ES2871821T3 - Inhibidores de heteroarilo de PDE4 - Google Patents

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Donna Romero
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Abstract

Un compuesto elegido de: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de heteroarilo de PDE4
La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de Estados Unidos N° 61/718.285, presentada el 25 de octubre de 2012, N° 61/733.675, presentada el 5 de diciembre de 2012, y N° 61/776.937, presentada el 12 de marzo de 2013.
En el presente documento se desvelan nuevos compuestos de heteroarilo bicíclicos y composiciones y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedad. También se proporcionan métodos de inhibición de la actividad de fosfodiesterasa 4 (PDE4) en un sujeto humano o animal para el tratamiento enfermedades, tales como enfermedades inflamatorias y otras enfermedades que implican niveles elevados de citocinas y mediadores proinflamatorios.
La inflamación crónica es una complicación multifactorial de la enfermedad caracterizada por la activación de múltiples tipos de células inflamatorias, por ejemplo, células de linaje linfoide (incluyendo linfocitos T) y linaje mieloide (incluyendo granulocitos, macrófagos y monocitos). Los mediadores proinflamatorios, que incluye citocinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (IL-1), se producen por estas células activadas. Por consiguiente, un agente que suprime la activación de estas células, o su producción de citocinas proinflamatorias, sería útil en el tratamiento terapéutico de enfermedades inflamatorias y otras enfermedades que implican niveles elevados de citocinas.
El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) es un segundo mensajero que media en las respuestas biológicas de las células a una amplia variedad de estímulos extracelulares. Cuando el agonista apropiado se une a receptores específicos de la superficie celular, se activa la adenilato ciclasa para convertir el trifosfato de adenosina (aTp ) en AMPc. Se propone que las acciones inducidas por el agonista de AMPc dentro de la célula están mediadas predominantemente por la acción de proteínas cinasas dependientes de AMPc. Las acciones intracelulares de AMPc se terminan por o un transporte del nucleótido al exterior de la célula, o por escisión enzimática por fosfodiesterasas de nucleótido (PDE) cíclicas, que hidrolizan el enlace 3'-fosfodiéster para formar monofosfato de 5'-adenosina (5'-AMP). La 5'-a Mp es un metabolito inactivo.
La superfamilia de PDE se subdivide en dos clases principales, la clase I y la clase II, que no tienen similitud de secuencias reconocible. La clase I incluye todas las PDE conocidas de mamífero y comprende 11 familias identificadas, que son productos de genes separados. Algunas PDE son altamente específicas para la hidrólisis de AMPc (PDE4, PDE7, pDE8), algunas son altamente específicas de GMPc (PDE5, p De6, PDE9) y algunas tienen especificidad mixta (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11). Todas las PDE de mamífero caracterizadas son diméricas, pero se desconoce la importancia de la estructura dimérica para la función en cada una de las PDE.
La subfamilia de PDE4 comprende 4 miembros: PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas poseen dominios reguladores del extremo N que supuestamente median en la dimerización, que da como resultado la actividad de PDE óptimamente regulada. Además, la actividad está regulada por los sitios de fosforilación de proteína cinasa dependiente de AMPc en este dominio regulador en la dirección 5'. Las enzimas PDE4 están ampliamente expresadas y distribuidas.
Niveles elevados de AMPc en células humanas de linaje mieloide y linfoide están asociados con la supresión de la activación celular. Por lo tanto, la familia de enzimas intracelulares de PDE regula el nivel de AMPc en células. La PDE4 es un isotipo de PDE predominante en estas células, y es el principal contribuyente a la degradación de AMPc. Por consiguiente, la inhibición de la función de PDE prevendría la conversión de AMPc en el metabolito inactivo 5'-AMP y, por consiguiente, mantendría niveles de AMPc más altos y, por consiguiente, suprimiría la activación celular. Se ha mostrado que los inhibidores de PDE4 inhiben la producción de TNFa e inhiben parcialmente la liberación de IL-1p por monocitos (véanse Semmler et al., Int. J. Immunopharmacol., 15, pp. 409-413, (1993); Molnar-Kimber et al., Mediators of Inflammation, 1, pp. 411-417, (1992)). También se ha mostrado que los inhibidores de PDE4 inhiben la producción de radicales superóxido de leucocitos polimorfonucleares humanos (véanse Verghese et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 21 (Supl. 2), S61 (1989); Nielson et al., J. Allergy Immunol., 86, pp. 801-808, (1990)); inhiben la liberación de aminas vasoactivas y prostanoides de basófilos humanos (véase Peachell et al., J. Immunol., 148, pp. 2503-2510, (1992)); inhiben estallidos respiratorios en eosinófilos (véase Dent et al., J. Pharmacol., 103, pp. 1339-1346, (1991)); e inhiben la activación de linfocitos T humanos (véase Robicsek et al., Biochem. Pharmacol., 42, pp. 869-877, (1991)). La activación celular inflamatoria y la producción excesiva o no regulada de citocinas (por ejemplo, TNFa e IL-1 p) participan en enfermedades y trastornos alérgicos, autoinmunitarios e inflamatorios, tratados en el presente documento.
Además, varias propiedades de TNFa, tales como la estimulación de colagenasas, la estimulación de la angiogénesis in vivo, la estimulación de la resorción ósea y la capacidad para aumentar la adhesión de células tumorales al endotelio, están de acuerdo con una función para TNF en el desarrollo y la diseminación metastásica de cáncer en el hospedador. Se ha implicado directamente recientemente al TNFa en la promoción del crecimiento y la metástasis de células tumorales (véase Orosz et al., J. Exp. Med., 177, pp. 1391-1398, (1993)).
Los investigadores han mostrado un interés considerable en el uso de inhibidores de PDE4 como agentes antiinflamatorios. Evidencia previa indica que la inhibición de PDE4 tiene efectos beneficiosos sobre una variedad de células inflamatorias, tales como monocitos, macrófagos, linfocitos T del linaje Th-1 y granulocitos. Se ha atenuado la síntesis y/o la liberación de muchos mediadores proinflamatorios, tales como citocinas, mediadores lipídicos, superóxido y aminas biogénicas, tales como histamina, en estas células por la acción de inhibidores de PDE4. Los inhibidores de PDE4 también afectan a otras funciones celulares, que incluyen la proliferación de linfocitos T, la transmigración de granulocitos en respuesta a sustancias quimiotóxicas y la integridad de zonas de unión de células endoteliales dentro de la vasculatura.
Se ha informado del diseño, la síntesis y el cribado de diversos inhibidores de PDE4. Las metilxantinas, tales como la cafeína y la tofilina, fueron los primeros inhibidores de PDE descubiertos, pero estos compuestos son no selectivos con respecto a la PDE que se inhibe. El fármaco rolipram, un antidepresivo, era uno de los primeros inhibidores de PDE4 específicos informado, con una CI50 informada de aproximadamente 200 nM con respecto a la PDE4 humana recombinante inhibidora.
Los investigadores han seguido buscando inhibidores de PDE4 que son más selectivos con respecto a la PDE4 inhibidora, que tiene una CI50 más baja que rolipram, y que evita los efectos secundarios no deseables del sistema nervioso central (SNC), tales como arcadas, vómitos y sedación, asociados con la administración de rolipram. Además, varias empresas están ahora realizando ensayos clínicos de otros inhibidores de PDE4. Sin embargo, siguen sin resolverse los problemas referentes a la eficacia y los efectos secundarios adversos, tales como la emesis y las alteraciones del sistema nervioso central.
Por consiguiente, los compuestos que inhiben selectivamente la PDE4, las isoformas PDE4B o PDE4D, o una isoforma de PDE4 que contiene un mutación activante de UCR1 (tal como PDE4B1 que contiene la mutación activante de UCR1 S133D, PDE4B1*; o PDE4D7 que contiene la mutación activante de UCR1 S54D, PDE4D7*), y, en ciertas realizaciones, que reducen o eliminan los efectos secundarios adversos asociados a inhibidores previos de PDE4, serían útiles en el tratamiento de enfermedad, que incluye enfermedades neurológicas y psicológicas, y en la potenciación de la memoria y la cognición. Además, los inhibidores selectivos de PDE4 serían útiles en el tratamiento de enfermedades que se beneficiarían de niveles elevados de AMPc o función reducida de PDE4 en un tejido diana particular.
Se han descubierto compuestos y composiciones farmacéuticas, algunos de los cuales se ha encontrado que inhiben PDE4, junto con métodos de síntesis y uso de compuestos que incluyen métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 en un paciente administrando los compuestos.
Ciertos compuestos desvelados en el presente documento pueden poseer actividad inhibidora de PDE4 útil, y se pueden usar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección en la que PDE4 desempeña una función activa. Así, en un aspecto amplio, ciertas realizaciones también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos desvelados en el presente documento junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos de preparación y uso de los compuestos y las composiciones. Ciertas realizaciones proporcionan métodos de inhibición de PDE4. Otras realizaciones proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno mediado por PDE4 en un paciente en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición según la presente invención. Las realizaciones relacionadas desvelan el uso de ciertos compuestos desvelados en el presente documento como agentes terapéuticos, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y otras enfermedades que implican niveles elevados de citocinas y mediadores proinflamatorios. También se proporciona el uso de ciertos compuestos desvelados en el presente documento para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la inhibición de PDE4.
Se proporciona un compuesto elegido de los ejemplos desvelados en el presente documento.
También se proporciona el uso de un compuesto como se desvela en el presente documento como un medicamento.
También se proporciona el uso de un compuesto como se desvela en el presente documento como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4.
También se proporciona un compuesto como se desvela en el presente documento para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4.
También se proporciona el uso de un compuesto como se desvela en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4.
En el presente documento también se proporciona un método para lograr un efecto en un paciente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se desvela en el presente documento, o una sal del mismo, a un paciente, en donde el efecto se elige de potenciación de la cognición.
Los compuestos de la presente invención pueden ser selectivos contra las isoformas de PDE4 PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D de diversas formas. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden ser selectivos para PDE4B y/o PDE4D con respecto a las otras dos isoformas, ser un pan-inhibidor de todas las isoformas, o ser selectivos para solo una isoforma. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser selectivos para PDE4B con respecto a otras isoformas.
En ciertas realizaciones, la PDE4 es PDE4D.
En ciertas realizaciones, la PDE4 es PDE4B.
También se proporciona un método de modulación de una función mediada por PDE4 en un sujeto que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se desvela en el presente documento. En ciertas realizaciones, la PDE4 es PDE4.
En ciertas realizaciones, la modulación es la potenciación.
En ciertas realizaciones, la función es la cognición.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se desvela en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración por vía oral.
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados.
Cuando se desvelan intervalos de valores, y se usa la notación "desde n ... hasta n2" o "entre m ... y n2", donde m y n2 son los números, entonces a menos que se especifique de otro modo, esta notación pretende incluir los números en sí y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integrante o continuo entre y que incluye los valores extremos. A modo de ejemplo, el intervalo "desde 2 hasta 6 carbonos" pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, puesto que los carbonos vienen en unidades de números enteros. Véase, a modo de ejemplo, el intervalo "desde 1 hasta 3 pM (micromolar)," que pretende incluir 1 pM, 3 pM, y todo entre y cualquier número de cifras significativas (por ejemplo, 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.). Cuando n se fija en 0 en el contexto de "0 átomos de carbono", está previsto que indique un enlace o nulo.
El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, pretende matizar los valores numéricos que modifica, indicando dicho valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se cita margen particular de error, tal como una desviación estándar para un valor medio dado en un diagrama o tabla de datos, se debe entender que el término "aproximadamente" significa ese intervalo que englobaría el valor citado y el intervalo que se incluiría redondeando al alza o a la baja a esa cifra también, teniendo en cuenta cifras significativas.
Existen centros asimétricos en los compuestos desvelados en el presente documento. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención engloba todas las formas isoméricas estereoquímicas, que incluyen formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como d-isómeros y 1-isómeros, y mezclas de los mismos. Se pueden preparar sintéticamente estereoisómeros individuales de compuestos a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido por separación, tal como conversión en una mezcla de diaestereómeros, seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están o comercialmente disponibles o se pueden preparar y resolver por técnicas conocidas en la técnica. Además, los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como mezclas apropiadas de los mismos. Además, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautómeros se proporcionan por la presente invención. Además, los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enfermedad", como se usa en el presente documento, pretende ser, en general, sinónimo, y se usa indistintamente con, los términos "trastorno" y "afección" (como en afección médica), en los que todos reflejan una afección anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que altera el funcionamiento normal, normalmente se manifiesta por signos y síntomas distintivos, y hace que el humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección terapéutica o trastorno descrito en la presente divulgación. Dicha administración engloba la administración conjunta de estos agentes terapéuticos en un modo sustancialmente simultáneo, tal como en una única cápsula que tiene una relación fija de principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada principio activo. Además, dicha administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico en un modo secuencial. En cualquier caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
"Inhibidor de PDE4" se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que presenta una CI50 con respecto a la actividad de PDE4 de no más de aproximadamente 100 pM y más normalmente de no más de aproximadamente 50 pM, como se mide en el ensayo de PDE4 descrito, en general, a continuación. "CI50" es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, PDE4) al nivel del 50 %. Se ha descubierto que ciertos compuestos representativos de la presente invención presentan inhibición contra PDE4. En ciertas realizaciones, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a p DE4 de no más de aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a PDE4 de no más de aproximadamente 5 pM; en realizaciones aún adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a PDE4 de no más de aproximadamente 1 pM, como se mide en el ensayo de PDE4 descrito en el presente documento. En realizaciones aún adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a PDE4 de no más de aproximadamente 200 nM.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende caracterizar la cantidad de principios activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad logrará el objetivo de reducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas de ion bipolar, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica, son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto.
Como se usa en el presente documento, la referencia a "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos desvelados en el presente documento también pueden existir como profármacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son formas estructuralmente modificadas del compuesto que se someten fácilmente a cambios químicos en condiciones fisiológicas proporcionando el compuesto. Además, los profármacos se pueden convertir en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración por vía oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Se conocen en la técnica una amplia variedad de derivados de profármaco, tales como los que se basan en escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente en el ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye los compuestos enumerados anteriormente en forma de sales, que incluyen sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas con tanto ácidos orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y la purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa de la preparación y la selección de sales, se refiere a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
El término "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas de ion bipolar de los compuestos desvelados en el presente documento que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables como se define en el presente documento. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Por tanto, los grupos básicos en los compuestos desvelados en el presente documento se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. También se pueden formar sales por coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente invención contempla las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos desvelados en el presente documento y similares.
Se pueden preparar sales de adición básicas durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicas, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, W,W-dimetilanilina, /V-metilpiperidina, W-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y W,W-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Se puede preparar una sal de un compuesto haciendo reaccionar el compuesto apropiado, en forma de la base libre, con el ácido apropiado.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la invención objeto se administren como productos químicos de partida, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica (equivalentemente, una "composición farmacéutica"). Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos desvelados en el presente documento, o una o más sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, amidas, o solvatos de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o varios de otros componentes terapéuticos. El (Los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos, según convenga y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden fabricar en cualquier modo conocido en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Normalmente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la invención objeto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, profármaco o solvato del mismo ("principio activo") con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si fuera necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos desvelados en el presente documento adecuados para administración por vía oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Se pueden preparar comprimidos por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular de manera que se proporcione la liberación lenta o controlada del principio activo de su interior. Todas las formulaciones para administración por vía oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con carga, tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Se proporcionan núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir tintas o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos recubiertos de azúcar para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua libre de pirógenos estéril, inmediatamente antes de uso. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Ciertos compuestos desvelados en el presente documento se pueden administrar por vía tópica, que es por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto desvelado en el presente documento de forma externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de forma que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. A diferencia, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel al sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, el oído o la nariz. El principio activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, desde el 0,001 % hasta el 10 % p/p (en peso) de formulación. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender como mucho el 10 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos del 5 % p/p. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender desde el 2 % p/p hasta el 5 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender desde el 0,1 % hasta el 1 % p/p de formulación.
Las formulaciones tópicas oftálmicas, óticas y nasales de la presente invención pueden comprender excipientes, además del principio activo. Los excipientes comúnmente usados en dichas formulaciones incluyen, pero no se limitan a, agentes de tonicidad, conservantes, quelantes, agentes de tamponamiento y tensioactivos. Otros excipientes comprenden solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la comodidad, polímeros, emolientes, agentes de ajuste del pH y/o lubricantes. Se puede usar cualquiera de una variedad de excipientes en las formulaciones de la presente invención, que incluyen agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como alcanoles C1-C7, aceites vegetales o aceites minerales que comprenden desde el 0,5 hasta el 5 % de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales, tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma guar, goma xantana, carragenina, agar y goma arábiga, derivados de almidón, tales como acetato de almidón e hidroxipropilalmidón, y también otros productos sintéticos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, poli(óxido de etileno), preferentemente ácido poliacrílico reticulado y mezclas de los productos. La concentración del excipiente es, normalmente, desde 1 hasta 100.000 veces la concentración del principio activo. En realizaciones preferidas, los excipientes a incluir en las formulaciones se seleccionan normalmente basándose en su capacidad para ser inertes hacia el componente de principio activo de las formulaciones.
Con respecto a las formulaciones oftálmicas, óticas y nasales, los agentes de ajuste de la tonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, manitol, cloruro sódico, glicerina, sorbitol y similares. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfatos, boratos, acetatos y similares. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos iónicos y no iónicos (aunque se prefieren los tensioactivos no iónicos), RLM 100, cetilestearil éteres con POE 20, tales como PROCOL® CS20, y poloxámeros tales como PLURONIC® F68.
Las formulaciones expuestas en el presente documento pueden comprender uno o más conservantes. Los ejemplos de dichos conservantes incluyen éster de ácido p-hidroxibenzoico, perborato de sodio, clorito de sodio, alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico o feniletanol, derivados de guanidina, tales como polihexametilen-biguanida, perborato de sodio, poliquaternium-1, aminoalcoholes, tales como AMP-95, o ácido sórbico. En ciertas realizaciones, la formulación se puede autoconservar de manera que no se requiera conservante.
Para administración oftálmica, ótica o nasal, la formulación puede ser una disolución, una suspensión o un gel. En aspectos preferidos, las formulaciones son para administración tópica al ojo, la nariz o el oído en disolución acuosa en forma de gotas. El término "acuosa" indica normalmente una formulación acuosa en donde la formulación es >50 %, más preferentemente >75 % y en particular >90 % en peso de agua. Estas gotas se pueden administrar de una ampolla de dosis única que puede ser preferentemente estéril y así convertir en bacteriostáticos los componentes innecesarios de la formulación. Alternativamente, las gotas se pueden administrar de un frasco multidosis que puede comprender preferentemente un dispositivo que extrae cualquier conservante de la formulación a medida que se administra, siendo dichos dispositivos conocidos en la técnica.
Para trastornos oftálmicos, los componentes de la invención se pueden administrar al ojo como un gel concentrado o un vehículo similar, o como insertos disolvibles que se ponen debajo de los párpados.
Las formulaciones de la presente invención que están adaptadas para administración tópica al ojo son preferentemente isotónicas, o ligeramente hipotónicas, para combatir cualquier hipertonicidad de las lágrimas provocada por evaporación y/o enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolalidad de la formulación hasta un nivel de o próximo a 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las formulaciones de la presente invención tienen, en general, una osmolalidad en el intervalo de 220-320 mOsm/kg, y preferentemente tienen una osmolalidad en el intervalo de 235-300 mOsm/kg. Las formulaciones oftálmicas se formularán, en general, como disoluciones acuosas estériles.
En ciertas realizaciones oftálmicas, las composiciones de la presente invención se formulan con uno o más sustitutos de lágrima. Se conocen en la técnica una variedad de sustitutos de lágrima e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tales como, glicerol, propilenglicol y etilenglicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol; ésteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa; dextranos, tales como dextrano 70; polímeros de vinilo, tales como poli(alcohol vinílico); y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P. Se pueden usar ciertas formulaciones de la presente invención con lentillas u otros productos oftálmicos.
En ciertas realizaciones, las formulaciones se preparan usando un sistema tampón que mantiene la formulación a un pH de aproximadamente 4,5 a un pH de aproximadamente 8. Un pH de formulación más preferido es desde 7 hasta 8.
En ciertas realizaciones, una formulación de la presente invención se administra una vez al día. Sin embargo, las formulaciones también se pueden formular para administración en cualquier frecuencia de administración, que incluye una vez a la semana, una vez cada 5 días, una vez cada 3 días, una vez cada 2 días, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, ocho veces al día, cada hora, o cualquier frecuencia mayor. Dicha frecuencia de administración también se mantiene durante una duración de tiempo variable dependiendo de la pauta terapéutica. La duración de una pauta terapéutica particular puede variar de administración única a un régimen que se extiende durante meses o años. Las formulaciones se administran a dosis variables, pero las dosis típicas son una a dos gotas en cada administración, o una cantidad comparable de un gel u otra formulación. Un experto habitual en la técnica estaría familiarizado con la determinación de una pauta terapéutica para una indicación específica.
Los geles para administración tópica o transdérmica pueden comprender, en general, una mezcla de disolventes volátiles, disolventes no volátiles y agua. En ciertas realizaciones, el componente de disolvente volátil del sistema tampón de disolventes puede incluir alcoholes de alquilo inferior (C1-C6), alquilglicoles inferiores y polímeros de glicol inferiores. En realizaciones adicionales, el disolvente volátil es etanol. Se cree que el componente de disolvente volátil actúa de potenciador de la penetración, mientras que también produce un efecto refrescante sobre la piel a medida que se evapora. La porción de disolvente no volátil del sistema tampón de disolventes se selecciona de alquilenglicoles inferiores y polímeros de glicol inferiores. En ciertas realizaciones, se usa propilenglicol. El disolvente no volátil ralentiza la evaporación del disolvente volátil y reduce la presión de vapor del sistema tampón de disolventes. La cantidad de este componente de disolvente no volátil, al igual que con el disolvente volátil, se determina por el compuesto farmacéutico o fármaco que se usa. Cuando hay muy poca cantidad de disolvente no volátil en el sistema, el compuesto farmacéutico puede cristalizar debido a la evaporación de disolvente volátil, mientras que un exceso puede dar como resultado una falta de biodisponibilidad debido a la escasa liberación de fármaco de la mezcla de disolventes. El componente de tampón del sistema tampón de disolventes se puede seleccionar de cualquier tampón comúnmente usado en la técnica; en ciertas realizaciones, se usa agua. Una relación común de componentes es aproximadamente 20 % del disolvente no volátil, aproximadamente 40 % del disolvente volátil y aproximadamente 40 % de agua. Hay varios componentes opcionales que se pueden añadir a la composición tópica. Estos incluyen, pero no se limitan a, quelantes y gelificantes. Los gelificantes apropiados pueden incluir, pero no se limitan a, derivados semisintéticos de celulosa (tales como hidroxipropilmetilcelulosa) y polímeros sintéticos, polímeros de galactomanano (tales como guar y derivados de los mismos) y cosméticos.
Las lociones incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o el ojo. Una locación ocular puede comprender una disolución acuosa estéril que opcionalmente contiene un bactericida y se puede preparar por métodos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para adelantar el secado y para enfriar la piel, tales como un alcohol o una acetona, y/o una hidratante, tal como glicerol, o un aceite, tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas son formulaciones semisólidas del principio activo para aplicación externa. Se pueden preparar mezclando el principio activo en forma finamente dividida o de polvo, sola o en disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasienta o no grasienta. La base puede comprender hidrocarburos, tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural, tal como aceite de almendra, maíz, cacahuete, ricino o de oliva; grasa de la lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico, junto con un alcohol, tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitano o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión, tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos, tales como sílices silicáceas, y otros componentes tales como lanolina.
Las gotas pueden comprender disoluciones o suspensiones estériles acuosas o aceitosas y se pueden preparar disolviendo el principio activo en una disolución acuosa adecuada de un bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y, en ciertas realizaciones, incluyendo un tensioactivo. La disolución resultante se puede entonces clarificar por filtración, transferir a un envase adecuado que luego se sella y esterilizar por autoclave o manteniendo a 98-100 °C durante media hora. Alternativamente, la disolución se puede esterilizar por filtración y transferir al recipiente por una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002 %), cloruro de benzalconio (0,01 %) y acetato de clorhexidina (0,01 %). Los disolventes adecuados para la preparación de una disolución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Para administración por inhalación, los compuestos se pueden suministrar convenientemente de un insuflador, nebulizador, envases presurizados u otros medios convenientes de suministro de un espray de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor apropiado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de administración se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, en, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o envases alveolados de los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de administración unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se cita más adelante en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del principio activo.
Se debe entender que además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración por vía oral pueden incluir aromatizantes. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o por inyección a una dosis de desde 0,1 hasta 500 mg/kg por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es, en general, desde 5 mg hasta 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que es eficaz a dicha dosis o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, normalmente aproximadamente 10 mg a 200 mg.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración.
Los compuestos se pueden administrar en diversos modos, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico adjunto. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, las dietas, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos, el trastorno preciso que está tratándose y la intensidad de la indicación o afección que está tratándose. Por tanto, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y de su intensidad.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento (o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solo, si uno de los efectos secundarios que tiene un paciente tras recibir uno de los compuestos en el presente documento es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un antihipertensor en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se puede potenciar por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante solo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero, en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global al paciente). O, a modo de ejemplo solo, el beneficio que tiene un paciente se puede aumentar administrando uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solo, en un tratamiento para la diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede resultar un elevado beneficio terapéutico proporcionando también al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio global que tiene el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede tener un beneficio sinérgico.
Los ejemplos no limitantes específicos de posibles terapias de combinación incluyen el uso de los compuestos de la invención con medicaciones antináuseas (por ejemplo, ondansetrón), antidepresivos, nootrópicos, antiacetilcolinesterasas, antagonistas de receptores de D-aspartato de N-metilo (NMDA), terapéuticos de amiloide beta y terapéuticos tau, factores neurotróficos de crecimiento, terapias basadas en células y otras terapias de medicina regenerativa para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, entre otras terapias que serán evidentes para un experto en la técnica.
Los antidepresivos incluyen, por ejemplo:
• inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina;
• inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), tales como venlafaxina, desvenlafaxina, minalcipran, levomilnacipran, duloxetina, sibutramina y bicifadina;
• antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSA), tales como mianserina, mirtazapina, esmirtazapina y setiptilina;
• inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), tales asatomoxetina, mazindol, reboxetina, esreboxetina, viloxazina y otros agentes específicos y no específicos que previenen o mitigan la recaptación de norepinefrina (por ejemplo, SNRI, NDRI);
• inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI), tales como buproprión;
• potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina, tales como tianeptina y aminaptina;
• desinhibidores de la norepinefrina-dopamina (NDDI), tales como agomelatina;
• antidepresivos tricíclicos, que incluyen variedades de amina terciaria y secundaria, tales como amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, desipramina, nortriptilina y protriptilina; e
• inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, selegilina y tranilcipromina.
Los fármacos nootrópicos, también conocidos como potenciadores de la cognición, incluyen estimulantes, dopaminérgicos, colinérgicos, serotonérgicos y muchos de los antidepresivos enumerados anteriormente, así como ciertos productos naturales (por ejemplo, cafeína, triptófano, 5-HTP, nicotina).
• racetamos, tales como piracetam, pramiracetam, oxiracetam y aniracetam
• análogos de anfetaminas, tales como anfetamina (Adderall, Dexedrine), lisdexanfetamina y metanfetamina; • potenciadores del insomnio, tales como modafinilo;
• inhibidores de la recaptación de dopamina, tales como metilfenidato, y posiblemente modafinilo;
• inhibidores de la acetilcolinesterasa usados para tratar enfermedad de Alzheimer, tales como tacrina, donepezilo, galantamina, rivastigmina;
• antagonistas de los receptores de NMDA, tales como memantina;
• antagonistas selectivos de los receptores de 5-HT6, tales como Lu AE58054;
• agonistas nicotínicos de los receptores alfa-7, tales como EVP-6124;
Las terapias con amiloide beta (a-beta o ap) y las terapias tau se dirigen a la acumulación patológica de proteínas a­ beta y tau asociadas a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y parálisis supernuclear progresiva, respectivamente. Las terapias con a-beta incluyen inhibidores de p-secretasa, inhibidores de Y-secretasa, agentes reductores de Ap42 (por ejemplo, tarenflurbilo), antiagregantes (por ejemplo, apomorfina), anticuerpos y otras inmunoterapias. Las terapias tau incluyen inhibidores de la fosforilación de tau, inhibidores de la fibrilación de tau y potenciadores de la degradación de tau.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto desvelado en el presente documento) se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una única forma unificada, o en múltiples formas (a modo de ejemplo solo, ya sea como una única píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede administrar en dosis múltiples, o ambos se pueden administrar como dosis múltiples. Si no es simultánea, el momento entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que varía desde algunos minutos hasta cuatro semanas.
Los compuestos de la invención objeto también pueden ser útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos del sistema nervioso. Los trastornos del sistema nervioso central en los que puede ser útil la inhibición de PDE4 incluyen deterioro cognitivo leve (DCL).
Existen centros asimétricos en los compuestos desvelados en el presente documento. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención engloba todas las formas isoméricas estereoquímicas, que incluyen formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como d-isómeros y l-isómeros, y mezclas de los mismos. Se pueden preparar sintéticamente estereoisómeros individuales de compuestos a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido por separación, tal como conversión en una mezcla de diaestereómeros, seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están o comercialmente disponibles o se pueden preparar y resolver por técnicas conocidas en la técnica. Además, los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como mezclas apropiadas de los mismos. Además, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautómeros se proporcionan por la presente invención. Además, los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enfermedad", como se usa en el presente documento, pretende ser, en general, sinónimo, y se usa indistintamente con, los términos "trastorno" y "afección" (como en afección médica), en los que todos reflejan una afección anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que altera el funcionamiento normal, normalmente se manifiesta por signos y síntomas distintivos, y hace que el humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección terapéutica o trastorno descrito en la presente divulgación. Dicha administración engloba la administración conjunta de estos agentes terapéuticos en un modo sustancialmente simultáneo, tal como en una única cápsula que tiene una relación fija de principios activos o en múltiples cápsulas separadas para cada principio activo. Además, dicha administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico en un modo secuencial. En cualquier caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en el presente documento.
"Inhibidor de PDE4" se usa en el presente documento para referirse a un compuesto que presenta una CI50 con respecto a la actividad de PDE4 de no más de aproximadamente 100 pM y más normalmente de no más de aproximadamente 50 pM, como se mide en el ensayo de PDE4 descrito, en general, a continuación. "CI50" es la concentración de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, PDE4) al nivel del 50 %. Se ha descubierto que ciertos compuestos representativos de la presente invención presentan inhibición contra PDE4. En ciertas realizaciones, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a p DE4 de no más de aproximadamente 10 pM; en realizaciones adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a p DE4 no más de aproximadamente 5 pM; en realizaciones aún adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a PDE4 de no más de aproximadamente 1 pM, como se mide en el ensayo de PDE4 descrito en el presente documento. En realizaciones aún adicionales, los compuestos presentarán una CI50 con respecto a PDE4 de no más de aproximadamente 200 nM.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende caracterizar la cantidad de principios activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad logrará el objetivo de reducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno.
El término "terapéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas de ion bipolar, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica, son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto.
Como se usa en el presente documento, la referencia a "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos desvelados en el presente documento también pueden existir como profármacos, como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son formas estructuralmente modificadas del compuesto que se someten fácilmente a cambios químicos en condiciones fisiológicas proporcionando el compuesto. Además, los profármacos se pueden convertir en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son frecuentemente útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto, o fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración por vía oral, mientras que el fármaco original no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Se conocen en la técnica una amplia variedad de derivados de profármaco, tales como los que se basan en escisión hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente en el ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye los compuestos enumerados anteriormente en forma de sales, que incluyen sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas con tanto ácidos orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y la purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, se refiere a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
El término "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas de ion bipolar de los compuestos desvelados en el presente documento que son solubles o dispersables en agua o aceite y terapéuticamente aceptables como se define en el presente documento. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Por tanto, los grupos básicos en los compuestos desvelados en el presente documento pueden estar cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. También se pueden formar sales por coordinación de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente invención contempla sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos desvelados en el presente documento y similares.
Se pueden preparar sales de adición básicas durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicas, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, W,W-dimetilanilina, W-metilpiperidina, W-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, W,W-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y WW-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Se puede preparar una sal de un compuesto haciendo reaccionar el compuesto apropiado, en forma de la base libre, con el ácido apropiado.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la invención objeto se administren como productos químicos de partida, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica (equivalentemente, una "composición farmacéutica"). Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos desvelados en el presente documento, o una o más sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, amidas, o solvatos de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o varios de otros componentes terapéuticos. El (Los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes bien conocidos, según convenga y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento se pueden fabricar en cualquier modo conocido en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Normalmente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la invención objeto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, profármaco o solvato del mismo ("principio activo") con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si fuera necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos desvelados en el presente documento adecuados para administración por vía oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Se pueden preparar comprimidos por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular de manera que se proporcione la liberación lenta o controlada del principio activo de su interior. Todas las formulaciones para administración por vía oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con carga, tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Se proporcionan núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir tintas o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos recubiertos de azúcar para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua libre de pirógenos estéril, inmediatamente antes de uso. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Ciertos compuestos desvelados en el presente documento se pueden administrar por vía tópica, que es por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto desvelado en el presente documento de forma externa a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de forma que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. A diferencia, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel al sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, el oído o la nariz. El principio activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, desde el 0,001 % hasta el 10 % p/p (en peso) de formulación. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender como mucho el 10 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos del 5 % p/p. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender desde el 2 % p/p hasta el 5 % p/p. En otras realizaciones, puede comprender desde el 0,1 % hasta el 1 % p/p de formulación.
Las formulaciones tópicas oftálmicas, óticas y nasales de la presente invención pueden comprender excipientes, además del principio activo. Los excipientes comúnmente usados en dichas formulaciones incluyen, pero no se limitan a, agentes de tonicidad, conservantes, quelantes, agentes de tamponamiento y tensioactivos. Otros excipientes comprenden solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la comodidad, polímeros, emolientes, agentes de ajuste del pH y/o lubricantes. Se puede usar cualquiera de una variedad de excipientes en las formulaciones de la presente invención, que incluyen agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como alcanoles C1-C7, aceites vegetales o aceites minerales que comprenden desde el 0,5 hasta el 5 % de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales, tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma guar, goma xantana, carragenina, agar y goma arábiga, derivados de almidón, tales como acetato de almidón e hidroxipropilalmidón, y también otros productos sintéticos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, poli(óxido de etileno), preferentemente ácido poliacrílico reticulado y mezclas de los productos. La concentración del excipiente es, normalmente, desde 1 hasta 100.000 veces la concentración del principio activo. En realizaciones preferidas, los excipientes a incluir en las formulaciones se seleccionan normalmente basándose en su capacidad para ser inertes hacia el componente de principio activo de las formulaciones.
Con respecto a las formulaciones oftálmicas, óticas y nasales, los agentes de ajuste de la tonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, manitol, cloruro sódico, glicerina, sorbitol y similares. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfatos, boratos, acetatos y similares. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos iónicos y no iónicos (aunque se prefieren los tensioactivos no iónicos), RLM 100, cetilestearil éteres con POE 20, tales como PROCOL® Cs20, y poloxámeros tales como PLURONIC® F68. Las formulaciones expuestas en el presente documento pueden comprender uno o más conservantes. Los ejemplos de dichos conservantes incluyen éster de ácido p-hidroxibenzoico, perborato de sodio, clorito de sodio, alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico o feniletanol, derivados de guanidina, tales como polihexametilen-biguanida, perborato de sodio, poliquaternium-1, aminoalcoholes, tales como AMP-95, o ácido sórbico. En ciertas realizaciones, la formulación se puede autoconservar de manera que no se requiera conservante.
Para administración oftálmica, ótica o nasal, la formulación puede ser una disolución, una suspensión o un gel. En aspectos preferidos, las formulaciones son para administración tópica al ojo, la nariz o el oído en disolución acuosa en forma de gotas. El término "acuosa" indica normalmente una formulación acuosa en donde la formulación es >50 %, más preferentemente >75 % y en particular >90 % en peso de agua. Estas gotas se pueden administrar de una ampolla de dosis única que puede ser preferentemente estéril y así convertir en bacteriostáticos los componentes innecesarios de la formulación. Alternativamente, las gotas se pueden administrar de un frasco multidosis que puede comprender preferentemente un dispositivo que extrae cualquier conservante de la formulación a medida que se administra, siendo dichos dispositivos conocidos en la técnica.
Para trastornos oftálmicos, los componentes de la invención se pueden administrar al ojo como un gel concentrado o un vehículo similar, o como insertos disolvibles que se ponen debajo de los párpados.
Las formulaciones de la presente invención que están adaptadas para administración tópica al ojo son preferentemente isotónicas, o ligeramente hipotónicas, para combatir cualquier hipertonicidad de las lágrimas provocada por evaporación y/o enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolalidad de la formulación hasta un nivel de o próximo a 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las formulaciones de la presente invención tienen, en general, una osmolalidad en el intervalo de 220-320 mOsm/kg, y preferentemente tienen una osmolalidad en el intervalo de 235-300 mOsm/kg. Las formulaciones oftálmicas se formularán, en general, como disoluciones acuosas estériles.
En ciertas realizaciones oftálmicas, las composiciones de la presente invención se formulan con uno o más sustitutos de lágrima. Se conocen en la técnica una variedad de sustitutos de lágrima e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tales como, glicerol, propilenglicol y etilenglicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol; ésteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilcelulosa; dextranos, tales como dextrano 70; polímeros de vinilo, tales como poli(alcohol vinílico); y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P. Se pueden usar ciertas formulaciones de la presente invención con lentillas u otros productos oftálmicos.
En ciertas realizaciones, las formulaciones se preparan usando un sistema tampón que mantiene la formulación a un pH de aproximadamente 4,5 a un pH de aproximadamente 8. Un pH de formulación más preferido es desde 7 hasta 8.
En ciertas realizaciones, una formulación de la presente invención se administra una vez al día. Sin embargo, las formulaciones también se pueden formular para administración en cualquier frecuencia de administración, que incluye una vez a la semana, una vez cada 5 días, una vez cada 3 días, una vez cada 2 días, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, ocho veces al día, cada hora, o cualquier frecuencia mayor. Dicha frecuencia de administración también se mantiene durante una duración de tiempo variable dependiendo de la pauta terapéutica. La duración de una pauta terapéutica particular puede variar de administración única a un régimen que se extiende durante meses o años. Las formulaciones se administran a dosis variables, pero las dosis típicas son una a dos gotas en cada administración, o una cantidad comparable de un gel u otra formulación. Un experto habitual en la técnica estaría familiarizado con la determinación de una pauta terapéutica para una indicación específica.
Los geles para administración tópica o transdérmica pueden comprender, en general, una mezcla de disolventes volátiles, disolventes no volátiles y agua. En ciertas realizaciones, el componente de disolvente volátil del sistema tampón de disolventes puede incluir alcoholes de alquilo inferior (C1-C6), alquilglicoles inferiores y polímeros de glicol inferiores. En realizaciones adicionales, el disolvente volátil es etanol. Se cree que el componente de disolvente volátil actúa de potenciador de la penetración, mientras que también produce un efecto refrescante sobre la piel a medida que se evapora. La porción de disolvente no volátil del sistema tampón de disolventes se selecciona de alquilenglicoles inferiores y polímeros de glicol inferiores. En ciertas realizaciones, se usa propilenglicol. El disolvente no volátil ralentiza la evaporación del disolvente volátil y reduce la presión de vapor del sistema tampón de disolventes. La cantidad de este componente de disolvente no volátil, al igual que con el disolvente volátil, se determina por el compuesto farmacéutico o fármaco que se usa. Cuando hay muy poca cantidad de disolvente no volátil en el sistema, el compuesto farmacéutico puede cristalizar debido a la evaporación de disolvente volátil, mientras que un exceso puede dar como resultado una falta de biodisponibilidad debido a la escasa liberación de fármaco de la mezcla de disolventes. El componente de tampón del sistema tampón de disolventes se puede seleccionar de cualquier tampón comúnmente usado en la técnica; en ciertas realizaciones, se usa agua. Una relación común de componentes es aproximadamente 20 % del disolvente no volátil, aproximadamente 40 % del disolvente volátil y aproximadamente 40 % de agua. Hay varios componentes opcionales que se pueden añadir a la composición tópica. Estos incluyen, pero no se limitan a, quelantes y gelificantes. Los gelificantes apropiados pueden incluir, pero no se limitan a, derivados semisintéticos de celulosa (tales como hidroxipropilmetilcelulosa) y polímeros sintéticos, polímeros de galactomanano (tales como guar y derivados de los mismos) y cosméticos.
Las lociones incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o el ojo. Una locación ocular puede comprender una disolución acuosa estéril que opcionalmente contiene un bactericida y se puede preparar por métodos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para adelantar el secado y para enfriar la piel, tales como un alcohol o una acetona, y/o una hidratante, tal como glicerol, o un aceite, tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas son formulaciones semisólidas del principio activo para aplicación externa. Se pueden preparar mezclando el principio activo en forma finamente dividida o de polvo, sola o en disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasienta o no grasienta. La base puede comprender hidrocarburos, tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural, tal como aceite de almendra, maíz, cacahuete, ricino o de oliva; grasa de la lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico, junto con un alcohol, tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como un éster de sorbitano o un derivado de polioxietileno del mismo. También se pueden incluir agentes de suspensión, tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos, tales como sílices silicáceas, y otros componentes tales como lanolina.
Las gotas pueden comprender disoluciones o suspensiones estériles acuosas o aceitosas y se pueden preparar disolviendo el principio activo en una disolución acuosa adecuada de un bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y, en ciertas realizaciones, incluyendo un tensioactivo. La disolución resultante se puede entonces clarificar por filtración, transferir a un envase adecuado que luego se sella y esterilizar por autoclave o manteniendo a 98-100 °C durante media hora. Alternativamente, la disolución se puede esterilizar por filtración y transferir al recipiente por una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002 %), cloruro de benzalconio (0,01 %) y acetato de clorhexidina (0,01 %). Los disolventes adecuados para la preparación de una disolución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga. Para administración por inhalación, los compuestos se pueden suministrar convenientemente de un insuflador, nebulizador, envases presurizados u otros medios convenientes de suministro de un espray de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor apropiado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de administración se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, en, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o envases alveolados de los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de administración unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se cita más adelante en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del principio activo.
Se debe entender que además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración por vía oral pueden incluir aromatizantes. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o por inyección a una dosis de desde 0,1 hasta 500 mg/kg por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es, en general, desde 5 mg hasta 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que es eficaz a dicha dosis o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, normalmente aproximadamente 10 mg a 200 mg.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración.
Los compuestos se pueden administrar en diversos modos, por ejemplo por vía oral, por vía tópica o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico adjunto. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, las dietas, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos, el trastorno preciso que está tratándose y la intensidad de la indicación o afección que está tratándose. Por tanto, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y de su intensidad.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento (o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solo, si uno de los efectos secundarios que tiene un paciente tras recibir uno de los compuestos en el presente documento es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un antihipertensor en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento se puede potenciar por la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante solo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero, en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global al paciente). O, a modo de ejemplo solo, el beneficio que tiene un paciente se puede aumentar administrando uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solo, en un tratamiento para la diabetes que implica la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede resultar un elevado beneficio terapéutico proporcionando también al paciente otro agente terapéutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio global que tiene el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede tener un beneficio sinérgico.
Los ejemplos no limitantes específicos de posibles terapias de combinación incluyen el uso de los compuestos de la invención con medicaciones antináuseas (por ejemplo, ondansetrón), antidepresivos, nootrópicos, antiacetilcolinesterasas, antagonistas de receptores de D-aspartato de N-metilo (NMDA), terapéuticos de amiloide beta y terapéuticos tau, factores neurotróficos de crecimiento, terapias basadas en células y otras terapias de medicina regenerativa para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, entre otras terapias que serán evidentes para un experto en la técnica.
Los antidepresivos incluyen, por ejemplo:
• inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina;
• inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), tales como venlafaxina, desvenlafaxina, minalcipran, levomilnacipran, duloxetina, sibutramina y bicifadina;
• antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos (NaSSA), tales como mianserina, mirtazapina, esmirtazapina y setiptilina;
• inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), tales asatomoxetina, mazindol, reboxetina, esreboxetina, viloxazina y otros agentes específicos y no específicos que previenen o mitigan la recaptación de norepinefrina (por ejemplo, SNRI, NDRI);
• inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI), tales como buproprión;
• potenciadores selectivos de la recaptación de serotonina, tales como tianeptina y aminaptina;
• desinhibidores de la norepinefrina-dopamina (NDDI), tales como agomelatina;
• antidepresivos tricíclicos, que incluyen variedades de amina terciaria y secundaria, tales como amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, desipramina, nortriptilina y protriptilina; e
• inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, selegilina y tranilcipromina.
Los fármacos nootrópicos, también conocidos como potenciadores de la cognición, incluyen estimulantes, dopaminérgicos, colinérgicos, serotonérgicos y muchos de los antidepresivos enumerados anteriormente, así como ciertos productos naturales (por ejemplo, cafeína, triptófano, 5-HTP, nicotina).
racetamos, tales como piracetam, pramiracetam, oxiracetam y aniracetam
análogos de anfetaminas, tales como anfetamina (Adderall, Dexedrine), lisdexanfetamina y metanfetamina; potenciadores del insomnio, tales como modafinilo;
inhibidores de la recaptación de dopamina, tales como metilfenidato, y posiblemente modafinilo; inhibidores de la acetilcolinesterasa usados para tratar enfermedad de Alzheimer, tales como tacrina, donepezilo, galantamina, rivastigmina;
antagonistas de los receptores de NMDA, tales como memantina;
antagonistas selectivos de los receptores de 5-HT6, tales como Lu AE58054;
• agonistas nicotínicos de los receptores alfa-7, tales como EVP-6124;
Las terapias con amiloide beta (a-beta o ap) y las terapias tau se dirigen a la acumulación patológica de proteínas a­ beta y tau asociadas a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y parálisis supernuclear progresiva, respectivamente. Las terapias con a-beta incluyen inhibidores de p-secretasa, inhibidores de Y-secretasa, agentes reductores de Ap42 (por ejemplo, tarenflurbilo), antiagregantes (por ejemplo, apomorfina), anticuerpos y otras inmunoterapias. Las terapias tau incluyen inhibidores de la fosforilación de tau, inhibidores de la fibrilación de tau y potenciadores de la degradación de tau.
En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto desvelado en el presente documento) se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una única forma unificada, o en múltiples formas (a modo de ejemplo solo, ya sea como una única píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede administrar en dosis múltiples, o ambos se pueden administrar como dosis múltiples. Si no es simultánea, el momento entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que varía desde algunos minutos hasta cuatro semanas.
Los compuestos de la invención objeto también pueden ser útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos del sistema nervioso. Los trastornos del sistema nervioso central en los que puede ser útil la inhibición de PDE4 incluyen deterioro cognitivo leve (DCL).
Métodos de síntesis generales para preparar compuestos
Se pueden usar los siguientes esquemas y procedimientos generales para poner en práctica la presente invención.
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Etapa 1. Clorhidrato de 3-clorobencimidato de etilo
Figure imgf000018_0002
Se cargó un matraz redondo de 500 mL con 3-clorobenzonitrilo (23,3 g, 169 mmoles, 1 eq.), etanol (8,48 g, 184 mmoles, 1,09 eq.) y HCl (4 N en dioxano, 169 mL, 676 mmoles, 4 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 54 h. Se retiró el material volátil a presión reducida y se trató el residuo con éter. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con éter. El producto se usó en la siguiente etapa sin más purificación (26,9 g, 84 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 6 12,0 (s a, 2H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2. 3-Clorobencimidamida
Figure imgf000018_0003
Se cargó un matraz redondo de 1 L con clorhidrato de 3-clorobencimidato de etilo (26,9 g, mimóles, 122 mmoles, 1 eq.) y NH3 (7N en metanol, 360 mL, 2,52 moles, 20 eq.) en metanol (270 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se retiró el material volátil a presión reducida y se usó el sólido blanquecino resultante en la siguiente etapa sin más purificación (23,9 g, 89 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-cfó, 500 MHz) 59,48 (s a, 4H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Etapa 3. 2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000019_0001
Se cargó un matraz redondo de 1 L se cargó con 3-clorobencimidamida (23,9 g, 154 mmoles, 1 eq.), 3-oxopentanoato de etilo (27,8 g, 193 mmoles, 1,25 eq.) y etanol (500 mL). A la mezcla se añadió metóxido de sodio (10,0 g, 185 mmoles, 1,20 eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 20 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida hasta 50 mL. Se trató cuidadosamente la suspensión residual con HCl 2 N (219 mL). Se recogió por filtración el sólido y se lavó con agua seguido por éter proporcionando 2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4(3H)-ona (9,3 g, 39 % de rendimiento), que se llevó adelante en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) 58,07 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,52 (t, J = 8,0, Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 4. 4-Cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina
Figure imgf000019_0002
Se cargó un matraz redondo de 250 mL con 2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4(3H)-ona (9,3 g, 39,8 mmoles, 1 eq.). Se añadió cuidadosamente POCb (50 mL, 536 mmoles, 13,4 eq.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se añadió lentamente gota a gota a NaHCO3 ac. frío. Se añadió NaOH para mantener el pH ~7 durante la extinción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo como eluyente proporcionó 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina (9,3 g, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) 58,32 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000020_0001
Esquema 8: Síntesis de análogos de acido borónico
Figure imgf000021_0001
Esquema 9: Síntesis de análogos de pirimidina
Figure imgf000021_0002
Procedimientos generales
Procedimiento general C (formación de amida)
A un recipiente de microondas se añadió el éster metílico o etílico. Se añadió amoniaco en metanol (7 M, 3 - 10 mL) y el recipiente se cerró con una tapa de aluminio. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 24 - 48 h. Se enfrió la disolución de reacción en bruto, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo o metanol/diclorometano) o HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el producto deseado. En algunos casos, se usó HCl en metanol para formar la sal de HCl del producto deseado.
Figure imgf000022_0001
Procedimiento general D (saponificación)
A una disolución de éster metílico o etílico (1,0 equiv) en dioxano y agua (2:1) se añadió hidróxido de litio (5 equiv). La suspensión se agitó durante 4 - 24 h o hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl (2 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo o metanol/diclorometano) o HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000022_0002
Procedimiento general E1 (reducción - DIBAL)
A una disolución de éster metílico o etílico (1,0 equiv) en DCM a 0 °C se añadió DIBAL (3 equiv, 1,0 M en THF). La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó hasta ta durante 30 min o hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se inactivó con metanol, HCl (2 M), y agua y luego se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo o metanol/diclorometano) o HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000022_0003
Procedimiento general E2 (reducción - BH3)
A una disolución de éster metílico o etílico o ácido carboxílico (1,0 equiv) en THF a 0 °C se añadió BH3^DEM (2 equiv). La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 4 h o hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se inactivó con HCl (0,5 M), se diluyó con bicarbonato sódico ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo o metanol/diclorometano) o HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el producto deseado. En algunos casos, se usó HCl en metanol para formar la sal de HCl del producto deseado.
Figure imgf000022_0004
Procedimiento general F (acoplamiento de Suzuki)
A una disolución de dicloropiridina (1,0 equiv) en tolueno/etanol (2:1) se añadió ácido o éster borónico (1,1 equiv), carbonato de cesio (3 equiv) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5 % en moles). Se pasó gas nitrógeno a través de la suspensión durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó con calor a 90 °C durante 2 - 6 h o hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionando el producto deseado.
Figure imgf000023_0001
Procedimiento general G (acoplamiento de Suzuki)
A una disolución de cloropiridina o cloropirimidina (1,0 equiv) en dioxano se añadió éster borónico (1,0 - 1,2 equiv), Pd(dppf)Cl2 (10 % en moles) y carbonato sódico (3 equiv). La mezcla se desgasificó con una serie de intercambios de vacío/argón. La mezcla de reacción se agitó con calor entre 80 - 90 °C durante 1 - 4 h o hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo o metanol/diclorometano) o HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el producto deseado. En algunos casos, se usó HCl en metanol para formar la sal de HCl del producto deseado.
La invención se ilustra aún más por los siguientes ejemplos. En los ejemplos que siguen, se usan abreviaturas que tienen los significados conocidos en la técnica. Por ejemplo: ta significa temperatura ambiente; ac. significa acuosa; eq. significa equivalente; CCF significa cromatografía en capa fina; Ar significa argón; atm significa atmósfera, una medición; p.f. significa punto de fusión; y DCM significa diclorometano.
EJEMPLO 65
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000023_0002
Etapa 1. 2-(4-(Bromometil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000023_0003
A una suspensión con agitación de ácido 2-(4-(bromometil)fenil)acético (5,00 g, 21,8 mmoles, 1,0 eq.) en metanol (75 mL) se añadió clorotrimetilsilano (0,64 mL, 5,02 mmoles, 0,23 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que la reacción era una disolución incolora clara. Se retiró el material volátil a presión reducida, se disolvió el residuo en metanol (25 mL) y se retiró el material volátil a presión reducida. Este proceso se repitió dos veces más proporcionando 2-(4-(bromometil)fenil)acetato de metilo como un sólido naranja (5,30 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (CDCb, 500 MHz) 67,37-7,33 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H). [Lit. J. Med. Chem. 2009, 52, 1180-9.]
Etapa 2. 2-(4-((4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000023_0004
Se cargó una matraz redondo de 250 mL, con barra agitadora, con 2-(4-(bromometil)fenil)acetato (3,45 g, 14,2 mmoles, 1,0 eq.), pinacol diborano (4,32 g, 17,0 mmoles, 1,2 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,64 g, 1,42 mmoles, 0,10 eq.) y K2CO3 (5,88 g, 42,6 mmoles, 3,0 eq.). Se añadió dioxano (80 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 80 °C durante 23 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y luego se filtró a través de Celite. Se lavó el filtrado con cloruro sódico sat. (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (9,5 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, proporcionando 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (2,88 g, 70 % de rendimiento) como un semisólido incoloro. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 67,14 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,23 (s, 12H).
Etapa 3. 2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000024_0001
Se cargó un matraz de 50 mL, con barra agitadora, con 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina (870 mg, 3,44 moles, 1 eq.), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (1,00 g, 3,44 mmoles, 1 eq.), Pd(dppf)CÍ2 (280 mg, 0,34 mmoles, 0,10 eq.) y Na2CO3 en polvo (1,09 g, 10,3 mmoles, 3,0 eq.). Se añadieron dioxano (16 mL) y agua (8 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 2 h hasta que se consumió el cloruro de partida. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo hasta que el filtrado era incoloro. Se lavó el filtrado con cloruro sódico sat. (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (1,8 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/diclorometano (10:0 a 0:10) como eluyente, seguido por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (10:0 a 3:1) como eluyente, proporcionando 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,65 g, 50 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MW = 380,87.
RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 68,49-8,47 (m, 1H), 8,37 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H, se solapa con CDCla), 6,85 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 4. 2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000024_0002
Se cargó un vial de 20 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (113 mg, 0,30 mmoles, 1,0 eq.) y cloruro de amonio (48 mg, 0,89 mmoles, 3,0 eq.). A este se añadió metanol (3 mL), seguido por NH3 (7,5 mL, 7 N en metanol, 53 mmoles, 177 eq.). Se cerró el vial y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 43 h. La disolución de reacción en bruto se adsorbió sobre sílice, luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (0 a 5 %) como eluyente, seguido por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (100:0 a 0:100) como eluyente, dando 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida (37 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. Mw = 365,86. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) 68,38-8,33 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,41 (s a, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (s a, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EJEMPLO 66
Ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000024_0003
Se cargó un matraz de 25 mL, con barra agitadora, con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (64 mg, 0,17 mmoles, 1,0 eq.) y THF (3 mL). Se añadieron agua (3 mL) y L iO H ^ O (21 mg, 0,50 mmoles, 3,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h hasta que se consumió el éster de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con HCl 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con cloruro sódico sat. (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (88 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol (10:0 a 9:1) como eluyente, proporcionando ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acético (40 mg, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco. MW = 366,84. RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 6 12,31 (s a, 1H), 8,40­ 8,33 (m, 2H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,31(d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EJEMPLO 67
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000025_0001
Se cargó un matraz de 25 mL, con barra agitadora, con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (52 mg, 0,13 mmoles, 1,0 eq.) y THF (3 mL). El matraz se enfrió hasta 0 °C bajo nitrógeno. Se añadió una disolución de LiAlH4 1 M en THF (0,31 mL, 0,31 mmoles, 2,3 eq.) y se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 4,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con metanol, se diluyó con agua (10 mL) y se acidificó con HCl 2 N hasta pH ~3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 12 mL). El extracto orgánico se lavó con cloruro sódico sat. (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (49 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1) como eluyente, proporcionando 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)etanol (17 mg, 36 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MW = 352,86. RMN 1H (DMSO-cfó, 500 MHz) 58,38-8,33 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EJEMPLO 141 y EJEMPLO 142
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo y ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000025_0002
Se cargó un matraz redondo de 500 mL con 2,4-dicloro-6-trifluorometilpiridina (2,00 g, 9,26 mmoles), ácido (3-clorofenil)borónico (1,59 g, 10,2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,535 g, 0,46 mmoles) y Cs2CO3 (9,05 g, 27,8 mmoles). Se añadieron tolueno (40 mL), EtOH (10 mL) y agua (20 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 4 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y hexanos (100 mL). Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (100:1 a 95:5) como eluyente, seguido por cromatografía sobre sílice usando hexano/diclorometano (100:0 a 80:20) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1,48 g, 55 %) como un sólido blanco. MW = 292,08. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 58,06-8,04 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H).
Ejemplo 141 y Ejemplo 142. 2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo y ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acético
Se cargó un tubo tapado de 20 mL, con barra agitadora, con 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridina (0,263 g, 0,90 moles), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,261 g, 0,90 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,073 g, 0,09 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,286 g, 2,70 mmoles). Se añadieron dioxano (8 mL) y agua (4 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 27 h hasta que se consumió el cloruro de partida. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre sílice usando diclorometano/metanol (10:0 a 9:1) como eluyente, proporcionando 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Ejemplo 141
(0,018 g, 4 %) como un sólido marrón claro. MW = 419,82. P.f. 72-74 °C. RMN 1H (CDCb, 500 MHz) ó 8,03-8,00 (m, 1H), 7,91-7,86 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H); APCI-EM m/z 420 [M+H]+.
Ejemplo 142
(0,396 g). La HPLC prep de muestra (0,055 g) proporcionó ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acético (0,027 g, 7 %) como un sólido blanco. MW = 405,80. P.f. 124-126 °C. RMN 1H (CDCb, 500 MHz) ó 8,03-8,00 (m, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,19­ 7,15 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,65 (s, 2H); APCI-EM m/z 406 [M+H]+.
EJEMPLO 143
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000026_0001
Se cargó un matraz redondo de 50 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,165 g, 0,40 mmoles) y THF (10 mL) a ta. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,154 mL, 1,62 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 55 °C durante 3 h. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con metanol, luego se trató con HCl acuoso 2 N (5 gotas), y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metanol y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 1:1) como eluyente, seguido por cromatografía en columna sobre sílice usando hexanos/diclorometano (10:0 a 0:10) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,064 g, 18 %) como una goma incolora. MW = 391,81. RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) ó 8,33 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,77 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 2,67 (t, J = 5,0 Hz, 2H); APCI-EM m/z 392 [M+H]+.
EJEMPLO 144
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000026_0002
Se cargó un matraz redondo de 100 mL con ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)fenil)acético (0,17 g, 0,42 mmoles) en diclorometano (10 mL). A esta disolución a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (0,18 mL, 2,10 mmoles), seguido por DMF (1 gota). Después de agitar durante 5 h, se retiró el material volátil a presión reducida proporcionando el cloruro de ácido en bruto. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL), se enfrió hasta 0 °C y se añadió amoniaco 7 N en metanol (10,0 mL, 70 mmoles). Después de agitar durante 0,5 h, se retiró el material volátil a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, seguido por cromatografía sobre sílice usando diclorometano/metanol (10:0 a 9:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,079 g, 21 %) como un sólido blanquecino. mW = 404,81. P.f. 148-160 °C. RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) ó 8,33 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 8,11-8,05 (m, 1H), 7,76 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,41 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (s a, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,32 (s, 2H); APCI-EM m/z 405 [M+H]+.
EJEMPLO 190
4-(4-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina
Figure imgf000027_0001
Etapa 1. Preparación de (4-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)metanol
Figure imgf000027_0002
Se agitó una mezcla de alcohol 4-(clorometil)bencílico (0,500 g, 3,19 mmoles), 4-cloro-1H-pirazol (0,753 g, 7,34 mmoles) y carbonato de potasio (0,908 g, 7,02 mmoles) en acetonitrilo (40 mL) a ta durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (0,375 g, 75 %) como un sólido blanco. MW = 222,67. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) ó 7,45 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
Etapa 2. Preparación de 1-(4-(bromometil)bencil)-4-cloro-1H-pirazol
Figure imgf000027_0003
Se trató una disolución de (4-((4-cloro-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)metanol (0,375 g, 1,68 mmoles) en cloruro de metileno (7 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno con PBr3 (0,456 g, 1,68 mmoles) y la mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y hielo y luego se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/diclorometano) proporcionando el compuesto del título (0,342 g, 91 %) como un sólido blanco. MW = 285,57. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) ó 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,47 (s, 2H).
Etapa 3. Preparación de 4-cloro-1-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)bencil)-1H-pirazol
Figure imgf000027_0004
Se agitó una mezcla de 1-(4-(bromometil)bencil)-4-cloro-1H-pirazol (0,340 g, 1,19 mmoles), pinacol diborano (0,363 g, 1,43 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,137 g, 0,12 mmoles) y K2CO3 (0,793 g, 3,57 mmoles) en dioxano (10 mL) bajo una atmósfera de argón a 80 °C durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se filtró a través de Celite. Se lavó el filtrado con cloruro sódico saturado (3 * 5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/diclorometano) proporcionando el compuesto del título (0,240 g, en bruto) como un aceite amarillo oscuro. MW = 332,63. RMN 1H (CDCls, 500 MHz) ó 10,01 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,19-7,06 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,21-5,18 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 1,61 (s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 190. 4-(4-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina
Figure imgf000027_0005
Se agitó una mezcla de 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina (0,100 g, 0,40 mmoles), 4-cloro-1-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)bencil)-1H-pirazol (0,197 g, 0,59 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,032 g, 0,04 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,126 g, 1,19 mmoles) en dioxano (2,4 mL) y agua (1,6 mL) bajo una atmósfera de argón a 90 °C durante 6 h, se enfrió y se filtró a través de Celite con lavado con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con cloruro sódico saturado (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano/diclorometano) proporcionando el compuesto del título (0,043 g, 43 %) como un aceite amarillo. MW = 423,34. RMN 1H (DMSO-cfó, 500 MHz) ó 8,38-8,32 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H); APCI-EM m/z 423 [M H]+.
EJEMPLO 193
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-N-propilacetamida
Figure imgf000028_0001
Etapa 1. Preparación de cloruro de 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetilo
Figure imgf000028_0002
Se cargó un matraz redondo de 250 mL con ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acético (0,22 g, 0,60 mmoles) en diclorometano (15 mL). A esta disolución a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (0,25 mL, 3,00 mmoles) seguido por DMF (1 gota). Después de agitar durante 4 h, se retiró el material volátil a presión reducida proporcionando cloruro de ácido en bruto como un aceite rojo. MW = 385,29.
Ejemplo 193. 2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-N-propilacetamida
Figure imgf000028_0003
A una disolución con agitación de cloruro de 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetilo en bruto (­ 0,20 mmoles) en diclorometano (8 mL) a 0 °C se añadió n-propilamina (0,082 mL, 1,00 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,17 mL, 1,00 mmol). Después de agitar durante 2,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y agua (5 mL). La mezcla se acidificó con HCl acuoso 2 N hasta que pH ~5. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 1:1) como eluyente, seguido por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el compuesto del título (0,044 g, 55 %) como un sólido blanco. MW = 407,94. P.f. 123-125 °C. RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) ó 8,37-8,31 (m, 2H), 7,98­ 7,93 (m, 1H), 7,60 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,97 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43-1,34 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); APCI-EM m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo 194
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-N-metil-N-propilacetamida
Figure imgf000028_0004
A una disolución con agitación de cloruro de 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetilo en bruto (~0,20 mmoles) en diclorometano (8 mL) a 0 °C se añadió N-metil-n-propilamina (0,10 mL, 1,00 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,17 mL, 1,00 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y agua (5 mL). La mezcla se acidificó con HCl acuoso 2 N hasta que pH ~5. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 1:1) como eluyente, seguido por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA), proporcionando el compuesto del título (0,040 g, 48 %) como un aceite incoloro. MW = 421,96. RMN 1H (DMSO-cfó, 500 MHz) ó 8,37-8,33 (m, 2H), 7,59 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,63 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,94 (s, 1,6H), 2,81-2,79 (m, 3,4H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,80-0,73 (m, 3H); APCI-EM m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 195
-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-W-(2-hidroxietil)acetamida
Figure imgf000029_0001
A una disolución con agitación de cloruro de 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetilo en bruto (­ 0,20 mmoles) en diclorometano (8 mL) a 0 °C se añadió etanolamina (0,060 mL, 1,00 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,17 mL, 1,00 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y agua (5 mL). La mezcla se acidificó con HCl acuoso 2 N hasta que pH ~5. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, seguido por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA), proporcionando el compuesto del título (0,036 g, 45 %) como un sólido blanco. MW = 409,91. P.f. 136-138 °C. RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) ó 8,37-8,31 (m, 2H), 8,02­ 7,96 (m, 1H), 7,59 (dt, J = 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,90 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H); APCI-EM m/z 410 [M+H]+.
EJEMPLO 196
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanamida
Figure imgf000029_0002
Etapa 1. Preparación de 2-(p-tolil)acetato de metilo
Figure imgf000029_0003
Se cargó un matraz redondo de 500 mL, con barra agitadora, con ácido p-tolilacético (10,0 g, 66,5 mmoles) y metanol (240 mL). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a 65 °C durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla se concentró a vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y bicarbonato sódico saturado (50 mL). La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (2 * 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (11,8 g, 100 %) como un aceite incoloro. MW = 164,20. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ó 7,20-7,10 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 2-metil-2-(p-tolil)propanoato de metilo
Figure imgf000029_0004
Se cargó un matraz redondo de 500 mL, con barra agitadora, con 2-(p-tolil)acetato (11,8 g, 66,5 mmoles), dimetilformamida (24 mL) y tetrahidrofurano (240 mL), luego se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (2,92 g, 60 % suspensión, 73,0 mmoles) en porciones durante 3 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió yodometano (4,55 mL, 73,0 mmoles) gota a gota sobre 5 minutos y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió hidruro de sodio adicional (2,92 g, 60 % de suspensión, 73,0 mmoles, 1,1 eq.) en porciones durante 8 minutos a la suspensión y la mezcla se agitó 30 minutos adicionales. Después de este tiempo, se añadió gota a gota yodometano (4,55 mL, 73,0 mmoles) durante 5 minutos. Se dejó que la mezcla resultante se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. Entonces se inactivó la reacción con agua (250 mL) y se diluyó con MTBE (300 mL). Se separó la fase acuosa y se extrajo con MTBE (3 x 100 mL). El extracto combinado se lavó con cloruro sódico saturado (3 x 50 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (13,5 g, 100 %) como un aceite incoloro. MW = 192,25. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ó 7,25-7,10 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Etapa 3. Preparación de 2-(4-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000030_0001
Se cargó un matraz redondo de 500 mL, con barra agitadora, con 2-metil-2-(p-tolil)propanoato de metilo (2,50 g, 13,0 mmoles), NBS (2,31 g, 13,0 mmoles) y tetracloruro de carbono (240 mL). La disolución resultante se calentó a reflujo y se añadió AIBN (0,043 g, 0,26 mmoles). Después de agitar durante 3,5 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (100:0 a 80:20) como eluyente como eluyente, proporcionando el compuesto del título (2,20 g, 62 %.) como un aceite incoloro. Mw = 271,15. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) ó 7,39-7,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Etapa 4: Preparación de 2-metil-2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)propanoato de etilo
Figure imgf000030_0002
Se cargó un matraz redondo de 500 mL, con barra agitadora, con 2-(4-(bromometil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (2,06 g, 7,59 mmoles), pinacol diborano (2,31 g, 9,11 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,88 g, 0,76 mmoles) y K2CO3 (3,15 g, 22,8 mmoles). Se añadió dioxano (60 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo Ar a 80 °C durante 20 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se filtró a través de Celite. Se lavó el filtrado con salmuera (4 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (4,4 g) se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (100:0 a 50:50) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1,07 g, 44 %) como un aceite incoloro. MW = 318,22. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) ó 7,22-7,11 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,24 (s, 12H).
Etapa 5: Preparación de 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000030_0003
Se cargó un tubo tapado de 20 mL, con barra agitadora, con 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidina (0,303 g, 1,20 moles), 2-metil-2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo (0,420 g, 1,32 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,098 g, 0,12 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,380 g, 3,60 mmoles). Se añadieron dioxano (6 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. Se lavó el filtrado con cloruro sódico saturado (3 x 25 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo (0,87 g) se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/diclorometano (10:0 a 8:2) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,47 g, 96 %) como un aceite incoloro. MW = 408,92. RMN 1H (CDCb, 300 MHz) ó 8,50-8,47 (m, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM-ESI m/z 409 [M+H]+.
Etapa 6. Preparación de ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000031_0001
Se cargó un matraz redondo de 250 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,472 g, 1,15 mmoles), dioxano (24 mL) y agua (12 mL). A esta disolución se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (0,242 g, 5,77 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 7 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con HCl acuoso 2 M hasta que pH ~5. Se retiraron los materiales volátiles a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,70 g, >100 %) como un sólido blanco. MW = 394,89. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 12,26 (s a, 1H), 8,38-8,34 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 5H), 4,09 (s, 2H), 2,78 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). EM-ESI m/z 395 [M+H]+.
Ejemplo 196. 2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanamida
Figure imgf000031_0002
Se cargó un matraz redondo de 250 mL con ácido 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanoico (0,35 g, -0,57 mmoles) en diclorometano (10 mL) y dioxano (10 mL). A esta mezcla a 0 °C se añadió cloruro de oxalilo (0,24 mL, 2,87 mmoles), seguido por DMF (1 gota). Después de agitar durante 6 h, se retiró el material volátil a presión reducida, proporcionando el cloruro de ácido en bruto. El residuo se disolvió en diclorometano (24 mL), se enfrió hasta 0 °C y se añadió amoniaco 7 N en metanol (10,0 mL, 70 mmoles).
Después de agitar durante 15 h, se retiró el material volátil a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (125 mL) y se lavó con cloruro sódico saturado (3 * 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente, seguido por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA), proporcionando el compuesto del título (0,057 g, 24 %) como un sólido armarillo anaranjado. MW = 393,91. P.f. 35-37 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) ó 8,38-8,34 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 5H), 6,82 (s a, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI-EM m/z 394 [M+H]+.
Ejemplo 197
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropan-1-ol
Figure imgf000031_0003
Se cargó un matraz redondo de 25 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,259 g, 0,57 mmoles) y THF (6 mL) a ta. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,158 mL, 1,67 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 55 °C durante 2,5 h. El análisis de CL-EM indicó solo reducción parcial. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,100 mL, 1,05 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 55 °C durante 19 h adicionales, hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se inactivó con metanol, luego se trató con HCl acuoso 2 N (0,1 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metanol y luego se concentró a presión reducida. Entonces se purificó el residuo absorbido sobre sílice (2 g) por cromatografía en columna sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,078 g, 36 %) como un aceite incoloro. MW = 380,91. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 8,38-8,34 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 5H), 4,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H); APCI-EM m/z 381 [M+H]+.
EJEMPLO 200
Ácido 2-(4-((2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000032_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(4-((2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000032_0002
Se cargó un tubo tapado de 20 mL, con barra agitadora, con 4-cloro-2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (0,400 g, 1,50 moles), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,478 g, 1,65 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,122 g, 0,15 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,477 g, 4,50 mmoles). Se añadieron dioxano (8 mL) y agua (4 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 2,5 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (2 x 10 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (10:0 a 3:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,40 g, 67 %) como un aceite amarillo. MW = 394,39. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ó 7,25 (s, 4H), 7,14 (s, 1H), 5,46 (septuplete, J = 3,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,04-1,73 (m, 6H), 1,72-1,56 (m, 2H); EM-ESI m/z 327 [M-C5Hg+2H]+.
Ejemplo 200. Ácido 2-(4-((2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000032_0003
Se cargó un matraz redondo de 100 mL con 2-(4-((2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,100 g, 0,25 mmoles), dioxano (6 mL) y agua (3 mL). A esta disolución se añadió entonces hidróxido de litio monohidratado (0,053 g, 1,26 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1,5 h. Se trató la mezcla de reacción enfriada con HCl acuoso 2 N hasta que pH ~5, luego se diluyó con acetato de etilo (75 mL). La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, seguido por HpLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el compuesto del título (0,051 g, 53 %) como un sólido blanquecino. MW = 380,36. P.f. 97-99 °C. RMN 1H (DMSO-Ó6, 500 MHz) ó 12,28 (s a, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,35 (septuplete, J = 3,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 2H); APCI-EM m/z 381 [M+H]+.
EJEMPLO 201
2-(4-((2-(Ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000032_0004
Se cargó un vial de 20 mL con 2-(4-((2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,150 g, 0,38 mmoles) en metanol (2 mL). A esta mezcla se añadió NH3 (10,8 mL, 7N en metanol, 76,0 mmoles). Se tapó el vial y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 23 h. La disolución de reacción en bruto se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, seguido por cromatografía sobre sílice usando diclorometano/metanol (10:0 a 96:4) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,066 g, 46 %) como un sólido blanco. MW = 379,38. P.f. 130-132 °C. r Mn 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 7,51 (s, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s a, 1H), 5,35 (septuplete, J = 3,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 2H); EM-ESI m/z 380 [M+H]+.
EJEMPLO 202
2-(4-((2-(Ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000033_0001
Se cargó un matraz redondo de 25 mL con 2-(4-((2-(ciclopentiloxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,069 g, 0,17 mmoles) y diclorometano (6 mL) a 0 °C. Se añadió una disolución 1 M de DIBAL-H en THF (0,70 mL, 0,70 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se inactivó con metanol, luego se absorbió sobre sílice (2 g) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 1:1) como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,055 g, 87 %) como un sólido blanco. MW = 366,38. P.f. 48-50 °C. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 7,51 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,38-5,32 (m, 1H), 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,56 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 4H), 1,66-1,55 (m, 2H); APCI-EM m/z 367 [M+H]+.
EJEMPLO 203
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000033_0002
Etapa 1. Preparación de 2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000033_0003
Se cargó un matraz redondo de 500 mL con 3-clorobencimidamida (4,81 g, 25,3 mmoles), 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (5,00 g, 27,1 mmoles) y etanol (90 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió a la mezcla una disolución al 25 % de metóxido de sodio en metanol (13,0 mL, 55,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 20 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta 25 mL. Se trató cuidadosamente la suspensión residual con HCl 2 N (50 mL) formando un sólido. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua, seguido por éter, proporcionando el compuesto del título (3,60 g, 48 %) como un sólido blanco, que se llevó adelante en la siguiente etapa sin más purificación. MW = 274,63. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 13,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H).
Etapa 2. Preparación de 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidina
Figure imgf000034_0001
Se cargó un matraz redondo de 250 mL con 2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (3,60 g, 13,1 mmoles). Se añadió cuidadosamente POCE (14,4 mL, 157 mmoles) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3,5 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y se trató con bicarbonato sódico acuoso hasta pH ~ 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con cloruro sódico saturado (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando hexanos/diclorometano (3:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (3,36 g, 87 %) como un sólido blanco. MW = 293,07. RMN 1H (CDCla, 500 MHz) ó 8,49 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,39 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 203. 2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000034_0002
Se cargó un tubo tapado de 20 mL, con barra agitadora, con 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidina (0,404 g, 1,38 moles), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,400 g, 1,38 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,113 g, 0,14 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,438 g, 4,14 mmoles). Se añadieron dioxano (6 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 1,25 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (2 x 5 mL), entonces se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (95:5 a 2:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,284 g, 49 %) como un sólido naranja claro. MW = 420,81. P.f. 70-72 °C. RMN 1H (DMSO-Ó6, 500 MHz) ó 8,36-8,33 (m, 2H), 7,68 (ddd, J= 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 3H); EM-ESI m/z 421 [M+H]+.
Ejemplo 204
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000034_0003
Se cargó un vial de 20 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,136 g, 0,32 mmoles) y cloruro de amonio (0,052 g, 0,97 mmoles, 3,0 eq.) en metanol (4 mL). A esta mezcla se añadió NH3 (8,0 mL, 7 N en metanol, 56,0 mmoles). Se tapó el vial y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 70 h. Después de este tiempo, se concentró la reacción en bruto a presión reducida y el residuo se absorbió sobre sílice (2 g), luego se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, seguido por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo con 0,05 % de TFA) proporcionando el compuesto del título (0,088 g, 67 %) como un sólido blanco. MW = 405,80. P.f. 170-172 °C. RMN 1H (DMSO-Ó6, 500 MHz) ó 8,37-8,33 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (s a, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,33 (s, 2H); APCI-EM m/z 406 [M+H]+.
Ejemplo 205
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000035_0001
Se cargó un matraz redondo de 25 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,126 g, 0,30 mmoles) y THF (4 mL) a ta. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,085 mL, 0,90 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 55 °C durante 2 h. El análisis de CL-EM indicó solo reducción parcial. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,045 mL, 0,47 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 55 °C durante 2,5 h adicionales, hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se inactivó con metanol, luego se trató con HCl acuoso 2 N (5 gotas) y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metanol y luego se concentró a presión reducida. Entonces se purificó el residuo absorbido sobre sílice (2 g) por cromatografía en columna sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 3:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,086 g, 73 %) como un sólido naranja. MW = 392,80. P.f. 78-80 °C. r Mn 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 8,37-8,33 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (ddd, J= 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,59 (s a, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,57 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 7,0 Hz, H); APCI-EM m/z 393 [M+H]+.
EJEMPLO 208
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-ciclopropilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000035_0002
Se cargó un tubo tapado de 20 mL, con barra agitadora, con 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilpirimidina (0,365 g, 1,38 moles), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,400 g, 1,38 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,113 g, 0,14 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,438 g, 4,14 mmoles). Se añadieron dioxano (6 mL) y agua (3 mL). La mezcla resultante se agitó bajo Ar a 90 °C durante 1,5 h hasta que se consumió el cloruro de partida. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado (2 * 5 mL), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (95:5 a 1:2) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,285 g, 52 %) como un aceite incoloro. MW = 392,88. RMN 1H (DMSo-cfe, 500 MHz) ó 8,30­ 8,27 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,16-1,05 (m, 4H); EM-ESI m/z 393 [M+H]+.
EJEMPLO 209
2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000035_0003
Se cargó un vial de 20 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,125 g, 0,32 mmoles) y cloruro de amonio (0,051 g, 0,95 mmoles) en metanol (4 mL). A esta mezcla se añadió NH3 (6,0 mL, 7 N en metanol, 42,0 mmoles). Se tapó el vial y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 69 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se absorbió sobre sílice (2 g) y luego se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 0:10) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,095 g, 79 %) como un sólido blanco. MW = 377,87. P.f. 161-163 °C. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 88,31-8,27 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,41 (s a, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (s a, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,16-1,05 (m, 4H); EM-ESI m/z 378 [M+H]+.
EJEMPLO 210
2-(4-((2-(3-Clorofenil)-6-ciclopropilpirimidin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000036_0001
Se cargó un matraz redondo de 25 mL con 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,149 g, 0,38 mmoles) y THF (5 mL) a ta. Se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,108 mL, 1,13 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 55 °C durante 2,5 h hasta que se consumió el material de partida (se monitorizó por análisis de CL/EM). La reacción se inactivó con metanol, luego se trató con HCl acuoso 2 N (5 gotas) y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metanol y luego se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió sobre sílice (2 g) y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando hexanos/acetato de etilo (10:0 a 3:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,113 g, 82 %) como un aceite incoloro. MW = 364,87. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) 88,31-8,27 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,16-1,05 (m, 4H); APCI-EM m/z 365 [M+H]+.
EJEMPLO 218
4-(4-((4-Cloro-1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidina
Figure imgf000036_0002
Se agitó una mezcla de 4-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirimidina (0,076 g, 0,26 mmoles), 4-cloro-1-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)bencil)-1H-pirazol (0,129 g, 0,39 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,021 g, 0,03 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,082 g, 0,77 mmoles) en dioxano (2 mL) y agua (1 mL) bajo una atmósfera de argón a 90 °C durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite con lavados con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera (3 * 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano/acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título (0,073 g, 98 %) como un sólido blanquecino. MW = 463,28. RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz) 88,37-8,30 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,31 (s, 2H); APCI-EM m/z 463 [M H]+.
EJEMPLO 223
2-(4-((2-Ciclopentil-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000036_0003
Se agitó una mezcla de 4-cloro-2-ciclopentil-6-etilpirimidina (0,275 g, 0,95 mmoles), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,200 g, 0,95 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,078 g, 0,095 mmoles) y Na2CO3 en polvo (0,302 g, 2,85 mmoles) en dioxano (5 mL) y agua (3 mL) bajo una atmósfera de argón a 90 °C durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera (3 * 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano/acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (0,027 g, 14 %) como un aceite marrón. MW = 338,44. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) 87,28-7,22 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,21 (quin, J = 8,1 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H); APCI-EM m/z 339 [M H]+.
EJEMPLO 224
Ácido 2-(4-((2-Ciclopentil-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000037_0001
Se agitó una mezcla de 4-cloro-2-ciclopentil-6-etilpirimidina (0,200 g, 0,95 mimóles), 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,275 g, 0,95 mimóles), Pd(dppf)Cl2 (0,078 g, 0,095 mimóles) y Na2CO3 en polvo (0,302 g, 2,85 mmoles) en dioxano (5 imL) y agua (3 imL) bajo argón a 90 °C durante 24 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite lavando con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera (3 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, diclorometano/metanol) proporcionando el compuesto del título (0,121 g, 61 %) como un aceite marrón. MW = 324,42. RMN 1H (DMSO-Ó6, 500 MHz) ó 12,26 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 4H), 1,67-1,58 (m, 2H) 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H); APCI-EM m/z 325 [M H]+.
EJEMPLO 225
2-(4-((2-Ciclopentil-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000037_0002
Se trató una disolución de ácido 2-(4-((2-ciclopentil-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acético (0,050 g, 0,15 mmoles) en THF (5 mL) a ta bajo una atmósfera de nitrógeno con BH3^SMe2 (0,047 g, 0,62 mmoles) y la mezcla se calentó a 55 °C durante 4 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió, se diluyó con metanol y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 30 %) como un aceite amarillo. MW = 310,43. RMN 1H (DMSO-Ó6, 500 MHz) ó 7,22-7,17 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,58 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,21 (quin, J = 8,1 Hz, 1H), 2,71-2,58 (m, 4H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H); APCI-EM m/z 311 [M H]+.
EJEMPLO 226
2-(4-((2-Ciclopentil-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de amoniaco (7,0 N en metanol, 4 mL) y 2-(4-((2-ciclopentil-6-etilpirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,067 g, 0,20 mmoles) y se calentó a 100 °C durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite con lavados con acetato de etilo. Se lavó el filtrado con salmuera (3 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (0,039 g, 59 %) como un sólido blanco. MW = 323,43. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 7,44 (s, 1H), 7,27-7,11 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,95 (s, 2H) 3,31 (s, 2H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06-1,91 (m, 2H), 1,90-1,67 (m, 4H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H); APCI-EM m/z 324 [M H]+.
EJEMPLO 229
Ácido 2-(4-((2-ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000038_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(4-((2-ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
Figure imgf000038_0002
Siguiendo el procedimiento general G, se hizo reaccionar 4-cloro-2-ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidina (0,245 g, 0,98 mmoles) con 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,284 g, 0,98 mmoles), proporcionando producto en bruto (0,179 g) como un aceite. MW = 378,39. Rm N 1H (CDCb, 500 MHz) ó 7,26-7,22 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,42 (quin, J = 8,2 Hz, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 2H); APCI-EM m/z 379 [M H]+.
Ejemplo 229. Ácido 2-(4-((2-Ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acético
Figure imgf000038_0003
Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar 2-(4-((2-ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,55 mmoles) con hidróxido de litio (0,055 g) proporcionando el compuesto del título (0,051 g, 25 % durante dos etapas) como un aceite amarillo claro. Mw = 364,36. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 12,27 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,89-1,60 (m, 6H); APCI-EM m/z 365 [M H]+.
EJEMPLO 230
2-(4-((2-Ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetamida
Figure imgf000038_0004
A una disolución de ácido 2-(4-((2-ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acético (0,045 g, 0,12 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió EDC (0,047 g, 0,24 mmoles), HOBT (0,033 g, 0,24 mmoles) y amoniaco 7 N en metanol (0,17 mL, 1,2 mmoles). Se tapó la mezcla y se agitó a 85 °C durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con agua. Se secó fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexanos/acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (0,034 g, 79 %) como un sólido blanco. Mw = 363,38. RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) ó 7,71 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,41­ 3,33 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,89-1,61 (m, 6H); APCI-EM m/z 364 [M H]+.
EJEMPLO 231
2-(4-((2-Ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)etanol
Figure imgf000039_0001
Siguiendo el procedimiento general E1, se hizo reaccionar 2-(4-((2-ciclopentil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (0,079 g, 0,21 mmoles) con DIBAL (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol), proporcionando el compuesto del título (0,061 g, 83 %) como un aceite amarillo claro. MW = 350,38. RMN 1H (DMSo-cfe, 500 MHz) 5 7,70 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,90-1,61 (m, 6H); APCI-EM m/z 351 [M H]+.
Ensayos biológicos
La actividad de muchos de los compuestos en los Ejemplos 1-41 y 43-317 como inhibidores de PDE4 se ilustra en el siguiente ensayo. Se predice que ciertos compuestos enumerados anteriormente, que todavía no han sido preparados y/o probados, también tienen actividad en este ensayo.
Ensayo cinético de la actividad de PDE4
Se puede medir la actividad de PDE4 por cualquier método conocido en la técnica. Aquí se usó un ensayo cinético de hidrólisis de AMPc por PDE4 purificada, en el que se midió la actividad de PDE4 acoplando la formación del producto de reacción de PDE4, monofosfato de 5'-adenosina, con la oxidación de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) reducido usando tres enzimas de acoplamiento (miocinasa, piruvato cinasa y lactato deshidrogenasa), que permite la determinación fluorescente de velocidades de reacción. Se realizan ensayos en placas de 96 pocillos en un volumen total de 200 pL/pocillo. Los compuestos se disuelven en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se añaden a las placas en un volumen de 10 pL, seguido por la adición de 165 pL de mezcla de ensayo. Las placas se preincubaron a 25 °C durante 15 min y las reacciones se iniciaron mediante la adición de 25 pL de AMPc, seguido por mezcla completa. Se miden las velocidades de reacción monitorizando la disminución en la fluorescencia usando excitación a 355 nm y emisión a 460 nm durante un periodo de 10 min en un lector de placas de fluorescencia. Se determinan las velocidades iniciales (pendientes) a partir de las porciones lineales de las curvas de progreso. Las concentraciones finales de los componentes de ensayo son las siguientes: Tris 50 mM, pH 8, MgCb 10 mM, KCl 50 mM, 2 % de DMSO, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) 5 mM, fosfoenolpiruvato (PEP) 0,4 mM, NADH 0,01 mM, trifosfato de adenosina (ATP) 0,04 mM, AMPc 0,004 mM, 7,5 unidades de miocinasa de levadura, 1,6 unidades de piruvato cinasa, 2 unidades de lactato deshidrogenasa, y o PDE4D7 humana 0,5 nM o PDE4B1 humana 10 nM. Todos los datos son porcentaje normalizado con respecto a los controles y se presentan como inhibición del porcentaje. Se calcula un valor de concentración inhibidora del 50 % (CI50) ajustando una curva de respuesta a dosis sigmoide. La PDE4D7 humana contuvo una mutación de serina 54 a ácido aspárti
dependiente de AMPc. PDE4B 1 humana contuvo una mutación correspondiente de serina 133 a ácido aspártico para también imitar la activación de PKA. Estos métodos se adaptaron de Burgin, A.B. et al., "Design of Phosphodiesterase Type 4D (PDE4D) Allosteric Modulators for Cognition with Improved Safety", Nature Biotechnology 28, 63-70 (2010).
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 1, en la que indica < 1 pM y - indica > 1 pM. Un - no significa que el compuesto sea no deseable. "ND" indica sin datos; puede ser que estos compuestos no hayan sido probados todavía. Se espera que estos compuestos sean activos cuando se prueben y tengan utilidad similar a los que se han probado ("NT"). Por tanto, el asterisco (*) indica que la isoforma de PDE4 contiene una mutación activante de UCR1: PDE4B1* = PDE4B1 que contiene una mutación activante de UCR1 S133D. PDE4D7* = PDE4D7 que contiene mutación activante de UCR1 S54D.
Tabla 1. Actividad: Inhibición de PDE4
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Ensayos in vivo
Se puede mostrar que los inhibidores de PDE4 son eficaces en un modelo animal de depresión (tal como la prueba de natación forzada) y modelos animales de memoria (tales como la prueba del laberinto y la prueba de reconocimiento de objetos novedosos). Véase Saccomano, N. A. et al., J. Med. Chem. 34, p 291-298, 1991; O'Donnell, J. M. y Zhang, H. T., Trends Pharmacol. Sci., 25, p 158-163 (2004; Zhang, H. T. y O'Donnell, J. M, Psychopharmacology, 150, p 311­ 316, 2000. Puesto que se supone que estas mejoras se provocan por la activación del sistema nervioso central como resultado del aumento del nivel de AMPc intracelular, se espera que los compuestos desvelados en el presente documento sean eficaces en enfermedades que mejoran por la activación del sistema nervioso central. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen depresión, ansiedad, degradación de la capacidad de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia arteriosclerótica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y trastornos motores tardíos.
Depresión
La prueba de natación forzada (FST) es la prueba más ampliamente usada de la acción de fármacos antidepresivos. En la FST, se pone una rata en un cilindro de agua del que no puede escapar (véanse Krishnan V and Nestler EJ, "Animal models of depression: molecular perspectives," Current topics in behavioral neurosciences 2011 ;7:121 -47; y Bergner CL et al., "Mouse models for studying depression-like states and antidepressant drugs", Methods Mol Biol 2010;602:267-82.) Esto causa estrés al animal y después de un periodo inicial de nadar y trepar, la rata muestra con el tiempo una postura de flotación o inmóvil. La rata se saca del agua después de 15 minutos. La inmovilidad se interpreta como una expresión de la desesperación conductual o atrapamiento y se revierte por la administración de una dosis única de casi todos los antidepresivos disponibles.
Se usan ratas intactas adultas, macho o hembra, para la FST. Se pueden usar para el estudio o cepas de ratas exogámicas o endogámicas. Las ratas se alojan en grupo y se deja que se aclimaten durante 7 días después de su llegada. Todas las ratas se alojarán en el lecho de paja habitual, se mantendrán bajo luz:oscuridad inversa de 12:12 h (la luces se encienden a ~6 pm:6 am) y recibirán comida y agua a voluntad.
Se hace una comparación entre un grupo de 10 ratas que se administra con vehículo solo frente a grupos de 10 ratas que se administran con cantidades variables del compuesto de prueba. Normalmente, los compuestos de prueba se administran a 0,1, 0,3, 1, 3, y 10 mg/kg por sonda nasogástrica oral. El volumen de dosis será 10 mL/kg para PO. El vehículo para la administración se elegirá basándose en la solubilidad del compuesto. Para administración oral, el compuesto se puede administrar en disolución o se puede administrar en suspensión que depende de la solubilidad. La dosis PO se realiza por sonda nasogástrica oral, mientras que la rata se sujeta con la mano usando un tubo flexible apropiado para la rata.
Para la FST, las ratas se ponen en un tanque cilíndrico de 5 galones (18,9 L), de manera que los animales puedan nadar o flotar sin tocar el fondo con sus colas. La prueba se graba por videocámara para el análisis fuera de línea o un observador la puntúa en tiempo real. El comportamiento se puntúa clasificando el comportamiento como escape activo (nadar, trepar), pasivo (flotando inmóvil) o neutro (chapoteo silencioso o comportamientos de acicalamiento). Para cada rata, se registra la aparición en los 5 primeros segundos de episodio de inmovilidad, el número de episodios de chapoteo y el tiempo total pasado inmóvil. La inmovilidad se puede comparar durante los 5 primeros minutos de la FST o durante los últimos 5 minutos de la FST. La comparación de datos entre grupos es por ANOVA.
Se espera que los compuestos desvelados en el presente documento muestren actividad en los modelos desvelados anteriormente, y que tengan utilidad en el tratamiento de las enfermedades desveladas en el presente documento, que incluye trastornos del sistema nervioso central, trastornos psicológicos y trastornos de la cognición.
Cognición y memoria
Se espera que los inhibidores de PDE4, por ejemplo, inhibidores de PDE4D, tengan utilidad como potenciadores de la memoria y adyuvantes cognitivos. Se puede llevar a cabo una prueba para la eficacia de los compuestos desvelados en el presente documento como se describe por Li, YF et al., "Phosphodiesterase-4D knock-out and RNA interferencemediated knock-down enhance memory and increase hippocampal neurogenesis via increased cAMP signaling", J Neurosci. 2011 January 5; 31(1): 172-183.
Se espera que los compuestos desvelados en el presente documento muestren actividad en los modelos desvelados anteriormente, y que tengan utilidad en el tratamiento de las enfermedades desveladas en el presente documento, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, trastornos psicológicos y trastornos de la cognición.
Protocolo de solubilidad
Para medir la solubilidad de los compuestos en tampón acuoso, se pueden mezclar aproximadamente 5 mg de un compuesto con 500 pL de tampón fosfato de sodio 0,1 M pH 7,4. La mezcla se ajusta al pH original de 7,4 y luego se mezcla durante la noche o más por mezcla rotatoria. La muestra se comprueba para el pH y luego se filtra a través de un filtro de 0,45 pm. Si el pH se desvió, la muestra se ajusta a su pH original y se mezcla durante al menos 15 minutos antes de la filtración. El filtrado se analiza usando HPLC. En general, se considera que la solubilidad > 1 mg/mL es mejor que la solubilidad de < 1 mg/mL, ya que, en general, es más fácil de formular para administración oral. Se espera que ciertos compuestos desvelados en el presente documento tengan solubilidad de > 1 mg/mL. Sin embargo, puede variar la solubilidad ideal; por ejemplo, una formulación acuosa puede beneficiarse de una solubilidad incluso más alta. En cambio, se puede usar una formulación que contiene vehículos hidrófilos y uno o más tensioactivos para administrar un compuesto de baja solubilidad acuosa.
Protocolo de estabilidad
Para proporcionar una medida de la estabilidad de los compuestos, se pueden disolver aproximadamente 3 mg de un compuesto en 3 mL de mezcla de acetonitrilo/agua (50/50). Se añaden 100 pL de la disolución madre a 20 mL de cada uno de tampón acetato sódico 0,025 M pH 5,0 (A5,0), tampón citrato 0,025 M pH 5,0 (C5,0) y tampón fosfato de sodio 0,025 M pH 7,4 (P7,4). Se mantiene una alícuota de dos mL de cada disolución en un vial de vidrio equipado con una tapa revestida de teflón. Se pueden almacenar dos viales que contienen la disolución a 4 °C o -20 °C como control. Otras alícuotas se pueden someter a esfuerzo a TA, 45 °C o 75 °C para momentos de comprobación de tiempo especificados, por ejemplo 1 día, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas o 12 semanas. Las muestras sometidas a esfuerzo se ensayan por duplicado frente al control usando HPLC. Los resultados se informan en % de degradación. Se estima la estabilidad en almacén preliminar (T90) suponiendo que la tasa de degradación química es el doble cuando la temperatura sube 10 °C.
Se espera que ciertos compuestos desvelados en el presente documento, cuando se prueban, sean suficientemente estables en anaquel.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto elegido de:
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
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3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000044_0002
o una sal el mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
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o una sal el mismo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento
6. Un compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de potenciación de la cognición.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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