calor, sustancias químicas, irradiación, y alta presión, pero son procedimientos menos preferidos. En una realización preferida, la esterilización se realiza mediante irradiación gamma.
Por el término "empaquetar" se entiende cualquier procedimiento bien conocido de envasar un objeto tal como, en la presente invención, un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido. Envasar y empaquetar son palabras que se utilizan indistintamente en este contexto. Por envasar se entiende un sistema coordinado de preparación de las mercancías para el transporte, almacenaje, logística, ventas y uso final. Los envases pueden, por ejemplo, contener, proteger, conservar, transportar, informar y vender un objeto, preferentemente un objeto como el soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de la presente invención. Se utiliza un recipiente adecuado para empaquetar el soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de la presente invención.
Por la expresión "recipiente adecuado" se entiende, en una realización, cualquier recipiente que sea adecuado para el transporte, almacenaje (almacenamiento), logística, venta y para el uso final de un soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido de la presente invención. Por tanto, dicho recipiente adecuado encierra y/o protege dicho soporte de colágeno. De ese modo, preferentemente, dicho soporte de colágeno, tal como un soporte de colágeno enrollado y/o comprimido conserva sus propiedades sustancialmente como en el momento del envasado. Un ejemplo de recipiente adecuado es una bandeja hecha de PET (tereftalato de polietileno) o de poliestireno con la forma adecuada para el soporte de colágeno enrollado de la presente invención. Un recipiente adecuado según la presente invención se sella además con una tapa, tal como, por ejemplo, una tapa Tyvec. En una realización de la invención, la bandeja cerrada con tapa se coloca además dentro de un doble papel de aluminio, preferentemente con un desecante. En una realización aún más de la invención, el doble papel de aluminio está marcado para indicar que el contenido se ha esterilizado (véase más adelante). Otros recipientes adecuados son bien conocidos en la técnica.
En una realización, las pruebas de los envases se llevan a cabo y se documentan para garantizar que los envases cumplen la normativa y todos los requisitos de uso final. Los procedimientos de fabricación se controlan y validan para garantizar un rendimiento constante.
Preferentemente, un recipiente adecuado de la presente invención se esteriliza en el envase. El envasado de los dispositivos médicos está muy regulado y la esterilidad debe mantenerse durante toda la distribución para permitir su uso inmediato por parte de los médicos. Una serie de pruebas especiales de envasado es bien conocida en la técnica y se utiliza para medir la capacidad del envase para mantener la esterilidad. Las normas pertinentes incluyen: ASTM D1585 - Guide for Integrity Testing of Porous Medical Packages (guía para probar la integridad de los envases médicos porosos), ASTM F2097 - Standard Guide for Design and Evaluation of Primary Flexible Packaging for Medical Products (guía estándar para el diseño y la evaluación de envases flexibles primarios para productos médicos), EN 868 Packaging materials and systems for medical devices which are to be sterilized (materiales y sistemas de envasado para dispositivos médicos que deben esterilizarse). Requisitos generales y procedimientos de ensayo, ISO 11607 Packaging for terminally sterilized medical devices (envasado para dispositivos médicos esterilizados de manera final) y otros.
En una realización, el recipiente es un material de empaquetamiento de lámina, tal como una lámina de aluminio simple o doble o un material de envasado de plástico, tal como un poliestireno o PET (tereftalato de polietileno) o una combinación de lámina y material de envasado de plástico, tal como una lámina de aluminio simple o doble y como poliestireno o PET (tereftalato de polietileno).
La cirugía mínimamente invasiva (CMI) es un tipo de procedimiento quirúrgico relativamente nuevo que induce un menor traumatismo en el cuerpo, por lo tanto, normalmente da como resultado una recuperación más rápida del paciente y menos dolor para el paciente. Los procedimientos de CMI suelen ser más exigentes desde el punto de vista técnico que la cirugía abierta, y el cirujano puede tener que proceder a una cirugía abierta si se producen complicaciones.
Los procedimientos de CMI requieren instrumentos quirúrgicos especialmente diseñados, tal como los dispositivos laparoscópicos, y la manipulación por control remoto de los instrumentos con la observación indirecta del campo quirúrgico a través de un endoscopio o dispositivo similar. Estos instrumentos se colocan a través de pequeñas incisiones u orificios naturales (aberturas).
En la cirugía abdominal, por ejemplo, el acceso de los instrumentos se suele hacer a través de los llamados trocares, que son un tipo de tubo de acceso. Los trocares son tubos, tal como tubos rígidos, y preferentemente tienen un diámetro interior habitual de 5 a 12 mm, tal como 5-10 mm.
En la presente invención, los trocares tienen preferentemente un diámetro de no más de 12 mm, tal como,
preferentemente, no más de 10 mm, tal como no más de 8 mm, tal como no más de 6 mm, tal como no más de 4 mm, por ejemplo, no más de 2 mm. En el presente contexto, un trocar también puede ser un tubo flexible. El trocar permite la inserción de instrumentos y material al mismo tiempo que crea un espacio para la visión (mediante videoendoscopios) y la manipulación quirúrgica. Los procedimientos de CMI también incluyen la cirugía robótica. El pequeño tamaño de los orificios utilizados en la CMI restringe lo que puede introducirse en los orificios. Todos los instrumentos y materiales quirúrgicos utilizados durante los procedimientos de CMI deben tener un tamaño y unas condiciones que permitan su inserción a través de los orificios de acceso. Los instrumentos y los materiales están, en su mayoría, especialmente diseñados para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Por tanto, por la expresión "cirugía mínima o mínimamente invasiva (CMI)" se entiende cualquier procedimiento (quirúrgico o de otro tipo) que sea menos invasivo que la cirugía abierta utilizada para el mismo fin. Muchos procedimientos médicos se denominan mínimamente invasivos, tal como inyección hipodérmica, inyección de aire a presión, implantes subdérmicos, endoscopia, cirugía percutánea, cirugía laparoscópica, cirugía toracoscópica, cirugía artroscópica, criocirugía, microcirugía, cirugía de ojo de cerradura, cirugía endovascular (tal como angioplastia), cateterismo coronario, electrodos espinales y cerebrales permanentes, cirugía estereotáctica, el procedimiento Nuss, procedimientos de obtención de imágenes médicas basados en la radiactividad, tal como cámara gamma, tomografía por emisión de positrones y SPECT (tomografía por emisión de fotón único). Los procedimientos relacionados son la cirugía guiada por imagen, cirugía robótica y radiología intervencionista.
Los procedimientos mínimamente invasivos se realizan a través de una o más incisiones cortas ("cirugía de ojo de cerradura") o a través de aberturas naturales del cuerpo. La terminología varía en función de la vía de acceso quirúrgico, el tipo de cirugía y los instrumentos utilizados, por ejemplo, endoscopia, laparoscopia o toracoscopia.
Endoscopia significa mirar dentro y se refiere normalmente a mirar dentro del cuerpo por razones médicas usando un endoscopio, instrumento utilizado para examinar el interior de un órgano o cavidad huecos del cuerpo. Por tanto, la expresión "cirugía endoscópica" se refiere a cualquier cirugía realizada utilizando endoscopia, tal como la que implica el tracto gastrointestinal (tracto GI): esófago, estómago y duodeno (esofagogastroduodenoscopia), intestino delgado (enteroscopia)intestino grueso/colon (colonoscopia, sigmoidoscopia), colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP, por sus siglas en inglés) con aumento por endoscopia del conducto biliar, colangiopancreatoscopia asistida por duodenoscopio, colangioscopia intraoperatoria, un anoscopio, un proctoscopio y un rectoscopio con longitudes aproximadas, recto (rectoscopia) y ano (anoscopia), ambos también denominados (proctoscopia). Además, incluye las vías respiratorias: la nariz (rinoscopia), las vías respiratorias inferiores (broncoscopia), el oído (otoscopio), las vías urinarias (cistoscopia), el aparato reproductor femenino (ginoscopia), el cuello del útero (colposcopia), el útero (histeroscopia) y las trompas de Falopio (falloposcopia). Las cavidades corporales normalmente cerradas pueden verse a través de una pequeña incisión: La cavidad abdominal o pélvica (laparoscopia), el interior de una articulación (artroscopia), órganos del pecho (toracoscopia y mediastinoscopia), durante el embarazo: el amnios (amnioscopia), el feto (fetoscopia). Además, incluye la panendoscopia de cirugía plástica (o triple endoscopia) que combina la laringoscopia, la esofagoscopia y la broncoscopia. Además, la cirugía ortopédica y cirugía de la mano, tal como la liberación endoscópica del túnel carpiano y el espacio epidural (epiduroscopia) es también una forma de endoscopia. La cirugía laparoscópica incluye operaciones dentro de las cavidades abdominales o pélvicas, mientras que la cirugía de ojo de cerradura realizada en la cavidad torácica o pectoral se denomina cirugía toracoscópica. Tanto la cirugía laparoscópica como la toracoscópica pertenecen al campo más amplio de la endoscopia.
Por un "orificio de acceso" u "orificio" se entiende el punto de entrada por el que pasa el soporte de colágeno enrollado en espiral de la invención antes de llegar a la localización específica. Para las realizaciones de la presente invención relativas a los procedimientos de CMI, las expresiones "orificio" u "orificio de acceso" significan el punto de entrada de los instrumentos y materiales quirúrgicos utilizados durante los procedimientos de CMI. Por tanto, dichos instrumentos y materiales quirúrgicos deben tener un tamaño y unas condiciones que permitan su inserción a través de los orificios de acceso. El orificio de acceso puede ser, por ejemplo, un orificio natural en el cuerpo o puede estar, por ejemplo, en un trocar. Sin embargo, el orificio de acceso o el orificio no es necesariamente un punto de entrada estrecho, también puede ser una zona amplia, tal como un orificio de acceso creado durante una cirugía abierta, tal como la cirugía abdominal abierta o el orificio de acceso/orificio creado durante la cirugía cardíaca abierta.
Por las palabras "hemostasia o hemostasis" se entiende, por ejemplo, un procedimiento complejo que hace que se detenga un proceso de hemorragia. Se refiere al procedimiento de mantener la sangre dentro de un vaso sanguíneo dañado (lo contrario de la hemostasia es la hemorragia). La mayoría de las veces esto incluye el cambio de la sangre de un estado fluido a uno sólido (coagulación) o, por ejemplo, el sellado físico de los vasos abiertos.
Por la expresión "lesión" se entiende el daño a un organismo biológico, tal como lesiones asociadas con la realización de CMI. Las lesiones tisulares pueden incluir afecciones en las que se produzcan fugas de, por ejemplo, sangre, linfa, bilis, líquido cefalorraquídeo o aire/gas, por lo que es necesario un tratamiento local para controlar la hemorragia (hemostasia) o detener el exudado (sellado del tejido).
Por los términos "órgano" o "tejido" se entiende cualquier órgano o tejido del cuerpo humano o animal, ya sea aislado del cuerpo humano o animal o, como alternativa, in vivo, por ejemplo, un órgano o tejido que se opera durante una intervención quirúrgica. Por ejemplo, el término "órgano", como se usa en el presente documento, puede referirse, por ejemplo, a cualquiera de los órganos del siguiente listado no limitante: corazón, vasos sanguíneos, glándulas salivales,
esófago, estómago, hígado, vesícula biliar, páncreas, intestinos, colon, recto, ano, hipotálamo, pituitaria, hipófisis, cuerpo pineal, glándula pineal, tiroides, paratiroides, glándulas suprarrenales, riñón, uréter, vejiga, uretra, ganglio linfático, vaso linfático, amígdalas, adenoides, timo, bazo, piel, cabello, uñas, músculos, cerebro, médula espinal, nervios, ovarios, trompas de Falopio, útero, vagina, glándulas mamarias, testículos, conductos deferentes, vesículas seminales, próstata, pene, bazo, faringe, laringe, tráquea, bronquios, pulmones, diafragma, huesos, cartílago, ligamentos y tendones. La expresión "tejido", como se usa en el presente documento, puede referirse, por ejemplo, a cualquiera de los tipos de tejido del siguiente listado no limitante: tejido epitelial, tejido conectivo, tejido muscular y/o tejido nervioso.
Por la expresión "porcentaje peso-peso" o "% p/p" se entiende gramos de sustancia por gramos de otra sustancia en porcentaje (por 100 gramos). Por lo tanto, si, por ejemplo, el agua residual está presente en una cantidad del 2 % p/p en un soporte de colágeno, se refiere a que están presentes 2 gramos de agua con 98 gramos de soporte de colágeno. El peso total será de 100 gramos del soporte de colágeno, incluyendo el agua residual, pero el volumen de los 100 gramos de residuo puede ser diferente de 100 ml.
Obsérvese que por "peso" de los soportes de colágeno se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento.
Cabe señalar que las realizaciones y características descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invención también se aplican a los demás aspectos de la invención, es decir, todos los aspectos relativos a un soporte de colágeno enrollado comprimido también se aplican a un soporte de colágeno comprimido o a un soporte de colágeno enrollado o a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado o a un soporte de colágeno enrollado en espiral (ya que las expresiones "enrollado en espiral" y "enrollado" se utilizan indistintamente en el presente documento), y de forma similar para los aspectos del procedimiento.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende fibrinógeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno,
• enrollar en espiral dicho soporte de colágeno sujetando el soporte de colágeno entre un par de miembros alargados, y girando el par de miembros alargados alrededor de un eje paralelo a una extensión longitudinal de los miembros alargados para enrollar en espiral el soporte de colágeno en los miembros, mientras el soporte de colágeno está soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el soporte de colágeno enrollado en espiral,
proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende preferentemente fibrinógeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno,
• enrollar dicho soporte de colágeno
• secar el soporte de colágeno enrollado en espiral,
proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
En la capa de revestimiento se puede utilizar cualquier tipo de fibrinógeno y/o trombina, preferentemente, el fibrinógeno y/o la trombina utilizados en la capa de revestimiento son mayoritariamente sólidos y/o sólidos. Se prefiere que el fibrinógeno y/o la trombina estén secos. Preferentemente, dichas etapas secuenciales son etapas consecutivas. En una realización de la presente invención, el procedimiento consiste en las etapas del procedimiento mencionadas anteriormente. En otra realización, el procedimiento comprende o consiste en las etapas del procedimiento mencionadas anteriormente y una etapa adicional de empaquetamiento en la que el producto enrollado en espiral se sella en un recipiente y se esteriliza. En una realización de la presente invención, el enrollamiento en espiral se realiza sujetando el soporte de colágeno mediante al menos un dispositivo de sujeción. En una realización de la presente invención, el enrollamiento en espiral se realiza sujetando el soporte de colágeno usando al menos un par de tenacillas o tenazas.
El secado del soporte de colágeno enrollado en espiral puede realizarse usando cualquier procedimiento de secado adecuado, tal como, por ejemplo, insuflando aire con una humedad inferior a la del soporte de colágeno enrollado en espiral y, opcionalmente, aplicando calor al aire. Preferentemente, dicho secado tiene al menos de 5 minutos de duración, tal como entre 5 minutos y 1 hora, tal como entre 20 y 40 minutos de duración, tal como entre 25 y 35 minutos de duración. Para la etapa de secado puede utilizarse, por ejemplo, un túnel de ventilación.
Se puede humidificar cualquier superficie del soporte de colágeno. Preferentemente, al menos la capa de revestimiento de dicho soporte de colágeno está humidificada. En una realización de la presente invención solamente se humidifica la capa de revestimiento, en otra realización de la invención, se humidifican tanto la parte superior como la inferior del soporte de colágeno. En otra realización de la presente invención, la superficie humidificada es la esponja de colágeno.
Preferentemente, el soporte de colágeno se humidifica con un disolvente. Se puede utilizar cualquier disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico o agua. En una realización de la presente invención, el disolvente comprende o consiste en etanol, tal como etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %. En otra realización, el disolvente comprende o consiste en etanol, tal como etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 % y el agua. El disolvente también puede comprender o consistir en isopropanol. El disolvente puede ser, como alternativa, una mezcla de al menos un 70 % de etanol, tal como etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %, y otro disolvente (tal como agua), tal como al menos un 80 % de etanol, tal como al menos un 90 % de etanol, tal como al menos un 95 % de etanol. El disolvente puede, en otra realización, ser una mezcla de al menos el 80 % de isopropanol y otro disolvente (tal como agua), tal como al menos el 90 % o el 95 % de isopropanol. El disolvente también puede comprender fibrinógeno y/o trombina y/u otros factores. En una realización preferida, el etanol puede ser etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %.
En una realización de la presente invención, la etapa de enrollado/enrollado en espiral se realiza después de que la capa de revestimiento se haya ablandado.
Preferentemente, la capa de revestimiento del soporte de colágeno se humidifica con un disolvente. En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno se humidifica en la capa de revestimiento mediante un disolvente en una cantidad comprendida entre 0,1 y 25 cm2 de superficie de la capa de revestimiento, tal como, por ejemplo, 1,2 10,75 mg/cm2 de superficie de la capa de revestimiento. Para las versiones enrolladas de las tallas estándar de TachoSil® disponibles en el mercado (tal como, por ejemplo, los vellones de tamaño mediano), se prefieren las siguientes cantidades de disolvente en la capa de revestimiento: 30 - 160 mg de disolvente (tal como etanol) por soporte de colágeno, tal como 30 - 100 mg de disolvente (tal como etanol) por soporte de colágeno, tal como, preferentemente, 90 - 100 mg de disolvente (tal como etanol) por soporte de colágeno, tal como para un soporte de colágeno con una superficie de revestimiento de 25 cm2 tal como para el soporte de colágeno Tachosil® de tamaño pequeño o mediano. En una realización de la presente invención, el disolvente comprende o consiste en etanol o etanol deshidratado con un contenido máximo de agua del 0,1 %.
En una realización del procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno, el procedimiento comprende además la etapa de comprimir el soporte de colágeno para reducir su espesor. Por ejemplo, el soporte de colágeno puede comprimirse con una relación de compresión entre 2 y 18, tal como, por ejemplo, 4-14, tal como, preferentemente, entre 6-12. En una realización, la etapa de compresión puede realizarse haciendo pasar el soporte de colágeno humidificado por un conjunto de rodillos que tienen un tamaño de separación menor que el espesor del soporte de colágeno antes de hacerlo pasar por el conjunto de rodillos. Un ejemplo de tamaño de separación es entre 0,2 mm y 2 mm, tal como, por ejemplo, de 0,4-1,6 mm, tal como entre 0,5-1,0 mm, o no más de 0,75 mm, tal como, por ejemplo, 0,5-0,75. Un tamaño de separación preferido es de 0,6 mm. La compresión se realiza preferentemente antes de enrollar en espiral el soporte de colágeno.
Durante la etapa de secado del procedimiento de enrollado en espiral, el soporte de colágeno enrollado en espiral puede estar soportado por un dispositivo de soporte, por ejemplo, poniéndolo en contacto con el dispositivo de soporte. Por ejemplo, al menos un borde del soporte de colágeno enrolado en espiral se fija por el dispositivo de soporte relativamente al soporte de colágeno enrollado en espiral durante el secado, es decir, el borde del soporte de colágeno enrollado en espiral se empuja contra el dispositivo de soporte. El dispositivo de soporte puede tener cualquier forma adecuada, como, por ejemplo, una forma de "U", una forma redondeada, una forma tubular o cualquier otra forma capaz de soportar y mantener la forma enrollada en espiral del soporte de colágeno mientras se seca, antes de que el producto adquiera una forma estable en estado seco. En una realización preferida, el dispositivo de soporte es una cavidad con forma de segmento de un cilindro que tiene al menos un extremo abierto y en el que la parte curva del segmento del cilindro se extiende al menos 180° (véase, por ejemplo, la figura 11). En una realización de la presente invención, el borde del soporte de colágeno enrollado en espiral está colocado dentro del segmento del cilindro y el borde se apoya sobre la superficie interna del cilindro.
Preferentemente, el procedimiento de la presente invención comprende además la etapa de extraer los miembros alargados del soporte de colágeno enrollado en espiral. Por ejemplo, la extracción de los miembros alargados se realiza antes del secado del soporte de colágeno enrollado en espiral. Los miembros alargados pueden ser un par de tenacillas, por lo que, por ejemplo, la extracción del al menos un par de tenacillas puede realizarse antes del secado del soporte de colágeno enrollado en espiral. Preferentemente, los miembros alargados forman un dispositivo de sujeción.
En una realización de la presente invención, el procedimiento comprende además la etapa de colocar el soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable en un recipiente y posteriormente sellar el recipiente. Por ejemplo, el soporte enrollado en espiral puede estar colocado en un recipiente interior y el recipiente interior puede estar colocado en un recipiente exterior, que comprende, además, opcionalmente, la etapa de disponer un desecador en el interior del recipiente exterior antes de sellar el recipiente.
El procedimiento de la presente invención comprende preferentemente la etapa de esterilización del soporte de colágeno enrollado en espiral. Esto se puede hacer, por ejemplo, utilizando radiación gamma. Una realización de la presente invención comprende el paso de esterilizar el soporte de colágeno enrollado en espiral hasta un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10'6 utilizando radiación gamma.
El procedimiento de la presente invención puede comprender una etapa en la que un marcador con información relativa al producto de la presente invención, tal como, por ejemplo, en relación con el nivel de esterilización, se coloca en el exterior del recipiente exterior.
En una realización de la presente invención, el procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno tiene la característica de que la atmósfera que rodea al soporte de colágeno y al dispositivo de humidificación mientras se humidifica, comprime y enrolla en espiral, se mantiene a una temperatura y/o humedad determinadas. La temperatura y/o la humedad pueden estar, por ejemplo, en el intervalo de 10-40 °C y 10-70% de HR. Preferentemente, la temperatura es de 18-22 °C y la humedad relativa es del 30-50 %.
En una realización, la temperatura es de 5-30 °C, tal como 10-25 °C, tal como 10-30 °C, tal como 15-30 °C. En otra realización, la humedad relativa es 2-60 % de HR, tal como 10-55 % de HR, tal como 20-55 % de HR, tal como 30 55 % de HR, tal como 40-55 % de HR. Preferentemente, la humedad relativa es de 30-50 % de HR.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral que puede obtenerse mediante cualquiera de los procedimientos de enrollamiento en espiral o enrollamiento descritos en el presente documento (las expresiones "enrollamiento en espiral" y "enrollamiento" se utilizan indistintamente en el presente documento). Por ejemplo, en una realización, la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral obtenido por el procedimiento de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral
- que comprende una esponja de colágeno y una capa de revestimiento sobre la esponja de colágeno, comprendiendo la capa de revestimiento una trombina (preferentemente mayoritariamente sólida) y fibrinógeno (preferentemente mayoritariamente sólido), y
- que tiene la forma de un elemento alargado con un número de enrollamientos del soporte de colágeno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y que están, al menos los uno o más enrollamientos exteriores orientados de manera que la capa de revestimiento constituye la superficie exterior de cada uno de dichos enrollamientos exteriores,
en los que
- el soporte de colágeno enrollado en espiral es estable en cuanto a su forma y define un soporte de colágeno en una configuración enrollada en espiral en la que dicho o dichos enrollamientos exteriores transcurren a lo largo de una espiral en una sección transversal del soporte de colágeno.
Los enrollamientos a los que se hace referencia como enrollamientos externos son preferentemente cada uno de los enrollamientos del soporte de colágeno enrollado en espiral, excepto el más interno, que normalmente se enrolla para definir una "S" cuando se ve en una vista transversal. En algunas realizaciones, el soporte de colágeno enrollado en espiral puede comprender solamente un devanado exterior y, en tales casos, el enrollamiento al que se hace referencia como enrollamiento exterior es preferentemente este único enrollamiento exterior.
El soporte de colágeno enrollado en espiral comprende una esponja de colágeno. La esponja de colágeno puede estar hecha de cualquier colágeno adecuado, tal como, por ejemplo, una espuma o esponja de colágeno, tal como, por ejemplo, el producto "TachoTop" de Nycomed disponible comercialmente. Un tipo de colágeno preferido es colágeno humano, tal como una espuma de colágeno humano solidificado. El soporte de colágeno enrollado en espiral también comprende una capa de revestimiento sobre la esponja de colágeno, que comprende trombina y fibrinógeno. La trombina es preferentemente mayoritariamente sólida o sólida. El fibrinógeno es preferentemente mayoritariamente sólido o sólido. Preferentemente, tanto la trombina como el fibrinógeno son sólidos. Preferentemente, el revestimiento también comprende riboflavina, que proporciona un color amarillo y permite al médico determinar qué lado del soporte de colágeno es el lado activo.
En realizaciones preferidas de la presente invención, al menos los enrollamientos exteriores o cada enrollamiento del soporte de colágeno enrollado en espiral se orienta de manera que la capa de revestimiento constituye la superficie interior de cada enrollamiento. En otras realizaciones de la presente invención, cada enrollamiento o al menos los enrollamientos exteriores del soporte de colágeno enrollado en espiral está o están orientados de manera que la capa de revestimiento constituye la superficie exterior de cada uno de dichos enrollamientos.
En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno es preferentemente una construcción en capas, que consiste, por ejemplo, en una capa de colágeno y una capa de revestimiento sobre la esponja de colágeno.
El soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención es estable en cuanto a su forma. Esto puede significar, por ejemplo, que el soporte de colágeno enrollado en espiral es estable en cuanto a su forma, en el sentido de que no se desenrolla "en reposo". En una realización de la presente invención, la estabilidad de la forma del soporte de colágeno enrollado en espiral disminuye cuando se le aplica humedad, lo que significa que el producto se vuelve más flexible (es decir, menos estable en cuanto a su forma). En una realización preferida de la presente invención, la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral está proporcionada sustancialmente solamente por el revestimiento. En una realización, al menos algo de la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral puede estar proporcionada por el enrollamiento más externo del soporte. En una realización de la presente
invención, la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral está proporcionada por una región en el borde del soporte de colágeno enrollado en espiral que se adhiere al enrollamiento subyacente. En otra realización, la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral está proporcionada por una adherencia entre los enrollamientos. En una realización de la presente invención, la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral está proporcionada por que el soporte de colágeno enrollado en espiral no tiene tensión mecánica. En una realización de la presente invención, la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral se proporciona mediante el desequilibrio de la tensión mecánica que actúa para desenrollar el soporte de colágeno enrollado en espiral mediante una adherencia entre los enrollamientos. En una realización de la presente invención, la estabilidad de forma del soporte de colágeno enrollado en espiral está proporcionada por el enrollamiento en espiral que tiene un módulo de elasticidad de 5-100 N/cm2
En una realización de la presente invención, la estabilidad de forma está proporcionada por el soporte de colágeno enrollado en espiral formando un enrollamiento frágil que, cuando se somete a tensión, se rompe sin una deformación significativa.
En una realización preferida de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en espiral en una configuración desenrollada es una lámina (preferentemente rectangular o cuadrada), preferentemente con un ancho, una longitud y un espesor. Preferentemente, dicho soporte de colágeno desenrollado es una lámina rectangular o cuadrada. Preferentemente, la lámina tiene un espesor de entre 0,5 mm y 10 mm, tal como, por ejemplo, de 0,5-8 mm, por ejemplo 0,5-6 mm. En una realización preferida de la presente invención, dicho espesor es preferentemente 1-4 mm, tal como preferentemente 1-3 mm. En una realización, el espesor puede ser como máximo de 4 mm, o como máximo de 5 mm, o como máximo de 6 mm, o como máximo de 7 mm. El soporte de colágeno desenrollado tiene preferentemente un área superficial en su parte superior (que preferentemente está recubierta con la capa revestida) de 4-100 cm2, más preferentemente 5-75 cm2, tal como 10-50 cm2, tal como, por ejemplo, 20-30 cm2, por ejemplo, 25 cm2 que se puede dar, por ejemplo, mediante una superficie superior de una lámina de colágeno cuadrada de 5 cm X 5 cm.
En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en espiral comprende o consiste en tres, cuatro o cinco enrollamientos.
En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en espiral tiene una forma cilíndrica con un diámetro exterior de menos de 12 mm, tal como menos de 11 mm, tal como menos de 10 mm, tal como menos de 9 mm, tal como menos de 8 mm, tal como menos de 7 mm, tal como menos de 6 mm, tal como menos de 5 mm, tal como menos de 4 mm, tal como menos de 3 mm. Por ejemplo, el soporte de colágeno enrollado en espiral tiene un diámetro exterior 1-12 mm, tal como, por ejemplo, de 3-11 mm, tal como, por ejemplo, de 5-10 mm, tal como preferentemente de 5-9 mm, tal como, por ejemplo, de 6-8 mm.
En una realización de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en espiral tiene un enrollamiento interior en forma de "s" en el eje longitudinal del soporte de colágeno enrollado en espiral.
Se prefiere que el revestimiento de la capa de revestimiento del portador de colágeno enrollado en espiral no tenga grietas transversales, tal como grietas transversales visibles a simple vista.
La presente invención se refiere además a un soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado, que comprende el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención, colocado en un recipiente. El recipiente puede, por ejemplo, estar sellado para evitar la contaminación y/o la degradación y/o para mantener la estabilidad de la forma del soporte de colágeno enrollado en espiral. Preferentemente, el recipiente está sellado para evitar la contaminación y/o la absorción de disolventes líquidos tal como, por ejemplo, agua. En una realización, el recipiente puede comprender además un desecante, tal como gel de sílice, colocado en el recipiente.
En una realización, el recipiente puede comprender un recipiente interior y un recipiente exterior. Preferentemente, el recipiente interior comprende una cavidad con forma de segmento de cilindro y en el que la parte curva del segmento de cilindro se extiende al menos 180°, estando la cavidad sellada por una lámina rasgable o rompible. Se prefiere que el recipiente exterior comprenda una bolsa sellada dentro de la cual se coloca el recipiente interior sellado junto con un desecante.
El soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado según la invención puede comprender además una etiqueta colocada para inspeccionarse visualmente sin abrir el envase y que indica si el envase con el soporte de colágeno enrollado en espiral se ha expuesto a la esterilización por radiación, tal como a rayos X, tal como a rayos X de alta energía o tal como a radiación gamma o tal como a haces de electrones o tal como a luz ultravioleta. La etiqueta puede, por ejemplo, estar colocada en el exterior del envase exterior. El soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado según la invención también puede comprender una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior, preferentemente sin que haya aire en la bolsa, siendo la bolsa especialmente adecuada para proteger el soporte de colágeno enrollado en espiral de ser activado por fluidos corporales cuando se utiliza, por ejemplo, en cirugía. Esto se ilustra en la figura 10. Esta bolsa de plástico fina puede utilizarse opcionalmente después de haber desempaquetado el soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado según la invención.
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno enrollado comprimido que comprende las etapas de
a) proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
b) humidificar opcionalmente al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c) comprimir dicho soporte de colágeno opcionalmente humidificado, proporcionando un soporte de colágeno comprimido,
d) enrollar dicho soporte de colágeno comprimido,
e) obtener un soporte de colágeno enrollado comprimido,
f) opcionalmente, secar el soporte de colágeno enrollado comprimido de la etapa e),
g) opcionalmente, esterilizar el soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e) o f),
h) opcionalmente, empaquetar el soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e), f) o g) en un recipiente adecuado,
y obtener de este modo un soporte de colágeno enrollado comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido, III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que las etapas de preparación de dicho soporte de colágeno enrollado comprimido comprenden las etapas de
a) humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno humidificado, b) comprimir dicho soporte de colágeno humidificado proporcionando un soporte de colágeno comprimido, c) enrollar dicho soporte de colágeno comprimido proporcionando un soporte de colágeno enrollado comprimido, d) secar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido,
e) opcionalmente, esterilizar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas c) o d),
f) opcionalmente, empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas c), d) o e) en un recipiente adecuado.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que las etapas de preparación de dicho soporte de colágeno enrollado comprimido comprenden las etapas de
a) humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno humidificado, b) comprimir dicho soporte de colágeno humidificado proporcionando un soporte de colágeno comprimido, c) enrollar dicho soporte de colágeno comprimido proporcionando un soporte de colágeno enrollado comprimido, d) secar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido,
e) esterilizar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas c) o d),
f) opcionalmente, empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas d), d) o e) en un recipiente adecuado.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que las etapas de preparación de dicho soporte de colágeno enrollado comprimido comprenden las etapas de
a) humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno humidificado, b) comprimir dicho soporte de colágeno humidificado proporcionando un soporte de colágeno comprimido, c) enrollar dicho soporte de colágeno comprimido proporcionando un soporte de colágeno enrollado comprimido, d) secar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido,
e) esterilizar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido,
f) empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido en un recipiente adecuado.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido tiene una resistencia adhesiva de al menos 50 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido tiene una resistencia adhesiva de al menos 60 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que el etanol se utiliza para humidificar al menos una parte de dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho etanol se aplica en una cantidad de aproximadamente 0,8-10,4 mg/cm2 de soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho etanol se aplica en una cantidad de aproximadamente 0,8-6,1 mg/cm2 de dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho etanol se aplica en una cantidad de aproximadamente 1,2-4,7 mg/cm2 de dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho etanol se aplica a al menos un lado de dicho soporte de colágeno que sí comprende dicho revestimiento, por ejemplo, dicho etanol se aplica a al menos un lado de dicho soporte de colágeno, en el que dicho al menos un lado comprende un revestimiento. Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho etanol se aplica a al menos un lado de dicho soporte de colágeno que no comprende dicho revestimiento.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho etanol se aplica a al menos dos lados opuestos de dicho soporte de colágeno en el que al menos uno de dichos lados comprende dicho revestimiento.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho revestimiento está orientado externamente sobre dicho soporte de colágeno enrollado comprimido.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho revestimiento está orientado internamente sobre dicho soporte de colágeno enrollado comprimido.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicha compresión se realiza usando compactación con rodillos con un tamaño de separación entre los rodillos de no más de 0,75 mm y en el que el diámetro de los rodillos es de aproximadamente 10-100 mm.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicha esterilización se realiza mediante radiación gamma.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dichos soportes de colágeno se procesan a 3-35 °C y 5-80 % de HR (humedad relativa).
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dichos soportes de colágeno se procesan a 18-22 °C y 36-65 % de h R (humedad relativa).
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho secado da como resultado que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido no comprenda más del 2,0 % p/p (residual) de etanol. Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho secado da como resultado que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido no tenga más del 1,6 % p/p (residual) de etanol. Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho secado da como resultado que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido no comprenda más del 10,0 % p/p (residual) de agua. Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho secado da como resultado que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido no comprenda más del 8,0 % p/p (residual) de agua. Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho revestimiento comprende fibrinógeno humano sólido en una cantidad de aproximadamente 5,5 mg/cm2 y trombina humana sólida en una cantidad de aproximadamente 2,0 UI/cm2.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido tiene una pérdida de revestimiento inmediatamente después de desenrollarlo de menos de 0,6 mg/cm2, medida mediante el peso.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido se procesa al menos parcialmente de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno enrollado comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, tal como un soporte de colágeno comprimido enrollado de manera mecánica.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno tiene una densidad en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3. La densidad de un soporte de colágeno de la presente invención es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno comprimido, que comprende las etapas de
a. proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
b. opcionalmente humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c. comprimir dicho soporte de colágeno opcionalmente humidificado, proporcionando un soporte de colágeno comprimido
d. opcionalmente, secar dicho soporte de colágeno comprimido de la etapa c),
e. opcionalmente, esterilizar dicho soporte de colágeno comprimido de las etapas c) o d),
f. empaquetar dicho soporte de colágeno comprimido de las etapas c), d) o e) en un recipiente adecuado,
y obtener de este modo un soporte de colágeno comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno comprimido tiene una resistencia adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT).
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno comprimido tiene una resistencia adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT).
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno tiene una densidad en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3 Téngase en cuenta que la densidad de un soporte de colágeno de la presente invención es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un soporte de colágeno enrollado que comprende las etapas de
a. proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
b. opcionalmente humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c. enrollar dicho soporte de colágeno para proporcionar un soporte de colágeno enrollado,
d. opcionalmente, secar el soporte de colágeno enrollado de la etapa c),
e. opcionalmente, esterilizar el soporte de colágeno enrollado de las etapas c) o d),
f. opcionalmente, empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado de las etapas c), d) o e) en un recipiente adecuado,
y obtener, de este modo, un soporte de colágeno enrollado que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado y III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado tiene una resistencia adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado tiene una resistencia adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado tiene una pérdida de revestimiento inmediatamente después de desenrollarlo de menos de 0,6 mg/cm2, medida mediante el peso.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que el soporte de colágeno tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
módulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2,
densidad de 1-10 mg/cm3,
diámetro de la cámara de más de 0,75 mm y de menos de 4 mm y/o teniendo un diámetro medio de la cámara inferior a 3 mm y distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno
a) fibrinógeno sólido
b) trombina sólida.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno tiene una densidad en el intervalo de 3,0-4,5 mg/cm3.
Téngase en cuenta que la densidad de un soporte de colágeno de la presente invención es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de desenrollar un soporte de colágeno enrollado comprimido, que comprende las etapas de
a) proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido preparado según el procedimiento de la invención, b) desempaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de dicho recipiente adecuado,
c) pasar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido a través de un orificio de acceso, tal como un trocar d) desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido a la salida de dicho orificio de acceso, e) obtener un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado que tenga una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) y un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido tiene una pérdida de revestimiento inmediatamente después de desenrollarlo de menos de 0,6 mg/cm2, medida mediante el peso.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que el soporte de colágeno enrollado comprimido tiene una resistencia adhesiva de al menos 50 mmHg, medida por una prueba de presión (PCT) después de desenrollarlo.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que el soporte de colágeno enrollado comprimido tiene una resistencia adhesiva de al menos 60 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollarlo.
Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de desenrollar un soporte de colágeno enrollado, que comprende las etapas de:
a) proporcionar un soporte de colágeno enrollado preparado según el procedimiento de la invención, b) desempaquetar dicho soporte de colágeno enrollado de dicho recipiente adecuado,
c) pasar dicho soporte de colágeno enrollado a través de un orificio de acceso, tal como un trocar
d) desenrollar dicho soporte de colágeno enrollado a la salida de dicho orificio de acceso,
e) obtener un soporte de colágeno enrollado desenrollado que tenga una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) y un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
Un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado tiene una pérdida de revestimiento inmediatamente después de desenrollarlo de menos de 0,6 mg/cm2, medida mediante el peso.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado tiene una resistencia adhesiva de al menos 50 mmHg, medida por una prueba de presión (PCT) después de desenrollarlo.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado tiene una resistencia adhesiva de al menos 60 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollarlo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido preparado según el procedimiento de la invención, teniendo dicho soporte de colágeno enrollado comprimido un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida al desenrollar mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho revestimiento comprende fibrinógeno humano sólido en una cantidad de aproximadamente 5,5 mg/cm2 y trombina humana sólida en una cantidad de aproximadamente 2,0 UI/cm2.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho soporte de colágeno tiene un diámetro de 8 mm como máximo.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho revestimiento está orientado externamente.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho revestimiento está orientado internamente.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho secado da como resultado que dicho soporte de colágeno no contenga más de un 2,0 % p/p (residual) de etanol.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención que comprende no más del 1,6 % p/p (residual) de etanol.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención que comprende no más del 8,0 % p/p (residual) de agua.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención que comprende no más del 5,0 % p/p (residual) de agua.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho soporte de colágeno se ha irradiado mediante radiación gamma.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho soporte de colágeno tiene una resistencia adhesiva de al menos 50 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención, en el que dicho soporte de colágeno tiene una resistencia adhesiva de al menos 60 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno.
Una realización de la invención se refiere a un producto según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido se procesa al menos parcialmente de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno enrollado comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, tal como un soporte de colágeno comprimido enrollado de manera mecánica.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido que se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas de
a. proporcionar un soporte de colágeno que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno,
b. opcionalmente humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno, proporcionando un soporte de colágeno opcionalmente humidificado,
c. comprimir dicho soporte de colágeno opcionalmente humidificado proporcionando un soporte de colágeno comprimido,
d. enrollar dicho soporte de colágeno comprimido,
e. obtener un soporte de colágeno enrollado comprimido
f. opcionalmente, secar el soporte de colágeno enrollado comprimido de la etapa e),
g. opcionalmente, esterilizar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e) o f),
h. opcionalmente, empaquetar dicho soporte de colágeno enrollado comprimido de las etapas e), f) o g) en un recipiente adecuado
y obtener de este modo un colágeno enrollado comprimido que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido que se puede obtener mediante un procedimiento según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido se procesa al menos parcialmente de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno enrollado comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, tal como un soporte de colágeno comprimido enrollado de manera mecánica.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT)
III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho soporte de colágeno enrollado comprimido es capaz de adherirse al tejido mientras se desenrolla sin volver a enrollarse en espiral.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado se procesa al menos parcialmente
de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado, tal como un soporte de colágeno comprimido enrollado de manera mecánica desenrollado.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante cámara de PCT
III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6
IV. dicho soporte de colágeno enrollado comprimido es capaz de adherirse al tejido mientras se desenrolla sin volver a enrollarse en espiral
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado se procesa o se ha procesado al menos parcialmente de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado, tal como un soporte de colágeno comprimido enrollado de manera mecánica desenrollado.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno comprimido según la invención que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno, y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un espesor de 4 mm como máximo
II resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg medida mediante una prueba de presión (PCT) III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno comprimido según la invención, en el que dicho soporte de colágeno comprimido se procesa al menos parcialmente de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno comprimido al menos parcialmente de manera mecánica, tal como un soporte de colágeno comprimido de manera mecánica.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado según la invención que tiene un revestimiento que comprende fibrinógeno sólido y trombina sólida que está distribuido y fijado uniformemente sobre dicho soporte de colágeno y que tiene al menos una de las siguientes propiedades físicas:
I. un diámetro de 10 mm como máximo
II. una resistencia adhesiva de al menos 40 mmHg, medida mediante una prueba de presión (PCT) después de desenrollar dicho soporte de colágeno III. un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-6.
Una realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado según la invención, en el que dicho soporte de colágeno enrollado se procesa al menos parcialmente de manera mecánica, proporcionando, de este modo, un soporte de colágeno enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, tal como un soporte de colágeno enrollado de manera mecánica.
Suministro del soporte de colágeno enrollado/enrollado en espiral según la presente invención en la localización específica
Un aspecto de la presente divulgación se refiere a un procedimiento para suministrar el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención a una localización específica. Dicho procedimiento comprende la etapa de hacer pasar dicho soporte de colágeno enrollado en espiral a través de un orificio o tubo de acceso a la localización específica. Cualquier instrumento o dispositivo adecuado, o incluso la mano del médico, puede utilizarse para hacer pasar el soporte de colágeno enrollado en espiral a través del orificio o tubo de acceso. Instrumentos adecuados pueden ser, por ejemplo, uno o varios de: tijeras quirúrgicas, agarradores, pinzas, disectores o retractores. En una realización, se utiliza un tubo de acceso y está preferentemente seco (es decir, que no contiene humedad). Dicho tubo de acceso es preferentemente un trocar quirúrgico, tal como un trocar desechable. Por "localización específica" se entiende preferentemente cualquier localización en la que se desee poner en contacto y/o adherir el soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención. En una realización, la localización específica es un modelo quirúrgico sintético para fines de demostración/educativos. En otra realización, la localización específica puede ser un órgano o tejido. En una realización, la localización específica es un órgano o tejido que se ha aislado de un ser humano o animal, tal como un cerdo. En otra realización de la presente invención, dicha localización específica es in vivo en un ser humano o animal, tal como, por ejemplo, un órgano (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en: pulmón, riñón, hígado, vaso sanguíneo) o, por ejemplo, cualquiera, pero sin limitación, de los órganos enumerados anteriormente en el presente documento en la sección de definiciones.
Después del suministro en la localización específica, el soporte de colágeno enrollado en espiral puede mantenerse en el estado enrollado en espiral y no desenrollado. Esto puede ser ventajoso, por ejemplo, en el caso de aplicar el
soporte de colágeno enrollado en espiral dentro de, por ejemplo, una cavidad o un agujero en un órgano o tejido, tal como en la cirugía pulmonar, como se ilustra en la figura 7. En otra realización de la presente invención, el procedimiento para suministrar el soporte de colágeno enrollado en espiral comprende además la etapa de desenrollar el soporte de colágeno enrollado en espiral antes o durante la aplicación en la localización específica. Esta etapa de desenrollamiento puede llevarse a cabo, por ejemplo, apoyando y manteniendo el borde del soporte de colágeno enrollado en espiral en la localización específica, como se ilustra, por ejemplo, en la figura 8. En otra realización, el soporte de colágeno enrollado en espiral se desenrolla antes de entrar en contacto con la localización específica, como se ilustra, por ejemplo, en la figura 10. En otra realización de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en espiral está empaquetado en una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior, especialmente adecuada para proteger el soporte de colágeno enrollado en espiral de ser activado por fluidos corporales cuando se utiliza en, por ejemplo, cirugía. Esto también se ilustra en la figura 10, aunque el tipo de bolsa de plástico que se muestra es de gran tamaño en comparación con las que se utilizan preferentemente. La bolsa de plástico estéril utilizada preferentemente con una cantidad mínima de aire en su interior puede utilizarse opcionalmente después de haber desempaquetado el soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado según la invención, pero antes de hacer pasar el soporte de colágeno enrollado en espiral a través del orificio o tubo de acceso.
Para guiar el procedimiento de desenrollamiento se pueden utilizar uno o varios dispositivos de guía adecuados para guiar el desenrollamiento del soporte de colágeno enrollado en espiral, tal como cualquier instrumento quirúrgico convencional adecuado, tal como cualquier instrumento endoscópico adecuado. En otra realización, puede utilizarse un dispositivo específico de desenrollamiento, adecuado para, por ejemplo, sujetar el soporte de colágeno enrollado en espiral por un extremo y desenrollarlo por el otro. En una realización preferida, el soporte de colágeno enrollado en espiral se sujeta en un extremo con un dispositivo de guiado (tal como un par de pinzas de agarre o agarradores o pinzas), y se utiliza otro dispositivo de guiado (tal como un par de agarradores) para desenrollar cuidadosamente el soporte de colágeno en la localización específica.
En una realización, el soporte de colágeno se coloca en el lugar específico utilizando al menos un agarrador. Opcionalmente, un dispositivo de guiado adicional se utiliza para guiar el procedimiento de desenrollamiento, por ejemplo, utilizando un segundo instrumento tal como los agarradores.
En una realización, el soporte de colágeno enrollado en espiral se utiliza en cirugía abierta. Para aplicaciones en cirugía abierta, el soporte enrollado en espiral puede, por ejemplo, desenrollarse utilizando, por ejemplo, las manos del médico o cualquier instrumento quirúrgico convencional, tal como uno o más de: tijeras quirúrgicas, agarradores, pinzas, disectores o retractores.
Durante el procedimiento de desenrollamiento/desenrollamiento en espiral de un soporte de colágeno recubierto, el dispositivo de guiado, el instrumento quirúrgico o la o las manos del médico deben entrar en contacto preferentemente solamente con la cara no recubierta del soporte de colágeno para evitar que se dañe la cara recubierta. Durante y después del procedimiento de desenrollamiento en la localización específica, el cirujano puede optar por humedecer adicionalmente el soporte de colágeno utilizando, por ejemplo, una solución salina, y/o aplicar presión sobre el soporte de colágeno, por ejemplo, utilizando la mano del médico o una torunda o toallita, tal como una torunda o una toallita humedecida, aplicada opcionalmente utilizando, por ejemplo, un agarrador. También puede aplicarse la humectación opcional del soporte de colágeno mediante un sistema de enjuague/succión/pulverización. En una realización, se aplican múltiples torundas o toallitas humedecidas (por ejemplo, aplicadas utilizando múltiples agarradores), tal como, por ejemplo, utilizando dos torundas o toallitas humedecidas aplicadas con dos juegos de agarradores, como se ilustra, por ejemplo, en la figura 9. Si se aplica presión al soporte de colágeno después de la aplicación en la localización específica, puede ser, por ejemplo, durante 30 segundos y 6 minutos, tal como, por ejemplo, durante 1-5 minutos, tal como, por ejemplo durante 3-5 minutos o durante 2-3 minutos o durante 2 minutos o durante 3 minutos. Se pueden aplicar múltiples ciclos de humectación y compresión al soporte de colágeno. En caso de que la hemorragia no se detenga completamente con la aplicación de un soporte de colágeno, se pueden aplicar soportes de colágeno adicionales, por ejemplo, 1 o 2 soportes de colágeno adicionales.
Preferentemente, si se utiliza un soporte de colágeno recubierto (tal como TachoSil®) en el procedimiento de desenrollamiento, el soporte de colágeno se desenrolla con el lado recubierto del soporte de colágeno orientado hacia la localización específica.
Después del suministro en el lugar específico, el soporte de colágeno se adherirá preferentemente al lugar específico y hará que se produzca la hemostasia en el lugar específico y alrededor del mismo. Cualquier torunda o toallita que se utilice preferentemente se retira con cuidado, opcionalmente, mientras se sujeta el soporte de colágeno en su lugar utilizando un instrumento quirúrgico adecuado, tal como una tenaza o agarradores.
En una realización preferida del procedimiento de desenrollamiento, todos los objetos que entren en contacto con el soporte de colágeno enrollado en espiral antes de que el soporte de colágeno entre en contacto con la localización específica (por ejemplo: guantes quirúrgicos, instrumentos quirúrgicos y el tubo u orificio de acceso) están secos y no contienen humedad ni líquidos. También se prefiere que el soporte de colágeno permanezca seco hasta su aplicación en la zona específica. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante una manipulación muy precisa y cuidadosa del soporte de colágeno o manteniendo el soporte de colágeno dentro de una bolsa de plástico hasta su suministro en la localización específica. Por lo tanto, en una realización de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en
espiral se suministra a la localización específica en una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior. El soporte de colágeno enrollado en espiral puede haberse empaquetado previamente en una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior en el envase del producto, o como alternativa, el soporte de colágeno puede introducirse en la bolsa estéril después de sacarlo del envase del producto. La bolsa de plástico puede retirarse después de que el soporte de colágeno llegue a la localización específica.
Se puede utilizar una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior para aplicar presión al soporte de colágeno después de su aplicación en la localización específica. Esta bolsa de plástico puede formar parte del envase original del producto, es decir, en una realización de la presente invención, el soporte de colágeno enrollado en espiral está empaquetado previamente en una bolsa de plástico estéril con una cantidad mínima de aire en su interior.
En una realización del procedimiento de desenrollamiento/suministro descrito en el presente documento, el rollo de soporte de colágeno tiene un diámetro exterior de no más de 12 mm y en el que el orificio o tubo de acceso (tal como un trocar), tiene un diámetro de no más de 12 mm. El procedimiento de desenrollamiento/suministro puede comprender asimismo la etapa de desempaquetar el soporte de colágeno enrollado en espiral del recipiente. Esto puede hacerse, por ejemplo, usando un dispositivo de desempaquetamiento y/o con las manos enguantadas.
En particular, el soporte de colágeno enrollado/enrollado en espiral de la presente invención es para su uso en una terapia y/o un procedimiento de cirugía, tal como, por ejemplo, la que se practica en el cuerpo humano o animal. Las expresiones "cirugía" y "procedimiento de cirugía" se utilizan indistintamente en el presente documento. Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere al soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención para su uso en terapia. Otra realización de la presente invención se refiere al soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención para su uso en cirugía.
Para esta terapia y/o procedimiento de cirugía se prefiere utilizar al menos algunas (o todas) las características de uno o más de los procedimientos para suministrar el soporte de colágeno enrollado en espiral a una localización específica como se describe en el presente documento.
Un ejemplo de uso del soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención para su uso en terapia y/o un procedimiento de cirugía es un procedimiento de detención de hemorragias asociado a la realización de una cirugía mínimamente invasiva utilizando el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención. Otro ejemplo es un procedimiento para tratar una lesión asociada con la realización de una cirugía mínimamente invasiva utilizando el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención. Otro ejemplo es un procedimiento para tratar una lesión asociada con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia, o tratamiento por toracoscopia utilizando el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención. Otro ejemplo es un procedimiento para tratar y/o prevenir una lesión asociada con la realización de una cirugía endoscópica utilizando el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención. Otro ejemplo es un procedimiento para tratar o prevenir la hemorragia en un tejido humano o animal o en una muestra de tejido que necesite hemostasia utilizando el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención. Otro ejemplo es un procedimiento para tratar tejido humano o animal o de una muestra de tejido que necesite sellado y/o adhesión utilizando el soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención. Otro ejemplo es el uso del soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención en cirugía de ojo de cerradura. Otro ejemplo es el uso del soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención en cirugía abierta, en el que el soporte de colágeno enrollado en espiral puede administrarse y dejarse sin enrollar in vivo, o en el que el soporte de colágeno se desenrolla (por ejemplo, utilizando dos o más juegos de agarradores quirúrgicos habituales). Un ejemplo adicional es un procedimiento para tratar tejido humano o animal o una muestra de tejido que necesita protección para prevenir la aparición de adherencias tisulares postquirúrgicas. Otro ejemplo es el uso del soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención en endoscopia, laparoscopia o toracoscopia.
Ejemplos de procedimientos quirúrgicos adecuados incluyen, pero sin limitación: resección de colon, crioterapia del riñón, nefrectomía parcial, cirugía pulmonar, cirugía toracoscópica asistida por vídeo, cirugía de resección hepática, inyección hipodérmica, inyección de aire a presión, implantes subdérmicos, endoscopia, cirugía percutánea, cirugía laparoscópica, cirugía toracoscópica, cirugía artroscópica, criocirugía, microcirugía, cirugía de ojo de cerradura, cirugía endovascular (tal como angioplastia), cateterismo coronario, electrodos espinales y cerebrales permanentes, cirugía estereotáctica, el procedimiento Nuss, procedimientos de obtención de imágenes médicas basados en la radiactividad, tal como cámara gamma, tomografía por emisión de positrones y SPECT (tomografía por emisión de fotón único), cirugía guiada por imágenes, cirugía robótica, radiología intervencionista, esofagogastroduodenoscopia, enteroscopia, colonoscopia, sigmoidoscopia, colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (ERCP, por sus siglas en inglés) con aumento por endoscopia del conducto biliar, colangiopancreatoscopia asistida por duodenoscopio, colangioscopia intraoperatoria, rectoscopia, proctoscopia, rinoscopia, broncoscopia, otoscopia, cistoscopia, ginoscopia, colposcopia, histeroscopia, falloposcopia, laparoscopia, artroscopia, toracoscopia, mediastinoscopia, amnioscopia, fetoscopia, panendoscopia de cirugía plástica, laringoscopia, esofagoscopia, broncoscopia, cirugía ortopédica, cirugía de la mano (tal como liberación endoscópica del túnel carpiano y el espacio epidural (epiduroscopia)).
Preferentemente, el soporte de colágeno enrollado/enrollado en espiral de la presente invención es para su uso como terapia de apoyo en procedimientos quirúrgicos o como terapia adjunta de profilaxis en procedimientos quirúrgicos. El
soporte de colágeno enrollado/enrollado en espiral de la presente invención también puede utilizarse como complemento de la hemostasia para su uso en cirugía (tal como, por ejemplo, cirugía cardiovascular), por ejemplo, cuando el control de la hemorragia mediante técnicas quirúrgicas convencionales (tales como sutura, ligadura o cauterio) es ineficaz o poco práctico. Por ejemplo, el soporte de colágeno enrollado en espiral puede utilizarse para mejorar la hemostasia y/o promover el sellado de los tejidos, y/o para el apoyo de suturas (tal como en cirugía vascular).
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en el sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en cirugía endoscópica.
Una realización de la invención es proporcionar un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica según la invención, para su uso en el sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia.
Una realización de la invención es proporcionar un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica según la invención, para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Una realización de la invención es proporcionar un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica, según la invención, para su uso en cirugía endoscópica.
Un aspecto de la invención es proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención para su uso en sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia.
Un aspecto de la invención es proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Un aspecto de la invención es proporcionar un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado según la invención para su uso en cirugía endoscópica.
Una realización de la invención es proporcionar un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado según la invención para su uso en el sellado de tejidos, adhesión de tejidos y hemostasia.
Una realización de la invención es proporcionar un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado según la invención, para su uso en cirugía mínimamente invasiva.
Una realización de la invención es proporcionar un soporte de colágeno comprimido enrollado al menos parcialmente de manera mecánica desenrollado según la invención para su uso en cirugía endoscópica.
Un ejemplo desvelado en el presente documento se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de un tejido que necesita sellado y/o adhesión, comprendiendo el procedimiento la aplicación de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención a dicho tejido que lo necesita.
Un ejemplo desvelado en el presente documento se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de hemorragias en un tejido que necesita hemostasia, comprendiendo el procedimiento la aplicación de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención a dicho tejido que lo necesita.
Un ejemplo desvelado en el presente documento se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una lesión asociada con la realización de una cirugía mínimamente invasiva, comprendiendo el procedimiento la aplicación de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención a dicha lesión que lo necesita.
Un ejemplo desvelado en el presente documento se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento una lesión asociada con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia, comprendiendo el procedimiento la aplicación de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención a dicha lesión que lo necesita.
Una realización de la invención se refiere al uso de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un tejido que necesita sellado y/o adhesión.
Una realización de la invención se refiere al uso de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de hemorragias en un tejido que necesita hemostasia.
Una realización de la invención se refiere al uso de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una lesión asociada con la realización de una cirugía mínimamente invasiva.
Una realización de la invención se refiere al uso de un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una lesión asociada con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de un tejido que necesita sellado y/o adhesión.
Un aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de hemorragias en un tejido que necesita hemostasia.
Otro aspecto de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de lesiones asociadas con la realización de cirugía mínimamente invasiva. Otro aspecto más de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado comprimido según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de lesiones asociadas con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de hemorragia en un tejido humano o animal o una muestra de tejido que necesita hemostasia.
Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de una lesión asociada con la realización de una cirugía mínimamente invasiva.
Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de una lesión asociada con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de una lesión asociada con la realización de una cirugía endoscópica. Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de adherencias tisulares postquirúrgicas.
Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de adherencias tisulares postquirúrgicas en un tejido humano o animal o en una muestra de tejido que necesita protección.
Otra realización de la invención se refiere a un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención para su uso en la prevención o en el tratamiento de un tejido o de una muestra de tejido que necesitan sellado/adhesión. Cabe señalar que las realizaciones y características descritas en el contexto de uno de los aspectos de la presente invención también se aplican a los demás aspectos de la invención, es decir, todos los aspectos relativos a un soporte de colágeno enrollado comprimido también se aplican a un soporte de colágeno comprimido, o a un soporte de colágeno enrollado, o a un soporte de colágeno enrollado comprimido desenrollado.
La invención se describirá ahora con más detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.
Aparato
Se hace referencia a la figura 11, que muestra esquemáticamente una realización preferida de un aparato 10 para proporcionar un soporte de colágeno enrollado en espiral. El aparato comprende una serie de elementos como se muestra en la figura y comprende en particular un dispositivo 2 para aplicar humedad a un soporte 3 de colágeno antes de enrollar en espiral un soporte de colágeno como se desvela en el presente documento.
El dispositivo 2 para aplicar la humedad comprende una boquilla 4 de pulverización dirigida hacia la superficie de la capa de revestimiento del soporte de colágeno, la boquilla 4 de pulverización proporciona gotas en forma de niebla o de pulverización de disolvente. Por lo tanto, el soporte de colágeno está orientado con su superficie de revestimiento hacia arriba, hacia la boquilla 4 de pulverización. El disolvente penetra en el soporte 3 de colágeno y ablanda el soporte 3 de colágeno. Se ha encontrado que, puede ser suficiente humedecer solamente la capa de revestimiento o una parte superior de la misma del soporte de colágeno, aunque se puede empapar preferentemente el soporte 3 de colágeno entero, es decir, empapar tanto la capa de revestimiento como la esponja de colágeno.
El aparato 10 comprende además un dispositivo 5 de enrollamiento en espiral, que está adaptado para sujetar el
soporte 3 de colágeno humedecido a lo largo de un borde y enrollarlo en espiral en un soporte 1 de colágeno enrollado en espiral. El dispositivo 5 de enrollamiento en espiral comprende medios 6 de sujeción giratorios para sujetar el soporte de colágeno a lo largo de un borde 7 del soporte 3 de colágeno y enrollar en espiral el soporte 3 de colágeno mediante la rotación de los medios 6 de sujeción alrededor de un eje que es paralelo a la extensión longitudinal de los medios 6 de sujeción.
La sujeción a lo largo del borde 7 y la rotación de los medios 6 de sujeción pueden no proporcionar un enrollamiento en espiral o un soporte 1 de colágeno enrollado en espiral que tenga la forma deseada si el soporte de colágeno no se soporta durante el enrollamiento en espiral. Para asegurar el enrollamiento en espiral y ayudar a definir la forma del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral, el dispositivo 5 de enrollamiento en espiral comprende además un dispositivo 8 de soporte que soporta el soporte de colágeno mientras se enrolla en espiral. El dispositivo 8 de soporte es normalmente una cavidad colocada relativamente en los medios 6 de sujeción, de modo que la superficie del dispositivo 8 de soporte actúa como medio de contrapresión, ya que al menos una parte del soporte 3 de colágeno se apoya en al menos una parte de la superficie interior de la cavidad durante el enrollamiento en espiral. Como se menciona, la forma de la superficie del dispositivo de soporte ayuda al menos a definir la forma del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral.
El dispositivo 6 de sujeción comprende un par de miembros 9 alargados, tal como un par de tenacillas o tenazas. Los miembros 9 alargados tienen una extensión longitudinal que coincide con el ancho del soporte 1 de colágeno, se considera que el ancho del soporte de colágeno es la dimensión paralela a la extensión de los miembros 9 alargados, por lo que el soporte de colágeno se sujeta en el borde a lo largo de todo el ancho por los miembros 9 alargados.
La sujeción del soporte 3 de colágeno se realiza disminuyendo la distancia entre los dos miembros 9 alargados una vez que el soporte 3 de colágeno está situado entre los miembros 9 alargados hasta un punto que proporciona una sujeción que es suficiente para proporcionar el enrollamiento en espiral una vez que los miembros 9 alargados se giran.
Como se muestra en la figura 11, el dispositivo 8 de soporte es una cavidad que comprende una parte inferior con forma de segmento de cilindro que tiene al menos un extremo abierto por el que se extienden los miembros alargados, y en el que la parte curva del segmento de cilindro se extiende al menos 180°. La parte superior de la cavidad está constituida por dos segmentos 8a de pared rectos y paralelos, de modo que la cavidad tiene la forma de un canal abierto.
Los miembros 9 alargados del dispositivo 6 de sujeción se extienden en la cavidad del dispositivo 8 de soporte a través del extremo abierto. Los miembros 9 alargados son además extraíbles para que una vez que el soporte 3 de colágeno se haya enrollado en espiral y esté colocado en la cavidad del dispositivo 8 de soporte, los miembros 9 alargados se extraigan del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral. Los miembros 9 alargados se extraen en una dirección que es paralela a la extensión longitudinal de los miembros. Cuando otro soporte 3 de colágeno se va a enrollar en espiral, los miembros 9 alargados se introducen de nuevo en la cavidad del dispositivo 8 de soporte moviendo los miembros 9 alargados en la dirección opuesta a la de la extracción.
Como se indica en la figura 11, el resultado del enrollamiento en espiral es un soporte de colágeno enrollado en espiral en forma de miembro alargado con un núcleo en forma de S. Las dos curvas de la "S" están definidas por los miembros 9 alargados. Asimismo, la rotación del dispositivo 6 de sujeción está adaptada para colocar el borde 14 de manera que se apoye en la pared de la cavidad que fija el borde 14 relativamente al resto del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral.
El aparato 10 comprende además un dispositivo 11 de compresión. El dispositivo 11 de compresión está colocado para comprimir el soporte 3 de colágeno humedecido antes de enrollarlo en espiral, que es como se indica en la figura 11, estando colado el dispositivo de compresión después del dispositivo 2 de aplicación de humedad y antes del dispositivo 5 de enrollamiento en espiral.
El dispositivo de compresión comprende un par de rodillos 12 colocados para comprimir el soporte 3 de colágeno humedecido antes de enrollarlo en espiral. La compresión se produce porque el espacio entre los rodillos es menor que el espesor del soporte de colágeno humedecido. Como se indica en la figura 11, los rodillos 12 giran en direcciones opuestas para transportar el soporte de colágeno a través del par de rodillos 12 hacia el dispositivo 5 de enrollamiento en espiral.
Después de que el soporte 3 de colágeno se haya enrollado en espiral en un soporte de colágeno enrollado en espiral, todavía está humedecido(contiene disolvente) y todavía está ablandado. Para proporcionar un soporte 1 de colágeno enrollado en espiral de forma estable, el soporte de colágeno se deshumidifica, lo que se proporciona secando el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral. El aparato comprende además al menos un medio de secado (no mostrado en la figura) para secar uno o más soportes de colágeno enrollados en espiral posteriormente al enrollamiento en espiral.
Los medios de secado pueden ser incorporados normalmente como un túnel de secado a través del cual pasa el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral y dentro de dicho túnel de secado la temperatura se eleva relativamente a la temperatura del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral y el contenido relativo de disolvente en el aire se
mantiene bajo. Estas dos medidas (temperatura elevada y bajo contenido relativo de disolvente) promueven el transporte de disolvente desde el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral al aire dentro del túnel de secado. La circulación forzada del aire puede aplicarse ventajosamente para potenciar la eliminación del disolvente del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral.
El aparato está ventajosamente incorporado para proporcionar una producción automatizada de soportes 1 de colágeno enrollados en espiral. Como se indica en la figura 11, el aparato se presenta como una línea de montaje que transporta los soportes 3 de colágeno a través de las distintas etapas de producción.
Por lo tanto, el aparato 10 comprende un primer dispositivo 13 de transporte que transporta los soportes 3 de colágeno antes del enrollamiento en espiral, pasando por el dispositivo 2 de humidificación y hasta el dispositivo 5 de enrollamiento en espiral.
En su camino desde el dispositivo 2 de humidificación y hacia el dispositivo 5 de enrollamiento en espiral, los soportes 3 de colágeno humedecido pasan por el par de rodillos 12 colocados para comprimir el soporte de colágeno humedecido antes de enrollarlo en espiral y el primer dispositivo 13 de transporte transporta los soportes 3 de colágeno humedecido al par de rodillos 12. Se observa que el transporte del soporte 3 de colágeno humedecido desde el extremo del primer dispositivo 13 de transporte y hacia el espacio entre el par de rodillos 12 puede asistirse por guías (no mostradas) que guían los soportes 3 de colágeno humedecido hacia el par de rodillos 12. Como el par de rodillos 12 realiza la compresión, la rotación de los rodillos 12 transporta el soporte 3 de colágeno humedecido a través del dispositivo 11 de compresión y al dispositivo 5 de enrollamiento en espiral. De nuevo, pueden aplicarse medios de guiado adecuados (no mostrados) para guiar los soportes 3 de colágeno a la posición en la cavidad del dispositivo 5 de enrollamiento en espiral en la que los medios 6 de sujeción pueden sujetar el soporte de colágeno a lo largo de un borde y enrollar el soporte 3 de colágeno. Las guías y los medios de guiado están hechos de un material inerte que no contamina los soportes de colágeno, por ejemplo, por el roce del material.
Asimismo, para ayudar a la producción automatizada de soportes 1 de colágeno enrollados en espiral, la cavidad del dispositivo 5 de enrollamiento en espiral se forma en un segundo dispositivo de transporte. Mientras que el primer dispositivo 13 de transporte transporta el soporte 3 de colágeno a una velocidad constante, el segundo dispositivo transporte normalmente transporta soportes 1 de colágeno enrollados en espiral paso a paso; es decir, mientras se produce el enrollamiento en espiral, el segundo dispositivo transportador está en reposo y, una vez terminado el enrollamiento en espiral (el borde 14 se coloca de manera que se apoye en la superficie de la cavidad y los miembros 9 alargados extraídos), el segundo dispositivo transportador se desplaza para colocar una cavidad vacía debajo del par de rodillos y delante de los miembros 9 alargados extraídos.
La velocidad de transporte del primer dispositivo de transporte se ajusta en función de la cantidad de disolvente que se aplica desde las boquillas 14 para obtener una cantidad predefinida de disolvente aplicada por área superficial del soporte 3 de colágeno.
Las orientaciones y colocaciones mutuas de las diversas partes presentadas en la figura 11 se implementan en el aparato tal como se implementa en la figura. Es decir, el primer dispositivo 13 de transporte está colocado por encima del dispositivo 5 de enrollamiento en espiral con el par de rodillos 12 colocados en medio.
La contaminación de los soportes de colágeno suele ser un problema del que hay que ocuparse durante la humidificación, compresión, enrollamiento en espiral y secado. Para evitar la contaminación, las distintas partes utilizadas para producir el soporte de colágeno enrollado en espiral están protegidas del entorno por una caja. Por lo tanto, el aparato puede comprender normalmente una caja que sella el dispositivo 2 de humidificación, y/o el par de rodillos 12, y/o el dispositivo 5 de enrollamiento en espiral, y/o el dispositivo 8 de soporte, y/o el primer dispositivo 13 y/o el segundo dispositivo de transporte.
Procedimientos
Los aparatos desvelados en el presente documento están adaptados para realizar un procedimiento de enrollamiento en espiral de un soporte de colágeno que comprende una esponja de colágeno y una capa de revestimiento que comprende principalmente fibrinógeno sólido y trombina sólida. A continuación, se desvelarán realizaciones preferidas de los procedimientos según la presente invención. Se hace referencia a la figura 11 y los elementos y partes que se presentan en la misma se citan con números de referencia, lo cual no pretende limitar los procedimientos al aparato desvelado en la figura 11.
Los procedimientos según la invención comprenden normalmente las etapas secuenciales de humidificar al menos parte de un soporte 3 de colágeno y enrollar en espiral el soporte 3 de colágeno sujetando el soporte 3 de colágeno entre un par de miembros 9 alargados y girando el par de miembros 9 alargados alrededor de un eje que es paralelo a una extensión longitudinal de los miembros 9 alargados para enrollar en espiral el soporte 3 de colágeno en los miembros, mientras que el soporte 3 de colágeno está soportado por un dispositivo 8 de soporte.
Las etapas de humidificación y enrollamiento en espiral se ejecutan preferentemente como dos etapas separadas, tal como se desvela anteriormente en relación con la realización del aparato 10, cuyas etapas se ejecutan consecutivamente entre sí. El tiempo entre la humidificación y el enrollamiento en espiral se selecciona de manera
que el efecto de ablandamiento obtenido por la humidificación en el soporte 3 de colágeno esté presente mientras el soporte 3 de colágeno se enrolla en espiral.
Después de que el soporte 3 de colágeno se haya enrollado en espiral, el procedimiento implica una etapa de secado del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral. Las etapas de secado eliminan el disolvente del soporte de colágeno enrollado en espiral y la etapa de secado se realiza normalmente y preferentemente mientras el soporte de colágeno enrollado en espiral está soportado para mantener su forma enrollada en espiral durante el secado. El resultado del procedimiento es un soporte de colágeno 1 enrollado en espiral de forma estable.
El enrollamiento en espiral se realiza sujetando el soporte de colágeno usando al menos un dispositivo de sujeción y el soporte de colágeno se sujeta a lo largo de un borde del soporte 3 de colágeno. El enrollamiento en espiral se realiza sujetando el soporte de colágeno con al menos un par de tenacillas o tenazas 9.
El secado del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se realiza normalmente insuflando aire con una humedad inferior a la del soporte de colágeno enrollado en espiral y, opcionalmente, aplicando calor al aire para potenciar, por ejemplo, la evaporación del líquido utilizado para humidificar el soporte 3 de colágeno. Cabe señalar que el término humedad debe entenderse de forma amplia y no se limita únicamente a agua. Por ejemplo, la humedad también se utiliza para cubrir la concentración en el aire del disolvente utilizado para humidificar el soporte 3 de colágeno.
Como se señala anteriormente, el procedimiento implica la humidificación de al menos una parte del soporte de colágeno y, en algunas realizaciones de la invención, la parte que se humidifica es la capa de revestimiento. Normalmente, la etapa de humidificación se realiza pulverizando gotas de líquido sobre la superficie de la capa de revestimiento y la humidificación se obtiene al penetrar el líquido en la capa de revestimiento del soporte 3 de colágeno, por ejemplo, por una acción capilar. Por lo tanto, la cantidad de líquido presente en, por ejemplo, la capa de revestimiento puede variar con la profundidad; sin embargo, ya que uno de los objetivos de la humidificación es ablandar el soporte 3 de colágeno, tales variaciones en las cantidades de líquido son aceptables. En muchas realizaciones preferidas, la capa de revestimiento se ha humidificado utilizando un disolvente aplicado sobre la superficie de la capa de revestimiento en una cantidad de 1,2-10,75 mg/cm2 de superficie de soporte 3 de colágeno. El disolvente utilizado normalmente comprende o consiste en etanol.
Un procedimiento según la presente invención puede comprender además una etapa de compresión del soporte 3 de colágeno, cuya compresión reduce el espesor del soporte de colágeno. Mientras que la relación de compresión es diferente, es decir, la relación entre el espesor del soporte 3 de colágeno antes y después de la compresión, puede variar, el soporte de colágeno se comprime preferentemente con una relación de compresión entre 6 y 12. La compresión se realiza después de la etapa de humidificación y antes de la etapa de enrollamiento en espiral, es decir, la compresión se realiza antes del enrollamiento en espiral del soporte de colágeno.
Se ha comprobado que se realiza una compresión eficaz haciendo pasar el soporte de colágeno humidificado a través de un conjunto de rodillos 12 que tienen un tamaño de separación menor que el espesor del soporte 3 de colágeno antes de pasar por el conjunto de rodillos 12. El tamaño de separación se selecciona para proporcionar la relación de compresión deseada. El número habitual y preferido para el tamaño de separación es no más de 0,5, preferentemente no más de 0,6 o entre 0,5-1,0 mm o no más de 0,75 mm. Sin embargo, el tamaño de separación debe seleccionarse en función del espesor del soporte 3 de colágeno para obtener la relación de compresión deseada.
Una vez humidificado el soporte 3 de colágeno, opcionalmente comprimido y enrollado en espiral, el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral está todavía ablandado y puede tener tendencia a desenrollarse durante el secado, por ejemplo, debido a los efectos de la gravedad y/o a cierta tensión mecánica en el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral. Para asegurar que el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se endurezca en la forma enrollada en espiral, el borde (véase el número 14 en la figura 11) del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral colocado en el exterior de la espiral después del enrollamiento en espiral está apoyado en la superficie de la cavidad y, por tanto, está fijado por el dispositivo 8 de soporte relativamente al soporte 1 de colágeno enrollado en espiral durante el secado.
Una vez que el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se ha secado, las partes ablandadas del soporte de colágeno se han endurecido y el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral tiene una forma estable.
El dispositivo 8 de soporte es, como se desvela anteriormente con referencia a la figura 11, una cavidad que tiene una parte inferior en forma de segmento de un cilindro que tiene al menos un extremo abierto a través del cual los miembros alargados se extienden en la cavidad, y en el que la parte curva del segmento del cilindro se extiende al menos 180°. Durante el procedimiento de enrollamiento en espiral, el borde 14 exterior del soporte de colágeno está colocado dentro de la parte de la cavidad formada como un segmento de cilindro y el borde 14 se apoya en la superficie interior de la cavidad. Una vez que el borde 14 se apoya en la superficie interior, el procedimiento de enrollamiento en espiral se termina y los medios de sujeción en forma de un par de miembros 9 alargados se extraen del soporte de colágeno enrollado en espiral a través del extremo abierto de la cavidad.
La extracción de los miembros 9 alargados del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral puede implicar la aseguración del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral dentro de la cavidad si los miembros 9 alargados no se deslizan fácilmente fuera del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral. Dicha aseguración puede proporcionarse presionando de manera mecánica el soporte de colágeno enrollado en espiral hacia el fondo de la cavidad mientras
se extraen los miembros alargados, o puede colocarse una estructura reticular para evitar que el miembro de colágeno enrollado en espiral se deslice fuera de la cavidad a través del extremo abierto de la misma mientras se permite la extracción de los miembros alargados; de este modo, la acción de arrastre de los miembros alargados sobre el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral puede verse contrarrestada por la estructura reticular o la acción de presión.
Una vez extraídos los miembros 9 alargados, puede liberarse cualquier aseguración. La extracción de los miembros 9 alargados se realiza normalmente antes del secado del soporte de colágeno enrollado en espiral. El par de miembros alargados puede estar constituido por un par de tenacillas y el procedimiento desvelado anteriormente es el mismo.
La atmósfera que rodea al soporte 3 de colágeno y al dispositivo 2 de humidificación mientras se humidifica, comprime y enrolla en espiral el soporte 3 de colágeno, se mantiene normalmente a una temperatura de 18-22 °C y una humedad relativa del 30-50 %.
Después de que el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se haya secado para formar un soporte de colágeno de forma estable, el procedimiento puede incluir la etapa de colocar el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral de forma estable en un recipiente y posteriormente sellar el recipiente. La etapa de colocar el soporte de colágeno enrollado en espiral en un recipiente sellado evita que el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se humedezca y/o contamine. Asimismo, la etapa de colocar el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral en un recipiente sellado puede comprender también las etapas de colocar el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral en un recipiente interior y de colocar el recipiente interior en un recipiente exterior. Además, puede colocarse un desecador en el interior del recipiente exterior antes de sellarlo.
Mientras que un objetivo del procedimiento es proporcionar un soporte de colágeno enrollado en espiral estéril empaquetado en uno o más recipientes, el procedimiento puede incluir también una etapa de esterilización durante la cual el o los recipientes con soporte de colágeno enrollado en espiral se exponen a un procedimiento de esterilización. La esterilización puede ser normalmente una esterilización por radiación. Para que sea fácilmente detectable si un determinado soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se ha esterilizado, una etiqueta que indique si se ha llevado a cabo o no la esterilización puede estar colocada en el exterior del recipiente exterior o del recipiente en general.
Una etapa de esterilización preferida con frecuencia comprende la esterilización del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral utilizando radiación gamma. La esterilización del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se realiza con frecuencia hasta un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10'6 utilizando radiación gamma.
Portador de colágeno enrollado en espiral
Como se indica anteriormente, los procedimientos y aparatos se utilizan para producir un soporte 1 de colágeno enrollado en espiral de forma estable. Los procedimientos y aparatos desvelados anteriormente han demostrado ser eficaces para producir el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral; sin embargo, los soportes 1 de colágeno enrollados en espiral, como tales, se consideran dentro del ámbito de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención que comprende un soporte 1 de colágeno enrollado en espiral que tiene una esponja de colágeno y una capa de revestimiento sobre la esponja de colágeno. La capa de revestimiento comprende principalmente trombina sólida y fibrinógeno sólido, aunque toda la trombina y/o todo el fibrinógeno pueden ser sólidos.
El soporte de colágeno enrollado en espiral tiene normalmente la forma de un elemento alargado con un número de enrollamientos del soporte 3 de colágeno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y al menos los enrollamientos exteriores y preferentemente cada enrollamiento está orientado de manera que la capa de revestimiento constituye la superficie exterior de cada uno de los enrollamientos. Una característica adicional del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral es que es estable en cuanto a su forma y define un soporte de colágeno en una configuración enrollada en espiral en la que al menos los enrollamientos exteriores transcurren a lo largo de una espiral en una sección transversal del soporte de colágeno.
La estabilidad de forma está proporcionada con frecuencia por la esponja de colágeno y/o la capa de revestimiento se ha endurecido en la forma enrollada, por lo que no se necesitan elementos adicionales, como restricciones, para mantener el soporte de colágeno enrollado en espiral en su forma enrollada en espiral.
El soporte 1 de colágeno enrollado en espiral está en una configuración desenrollada, una lámina rectangular, preferentemente con un ancho, una longitud y un espesor de 4 mm como máximo, tal como máximo de 5 mm, preferentemente como máximo de 6 mm, tal como máximo de 7 mm. El soporte de colágeno enrollado en espiral se enrolla normalmente alrededor del ancho de modo que el ancho del soporte 1 de colágeno enrollado en espiral es el ancho de la configuración desenrollada. Sin embargo, los soportes de colágeno enrollados en espiral que se enrollan en espiral alrededor de la longitud también son una opción. Un soporte de colágeno enrollado en espiral comprenderá con frecuencia tres, cuatro o cinco enrollamientos.
Un soporte 1 de colágeno enrollado en espiral preferido tiene una forma cilíndrica con un diámetro exterior de menos de 12 mm, tal como menos de 11 mm, tal como menos de 10 mm, tal como menos de 9 mm, tal como menos de 8 mm, tal como menos de 7 mm, tal como menos de 6 mm, tal como menos de 5 mm, tal como menos de 4 mm, tal como menos de 3 mm. Asimismo, el soporte de colágeno enrollado en espiral tiene un enrollamiento interior en forma de "s"
en la dirección longitudinal del soporte de colágeno enrollado en espiral, como se desvela, por ejemplo, en la figura 11.
La capa de revestimiento de los soportes 1 de colágeno enrollados en espiral no tiene grietas transversales. Con frecuencia esto se obtiene produciendo el soporte de colágeno enrollado en espiral de una manera en la que la capa de revestimiento y/o la esponja de colágeno se ablandan por humidificación antes del enrollamiento en espiral, cuyo ablandamiento permite estirar la capa de revestimiento y/o la esponja de colágeno sin producir grietas o mellas (fisuras) durante el enrollamiento en espiral. Un secado posterior endurece la capa ablandada, lo que fija la forma de enrollamiento en espiral en una forma estable. Preferentemente, se humidifica la capa de revestimiento.
El soporte 1 de colágeno enrollado en espiral suele estar colocado en un recipiente. El recipiente suele estar sellado para evitar la contaminación y/o la degradación y/o para mantener la estabilidad de la forma del soporte de colágeno enrollado en espiral. Un desecante, tal como gel de sílice, puede estar colocado en el recipiente. Dichos recipientes con soporte 1 de colágeno enrollado en espiral se consideran dentro del ámbito de la invención.
En una realización particularmente preferida, el soporte 1 de colágeno enrollado en espiral empaquetado comprende un recipiente interior y un recipiente exterior. El recipiente interior comprende una cavidad que tiene un fondo con forma de segmento de cilindro, y en el que la parte curva del segmento de cilindro se extiende al menos 180°, como se desvela en el número 8 de la figura 11. La cavidad está sellada por una lámina rasgable o rompible y el recipiente exterior comprende una bolsa sellada dentro de la cual se coloca el recipiente interior sellado junto con un desecante.
Aunque la presente invención se ha descrito en relación con las realizaciones especificadas, no debe interpretarse como limitada en modo alguno a los ejemplos presentados. El ámbito de la presente invención se establece en el conjunto de reivindicaciones adjunto. En el contexto de las reivindicaciones, las expresiones "que comprende" o "comprende" no excluyen otros posibles elementos o etapas. También, la mención de referencias tales como "un" o "uno/a", etc., no debe interpretarse como que excluye una pluralidad. El uso de signos de referencia en las reivindicaciones con respecto a los elementos indicados en las figuras tampoco debe interpretarse como una limitación del ámbito de la invención. Asimismo, las características individuales mencionadas en las diferentes reivindicaciones pueden combinarse ventajosamente y la mención de estas características en diferentes reivindicaciones no excluye que una combinación de características no sea posible y ventajosa.
Ejemplos
Ejemplo 1 - pérdida de revestimiento
Ejemplo 1.1 - pérdida de revestimiento inmediatamente después del desenrollamiento
La pérdida de revestimiento se determina inmediatamente después de desenrollar un soporte de colágeno según la presente invención. El soporte de colágeno no puede perder más de 0,6 mg/cm2, medido mediante el peso inmediatamente después de desenrollarlo.
El desenrollamiento se realiza fijando un extremo de un TachoSil® enrollado previamente, tal como un soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención entre los dedos de una mano enguantada mientras el resto del TachoSil® enrollado previamente, tal como un soporte de colágeno enrollado en espiral según la presente invención se desenrolla con la ayuda de los dedos de la mano enguantada asegurando que la capa de revestimiento quede hacia abajo al desenrollar. El desenrollamiento se realiza en un entorno de laboratorio convencional bien conocido por el experto en la materia.
Ejemplo 1.2 - pérdida de revestimiento sin desenrollar
Este procedimiento analítico describe la determinación de la adherencia del revestimiento de un TachoSil® enrollado previamente, tal como un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención por gravimetría. En otras palabras, el procedimiento describe la pérdida de revestimiento del soporte de colágeno enrollado en espiral cuando se expone a una acción física controlada como se describe a continuación. Las mediciones se realizan en un entorno de laboratorio convencional bien conocido por el experto en la materia. Como norma, siempre se utilizan manos enguantadas.
1.1 Sistema analítico
Equilibrio analítico
Mezclador vorticial
Regla con graduaciones milimétricas
Tubo de reactivo de unos 2 cm de diámetro interno
1.2 Muestras
Desempaquetar el TachoSil® enrollado previamente, tal como un soporte de colágeno enrollado en espiral según la invención desde su envase utilizando manos enguantadas. Medir la longitud y el ancho de la muestra. La muestra debe caber en el tubo de reactivo sin plegarse.
1.3 Rendimiento
Colocar la muestra en un tubo de reactivo equilibrado y agitar en el mezclador vorticial (frecuencia: aproximadamente 1000 rpm) durante 2 minutos. Eliminar la muestra y volver a pesar la cantidad residual de material de revestimiento (masa del residuo).
1.4 Cálculo
Área superficial (cm2) = longitud [cm] x ancho [cm])
(masa del residuo [ g ] x 1000 Abrasión (mg/cm2) = g ] - tara del tubo de reactivo [
área su p erfic ia l[cm 2]
Valor indicado: abrasión en mg/cm2; valores < 0,1 mg/cm2 se indican como < 0,1 mg/cm2.
El TachoSil® enrollado previamente, tal como un soporte de colágeno enrollado en espiral no puede perder más de 0,6 mg/cm2, medido mediante el peso inmediatamente después del desempaquetamiento y la prueba según el procedimiento analítico descrito en este ejemplo.
Ejemplo 2 - medición de la adherencia
Por el término "adherencia" se entiende la capacidad in vitro de un soporte de colágeno para adherirse a tejido vivo según la presente invención. La adherencia se investiga cualitativamente mediante la inspección visual de la adherencia de un soporte de colágeno enrollado desenrollado a un tejido de mamífero, es decir, la capacidad de un soporte de colágeno para adherirse a un tejido.
Se coloca un trozo de tejido de hígado porcino recién sacrificado en una placa de Petri y se coloca un soporte de colágeno enrollado de la presente invención utilizando las manos enguantadas sobre el tejido de hígado mientras se desenrolla utilizando las manos enguantadas y se somete a una ligera presión con las manos enguantadas. La figura 1 ilustra la adherencia del soporte de colágeno desenrollado al tejido vivo.
Ejemplo 3: medición de la densidad
La determinación de la densidad se realizó pesando el vellón de colágeno combinado con el conocimiento del tamaño, es decir, el volumen del vellón, lo que permitió calcular la densidad del vellón de colágeno. Para medir el peso de los vellones de colágeno se utilizó un equipo de laboratorio convencional (obsérvese que por "peso" de los soportes de colágeno se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento). La densidad media del soporte de colágeno comprimido se muestra a continuación en el ejemplo 4. Téngase en cuenta que la densidad de un soporte de colágeno de la presente invención es la densidad del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Ejemplo 4 - Resistencia adhesiva (prueba PCT)
A continuación (ejemplo 4.1) se describe una prueba de presión in vitro para medir la resistencia adhesiva a una muestra de tejido simulada (membrana de látex) de un soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención. La prueba también puede utilizarse para evaluar la resistencia adhesiva de un TachoSil® enrollado previamente.
Los ejemplos 4.2 - 4.3 demuestran los valores de PCT obtenidos al medir los soportes de colágeno enrollados en espiral no enrollados de la presente invención, en los que los soportes de colágeno enrollado en espiral tienen diferentes densidades medias 3,62 mg/cm3-4,05 mg/cm3. El ejemplo 4.4 demuestra la resistencia adhesiva de un soporte de colágeno que no se ha sometido al procedimiento de humidificación, compresión y enrollamiento.
Ejemplo 4.1
Producto a probar: Un TachoSil® enrollado previamente o un soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención. El producto a probar tiene un tamaño mediano, es decir, 46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm.
4.1.1 Introducción
El protocolo se aplica a la ejecución de una prueba de cámara de presión (PCT) para determinar la adhesividad de un soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención o de un TachoSil® enrollado previamente, a una membrana de látex.
4.1.2 Análisis y condiciones
Cuando la capa de revestimiento de un soporte de colágeno enrollado en espiral desenrollado de la presente invención o de un TachoSil® enrollado previamente desenrollado se humedece, la presión máxima que pueden soportar los soportes, su resistencia adhesiva y su permeabilidad al aire pueden medirse con una cámara de presión.
4.1.3 Equipo
La cámara de presión (cámara de PCT) es de plexiglás de 20x20x20 cm, de MHM Morawitz, Nuremberg. Membrana de prueba PCT (THM rojo con un orificio convencional de 1 cm; de MHM Morawitz, Nuremberg) Membrana de prueba PCT (THM rojo sin orificio; de MHM Morawitz, Nuremberg).
Aparato de presión arterial, equipo cualificado GMP. Otros cualificados GMP adecuados
Se puede utilizar un aparato de presión arterial.
Peso de teflón (150,0 g 0 3 cm).
Una caja de plástico hermética con desecante.
Plantilla para recortar un trozo de soporte de colágeno (3 x 3 cm).
Pinzas, bisturí y tijeras.
Cronómetro.
La figura 4 muestra las cámaras de prueba PCT y el aparato de presión sanguínea.
4.1.4 Reactivos
Solución de NaCl (solución salina isotónica) al 0,9%.
4.1.5 Muestras
Como mínimo se recomienda realizar 5 duplicados por lote/acondicionamiento. NB: Es muy importante centrarse en minimizar la exposición a la humedad del aire del soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención o del TachoSil®. Por tanto, es necesario almacenar los vellones desempaquetados en una caja hermética con desecante. Antes de realizar una prueba PCT, debe realizarse una prueba de idoneidad del sistema en todas las cámaras PCT que vayan a utilizarse.
4.1.6 Realización de la prueba PCT
• Se coloca una membrana (con orificio) en la cámara de prueba PCT
• El soporte de colágeno enrollado en espiral de la presente invención o el TachoSil® enrollado previamente se desenrolla suavemente y se coloca con el lado amarillo (es decir, la capa de revestimiento) mirando hacia abajo. Utilizando la plantilla para cortar, se corta un trozo de soporte de colágeno cuadrado de 3 x 3 cm del soporte de colágeno desenrollado.
• El recorte del soporte de colágeno se coloca inmediatamente dentro de la caja seca si no es posible colocarlo en la membrana inmediatamente.
• La capa de revestimiento se humedece completamente sumergiendo la cara recubierta (amarilla) en una solución de NaCl al 0,9 % (durante aproximadamente 5 s). El recorte de la esponja de colágeno no debe mojarse. Inmediatamente después, el recorte del soporte de colágeno se coloca en la membrana de la cámara de PCT con el lado amarillo mirando hacia abajo contra la membrana. Se presiona suavemente con un dedo en los bordes, en los que después se coloca cuidadosamente el peso de teflón encima. El temporizador se ajusta a 5 minutos. • Después de 5 minutos, se retira el peso con cuidado y, usando el dispositivo de presión, se añade presión a la cámara de PCT.
• La presión máxima se anota en el tensiómetro y se registra en una tabla (véase más abajo).
• Para evaluar la adhesividad, se tira de cada esquina del recorte con pinzas. Los resultados se registran en la tabla 2 (véase más abajo).
• También se registra la fuga de aire a través del recorte del soporte de colágeno (véase la tabla 1).
• La membrana utilizada se desecha y se coloca una nueva.
4.1.7 Nivel de aceptación
El valor de PCT medio para los recortes del soporte de colágeno debe ser superior a 50 mmHg. El corte del soporte de colágeno no debe ser inferior a al menos 30 mm Hg, tal como de al menos 35 mmHg, tal como, preferentemente de 40 mmHg.
4.1.8 Prueba de idoneidad del sistema
Se realiza una prueba de idoneidad del sistema para todas las cámaras que se utilizan para medir la PCT. Cada vez que se utiliza una nueva membrana (sin agujero), se debe ejercer presión una vez (activación de la membrana) antes de realizar la prueba de estanqueidad real, ya que una membrana nueva proporciona un valor de PCT más alto la primera vez que se utiliza.
La membrana activada puede utilizarse unas 4-6 veces o hasta que estalle. Solamente puede utilizarse en el mismo día. Si la membrana estalla, la medición se descarta. Se activa otra membrana y se utiliza en su lugar.
La prueba se realiza tanto antes como después de la medición de la PCT de las muestras.
Activación de las membranas:
1. Se coloca una membrana en una cámara de PCT.
2. Se aplica presión a la cámara y se infla la membrana.
Realización de la prueba:
1. La membrana se coloca en la primera cámara de PCT.
2. Se ejerce presión sobre la cámara y se registra el valor.
3. La prueba se repite con todas las cámaras que se vayan a utilizar.
T l n m r r
La diferencia de los valores entre las distintas cámaras no puede ser superior a 10 mmHg ni superior a 5 mmHg para la misma cámara.
Ejemplo 4.2
En el siguiente experimento se comprimieron soportes de colágeno con una densidad media de 3,62 mg/cm3 entre dos rodillos (diámetro de los rodillos 50 mm) tras la aplicación de etanol a la cara recubierta de fibrinógeno y trombina del soporte de colágeno. Los soportes de colágeno comprimidos se enrollaron utilizando un dispositivo de sujeción. A continuación, se desenrollaron los soportes de colágeno enrollados para someterlos a una prueba de resistencia adhesiva (prueba de PCT). Como puede observarse en la tabla siguiente, el valor de PCT medio de los soportes de colágeno desenrollados fue de 78 mmHg y todos los valores de PCT individuales fueron superiores a 50 mm Hg. Los resultados indican que los soportes de colágeno según la invención pueden someterse al procedimiento de humidificación, compresión y enrollamiento según la invención, manteniendo la resistencia adhesiva. El valor de la resistencia adhesiva es una medida indirecta de las propiedades hemostáticas/de sellado del soporte enrollado.
Los soportes de colágeno utilizados para el experimento tenían inicialmente al menos una de las siguientes propiedades físicas: módulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diámetro de la cámara de más de 0,75 mm y de menos de a 4 mm y/o que tenga un diámetro medio de la cámara inferior a 3 mm y distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno fibrinógeno sólido y trombina sólida.
T l 1 - L n i m i l r l n r 2 m m
La densidad media de los soportes de colágeno mencionada anteriormente se calcula como la densidad media del soporte de colágeno excluyendo la capa de revestimiento.
Ejemplo 4.3
En el siguiente experimento se comprimieron soportes de colágeno con una densidad media de 4,05 mg/cm3 entre dos rodillos (diámetro de los rodillos 50 mm) tras la aplicación de etanol a la cara recubierta de fibrinógeno y trombina del soporte de colágeno. Los soportes de colágeno comprimidos se enrollaron utilizando un dispositivo de sujeción. A continuación, se desenrollaron los soportes de colágeno enrollados para someterlos a una prueba de resistencia adhesiva (prueba de PCT). Como puede observarse en la tabla siguiente, el valor de PCT medio de los soportes de
colágeno desenrollados fue de 94 mmHg y todos los valores de PCT individuales fueron superiores a 50 mm Hg. Los resultados indican que los soportes de colágeno según la invención pueden someterse al procedimiento de humidificación, compresión y enrollamiento según la invención, manteniendo la resistencia adhesiva. El valor de la resistencia adhesiva es una medida indirecta de las propiedades hemostáticas/de sellado del soporte enrollado.
Los soportes de colágeno utilizados para el experimento tenían inicialmente al menos una de las siguientes propiedades físicas: módulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diámetro de la cámara de más de 0,75 mm y de menos de a 4 mm y/o que tenga un diámetro medio de la cámara inferior a 3 mm y distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno fibrinógeno sólido y trombina sólida.
Tabla 2 - La densidad media de los soportes de colágeno era de 4,05 mg/cm3. La densidad media de los soportes de l n l l m l n i m i l r l n x l n l r v imi n .
Ejemplo 4.4
La tabla 3 muestra los resultados de la resistencia adhesiva de un soporte de colágeno, medida mediante una prueba PCT. Téngase en cuenta que el soporte no se ha sometido al procedimiento de humidificación, compresión y enrollamiento como en los ejemplos anteriores, es decir, los ejemplos 4.1 y 4.2.
Los soportes de colágeno utilizados para el experimento tenían inicialmente al menos una de las siguientes propiedades físicas: módulo de elasticidad en el intervalo de 5-100 N/cm2, densidad de 1-10 mg/cm3, diámetro de la cámara de más de 0,75 mm y de menos de a 4 mm y/o que tenga un diámetro medio de la cámara inferior a 3 mm y distribuidos y fijados uniformemente sobre dicho soporte de colágeno fibrinógeno sólido y trombina sólida.
Tabla 3 - La densidad media de los soportes de colágeno era de 4,08 mg/cm3. La densidad media de los soportes de col n l l m l n i m i l r l n x l n l r v imi nto.
Ejemplo 5 - cantidades de etanol
El presente ejemplo se realizó para probar la influencia de los factores sobre los valores de PCT; cantidad de etanol aplicada y peso de la tira para un tamaño de separación fijo y una HR fija en el ambiente. Por el "peso" de los soportes de colágeno se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento.
Los TachoSil® enrollados previamente favorables o los soportes de colágeno enrollados en espiral de la presente invención favorables fueron los que tuvieron un valor medio de PCT de > 50 mm Hg y valores individuales de PCT de > 40 mm Hg.
5.1 Material utilizado
La prueba se ha basado en el uso de los siguientes tres lotes de vellones de tamaño mediano (ninguno de los vellones
se ha irradiado con rayos gamma:
- 10622250 (peso de la tira: aproximadamente: 920 mg basándose en la medición de 10 tiras).
- 10634435 (peso de la tira: aproximadamente 1180 mg).
- 10657586 (peso de la tira: aproximadamente: 1261 - 1500 denominados como: 1380 mg
Téngase en cuenta que el "peso" de los soportes de colágeno mencionado anteriormente significa el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento.
5.2 Factores utilizados
El diseño utilizado fue un diseño factorial completo de 32 con tres repeticiones del punto central.
Factores fijos: Tamaño de separación fijo: 0.6 mm. HR en el ambiente: < 50 % (se permite una fluctuación al 55 %). Temperatura en el ambiente (18) 20-22 °C.
Factores variables: Niveles de etanol: 30-40 mg/vellón; 90 - 100 mg/vellón; 150 - 160 mg/vellón. Peso de la tira. 5.3 Respuestas
PCT (mm Hg)
Dimensiones de los vellones después del enrollamiento (diámetro (cm) y longitud (cm))
5.4 Resultados
Tabla que muestra la temperatura y la HR al procesar los vellones.
Por "peso de la tira" se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento.
Tabla que muestra las dimensiones después del enrollamiento (diámetro (cm) y longitud (cm)) de los vellones y el valor medio de PCT obtenido en mmHg.
Por "peso de la tira" se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento.
continuación
De la tabla de resultados anterior se desprende que todos los vellones probados son favorables, es decir, todos tienen un valor PCT medio de > 50 mm Hg y valores de PCT individuales de > 40 mm Hg (datos no mostrados).
Adicionalmente, como se desprende de los resultados anteriores, el diámetro de los vellones enrollados en espiral es muy inferior a 10 mm y la longitud de los vellones enrollados en espiral muy inferior a 5 cm. Además, de los resultados anteriores se desprende que cuando se utiliza el procedimiento según la invención, el mantenimiento de la atmósfera que rodea el soporte de colágeno y el dispositivo de humidificación mientras se humidifica, comprime y enrolla en espiral a una temperatura de aproximadamente 18-22 °C y una humedad relativa de aproximadamente 30-50 % produce vellones favorables utilizando niveles de etanol de 30-40 mg/vellón; 90 - 100 mg/vellón; 150 - 160 mg/vellón.
Ejemplo 6 - enrollamiento en espiral directo de TachoSil®
El presente ejemplo investiga las etapas de humidificación y compresión de un soporte de colágeno de la presente invención, es decir, un TachoSil®.
Se sometió un TachoSil® a un enrollamiento en espiral directo sin humidificación ni compresión previas. El enrollamiento en espiral se realizó en un aparato según la invención excluyendo las etapas de humidificación y compresión.
Los TachoSil® resultantes, directamente enrollados en espiral, tenían un aspecto de "sedoso" y su capa de revestimiento presentaba grietas transversales que eran visibles a simple vista (véase la figura 6).
Al comparar los TachoSil® directamente enrollados en espiral con los soportes de colágeno enrollados en espiral de la presente invención (véase la figura 3), fue fácil ver las diferencias, es decir, los soportes de colágeno enrollados en espiral de la presente invención son estables en cuento a su forma, en el sentido de que no se desenrollan "en reposo", por ejemplo, cuando se coloca sin soporte en una superficie plana. Adicionalmente, sus capas de revestimiento no tenían grietas transversales y no tenían un aspecto "sedoso", sino que tenían una superficie lisa y sustancialmente uniforme.
Ejemplo 7: Uso de TachoSil® enrollado previamente en cirugía mínimamente invasiva en un modelo porcino
Para examinar las propiedades hemostáticas del producto TachoSil® enrollado previamente, se operó por laparoscopia un modelo de cerdo hembra y la hemostasia se llevó a cabo utilizando el producto TachoSil® enrollado previamente y listo para usar.
Protocolo:
Tras la intubación orotraqueal se estableció el neumoperitoneo en la técnica tradicional de Hasson. Se utilizó un trocar de 12 mm. Se insufló gas CO2 lentamente hasta un máximo de 12 mmHg. Después de la inserción del instrumento óptico, se colocó un trocar abierto de 12 mm en el cuadrante superior izquierdo, y se colocó un trocar de 5 mm en el cuadrante superior derecho con visión directa.
Se infligió quirúrgicamente un defecto de 3x3 cm en el lóbulo derecho del hígado con una profundidad de 2 mm. Se inició una hemorragia difusa. Se introdujo un TachoSil® previamente enrollado en el sitio de la hemorragia mediante el uso de un disector a través del trocar de 12 mm. La inserción se hizo fácilmente sin romper el rollo. La apertura del rollo con un disector y un agarrador fue favorable y sin problemas. La muestra de Tachosil® enrollado previamente se colocó en las heridas infligidas y se presionó sobre el hígado utilizando una esponja húmeda durante 2 minutos. Se llevó a cabo un procedimiento similar en un sitio del hígado izquierdo. El control de la hemorragia en los sitios de la herida demostró que la hemostasia era favorable. Tras la cirugía, se observó al cerdo durante 7 días para comprobar si había alguna complicación (no se observó ninguna).
- 7 días después de la cirugía, el cerdo se sacrificó y se comprobó que los parches de Tachosil® enrollados previamente en la superficie del hígado no presentaban ninguna irregularidad (véase la foto de la figura 2). No parecía haber irregularidades en comparación con lo que cabría esperar de un producto disponible comercialmente (empaquetado en plano), sin enrollar) del producto Tachosil®. La hemorragia se había controlado de manera
favorable en ambos sitios.
Ejemplo 8 - absorción de agua en el etanol e impacto sobre el valor de PCT
Para examinar la cantidad de agua absorbida en el etanol absoluto en función del tiempo cuando se expone a las condiciones de aproximadamente 50 % de HR y 20 °C, se hizo el siguiente experimento:
El etanol absoluto había estado expuesto a humedad cuando se mantuvo en un vaso de precipitados abierto 8.1 Resultados - absorción de agua en etanol
Intervalo de A a 1A horas: Aproximadamente 0,5 % (concentración de etanol: aproximadamente 99,5 %).
Intervalo de hasta aproximadamente 20 horas: Máximo 2,4 % (concentración de etanol: > 97,6 %).
8.2 - impacto sobre el valor de PCT
Basándose en los resultados de la absorción de agua en el etanol, se investigó si el uso de etanol que contenía un 2,4 % de agua tendría algún impacto en el procedimiento de enrollamiento en espiral o en el valor de PCT cuando se probara después del enrollamiento en espiral y el secado.
8.3 Preparación de la prueba - valor de PCT y procedimiento de enrollamiento en espiral
Lote n° 10657586 (peso de la tira: aproximadamente: 1261 - 1500 denominados como: 1380 mg. Estos vellones no se han irradiado con rayos gamma.
Por "peso de la tira" se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento. Factores:
Fijos: Tamaño de separación = 0,6 mm, HR en el ambiente = < 50 %, se permite una fluctuación al 55%), Niveles de etanol = 80 mg/vellón ± 10 mg/vellón Variable: Concentración de etanol= 99,9 % y 97,6 %.
Respuestas: PCT (mm Hg)
Diseño: Se enrollaron en espiral 10 vellones a partir de la humectación con etanol al 97,6% y se enrollaron en espiral 10 vellones a partir de la humectación con etanol absoluto (99,9 %)
8.4 Resultados - valor de PCT y procedimiento de enrollamiento en espiral
Lote 10657586 ( “ 1380 mg de peso de la tira):
- etanol al 99,9 % utilizado para la humectación: valores de PCT medios: 107 mm Hg y valores de PCT únicos:
107, 111, 108, 122, 112, 113, 119, 76, 98, 105 mm Hg.
- etanol al 97,6 % utilizado para la humectación: valores de PCT medios: 101 mm Hg y valores de PCT únicos: 95, 110, 85, 113, 119, 100, 109, 90, 114, 71 mm Hg.
Por "peso de la tira" se entiende el peso del soporte de colágeno excluyendo el peso de la capa de revestimiento. Una prueba t sobre la posible diferencia entre el uso de etanol al 99,9 % y al 97,6 %: P (T<t) = 0,32 indicó que no se pudo encontrar una diferencia significativa.
Por lo tanto, la adición de hasta un 2,4 % de agua en el etanol utilizado para la humectación en el procedimiento de enrollamiento en espiral, es decir, aproximadamente 20 horas de exposición a una HR de hasta el 50 % a 20 °C, no tuvo ningún impacto significativo en los valores de PCT ni en el comportamiento del vellón durante el enrollamiento.
Ejemplo 9 - impacto sobre el soporte de colágeno de la HR del aire circundante durante el procesamiento 9.1 Objetivo
El presente ejemplo demuestra el impacto en los valores de PCT de las condiciones ambientales (20 - 22 °C / 40 -60 %HR) durante la fabricación de vellones TachoSil® enrollados previamente. El contenido de agua (valores KF) se midió como soporte utilizando un procedimiento convencional de titulación Karl Fischer.
Factores: Tamaño de la separación: 0.6 mm y niveles de etanol: 94 mg/vellón
9.2 Resultados - PCT (TachoSil® lote 10634435 - No irradiado con rayos gamma):
continuación
Como se puede ver en la tabla anterior, una HR de 57-58 % produce un único valor de PCT inferior a 40 mm Hg, es decir, la condición ambiental III.
Como puede observarse en la tabla anterior, el % de contenido de agua en los soportes de colágeno aumenta a medida que aumenta la HR, pero los valores de PCT seguían siendo favorables.
Claims (45)
1. Un procedimiento para enrollar en espiral un soporte de colágeno, comprendiendo el soporte de colágeno (i) una esponja de colágeno y (ii) una capa de revestimiento que comprende fibrinógeno y trombina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas secuenciales de:
• humidificar al menos parte de dicho soporte de colágeno,
• enrollar en espiral dicho soporte de colágeno sujetando el soporte de colágeno entre un par de miembros alargados y girando el par de miembros alargados alrededor de un eje paralelo a una extensión longitudinal de los miembros alargados para enrollar en espiral el soporte de colágeno en los miembros, mientras el soporte de colágeno está soportado por un dispositivo de soporte,
• secar el soporte de colágeno enrollado en espiral,
proporcionando de este modo un soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el enrollamiento en espiral se realiza sujetando el soporte de colágeno usando al menos un par de tenacillas o tenazas.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el secado se realiza insuflando aire con una humedad inferior a la del soporte de colágeno enrollado en espiral y, opcionalmente, aplicando calor al aire.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos la capa de revestimiento de dicho soporte de colágeno está humidificada.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la capa de revestimiento se ha humidificado utilizando un disolvente.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el soporte de colágeno se humidifica en la capa de revestimiento mediante un disolvente en una cantidad de 1,2-10,75 mg/cm2 de superficie de la capa de revestimiento.
7. Un procedimiento según las reivindicaciones 5- 6, en el que el disolvente comprende o consiste en etanol.
8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además comprimir soporte de colágeno para reducir el espesor del soporte de colágeno.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el soporte de colágeno se comprime con una relación de compresión entre 6-12.
10. Un procedimiento según la reivindicación 8 o 9, en el que la compresión se realiza haciendo pasar el soporte de colágeno humidificado a través de un conjunto de rodillos que tienen un tamaño de separación menor que el espesor del soporte de colágeno antes de pasar por el conjunto de rodillos.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el tamaño de separación está entre 0,5-1,0 mm o no más de 0,75 mm.
12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos el borde del soporte de colágeno enrollado en espiral está fijado por el dispositivo de soporte relativamente al soporte de colágeno enrollado en espiral durante el secado.
13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de soporte es una cavidad con forma de segmento de un cilindro que tiene al menos un extremo abierto y en el que la parte curva del segmento del cilindro se extiende al menos 180°.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12 y 13, en el que, durante el procedimiento de enrollamiento en espiral, el borde del soporte de colágeno enrollado en espiral está colocado dentro del segmento del cilindro y el borde se apoya sobre la superficie interna del cilindro.
15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además extraer los miembros alargados del soporte de colágeno enrollado en espiral.
16. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además colocar el soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable en un recipiente y posteriormente sellar el recipiente.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, que comprende además colocar el soporte de colágeno enrollado en espiral de forma estable en un recipiente interior y colocar el recipiente interior en un recipiente exterior.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, que comprende además colocar un desecante en el interior del recipiente exterior antes de sellar el recipiente.
19. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además esterilizar el
soporte de colágeno enrollado en espiral.
20. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además mantener la atmósfera que rodea al soporte de colágeno y al dispositivo de humidificación mientras se humidifica, comprime y enrolla en espiral a una temperatura de 18-22 °C y una humedad relativa de 30-50 %.
21. Un soporte de colágeno enrollado en espiral
- que comprende una esponja de colágeno y una capa de revestimiento sobre la esponja de colágeno, comprendiendo la capa de revestimiento trombina y fibrinógeno y
- que tiene la forma de un elemento alargado con un número de enrollamientos del soporte de colágeno alrededor del eje longitudinal del elemento alargado y que están, al menos los uno o más enrollamientos exteriores, orientados de manera que la capa de revestimiento constituye la superficie exterior de cada uno de dichos enrollamientos exteriores,
en el que
- el soporte de colágeno enrollado en espiral es estable en cuanto a su forma y define un soporte de colágeno en una configuración enrollada en espiral en la que dicho o dichos enrollamientos exteriores transcurren a lo largo de una espiral en una sección transversal del soporte de colágeno.
22. Un soporte de colágeno enrollado en espiral según la reivindicación 21, en el que el soporte de colágeno en una configuración desenrollada es una lámina rectangular, que tiene preferentemente un espesor máximo de 4 mm, tal como máximo de 5 mm, preferentemente como máximo de 6 mm, tal como máximo de 7 mm.
23. Un soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-22, que comprende tres, cuatro o cinco enrollamientos.
24. Un soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-23, en el que el soporte de colágeno enrollado en espiral tiene una forma cilindrica con un diámetro exterior de menos de 12 mm, tal como menos de 11 mm, tal como menos de 10 mm, tal como menos de 9 mm, tal como menos de 8 mm, tal como menos de 7 mm, tal como menos de 6 mm, tal como menos de 5 mm, tal como menos de 4 mm, tal como menos de 3 mm.
25. Un soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-24, en el que el soporte de colágeno enrollado en espiral tiene un enrollamiento interior en forma de "s" en la extensión longitudinal del soporte de colágeno enrollado en espiral.
26. Un soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-25, en el que la capa de revestimiento no tiene grietas transversales.
27. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-26, en el que el soporte de colágeno enrollado en espiral no tiene más del 20,0 % p/p de humedad residual, tal como, por ejemplo, no más del 15,0 % p/p de humedad residual.
28. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-27, en el que dicho soporte de colágeno enrollado en espiral es estéril.
29. El soporte de colágeno enrollado en espiral según cualquiera de las reivindicaciones 21-28, en el que el soporte mantiene su forma geométrica sin estar fijado por elementos de restricción o constricción que no forman parte del soporte de colágeno.
30. Un soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado, que comprende un soporte de colágeno enrollado en espiral según cualquiera de las reivindicaciones 21-29 colocado en un recipiente.
31. Un soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado según la reivindicación 30, en el que el recipiente está sellado para evitar la contaminación y/o la degradación y/o para mantener la estabilidad de la forma del soporte de colágeno enrollado en espiral.
32. Un soporte de colágeno empaquetado según las reivindicaciones 30 o 31 que comprende además un desecante, tal como gel de sílice, colocado en el recipiente.
33. Un soporte de colágeno enrollado en espiral empaquetado según cualquiera de las reivindicaciones 30-32, en el que el recipiente comprende un recipiente interior y un recipiente exterior,
- el recipiente interior comprende una cavidad con forma de segmento de cilindro y en el que la parte curva del segmento de cilindro se extiende al menos 180°, estando la cavidad sellada por una lámina rasgable o rompible, - el recipiente exterior que comprende una bolsa sellada dentro de la cual se coloca el recipiente interior sellado junto con un desecante.
34. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en
terapia.
35. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en cirugía.
36. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la mejora de la hemostasia y/o para promover el sellado de tejidos, y/o para el soporte de suturas.
37. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de una lesión asociada con la realización de una cirugía mínimamente invasiva.
38. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de una lesión asociada con la realización de un tratamiento endoscópico, tratamiento por laparoscopia o tratamiento por toracoscopia.
39. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de adherencias tisulares postquirúrgicas.
40. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de un tejido o una muestra de tejido que necesite sellado/adhesión.
41. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en cirugía, en el que la cirugía se selecciona de electrodos espinales y cerebrales permanentes o cirugía estereotáctica.
42. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de una lesión asociada con la realización de una cirugía mínimamente invasiva, en el que la fuga de líquido cefalorraquídeo o de aire/gas está presente en dicha lesión.
43. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de un tejido o una muestra de tejido que necesite sellado/adhesión, en el que el tejido o la muestra de tejido que necesita sellado/adhesión se selecciona de cerebro, médula espinal, nervios o tejido nervioso.
44. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en lesiones en las que se necesita hemostasia o sellado de tejidos en caso de fuga de sangre, linfa, bilis, líquido cefalorraquídeo o aire/gas.
45. El soporte de colágeno enrollado en espiral según una cualquiera de las reivindicaciones 21-29 para su uso en la prevención o en el tratamiento de lesiones en tejidos y órganos durante cirugía abierta o mínimamente invasiva.
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