ES2871130T3 - Marcado isotópico específico del sitio de sistemas de 1, 4-dieno - Google Patents

Marcado isotópico específico del sitio de sistemas de 1, 4-dieno Download PDF

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Abstract

Un compuesto de estructura: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que R5 es un grupo alquilo C1-C5 no sustituido; y cada Y es independientemente deuterio o tritio.

Description

DESCRIPCIÓN
Marcado isotópico específico del sitio de sistemas de 1 ,4-dieno
Antecedentes
Campo
Se proporcionan lípidos poliinsaturados isotópicamente modificados, mezcla de lípidos poliinsaturados isotópicamente modificados, métodos para preparar dichos compuestos o mezclas, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos o mezclas, y método para utilizar dichos compuestos o mezclas para tratar, prevenir, aliviar o diagnosticar enfermedades, trastornos o condiciones. También se describen sistemas de 1,4-dieno isotópicamente modificados tales como ácidos grasos poliinsaturados ("PUFA").
Descripción de la técnica relacionada
El daño oxidativo está implicado en una amplia variedad de enfermedades que incluyen, aunque no se limitan a, enfermedades mitocondriales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades musculares neurodegenerativas, enfermedades de la retina, trastornos del procesamiento de energía, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, lipidemias, enfermedades cardíacas, inflamación y trastornos genéticos.
Si bien el número de enfermedades asociadas con el estrés oxidativo es numeroso y diverso, está bien establecido que el estrés oxidativo está causado por alteraciones del estado redox normal dentro de las células. Un desequilibrio entre la producción rutinaria y la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno ("ROS"), como los peróxidos y los radicales libres, puede provocar daños oxidativos en las estructuras y la maquinaria celular. En condiciones normales, una fuente potencialmente importante de ROS en los organismos aeróbicos es la fuga de oxígeno activado de las mitocondrias durante la respiración oxidativa normal. Adicionalmente, se sabe que los macrófagos y las reacciones enzimáticas también contribuyen a la generación de ROS dentro de las células. Debido a que las células y sus orgánulos internos están envueltos en membranas lipídicas, las ROS pueden entrar fácilmente en contacto con los componentes de la membrana y causar oxidación lipídica. En última instancia, dicho daño oxidativo puede transmitirse a otras biomoléculas dentro de la membrana y la célula, como proteínas y ADN, a través del contacto directo e indirecto con oxígeno activado, componentes de la membrana oxidados u otros componentes celulares oxidados. Por lo tanto, uno puede imaginar fácilmente cómo el daño oxidativo puede propagarse a través de una célula dando la movilidad de los componentes internos y la interconexión de las rutas celulares.
Los ácidos grasos formadores de lípidos son bien conocidos como uno de los componentes principales de las células vivas. Como tal, participan en numerosas rutas metabólicas y juegan un papel importante en una variedad de patologías. Los ácidos grasos poliinsaturados ("PUFA") son una subclase importante de ácidos grasos. Un nutriente esencial es un componente alimenticio que directamente o vía conversión, cumple una función biológica esencial y que no se produce de forma endógena o en cantidades suficientemente grandes para cubrir los requisitos. Para los animales homeotérmicos, los dos PUFA rigurosamente esenciales son los ácidos linoleico (ácido cis,cis-9,12-octadecadienoico; ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienoico; "LA"; 18:2; n-6) y alfa-linolénico (ácido cis,cis,cis-9,12,15-octadecatrienoico; ácido (9Z,12Z,15Z)-9,12,15-octadecatrienoico; "ALA"; 18:3; n-3), antes conocidos como vitamina F (Cunnane SC. Progress in Lipid Research 2003; 42:544-568). LA, por desaturación enzimática adicional y elongación, se convierte en PUFA n-6 superiores tales como ácido araquidónico (AA; 20:4; n-6); mientras que ALA da lugar a una serie n-3 superior, que incluye, aunque no está limitado a, ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5; n-3) y ácido docosahexaenoico (Dh A; 22:6; n-3) (Goyens PL. et al. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 84:44-53). Debido a la naturaleza esencial de ciertos PUFA o precursores de PUFA, existen muchos ejemplos conocidos de su deficiencia y estos a menudo están relacionados con condiciones médicas. Además, muchos suplementos de PUFA están disponibles sin receta, con eficacia probada contra ciertas dolencias (ver, por ejemplo, la patente de EE.UU. núm.: 7.271.315 y la patente de EE.UU. núm.: 7.381.558).
Los PUFA dotan a las membranas mitocondriales de la fluidez adecuada necesaria para un rendimiento óptimo de fosforilación oxidativa. Los PUFA también juegan un papel importante en el inicio y propagación del estrés oxidativo. Los PUFA reaccionan con ROS a través de una reacción en cadena que amplifica un suceso original (Sun M, Salomon RG, J. Am. Chem. Soc. 2004; 126:5699-5708). Sin embargo, se sabe que la formación no enzimática de altos niveles de hidroperóxidos lipídicos da como resultado varios cambios perjudiciales. De hecho, la coenzima Q10 se ha relacionado con una mayor toxicidad de PUFA a través de la peroxidación de PUFA y la toxicidad de los productos resultantes (Do TQ et al, PNAS USA 1996; 93:7534-7539). Tales productos oxidados afectan negativamente a la fluidez y permeabilidad de sus membranas; conducen a la oxidación de las proteínas de la membrana; y se pueden convertir en un gran número de compuestos carbonílicos altamente reactivos. Estos últimos incluyen especies reactivas como acroleína, dialdehído malónico, glioxal, metilglioxal, etc. (Negre-Salvayre A, et al. Brit. J. Pharmacol.
2008; 153:6-20).
Una forma lógica de evitar el daño asociado con las ROS sería neutralizarlas con antioxidantes. Sin embargo, el éxito de las terapias antioxidantes hasta ahora ha sido limitado. Esto puede deberse a varias razones, que incluyen (1) la cantidad casi saturada de antioxidantes que ya están presentes en las células vivas y la naturaleza estocástica del daño causado por las ROS, (2) la importancia de las ROS en la señalización celular y la regulación positiva (adaptativa) hormonal de mecanismos protectores, (3) la naturaleza pro-oxidante de algunos antioxidantes como la vitamina E, (4) la naturaleza no radical de los productos de peroxidación de PUFA, que ya no se pueden desactivar con la mayoría de los antioxidantes.
Jacquot y colaboradores (Biochemistry 2008, 47, 27, 7295-7303) han informado de efectos isotópicos cinéticos (KIE) en las reacciones de tres lipoxigenasas humanas (LO) (plaquetas 12-hLO, reticulocitos 15-hLO-1 y epitelial 15-hLO-2) con ácido araquidónico (AA).
Compendio
[Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de estructura:
Figure imgf000003_0003
en el que R5 es un grupo alquilo C1-C5 no sustituido; y cada Y es independientemente deuterio o tritio.
Algunas realizaciones se refieren a un método para modificar de forma específica en un sitio un lípido poliinsaturado con un isótopo, comprendiendo el método hacer reaccionar un lípido poliinsaturado con un agente que contiene un isótopo en presencia de un catalizador basado en un metal de transición, por lo que se obtiene un lípido poliinsaturado isotópicamente modificado que tiene el isótopo en uno o más sitios mono-alílicos o bis-alílicos, en el que el agente que contiene el isótopo comprende al menos un isótopo seleccionado del grupo que consiste en deuterio, tritio y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones del método según la invención, se pueden repetir una cualquiera o más de las transformaciones químicas para introducir uno o más isótopos en una o más posiciones bis-alílicas.
En algunas realizaciones del método según la invención, el lípido poliinsaturado es un PUFA. En otras realizaciones, el PUFA es un compuesto de Fórmula 1A, 1B o 1C, en el que R5 es un grupo alquilo Ca-Cb en el que "a" y "b" del Ca-Cb es uno cualquiera o más de 1, 2, 3, 4 o 5.
Figure imgf000003_0001
En algunas realizaciones del método según la invención, el PUFA es un compuesto de Fórmula 1A y R5 es un grupo alquilo C1-C4.
Figure imgf000003_0002
1A
Algunas realizaciones se refieren a un método para modificar de forma específica en el sitio una mezcla de lípidos poliinsaturados con un isótopo, comprendiendo el método hacer reaccionar la mezcla de lípidos poliinsaturados con un agente que contiene isótopos en presencia de un catalizador basado en un metal de transición, mediante el cual se obtiene una mezcla de lípidos poliinsaturados isotópicamente modificados que tiene el isótopo en uno o más sitios mono-alílicos o bis-alílicos, en el que el agente que contiene isótopos comprende al menos un isótopo seleccionado del grupo que consiste en deuterio, tritio y combinaciones de los mismos.
Algunas realizaciones se refieren a una composición que comprende uno o más compuestos según la invención. Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es una representación de un método de intercambio directo para modificar isotópicamente sistemas 1,4-dieno.
La FIG. 2 es una representación esquemática de métodos para preparar sistemas 1,4-dieno isotópicamente modificados.
La FIG. 3 es una representación esquemática del uso de complejos pi-alílicos y la inserción concomitante de uno o más isótopos para preparar sistemas de 1,4-dieno isotópicamente modificados.
La FIG. 4 muestra una lista de complejos basados en rutenio probados para la deuteración del lípido poliinsaturado. La FIG. 5 muestra un intermedio en la reacción de deuteración en una posición bis-alílica del linolenato de etilo (E-1 nn).
Descripción detallada de la realización preferida
Los títulos de las secciones que se utilizan en la presente memoria son solo para fines organizativos y no se van a construir como limitantes del tema descrito.
Como se usa en la presente memoria, las abreviaturas se definen como sigue:
ALA Ácido alfa-linolénico
LIN Linoleato
LNN Linolenato
ARA Araquidonato
Cap caprolactamato
D- Ion deuterio cargado negativamente
T- Ion de tritio con carga negativa
DHA Ácido docosahexaenoico
ADN Ácido desoxirribonucleico
EPA Ácido eicosapentaenoico
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
IR Infrarrojo
LA Ácido linoleico
LC/MS Cromatografía líquida/espectrometría de masas
Mg miligramo
Mmol milimol
RMN Resonancia magnética nuclear
PUFA Ácidos grasos poliinsaturados
Rf Factor de retención
ROS Especies de oxígeno reactivo
TBHP ferc-butilhidroperóxido
TLC Cromatografía de capa fina
UV Ultravioleta
Cp Ciclopentadienilo
Como se usa en la presente memoria, cualquier grupo(s) "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5, y R' representan sustituyentes que pueden unirse al átomo indicado. Un grupo R puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "Ca a Cb" en el que "a" y "b" son números enteros se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o al número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, el anillo del cicloalquilo, el anillo del cicloalquenilo, el anillo del cicloalquinilo, el anillo del arilo, el anillo del heteroarilo o el anillo del heteroaliciclilo pueden contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Así, por ejemplo, un grupo "alquilo C1 a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3- CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3HC-. Si no se designan "a" ni "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo, se debe asumir el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Como se usa en la presente memoria, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que comprende un grupo hidrocarbonado completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente memoria, un intervalo numérico como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p.ej., "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede constar de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos se puede designar como "alquilo C1-C4 " o designaciones similares. Sólo a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilos. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificado uno o más dobles enlaces. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo de los compuestos se puede designar como "alquenilo C2-4"o designaciones similares. Sólo a modo de ejemplo, "alquenilo C2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenilo, es decir, la cadena de alquenilo se selecciona del grupo que consiste en etenilo, propen-1 -ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, buten-4-ilo, 1-metil-propen-1-ilo, 2-metil-propen-1-ilo, 1 -etil-eten-1 -ilo, 2-metil-propen-3-ilo, buta-1,3-dienilo, buta-1,2-dienilo y buta-1,2-dien-4-ilo. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, y similares. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificado uno o más triples enlaces. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquinilo también puede ser un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo de los compuestos se puede designar como "alquinilo C2-4" o designaciones similares. Sólo a modo de ejemplo, "alquinilo C2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquinilo, es decir, la cadena de alquinilo se selecciona del grupo que consiste en etinilo, propin-1 -ilo, propin-2-ilo, butin-1 -ilo, butin-3-ilo, butin-4-ilo y 2-butinilo. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo, y similares. Un grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o multicíclico completamente saturado (sin dobles o triples enlaces). Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos se pueden unir de manera condensada. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o de 3 a 8 átomos en el(los) anillo(s). Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna forma a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multicíclico que contiene uno o más dobles enlaces en al menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en todos los anillos (de lo contrario, el grupo sería "arilo", como se define en la presente memoria). Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos pueden estar conectados entre sí de forma condensada. Un grupo cicloalquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multicíclico que contiene uno o más triples enlaces en al menos un anillo. Si hay más de un triple enlace, los triples enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en todos los anillos. Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos se pueden unir de manera condensada. Un grupo cicloalquinilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "carbociclilo" se refiere a todos los sistemas de anillos de carbono. Dichos sistemas pueden estar insaturados, pueden incluir algo de insaturación o pueden contener alguna porción aromática, o pueden ser todos aromáticos. Un grupo carbociclilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático carbocíclico (todo carbono) monocíclico o multicíclico (que incluye, por ejemplo, sistemas de anillos condensados, puenteados o espiro donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico, por ejemplo, uno o más anillos arilo con uno o más anillos arilo o no arilo) que tiene un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en al menos uno de los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10, o un grupo arilo C6. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "heterociclilo" se refiere a sistemas de anillos que incluyen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, N, S). Dichos sistemas pueden estar insaturados, pueden incluir alguna insaturación o pueden contener alguna porción aromática, o ser todos aromáticos. Un grupo heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (un sistema de anillo que tiene al menos un anillo con un sistema de electrones pi completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento diferente que el carbono, que incluyen pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. El número de átomos en el(los) anillo(s) de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el(los) anillo(s), de 5 a 10 átomos en el(los) anillo(s) o de 5 a 6 átomos en el(los) anillo(s). Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos condensados en los que dos anillos, como al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, o al menos dos anillos heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, furazán, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina y triazina. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, hasta 18 miembros, en el que los átomos de carbono junto con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillos. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que no se produzca un sistema de electrones pi completamente deslocalizado en todos los anillos. Los heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer que la definición incluya oxo-sistemas y tio-sistemas tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando se componen de dos o más anillos, los anillos se pueden unir de manera condensada. Adicionalmente, cualquier nitrógeno en un heteroalicíclico puede cuaternizarse. Los grupos heteroaliciclilo o heteroalicíclicos pueden estar no sustituidos o sustituidos. Ejemplos de tales grupos "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, piperidina N-óxido, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina, y sus análogos benzo-condensados (por ejemplo, bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina, 3,4-metilendioxifenilo).
Como se usa en la presente memoria, "aralquilo" y "aril(alquilo)" se refieren a un grupo arilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo arilo y alquileno inferior de un aralquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo y naftilalquilo.
Como se usa en la presente memoria, "heteroaralquilo" y "heteroaril(alquilo)" se refieren a un grupo heteroarilo conectado, como un sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heteroarilo de heteroaralquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-tienilalquilo, 3tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo e imidazolilalquilo y sus análogos benzo-condensados.
Un "(heteroaliciclil)alquilo" es un grupo heterocíclico o heteroaliciclílico conectado, como un sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El alquileno inferior y el heterocíclico o un heterociclilo de un (heteroaliciclil)alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (piperidin-4-il)etilo, (piperidin-4-il)propilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo y (1,3-tiazinan-4-il)metilo.
Los "grupos alquileno inferiores" son grupos de unión -CH2- de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior se puede sustituir reemplazando uno o más hidrógeno del grupo alquileno inferior con un(os) sustituyente(s) enumerados bajo la definición de "sustituido".
Los ligandos de amina descritos en la presente memoria pueden ser monodentados o multidentados e incluyen restos monoamina, diamina y triamina. Las monoaminas pueden tener la fórmula de N(Rb)2 y monoaminas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, dialquilmonoaminas (tales como di-ra-butilamina o DBA) y trialquilmonoaminas (tales como N,N-dimetilbutilamina o DMBA). Las dialquilmonoaminas adecuadas incluyen dimetilamina, di-ra-propilamina, di-ra-butilamina, di-sec-butilamina, di-terc-butilamina, dipentilamina, dihexilamina, dioctilamina, didecilamina, dibencilamina, metiletilamina, metilbutilamina, diciclohexilamina, N-feniletanolamina, N-(p-metil)feniletanolamina, N-(2,6-dimetil)feniletanolamina, N-(p-cloro)feniletanolamina, N-etilanilina, N-butilanilina, N-metil-2-metilanilina, N-metil-2,6-dimetilanilina, difenilamina y similares, y combinaciones de las mismas. Las trialquilmonoaminas adecuadas incluyen trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, butildimetilamina, fenildietilamina y similares, y combinaciones de las mismas. Las diaminas pueden tener la fórmula (Rb)2 N-Ra-N(Rb)2 , y las diaminas ejemplares pueden incluir alquilendiaminas, tales como N,N'-di-ieri-butiletilendiamina o DBEDA. Triamina se refiere a una molécula orgánica que tiene tres restos amina, que incluyen, pero no se limitan a, dietilentriamina (DETA), HCl de guanidina, tetrametilguanidina y similares. Tanto para la fórmula de monoamina como de diamina, Ra es un residuo divalente sustituido o no sustituido; y cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8 , o arilo C6-10. En algunos ejemplos, de la fórmula anterior, dos o tres átomos de carbono alifáticos forman el enlace más cercano entre los dos átomos de nitrógeno diamina. Los ligandos de alquilendiamina específicos incluyen aquellos en los que Ra es dimetileno (-CH2CH2-) o trimetileno (-CH2CH2CH2-). Rb puede ser independientemente hidrógeno, metilo, propilo, isopropilo, butilo o un grupo alquilo alfa-terciario C4-C8. En algunas realizaciones, la diamina puede ser etilendiamina. En algunas realizaciones, la triamina puede ser dietilentriamina.
Los ligandos de alquilendiamina pueden ser monodentados o multidentados y los ejemplos incluyen N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMED), N,N'-di-terc-butiletilendiamina (DBEDA), N,N,N',N'-tetrametil-1,3-diaminopropano (TMPD), N-metil-1,3-diaminopropano, N,N'-dimetil-1,3-diaminopropano, N,N,N'-dimetil-1,3-diaminopropano, N-etil-1,3-diaminopropano, N-metil-1,4-diaminobutano, N,N'-trimetil-1,4-diaminobutano, N,N,N'-trimetil-1,4-diaminobutano, N,N,N',N'-tetrametil-1,4-diaminobutano, N,N,N',N'-tetrametil-1,5-diaminopentano y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el ligando de amina se selecciona de di-ra-butilamina (DBA), N,N-dimetilbutilamina (DMBA), N,N'-di-terc-butiletilendiamina (DBEDA) y combinaciones de los mismos.
Los ligandos de alqueno descritos en la presente memoria son monodentados o multidentados e incluyen una molécula que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático y puede incluir, pero no se limita a, monoalqueno y dialqueno. Los ejemplos del ligando de alqueno pueden incluir etileno, propileno, buteno, hexeno, deceno, butadieno y similares.
Los ligandos de isonitrilo descritos en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un resto -NC y puede ser monodentado o multidentado e incluyen, pero no se limitan a, ligandos de monoisonitrilo y diisonitrilo. Los ejemplos de monoisonitrilo y diisonitrilo incluyen pero no se limitan a alquil C1-10-NC y CN-R-NC y R es un alquileno C1-10, t-butil-NC, metil-NC, PhP(O)(OCH2CH(t-Bu)NC)2 , PhP(O)(OCH2CH(Bn)NC)2 PhP(O)(OCH2CH(i-Pr)NC)2 , PhP(O)(OCHCH3CH(i-Pr)NC)2 , PhP(O)(OCH2CH(CH3)NC)2. Se pueden encontrar ligandos de isonitrilo adicionales en Naik et al., Chem. Commun., 2010, 46, 4475-4477, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Los ligandos de nitrilo descritos en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un resto -CN y puede ser monodentado o multidentado e incluyen, pero no se limitan a, ligandos de monoisonitrilo y diisonitrilo. Los ejemplos de monoisonitrilo y diisonitrilo incluyen pero no se limitan a alquil C1-10-CN y CN-R-CN y R es un alquileno C1-10, acetonitrilo, 1,3,5-ciclohexanotricarbonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, glutaronitrilo, pivalonitrilo, capronitrilo, (CH2)sCN, (CH2)4CN, (CH2)5CN. Se pueden encontrar ligandos de nitrilo adicionales en Lee et al., Inorganic and Nuclear Chemistry letters, v10, 10 (octubre de 1974) págs. 895-898.
Los ligandos de éter descritos en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un resto R-O-R en el que cada R es independientemente un radical alquilo o arilo y puede ser monodentado o multidentado e incluye ligandos monoéter, diéter y triéter. Los ejemplos del monoéter, diéter, triéter y otros éteres adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetiléter, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetiléter, polietilenglicol y anisol.
Los ligandos de tioéter descritos en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un resto R-S-R a en la que cada R es independientemente un radical alquilo o arilo y puede ser monodentado o multidentado e incluye ligandos monotioéter, ditioéter y tritioéter. Los ejemplos de monotioéter, ditioéter y tritioéter incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfuro y metilfenilsulfuro.
Los ligandos de imina descritos en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un resto de doble enlace carbono-nitrógeno y puede ser monodentado o multidentado e incluye ligandos de monoimina, diimina y triimina. Los ejemplos de ligando de imina incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etanodiimina, imidazolin-2-imina, 1,2-dicetimina, dimetilglioxima, o-fenilendiamina, 1,3-dicetiminas y glioxal-bis (mesitilimina).
Los ligandos de carbeno como se describen en la presente memoria se refieren a compuestos que tienen al menos un átomo de carbono divalente con solo seis electrones en su capa de valencia cuando no están coordinados con un metal. Esta definición no se limita a los complejos de metal-carbeno sintetizados a partir de carbenos, sino que pretende abordar la estructura orbital y la distribución de electrones asociada con el átomo de carbono que está unido al metal. La definición reconoce que el "carbeno" puede no ser técnicamente divalente cuando se une al metal, pero sería divalente si se separara del metal. Aunque muchos de estos compuestos se sintetizan primero sintetizando un carbeno y luego uniéndolo a un metal, la definición pretende incluir compuestos sintetizados por otros métodos que tienen una estructura orbital y una configuración electrónica similares. Lowry y Richardson, Mechanism and Theory in Organic Chemistry 256 (Harper y Row, 1976) define "carbeno" de una manera que es consecuente con la forma en que se usa el término en la presente memoria. Los ligandos de carbeno descritos en la presente memoria pueden ser monocarbeno, dicarbeno y tricarbeno. Los ejemplos de ligandos de carbeno incluyen, pero no se limitan a, 1, 10-dimetil-3,30-metilendiimidazolin-2,20-diilideno, 1,10-dimetil-3,30-etilendiimidazolin-2,20-diilideno, 1,10-dimetil-3,30-propilendiimidazolin-2,20-diilideno, 1,10-dimetil-3,30-metilendibencimidazolin-2,20-diilideno, 1,10-dimetil-3,30-etilendibencimidazolin-2,20-diilideno, 1,10-dimetil-3,30-propilendibencimidazolin-2,20-diilideno,
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Se pueden encontrar ligandos de carbeno adicionales en Huynh et al., Journal of Organometallic Chemistry, v696, 21, (octubre de 2011), págs.3369-3375, y Maity et al., Chem. Commun., 2013, 49, 1011-101.
Los ligandos de piridina como se describen en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un resto de anillo de piridina y pueden incluir ligandos de monopiridina, dipiridina y tripiridina. Los ejemplos del ligando de piridina incluyen, pero no se limitan a, 2,2'-bipiridina y 2,6-di(2-piridil)piridina.
Los ligandos de fosfina como se describen en la presente memoria se refieren a una molécula que tiene al menos un P(R4)3, y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-15 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-15 opcionalmente sustituido y heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido. El ligando de fosfina puede incluir monofosfina, bisfosfina y trisfosfina. Los ejemplos de ligando de fosfina adecuado pueden incluir, pero no se limitan a, PH3 , trimetilfosfina, trifenilfosfina, metildifenilfosfina, trifluorofosfina, trimetilfosfito, trifenilfosfito, triciclohexilfosfina, dimetilfosfinometano (dmpm), dimetilfosfinoetano (dmpe), PROPHOS, PAMP, DIPAMP, DiOp , DuPHOS, P(tBu)2 Ph, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 4-(terc-butil)-2-(diisopropilfosfanoil)-1H-imidazol, P(t-Bu)2(C6H5).
Como se usa en la presente memoria, un grupo sustituido se deriva del grupo parental no sustituido en el que ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. A menos que se indique lo contrario, cuando se considera que un grupo está "sustituido", significa que el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 , alquinilo C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , carbociclilo C3-C7 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), carbociclil-C3-C7-alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1 C6), heterociclilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), heterociclilo de 5-10 miembros-alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), arilalquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), heteroarilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), heteroarilo de 5-10 miembros alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C6 alquilo (C1-C6) (es decir, éter), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), haloalquilo (C1-C6) (por ejemplo, -CF3), haloalcoxi (C1-C6) (por ejemplo, -OCF3), alquiltio C1-C6, ariltio, amino, aminoalquilo (C1-C6), nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (=O). Siempre que un grupo se describa como "sustituido", ese grupo puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores.
En algunas realizaciones, el(los) grupo(s) sustituido(s) está(n) sustituido(s) con uno o más sustituyente(s) seleccionados individual e independientemente de alquilo C1-C4 , amino, hidroxi y halógeno.
Debe entenderse que ciertas convenciones de denominación de radicales pueden incluir un mono-radical o un di­ radical, dependiendo del contexto. Por ejemplo, cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la molécula, se entiende que el sustituyente es un di-radical. Por ejemplo, un sustituyente identificado como alquilo que requiere dos puntos de unión incluye di-radicales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, y similares. Otras convenciones de denominación de radicales indican claramente que el radical es un di-radical tal como "alquileno" o "alquenileno".
El término "lípido poliinsaturado", como se usa en la presente memoria, se refiere a un lípido que contiene uno o más enlaces insaturados, como un enlace doble o triple, en su extremo hidrófobo. El lípido poliinsaturado aquí puede ser un ácido graso poliinsaturado, éster de ácido graso poliinsaturado, tioéster de ácido graso poliinsaturado, amida de ácido graso poliinsaturado, mimético de ácido graso poliinsaturado o profármaco de ácido graso poliinsaturado.
El término "sitio mono-alílico", como se usa en la presente memoria, se refiere a la posición del lípido poliinsaturado, tal como ácido graso poliinsaturado o éster del mismo, que corresponde a un grupo metileno unido a un solo grupo vinilo y no es adyacente a dos o más grupo de vinilos. Por ejemplo, el sitio mono-alílico en un ácido (9Z,12Z)-9,12-octadecadienoico (ácido linoleico) incluye los grupos metileno en las posiciones del carbono 8 y del carbono 14.
El término "sitio bis-alílico", como se usa en la presente memoria, se refiere a la posición del lípido poliinsaturado, tal como ácido graso poliinsaturado o éster del mismo, que corresponde a los grupos metileno de los sistemas 1,4-dieno. Ejemplos de lípidos poliinsaturados que tienen deuterio en una o más posiciones bis-alílicas incluyen pero no se limitan a ácido 11,11-dideutero-cis,cis-9,12-octadecadienoico (ácido 11,11-dideutero-(9Z,12Z)-9,12-octadecadienoico; D2-LA); y ácido 11,11,14,14-tetradeutero-cis,cis,cis-9,12,15-octadecatrienoico (ácido 11,11,14,14-tetradeutero-(9Z,12Z,15Z)-9,12,15-octadecatrienoico; D4-a La ).
El término "posición pro-bis-alílica", como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo metileno que se convierte en la posición bis-alílica tras la desaturación. Algunos sitios que no son bis-alílicos en los PUFA precursores se volverán bis-alílicos tras la transformación bioquímica. Las posiciones pro-bis-alílicas, además de la deuteración, pueden reforzarse aún más con el carbono 13, cada una en niveles de abundancia de isótopos por encima del nivel de abundancia que se da de forma natural. Por ejemplo, las posiciones pro-bis-alílicas, además de las posiciones bisalílicas existentes, pueden reforzarse mediante sustitución de isótopos como se muestra a continuación en la Fórmula (2), en la que R1 es alquilo, catión o H; m = 1-10; n = 1-5; y p = 1-10. En la fórmula (2), la posición del átomo X representa la posición pro-bis-alílica, mientras que la posición del átomo Y representa la posición bis-alílica, y uno o más de X1, X2, Y1, o Y2 los átomos pueden ser átomos de deuterio.
Figure imgf000009_0001
R = H, C3H7 ; R1 = H, alquilo o catión;
Y1 e Y2 = H o D; X1 y X2 = H o D
Otro ejemplo de un compuesto que tiene posiciones bis-alílicas y pro-bis-alílicas se muestra en la Fórmula (3), en la que cualquiera de los pares de Y1-Yn y/o X1-Xm representan las posiciones bis-alílicas y pro-bis-alílicas de los PUFA respectivamente y estas posiciones pueden contener átomos de deuterio.
Figure imgf000010_0001
R = H, C3H7 ; R1 = H, alquilo o catión; Y1 a Yn = H o D;
X1 a Xm = H o D; m = 1-10; n = 1-6; y p = 1-10
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente memoria que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente una estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Por tanto, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o pueden ser mezclas estereoisoméricas, e incluyen todas las formas diastereoméricas y enantioméricas. Además se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente memoria que tenga uno o más dobles enlaces que genere isómeros geométricos que se pueden definir como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z una mezcla de los mismos. Los estereoisómeros se obtienen, si se desea, mediante métodos tales como síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales.
Asimismo, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
Como se usa en la presente memoria, el término "tioéster" se refiere a una estructura en la que un ácido carboxílico y un grupo tiol están unidos por un enlace éster o donde un carbono carbonilo forma un enlace covalente con un átomo de azufre -COSR, en el que R puede incluir hidrógeno, alquilo C1-30 (ramificado o lineal) y estructura arilo C6-10, heteroarilo, cíclica o heterocíclica opcionalmente sustituida. "Tioéster de ácido graso poliinsaturado'' se refiere a una estructura P-COSR, en la que P es un ácido graso poliinsaturado descrito en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el término "amida" se refiere a compuestos o restos que contienen un átomo de nitrógeno unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo, tales como compuestos que contienen -C(O)NR1R2 o -S(O)N NR1R2 y R1 y R2 puede ser independientemente alquilo C1-30 (lineal o ramificado), arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo, cíclico, heterocíclico o hidroalquilo C1-20. "Amida de ácido graso poliinsaturado" se refiere a una estructura en la que el grupo amida está unido al ácido graso poliinsaturado descrito en la presente memoria a través del carbono del resto carbonilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "profármaco" se refiere a un compuesto precursor que experimentará una activación metabólica in vivo para producir el fármaco activo. Es bien sabido que los ácidos carboxílicos se pueden convertir en ésteres y varios grupos funcionales distintos para mejorar la farmacocinética, como la absorción, distribución, metabolismo y excreción. Los ésteres son una forma profármaco bien conocida de ácidos carboxílicos formados por la condensación de un alcohol (o su equivalente químico) con un ácido carboxílico (o su equivalente químico). En algunas realizaciones, los alcoholes (o sus equivalentes químicos) para su incorporación en profármacos de PUFA incluyen alcoholes o productos químicos farmacéuticamente aceptables que tras el metabolismo producen alcoholes farmacéuticamente aceptables. Dichos alcoholes incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, etanol, isopropanol, 2-(2-etoxietoxi)etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, N.J. 07675), alcohol bencílico, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, o polietilenglicol 400; derivados del aceite de ricino de polioxietileno (por ejemplo, polioxietilengliceroltriricinoleato o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor®EL, BASF Corp.), oxiestearato de polioxietilenglicerol (Cremophor®RH 40 (aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 40) o Cremophor®RH 60 (aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 60), BASF Corp.)); glicéridos poliglicolizados saturados (por ejemplo, Gelucire® 35/10, Gelucire® 44/14, Gelucire® 46/07, Gelucire® 50/13 o Gelucire® 53/10, disponibles de Gattefosse, Westwood, N.J. 07675); éteres de alquilo de polioxietileno (por ejemplo, cetomacrogol 1000); estearatos de polioxietileno (por ejemplo, estearato de PEG-6, estearato de PEG-8, estearato de polioxilo 40 NF, estearato de polioxietilo 50 NF, estearato de PEG-12, estearato de PEG-20, estearato de PEG-100, diestearato de PEG-12, diestearato de PEG-32 , o diestearato de PEG-150); oleato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo; isosorbida de dimetilo; N-metilpirrolidinona; parafina; colesterol; lecitina; bases de supositorio; ceras farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, cera de carnauba, cera amarilla, cera blanca, cera microcristalina o cera emulsionante); fluidos de silicio farmacéuticamente aceptables; ésteres de ácidos grasos de sorbitán (que incluyen laurato de sorbitán, oleato de sorbitán, palmitato de sorbitán o estearato de sorbitán); grasas saturadas farmacéuticamente aceptables o aceites saturados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado (gliceril-tris-12-hidroxiestearato), cera de ésteres cetílicos (una mezcla de ésteres saturados C14-C18 principalmente de ácidos grasos saturados C14-C18 que tienen un intervalo de fusión de aproximadamente 43°-47°C), o monoestearato de glicerilo).
El profármaco de ácido graso está representado por el éster P-B, en el que el radical P es un PUFA y el radical B es una molécula biológicamente aceptable. Por tanto, la escisión del éster P-B proporciona un PUFA y una molécula biológicamente aceptable. Dicha escisión puede ser inducida por ácidos, bases, agentes oxidantes y/o agentes reductores. Los ejemplos de moléculas biológicamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, materiales nutricionales, péptidos, aminoácidos, proteínas, carbohidratos (incluidos monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, glicosaminoglicanos y oligosacáridos), nucleótidos, nucleósidos, lípidos (incluidos gliceroles mono, di- y trisustituidos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos y esteroides). En algunas realizaciones, los alcoholes (o su equivalente químico) para su incorporación en profármacos de PUFA incluyen polialcoholes tales como dioles, trioles, tetraoles, pentaoles, etc. Los ejemplos de alcohol incluyen metilo, etilo, isopropilo y otro alcohol alquílico. Los ejemplos de polialcoholes incluyen etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, polietilenglicol, metilpropanodiol, etoxidiglicol, hexilenglicol, dipropilenglicol glicerol y carbohidratos. Los ésteres formados a partir de polialcoholes y PUFA pueden ser monoésteres, diésteres, triésteres, etc. Los polialcoholes esterificados múltiples se esterifican con los mismos PUFA. Los polialcoholes esterificados múltiples se esterifican con diferentes PUFA. Los diferentes PUFA se estabilizan de la misma manera. Los diferentes PUFA se estabilizan de diferentes maneras (como la sustitución de deuterio en un PUFA y sustitución de 13C en otro PUFA). El uno o más PUFA es un ácido graso omega-3 y el uno o más PUFA es un ácido graso omega-6. El éster puede ser un éster etílico. El éster también puede ser un mono, di o triglicérido.
También se contempla que puede ser útil formular PUFA y/o miméticos de PUFA y/o profármacos de PUFA como sales. Por ejemplo, es bien conocido el uso de la formación de sales como medio para adaptar las propiedades de los compuestos farmacéuticos. Ver Stahl et al., Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and use (2002) Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA; Gould, Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33:201-217. La formación de sal se puede usar para aumentar o disminuir la solubilidad, mejorar la estabilidad o la toxicidad y reducir la higroscopicidad de un medicamento.
La formulación de PUFA y/o ésteres de PUFA y/o miméticos de PUFA y/o profármacos de PUFA como sales puede incluir cualquier sal de PUFA descrita en la presente memoria.
El término ''mimético de ácido graso poliinsaturado'', como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que son estructuralmente similares a los ácidos grasos poliinsaturados que se dan de forma natural pero que no están modificados isotópicamente para evitar la extracción de hidrógeno en la posición bis-alílica. Se pueden usar varios métodos para modificar no isotópicamente el ácido graso poliinsaturado para producir el mimético del ácido graso poliinsaturado, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, mover enlaces insaturados para eliminar una o más posiciones bis-alílicas, reemplazando al menos un átomo de carbono en la posición bis-alílica con un oxígeno o azufre, reemplazando al menos un átomo de hidrógeno en la posición bis-alílica con un grupo alquilo, reemplazando los átomos de hidrógeno en la posición bis-alílica con un grupo cicloalquilo, y reemplazando al menos un doble enlace con un grupo cicloalquilo.
La modificación no isotópica se logra moviendo enlaces insaturados para eliminar una o más posiciones bis-alílicas. El ácido graso poliinsaturado puede tener la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
en la que R es H o alquilo C1-10, R1 es H o alquilo C1-10, n es de 1 a 4, y m es de 1 a 12. En algunas realizaciones, R1 puede ser -C3H7. Ejemplos de miméticos de ácidos grasos poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000011_0002
Ácido octadeca-8,12-dienoico y ácido octadeca-7,11,15-trienoico
La modificación no isotópica se puede lograr reemplazando al menos un átomo de carbono en la posición bis-alílica con un oxígeno o azufre. El ácido graso poliinsaturado puede tener la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000011_0003
en la que R es H o alquilo C1-10, R1 es H o alquilo C1-10, X es O o S, n es de 1 a 4 y m es de 1 a 12. En algunas realizaciones, R1 puede ser -C3H7. Ejemplos de miméticos de ácidos grasos poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000012_0001
X = S: ácido 10-Hept-1-enilsulfanil-dec-9-enoico X = S: ácido 10-(2-But-1-enilsulfanil-vinilsulfanil)-dec-9-enoico X = O: ácido 10-Hept-1 -eniloxi-dec-9-enoico y X = O: ácido 10-(2-But-1 -eniloxi-viniloxi)-dec-9-enoico.
La modificación no isotópica se puede lograr reemplazando al menos un átomo de hidrógeno en la posición bis-alílica con un grupo alquilo. El ácido graso poliinsaturado puede tener la estructura de Fórmula (III)
Figure imgf000012_0002
en la que R es H o alquilo C1-10, R1 es H o alquilo C1-10, X es O o S, n es de 1 a 4, y m es de 1 a 12. En algunas realizaciones, R1 puede ser -C3H7. Ejemplos de los miméticos de ácidos grasos poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000012_0003
ácido 11,11-dimetil-octadeca-9,12-dienoico y ácido 11,11,14,14-tetrametil-octadeca-9,12,15-trienoico.
La modificación no isotópica se puede lograr reemplazando los átomos de hidrógeno en la posición bis-alílica con un grupo cicloalquilo. El ácido graso poliinsaturado puede tener la estructura de la Fórmula (IV):
Figure imgf000012_0004
en la que R es H o alquilo C1-10, R1 es H o alquilo C1-10, n es de 1 a 5, y m es de 1 a 12. En algunas realizaciones, R1 puede ser -C3H7. Ejemplos de los miméticos de ácidos grasos poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000012_0005
ácido 10-(1-Hept-1-enil-ciclopropil)-dec-9-enoico y ácido 10-{1 -[2-(1 -But-1 -enil-ciclopropil)-vinil]-ciclopropil}-dec-9-enoico.
La modificación no isotópica se puede lograr reemplazando al menos un doble enlace con un grupo cicloalquilo. El ácido graso poliinsaturado puede tener la estructura de Fórmula (V), (VI) o (VII)
en la que R es H o alquilo C1-10, R1 es H o alquilo C1-10, n es de 1 a 5, y m es de 1 a 12. En algunas realizaciones, R1 puede ser -C3H7. Ejemplos de miméticos de ácidos grasos poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000013_0001
ácido 8-[3-(3-pentil-ciclobutilmetil)-ciclobutil]-octanoico ácido 8-{3-[3-(3-etil-ciclobutilmetil)-ciclobutilmetil]-ciclobutil}-octanoico,
Figure imgf000013_0002
ácido 8-[2-(2-pentil-ciclobutilmetil)-ciclobutil]-octanoico ácido 8-{2-[2-(2-etil-ciclobutilmetil)ciclobutilmetil]-ciclobutil}-octanoico,
Figure imgf000013_0003
ácido 8-[2-(2-pentil-ciclopropilmetil)-ciclopropil]-octanoico ácido 8-{2-[2-(2-etil-ciclopropilmetil)ciclopropilmetil]-ciclopropil}-octanoico.
Como se usa en la presente memoria, "predominantemente" se refiere a aproximadamente 40% o más. En una realización, se refiere predominantemente a más de aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En una realización, se refiere predominantemente a aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En una realización, se refiere predominantemente a aproximadamente 50%-98%, 55%-98%, 60%-98%, 70%-98%, 50%-95%, 55%-95%, 60%-95%, o 70%-95%. Por ejemplo, "que tiene un isótopo predominantemente en el sitio bis-alílico" significa que la cantidad de modificación isotópica en el sitio bis-alílico es más de aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En otra realización, "que tiene un isótopo predominantemente en uno o más sitios alílicos" significa que la cantidad de modificación isotópica en el sitio alílico es más de aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
"Sujeto", como se usa en la presente memoria, significa un mamífero humano o no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un pájaro, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
El término "mamífero" se usa en su sentido biológico habitual. Por lo tanto, incluye específicamente, pero no se limita a, primates, incluidos simios (chimpancés, simios, monos) y humanos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, roedores, ratas, ratones, conejillos de indias, o similares.
Una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria se refiere a una cantidad de un agente terapéutico que es eficaz para aliviar, hasta cierto punto, o para reducir la probabilidad de aparición de uno o más de los síntomas de una enfermedad o condición, e incluye curar una enfermedad o condición. "Curar" significa que se eliminan los síntomas de una enfermedad o condición; sin embargo, pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes incluso después de que se haya obtenido una cura (como un daño tisular extenso).
"Tratar", "tratamiento" o "que trata", como se usa en la presente memoria, se refiere a administrar un compuesto o composición farmacéutica a un sujeto con fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no presenta síntomas de una enfermedad o condición, pero que es susceptible o corre el riesgo de una enfermedad o condición particular, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrollará la enfermedad o condición. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar un tratamiento a un sujeto que ya padece una enfermedad o condición.
El proceso de deuteración (o intercambio H/D), que implica la sustitución del hidrógeno (1H) por su isótopo más pesado deuterio (2H o D), se puede aplicar en espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas, ciencia de polímeros, etc. Adicionalmente, la deuteración selectiva puede ser una herramienta en la industria farmacéutica con respecto al diseño, desarrollo y descubrimiento de fármacos debido a que la(s) vía(s) metabólica(s) de un determinado producto farmacéutico podría verse dramáticamente afectado por el intercambio H/D. Entonces esto se puede utilizar para, por ejemplo, reducir la dosis administrada porque podría prolongarse la vida media biológica de un fármaco. Además, ciertos fármacos y moléculas biológicas también se enfrentan a rutas metabólicas degradantes que conducen a efectos secundarios ruinosos que podrían evitarse mediante un proceso específico de intercambio H/D. Por ejemplo, la erupción cutánea y la hepatotoxicidad en humanos causada por la nevirpina (Viramune®), utilizada para el tratamiento de la infección por VIH, se puede reducir con deuteración selectiva de este fármaco. La(s) vía(s) metabólica(s) nociva(s) de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), moléculas que se encuentran en las membranas de todas las células y algunos orgánulos (partes subcelulares), están asociadas con numerosas enfermedades neurológicas como el Parkinson, el Alzheimer, la ataxia de Friedreich, etc. Las vías metabólicas nocivas en los PUFA suelen ser inducidas por moléculas basadas en radicales (los radicales contienen electrones libres), que se producen constantemente durante el proceso de consumo de oxígeno celular normal. Estas especies de radicales muy reactivos luego atacan y escinden enlaces C-H específicos en los PUFA causando un daño irreparable a estas moléculas biológicas, que podría prevenirse mediante el intercambio selectivo de H/D o H/T. Para el tratamiento de la ataxia de Friedreich se puede utilizar un fármaco basado en un PUFA deuterado selectivamente, que previamente se mostró que no tiene efectos secundarios graves. Para muchos otros productos farmacéuticos potenciales, la deuteración selectiva de PUFA en las posiciones bis-alílicas objetivo (un CH2 grupo encontrado entre dos fragmentos de alqueno), se ha limitado a procedimientos sintéticos extensos (o síntesis completas) que podrían no ser económica y prácticamente viables a escala industrial. Por lo tanto, el desarrollo de un proceso de intercambio selectivo y catalítico de H/D o H/T, realizado preferentemente por un complejo a base de metales de transición, sería enormemente valioso para una mayor exploración y viabilidad comercial de estas moléculas biológicamente importantes.
Figure imgf000014_0001
Nevirapina deuterada
Los catalizadores basados en metales de transición y otros agentes para su uso en el método descrito en la presente memoria pueden incluir catalizadores y agentes descritos en J. W. Faller, H. Felkin, Organometallics 1985, 4, 1487; J. W. Faller, C. J. Smart, Organometallics 1989, 8, 602; B. Rybtchinski, R. Cohen, Y. Ben-David, J. M. L. Martin, D. Milstein, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11041; R. Corberán, M. Sanaú, E. Peris, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3974; S. K. S. Tse, P. Xue, Z. Lin, G. Jia, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1512; A. Di Giuseppe, R. Castarlenas, J. J. Pérez-Torrente, F. J. Lahoz, V. Polo, L. A. Oro, Angew. Chem. Int. Ed. 2011,50, 3938; M. Hatano, T. Nishimura, H. Yorimitsu, Org. Lett. 2016, 18, 3674; S. H. Lee, S. I. Gorelsky, G. I. Nikonov, Organometallics 2013, 32, 6599; G. Erdogan y D. B. Grotjahn, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10354; G. Erdogan y D. B. Grotjahn, Top Catal. 2010, 53, 1055; M. Yung, M. B. Skaddan, R. G. Bergman, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13033; M. H. G. Prechtl, M. Holscher, Y. Ben-David, N. Theyssen, R. Loschen, D. Milstein, W. Leitner, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2269; T. Kurita, K. Hattori, S. Seki, T. Mizumoto, F. Aoki, Y. Yamada, K. Ikawa, T. Maegawa, Y. Monguchi, H. Sajiki, Chem. Eur. J. 2008, 14, 664; Y. Feng, B. Jiang, P. A. Boyle, E. A. Ison, Organometallics 2010, 29, 2857; S. K. S. Tse, P. Xue, C. W. S. Lau, H. H. Y. Sung, I. D. Williams, G. Jia, Chem. Eur. J. 2011, 17, 13918; E. Khaskin, D. Milstein, a Cs Catal. 2013, 3, 448.
Los catalizadores de metales de transición adecuados adicionales pueden incluir los catalizadores descritos en D. B. Grotjahn, C. R. Larsen, J. L. Gustafson, R. Nair, A. Sharma, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9592; J. Tao, F. Sun, T. Fang, J. Organomet. Chem. 2012, 698, 1; Atzrodt, V. Derdau, T. Fey, J. Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7744. b) T. Junk, W. J. Catallo, Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 401; L. Neubert, D. Michalik, S. Bahn, S. Imm, H. Neumann, J. Atzrodt, V. Derdau, W. Holla, M. Beller, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12239; T. G. Grant, J. Med. Chem.
2014, 57, 3595; R. P. Yu, D. Hesk, N. Rivera, I. Pelczer, P. J. Chirik, Nature 2016, 529, 195.
El ácido linoleico, el PUFA esencial omega-6 que da lugar a homólogos superiores como el ácido araquidónico, se ha preparado con éxito como un derivado 11,11 -D2 mediante una síntesis de 6 pasos (Solicitud de patente de EE.UU. núm. 12/916347). En la presente memoria se describen métodos para la síntesis de 1,4-dienos modificados isotópicamente, tales como PUFA.
Síntesis de 1,4-dienos isotópicamente modificados:
La preparación de sistemas 1,4-dieno isotópicamente modificados en la posición bis-alílica a partir de sistemas 1,4-dieno no modificados mediante una ruta sintética de "intercambio directo" representa un método eficaz para la preparación de compuestos con modificación isotópica en la posición bis-alílica. Sin embargo, extraer el hidrógeno bis-alílico con una base, desactivar el radical resultante con D2O, y luego repetir el proceso para reemplazar el segundo hidrógeno bis-alílico conducirá inevitablemente a un desplazamiento del doble enlace debido a una propensión intrínseca de los sistemas 1,4-dieno a reorganizarse en 1,3-dienos conjugados tras la extracción de hidrógeno de la posición bis-alílica. Por lo tanto, se requiere un método "más suave", uno que no dé lugar a un reordenamiento de doble enlace.
Se sabe que algunos metales de transición debilitan los enlaces C-H (carbono-hidrógeno). Por ejemplo, los complejos de platino pueden insertar un átomo de platino en un enlace C-H. El compuesto organometálico resultante es susceptible entonces de posterior derivatización para proporcionar un compuesto marcado isotópicamente. Sin embargo, el uso de platino como un metal de transición, como ocurre con un sistema Shilov (Chem. Rev. 1997, 97(8), 2879-2932) puede no ser directamente aplicable a ciertos compuestos, como los PUFA porque (1) el sistema Shilov activa preferentemente enlaces C-H más fuertes sobre enlaces C-H más débiles, y (2) los complejos de platino son reactivos frente a dobles enlaces.
En algunas realizaciones, un método de intercambio directo proporciona un sistema 1,4-dieno que está isotópicamente modificado con uno o más átomos de deuterio y/o uno o más átomos de tritio en una posición bis-alílica. Dicha realización está representada en la FIG. 1, donde R1, R2, R3 y R4 son uno cualquiera o más de alquilo Ca-Cb, alquenilo Ca-Cb, alquinilo Ca-Cb, cicloalquilo Ca-Cb, cicloalquenilo Ca-Cb, cicloalquinilo Ca-Cb, carbociclilo Ca-Cb, heterociclilo Ca-Cb, heteroarilo Ca-Cb, heteroalicíclico Ca-Cb, aralquilo Ca-Cb, heteroaralquilo Ca-Cb, heteroaliciclil(alquilo) Ca-Cb, o un grupo alquileno inferior Ca-Cb, en el que "a" y "b" del Ca-Cb es uno cualquiera o más de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 e Y es deuterio o tritio. Cada uno de R1, R2, R3 y R4 puede estar independientemente sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, la posición bis-alílica de un sistema 1,4-dieno se modifica isotópicamente mediante tratamiento con un metal de transición y una fuente de isótopos. En otras realizaciones, el metal de transición es uno cualquiera o más de rodio, iridio, níquel, platino, paladio, aluminio, titanio, circonio, hafnio o rutenio. En otras realizaciones, el metal de transición es un metal de rodio (II) o un metal de rutenio (III). En otras realizaciones, el metal de transición es dirodio (II) o rutenio (III) y se utiliza un ligando. En otras realizaciones, el metal de transición y el ligando es un complejo de caprolactamato de dirodio (II) o un complejo de cloruro de rutenio (III). En algunas realizaciones, el metal de transición se usa en cantidades catalíticas. En otras realizaciones, el metal de transición se usa en cantidades estequiométricas. En algunas realizaciones, se usa un co-catalizador. En algunas realizaciones, la fuente de isótopos es una fuente de D- o T-. En otras realizaciones, la fuente de isótopos es deuteriuro de tributilestaño.
En algunas realizaciones, la ruta sintética en la FIG. 2 de un compuesto de Fórmula 1 a compuestos de Fórmula 2 y 3 y/o un compuesto de Fórmula 2 a un compuesto de Fórmula 3 implica proceder a través de intermedios tales como compuestos de Fórmulas 4-6, en la que R' se selecciona independientemente de alquilo Ca-Cb, alquenilo Ca-Cb, alquinilo Ca-Cb, cicloalquilo Ca-Cb, cicloalquenilo Ca-Cb, cicloalquinilo Ca-Cb, carbociclilo Ca-Cb, heterociclilo Ca-Cb, heteroarilo Ca-Cb, heteroalicíclico Ca-Cb, aralquilo Ca-Cb, heteroaralquilo Ca-Cb, heteroaliciclil(alquilo) Ca-Cb, o un grupo alquileno Ca-Cb inferior, en el que "a" y "b" del Ca-Cb es uno cualquiera o más de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. Tales realizaciones se representan esquemáticamente en la FIG. 2 con R1, R2, R3, R4 e Y que se han definido previamente.
En la reacción (a) de la FIG. 2, se emplea una adaptación de un método denominado "oxidación alílica" para proporcionar un compuesto de Fórmula 5 a partir de un compuesto de Fórmula 1 (Ver Catino AJ et al, JACS 2004; 126:13622; Choi H. et al. Org. Lett. 2007; 9:5349; y la Patente de EE.UU. núm. 6.369.247). La oxidación de un compuesto de la Fórmula 1 en presencia de un metal de transición y un peróxido orgánico proporciona fácilmente un peróxido orgánico de Fórmula 5. En algunas realizaciones, el metal de transición es uno cualquiera o más de rodio, iridio, níquel, platino, paladio, aluminio, titanio, circonio, hafnio o rutenio. En otras realizaciones, el metal de transición es un metal de rodio (II) o un metal de rutenio (III). En otras realizaciones, el metal de transición es dirodio (II) o rutenio (III) y se utiliza un ligando. En otras realizaciones, el metal de transición y el ligando es un complejo de caprolactamato de dirodio (II) o un complejo de cloruro de rutenio (III). En algunas realizaciones, el metal de transición se usa en cantidades catalíticas. En otras realizaciones, el metal de transición se usa en cantidades estequiométricas.
Se pueden usar muchos peróxidos orgánicos en las realizaciones descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, estos peróxidos orgánicos incluyen peróxidos de alquilo Ca-Cb, peróxidos de alquenilo Ca-Cb, peróxidos de alquinilo Ca-Cb, peróxidos de cicloalquilo Ca-Cb, peróxidos de cicloalquenilo Ca-Cb, peróxidos de cicloalquinilo Ca-Cb, peróxidos de carbociclilo Ca-Cb, peróxidos de heterociclilo Ca-Cb, peróxidos de heteroarilo Ca-Cb, peróxidos de heteroalicíclicos Ca-Cb, peróxidos de aralquilo Ca-Cb, peróxidos de heteroaralquilo Ca-Cb, peróxidos de heteroaliciclil(alquilo) Ca-Cb, o un peróxidos de grupo alquileno Ca-Cb inferior, en los que "a" y "b" de Ca-Cb es uno cualquiera o más de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. En otras realizaciones, el peróxido orgánico es TBHP.
En la FIG. 2, el compuesto de Fórmula 5 representa un intermedio versátil para la incorporación de deuterio y/o tritio en la posición bis-alílica del sistema 1,4-dieno. El compuesto de Fórmula 5 se puede reducir para proporcionar un compuesto de Fórmula 6 con un alcohol en la posición bis-alílica. Tales reducciones de peróxidos orgánicos se pueden efectuar con una variedad de condiciones que incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno y un catalizador; LiAlH4, Na en alcohol; Zn en ácido acético; CuCl; fosfinas tales como trifenilfosfina y tributilfosfina; H2NCSNH2 ; NaBH4; Smb; y amalgama de aluminio (Ver, p.ej., Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed., páginas 1073-75 y las referencias allí citadas).
En la FIG. 2, el compuesto de Fórmula 6 también representa un intermedio versátil para la incorporación de deuterio y/o tritio en la posición bis-alílica del sistema 1,4-dieno. Un compuesto de Fórmula 6 se puede reducir para proporcionar un compuesto de Fórmula 2 usando múltiples métodos (reacción c), que incluyen, pero no se limitan a, desoxigenación de deuteruro de tributilestaño (Watanabe Y et al., Tet. Let. 1986; 27:5385); LiBDEt3 (J. Organomet. Chem. 1978; 156,1,171; ibídem. 1976; 41:18,3064); Zn/NaI (Tet. Lett. 1976; 37:3325); DCC (Ber. 1974; 107:4,1353); tioacetal (Tet. Lett. 1991; 32:49,7187). Repitiendo los pasos descritos anteriormente para las reacciones a, b y c en la FIG. 2 se puede usar para transformar el compuesto mono-isotópicamente modificado de Fórmula 2 en el compuesto di­ isotópicamente modificado de Fórmula 3.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula 6 puede oxidarse adicionalmente para proporcionar un compuesto de Fórmula 4 con un grupo carbonilo bis-alílico (reacción d). Dichas oxidaciones se pueden realizar con una variedad de condiciones. (Ver, p.ej., Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed, páginas 1234-1250 y las referencias allí citadas). El grupo carbonilo presente en el compuesto de Fórmula 4 se puede reducir adicionalmente al grupo deuterometileno, -CD2-, usando varias condiciones de reacción, que incluyen, pero no se limitan a, la reacción de Wolff-Kishner (Ver, p.ej., Furrow ME et al., JACS 2004; 126:5436).
También se pueden emplear metales de transición para dirigirse directamente al sitio bis-alílico de un sistema 1,4-dieno tal como el sistema presente en los compuestos de Fórmulas 1 y 2 anteriores. Dicho uso de metales de transición está representado por la reacción f de la FIG. 2. El uso de dichos metales de transición puede implicar la formación de un complejo pi-alílico y la inserción concomitante de un isótopo tal como deuterio y/o tritio sin reordenación de los dobles enlaces. Las realizaciones de este proceso están representadas en la FIG. 3.
En la FIG. 3, los complejos de metales de transición tales como compuestos de Fórmula 7, incluidos los complejos de metales de transición que contienen átomo(s) de deuterio tales como compuestos de Fórmulas 8 y 9, ayudan a plegar este fragmento de 1,4-dieno en un sistema de anillo de seis miembros. El metileno bis-alílico en la parte superior de la estructura de seis miembros puede luego deuterarse por analogía con el proceso bien conocido de mezcla de deuterio en benceno. En algunas realizaciones, M es uno cualquiera o más de rodio, iridio, níquel, platino, paladio, aluminio, titanio, circonio, hafnio o rutenio. En otras realizaciones, M es un metal rodio (II) o un metal rutenio (III). En otras realizaciones, M es dirodio (II) o rutenio (III) y se utiliza un ligando. En otras realizaciones, M es un complejo de caprolactamato de dirodio (II) o un complejo de cloruro de rutenio (III). En la FIG. 3, R1, R2, R3, R4, e Y son como se definieron anteriormente.
Síntesis de PUFA modificados isotópicamente:
La preparación de PUFA modificados isotópicamente a partir de PUFA no modificados mediante una ruta sintética de "intercambio directo" se puede lograr como se describe anteriormente en las FIGS. 1-3. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 1 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000016_0001
En los compuestos de fórmulas 1A-1C, R5 es un alquilo Ca-Cb, alquenilo Ca-Cb, alquinilo Ca-Cb, cicloalquilo Ca-Cb, cicloalquenilo Ca-Cb, cicloalquinilo Ca-Cb, carbociclilo Ca-Cb, heterociclilo Ca-Cb, heteroarilo Ca-Cb, heteroalicíclico Ca-Cb, aralquilo Ca-Cb, heteroaralquilo Ca-Cb, heteroaliciclil(alquilo) Ca-Cb, o un grupo alquileno Ca-Cb inferior, en el que "a" y "b" del Ca-Cb es uno cualquiera o más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. En algunas realizaciones, R5 es un grupo alquilo Ca-Cb en el que "a" y "b" del Ca-Cb es uno cualquiera o más de 1, 2, 3, 4 o 5.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 2 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000017_0001
En los compuestos de fórmulas 2A-2C, Y y R5 son como se definieron previamente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 3 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000017_0002
En los compuestos de fórmulas 3A-3E, Y y R5 son como se definieron previamente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 4 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000018_0001
4C
En los compuestos de fórmulas 4A-4C, R5 es como se definió anteriormente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 5 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000018_0002
En los compuestos de fórmulas 5A-5C, R' y R5 son como se definieron previamente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 6 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000018_0003
En los compuestos de fórmulas 6A-6C, R5 es como se definió anteriormente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 7 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000019_0001
En los compuestos de fórmulas 7A-7C, M y R5 son como se definieron previamente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 8 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000019_0002
En los compuestos de fórmulas 8A-8C, M, Y y R5 son como se definieron previamente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula 9 se seleccionan de uno cualquiera o más de los siguientes compuestos:
Figure imgf000020_0001
En los compuestos de fórmulas 9A-9C, M, Y y R5 son como se definieron previamente.
Método de modificación isotópica específica del sitio
Los D-PUFA se pueden fabricar mediante síntesis total, mediante la cual se ensamblan químicamente fragmentos simples en modo paso a paso para producir los derivados deseados. El D-PUFA simple, ácido D2-linoléico (D2-Lin), se puede hacer usando este enfoque. Sin embargo, con el aumento del número de dobles enlaces, la síntesis se vuelve más compleja y cara, dando menores rendimientos y mayores niveles de impurezas. Los D-PUFA con un número de dobles enlaces superior a 2, como el linolénico (LNN), araquidónico (ARA), eicosapentaenoico (EPA) y decosahexaenoico (DHA) son cada vez más difíciles de producir. Es muy deseable un método sintético que no requiera una etapa de purificación. Pero para el número de dobles enlaces superior a 2, los D-PUFA requerirían un paso de purificación cromatográfica costoso y que consumen mucho tiempo. Para D-PUFA con un número de dobles enlaces superior a 4, la purificación basada en cromatografía en gel de sílice impregnada con nitrato de plata es cada vez más ineficaz, lo que hace que el enfoque de fabricación de la síntesis total sea esencialmente inadecuado. Los métodos descritos en la presente memoria no solo consiguen una modificación isotópica selectiva y eficaz con menos pasos de reacción, sino que también evitan pasos de purificación costosos y que consumen mucho tiempo.
Figure imgf000020_0002
La deuteración convencional de moléculas que contienen un alqueno usando el metal de transición como catalizador a menudo tiene problemas, incluyendo que las posiciones predominantemente vinílicas (átomo de hidrógeno conectado a un átomo de carbono doblemente enlazado) se deuteran selectivamente. Muchos alquenos contienen dobles enlaces de movimiento restringido. Ejemplos limitados de alquenos lineales (movimiento no restringido) produjeron isómeros posicionales, y la isomerización cis-a-trans siempre acompañó al proceso de deuteración y la falta de informes sobre el intercambio H/D que implica alquenos poliinsaturados. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que algunos sistemas catalíticos no son adecuados para el intercambio de H/D objetivo en las posiciones bis-alílicas de los PUFA porque los dobles enlaces de estas moléculas no están solo en la configuración cis, pero también están separados por un grupo metileno (es decir, posición bis-alílica; Figura 1). Esta disposición particular de alquenos está menos favorecida termodinámicamente que un sistema que contendría todos los enlaces trans en una configuración conjugada. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que si un sistema catalítico va a realizar una deuteración selectiva en las posiciones bis-alílicas a través de cualquiera de los mecanismos ya descritos, los polialquenos "que caen" en estos sumideros/trampas termodinámicos necesitan evitarse; de lo contrario, el intercambio de H/D objetivo debería realizarse a través de un nuevo mecanismo de modificación isotópica. Deuteración selectiva y eficiente de varios polialquenos (incluidos los PUFA) en los sitios bis-alílicos mediante un complejo a base de Ru disponible comercialmente utilizando la fuente de deuterio menos costosa D2O se puede lograr mediante los métodos descritos en la presente memoria. La modificación isotópica descrita en la presente memoria puede ocurrir en ausencia de los productos secundarios termodinámicos (isómeros trans y alquenos conjugados) con un mecanismo completamente diferente a los ya establecidos para la deuteración de varios sustratos orgánicos.
Figure imgf000021_0001
Los métodos descritos en la presente memoria se pueden emplear para lograr una modificación isotópica selectiva y eficiente (p.ej., D o T) de varios lípidos poliinsaturados (incluidos los PUFA) en los sitios bis-alílicos mediante un catalizador a base de metal de transición (p.ej., complejo basado en Ru) utilizando un agente de modificación isotópico fácilmente disponible (p.ej., D2O como fuente de deuterio). La modificación isotópica, como el intercambio H/D, puede ocurrir en ausencia de los productos secundarios termodinámicos (isómeros trans y alquenos conjugados).
Además, los métodos descritos en la presente memoria se pueden emplear para realizar una modificación isotópica selectiva de una mezcla de lípidos poliinsaturados (p.ej., PUFA o ésteres de PUFA) sin tener que separar los lípidos poliinsaturados antes de la reacción.
Como se describe en la presente memoria, los catalizadores basados en metales de transición (p.ej., catalizadores basados en Ru) pueden deuterar o tritiar posiciones bis-alílicas de los sistemas con tres o más dobles enlaces (p.ej., E-Lnn, E-Ara, E-DHA, etc.) y no causa isomerización cis-trans o conjugación de alquenos en el lípido poliinsaturado. Un intermedio para la deuteración de una posición bis-alílica de E-Lnn se muestra en la Figura 5.
Los métodos descritos en la presente memoria se pueden emplear para obtener lípidos poliinsaturados deuterados o tritiados selectivamente en una o más posiciones alílicas. En algunas realizaciones, el método descrito en la presente memoria puede producir una mezcla de lípidos poliinsaturados deuterados o tritiados en una o más posiciones alílicas.
Se consigue un intercambio catalítico de H/D en los sitios bis-alílicos, partiendo directamente de PUFA "naturales" no deuterados, utilizando los métodos descritos en la presente memoria. Los métodos de síntesis descritos en la presente memoria pueden resolver desafíos tanto termodinámicos como de selectividad. Los dobles enlaces de PUFA no solo están en configuración cis, sino que también están separados por un grupo metileno (es decir, posiciones bis-alílicas o dieno omitido) que está menos favorecido termodinámicamente que un sistema que contendría todos los enlaces trans en una configuración conjugada. Además, distinguir entre posiciones mono y bis-alílicas podría ser difícil si el mecanismo para el intercambio de H/D objetivo puede requerir la formación de un intermedio alílico.
Los métodos descritos en la presente memoria dan como resultado una deuteración específica del sitio de lípidos poliinsaturados, en la que la deuteración se produce en las posiciones mono-alílicas y bis-alílicas. Para lípidos poliinsaturados que tienen tres o más dobles enlaces, el método descrito en la presente memoria puede dar como resultado que la deuteración se produzca predominantemente en las posiciones bis-alílicas.
Algunas realizaciones se refieren a un método para modificar de forma específica un sitio de un lípido poliinsaturado con un isótopo, que comprende: hacer reaccionar un lípido poliinsaturado con un agente que contiene isótopos en presencia de un catalizador basado en un metal de transición, mediante el cual se obtiene un lípido poliinsaturado isotópicamente modificado que tiene el isótopo en uno o más sitios mono-alílicos o bis-alílicos, en el que el agente que contiene isótopos comprende al menos un isótopo seleccionado del grupo que consiste en deuterio, tritio y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en un ácido graso, éster de ácido graso, tioéster de ácido graso, amida de ácido graso, mimético de ácido graso y profármaco de ácido graso. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en un ácido graso, éster de ácido graso, tioéster de ácido graso y amida de ácido graso. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado es un ácido graso o un éster de ácido graso.
El lípido poliinsaturado que tiene múltiples dobles enlaces puede modificarse isotópicamente usando los métodos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado tiene dos o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado tiene tres o más dobles enlaces carbono-carbono.
En algunas realizaciones, el ácido graso poliinsaturado tiene una estructura según la Fórmula (IA):
Figure imgf000021_0002
en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-10;
R2 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR3, -SR3, fosfato y -N (R3)2 ;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10, alqueno C2-10, alquino C2-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 4 a 10 miembros y anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que cada R3 está sustituido o no sustituido;
n es un número entero de 1 a 10; y
p es un número entero de 1 a 10.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en ácido graso omega-3, ácido graso omega-6 y ácido graso omega-9. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado es un ácido graso omega-3. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado es un ácido graso omega-6. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado es un ácido graso omega-9.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en ácido linoleico y ácido linolénico. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado es un ácido linoleico. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado es un ácido linolénico.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en ácido gamma linolénico, ácido dihomo gamma linolénico, ácido araquidónico y ácido docosatetraenoico.
En algunas realizaciones, el éster de ácido graso poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en un triglicérido, un diglicérido y un monoglicérido.
En algunas realizaciones, el éster de ácido graso es un éster etílico.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene deuterio en uno o más sitios bis-alílicos.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene deuterio en todos los sitios bis-alílicos.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene deuterio en uno o más sitios mono-alílicos.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado tiene al menos un resto 1,4-dieno. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado tiene dos o más restos 1,4-dieno.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración de más del 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 9 8 % o 99% en sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración de más del 50% en los sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración de más del 90% en los sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración de más del 95% en los sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% en sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración en el intervalo de aproximadamente 80% a aproximadamente 95% en sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración en el intervalo de aproximadamente 80% a aproximadamente 99% en sitios bis-alílicos.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 80%, 70%, 60%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 20% o 10% en sitios monoalílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 60% en los sitios mono-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 50% en los sitios mono-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 45% en los sitios monoalílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 40% en los sitios mono-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 35% en los sitios mono-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración inferior al 30% en los sitios monoalílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 20% en sitios mono-alílicos. En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado es un lípido poliinsaturado deuterado que tiene un grado de deuteración en el intervalo de aproximadamente 60% a aproximadamente 20% en sitios mono-alílicos.
En algunas realizaciones, el catalizador basado en metal de transición comprende un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en rodio, iridio, níquel, platino, paladio, aluminio, titanio, circonio, hafnio, rutenio y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el catalizador basado en un metal de transición es un catalizador de rutenio.
En algunas realizaciones, el catalizador basado en metal de transición tiene una estructura según la Fórmula (IIA):
[ML1(L2)m] Qn (IIA)
en la que:
M se selecciona del grupo que consiste en rodio, iridio, níquel, platino, paladio, aluminio, titanio, circonio, hafnio y rutenio;
L1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 4 a 10 miembros y anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que L1 está sustituido o no sustituido;
cada L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amina, imina, carbeno, alqueno, nitrilo, isonitrilo, acetonitrilo, éter, tioéter, fosfina, piridina, cicloalquilo C3-10 no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido, arilo C6-10 sustituido, heteroarilo sustituido de 4-10 miembros, arilo C6-10 no sustituido, heteroarilo de 4 a 10 miembros no sustituido, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros no sustituido y cualquier combinación de los mismos;
m es un número entero de 1 a 3,
Q es un anión con una sola carga y
n es 0 o 1.
En algunas realizaciones, M es rutenio.
En algunas realizaciones, L1 es un cicloalquilo C3-10 y L1 está sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, L1 es un heteroarilo de 4-10 miembros y L1 está sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, L1 es un ciclopentadienilo no sustituido. En algunas realizaciones, L1 es un ciclopentadienilo sustituido.
En algunas realizaciones, cada L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amina, nitrilo, isonitrilo, acetonitrilo, éter, tioéter, fosfina, imina, carbeno, piridina, arilo C6-10 sustituido, heteroarilo sustituido de 4-10 miembros, arilo C6-10 no sustituido, heteroarilo de 4 a 10 miembros no sustituido, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido y anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros no sustituido. En algunas realizaciones, cada L2 es -NCCH3. En algunas realizaciones, cada L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NCCH3 , P(R4)3 , y heteroarilo sustituido de 4 a 10 miembros y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, al menos una L2 es -P(R4)3, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-15, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 4-10 miembros, arilo C6-15, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-15, alqueno C2-15, alquino C2-15, halógeno, OH, ciano, alcoxi, cicloalquilo C3-8, heteroarilo de 4 a 10 miembros y arilo C6-15. En algunas realizaciones, P(R4)3 es P(t-Bu)2(C6H5). En algunas realizaciones, P(R4)3 es 4-(terc-butil)-2-(diisopropilfosfanil)-1 H-imidazol. En algunas realizaciones, cada L2 es independientemente acetonitrilo o ciclopentadienilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3. En algunas realizaciones, m es 4.
En algunas realizaciones, Q es (PF6)-, Cl-, F-, I-, Br-, NO3-, ClO4- o BF4-. En algunas realizaciones, Q es (PF6)-.
Para los catalizadores basados en metales de transición de Fórmula (IIA) descritos en la presente memoria, cada L2 puede seleccionarse independientemente de una lista de ligandos monodentados o multidentados adecuados. En algunas realizaciones, cada L2 puede comprender independientemente al menos dos restos seleccionados del grupo que consiste en amina, imina, carbeno, alqueno, nitrilo, isonitrilo, acetonitrilo, éter, tioéter, fosfina, piridina, arilo C6-10 sustituido, heteroarilo sustituido de 4-10 miembros, arilo C6-10 no sustituido, heteroarilo de 4 a 10 miembros no sustituido, anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido y anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros no sustituido. En algunas realizaciones, una L2 puede ser una amina, una L2 puede ser un carbeno y una L2 puede ser una imina. En algunas realizaciones, al menos una L2 puede tener dos o tres átomos quelantes en el ligando. En algunas realizaciones, una L2 en la Fórmula (IIA) puede ser un ligando que tiene restos tanto de imina como de fosfina y dos o más átomos quelantes. En algunas realizaciones, una L2 en la Fórmula (IIA) puede ser un ligando que tiene restos nitrilo, isonitrilo y fosfina y al menos tres átomos quelantes.
En algunas realizaciones, el catalizador de rutenio tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, el catalizador de rutenio tiene una estructura de:
Figure imgf000024_0002
En algunas realizaciones, el catalizador basado en metal de transición tiene una estructura de
En algunas realizaciones, el catalizador de rutenio tiene una estructura de
Figure imgf000025_0001
Algunas realizaciones se refieren a un método para modificar de forma específica en el sitio una mezcla de lípidos poliinsaturados con un isótopo, comprendiendo el método hacer reaccionar la mezcla de lípidos poliinsaturados con un agente que contiene isótopos en presencia de un catalizador basado en un metal de transición, mediante el cual se obtiene una mezcla de lípidos poliinsaturados isotópicamente modificada que tiene el isótopo en uno o más sitios mono-alílicos o bis-alílicos, en el que el agente que contiene isótopos comprende al menos un isótopo seleccionado del grupo que consiste en deuterio, tritio y combinaciones de los mismos.
Composiciones
Algunas realizaciones se refieren a una composición que comprende uno o más lípidos poliinsaturados isotópicamente modificados que tienen un isótopo predominantemente en uno o más sitios alílicos, en el que el isótopo se selecciona del grupo que consiste en deuterio, tritio y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el isótopo es deuterio. En algunas realizaciones, el isótopo es tritio.
En algunas realizaciones, el lípido poliinsaturado isotópicamente modificado se prepara según el método descrito en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los lípidos poliinsaturados isotópicamente modificados en la composición descrita en la presente memoria se deuteran predominantemente en sitios bis-alílicos. En algunas realizaciones, los lípidos poliinsaturados isotópicamente modificados en la composición descrita en la presente memoria se deuteran predominantemente en sitios monoalílicos. En algunas realizaciones, la composición descrita en la presente memoria contiene lípidos poliinsaturados que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas realizaciones, la composición descrita en la presente memoria contiene lípidos poliinsaturados que tienen tres o más dobles enlaces carbono-carbono.
Los compuestos marcados isotópicamente proporcionados por los esquemas de reacción descritos deberían tener efectos mínimos o inexistentes sobre procesos biológicos importantes. Por ejemplo, la abundancia natural de isótopos presentes en sustratos biológicos implica que niveles bajos de compuestos marcados isotópicamente deberían tener efectos insignificantes en los procesos biológicos. Además, los átomos de hidrógeno se incorporan a sustratos biológicos del agua, y se sabe que el consumo de niveles bajos de D2O, o agua pesada, no representa una amenaza para la salud de los seres humanos. Ver, p.ej., "Physiological effect of heavy water.” Elements and isotopes: formation, transformation, distribution. Dordrecht: Kluwer Acad. Publ. (2003) págs. 111-112" (lo que indica que una persona de 70 kg podría beber 4,8 litros de agua pesada sin consecuencias graves). Además, muchos compuestos marcados isotópicamente están aprobados por la Administración de Fármacos y Alimentos de los EE. UU. con fines de diagnóstico y tratamiento.
Con respecto a los compuestos marcadores isotópicos proporcionados por los esquemas de reacción descritos, en algunas realizaciones, el deuterio tiene una abundancia natural de aproximadamente el 0,0156% de todo el hidrógeno que se da de forma natural en los océanos de la Tierra. Por lo tanto, un sistema de 1,4-dieno, como un PUFA, que tiene una abundancia natural de deuterio puede tener más que este nivel, o más que el nivel de abundancia natural de aproximadamente 0,0156% de sus átomos de hidrógeno reforzados con deuterio, como 0,02%, pero preferiblemente alrededor del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 65%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%, o un intervalo limitado por dos cualesquiera de los porcentajes mencionados anteriormente, de deuterio con respecto a uno o más átomos de hidrógeno en cada molécula de PUFA.
[En algunas realizaciones, la pureza isotópica se refiere al porcentaje de moléculas de un sistema 1,4-dieno modificado isotópicamente, como PUFA, en la composición respecto al número total de moléculas. Por ejemplo, la pureza isotópica puede ser de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 65%, 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%, o un intervalo limitado por dos cualesquiera de los porcentajes mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, la pureza isotópica puede ser de aproximadamente 50%-99% del número total de moléculas en la composición.
En algunas realizaciones, un compuesto isotópicamente modificado puede contener un átomo de deuterio, como cuando uno de los dos hidrógenos de un grupo metileno se reemplaza por deuterio, y por tanto puede denominarse como un compuesto "D1". De manera similar, un compuesto isotópicamente modificado puede contener dos átomos de deuterio, como cuando los dos hidrógenos de un grupo metileno se reemplazan por deuterio y, por lo tanto, puede denominarse como un compuesto "D2". De manera similar, un compuesto isotópicamente modificado puede contener tres átomos de deuterio y puede denominarse como un compuesto "D3". De manera similar, un compuesto isotópicamente modificado puede contener cuatro átomos de deuterio y puede denominarse como un compuesto "D4". En algunas realizaciones, un compuesto isotópicamente modificado puede contener cinco átomos de deuterio o seis átomos de deuterio y puede denominarse como un compuesto "D5" o "D6", respectivamente.
El número de átomos pesados en una molécula, o la carga isotópica, puede variar. Por ejemplo, una molécula con una carga isotópica relativamente baja puede contener aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de deuterio. Una molécula con una carga isotópica moderada puede contener aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de deuterio. En una molécula con una carga muy alta, cada hidrógeno puede reemplazarse con un deuterio. Por tanto, la carga isotópica se refiere al porcentaje de átomos pesados en cada molécula. Por ejemplo, la carga isotópica puede ser de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 65%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%, o un intervalo limitado por dos cualesquiera de los porcentajes antes mencionados, del número del mismo tipo de átomos en comparación con una molécula sin átomos pesados del mismo tipo (por ejemplo, el hidrógeno sería del "mismo tipo" que el deuterio). Se espera que los efectos secundarios no deseados se reduzcan cuando hay una alta pureza isotópica en una composición, especialmente una composición de PUFA, pero una baja carga isotópica en una molécula dada. Por ejemplo, las rutas metabólicas probablemente se verán menos afectadas por el uso de una composición de PUFA con alta pureza isotópica pero baja carga isotópica.
Se apreciará fácilmente que cuando uno de los dos hidrógenos de un grupo metileno se reemplaza con un átomo de deuterio, el compuesto resultante puede poseer un estereocentro. En algunas realizaciones, puede ser deseable utilizar compuestos racémicos. En otras realizaciones, puede ser deseable utilizar compuestos enantioméricamente puros. En realizaciones adicionales, puede ser deseable usar compuestos diastereoméricamente puros. En algunas realizaciones, puede ser deseable utilizar mezclas de compuestos que tengan excesos enantioméricos y/o excesos diastereoméricos de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 65%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%, o un intervalo limitado por dos cualesquiera de los porcentajes antes mencionados. En algunas realizaciones, puede ser preferible utilizar enantiómeros y/o diastereómeros estereoquímicamente puros de las realizaciones, como cuando se dirigen reacciones enzimáticas o contactos con moléculas quirales para atenuar el daño oxidativo. Sin embargo, en muchas circunstancias, los procesos no enzimáticos y/o moléculas no quirales están siendo el objetivo de atenuar el daño oxidativo. En tales circunstancias, las realizaciones pueden utilizarse sin preocuparse por su pureza estereoquímica. Además, en algunas realizaciones, se pueden usar mezclas de enantiómeros y diastereómeros incluso cuando los compuestos se dirigen a reacciones enzimáticas y/o moléculas quirales para atenuar el daño oxidativo.
En algunos aspectos, los compuestos isotópicamente modificados dan una cantidad de átomos pesados en un tejido particular tras la administración. Por tanto, en algunos aspectos, la cantidad de moléculas pesadas será un porcentaje particular del mismo tipo de moléculas en un tejido. Por ejemplo, el porcentaje de moléculas pesadas puede ser aproximadamente 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% o un intervalo limitado por el selección de dos cualesquiera de los porcentajes antes mencionados.
Ejemplos
Ejemplo 1. Oxidación de linoleato de metilo
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Linoleato de metilo 11 -t-butilperoxilinoleato de metilo
Se disolvió linoleato de metilo (400 mg, 1,36 mmoles; 99% de pureza) en 5 ml de cloruro de metileno seco. Se añadieron carbonato de potasio (94 mg, 0,68 mmoles) y un pequeño cristal (2 mg) de caprolactamato de dirodio (II) y se dejó agitar la mezcla para proporcionar una suspensión púrpura clara. Se añadió ferc-butilhidroperóxido (0,94 ml, 6,8 mmoles; solución acuosa al 70% ~ 7,2 M) y se dejó agitar la mezcla de reacción. La TLC (heptano: acetato de etilo 9:1) tomada a los 45 min mostró la ausencia de material de partida (Rf = 0,51), un punto de siembra cercano principal (Rf = 0,45) y varios puntos más lentos. La mezcla de reacción se dejó agitar en presencia de sulfito de sodio acuoso al 15%, se lavó con salmuera al 12% y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y eliminación de compuestos volátiles proporcionó una sustancia amarilla. Se combinaron cuatro marchas a esta escala y se cromatografiaron en una columna de gel de sílice (lecho = 2,4 cm x 25 cm). La columna se empaquetó con heptano: acetato de etilo 99:1 y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo del 1% al 7%. El principal producto de Rf = 0,45 se aisló como 300 mg de una sustancia incolora que era sustancialmente pura por TLC y LC/MS. Los espectros de RMN de este material coincidieron con los presentados para el 11 -t- butilperoxilinoleato de metilo (Lipids 2000, 35, 947). El análisis de UV e IR confirmó que el producto aislado no era un dieno conjugado.
La oxidación de linoleato de metilo con TBHP y cloruro de rutenio (III) catalítico en heptano/agua en las condiciones especificadas en la patente de EE.UU. núm. 6.369.247, ejemplo 3 dio esencialmente los mismos resultados que la secuencia de reacción descrita anteriormente.
Ejemplo 2. Síntesis de lípido poliinsaturado isotópicamente modificado
Se usaron varios complejos basados en Ru para realizar selectivamente la modificación isotópica en los sitios bisalílicos. Algunos de los PUFA probados tienen dos enlaces dobles y algunos tienen tres o más enlaces dobles. Las reacciones no tuvieron isomerización trans observable ni formación de configuraciones conjugadas.
La Figura 4 muestra los seis complejos basados en Ru usados para las reacciones de modificación isotópica. En la Figura 4, el Complejo 1 puede realizar deuteración catalítica en posiciones alílicas de mono-alquenos. Sin embargo, este complejo también puede ser un excelente catalizador de cremallera de alqueno capaz de mover un doble enlace a través de hasta 30 posiciones.
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Varios complejos de Ru (Complejo 1-6 en la FIG. 4) se probaron en la reacción de modificación isotópica específica del sitio. En cada prueba, el lípido poliinsaturado se combinó con una solución de acetona que contenía cada complejo y la mezcla de reacción procedió inmediatamente a formar un sistema conjugado. Los resultados se muestran en la Tabla 1 posterior, que está precedida por una clave que incluye definiciones de abreviaturas utilizadas en la tabla.
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Tabla 1
Deuteración de lípidos poliinsaturados con complejos de rutenio mostrados en Figura 4.
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La deuteración de la posición bis-alílica de E-Lnn con complejo 4 se logró agregando E-Lnn a un exceso de D2O en la solución de acetona a 60°C, obteniendo linolenato de etilo (E-Lnn) ya que el 94% de protones bis-alílicos y el 19% de protones mono-alílicos experimentaron intercambio H/D (entrada 5, Tabla 1), lo que significa modificación isotópica selectiva.
El complejo 4 se probó en la reacción de deuteración y demostró ser un catalizador eficiente para la deuteración específica del sitio que los otros complejos investigados probados. Es posible que el ligando de fosfina en 1, 2 y 3 (incluido el resto imidazolilo en 1) no participaron en el proceso de deuteración. Sin embargo, la presencia de anillo de ciclopentilo parece ser bastante importante ya que el complejo 5 (FIG. 4) mostró baja actividad hacia E-Lnn (entrada 7, Tabla 1). Sin embargo, el complejo 6 (FIG. 4), que es un análogo permetilado de 4, se demostró que realiza solo la isomerización cis-trans sin ningún indicio de la deuteración objetivo cuando se usó E-Lnn como sustrato.
Araquidonato de etilo (E-Ara, entrada 6, Tabla 1), docosahexaenoato de etilo (E-DHA, entrada 7, Tabla 1), los triglicéridos de los ácidos linolénico (T-Lnn; entrada 8, Tabla 1) y araquidónico (T-Ara; entrada 9, Tabla 1) se deuteraron de manera exitosa y selectiva en posiciones bis-alílicas con el complejo 4. También fue posible realizar el intercambio selectivo H/D usando una mezcla de E-Lnn, E-Ara y E-DHA (relación de masa de 1:1:1, entrada 10, Tabla 1), lo que significa un gran potencial para eliminar costosas separaciones entre varios PUFA. Los análogos de alcohol (O-Lnn y O-DHA; entradas 11 y 13) e hidrocarburo (H-Lnn y H-DHA; entradas 12 y 14) de E-Lnn y E-DHA también fueron sustratos adecuados para la deuteración objetivo. La deuteración promedio en la posición bis-alílica fue de alrededor del 95% mientras que las posiciones mono-alílicas se deuteraron en aproximadamente el 25% o menos para sustratos seleccionados. Fue posible un mayor grado de deuteración (aproximadamente 98%) en la posición bis-alílica pero con pérdida de selectividad con respecto a las posiciones monoalílicas (véanse, por ejemplo, las entradas 12 y 13, Tabla 1). Mediante el uso de espectroscopia 13C RMN, fue posible estimar el porcentaje relativo de deuteración en diferentes posiciones monoalílicas (alifáticas frente a éster/alcohol/alifático reducido). En todos los casos, los sitios mono-alílicos con una cadena más larga o presencia de grupos éster/alcohol se deuteraron en menor grado presumiblemente debido a una mayor influencia estérica (por ejemplo, entrada 7, Tabla 1).
Los experimentos controlados se realizaron utilizando H2O en lugar de D2O con el fin de examinar si se produce alguna isomerización cis-trans para las condiciones de reacción utilizadas en la Tabla 1. Se ha presentado que una posición alílica de E-Lin en los espectros de 13C RMN se desplazaron campo abajo en aproximadamente 5 ppm por cada doble enlace que se había isomerizado de cis a trans. Por ejemplo, las posiciones bis-alílicas en E-Lnn tienen dos dobles enlaces adyacentes y, por lo tanto, si alguno de estos dobles enlaces se isomeriza a trans, la señal 5c se desplazaría campo abajo en aproximadamente 5 ppm. Si ambos enlaces se isomerizan a trans, entonces el desplazamiento es de aproximadamente 10 ppm. Utilizando esta información, los experimentos descritos en la Tabla 2 en los que D2O fue reemplazado por H2O se repitieron, confirmando por espectroscopia 13C RMN que no había formación de ningún isómero que contenga trans para ninguno de los PUFA intentados.
Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que los datos experimentales recopilados hasta el momento indicaron que el mecanismo de deuteración utilizando complejo 4 fue diferente al descrito para otros sustratos orgánicos. Considerando que el complejo 4 (i) deutera E-Lin solo en las posiciones mono-alílicas, (ii) deutera las posiciones bisalílicas de los sistemas con tres o más dobles enlaces (E-Lnn, E-Ara, E-DHA) y (iii) no causa isomerización cis-trans en estos PUFA, entonces era probable que el intermedio alílico aniónico no estuviera involucrado en el mecanismo general para el intercambio H/D observado. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que un posible intermedio para la deuteración de una posición bis-alílica de E-Lnn se muestra en la FIG. 5. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que el sustrato se une al centro de rutenio a través de dos dobles enlaces, lo que acercaría los protones de uno de los sitios bis-alílicos al centro de metal, creando un contacto Ru- H (interacción agóstica). Este contacto R u- H aumentaría entonces la acidez del protón, permitiendo el intercambio H/D objetivo sin ninguna isomerización cis-trans o la formación de un sistema conjugado. Este intermedio conduciría a la selectividad mono-alílica para E-Lin, ya que la única posición bis-alílica de este sustrato estaría de espaldas al centro de rutenio. También daría lugar a la selectividad de deuteración de las posiciones mono-alílicas en función de la demanda estérica de los grupos colgantes, que fue el caso de E-DHA (entrada 9, Tabla 1).
El método directo de deuteración bis-alílica descrito en la presente memoria modificó de manera eficaz varios PUFA utilizando varios complejos basados en Ru (FIG. 4). El complejo (2), comparado con el complejo 1 no dio ninguna conjugación de doble enlace, pero este complejo solo pudo realizar la deuteración de las posiciones mono-alílicas de E-Lin. Sin embargo, el uso de E-Lnn también dio por resultado la deuteración de las posiciones bis-alílicas. El ligando de fosfina en complejos 1,2 y 3, aparte de las velocidades de reacción, no tuvo influencia en las deuteraciones objetivo que conducen al complejo 4 que es la opción más viable. Por último, el intercambio H/D en la posición bis-alílica de E-Lnn, E-Ara, E-DHA y T-Lnn, con una deuteración mínima en las posiciones mono-alílicas, se logró con el complejo 4.
También se probó el intercambio H/D utilizando polibutadieno y cis-1,4-hexadieno. Aunque la solubilidad del cispolibutadieno no era ideal en la mezcla de acetona/D2O, había evidencia para sugerir que este polímero también podría deuterarse en las posiciones mono-alílicas (POLY; entrada 17, Tabla 1). Como este material contiene dos grupos metileno entre los fragmentos de alqueno, indicó que la deuteración descrita no se limitaba únicamente a los alquenos omitidos (por ejemplo, PUFA). Además, también se realizó un intercambio H/D exitoso en el grupo alil-CH3 de c/'s-1,4-hexadieno (HEXD; entrada 18, Tabla 1) enfatizando que la existencia de grupos alquenos químicamente diferentes podría utilizarse para la deuteración.
También se estudió el papel del ligando Cp en el catalizador de rutenio. El complejo 5 de hexa(acetonitrilo) (Figura 4) no mostró capacidad de deuteración usando E-Lnn que significa la importancia del sustituyente cíclico (entrada 15, Tabla 1). Sin embargo, si se utilizó el análogo permetilado (es decir, complejo 6; Figura 4), solo se observó isomerización cis-a-trans (entrada 16, Tabla 1). Las velocidades de la isomerización cis-trans de alquenos poliinsaturados aumentaron progresivamente con la adición secuencial de fragmentos de metilo al anillo Cp posiblemente debido al aflojamiento de una de las interacciones de enlace Ru-alqueno a medida que se metila el anillo Cp.
Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que el complejo 1 formó un sistema conjugado cuando E-Lin se utilizó como sustrato, y podría ser ineficaz para catalizar las deuteraciones bis-alílicas objetivo. Formar un complejo más estéricamente exigente (2) dio por resultado la ausencia de conjugación de doble enlace y deuteración selectiva de las posiciones mono-alílicas de E-Lin. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que la redundancia de todo el ligando de imidazolil-fosfina estaba soportada por la actividad del complejo 3, y, lo que es más importante, complejo 4 sin fosfina compleja. El complejo 4 se utilizó después para realizar la deuteración selectiva de varios sustratos, incluido el polibutadieno y cis-1,4-hexadieno. Sin desear estar ligado a ninguna teoría, se cree que el mecanismo puede implicar la formación de un intermedio bis-alqueno, que es diferente a cualquier otro mecanismo descrito para la deuteración de varios sustratos orgánicos.
En la mayoría de los casos (por ejemplo, entradas 1-4 y 9-18, Tabla 1), la reacción se preparó y se monitorizó usando un tubo de RMN de J. Young según el siguiente procedimiento: Se cargó un tubo de RMN de J. Young con 10 mg de un sustrato seguido de D2O (73 o 100 equivalentes por posición bis-alílica; o 5 equivalentes para polibutadieno por grupo metileno debido a problemas de solubilidad) y acetona-d6 (~ 0,5 ml) después de lo cual se adquirió el primer espectro de 1H RMN. Dentro de una caja de guantes se disolvió un complejo de rutenio en acetona-d6 (~ 0,3 ml) y se transfiere al tubo y se calienta si es necesario. El progreso de la reacción se monitorizó por exploraciones por 1H RMN cada hora durante las primeras 12 horas seguidas de exploraciones diarias.
Para marchas seleccionadas (entradas 5-8, Tabla 1), la reacción se realizó utilizando 100 mg de sustratos para enfatizar que se podían obtener rendimientos prácticamente cuantitativos de estas reacciones: Dentro de una caja de guantes, se cargaron dos viales de centelleo con un sustrato (E-Lnn, E-Ara, E-DHA o T-Lnn) y complejo 4, respectivamente. Ambos se transfirieron a dos matraces Schlenk separados usando tres porciones de acetona de 0,5 ml cada uno. Se añadió D2O al matraz que contenía PUFA seguido de la cantidad de acetona necesaria para formar una solución homogénea. Entonces una solución de complejo 4 en acetona se transfirió a la reacción de solución que contiene sustrato/D2O y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió un exceso de HCl 2 N (no menos de 5 veces el volumen de la mezcla de reacción) y la mezcla se dejó agitar vigorosamente durante 15 minutos. El producto se extrajo con 100 ml de hexano y luego la solución se lavó con soluciones de NaHCO3 saturado y NaCl y se secaron sobre NaSO4 anhidro. La solución se filtró y se añadió carbón activado. La agitación durante otros 15 minutos, la filtración y la eliminación de los compuestos volátiles al vacío proporcionó el producto deseado.
Procedimiento general A para la deuteración de E-Lin y E-Lnn con varios complejos de rutenio (Tabla 1)
Se cargó un tubo de RMN J Young con PUFA seguido de D2O y acetona-d6, después de lo cual se adquirió el primer espectro de 1H RMN. Dentro de una caja de guantes, la solución de PUFA se transfirió luego a un vial de centelleo que contenía el complejo de rutenio respectivo. La solución resultante se mezcló completamente y se transfirió de nuevo al tubo de RMN. El progreso de la reacción se monitorizó por exploraciones por 1H RMN cada hora durante las primeras 12 horas seguidas de exploraciones diarias.
Procedimiento general B para la deuteración de varios PUFA utilizando complejos 4
Dentro de una caja de guantes se cargaron dos viales de centelleo con PUFA y complejo 4, respectivamente. Ambos se transfirieron a dos matraces Schlenk separados usando tres porciones de acetona de 0,5 ml cada uno. Se añadió D2O al matraz que contenía PUFA seguido de la cantidad de acetona necesaria para formar una solución homogénea. Entonces una solución de complejo 4 en acetona se añadió a una solución de PUFA a través de la cánula y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió un exceso de HCl 2 N (no menos de 5 veces el volumen de la mezcla de reacción) y la mezcla se dejó agitar vigorosamente durante 15 minutos. El producto se extrajo con 100 ml de hexano y luego la solución se lavó con soluciones de NaHCO3 saturado y NaCl y se secaron sobre NaSO4 anhidro. La solución se filtró y se añadió carbón activado. La agitación durante otros 15 minutos, la filtración y la eliminación de los compuestos volátiles al vacío proporcionó el producto deseado.
Síntesis de linolenato de etilo deuterado (E-Lnn)
El procedimiento general B se siguió mezclando 100 mg de E-Lnn (0,326 mmoles), 1,18 ml de D2O (65,40 mmoles) y 1,42 mg de complejo 4 (1 %, 3,26 pmoles) en 10 ml de acetona y se agita durante 1 hora para proporcionar el producto deuterado deseado como un aceite incoloro transparente (101,06 mg, rendimiento del 99,6%).
Síntesis de araquidonato de etilo deuterado (E-Ara)
El procedimiento general B se siguió mezclando 100 mg de E-Ara (0,301 mmoles), 1,63 ml de D2O (90,22 mmoles) y 1,31 mg de complejo 4 (1%, 3,01 pmoles) en 12,5 ml de acetona y se agita durante 24 horas para proporcionar el producto deuterado deseado como un aceite incoloro transparente (101,36 mg, rendimiento del 99,5%).
Síntesis de docosahexaenoato de etilo deuterado (E-DHA)
El procedimiento general B se siguió mezclando 100 mg de E-DHA (0,280 mmoles), 2,53 ml de D2O (0,14 moles) y 2,44 mg de complejo 4 (2%, 5,61 emoles) en 15 ml de acetona y se agita durante 18 horas para proporcionar el producto deuterado deseado como un aceite incoloro transparente (101,96 mg, rendimiento del 99,8%).
Síntesis de trilinolenina deuterada (T-Lnn)
El procedimiento general B se siguió mezclando 100 mg de T-Lnn (0,115 mmoles), 1,24 ml de D2O (68,70 mmoles) y 0,50 mg de complejo 4 (1%, 1,15 mmoles) en 20 ml de acetona y se agita durante 7 horas para proporcionar el producto deuterado deseado como un aceite incoloro transparente (101,34 mg, rendimiento del 99,7%).
Conclusión
Aunque la divulgación se ha ilustrado y descrito en detalle en los dibujos y la descripción anterior, dicha ilustración y descripción deben considerarse ilustrativas o ejemplares y no restrictivas. El alcance de la invención es el de las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos (incluidos los términos técnicos y científicos) deben recibir su significado ordinario y habitual para una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, y no van a estar limitados a un significado especial o personalizado a menos que se defina expresamente en la presente memoria. Debe tenerse en cuenta que el uso de terminología particular al describir ciertas características o aspectos de la divulgación no debe implicar que la terminología se está redefiniendo en la presente memoria para que se restrinja para incluir cualquier característica específica de las características o aspectos de la divulgación con la que se asocia esa terminología. Los términos y frases utilizados en esta solicitud, y las variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique expresamente otra cosa, deben interpretarse como de final abierto en lugar de limitativos. Como ejemplos de lo anterior, el término "que incluye" debe leerse en el sentido de "que incluye, sin limitación", "que incluye pero no se limita a" o similares; el término "que comprende", como se usa en la presente memoria, es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", y es inclusivo o de final abierto y no excluye elementos o pasos de método adicionales no citados; el término "que tiene" debe interpretarse como "que tiene al menos"; el término "incluye" debe interpretarse como "incluye pero no se limita a"; el término "ejemplo" se usa para proporcionar ejemplos ejemplares del punto en discusión, no una lista exhaustiva o limitante del mismo; los adjetivos como 'conocido', 'normal', 'estándar' y términos de significado similar no deben interpretarse como una limitación del punto descrito a un período de tiempo dado o a un punto disponible en un momento determinado, sino que en vez de eso deben leerse para incluir tecnologías conocidas, normales o estándar que puedan estar disponibles o conocidas ahora o en cualquier momento en el futuro; y el uso de términos como 'preferiblemente', 'preferido', 'deseado' o 'deseable' y palabras de significado similar no debe entenderse como que implica que ciertas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o función de la invención, sino que en vez de eso simplemente pretende resaltar características alternativas o adicionales que pueden o no ser utilizadas en una realización particular de la invención. Asimismo, un grupo de puntos vinculados con la conjunción 'y' no debe leerse como un requisito para que todos y cada uno de esos puntos estén presentes en la agrupación, sino que debe leerse como 'y/o' a menos que se indique expresamente otra cosa. De manera similar, un grupo de puntos vinculados con la conjunción 'o' no debe leerse como que requiere la exclusividad mutua entre ese grupo, sino que más bien debe leerse como 'y/o' a menos que se indique expresamente otra cosa.
Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del rango está incluido dentro de las realizaciones.
Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término en plural y/o singular en la presente memoria, los expertos en la técnica pueden traducir del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado para el contexto y/o aplicación. Las diversas permutaciones de singular/plural pueden establecerse expresamente en la presente memoria por motivos de claridad. El artículo indefinido "un" o "una" no excluye una pluralidad. Un solo procesador u otra unidad puede cumplir las funciones de varios puntos enumerados en las reivindicaciones. El mero hecho de que se mencionen determinadas medidas en reivindicaciones dependientes diferentes entre sí no indica que una combinación de estas medidas no pueda utilizarse ventajosamente. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como una limitación del alcance.
Los expertos en la técnica entenderán además que si se pretende un número específico de una relación de reivindicación introducida, dicha intención se enumerará explícitamente en la reivindicación y, en ausencia de dicha relación, dicha intención no está presente. Por ejemplo, como ayuda para la comprensión, las siguientes reivindicaciones adjuntas pueden contener el uso de las frases introductorias "al menos uno" y "uno o más" para introducir las relaciones de las reivindicaciones. Sin embargo, el uso de dichas frases no debe interpretarse en el sentido de que la introducción de una relación de reivindicación por los artículos indefinidos "un" o "una" limita cualquier reivindicación particular que contenga dicha relación de reivindicación introducida a realizaciones que contengan solo una de dichas relaciones, incluso cuando la misma reivindicación incluye las frases introductorias "uno o más" o "al menos uno" y artículos indefinidos como "un" o "una" (por ejemplo, "un" y/o "una" normalmente se interpretaría para indicar "al menos uno" o "uno o más"); lo mismo es válido para el uso de artículos definidos utilizados para introducir relaciones de reivindicaciones. Además, incluso si un número específico de una relación de reivindicación introducida se enumera explícitamente, los expertos en la técnica reconocerán que dicha relación debe interpretarse típicamente en el sentido de al menos el número enumerado (por ejemplo, la simple relación de "dos relaciones", sin otros modificadores, típicamente significa al menos dos relaciones, o dos o más relaciones). Además, en aquellos casos en los que una convención análoga a "al menos uno de A, B y C, etc." se utiliza, en general, dicha construcción se pretende en el sentido en que un experto en la técnica entendería la convención (por ejemplo, "un sistema que tiene al menos uno de A, B y C" incluiría pero no se limita a sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos, y/o A, B y C juntos, etc.). En aquellos casos en los que una convención análoga a "al menos uno de A, B o C, etc." se utiliza, en general, dicha construcción está pensada en el sentido en que un experto en la técnica entendería la convención (por ejemplo, "un sistema que tenga al menos uno de A, B o C" incluiría pero no se limita a sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos, y/o A, B y C juntos, etc.). Los expertos en la técnica entenderán además que prácticamente cualquier palabra y/o frase disyuntiva que presente dos o más términos alternativos, ya sea en la descripción, las reivindicaciones o los dibujos, debe entenderse que contempla las posibilidades de incluir uno de los términos, cualquiera de los términos, o ambos términos. Por ejemplo, se entenderá que la frase "A o B" incluye las posibilidades de "A" o "B" o "A y B".
Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. utilizados en la memoria deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la presente memoria son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de cualquier reivindicación en cualquier aplicación que reclame prioridad a la presente solicitud, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de dígitos significativos y enfoques de redondeo ordinarios.
Además, aunque lo anterior se ha descrito con cierto detalle por medio de ilustraciones y ejemplos con fines de claridad y comprensión, es evidente para los expertos en la técnica que se pueden poner en práctica ciertos cambios y modificaciones. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención a las realizaciones y ejemplos específicos descritos en la presente memoria, sino más bien para cubrir también todas las modificaciones y alternativas que vienen con el alcance de las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de estructura:
Figure imgf000033_0006
en la que R5 es un grupo alquilo C1-C5 no sustituido; y cada Y es independientemente deuterio o tritio.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que cada Y es deuterio.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto tiene una carga isotópica que está en un intervalo de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50%, o de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 35%.
4. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. La composición según la reivindicación 4, que comprende
Figure imgf000033_0001
en la que cada Y es deuterio.
6. La composición según la reivindicación 4 o 5, en la que la composición tiene una pureza isotópica en un intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% o de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%.
7. Un compuesto seleccionado de ácido 7,7,10,10,13,13,16,16-D8-eicosapentaenoico de estructura
Figure imgf000033_0002
o una sal o del mismo; o ácido 6,6,9,9,12,12,15,15,18,18-D10-docosahexaenoico de estructura
Figure imgf000033_0003
o una sal del mismo.
8. Una composición que comprende
(i) ácido 7,7,10,10,13,13,16,16-D8-eicosapentaenoico de estructura
Figure imgf000033_0004
o una sal del mismo; o
(ii) ácido 6,6,9,9,12,12,15,15,18,18-D10-docosahexaenoico de estructura
Figure imgf000033_0005
o una sal del mismo.
9. La composición según la reivindicación 8, en la que la composición comprende
Figure imgf000034_0001
o una sal del mismo.
10. La composición según la reivindicación 8, en la que la composición comprende
Figure imgf000034_0002
o una sal del mismo.
11. Un método para modificar de manera específica un sitio de un lípido poliinsaturado con un isótopo, que comprende: hacer reaccionar un lípido poliinsaturado con un agente que contiene isótopos en presencia de un catalizador basado en un metal de transición para obtener un lípido poliinsaturado isotópicamente modificado que tiene uno o más isótopos en uno o más sitios mono-alílicos o bis-alílicos, en el que el agente que contiene isótopo comprende uno o más átomos de isótopo seleccionados del grupo que consiste en deuterio, tritio y una combinación de los mismos.
12. El método según la reivindicación 11, en el que el catalizador basado en un metal de transición tiene una estructura de Fórmula (IIA)
[ML1(L2)m]Qn (IIA)
en el que:
M es rodio, iridio, níquel, platino, paladio, aluminio, titanio, circonio, hafnio o rutenio;
L1 es cicloalquilo C3-10, ciclopentadienilo, arilo C6-10, heteroarilo de 4 a 10 miembros o anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que L1 está sustituido o no sustituido;
cada L2 es independientemente amina, imina, carbeno, alqueno, nitrilo, isonitrilo, acetonitrilo, éter, tioéter, fosfina, piridina, cicloalquilo C3-10 sustituido, cicloalquilo C3-10 no sustituido, arilo C6-10 sustituido, heteroarilo sustituido de 4­ 10 miembros, arilo C6-10 no sustituido, heteroarilo no sustituido de 4-10 miembros, anillo heterocíclico sustituido de 3-10 miembros o anillo heterocíclico no sustituido de 3-10 miembros, o cualquier combinación de los mismos; m es un número entero de 1 a 3;
Q es un anión con una sola carga y
n es 0 o 1.
13. El método según la reivindicación 12, en el que M es rutenio.
14. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el catalizador basado en metal de transición es:
Figure imgf000034_0003
15. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el agente que contiene isótopos es D2O, DO-alquilo C1-10, T2O, o TO-alquilo C1-10.
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