ES2874525T3 - Péptidos grapados bloqueados con prolina y usos de los mismos - Google Patents

Abstract

Un polipéptido donde el polipéptido tiene Fórmula (I) o (II): **(Ver fórmula)** o o una sal o un estereoisómero de los mismos; donde: cada caso de K, L, M, L1 y L2 es, independientemente alquileno C1-6 no sustituido; Ra es hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino; un marcador unido opcionalmente mediante un enlazador, donde el enlazador es un grupo que consiste en una o más combinaciones de alquileno sustituido o no sustituido; alquenileno sustituido o no sustituido; alquinileno sustituido o no sustituido; heteroalquileno sustituido o no sustituido; heteroalquenileno sustituido o no sustituido; carbocicleno sustituido o no sustituido; heterocicleno sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; o heteroarileno sustituido o no sustituido: Rb es -RB, -ORB, -N(Rb)2 o -SRB, donde cada caso de RB es, independientemente, hidrógeno, alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos RB juntos forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; cada caso de RKL, RLL y RLM es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; ciano; isociano; halo o nitro; cada caso de Rd es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; o Rd es un grupo protector de amino; cada caso de Re es, independientemente, una cadena lateral aminoacídica adecuada, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; ciano, isociano; halo o nitro; cada caso de G es, independientemente, un aminoácido natural o no natural o un grupo de la fórmula: **(Ver fórmula)** donde: n es 1, 2 o 3; y cada caso de R1 y R2 es independientemente hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido o halo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; cada caso de R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; un grupo protector de hidroxilo cuando está fijado a un átomo de oxígeno, o un grupo protector de amino cuando está fijado a un átomo de nitrógeno, o dos grupos R3, cuando están fijados a un átomo de nitrógeno, se unen para formar un anillo heterocíclico; cada caso de XAA es, independientemente, un α-aminoácido natural o no natural; y es, independientemente, 1 a 8; s es 0, 1 o 2; j es, independientemente, un número entero entre 1 y 10; p es, independientemente, un número entero entre 1 y 2; cada caso de q es independientemente 0, 1 o 2; v es, independientemente, un número entero entre 0 y 1; cada caso de t, w y z es, independientemente, un número entero entre 0 y 100; y corresponde a un enlace simple, doble o triple.

Description

DESCRIPCIÓN

Péptidos grapados bloqueados con prolina y usos de los mismos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las importantes funciones biológicas que desempeñan los péptidos y polipéptidos como hormonas, inhibidores enzimáticos, sustratos, neurotransmisores y neuromediadores han conducido al uso generalizado de péptidos y peptidomiméticos en la química médica como agentes terapéuticos. La conformación bioactiva del péptido, que combina elementos estructurales como hélices alfa, láminas beta, giros y/o bucles, es importante, ya que permite el reconocimiento biológico selectivo de receptores o enzimas, influyendo de ese modo en la comunicación intercelular y/o controlando funciones celulares vitales, tales como el metabolismo, la defensa inmunitaria y la reproducción (Babine y col., Chem. Rev. (1997) 97:1359). La hélice alfa es uno de los componentes estructurales principales de los péptidos. Sin embargo, los péptidos alfa-helicoidales tienen tendencia a desplegarse y formar ordenamientos aleatorios, que son, en la mayoría de los casos, biológicamente menos activos, o incluso inactivos, y son muy susceptibles a la degradación proteolítica.

Liu y col., Biopolymers (2011) 96(6):780-788, describen un péptido grapado donde la grapa abarca dos 4-hidroxiprolinas y su síntesis mediante metátesis de cierre de anillo.

El documento WO 2008/121767 A2 describe polipéptidos cosidos, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos para fabricar y usar dichos polipéptidos cosidos.

Muchos grupos de investigación han desarrollado estrategias para el diseño y la síntesis de péptidos más robustos como agentes terapéuticos. Por ejemplo, una estrategia ha sido incorporar funcionalidades más robustas en la cadena peptídica manteniendo la conformación y estructura secundaria exclusivas del péptido (véase, por ejemplo, Gante y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720; Liskamp y col., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1994) 113:1; Giannis y col., Angew. Chem. En t. Ed. Engl. (1993) 32:1244; PD Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, Nueva York, 1990, pág. 182; y la bibliografía citada en los mismos). Otra estrategia ha sido estabilizar el péptido mediante reticulaciones covalentes (véase, por ejemplo, Phelan y col., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119:455; Leuc y col., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA (2003) 100:11273; Bracken y col., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:6432 y Yan y col., Bioorg. Medicina. Chem. (2004) 14:1403). La reticulación de un polipéptido predispuesto a tener una estructura secundaria alfa-helicoidal puede restringir al polipéptido a su conformación alfa-helicoidal natural. La estructura secundaria restringida puede, por ejemplo, aumentar la resistencia del péptido a la escisión proteolítica, puede aumentar la hidrofobicidad del péptido, puede permitir mejor penetración del péptido en la célula diana (p. ej., mediante un mecanismo de transporte dependiente de la energía tal como la pinocitosis) y/o puede conducir a una mejora en la actividad biológica del péptido en comparación con el péptido no reticulado correspondiente. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad e interés por desarrollar nuevos polipéptidos alfa-helicoidales reticulados como agentes terapéuticos y herramientas de investigación.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un nuevo tipo de grapa de nucleación de la hélice alfa formada usando un derivado de prolina N-terminal con una cadena lateral de alquenilo o alquinilo (p. ej., alfa-alilprolina). Aunque habitualmente se considera que la prolina es un aminoácido que altera la hélice alfa, a menudo esto se produce en el extremo N de las hélices alfa. Por lo tanto, se puede considerar que la prolina es un residuo de nucleación de la hélice. Tal grapa que usa un derivado de prolina se puede formar con cualquier otro aminoácido con una cadena lateral de alquenilo o alquinilo usando una reacción de metátesis de olefinas. También se ha encontrado que la prolina y el residuo que la precede (tal como serina, aspartato y glutamato) son buenos para ocultar los N-H de amida al comienzo de una hélice alfa mediante la formación de enlaces de hidrógeno y esto ha conducido al diseño de otros restos de protección terminal para péptidos alfa-helicoidales como se describen en esta memoria. Se ha encontrado que el derivado de prolina para grapado es un agente de nucleación fuerte de la formación de hélices alfa, y los péptidos con tal grapa pueden ser útiles para dirigirse a diversas dianas extracelulares e intracelulares, así como para conferir biodisponibilidad oral a los péptidos.

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos estabilizados (p. ej., grapados y cosidos) y procedimientos para aumentar la estabilidad de los péptidos. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos con propiedades biológicas mejoradas y procedimientos para mejorar las propiedades biológicas de los péptidos. La descripción proporciona péptidos con una capacidad mejorada para atravesar las membranas celulares y/o introducirse de otro modo en las células. Por lo tanto, la descripción también proporciona péptidos como agentes terapéuticos y como adyuvantes de administración para administrar conjugados péptido-fármaco intracelularmente. En un aspecto, la descripción proporciona péptidos que se estabilizan grapando el péptido en el extremo N de una hélice alfa mediante la introducción de una grapa bloqueada con prolina. Sorprendentemente, se encontró que se podía usar prolina para estabilizar péptidos. El hallazgo fue sorprendente al menos porque la prolina se considera habitualmente un aminoácido que altera la hélice a. En algunas realizaciones, el péptido grapado bloqueado con prolina incluye una prolina en la posición i que está enlazada covalentemente al carbono alfa de un segundo aminoácido en la posición i+3. Aunque los péptidos alfa-helicoidales son relativamente estables una vez formados, el inicio de la formación de la hélice alfa es complicado, porque el ordenamiento conformacional consiguiente es entrópicamente costoso (J. Chem. Phys, 1959, 31, 526-535). Como se proporciona en esta memoria, la introducción de una grapa de hélice, tal como una grapa bloqueada con prolina en el extremo N de un péptido alfa-helicoidal ayuda a la formación de una hélice alfa y la estabiliza adicionalmente. Una vez formado un único giro de la hélice a, su propagación posterior se puede producir espontáneamente, siempre que no estén presentes secuencias que alteran la hélice.

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos con capacidad mejorada para atravesar las membranas celulares. Una capacidad mejorada de los péptidos para atravesar la membrana celular se correlaciona con un aumento en la capacidad del péptido para actuar como un agente terapéutico. Los péptidos a menudo tienen dificultad para atravesar las membranas (celulares) debido a la disponibilidad de enlaces de hidrógeno no apareados en el péptido (p. ej., en la cadena principal del péptido). La descripción proporciona procedimientos para minimizar la disponibilidad de enlaces de hidrógeno no apareados en un péptido uniendo fuertemente los protones de amida W-terminal mediante interacciones de formación de enlaces de hidrógeno. Como se describe en esta memoria, la ubicación de un aminoácido con una cadena lateral que puede interactuar con protones de amida en el lado W-terminal de una hélice alfa minimiza la disponibilidad de protones de amida libres. Las amidas W-terminales libres no deseadas se “enmascaran” minimizando de ese modo cualquier interacción no deseada con otros agentes (p. ej., la membrana celular o componentes de la misma). En algunas realizaciones, el aminoácido anterior a la prolina es un aminoácido con una cadena lateral que puede interactuar con los protones de amida libres al comienzo de la hélice. Por ejemplo, la descripción proporciona una arginina modificada con capacidad aumentada para enmascarar protones de amida W-terminal proporcionando un aceptor de enlaces de hidrógeno adicional.

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos estabilizados que nuclean la formación de la hélice a mediante una grapa bloqueada con prolina a la vez que unen también fuertemente protones de amida W-terminal mediante interacciones de formación de enlaces de hidrógeno. Como se proporciona en esta memoria, los péptidos estabilizados con aceptores de enlaces de hidrógeno a protones de amida pueden tener una prolina en la posición i que está acoplada covalentemente a un aminoácido en la posición i+3, y un residuo de arginina modificada en la posición i-1 (como se describe en esta memoria) que interactúa con los protones de amida de la cadena principal peptídica de los aminoácidos en la posición i+1 e i+2.En ciertas otras realizaciones, la posición i-1 está ocupada por un aminoácido natural tal como serina, aspartato o glutamato.

Los péptidos grapados bloqueados con prolina proporcionados en esta memoria son agentes de nucleación fuertes de la formación de hélice a, como muestra la helicidad alta de los péptidos que llevan la característica de bloqueo con prolina. Además, los péptidos proporcionados en esta memoria, mediante el enmascaramiento de los protones de amida W-terminal, mejoran además la capacidad de los péptidos para atravesar las membranas celulares. Por tanto, los péptidos grapados bloqueados con Pro proporcionados en esta memoria se pueden usar para dirigirse dianas terapéuticas intracelulares anteriormente “no accesibles a los fármacos”.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la Descripción detallada de ciertas realizaciones, como se describe más adelante. Otras características, objetivos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de las Definiciones, los Ejemplos, las Figuras y las Reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 proporciona un ejemplo de un péptido grapado bloqueado con prolina 4.

La Figura 2 muestra dos péptidos con región básica parcial de GCN4.

La Figura 3 muestra un cromatograma CL/EM de la reacción de metátesis de olefinas entre P^{r 3} y S^3.

La Figura 4 muestra los espectros DC de los péptidos 1 y 2 a 20 °C.

La Figura 5 muestra los espectros DC a temperatura variable del péptido 2 en solución de fosfato de sodio 50 mM (pH = 8,0).

La Figura 6 muestra una metátesis de olefinas que da como resultado un péptido grapado.

La Figura 7 muestra una estrategia de protección terminal para la difusión pasiva a través de la membrana con un péptido grapado bloqueado con prolina.

La Figura 8 muestra una estrategia de protección terminal para la difusión pasiva a través de la membrana con asparagina y un sustituto de asparagina.

La Figura 9 muestra un complejo GCN4-ADN y las regiones básicas y de hélice superenrollada de GCN4.

La Figura 10 muestra aminoácidos no naturales usados para generar péptidos grapados bloqueados con prolina. La Figura 11 muestra un esquema de síntesis para P^{r 3}.

La Figura 12 muestra un esquema de síntesis para P^{s o 3}.

La Figura 13 muestra ejemplos de péptidos grapados bloqueados con prolina.

La Figura 14 muestra ejemplos de péptidos grapados y no grapados bloqueados con prolina.

La Figura 15 muestra un ejemplo de metátesis de olefinas mediante catálisis de Grubbs.

La Figura 16 muestra un cromatograma CL/EM de la reacción de metátesis de olefinas mediante catálisis de Grubbs del péptido “4”) (SEQ ID NO: 2).

La Figura 17 muestra espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina.

La Figura 18 muestra espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina.

La Figura 19 muestra espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina seleccionados en diversas soluciones.

La Figura 20 muestra espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina seleccionados a diversas temperaturas.

La Figura 21 muestra espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina basados en la región básica GCN de longitud completa.

La Figura 22 muestra espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina a diversas temperaturas.

“Mezcla 20” se refiere a la mezcla de isómeros E y Z del péptido 20.

La Figura 23 muestra los espectros DC de péptidos grapados bloqueados con prolina (24 mer).

La Figura 24 muestra la capacidad de los péptidos grapados bloqueados con prolina 17 y 18 para penetrar en las células a la concentración de 0,1 pM.

La Figura 25 muestra la capacidad de los péptidos grapados bloqueados con prolina 17 y 18 para penetrar en las células a la concentración de 1 pM.

La Figura 26 muestra la investigación del mecanismo de endocitosis de los péptidos. Los péptidos se marcaron

con FITC. (A) muestra la citometría de flujo del péptido 17 y el péptido 18. (B) muestra la citometría de flujo del péptido 18 a diferentes temperaturas. (C) muestra espectros DC del péptido 18 a diferentes temperaturas. (D) muestra la citometría de flujo del péptido 18 en presencia de NaN³ + 2-desoxi-D-glucosa (2-DG), estos datos indican que la internalización del péptido 18 es dependiente del ATP.

La figura 27 muestra el análisis de los espectros de RMN 1H y NOESY del péptido 4. Los picos cruzados indican

la conformación de hélice alfa de los péptidos. daN(i, i 3) indica la interacción entre un N-H de amida en la posición i y un protón alfa en la posición i 3. daN(i, i 4) indica la interacción entre un N-H de amida en la posición

i y un protón alfa en la posición i 4. La constante de acoplamiento inferior a 4 indica hélice alfa o hélice 310. La constante de acoplamiento inferior a 7 significa la existencia de una estructura helicoidal que incluye un ordenamiento aleatorio. Los residuos adoptan estructura helicoidal en N y T porque se observó interacción dNN(i, i+1) en estos residuos. Los 13 picos cruzados observados en los espectros NOESY del péptido 4 indican conformación de hélice alfa.

La figura 28 muestra las mediciones de RMN del péptido 4. La constante de acoplamiento entre dos protones olefínicos es 11 Hz, lo que significa que la olefina en el péptido 4 es de la conformación Z. Se observó un valor de %NOE alto entre dos protones olefínicos (49 % y 77 %). Estos valores indican la conformación Z de la olefina en el péptido 4.

La figura 29 muestra los espectros DC y RMN de péptidos grapados bloqueados con Pro (5 mer). (A) muestra los espectros DC de los péptidos 21-24. (B) muestra la RMN de isómeros del péptido 22.

La Figura 30 muestra los espectros DC de péptidos grapados seleccionados (GCN 14 mer).

La Figura 31 muestra péptidos grapados con prolina contra la proteólisis de tripsina.

La Figura 32 muestra la estabilidad de péptidos grapados con prolina contra la proteólisis de tripsina.

La Figura 33 muestra espectros DC de péptidos grapados ejemplificados.

La Figura 34 muestra la curva de fusión de péptidos grapados bloqueados por Pro ejemplificados (i, i 7).

La Figura 35 muestra espectros DC de péptidos grapados ejemplificados.

La Figura 36 muestra moléculas de protección terminal diseñadas ejemplificadas.

La Figura 37 muestra espectros DC de péptidos grapados ejemplificados.

DEFINICIONES

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen más pormenorizadamente a continuación. Los elementos químicos se identifican según la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición, portada interior, y los grupos funcionales específicos generalmente

se definen como se describe en esta memoria. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica, así como

los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley &

Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York,

1989 y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge,

1987.

Los compuestos y polipéptidos descritos en esta memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, p. ej., enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en esta memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individuales, o puede estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, lo que incluye mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar de las mezclas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, que incluyen cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) quiral y formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar mediante síntesis asimétrica. Véase, p. ej., Jacques y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York,

1981); Wile y col., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY,

1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre

Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). La invención abarca adicionalmente compuestos y polipéptidos descritos en esta memoria como isómeros individuales sustancialmente exentos de otros isómeros y, alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.

Cuando se enumera un intervalo de valores, este está destinado a abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, “alquilo C^1-6” está destinado a abarcar alquilo C¹ , C² , C³ , C⁴, C⁵ , C⁶ , C^{1 -6} , C^2-6, C^{2 -5} , C^2-4 , C^{2 -3} , C^3-6, C^3-5, C^3-4 , C^4-6, C^4-5 y C^5-6.

Como se emplean en esta memoria, los nombres de sustituyentes que terminan en el sufijo “-eno” se refieren a un birradical procedente de la eliminación de un átomo de hidrógeno adicional del grupo monorradical como se define en esta memoria. Por tanto, por ejemplo, el alquilo monorradical, como se define en esta memoria, es el alquileno birradical tras la eliminación de un átomo de hidrógeno adicional. Asimismo, alquenilo es alquenileno; alquinilo es alquinileno; heteroalquilo es heteroalquileno; heteroalquenilo es heteroalquenileno; heteroalquinilo es heteroalquinileno; carbociclilo es carbociclileno; heterociclilo es heterociclileno; arilo es arileno y heteroarilo es heteroarileno.

El término “alifático”, como se emplea en esta memoria, se refiere a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y carbocíclicos. Asimismo, el término “heteroalifático”, como se emplea en esta memoria, se refiere a grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heterocíclicos.

Como se emplea en esta memoria, “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -10} ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo C^1-9 ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -8} ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -7} ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -6}”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 5 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -5} ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -4}”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -3} ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C^{1 -2} ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo C¹ ”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo C^2-6”). Los ejemplos de grupos alquilo C^1-6 incluyen metilo (C¹ ), etilo (C² ), n-propilo (C³ ), isopropilo (C³ ), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵ ), 3-pentanilo (C⁵ ), amilo (C⁵ ), neopentilo (C⁵ ), 3-metil-2-butanilo (C⁵ ), amilo terciario (C⁵ ) y n-hexilo (C⁶). Los ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen nheptilo (C⁷ ) y n-octilo (C⁸). A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C^{1 -10} no sustituido (p. ej., -CH³ ). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C^{1 -10} sustituido.

Como se emplea en esta memoria, “haloalquilo” es un grupo alquilo sustituido como se define en esta memoria donde uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente por un halógeno, p. ej., flúor, bromo, cloro o yodo. “Perhaloalquilo” es un subconjunto de haloalquilo y se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente por un halógeno, p. ej., flúor, bromo, cloro o yodo. En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono (“haloalquilo C^1-8 ”). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (“haloalquilo C^{1 -6} ”). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono (“haloalquilo C^{1 -4} ”). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono (“haloalquilo C^{1 -3} ”). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono (“haloalquilo C^{1 -2} ”). En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno del haloalquilo están sustituidos con flúor para proporcionar un grupo perfluoroalquilo. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno del haloalquilo están sustituidos con cloro para proporcionar un grupo “percloroalquilo”. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF³ , -CF²CF³ , -CF²CF²CF³ , -CCl³ , -CFCl² y -CF²CL

Como se emplea en esta memoria, “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se define en esta memoria que incluye además al menos un heteroátomo (p. ej., 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de entre oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes) y/o ubicado en una o más posiciones terminales de la cadena precursora. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^1-10 ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 9 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^1-9 ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 8 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^1-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^{1 -7} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^{1 -6} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^{1 -5}”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^{1 -4} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^{1 -3} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^{1 -2} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C¹ ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquilo C^2-6”). A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C^{1 -10} no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C^{1 -10} sustituido. Como se emplea en esta memoria, “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces) y ningún triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono (“alquenilo C^2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 8 átomos de carbono (“alquenilo C^2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono (“alquenilo C^2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono (“alquenilo C^2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono (“alquenilo C^2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo C^2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo C^2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C²”). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C^2-4 incluyen etenilo (C² ), 1-propenilo (C³ ), 2-propenilo (C³ ), 1-butenilo (C⁴), 2-butenilo (C⁴) y butadienilo (C⁴). Los ejemplos de grupos alquenilo C^2-6 incluyen los grupos alquenilo C^2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C⁵ ), pentadienilo C⁵ y hexenilo C⁶. Los ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo C⁷ , octenilo C⁸ y octatrienilo C⁸. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C^2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C^2-10 sustituido.

Como se emplea en esta memoria, “heteroalquenilo” se refiere a un grupo alquenilo como se define en esta memoria que incluye además al menos un heteroátomo (p. ej., 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de entre oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de, (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes) y/o ubicado en una o más posiciones terminales de la cadena precursora. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^{2 -10} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^{2 -7}”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquenilo C^2-6”). A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroalquenilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquenilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C^2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C^2-10 sustituido.

Como se emplea en esta memoria, “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más triples enlaces (p. ej., 1, 2, 3 o 4 triples enlaces) y opcionalmente uno o más dobles enlaces (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces) (“alquinilo C^2-10”). Un grupo alquinilo que tiene uno o más triples enlaces y uno o más dobles enlaces también de denomina un grupo “en-ieno”. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo C^2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono (“alquinilo C^2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo C^2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo C^2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo C^2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo C^2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo C^2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo C²”). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C^2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C² ), 1 -propinilo (C³ ), 2-propinilo (C³ ), 1 -butinilo (C⁴) y 2-butinilo (C⁴). Los ejemplos de grupos alquinilo C^2-6 incluyen los grupos alquinilo C^2-4 antes mencionados, así como pentinilo (C⁵ ) y hexinilo (C⁶). Los ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C⁷ ) y octinilo (C⁸). A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C^2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C^2-10 sustituido.

Como se emplea en esta memoria, “heteroalquinilo” se refiere a un grupo alquinilo como se define en esta memoria que incluye además al menos un heteroátomo (p. ej., 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de entre oxígeno, nitrógeno o azufre dentro de (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes) y/o ubicado en una o más posiciones terminales de la cadena precursora. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^{2 -10} ”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1,2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1,2 o 3 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora (“heteroalquinilo C^2-6”). A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroalquinilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquinilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C^2-10 no sustituido.

En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C^2-10 sustituido.

Como se emplea en esta memoria, “carbociclilo” o “carbocíclico” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C^{3 -10} ”) y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C^3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C^3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C^3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C^{5 -10}”). Los ejemplos de grupos carbociclilo C^3-6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C³ ), ciclopropenilo

(C³ ), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵ ), ciclopentenilo (C⁵ ), ciclohexilo (C⁶), ciclohexenilo ciclohexadienilo (C⁶). Los ejemplos de grupos carbociclilo C^3-8 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C^3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C⁷ ), cicloheptenilo (C⁷ ), cicloheptadienilo (C⁷ ), cicloheptatrienilo (C⁷ ), ciclooctilo

(C⁸), ciclooctenilo (C⁸), biciclo[2.2.1]heptanilo (C⁷ ) y biciclo[2.2.2]octanilo (C⁸). Los grupos carbociclilo C^3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C^3-8 antes mencionados, así como ciclononilo (C⁹), ciclononenilo (C⁹), ciclodecilo (C¹⁰), ciclodecenilo (C¹⁰ ), octahidro-1H-indenilo (C⁹) y decahidronaftalenilo (C¹⁰), espiro[4.5]decanilo (C¹⁰ ).

Como ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o policíclico (p. ej., que contiene un sistema de anillo fusionado, con enlaces de tipo puente o espiro, tal como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) o un sistema tricíclico (“carbociclilo tricíclico”)) y puede ser saturado o puede contener uno o más doble o triples enlaces carbono-carbono. “Carbociclilo” también incluye sistemas de anillo donde el anillo de carbociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo donde el punto de fijación está sobre el anillo de carbociclilo y, en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente no sustituido (un “carbociclilo no sustituido”) o sustituido (un “carbociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo

C^3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C^3-10 sustituido.

En algunas realizaciones, “carbociclilo” es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C^{3 -10}”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C^3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C^3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C^5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C^{5 -10} ”). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C^5-6 incluyen ciclopentilo (C⁵ ) y ciclohexilo (C⁵ ). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C^5-6 antes mencionados, así como ciclopropilo (C³ ) y ciclobutilo (C⁴). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C^3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C⁷ ) y ciclooctilo (C⁸). A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C^3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C^3-10 sustituido.

Como se emplea en esta memoria, “heterociclilo” o “heterocíclico” se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 3-14 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de fijación puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o policíclico (p. ej., un sistema de anillo fusionado, con enlaces de tipo puente o espiro tal como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”) o un sistema tricíclico (“heterociclilo tricíclico”)), y puede ser saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. Los sistemas de anillo policíclico de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. “Heterociclilo” también incluye sistemas de anillo donde el anillo de heterociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, donde el punto de fijación está sobre el anillo de carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo donde el anillo de heterociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, donde el punto de fijación está sobre el anillo de heterociclilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo del sistema de anillo de heterociclilo. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de heterociclilo está independientemente no sustituido (un “heterociclilo no sustituido”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de

3-14 miembros sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofu ro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo.

Como se emplea en esta memoria, “arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico) (p. ej., que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos provistos en el sistema de anillo aromático (“arilo C^6-14 ”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el anillo (“arilo C⁶”; p. ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono en el anillo (“arilo C¹⁰ ”; p. ej., naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono en el anillo (“arilo C¹⁴ ”; p. ej., antracilo). “Arilo” también incluye sistemas de anillo donde el anillo de arilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo donde el radical o punto de fijación está sobre el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo arilo está independientemente no sustituido (un “arilo no sustituido”) o sustituido (un “arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C^6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C^6-14 sustituido.

“Aralquilo” es un subconjunto de “alquilo” y se refiere a un grupo alquilo, como se define en esta memoria, sustituido por un grupo arilo, como se define en esta memoria, donde el punto de unión está sobre el resto alquilo.

Como se emplea en esta memoria, “heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico) de 5-14 miembros (p. ej., que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos provistos en el sistema de anillo aromático, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-14 miembros”). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de fijación puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillo policíclico de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. “Heteroarilo” también incluye sistemas de anillo donde el anillo de heteroarilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo donde el punto de fijación está sobre el anillo de heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo de heteroarilo. “Heteroarilo” también incluye sistemas de anillo donde el anillo de heteroarilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo donde el punto de fijación está sobre el anillo de arilo o heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo policíclico (arilo/heteroarilo) fusionado. En los grupos heteroarilo policíclicos donde un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo), el punto de fijación puede estar sobre cualquier anillo, es decir, el anillo que lleva un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos provistos en el sistema de anillo aromático, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos provistos en el sistema de anillo aromático, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1­ 4 heteroátomos provistos en el sistema de anillo aromático, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique de otro modo, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente no sustituido (un “heteroarilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 o 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.

“Heteroaralquilo” es un subconjunto de “alquilo” y se refiere a un grupo alquilo, como se define en esta memoria, sustituido por un grupo heteroarilo, como se define en esta memoria, donde el punto de fijación está sobre el resto alquilo.

Como se emplea en esta memoria, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un grupo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término “parcialmente insaturado” está destinado a abarcar anillos que tienen múltiples puntos de insaturación, pero no está destinado a incluir grupos aromáticos (p. ej., restos arilo o heteroarilo) como se definen en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, el término “saturado” se refiere a un grupo que no contiene un doble o triple enlace, es decir, contiene solo enlaces sencillos.

Como se entiende a partir de lo anterior, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo anteriores, como se definen en esta memoria, están, en ciertas realizaciones, opcionalmente sustituidos. Opcionalmente sustituido se refiere a un grupo que puede estar sustituido o no sustituido (p. ej., grupo alquilo “sustituido” o "no sustituido”, alquenilo “sustituido” o "no sustituido”, alquinilo “sustituido” o "no sustituido”, heteroalquilo “sustituido” o "no sustituido”, heteroalquenilo “sustituido” o "no sustituido”, heteroalquinilo “sustituido” o "no sustituido”, carbociclilo “sustituido” o “no sustituido”, heterociclilo “sustituido” o “no sustituido”, arilo “sustituido” o “no sustituido” o heteroarilo “sustituido” o “no sustituido”). En general, el término “sustituido”, vaya precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que al menos un hidrógeno presente sobre un grupo (p. ej., un átomo de carbono o nitrógeno) está sustituido con un sustituyente admisible, p. ej., un sustituyente que, tras la sustitución, da como resultado un compuesto estable, p. ej., un compuesto que no experimenta espontáneamente una transformación, tal como mediante reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique de otro modo, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y, cuando más de una posición en cualquier estructura determinada está sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término “sustituido” incluye la sustitución con todos los sustituyentes admisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en esta memoria que da como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de tales combinaciones con el fin de lograr un compuesto estable. A efectos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en esta memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y de como resultado la formación de un resto estable. Los sustituyentes ejemplares de átomos de carbono incluyen, -CN, -NO² , -N³ , -SO² H, -SO³ H, -OH, -OR^{a a}, -ON(R^bb)² , -N(R^bb)² , -N(R^bb)³⁺X ^- , -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^{a a}, -SSR^cc, -C(=O)R^{a a}, -CO² H, -CHO, -C(OR^cc)² , -CO² R^{a a}, -OC(=O)R^{a a}, -OCO²R^{a a}, -C(=O)N(R^bb)² , -OC(=O)N(R^bb)² , -NR^bbC(=O)R^{a a}, -NR^bbCO²R^{a a}, -NR^bbC(=O)N(R^bb)² , -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^bb)OR^{a a}, -OC(=NR^bb)R^{a a}, -OC(=NR^bb)OR^{a a}, -C(=NR^bb)N(R^bb)² , -OC(=NR^bb)N(R^bb)² , -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)² , -C(=O)NR^bbSO²R^{a a}, -NR^bbSO²R^{a a}, -SO²N(R^bb)² , -SO²R^{a a}, -SO²OR^{a a}, -OSO²R^{a a}, -S(=O)R^{a a}, -OS(=O)R^{a a}, -Si(R^{a a})³ , -OSi(R^{a a})³ , -C(=S)N(R^bb)² , -C(=O)SR^{a a}, -C(=S)SR^{a a}, -SC(=S)SR^{a a}, -SC(=O)SR^{a a}, -OC(=O)SR^{a a}, -SC(=O)OR^{a a}, -SC(=O)R^{a a}, -P(=O)²R^{a a}, -OP(=O)²R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})² , -OP(=O)(R^{a a})² , -OP(=O)(OR^cc)² , -P(=O)²N(R^bb)² , -OP(=O)²N(R^bb)², -P(=O)(NR^bb)² , -OP(=O)(NR^bb)² , -NR^bbP(=O)(OR^cc)² , -NR^bbP(=O)(NR^bb)² , -P(R^cc)² , -P(R^cc)³ , -OP(R^cc)² , -OP(R^cc)³ , -B(R^{a a})² , -B(OR^cc)² , -BR^aa(OR^cc), alquilo C^{1 - 10} , perhaloalquilo C^{1 - 10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -14} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd; o dos hidrógenos geminales sobre un átomo de carbono están sustituidos con el grupo =O, =S, =NN(R^bb)² , =NNR^bbC(=O)R^{a a}, =NNR^bbC(=O)OR^{a a}, =NNR^bbS(=O)² R^{a a}, =NR^bb o =NOR^cc;

cada caso de R^aa se selecciona, independientemente, de entre alquilo C^{1 -10} , perhaloalquilo C^{1 - 10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^aa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

cada caso de R^bb se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)² , -CN, -C(=O)R^{a a}, -C(=O)N(R^cc)² , -CO²R^{a a}, -SO²R^{a a}, -C(=NR^cc)OR^{a a}, -C(=NR^cc)N(R^cc)² , -SO²N(R^cc)² , -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^{a a}, -C(=S)N(R^cc)² , -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)² R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})² , -P(=O)² N(R^cc)² , -P(=O)(NR^cc)² , alquilo C^{1 - 10} , perhaloalquilo C^{1 -10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^bb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

cada caso de R^cc se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C^{1 -10} , perhaloalquilo C^{1 -10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^cc se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd;

cada caso de R^dd se selecciona, independientemente, de entre halógeno, -CN, -NO² , -N³ , -SO² H, -SO³H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)² , -N(R^ff)² , -N (R V X ^- , -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO² H, -CO² R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO² R^ee, -C(=O)N(R^ff)² , -OC(=O)N(R^ff)² , -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO²R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)² , -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)² , -OC(=NR^ff)N(R^ff)² , -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)² ,-NR^ffSO²R^ee, -SO²N(R^ff)² , -SO²R^ee, -SO²OR^ee, -OSO²R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)³ , -OSi(R^ee)³ , -C(=S)N(R^ff)² , -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)² R^ee, -P(=O)(R^ee)² , -OP(=O)(R^ee)² , -OP(=O)(OR^ee)² , alquilo C^{1 -6} , perhaloalquilo C^{1 -6} , alquenilo C^2-6 , alquinilo C^2-6 , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10} , heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^gg, o dos sustituyentes R^dd geminales se pueden unir para formar =O u =S;

cada caso de R^ee se selecciona, independientemente, de entre alquilo C^{1 -6} , perhaloalquilo C^{1 -6} , alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -10} , arilo C^{6 -10} , heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^gg;

cada caso de R^ff se selecciona, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo C^{1 -6} , perhaloalquilo C^{1 -6} , alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos R^ff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^gg; y

cada caso de R^gg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO² , -N³ , -SO² H, -SO³ H, -OH, -O-alquilo C^{1 -6} , -ON(alquilo C^{1 -6} )² , -N(alquilo C^{1 -6} )² , -N(alquilo C^{1 -6} )^a+X ^- , -NH(alquilo C^{1 -6} )²⁺X ^‘ , -NH²(alquilo C^{1 -6} )⁺X ^‘ , -NH³⁺X -N(O-alquil C^{1 -e} )(alquilo C^{1 -6} ), -N(OH)(alquilo C^{1 -6} ), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C^{1 -6} , -SS(alquilo C^{1 -6} ), -C(=O)(alquilo C^{1 -6} ), -CO² H, -CO²(alquilo C^{1 -6} ), -OC(=O)(alquilo C^{1 -6} ), -OCO²(alquilo C^{1 -6} ), -C(=O)NH² , -C(=O)N(alquilo C^{1 -6} )² , -OC(=O)NH(alquilo C^{1 -6} ), -NHC(=O)(alquilo C^{1 -6} ), -N(alquil C^{1 -6} )C(=O)(alquilo C^{1 -6} ), -NHCO²(alquilo C^{1 -6} ), -NHC(=O)N(alquilo C^{1 -6} )² , -NHC(=O)NH(alquilo C^{1 -6} ), -NHC(=O)NH² , -C(=NH)O(alquilo C^{1 -6} ),-OC(=NH)(alquilo C^{1 -6} ), -OC(=NH)O-alquilo C^{1 -6} , -C(=NH)N(alquilo C^{1 -6} )² , -C(=NH)NH(alquilo C^{1 -6} ), -C(=NH)NH² , -OC(=NH)N(alquilo C^{1 -6} )² , -OC(NH)NH(alquilo C^{1 -6} ), -OC(NH)NH² , -NHC(NH)N(alquilo C^{1 -6} )² , -NHC(=NH)NH² , -NHSO²(alquilo C^{1 -6} ), -SO² N(alquilo C^{1 -6} )² , -SO² NH(alquilo C^{1 -6} ), -SO² NH² , -SO²-alquilo C^{1 -6} , -SO²O-alquilo C^{1 -6} , -OSO²-alquilo C^{1 -6} , -SO-alquilo C^{1 -6} , -Si(alquilo C^1-6)³ , -OSi(alquil C^1-6)³-C(=S)N(alquilo C^{1 -6} )² , C(=S)NH(alquilo C^{1 -6} ), C(=S)NH² , -C(=O)S(alquilo C^{1 -6} ), -C(=S)S-alquilo C^{1 -6} , -SC(=S)S-alquilo C^{1 -6} , -P(=O)²(alquilo C^{1 -6} ), -P(=O)(alquilo C^{1 -6} )² , -OP(=O)(alquilo C^{1 -6} )² , -OP(=O)(O-alquilo C^{1 -6} )² , alquilo C^1-6 , perhaloalquilo C^{1 -6} , alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6 , carbociclilo C^{3 -10} , arilo C^{6 -10} , heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes R^gg geminales se pueden unir para formar =O u =S; donde X ^' es un ion de carga opuesta.

Como se emplea en esta memoria, el término “hidroxilo” o “hidroxi” se refiere al grupo -OH. El término “hidroxilo sustituido” o “hidroxi sustituido”, por extensión, se refiere a un grupo hidroxilo donde el átomo de oxígeno fijado directamente a la molécula precursora está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de entre -OR^{a a}, -ON(R^bb)² , -OC(=O)SR^{a a}, -OC(=O)R^{a a}, -OCO² R^{a a}, -OC(=O)N(R^bb)² , -OC(=NR^bb)R^{a a}, -OC(=NR^bb)OR^{a a}, -OC(=NR^bb)N(R^bb)² , -OS(=O)R^{a a}, -OSO²R^{a a}, -OSi(R^{a a})³ ,-OP(R^cc)² , -OP(R^cc)³ , -OP(=O)²R^{a a}, -OP(=O)(R^{a a})² , -OP(=O)(OR^cc)² , -OP(=O)² N(R^bb)² y -OP(=O)(NR^bb)² , donde R^aa, R^bb y R^cc son como se definen en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, el término “tiol” o “tio” se refiere al grupo -SH. El término “tiol sustituido” o “tio sustituido”, por extensión, se refiere a un grupo tiol donde el átomo de azufre fijado directamente a la molécula precursora está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de entre -SR^{a a}, -S=SR^cc, -SC(=S)SR^{a a}, -SC(=O)SR^{a a}, -SC(=O)OR^aa y -SC(=O)R^{a a}, donde R^aa y R^cc son como se definen en esta memoria. Como se emplea en esta memoria, el término “amino” se refiere al grupo -NH². El término “amino sustituido”, por extensión, se refiere a un amino monosustituido, un amino disustituido o un amino trisustituido, como se definen en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, el término “amino monosustituido” se refiere a un grupo amino donde el átomo de nitrógeno fijado directamente a la molécula precursora está sustituido con un hidrógeno y un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de entre -NH(R^bb), -NHC(=O)R^{a a}, -NHCO² R^{a a}, -NHC(=O)N(R^bb)² , -NHC(=NR^bb)N(R^bb)² , -NHSO² R^{a a}, -NHP(=O)(OR^cc)² y -NHP(=O)(NR^bb)² , donde R^{a a}, R^bb y R^cc son como se definen en esta memoria, y donde R^bb del grupo -NH(R^bb) no es hidrógeno.

Como se emplea en esta memoria, el término “amino disustituido” se refiere a un grupo amino donde el átomo de nitrógeno fijado directamente a la molécula precursora está sustituido con dos grupos distintos de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de entre -N(R^bb)² , -NR^bb C(=O)R^{a a}, -NR^bbCO² R^{a a}, -NR^bbC(=O)N(R^bb)² , -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)² , -NR^bbSO² R^{a a}, -NR^bbP(=O)(OR^cc)² y -NR^bbP(=O)(NR^bb)² , donde R^{a a}, R^bb y R^cc son como se definen en esta memoria, con la condición de que el átomo de nitrógeno fijado directamente a la molécula precursora no esté sustituido con hidrógeno.

Como se emplea en esta memoria, el término “amino trisustituido” o una “sal de amino cuaternaria” o una “sal cuaternaria” se refiere a un átomo de nitrógeno fijado covalentemente a cuatro grupos de tal manera que el nitrógeno es catiónico, donde el átomo de nitrógeno catiónico está formando complejo además con un ion de carga opuesta aniónico, p. ej., tal como grupos de la Fórmula -N(R^bb)³⁺X ^- y -N(R^bb)²-⁺X ^- , donde R^bb y X ^- son como se definen en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, un “ion de carga opuesta” o “ion de carga opuesta aniónico” es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico con el fin de mantener la neutralidad electrónica. Los iones de carga opuesta ejemplares incluyen iones haluro (p. ej., F^- , Cl^- , Br, I^- ), NO^3", C O ^4", OH^- , H² PO^4", HSO^4", iones sulfonato (p. ej., metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato) e iones carboxilato (p. ej., acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerol, lactato, tartrato, glicolato).

Como se emplea en esta memoria, el término “sulfonilo” se refiere a un grupo seleccionado de entre -SO² N(R^bb)² , -SO² R^aa y -SO²OR^{a a}, donde R^aa y R^bb son como se definen en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, el término “sulfinilo” se refiere al grupo -S(=O)R^{a a}, donde R ^aa es como se define en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, el término “acilo” se refiere a un grupo donde el carbono fijado directamente a la molécula precursora está hibridado en sp²y está sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, p. ej., un grupo seleccionado de entre cetonas. (-C(=O)R^{a a}), ácidos carboxílicos (-CO² H), aldehídos (-CHO), ésteres (-CO² R^{a a}), tioésteres (-C(=O)SR^{a a}, -C(=S)SR^{a a}), amidas (-C(=O)N(R^bb)² , -C(=O)NR^bbSO² R^{a a}) tioamidas (-C(=S)N(R^bb)² ) e iminas (-C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^bb)O^{a a}), -C(=NR^bb)N(R^bb)² ), donde R^aa y R^bb son como se definen en esta memoria.

Como se emplea en esta memoria, el término “azido” se refiere al grupo de la fórmula -N³.

Como se emplea en esta memoria, el término “ciano” se refiere al grupo de la fórmula -CN.

Como se emplea en esta memoria, el término “ isociano” se refiere al grupo de la fórmula -NC.

Como se emplea en esta memoria, el término “nitro” se refiere al grupo de la fórmula -NO².

Como se emplea en esta memoria, el término “halo” o “halógeno” se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).

Como se emplea en esta memoria, el término “oxo” se refiere al grupo de la fórmula =O.

Como se emplea en esta memoria, el término “tiooxo” se refiere al grupo de la fórmula =S.

Como se emplea en esta memoria, el término “ imino” se refiere al grupo de la fórmula =N(R^b).

Como se emplea en esta memoria, el término “sililo” se refiere al grupo -Si(R^{a a})³ , donde R^aa es como se define en esta memoria.

Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Los sustituyentes ejemplares de átomos de nitrógeno incluyen hidrógeno, -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)² , -CN, -C(=O)R^{a a}, -C(=O)N(R^cc)² , -CO² R^{a a}, -SO² R^{a a}, -C(=NR^bb)R^{a a}, -C(=NR^cc)OR^{a a}, -C(=NR^cc)N(R^cc)² , -SO²N(R^cc)² , -SO²R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^{a a}, -C(=S)N(R^cc)² , -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)² R^{a a}, -P(=O)(R^{a a})² , -P(=O)² N(R^cc)² , -P(=O)(NR^cc)² , alquilo C^{1 -10} , perhaloalquilo C^{1 - 10} , alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^2-10 , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R^cc fijados a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R^dd, y donde R^{a a}, R^bb, R^cc y R^dd son como se definieron anteriormente. En ciertas realizaciones, el sustituyente presente sobre el átomo de nitrógeno es un grupo protector de amino (también denominado en esta memoria un “grupo protector de nitrógeno”). Los grupos protectores de amino incluyen grupos -OH, -OR^{a a}, -N(R^cc)² , -C(=O)R^{a a}, -C(=O)N(R^cc)² , -CO²R^{a a}, -SO²R^{a a}, - C(=NR^cc)R^{a a}, -C(=NR^cc)OR^{a a}, -C(=NR^cc)N(R^cc)² , -SO² N(R^cc)² , -SO² R^cc, -SO²OR^cc, -SOR^{a a}, -C(=S)N(R^cc)² , -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, alquilo C^{1 -10} (p. ej., aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo C^{2 -10} , alquinilo C^{2 -10} , carbociclilo C^{3 -10} , heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R^dd, y donde R^{a a}, R^bb, R^cc y R^dd son como se definen en esta memoria. Los grupos protectores de amino son muy conocidos en la técnica e incluyen los descritos pormenorizadamente en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Por ejemplo, los grupos protectores de amino, tales como grupos amida (p. ej., -C(=O)R^{a a}) incluyen formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de /V-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, onitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (V-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(onitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de V-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.

Los grupos protectores de amino tales como grupos carbamato (p. ej., -C(=O)OR^{a a}) incluyen carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 2,7-di-í— butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-f-butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(onitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de pdeciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1, 1 -dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1-feniletilo, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-f-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.

Los grupos protectores de amino tales como grupos sulfonamida (p. ej., -S(=O)² R^{a a}) incluyen p--toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.

Otros grupos protectores de amino incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de N'-ptoluenosulfonilaminoacilo, derivado de N'-fenilaminotioacilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en 5, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en 5, 3,5-dinitro-4-piridona sustituida en 1, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N--ferrocenilmetilamino (Fcm), N'-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilidenoamina, N-p-metoxibencilidenoamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(N'N'-dimetilam¡nomet¡len)am¡na, N,N-isopropilidendiamina, N-p-nitrobencilidenamina, N-salicilidenamina, N-5-clorosalicilidenamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, N-ciclohexilidenamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromo o tungsteno)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinc, N-nitroamina, N-nitrosamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinasulfenamida (Npys).

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente sobre un átomo de oxígeno es un grupo protector de hidroxilo (también denominado en esta memoria un “grupo protector de oxígeno”). Los grupos protectores de hidroxilo incluyen -R^aa, -N(R^bb)², -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO²R^aa, -C(=O)N(R^bb)², -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)², -S(=O)R^aa, -SO² R^aa, -Si(R^{a a})³ , -P(R^cc)² , -P(R^cc)³ , -P(=O)² R^aa, -P(=O)(R^{a a})² , -P(=O)(OR^cc)² , -P(=O)² N(R^bb)² y -P(=O)(NR^bb)² , donde R^{a a}, R^bb y R^cc son como se definen en esta memoria. Los grupos protectores de hidroxilo son muy conocidos en la técnica e incluyen los descritos pormenorizadamente en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Los grupos protectores de hidroxilo ejemplares incluyen metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), fbutiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guayacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, allilo, pclorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, pnitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, W-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, pmetoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4”-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4''-dimetoxifenil)metilo, 1,1 -bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilthexilsililo, í-butildimetilsililo (TBDMS), t--butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), tbutilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquil metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquil etilo, carbonato de alquil 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil) etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio) etilo (Peoc), carbonato de alquil isobutilo, carbonato de alquil vinilo, carbonato de alquil alilo, carbonato de alquil p-nitrofenilo, carbonato de alquil bencilo,carbonato de alquil p-metoxibencilo, carbonato de alquil 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de alquil o-nitrobencilo, carbonato de alquil p-nitrobencilo, tiocarbonato de alquil S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, W,W,W,W-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, W-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).

Un “grupo protector de tiol” es muy conocido en la técnica e incluye los descritos pormenorizadamente en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. Los ejemplos de grupos tiol protegidos incluyen además tioésteres, carbonatos, sulfonatos, alil tioéteres, tioéteres, silil tioéteres, alquil tioéteres, arilalquil tioéteres y alquiloxialquil tioéteres. Los ejemplos de grupos éster incluyen formiatos, acetatos, propionatos, pentanoatos, crotonatos y benzoatos. Los ejemplos específicos de grupos éster incluyen formiato, formiato de benzoilo, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4-(etilenditio) pentanoato, pivaloato (trimetilacetato), crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-bencilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato. Los ejemplos de carbonatos incluyen carbonato de 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, vinilo, alilo y p-nitrobencilo. Los ejemplos de grupos sililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsilil éter y otros trialquilsilil éteres. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, tritilo, t-butilo y alil éter, o derivados de los mismos. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen bencilo, p-metoxibencilo (MPM), 3,4-dimetoxibencilo, O-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, 2- y 4-picolil éteres. El término “aminoácido” se refiere a una molécula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Los aminoácidos incluyen alfa-aminoácidos y beta-aminoácidos, cuyas estructuras se representan a continuación. En ciertas realizaciones, el aminoácido es un alfa-aminoácido. En ciertas realizaciones, el aminoácido es un aminoácido no natural. En algunas realizaciones, el aminoácido es un aminoácido natural. En ciertas realizaciones, el aminoácido es un aminoácido no natural.

Los aminoácidos ejemplares incluyen, sin limitación, alfa-aminoácidos naturales tales como isómeros D y L de los 20 alfa-aminoácidos de origen natural habituales encontrados en péptidos, péptidos u (p. ej., A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V, como se proporcionan en la Tabla 1 representada a continuación), alfa-aminoácidos no naturales (como se representan en las Tablas 2 y 3 más adelante), beta-aminoácidos naturales (p. ej., beta-alanina) y beta-aminoácidos no naturales.

Los aminoácidos usados en la construcción de péptidos de la presente invención se pueden preparar mediante síntesis orgánica u obtener por otras vías, tales como, por ejemplo, degradación o aislamiento de una fuente natural. En ciertas realizaciones de la presente invención, la fórmula -[X^{a a} ]- o -[G]- corresponde a los aminoácidos naturales y/o no naturales que tienen las fórmulas siguientes:

donde R y R' corresponden a una cadena lateral aminoacídica adecuada, como se define más adelante y en esta memoria, y Raes como se define más adelante en esta memoria.

continuación

continuación

Hay muchos aminoácidos no naturales conocidos, cualquiera de ellos se puede incluir en los péptidos de la presente invención. Véase, por ejemplo, S. Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, editado por GC Barrett, Chapman y Hall, 1985. Algunos ejemplos de aminoácidos no naturales son 4-hidroxiprolina, desmosina, ácido gamma-aminobutírico, beta-cianoalanina, norvalina, 4-(E)-butenil-4(R)-metil-N-metil-L-treonina, N-metil-L-leucina, ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-2-fenil-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-ciclobutanocarboxílico, ácido 4-amino-ciclopentenocarboxílico, ácido 3-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido 4-piperidilacético, ácido 4-amino-1-metilpirrol-2-carboxílico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 2,3-diaminopropiónico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 2-aminoheptanodioico, ácido 4-(aminometil)benzoico, ácido 4-aminobenzoico, fenilalaninas sustituidas en orto, meta y para (p. ej., sustituidas con -C(=O)C⁶H^s ; -CF³ ; -CN; -halo; -NO² ; CH³ ), fenilalaninas disustituidas, tirosinas sustituidas (p. ej., sustituidas además con -C(=O)C⁶H^s ; -CF³ ; -CN; -halo; -NO² ; CH³ ) y estatina. Adicionalmente, los aminoácidos adecuados para uso en la presente invención se pueden derivatizar para incluir residuos aminoacídicos que están hidroxilados, fosforilados, sulfonados, acilados y glucosilados, por nombrar unos cuantos.

El término “cadena lateral aminoacídica” se refiere a un grupo fijado al carbono alfa o beta de un aminoácido. Una “cadena lateral aminoacídica adecuada” incluye cualquiera de las cadenas laterales aminoacídicas adecuadas como se definieron anteriormente y como se proporcionan en las Tablas 1 a 3.

Por ejemplo, las cadenas laterales aminoacídicas adecuadas incluyen metilo (ya que la cadena lateral de alfaaminoácido para la alanina es metilo), 4-hidroxifenilmetilo (ya que la cadena lateral de alfa-aminoácido para la tirosina es 4-hidroxifenilmetilo) y tiometilo (ya que la cadena lateral de alfa-aminoácido para la cisteína es tiometilo), etc.Una “cadena lateral aminoacídica insaturada terminalmente” se refiere a una cadena lateral aminoacídica que lleva un resto insaturado terminal, tal como un doble enlace (p. ej., olefínico) o un triple enlace (p. ej., acetilénico), sustituido o no sustituido, que participa en la reacción de reticulación con otros restos insaturados terminales de la cadena polipeptídica. En ciertas realizaciones, “una cadena lateral aminoacídica insaturada terminalmente” es una cadena lateral aminoacídica olefínica terminal. En ciertas realizaciones, “una cadena lateral aminoacídica insaturada terminalmente” es una cadena lateral aminoacídica acetilénica terminal. En ciertas realizaciones, el resto terminal de una “cadena lateral aminoacídica insaturada terminalmente” no está sustituido adicionalmente. Las cadenas laterales aminoacídicas insaturadas terminalmente incluyen cadenas laterales como se representan en la Tabla 3.

Un “péptido” o “polipéptido” comprende un polímero de residuos aminoacídicos enlazados entre sí mediante enlaces peptídicos (amida). El uno o más términos, como se emplean en esta memoria, se refieren a proteínas, polipéptidos y péptidos de cualquier tamaño, estructura o función. Habitualmente, un péptido o polipéptido tendrá al menos tres aminoácidos de longitud. Un péptido o polipéptido se puede referir a una proteína individual o a un conjunto de proteínas. Las proteínas inventivas preferiblemente solo contienen aminoácidos naturales, aunque alternativamente se pueden emplear aminoácidos no naturales (es decir, compuestos que no se encuentran en la naturaleza pero que se pueden incorporar en una cadena polipeptídica) y/o análogos de aminoácido como se conocen en la técnica. Uno o más de los aminoácidos en un péptido o polipéptido se pueden modificar, por ejemplo, mediante la adición de una entidad química tal como un grupo carbohidrato, un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo farnesilo, un grupo isofarnesilo, un grupo ácido graso, un enlazador para conjugación, funcionalización u otra modificación. Un péptido o polipéptido también puede ser una única molécula o puede ser un complejo multimolecular, tal como una proteína. Un péptido o polipéptido puede ser simplemente un fragmento de una proteína o un péptido de origen natural. Un péptido o polipéptido puede ser de origen natural, recombinante o sintético, o cualquier combinación de los mismos.

Como se emplea en esta memoria, “dipéptido” se refiere a dos aminoácidos enlazados covalentemente.

Como se emplea en esta memoria, el término “sal” o “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas, y son conformes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge y col., describen pormenorizadamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros procedimientos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio y magnesio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando procede, sales cuaternarias, p. ej., grupos amino catiónicos trisustituidos, p. ej., como se definen en esta memoria.

Las definiciones siguientes son términos más generales usados a lo largo de la presente solicitud.

El término “sujeto”, como se emplea en esta memoria, se refiere a cualquier animal. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones, el término “sujeto”, como se emplea en esta memoria, se refiere a un ser humano (p. ej., un hombre, una mujer o un niño).

Los términos “administrar”, “administrando” o “administración”, como se emplean en esta memoria, se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar o inhalar el polipéptido o compuesto inventivo.

Los términos “tratar” o “tratamiento”, como se emplean en esta memoria, se refieren a aliviar, inhibir, mejorar y/o mitigar parcial o completamente la enfermedad o afección que padece el sujeto.

Los términos “cantidad efectiva” y “cantidad terapéuticamente efectiva”, como se emplean en esta memoria, se refieren a la cantidad o concentración de un agente biológicamente activo conjugado a un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria, o a la cantidad o concentración de un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para tratar al menos parcialmente una afección que padece el sujeto.

Como se emplea en esta memoria, cuando dos entidades están “conjugadas” entre sí, están enlazadas mediante una interacción covalente o no covalente, directa o indirecta. En ciertas realizaciones, la asociación es covalente. En otras realizaciones, la asociación es no covalente. Las interacciones no covalentes incluyen enlaces de hidrógeno, interacciones de van der Waals, interacciones hidrofóbicas, interacciones magnéticas e interacciones electrostáticas. Una interacción covalente indirecta se produce cuando dos entidades están conectadas covalentemente, opcionalmente a través de un grupo enlazador.

Como se emplea en esta memoria, un “agente biológicamente activo” o “agente terapéuticamente activo” se refiere a cualquier sustancia usada como un medicamento para el tratamiento, la prevención, el retraso, la reducción o la mejora de una enfermedad, una afección o un trastorno, y se refiere a una sustancia que es útil para terapia, lo que incluye el tratamiento profiláctico y terapéutico. Un agente biológicamente activo también incluye un compuesto que aumenta el efecto o la efectividad de otro compuesto, por ejemplo, mejorando la potencia o reduciendo los efectos adversos del otro compuesto.

En ciertas realizaciones, un agente biológicamente activo es un agente anticancerígeno, antibiótico, agente antivírico, agente anti-VIH, agente antiparasitario, agente antiprotozoario, anestésico, anticoagulante, inhibidor de una enzima, agente esteroideo, agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo, antihistamínico, agente inmunodepresor, agente antineoplásico, antígeno, vacuna, anticuerpo, descongestionante, sedante, opioide, analgésico, antipirético, agente anticonceptivo, hormona, prostaglandina, agente progestacional, agente antiglaucoma, agente oftálmico, anticolinérgico, analgésico, antidepresivo, antipsicótico, neurotoxina, hipnótico, tranquilizante, anticonvulsivo, relajante muscular, anti-Parkinson, antiespasmódico, que favorece la contracción muscular, bloqueador de canales, agente miótico, agente antisecretor, agente antitrombótico, anticoagulante, anticolinérgico, agente bloqueante p-adrenérgico, diurético, agente activo cardiovascular, agente vasoactivo, agente vasodilatador, agente antihipertensivo, agente angiogénico, moduladores de las interacciones célula-matriz extracelular (p. ej., inhibidores del crecimiento celular y moléculas antiadhesión), o inhibidores/intercaladores de ADN, ARN, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-receptor, etc.

Los agentes biológicamente activos ejemplares incluyen moléculas orgánicas pequeñas tales como compuestos farmacológicos, péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas enlazadas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos no codificantes, lípidos, hormonas, vitaminas y células. En ciertas realizaciones, el agente biológicamente activo es una célula. Las células ejemplares incluyen células del sistema inmunitario (p. ej., mastocitos, linfocitos, células plasmáticas, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos), células del tejido conjuntivo (p. ej., células sanguíneas, eritrocitos, leucocitos, megacarocitos, fibroblastos, osteoclastos), células madre (p. ej.., células madre embrionarias, células madre adultas), células óseas, células gliales, células pancreáticas, células renales, neuronas, células cutáneas, células hepáticas, células musculares, adipocitos, células de Schwann, células de Langerhans, así como (micro)tejidos tales como los islotes de Langerhans.

En ciertas realizaciones, el agente biológicamente activo es una molécula orgánica pequeña. En ciertas realizaciones, una molécula orgánica pequeña es no peptídica. En ciertas realizaciones, una molécula orgánica pequeña es no oligomérica. En ciertas realizaciones, una molécula orgánica pequeña es un producto natural o un compuesto similar a un producto natural que tiene una estructura parcial (p. ej., una subestructura) basada en la estructura completa de un producto natural. Los productos naturales ejemplares incluyen esteroides, penicilinas, prostaglandinas, venenos, toxinas, morfina, paclitaxel (Taxol), morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, artemisinina, cefalosporinas, tetraciclinas, aminoglucósidos, rifamicinicinas, cloranfenicol, asperlicina, lovastatina, ciclosporina, curacina A, eleuterobina, discodermolida, briostatinas, dolostatinas, cefalostatinas, péptidos antibióticos, epibatidina, a-bungarotoxina, tetrodotoxina, teprotida y neurotoxinas de Clostridiumbotulinum.En ciertas realizaciones, una molécula orgánica pequeña es un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos como se estipula en el Código de Reglamentos Federales (CFR).

Como se emplea en esta memoria, un “marcador” se refiere a un resto que tiene al menos un elemento, isótopo o grupo funcional incorporado en el resto que permite la detección del polipéptido inventivo al que está fijado el marcador. Los marcadores se pueden fijar directamente (es decir, mediante un enlace) o se pueden fijar mediante un enlazador (p. ej., tal como, por ejemplo, un alquileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquenileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; alquinileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquenileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; heteroalquinileno cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; heteroarileno sustituido o no sustituido; o acileno sustituido o no sustituido, o cualquier combinación de los mismos, que puede formar un enlazador). Se entenderá que el marcador se puede fijar al polipéptido inventivo en cualquier posición que no interfiera con la actividad biológica o característica del polipéptido inventivo que se está detectando.

En general, un marcador puede pertenecer a una cualquiera (o más) de cinco clases: a) un marcador que contiene restos isotópicos, que pueden ser isótopos radiactivos o pesados, lo que incluye 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 35S, 67Ga, 99mTc (Tc-99m), 111In, 123I, 125I, 169Yb y 186Re; b) un marcador que contiene un resto inmunitario, que pueden ser anticuerpos o antígenos, que se puede unir a enzimas (p. ej., tal como peroxidasa de rábano picante); c) un marcador que es un resto coloreado, luminiscente, fosforescente o fluorescente (p. ej., tal como el marcador fluorescente FITC); d) un marcador que tiene uno o más restos de fotoafinidad; y e) un marcador que tiene un resto de ligando con una o más parejas de unión conocidas (tal como biotina-estreptavidina, FK506-FKBP, etc.).Cualesquiera de estos tipos de marcadores como se describieron anteriormente también se pueden denominar “agentes de diagnóstico” como se define en esta memoria.

En ciertas realizaciones, tal como en la identificación de una diana biológica, el marcador comprende un isótopo radiactivo, preferiblemente un isótopo que emite partículas detectables, tal como partículas p. En ciertas realizaciones, el marcador comprende uno o más restos de fotoafinidad para la dilucidación directa de las interacciones intermoleculares en sistemas biológicos. Se pueden emplear un abanico de fotóforos conocidos, la mayoría basados en la fotoconversión de compuestos diazo, azidas o diazirinas a nitrenos o carbenos (véase, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Ámsterdam). En ciertas realizaciones de la invención, los marcadores de fotoafinidad empleados son o-, m- y p-azidobenzoilos, sustituidos con uno o más restos de halógeno, lo que el ácido 4-azido-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico.

En ciertas realizaciones, el marcador comprende uno o más restos fluorescentes. En ciertas realizaciones, el marcador es el marcador fluorescente FITC. En ciertas realizaciones, el marcador comprende un resto de ligando con una o más parejas de unión conocidas. En ciertas realizaciones, el marcador comprende el resto de ligando biotina.

Como se emplea en esta memoria, un “agente de diagnóstico” se refiere a agentes de diagnóstico por imagen. Los agentes de diagnóstico por imagen ejemplares incluyen los usados en tomografía por emisión de positrones (TEP), tomografía asistida por ordenador (TAC), tomografía computerizada por emisión de fotón único, rayos X, fluoroscopía y resonancia magnética nuclear (RMN); antieméticos; y agentes de contraste. Los agentes de diagnóstico ejemplares incluyen restos fluorescentes, restos luminiscentes, restos magnéticos; quelatos de gadolinio (p. ej., quelatos de gadolinio con DTPA, DTPA-BMA, DOTA y HP-DO3A), quelatos de hierro, quelatos de magnesio, quelatos de manganeso, quelatos de cobre, quelatos de cromo, materiales a base de yodo útiles para diagnóstico por imágenes de rayos X y TAC, y radionúclidos. Los radionúclidos adecuados incluyen 123I, 125I, 131I, 133I, 135I, 47Sc, 72As, 72Se, 9°Y, 88Y, 97Ru, 1°°Pd, 1°1mRh, 119Sb, 128Ba, 197Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 1°9Pd, 111In, 67Ga, 68Ga, 67Cu, 75Br, 77Br, 99mTc, 14C, 13N, 15O, 32P, 33P y 18F. Los restos fluorescentes y luminiscentes incluyen un abanico de diferentes moléculas pequeñas orgánicas o inorgánicas habitualmente denominadas “colorantes”, “marcadores” o “ indicadores”. Los ejemplos incluyen fluoresceína, rodamina, tintes de acridina, tintes Alexa, tintes de cianina, etc.Los restos fluorescentes y luminiscentes pueden incluir un abanico de proteínas de origen natural y derivados de las mismas, p. ej., variantes modificadas genéticamente. Por ejemplo, las proteínas fluorescentes incluyen proteína fluorescente verde (GFP), GFP mejorada, proteínas fluorescentes roja, azul, amarilla, cian y zafiro, proteína fluorescente de coral de arrecife, etc.Las proteínas luminiscentes incluyen luciferasa, acuorina y derivados de las mismas. En la técnica se conocen numerosos colorantes y proteínas fluorescentes y luminiscentes (véase, p. ej., la publicación de patente de los Estados Unidos 2004/0067503; Valeur, B., “Molecular Fluorescence: Principles and Applications”, John Wiley and Sons, 2002 y Handbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes, 9a edición, 2002).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos grapados estabilizados con un derivado de prolina para el grapado en el extremo N de la hélice y procedimientos para aumentar la estabilidad de los péptidos usando un derivado de prolina para el grapado. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos con alfa-helicidad aumentada y procedimientos para aumentar la alfa-helicidad de los péptidos. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos grapados con un derivado de prolina en el extremo N de la hélice alfa y procedimientos para proporcionar tales péptidos grapados. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos grapados bloqueados con prolina y procedimientos para proporcionar péptidos grapados bloqueados con prolina.

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos que se estabilizan grapando el péptido en el extremo N de una hélice alfa mediante la introducción de una grapa que contiene prolina o una grapa bloqueada con prolina. Sorprendentemente, se encontró que se podía usar prolina para estabilizar péptidos. El hallazgo fue sorprendente al menos porque la prolina se considera habitualmente un aminoácido que altera la hélice a. En algunas realizaciones, el péptido grapado bloqueado con prolina incluye una prolina en la posición i que está conectada covalentemente con el carbono alfa de un segundo aminoácido en la posición i+3. Aunque los péptidos alfa-helicoidales son relativamente estables una vez formados, el inicio de la formación de la hélice alfa es complicado, porque el ordenamiento conformacional consiguiente es entrópicamente costoso (J. Chem. Phys, 1959, 31, 526-535). Como se proporciona en esta memoria, la introducción de una grapa de hélice, tal como una grapa de prolina o una bloqueada con prolina en el extremo N de un péptido alfa-helicoidal ayuda a la formación de una hélice alfa y la estabiliza adicionalmente. Una formado un único giro de la hélice a, su propagación posterior se puede producir espontáneamente, siempre que no estén presentes secuencias de alteración de la hélice.

En un aspecto, la descripción proporciona un sistema de grapado de péptidos que tiene capacidad de nucleación de la hélice. En algunas realizaciones, el sistema de grapado de péptidos es un péptido con un derivado de prolina en el extremo N de la grapa. En algunas realizaciones, el sistema de grapado de péptidos es un péptido grapado bloqueado con prolina o “bloqueado con Pro”. Se debe entender que el péptido estabilizado mediante un bloqueo con prolina puede ser un péptido que está principalmente en conformación alfa-helicoidal, o el péptido puede ser parte de una proteína mayor que incluye una o más regiones de alfa-helicoidales. En algunas realizaciones, la grapa bloqueada con Pro está ubicada en la región N-terminal de un péptido. En algunas realizaciones, la prolina de la grapa bloqueada con Pro está ubicada en la posición N-terminal de un péptido. En algunas realizaciones, la grapa bloqueada con Pro comprende una unión covalente entre una prolina en la posición i y un segundo aminoácido en la posición i+3 de un péptido. Se debe entender que se puede usar homoprolina y otros aminoácidos cíclicos no naturales, como se describen más adelante en esta memoria, en lugar de prolina en los bloqueos con prolina. Para facilitar el enlace covalente del bloqueo con prolina, la prolina comprende un grupo funcional adicional que puede experimentar una reacción para formar un enlace covalente. En algunas realizaciones, el grupo funcional es un doble enlace (p. ej., un grupo vinilo). En algunas realizaciones, el grupo funcional está ubicado en el carbono alfa de la prolina. En algunas realizaciones, el grupo funcional está ubicado en cualquier posición del anillo de prolina.

En algunas realizaciones, el aminoácido en la posición i+3 es serina, alanina, glicina, ácido aspártico o ácido glutámico. Para facilitar la formación del enlace covalente del bloqueo con prolina, el aminoácido en la posición i+3 puede incluir un grupo funcional adicional que puede experimentar una reacción para formar un enlace covalente. En algunas realizaciones, el grupo funcional adicional que puede experimentar una reacción para formar un enlace covalente está ubicado en el carbono alfa del segundo aminoácido. En algunas realizaciones, el grupo que puede experimentar una reacción para formar un enlace covalente es parte de la cadena lateral natural del aminoácido.

En algunas realizaciones, la grapa bloqueada con prolina incluye una unión covalente entre una prolina en la posición i y un aminoácido ubicado en la posición i+3. En algunas realizaciones, la “grapa” de nucleación de la hélice se forma entre una a-alilprolina N-terminal (p. ej., P^{r 3}) y una a-metil,a-alilglicina (S³ ) en las posiciones i e i+3 de un péptido. En algunas realizaciones, la “grapa” de nucleación de la hélice se forma entre (R)-N-(acetil)-2-(2'-propenil)prolina (“P^{r 3}”) o (R)-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-2-(2'-propenil)prolina y (S)-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-2-(2'-propilenil)alanina en las posiciones i e i+3 de un péptido.

Los aminoácidos no naturales del bloqueo con prolina se pueden introducir en el péptido mediante técnicas de síntesis de péptidos como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, la secuencia aminoacídica que incluye el bloqueo con prolina se sintetiza o prepara independientemente y la secuencia aminoacídica se acopla a un péptido que se va a estabilizar. Por tanto, en algunas realizaciones, la descripción proporciona un procedimiento para aumentar la estabilidad y/o helicidad de un péptido que incluye una etapa de acoplar el péptido a una secuencia aminoacídica que comprende una grapa bloqueada con prolina.

Los péptidos bloqueados con prolina que comprenden el enlace covalente se pueden sintetizar según cualquiera de los procedimientos descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, se forma una reticulación entre la prolina con el grupo funcional y el aminoácido en la posición i+3 mediante catalizador de Grubbs. En algunas realizaciones, se forma una reticulación entre la prolina con el grupo funcional y el aminoácido en la posición i+3 mediante metátesis de olefinas mediada por rutenio. En alguna realización, los péptidos grapados bloqueados con Pro se sintetizan usando (R)-N-(acetil)-2-(2'-propenil)prolina y (S)-N-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-2-(2'-propilenil)alanina como componentes aminoacídicos en la posición i e i+3, respectivamente, lo que permite la generación de un péptido grapado bloqueado con prolina. En algunas realizaciones, los péptidos se someten a metátesis de olefinas mediada por rutenio, lo que da como resultado la formación de una reticulación olefínica exclusivamente en cis.

En algunas realizaciones, los péptidos proporcionados en esta memoria comprenden elementos estabilizantes además de la grapa bloqueada con prolina. En algunas realizaciones, los péptidos comprenden múltiples grapas bloqueadas con Pro. En algunas realizaciones, los péptidos comprenden grapas bloqueadas con Pro y una grapa distinta de una grapa bloqueada con Pro. Las grapas peptídicas distintas de las grapas bloqueadas con Pro se proporcionan, por ejemplo, en el documento WO2008/121767. En general, se ha demostrado que las propiedades farmacológicas de los péptidos a-helicoidales se pueden mejorar enormemente mediante el uso de una “grapa” hidrocarbonada que refuerza la conformación a-helicoidal de los péptidos (véase, p. ej., Science, 2004, 305, 1466­ 1470). En algunas realizaciones, la grapa bloqueada con prolina y una segunda grapa se conectan en el aminoácido i+3 o se superponen en la secuencia aminoacídica. Por tanto, por ejemplo, además de una grapa de amino bloqueada con prolina entre i e i+3, un péptido puede tener una segunda grapa que comienza en la posición i+3 (p. ej., entre i+3 e i+7), o una segunda grapa que comienza en la posición i+1 o i+2 y, por tanto, se “superpone” con la grapa bloqueada con prolina. En comparación con los péptidos grapados descritos anteriormente, los péptidos grapados bloqueados con Pro descritos en esta memoria tienen la ventaja adicional de que se pueden usar incluso cuando no se puede introducir una reticulación en ninguna posición de una hélice a distinta de su extremo N.

En algunas realizaciones, los péptidos que comprenden las grapas bloqueadas con prolina pueden tener elementos estabilizantes adicionales. En algunas realizaciones, los péptidos tienen una composición aminoacídica que permite puentes salinos que estabilizan la hélice. En algunas realizaciones, los péptidos han sido modificados para conectar covalentemente los puentes salinos. En algunas realizaciones, los péptidos tienen grupos funcionales que estabilizan el dipolo de la hélice.

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos con capacidad mejorada para atravesar las membranas celulares. Una capacidad mejorada de los péptidos para atravesar la membrana celular se correlaciona con un aumento en la capacidad del péptido para actuar como un agente terapéutico. Los péptidos a menudo tienen dificultad para atravesar las membranas (celulares) debido a la disponibilidad de enlaces de hidrógeno no apareados en el péptido (p. ej., en la cadena principal del péptido). La descripción proporciona procedimientos para minimizar la disponibilidad de enlaces de hidrógeno no apareados en un péptido uniendo fuertemente los protones de amida N-terminal mediante interacciones de formación de enlaces de hidrógeno. Como se describe en esta memoria, la ubicación de un aminoácido con una cadena lateral que puede interactuar con los protones de amida en el lado N-terminal de una hélice alfa minimiza la disponibilidad de protones de amida no deseados. Las proteínas de amida N-terminal libre no deseada se “enmascaran”, minimizando de ese modo cualquier interacción no deseada con otros agentes (p. ej., la membrana celular o componentes de la misma). En algunas realizaciones, el aminoácido con la cadena lateral que puede interactuar con los protones de amida se modifica para aumentar los ligantes de hidrógeno disponibles. Por ejemplo, la descripción proporciona una arginina modificada con capacidad aumentada para enmascarar protones de amida N-terminal proporcionando parejas adicionales de interacción mediante enlaces de hidrógeno.

En un aspecto, la descripción proporciona procedimientos y composiciones para mejorar las propiedades farmacológicas de los péptidos. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos con una capacidad mejorada para la penetración celular pasiva (p. ej., mediante capacidad mejorada para la penetración pasiva a través de la membrana celular). En algunas realizaciones, la descripción proporciona procedimientos para mejorar la penetración celular pasiva de péptidos. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos con interacciones de protones N-H de amida N-terminal no deseadas minimizadas. En algunas realizaciones, la descripción proporciona procedimientos para generar péptidos con interacciones de protones N-H de amida no deseadas minimizadas. La reducción de la disponibilidad de enlaces de hidrógeno disponibles libremente en los protones N-H minimizará las interacciones que tendrá el péptido con terceros (p. ej., una membrana o componentes de la membrana) permitiendo mejor penetración a través de la membrana. En algunas realizaciones, la descripción proporciona péptidos con penetración celular pasiva mejorada e interacciones de protones N-H de amida minimizadas. En algunas realizaciones, la descripción proporciona procedimientos para mejorar la penetración celular pasiva de péptidos minimizando las interacciones de protones N-H de amida. En algunas realizaciones, los péptidos con penetración celular pasiva mejorada son péptidos grapados bloqueados con prolina. En algunas realizaciones, los péptidos con penetración celular pasiva mejorada tienen interacciones de enlaces N-H de amida minimizadas “ocultando” o “enmascarando” los N-H de amida. En algunas realizaciones, los péptidos con interacciones N-H de amida minimizadas tienen interacciones de N-H de amida minimizadas ubicadas en el extremo N del péptido. En algunas realizaciones, los péptidos con penetración celular pasiva mejorada son péptidos grapados bloqueados con prolina con interacciones de enlaces N-H de amida minimizadas. En algunas realizaciones, las interacciones N-H de amida se minimizan introduciendo un aminoácido con una cadena lateral cargada negativamente y/o donador de electrones en su cadena lateral del lado N-terminal del polipéptido. En algunas realizaciones, las interacciones N-H de amida se minimizan introduciendo un aminoácido con una cadena lateral cargada negativamente y/o donador de electrones en su cadena lateral del lado N-terminal de una hélice dentro del polipéptido. En algunas realizaciones, el aminoácido que permite la minimización de las interacciones de protones N-H es serina, treonina, ácido aspártico, ácido glutámico o asparagina. En algunas realizaciones, el aminoácido se ha modificado para aumentar el número de grupos donadores de electrones en la cadena lateral. En algunas realizaciones, el aminoácido es una asparagina modificada como se describe en esta memoria (también denominada “sustituto de asparagina”).

En un aspecto, la descripción proporciona péptidos estabilizados que nuclean la formación de hélice a mediante una grapa bloqueada con prolina a la vez que también unen fuertemente protones de amida N-terminal mediante interacciones de enlace de hidrógeno. Como se proporciona en esta memoria, los péptidos estabilizados con unión de protones de amida pueden tener una prolina en la posición i que está acoplada covalentemente a un aminoácido en la posición i+3 y una arginina modificada en la posición i-1 que interactúa con los protones de amida de la cadena principal peptídica de los aminoácidos en la posición i+1 e i+2.

El favorecimiento de la estabilidad de la hélice a y el enmascaramiento de los N-H N-terminales mejoran las propiedades biofísicas y farmacológicas de un péptido, lo que incluye la biodisponibilidad oral, afinidad de unión por un receptor, resistencia a la degradación proteolítica, penetración celular y reducción de la velocidad de depuración renal. Los péptidos grapados bloqueados con prolina proporcionados en esta memoria son agentes de nucleación fuertes de la formación de hélice a, como demuestra la helicidad excepcionalmente alta de los péptidos que llevan el bloqueo con prolina. Además, los péptidos proporcionados en esta memoria, mediante el enmascaramiento de los protones de amida N-terminal, mejoran además la capacidad de los péptidos para atravesar las membranas celulares. Por tanto, los péptidos grapados bloqueados con Pro proporcionados en esta memoria se pueden usar para dirigirse a dianas terapéuticas intracelulares anteriormente “no accesibles a los fármacos”.

Polipéptidos y precursores

En esta memoria se describen diversos polipéptidos grapados y cosidos de Fórmulas (I) y (II) que incluyen una grapa bloqueada con prolina. “Grapado de péptidos” es un término acuñado a partir de una metodología sintética donde dos cadenas laterales que contienen olefinas presentes en una cadena polipeptídica se unen covalentemente (p. ej., “se grapan entre sí”) usando una reacción de metátesis de cierre de anillo (RCM) para formar un anillo reticulado (véase, el artículo de J. Org. Chem. (2001) vol. 66, número 16 que describe la reticulación a base de metátesis de péptidos alfa-helicoidales; Blackwell y col.; Angew Chem. En t. Ed. (1994) 37:3281). Sin embargo, el término “grapado de péptidos”, como se emplea en esta memoria, abarca la unión de dos cadenas laterales que contienen dobles enlaces, dos cadenas laterales que contienen triples enlaces o una cadena lateral que contiene dobles enlaces y una que contiene triples enlaces, que pueden estar presentes en una cadena polipeptídica, usando cualquier número de condiciones de reacción y/o catalizadores para facilitar tal reacción, para proporcionar un polipéptido “grapado” individualmente. Adicionalmente, el término “cosido de péptidos”, como se emplea en esta memoria, se refiere a acontecimientos de “grapado” múltiples y en tándem en una única cadena polipeptídica para proporcionar un polipéptido “cosido” (o grapado múltiplemente).

El grapado o cosido contemplado en esta memoria implica el contacto de un polipéptido precursor “no grapado” o “no cosido” con un catalizador de metátesis de cierre de anillo (RCM) para proporcionar un polipéptido grapado o cosido. Un experto en la técnica comprenderá que se pueden utilizar un abanico de catalizadores RCM. En ciertas realizaciones, el catalizador RCM es un catalizador de tungsteno (W), molibdeno (Mo) o rutenio (Ru). En ciertas realizaciones, el catalizador es un catalizador de rutenio. Los catalizadores de RCM ejemplares que se pueden emplear en el procedimiento de síntesis anterior pueden estar descritos en Grubbs y col., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; la patente de los Estados Unidos n.° 5.811.515; Schrock y col., Organometallics (1982) 11645; Gallivan y col., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580; Furstner y col., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453 y Chem. Eur. J.

o una sal o un estereoisómero del mismo, donde G, K, L, N, j, p, q, v, w, y, z, Ra, Rb, Rd, Re, RKL, X^{a a} son como se definen en la reivindicación 1.

En ciertas realizaciones, el polipéptido de Fórmula (I) es uno cualquiera de las fórmulas:

o una sal del mismo.

En ciertas realizaciones, el polipéptido de Fórmula (I) es uno cualquiera de las fórmulas:

o una sal del mismo.

El polipéptido de Fórmula (II) es de la fórmula:

o una sal o un estereoisómero del mismo donde G, K, L1, L2,

Rb, Rd, Re, X^{a a} son como se definen en la reivindicación 1.

En ciertas realizaciones, el polipéptido de Fórmula (II) es uno cualquiera de la fórmula:

o una sal o un estereoisómero del mismo.

En ciertas realizaciones, el polipéptido de Fórmula (II) es uno cualquiera de la fórmula:

o una sal o un estereoisómero del mismo.

Grupos K, L, Li, L2 y M

Cada caso de K, L, L¹ , L² y M es, independientemente, alquileno C^1-6 no sustituido.

K es alquileno C^1-6 no sustituido, p. ej., alquileno C^{1 -2} no sustituido, alquileno C^2-3 no sustituido, alquileno C^3-4 no sustituido, alquileno C ^4-5 no sustituido o alquileno C^5-6 no sustituido. Los grupos alquileno ejemplares incluyen grupos alquileno no sustituidos tales como metileno -CH²-, etileno-(CH² )²-, n-propileno-(CH²)³-, n-butileno-(CH²)⁴-, npentileno-(CH²)⁵- y n-hexileno-(CH² )⁶-. En ciertas realizaciones, K es -CH²-. En ciertas realizaciones, K es -(CH² )²-. En ciertas realizaciones, K es -(CH²)³-.

L es alquileno C^1-6 no sustituido, p. ej., alquileno C^{1 -2} no sustituido, alquileno C^2-3no sustituido, alquileno C^3-4 no sustituido, alquileno C^4-5 no sustituido o alquileno C^5-6 no sustituido. Los grupos alquileno ejemplares incluyen grupos alquileno no sustituidos tales como metileno -CH²-, etileno-(CH² )²-, n-propileno-(CH²)³-, n-butileno-(CH²)⁴-, npentileno-(CH²)⁵- y n-hexileno-(CH² )⁶-. En ciertas realizaciones, L es -CH²-. En ciertas realizaciones, L es -(CH² )²-. En ciertas realizaciones, L es -(CH²)³-. En ciertas realizaciones, L es -(CH²)⁴-. En ciertas realizaciones, L es -(CH²)⁵-. En ciertas realizaciones, L es -(CH² )⁶-.

L¹ es alquileno C^1-6 no sustituido, p. ej., alquileno C^{1 -2} no sustituido, alquileno C^2-3no sustituido, alquileno C^3-4 no sustituido, alquileno C^4-5 no sustituido o alquileno C^5-6 no sustituido. Los grupos alquileno ejemplares incluyen grupos alquileno no sustituidos tales como metileno -CH²-, etileno-(CH² )²-, n-propileno-(CH²)³-, n-butileno-(CH²)⁴-, npentileno-(CH²)⁵- y n-hexileno-(CH² )⁶-. En ciertas realizaciones, L¹ es -CH²-. En ciertas realizaciones, L¹ es -(CH² )²-. En ciertas realizaciones, L¹ es -(CH²)³-. En ciertas realizaciones, L¹ es -(CH²)⁴-. En ciertas realizaciones, L¹ es -(CH²)⁵-. En ciertas realizaciones, L¹ es -(CH² )⁶-.

L² es alquileno C^1-6 no sustituido, p. ej., alquileno C^{1 -2} no sustituido, alquileno C^2-3no sustituido, alquileno C^3-4 no sustituido, alquileno C^4-5 no sustituido o alquileno C^5-6 no sustituido. Los grupos alquileno ejemplares incluyen grupos alquileno no sustituidos tales como metileno -CH²-, etileno-(CH² )²-, n-propileno-(CH²)³-, n-butileno-(CH²)⁴-, npentileno-(CH²)⁵- y n-hexileno-(CH² )⁶-. En ciertas realizaciones, L² es -CH²-. En ciertas realizaciones, L² es -(CH² )²-. En ciertas realizaciones, L² es -(CH²)³-. En ciertas realizaciones, L² es -(CH²)⁴-. En ciertas realizaciones, L² es -(CH²)⁵- . En ciertas realizaciones, L² es -(CH² )⁶-.

M es alquileno C^1-6 no sustituido, p. ej., alquileno C^{1 -2} no sustituido, alquileno C^2-3no sustituido, alquileno C^3-4 no sustituido, alquileno C^4-5 no sustituido o alquileno C^5-6 no sustituido. Los grupos alquileno ejemplares incluyen grupos alquileno no sustituidos tales como metileno -CH²-, etileno-(CH² )²-, n-propileno-(CH²)³-, n-butileno-(CH²)⁴-, npentileno-(CH²)⁵- y n-hexileno-(CH² )⁶-. En ciertas realizaciones, M es -CH²-. En ciertas realizaciones, M es -(CH² )²-. En ciertas realizaciones, M es -(CH²)³-. En ciertas realizaciones, M es -(CH²)⁴-. En ciertas realizaciones, M es -(CH²)⁵- . En ciertas realizaciones, M es -(CH² )⁶-.

Grupos Ra y Rb

R^a es hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino; un marcador unido opcionalmente mediante un enlazador, donde el enlazador es un grupo que consiste en una o más combinaciones de alquileno sustituido o no sustituido; alquenileno sustituido o no sustituido; alquinileno sustituido o no sustituido; heteroalquileno sustituido o no sustituido; heteroalquenileno sustituido o no sustituido; heteroalquinileno sustituido o no sustituido; carbocicleno sustituido o no sustituido; heterocicleno sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido o heteroarileno sustituido o no sustituido.

En ciertas realizaciones, R^a es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, R^a es alifático sustituido o no sustituido, es decir, alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones, R^a es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C^1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C^{1 - 2} sustituido o no sustituido, alquilo C^2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C^3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C^4-5 sustituido o no sustituido o alquilo C^5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos R^a-alquilo C^1-6 ejemplares incluyen metilo (C¹ ), etilo (C² ), n-propilo (C³ ), isopropilo (C³ ), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵ ), 3-pentanilo (C⁵ ), amilo (C⁵ ), neopentilo (C⁵ ), 3-metil-2-butanilo (C⁵ ), amilo terciario (C⁵ ) y n-hexilo (C⁶) sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones, R^a es heteroalifático sustituido o no sustituido; es decir, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo o heterociclilo sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones, R^a es arilo sustituido o no sustituido.

En ciertas realizaciones, R^a es heteroarilo sustituido o no sustituido.

En ciertas realizaciones, R^a es acilo sustituido o no sustituido, p. ej., acetil-C(=O)CH³.

En ciertas realizaciones, R^a es una resina.

En ciertas realizaciones, R^a es un grupo protector de amino.

En ciertas realizaciones, R^a es un marcador unido opcionalmente mediante un enlazador.

Grupo Rb

R^b es -R^B , -OR^B, -N(R^b )² o -SR^B , donde cada caso de R^B es, independientemente, hidrógeno, alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos R^B juntos forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido.

En ciertas realizaciones, R^b es -R ^B p. ej., R^b es hidrógeno, alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, R^b es alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones, R^b es -OR^b , p. ej., -OH.

En ciertas realizaciones, R^b es -N(R^B)² , p. ej., -NH(C=O)CH³.

En ciertas realizaciones, R^b es -SR^B, p. ej., -SH.

Grupos RKL, RLL y RLM y variable q

Cada caso de R^KL, R^LL y R^LM es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; ciano; isociano; halo; nitro; y cada instancia de q es, independientemente, 0, 1 o 2.

En ciertas realizaciones, cada caso de q es 0 y R^KL, R^LL y R^LM están, por tanto, ausentes. En ciertas realizaciones, al menos un caso de q es 1 y, por tanto, al menos un caso de R^KL, R^LL y R^LM es un sustituyente que no es hidrógeno. Grupo Rd

Cada caso de R^d es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido o un grupo protector de amino.

En ciertas realizaciones, cada caso de R^d es hidrógeno o alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, cada caso de R^d es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., -CH³.

Grupo Re

Cada caso de R^e es, independientemente, una cadena lateral aminoacídica adecuada, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; ciano, isociano; halo o nitro.

En ciertas realizaciones, cada caso de R^e es hidrógeno o alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, cada caso de R^e es hidrógeno o está sustituido o no sustituido, p. ej., -CH³ , -CH²OH, -COOH o -CH²COOH. En ciertas realizaciones, R^ee s -CH³.

Grupo G y variable v

Cada caso de G es, independientemente, un aminoácido natural o no natural o un grupo de la fórmula:

donde:

n es 1, 2 o 3; y

cada caso de R1 y R2 es independientemente hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido o halo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;

cada caso de R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; un grupo protector de hidroxilo cuando está fijado a un átomo de oxígeno, o un grupo protector de amino cuando está fijado a un átomo de nitrógeno, o dos grupos R3, cuando están fijados a un átomo de nitrógeno, se unen para formar un anillo heterocíclico;

y cada caso de v es, independientemente, 0 a 1.

En ciertas realizaciones, v es 0 y G, en ese caso particular, está ausente.

Sin embargo, en ciertas realizaciones, v es 1.

En ciertas realizaciones, G es independientemente serina, arginina, ácido aspártico o ácido glutámico. En ciertas realizaciones, G es serina. En ciertas realizaciones, G es arginina. En ciertas realizaciones, G es ácido aspártico. En ciertas realizaciones, G es ácido glutámico.

En ciertas realizaciones, G es un grupo de fórmula:

En ciertas realizaciones, G es un grupo de fórmula:

En ciertas realizaciones, G es un grupo

En ciertas realizaciones, G es un grupo de fórmula:

En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, n es 2. En ciertas realizaciones, n es 3.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R¹ es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R¹ es alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo

o carbociclilo sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, al menos un caso de R¹ es alquilo sustituido o no

sustituido, p. ej., -CH³.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R² es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R² es alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo

o carbociclilo sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, al menos un caso de R² es alquilo sustituido o no

sustituido, p. ej., -CH³.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R¹ es hidrógeno y al menos un caso de R² es hidrógeno.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R¹ es hidrógeno y al menos un caso de R² es alquilo sustituido o no

sustituido, p. ej., -CH³.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R¹ y R² es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C^1-6 sustituido

o no sustituido, alquilo C^{1 -2} sustituido o no sustituido, alquilo C^2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C^3-4 sustituido o no

sustituido, alquilo C^4-5 sustituido o no sustituido o alquilo C^5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos alquilo C^1-6

ejemplares incluyen metilo (C¹ ), etilo (C² ), n-propilo (C³), isopropilo (C³ ), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), seciso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵ ), 3-pentanilo (C⁵ ), amilo (C⁵ ), neopentilo (C⁵ ), 3-metil-2-butanilo (C⁵ ), n-hexilo (C⁶) sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones, al menos un caso de R³ es hidrógeno o alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo,

alquenilo, alquinilo o carbociclilo sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, al menos un caso de R³ es

alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo C^1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C^{1 -2} sustituido o no sustituido,

alquilo C^2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C^3-4 sustituido o no sustituido, alquilo C^4-5 sustituido o no sustituido o

alquilo C^5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos alquilo C^1-6 ejemplares incluyen metilo (C¹ ), etilo (C² ), n-propilo (C³ ),

isopropilo (C³ ), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵ ), 3-pe neopentilo (C⁵ ), 3-metil-2-butanilo (C⁵ ), amilo terciario (C⁵ ) y n-hexilo (C⁶) sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones, dos casos de R³ , cuando están fijados al mismo átomo de nitrógeno, se unen para formar un

anillo heterocíclico.

En ciertas realizaciones, R⁴ es hidrógeno o alifático sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo o

carbociclilo sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, R⁴ es alquilo sustituido o no sustituido, p. ej., alquilo

C^1-6 sustituido o no sustituido, alquilo C^{1 -2} sustituido o no sustituido, alquilo C^2-3 sustituido o no sustituido, alquilo C^3-4

sustituido o no sustituido, alquilo C^4-5 sustituido o no sustituido o alquilo C^5-6 sustituido o no sustituido. Los grupos

alquilo C^1-6 ejemplares incluyen metilo (C¹ ), etilo (C² ), n-propilo (C³ ), isopropilo (C³ ), n-butilo (C⁴), terc-butilo (C⁴ butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵ ), 3-pentanilo (C⁵ ), amilo (C⁵ ), neopentilo (C⁵ ), 3-metil-2-butanilo (C⁵ ), amilo

terciario (C⁵ ) y n-hexilo (C⁶) sustituidos o no sustituidos.

En ciertas realizaciones,

en la Fórmula (I) y (II) es uno de las fórmulas siguientes:

Grupo XAA y variables j, y, p, w, z, s y t

Como se definió en general anteriormente, cada caso de X^{a a} es, independientemente, un aminoácido natural o no

natural. En esta memoria se describen en general diversos aminoácidos naturales y no naturales, y abarcan restos de

alfa- y beta-aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos.

Como se definió en general anteriormente, cada caso de t, w y z es, independientemente, un número entero entre 0 y

100, ambos incluidos.

En ciertas realizaciones, z es un número entero de 1 a 10, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, z es un entero de 2 a 10, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, z es 1. En ciertas realizaciones, z es 2. En ciertas realizaciones, z es 3. En ciertas realizaciones, z es 4. En ciertas realizaciones, z es 5. En ciertas realizaciones, z es 6. En ciertas realizaciones, z es 7. En ciertas realizaciones, z es 9. En ciertas realizaciones, z es 10.

En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y z es un número entero entre 0 y 100, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y z es un número entero entre 0 y 75, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y z es un número entero entre 0 y 50, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y z es un número entero entre 0 y 25, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y z es un número entero entre 0 y 10, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y z es un número entero entre 0 y 5, ambos incluidos.

En ciertas realizaciones, w es 0.

En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y t es un número entero entre 0 y 100, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y t es un número entero entre 0 y 75, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y t es un número entero entre 0 y 50, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y t es un número entero entre 0 y 25, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y t es un número entero entre 0 y 10, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, w es 0, 1 o 2 y t es un número entero entre 0 y 5, ambos incluidos.

Como se definió en general anteriormente, y es, independientemente, un número entero de 1 a 8, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, y es, independientemente, un número entero de 1 a 7, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, y es, independientemente, un número entero de 1 a 6, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, y es, independientemente, un número entero de 1 a 5, ambos incluidos. En ciertas realizaciones, y es, independientemente, 1,2, 3 o 4. En ciertas realizaciones, y es 1. En ciertas realizaciones, y es 2. En ciertas realizaciones, y es 3. En ciertas realizaciones, y es 4. En ciertas realizaciones, y es 5. En ciertas realizaciones, y es 6. En ciertas realizaciones, y es 7. En ciertas realizaciones, y es 8.

Como se definió en general anteriormente, j es, independientemente, un número entero entre 1 y 10, ambos incluidos, p. ej., j es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En ciertas realizaciones, j es 1. En ciertas realizaciones, j es 2.

Como se definió en general anteriormente, cada caso de p es, independientemente, 1 o 2. En ciertas realizaciones, p es 1. En ciertas realizaciones, p es 2.

En ciertas realizaciones, j es 1 y p es 1. En ciertas realizaciones, j es 1 y p es 2.

En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1 e y es 1. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1 e y es 2. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1 e y es 3. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1 e y es 4.

En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2 e y es 1. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2 e y es 2. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2 e y es 3. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2 e y es 4.

Como se definió en general anteriormente, s es 0, 1 o 2. En ciertas realizaciones, s es 0. En ciertas realizaciones, s es 1. En ciertas realizaciones, s es 2.

En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1 y s es 0 o 1. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2 y s es 0 o 1.

En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1, s es 0 o 1 e y es 1. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1, s es 0 o 1 e y es 2. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1, s es 0 o 1 e y es 3. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 1, s es 0 o 1 e y es 4. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2, s es 0 o 1 e y es 1. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2, s es 0 o 1 e y es 2. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2, s es 0 o 1 e y es 3. En ciertas realizaciones, j es 1, p es 2, s es 0 o 1 e y es 4. Las variables y y z indican cuántos aminoácidos, definidos por la variable [X^{a a} ], hay entre los aminoácidos que contienen una o más cadenas laterales aminoacídicas insaturadas terminalmente, como se proporcionan en los polipéptidos de Fórmulas (I) y (II). Por ejemplo, como se representa más adelante para un polipéptido de referencia de Fórmula (P-II), donde s es 0; i representa un punto de un aminoácido, disustituido en alfa,alfa (cadena lateral aminoacídica insaturada terminalmente), la variable y proporciona información relativa a la posición del aminoácido que contiene una cadena lateral insaturada terminalmente en el lado N-terminal de i, tal como las posiciones i-3, i-4, i-6 e i-7, y z proporciona información relativa a la posición del aminoácido que contiene una cadena lateral insaturada terminalmente en el lado C-terminal de i, tal como las posiciones i+3, i+4, i+6 e i+7. La Tabla 4 correlaciona estas ubicaciones específicas de i con respecto a las variables y y z para la fórmula de referencia (P-II-a).

Tabla 4.

En ciertas realizaciones, cada caso de y y z es, independientemente, 2, 3, 5 o 6.

En ciertas realizaciones, tanto y como z son 2. En ciertas realizaciones, tanto y como z son 3. En ciertas realizaciones, tanto y como z son 5. En ciertas realizaciones, tanto y como z son 6.

En ciertas realizaciones, y es 2 y z es 3. En ciertas realizaciones, y es 2 y z es 5. En ciertas realizaciones, y es 2 y z es 6.

En ciertas realizaciones, y es 3 y z es 2. En ciertas realizaciones, y es 3 y z es 5. En ciertas realizaciones, y es 3 y z es 6.

En ciertas realizaciones, y es 5 y z es 2. En ciertas realizaciones, y es 5 y z es 3. En ciertas realizaciones, y es 5 y z es 6.

En ciertas realizaciones, y es 6 y z es 2. En ciertas realizaciones, y es 6 y z es 3. En ciertas realizaciones, y es 6 y z es 5.

Realizaciones adicionales

En esta memoria se contemplan diversas combinaciones de las realizaciones anteriores.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 0; x

es 0; y es 2; y --------------- corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son independientemente -CH2CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH;

j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y --------------- corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2CH2CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y ---------- corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2CH2OH; j es 1; p es 1; v es

0; x es 0; y es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH²-; R^d es -H; R^e es -H; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y ---------- corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH²-; R^d es -H; R^e es -CH³ ; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y ---------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CH2)2-;

Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CPhjs-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y

---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH²-; R^d es -H; R^e es -CH³ ; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 3; y ---------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CH2)2-;

Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CPhjs-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 3; y

---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es

0; y es 5; y corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es

(CH2)2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 5; y corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CPhjs-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es

5; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH²-; R^d es -H; R^e es -CH³ ; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 6; y ---------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CH2)2-;

Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (I), K es -CH2-; L es -(CPhjs-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 6; y

---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH²-; R^d es -H; R^e es -CH³COOH; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y ------------------co rre s p o n d e a un do b le en lace .

P o r e jem plo , en c ie rta s re a liza c io n e s de F ó rm u la (I), K y L son -C H ² -; R d es -H ; R e es CH2CH2COOH; j es 1; p es 1; v es 0; x es 0; y es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 2; x es 0; v es 0; y es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 0; x es 2; y es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 1; x es 0; y es 2; [G] es serina; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 1; x es 0; y es 2; [G] es treonina y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 1; x es 0; y es 2; [G] es ácido aspártico y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 1; x es 0; y es 2; [G] es ácido glutámico; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 1; x es 0; y es 2; [G] es asparagina y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; v es 1; x es 0; y es 2; [G] es

Y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; q es 0; v es 0; y es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (I), K y L son -CH2-; Rd es -H; Re es -CH2OH; j es 1; p es 1; q es 0; v es 1; y es 2; [G] es

y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -CH2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y

corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)3-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)4-; R^d es -H; R^e es -CH³ ; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y

c o rre s p o n d e a un do b le en lace . En c ie rta s re a liza c io n e s de F ó rm u la (II), L-i, L² son -(CH2)3-; M es -(CFteJs-; R d esH ; R e es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CFteJe-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y -----------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -CH2-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y -------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)2-; Rd es -H;

Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y -----------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)3-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)4-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CFteJs-; Rd es -H;

Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)e-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y -----------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -CH2-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y -------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)2-; Rd es -H;

Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)3-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)4-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CFteJs-; Rd es -H;

Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; M es -(CH2)e-; Rdes -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2, K y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0;

v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L1, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -CH2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y --------------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)3-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)4-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y -------------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L1, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CFteJs-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2;

y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-;

M es -(CH2)e-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2, K y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0;

v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), Lⁱ , L² son -(CH²)³-; K es -CH²-; M es -CH²-; R^d es -H; R^e es -CH³ ; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ------------------c o rre s p o n d e a un do b le en lace . En c ie rta s re a liza c io n e s de F ó rm u la (II), L-i, L² son -(CH2)3-; K es -C H ² -; M es -(CH2)2-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)3-; Rd es -H; Re es ^{- C H 3 ;} j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)4-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y -------------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L1, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CFteJs-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)e-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2, K y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L1, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -CH2-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)2-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)3-; Rd es -H; Re es ^{- C H 3 ;} j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)4-; Rd es -H; Re es -CH3; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y -------------- corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L1, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CFteJs-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde a un doble enlace. En ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 son -(CH2)3-; K es -CH2-; M es -(CH2)e-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 6; y ---------------corresponde aun doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2CH2CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------- corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -CFb; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, ^{l_ 2 y M} son ^{- C H 2 - ;} Rd es -H; Re es ^{- C H 2 C H 3 ;} j es ^{1 ;} p es ^{1 ;} s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------- corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 2; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 1; v es 0; x es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 2; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 3; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 4; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 0; x es 0; y es 2; z es 5; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), Lⁱ , L² y M son -CH²-; R^d es -H; R^e es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 1; x es 0; y es 2; z es 2; [G ] es serina ; y ------------------co rre s p o n d e a un do b le en lace .

Por ejemplo en c ie rta s re a liza c io n e s de F ó rm u la (II), L-i, L² y M son -C H ² -; R d es -H ; R e es -H ; j es 1; p es 1; s es 0; v es 1; x es 0; y es 2; z es 2; [G] is treonina; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 1; x es 0; y es 2; z es 2; [G] es ácido aspártico; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 1; x es 0; y es 2; z es 2; [G] es ácido glutámico; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 1; x es 0; y es 2; z es 2; [G] es asparagina; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo en ciertas realizaciones de Fórmula (II), Li, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; s es 0; v es 1; x es 0; y es 2; z es 2; [G] es

y ........................... corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L-i, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; q es 0; s es 0; v es 0; y es 2; z es 2; y ---------------corresponde a un doble enlace.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones de Fórmula (II), L1, L2 y M son -CH2-; Rd es -H; Re es -H; j es 1; p es 1; q es 0; s es 0; v es 1; y es 2; z es 2; [G] es

y ---------------corresponde a un doble enlace.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, donde [G] es un grupo de fórmula:

en ciertas realizaciones, w es 0 y Ra es -C(CH3)3.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, donde [G] es un grupo de una cualquiera de las fórmulas siguientes:

En cualquiera de las realizaciones anteriores, donde

es de una cualquiera de las fórmulas siguientes:

Usos

La presente descripción proporciona un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto diagnosticado con, o que tiene susceptibilidad a, la enfermedad, trastorno o afección. Las enfermedades, trastornos o afecciones ejemplares que se pueden tratar mediante la administración de un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria comprenden enfermedades, trastornos o afecciones proliferativos, neurológicos, inmunológicos, endocrinos, cardiovasculares, hematológicos e inflamatorios, y afecciones caracterizadas por muerte celular prematura o no deseada.

Como se emplea en esta memoria, una enfermedad, afección o trastorno proliferativos incluyen cáncer, trastornos neoplásicos hematopoyéticos, enfermedad mamaria proliferativa, trastornos proliferativos del pulmón, trastornos proliferativos del colon, trastornos proliferativos del hígado y trastornos proliferativos del ovario.

Los ejemplos de cánceres tratables mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen carcinoma, sarcoma o trastornos metastásicos, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de pulmón, fibrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomisarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer gástrico, cáncer esofágico, cáncer rectal, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel, cáncer cerebral, carcinoma de células escamosas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimona, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligondendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma o sarcoma de Kaposi.

Los ejemplos de trastornos neoplásicos hematopoyéticos tratables mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen enfermedades que implican células hiperplásicas/neoplásicas de origen hematopoyético, p. ej., provenientes de linajes mieloides, linfoides o eritroides, o células precursoras de las mismas. En ciertas realizaciones, las enfermedades se originan a partir de leucemias agudas poco diferenciadas, p. ej., leucemia eritroblástica y leucemia megacarioblástica aguda. Los trastornos mieloides ejemplares adicionales incluyen leucemia promielocítica aguda (LPMA), leucemia mielógena aguda (LMA) y leucemia mielógena crónica (LMC) (analizadas en Vaickus, L. (1991) Crit Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-97); las neoplasias malignas linfoides incluyen leucemia linfoblástica aguda (LLA), que incluye LLA de linaje B y LLA de linaje T, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia prolinfocítica (LPL), leucemia de células pilosas (LCP) y macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Las formas adicionales de linfomas malignos incluyen linfoma no Hodgkin y variantes del mismo, linfomas de células T periféricas, leucemia/linfoma de células T del adulto (LTA), linfoma cutáneo de células T (LCCT), leucemia linfocítica granular grande (LLGG), enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Reed-Sternberg.

Los ejemplos de enfermedad mamaria proliferativa tratable mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen hiperplasia epitelial, adenosis esclerosante y papilomas de conductos pequeños; tumores, p. ej., tumores estromales tales como fibroadenoma, tumor filoides y sarcomas, y tumores epiteliales tales como papiloma de conductos grandes; carcinoma de mama, que incluye carcinoma in situ (no invasivo), que incluye carcinoma ductal in situ (lo que incluye enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante), que incluye carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilar invasivo, y neoplasias malignas diversas. Los trastornos de la mama masculina incluyen ginecomastia y carcinoma.

Los ejemplos de trastornos proliferativos del pulmón tratables mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen carcinoma broncogénico, que incluye síndromes paraneoplásicos, carcinoma bronquioloalveolar, tumores neuroendocrinos, tales como carcinoide bronquial, tumores diversos y tumores metastásicos; patologías de la pleura, que incluyen derrames pleurales inflamatorios, derrames pleurales no inflamatorios, neumotórax y tumores pleurales, que incluyen tumores fibrosos solitarios (fibroma pleural) y mesotelioma maligno.

Los ejemplos de trastornos proliferativos del colon tratables mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen pólipos no neoplásicos, adenomas, síndromes familiares, carcinogénesis colorrectal, carcinoma colorrectal y tumores carcinoides.

Los ejemplos de trastornos proliferativos del hígado tratables mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen hiperplasias nodulares, adenomas y tumores malignos, que incluyen carcinoma primario del hígado y tumores metastásicos.

Los ejemplos de trastornos proliferativos del ovario tratables mediante los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen tumores ováricos tales como tumores del epitelio celómico, tumores serosos, tumores mucinosos, tumores del endometrio, adenocarcinoma de células claras, cistadenofibroma, tumor de Brenner, tumores epiteliales superficiales; tumores de células germinales tales como teratomas maduros (benignos), teratomas monodérmicos, teratomas malignos inmaduros, disgerminoma, tumor de seno endodérmico, coriocarcinoma; tumores de estoma de cordón sexual tales como tumores de células de la granulosa y tecales, tecomafibromas, androblastomas, tumores de células de Hill y gonadoblastoma; y tumores metastásicos tales como tumores de Krukenberg.

Los polipéptidos descritos en esta memoria también se pueden usar para tratar, prevenir o diagnosticar afecciones caracterizadas por muerte celular hiperactiva o muerte celular debida a lesión fisiológica, etc. Algunos ejemplos de afecciones caracterizadas por muerte celular prematura o no deseada, o alternativamente proliferación celular excesiva o no deseada, incluyen afecciones hipocelulares/hipoplásicas, acelulares/aplásicas o hipercelulares/hiperplásicas. Algunos ejemplos incluyen trastornos hematológicos, que incluyen anemia de Fanconi, anemia aplásica, talasemia, neutropenia congénita, mielodisplasia. Los polipéptidos descritos en esta memoria se pueden usar para reducir la apoptosis y se pueden usar para tratar trastornos asociados a un nivel no deseable de muerte celular. Por tanto, las características antiapoptóticas de los péptidos descritos en esta memoria se pueden usar para tratar trastornos tales como los que conducen a muerte celular asociada a infección vírica, p. ej., asociada a infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Los péptidos descritos en esta memoria se pueden usar para tratar trastornos asociados a muerte celular no deseable. Un amplio abanico de enfermedades neurológicas se caracterizan por la pérdida gradual de conjuntos específicos de neuronas, y los péptidos antiapoptóticos se pueden usar en el tratamiento de estos trastornos. Tales trastornos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y diversas formas de degeneración cerebelosa. La pérdida de células en estas enfermedades no induce una respuesta inflamatoria y la apoptosis parece ser el mecanismo de muerte celular. Además, varias enfermedades hematológicas están asociadas a una producción reducida de células sanguíneas.

Estos trastornos incluyen anemia asociada a enfermedad crónica, anemia aplásica, neutropenia crónica y los síndromes mielodisplásicos. Los trastornos de la producción de células sanguíneas, tales como el síndrome mielodisplásico y algunas formas de anemia aplásica, están asociados a muerte celular apoptótica aumentada en la médula ósea. Estos trastornos podrían ser consecuencia de la activación de genes que favorecen la apoptosis, deficiencias adquiridas en las células estromales o los factores de supervivencia hematopoyéticos, o de los efectos directos de toxinas y mediadores de las respuestas inmunitarias. Dos trastornos habituales asociados a muerte celular son los infartos de miocardio y el accidente cerebrovascular. En ambos trastornos, las células del área central de isquemia, que se produce en caso de pérdida aguda de flujo sanguíneo, parecen morir rápidamente como consecuencia de la necrosis. Sin embargo, fuera de la zona isquémica central, las células mueren a lo largo de un período de tiempo más prolongado y morfológicamente parecen morir por apoptosis.

Algunos ejemplos de trastornos neurológicos que se pueden tratar con los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, amiloidosis reactiva, nefropatía amiloide familiar con urticaria y sordera, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático; mieloma asociado a macroglobulinemia, polineuropatía amiloide familiar, cardiomiopatía amiloide familiar, amiloide cardíaco aislado, amiloidosis senil sistémica, diabetes de tipo 2, insulinoma, amiloide auricular aislado, carcinoma medular del tiroides, amiloidosis familiar, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, polineuropatía amiloidótica familiar, encefalopatía espongiforme ovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gerstmann Straussler-Scheinker, encefalitis espongiforme bovina, una enfermedad mediada por priones, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson y enfermedad de cuerpos de Lewy.

Algunos ejemplos de trastornos endocrinos que se pueden tratar con los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen diabetes, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo, hipogonadismo, trastornos de fertilidad, etc. Algunos ejemplos de trastornos inmunológicos que se pueden tratar con los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen rechazo de trasplantes de órganos, artritis, lupus, EII, enfermedad de Crohn, asma, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedades de injerto contra hospedador, enfermedades autoinmunitarias, psoriasis, artritis reumatoide, etc.

Los ejemplos de trastornos cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir con los polipéptidos descritos en esta memoria incluyen aterosclerosis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis, aneurisma, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, angina de pecho, muerte cardíaca súbita, enfermedad cardíaca hipertensiva; enfermedad de vasos no coronarios, tal como arterioloesclerosis, enfermedad de vasos pequeños, nefropatía, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, xantomatosis, asma, hipertensión, enfisema y enfermedad pulmonar crónica; o una afección cardiovascular asociada a procedimientos intervencionistas (“traumatismo vascular por procedimiento”), tal como reestenosis posterior a angioplastia, colocación de una derivación, una endoprótesis o injertos de escisión sintéticos o naturales, catéteres permanentes, válvulas u otros dispositivos implantables.

Los polipéptidos grapados y cosidos proporcionados en esta memoria pueden tratar las enfermedades, trastornos o afecciones antes descritos, por ejemplo, alterando las interacciones proteína natural-proteína, proteína-ligando y/o proteína-receptor. Por ejemplo, muchas interacciones proteína/proteína biológicamente importantes, tales como p53/MDM2 y Bcl-X1/Bak, están mediadas por una proteína que dona una hélice a una hendidura de su pareja aceptora de hélice. La interacción de p53 y MDM2 y las mutaciones en el gen p53 se han identificado en prácticamente la mitad de todos los casos de cáncer notificados (véase, Shair Chem. & Biol. 1997, 4, 791). A medida que se imponen tensiones a una célula, se cree que p53 orquesta una respuesta que conduce a la detención del ciclo celular y reparación del ADN, o a la muerte celular programada. Al igual que las mutaciones en el gen p53 que alteran directamente la función de la proteína p53 directamente, p53 puede ser alterada por cambios en MDM2. Se ha demostrado que la proteína MDM2 se une a p53 y altera la activación transcripcional asociándose con el dominio de transactivación de p53. Por ejemplo, un péptido de 11 aminoácidos derivado del dominio de transactivación de p53 forma una hélice alfa anfipática de 2,5 vueltas que se inserta en la hendidura de MDM2.

Por tanto, en ciertas realizaciones, un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta solicitud es un polipéptido alfa-helicoidal que es capaz de unirse fuertemente a un aceptor de hélice y alterar las interacciones proteína natural/proteína. A continuación, estas estructuras se pueden cribar a continuación usando técnicas de alto rendimiento para identificar péptidos de molécula pequeña óptimos. En ciertas realizaciones, un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta solicitud es un polipéptido de p53 alfa-helicoidal capaz de unirse a la proteína MDM2 de Xenopus. Las estructuras novedosas que alteran la interacción de MDM2 podrían ser útiles para muchas aplicaciones, que incluyen el control de sarcomas de tejidos blandos (que sobreexpresan MDM2 en presencia de p53 natural). Estos cánceres se pueden controlar con moléculas pequeñas que podrían interceptar a MDM2, impidiendo de ese modo la inhibición de p53. Adicionalmente, se podrían usar moléculas pequeñas que alteran las interacciones MDM2-p53 como terapia adyuvante para ayudar a controlar y modular la magnitud de la respuesta de apoptosis dependiente de p53 en la quimioterapia convencional.

En ciertas realizaciones, los polipéptidos descritos en esta memoria son homólogos a un péptido alfa-helicoidal conocido. En ciertas realizaciones, el polipéptido inventivo es al menos 80 %, 85 %, 90 % o 95 % homólogo a un péptido alfa-helicoidal conocido.

Además, los polipéptidos descritos en esta memoria pueden ser útiles en el área de la ciencia de los materiales. Por ejemplo, moléculas tales como lípidos y otras moléculas poliméricas se pueden fijar a los restos peptídicos terminales y generar así biomateriales potencialmente importantes.

Además de los usos antes mencionados, los polipéptidos descritos en esta memoria se pueden usar para estudios en química bioinorgánica o en catálisis, ya sea como un ligando para un metal de transición capaz de imitar un entorno biológico importante o actuando de manera conjunta con un catalizador de metal de transición particular para llevar a cabo una reacción química deseada.

Composiciones Farmacéuticas

La presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente una o más sustancias biológicamente activas adicionales. Según algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran a seres humanos. A los efectos de la presente descripción, la expresión “principio activo” se refiere en general a un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta memoria se refieren principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración a seres humanos, el experto en la materia entenderá que tales composiciones en general son adecuadas para administración a animales de todo tipo. La modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a seres humanos con el fin de hacer las composiciones adecuadas para administración a diversos animales se entiende bien y el farmacólogo veterinario experto en la materia puede diseñar y/o realizar tal modificación simplemente con la experimentación habitual, si es que es necesaria. Los sujetos para los que se contempla la administración de las composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria incluyen seres humanos y/u otros primates; mamíferos, que incluyen mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, gatos y/o perros; y/o aves, que incluyen aves comercialmente relevantes tales como aves de corral, patos, gansos y/o pavos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido o desarrollar posteriormente en la técnica de la farmacología. En general, tales procedimientos de preparación incluyen la etapa de asociar el principio activo con un vehículo y/o uno o más ingredientes adicionales y, a continuación, si es necesario y/o deseable, moldear y/o envasar el producto en una unidad monodosis o multidosis deseada.

Una composición farmacéutica se puede preparar, envasar y/o vender a granel, como una dosis unitaria única y/o como una pluralidad de dosis unitarias únicas. Como se emplea en esta memoria, una “dosis unitaria” es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo en general es igual a la dosis del principio activo que se administraría a un sujeto y/o a una fracción conveniente de tal dosis tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de tal dosis.

Las cantidades relativas del principio activo, el vehículo farmacéuticamente aceptable y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica de la descripción variarán en función de la identidad, el tamaño y/o la afección del sujeto tratado y en función además de la vía por la que se va a administrar la composición. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre 0,1 % y 100 % (p/p) de principio activo.

Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, que, como se emplea en esta memoria, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos y lubricantes, según sea adecuado para la forma farmacéutica particular deseada.Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Salvo en caso de que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con una sustancia o sus derivados, tal como produciendo un efecto biológico no deseado o interactuando de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro u otros componentes de la composición farmacéutica, se contempla que su uso está dentro del alcance de la presente descripción.

En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % puro. En algunas realizaciones, el excipiente está aprobado para uso en seres humanos y para uso veterinario. En algunas realizaciones, el excipiente está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. En algunas realizaciones, el excipiente es de grado farmacéutico. En algunas realizaciones, el excipiente cumple los estándares de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), la Farmacopea Europea (EP), la Farmacopea Británica y/o la Farmacopea Internacional.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la fabricación de composiciones farmacéuticas incluyen diluyentes inertes, agentes de dispersión y/o granulación, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponadores, agentes lubricantes y/o aceites. Tales excipientes se pueden incluir opcionalmente en las formulaciones inventivas. Pueden estar presentes en la composición excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes según el criterio del formulador.

Los diluyentes ejemplares incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y combinaciones de los mismos.

Los agentes de granulación y/o dispersión incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón de sodio, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilalmidón de sodio (glicolato de almidón de sodio), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y/o combinaciones de los mismos.

Los agentes tensioactivos y/o emulsionantes ejemplares incluyen emulsionantes naturales (p. ej., acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantana, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, lanolina, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (p. ej., bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de aluminio y magnesio]), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de peso molecular alto (p. ej., alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, alcohol polivinílico), carbómeros (p. ej., carboxipolimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados de celulosa (p. ej., carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (p. ej., monolaurato de polioxietilen sorbitano [Tween 20], polioxietilen sorbitano [Tween 60], monooleato de polioxietilen sorbitano [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoestearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán [Span 80]), ésteres de polioxietileno (p. ej., monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (p. ej.,Cremophor), éteres de polioxietileno (p. ej., polioxietileno lauril éter [Brij 30]), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato sódico, etc. y/o combinaciones de los mismos.

Los agentes aglutinantes ejemplares incluyen almidón (p. ej., almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina; glúcidos (p. ej., sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melaza, lactosa, lactitol, manitol), gomas naturales y sintéticas (p. ej., acacia, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de vainas de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidona), silicato de aluminio y magnesio (Veegum) y arabogalactano de alerce); alginatos; óxido de polietileno; polietilenglicol; sales de calcio inorgánicas; ácido silícico; polimetacrilatos; ceras; agua; alcohol; etc.; y combinaciones de los mismos.

Los conservantes ejemplares pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes. Los ejemplos de antioxidantes incluyen alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y/o sulfito de sodio. Los ejemplos de agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico monohidratado, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y/o edetato trisódico. Los conservantes antimicrobianos ejemplares incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal. Los conservantes antifúngicos ejemplares incluyen butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Los ejemplos de conservantes alcohólicos ejemplares incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico. Los conservantes ácidos ejemplares incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, laurilsulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl. En ciertas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En ciertas realizaciones, el conservante es un agente quelante.

Los agentes tamponadores ejemplares incluyen soluciones de tampón citrato, soluciones de tampón acetato, soluciones de tampón fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, hidróxido fosfato de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua exenta de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos. Los agentes lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos. Los aceites ejemplares incluyen aceites de almendra, hueso de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semillas de grosella negra, borraja, enebro rojo, camomila, colza, comino, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semillas de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandín, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semillas de mango, semillas de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, semillas de palma, hueso de albaricoque, cacahuete, semillas de amapola, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nogal y germen de trigo. Los aceites ejemplares incluyen estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral y parenteral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. En ciertas realizaciones para administración parenteral, los polipéptidos de la descripción se mezclan con agentes solubilizantes tales como Cremophor, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y combinaciones de los mismos.

Los preparados inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, lo que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son habitualmente supositorios que se pueden preparar mezclando los polipéptidos de la descripción con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el principio activo.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) acelerantes de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma farmacéutica puede comprender agentes tamponadores. Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o glúcidos de la leche, así como polietilenglicoles de peso molecular alto. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden comprender agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libera el uno o más principios activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando excipientes tales como lactosa o glúcidos de la leche, así como polietilenglicoles de peso molecular alto.

Los principios activos pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas, el principio activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para la preparación de comprimidos y otros adyuvantes para la preparación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas farmacéuticas pueden comprender agentes tamponadores. Estas pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libera el uno o más principios activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas farmacéuticas para administración tópica y/o transdérmica de un polipéptido de la descripción pueden incluir pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores y/o parches. En general, el principio activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o cualquier conservante y/o tampón necesarios según proceda. Adicionalmente, la presente descripción contempla el uso de parches transdérmicos, que a menudo tienen la ventaja adicional de proporcionar la administración controlada de un principio activo al cuerpo. Tales formas farmacéuticas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo y/o dispersando el principio activo en el medio correcto. Alternativa o adicionalmente, la velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad y/o dispersando el principio activo en una matriz y/o gel poliméricos. Los dispositivos adecuados para uso en la administración de composiciones farmacéuticas intradérmicas descritas en esta memoria incluyen dispositivos de aguja corta tales como los descritos en las patentes de los Estados Unidos 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496 y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas se pueden administrar mediante dispositivos que limitan la longitud de penetración efectiva de una aguja en la piel, tales como los descritos en la publicación PCT w O 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Los dispositivos para inyección a presión que administran vacunas líquidas a la dermis mediante un inyector a presión de líquidos y/o mediante una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis son adecuados. Los dispositivos de inyección a presión se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460 y las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Los dispositivos de administración de polvo/partículas balísticos que usan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través de las capas exteriores de la piel hasta la dermis son adecuados. Alternativa o adicionalmente, se pueden usar jeringas convencionales en el procedimiento Mantoux clásico de administración intradérmica.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparados líquidos y/o semilíquidos tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o agua en aceite tales como cremas, pomadas y/o pastas, y/o soluciones y/o suspensiones. Las formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % (p/p) de principio activo, aunque la concentración del principio activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del principio activo en el disolvente. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria.

Una composición farmacéutica de la descripción se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación adecuada para administración pulmonar a través de la cavidad bucal. Tal formulación puede comprender partículas secas que comprenden el principio activo y que tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 nanómetros o de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 nanómetros. Tales composiciones están convenientemente en forma de polvos secos para administración usando un dispositivo que comprende un depósito de polvo seco al que se puede dirigir una corriente de propelente para dispersar el polvo y/o usando un recipiente de distribución de polvo/disolvente autopropelente tal como un dispositivo que comprende el principio activo disuelto y/o suspendido en un propelente de punto de ebullición bajo en un recipiente sellado. Tales polvos comprenden partículas donde al menos 98 % en peso de las partículas tienen un diámetro superior a 0,5 nanómetros y al menos 95 % en número de las partículas tienen un diámetro inferior a 7 nanómetros. Alternativamente, al menos 95 % en peso de las partículas tienen un diámetro superior a 1 nanómetro y al menos 90 % en número de las partículas tienen un diámetro inferior a 6 nanómetros. Las composiciones de polvo seco pueden incluir un diluyente de polvo fino sólido tal como azúcar y se proporcionan convenientemente en una forma de dosis unitaria.

Los propelentes de punto de ebullición bajo incluyen en general propelentes líquidos que tienen un punto de ebullición inferior a 18,3 °C (65 °F) a presión atmosférica. En general, el propelente puede constituir 50 a 99,9 % (p/p) de la composición y el principio activo puede constituir 0,1 a 20 % (p/p) de la composición. El propelente puede comprender además ingredientes adicionales tales como un tensioactivo no iónico líquido y/o aniónico sólido y/o un diluyente sólido (que puede tener un tamaño de partícula del mismo orden que las partículas que comprenden el principio activo). Las composiciones farmacéuticas como se describen esta memoria formuladas para administración pulmonar pueden proporcionar el principio activo en forma de gotas de una solución y/o suspensión. Tales formulaciones se pueden preparar, envasar y/o vender como soluciones y/o suspensiones acuosas y/o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el principio activo y se pueden administrar convenientemente usando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Tales formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales que incluyen un agente aromatizante tal como sacarina sódica, un aceite volátil, un agente tamponador, un agente tensioactivo y/o un conservante tal como metilhidroxibenzoato. Las gotas proporcionadas por esta vía de administración pueden tener un diámetro promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanómetros.

Las formulaciones descritas en esta memoria como útiles para administración pulmonar son útiles para la administración intranasal de una composición farmacéutica de la descripción. Otra formulación adecuada para administración intranasal es un polvo grueso que comprende el principio activo y que tiene una partícula promedio de aproximadamente 0,2 a 500 micrómetros. Tal formulación se administra de manera aspirada, es decir, mediante inhalación rápida a través de los orificios nasales desde un recipiente del polvo mantenido cerca de las fosas nasales. Las formulaciones adecuadas para administración nasal pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente tan poco como 0,1 % (p/p) a tanto como 100 % (p/p) del principio activo y pueden comprender uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta solicitud. Una composición farmacéutica de la descripción se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación adecuada para administración bucal. Tales formulaciones pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos y/o pastillas para chupar fabricados usando procedimientos convencionales y pueden tener, por ejemplo, 0,1 a 20 % (p/p) de principio activo, comprendiendo el resto una composición soluble y/o degradable por vía oral y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria. Alternativamente, las formulaciones adecuadas para administración bucal pueden comprender un polvo y/o una solución y/o suspensión aerosolizada y/o atomizada que comprende el principio activo. Tales formulaciones en polvo, aerosolizadas y/o atomizadas, cuando se dispersan, pueden tener un tamaño de partícula y/o gota promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanómetros, y pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria.

Una composición farmacéutica se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación adecuada para administración oftálmica. Tales formulaciones pueden estar, por ejemplo, en forma de gotas oftálmicas que incluyen, por ejemplo, una solución y/o suspensión de 0,1/1,0 % (p/p) del principio activo en un vehículo líquido acuoso u oleoso. Tales gotas pueden comprender además agentes tamponadores, sales y/o uno o más de los otros ingredientes adicionales descritos en esta memoria. Otras formulaciones administrables por vía oftálmica que son útiles incluyen aquellas que comprenden el principio activo en forma microcristalina y/o en un preparado liposomal. Las gotas óticas y/o las gotas oftálmicas se contemplan como que están comprendidas en el alcance de esta descripción.

Se pueden encontrar consideraciones generales de la formulación y/o fabricación de agentes farmacéuticos, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Administración

Una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como se describe en esta memoria se puede administrar a un paciente y/u organismo antes de, simultáneamente a, y/o después de, el diagnóstico de una enfermedad, trastorno y/o afección. Una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica como se describe en esta memoria se puede administrar a un paciente y/u organismo antes de, simultáneamente a, y/o después de, la aparición de síntomas de una enfermedad, trastorno y/o afección. La cantidad del polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria puede ser suficiente para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar la aparición de, inhibir la progresión de, reducir la gravedad de y/o reducir la incidencia de, uno o más síntomas o características de la enfermedad, trastorno y/o afección.

Las composiciones, como se describen en esta memoria, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectivas para el tratamiento. La cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, en función de la especie, la edad y el estado general, la gravedad de la infección, la composición particular, su modo de administración, su modo de actividad. Las composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria se formulan habitualmente en forma de dosis unitaria por facilidad de administración y uniformidad de dosis. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones como se describen en esta memoria será decidido por el médico responsable dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier sujeto u organismo particulares dependerá de un abanico de factores, que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del principio activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del principio activo específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación con, o simultáneamente a, el principio activo específico empleado; y factores similares muy conocidos en la técnica médica.

Las composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria se pueden administrar por cualquier vía. Las composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria se pueden administrar por un abanico de vías, que incluyen oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como en polvos, pomadas, cremas y/o gotas), mucosa, nasal, bucal, enteral, sublingual; mediante instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación; y/o como un espray oral, espray nasal y/o aerosol. Las vías contempladas específicamente son la inyección intravenosa sistémica, administración regional por vía sanguínea y/o linfática y/o administración directa a un punto afectado. En general, la vía de administración más apropiada dependerá de un abanico de factores, que incluyen la naturaleza del agente (p. ej., su estabilidad en el ambiente del tracto gastrointestinal), el estado del sujeto (p. ej., si el sujeto puede tolerar la administración oral), etc.En la actualidad, la vía de espray oral y/o nasal y/o aerosol se usa lo más habitualmente para administrar agentes terapéuticos directamente a los pulmones y/o el sistema respiratorio. Sin embargo, la descripción abarca la administración de las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria por cualquier vía apropiada teniendo en cuenta los probables avances en la ciencia de la administración de fármacos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos descritos en esta solicitud se pueden administrar en niveles de dosis suficientes para administrar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. La dosis deseada se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. La dosis deseada se puede administrar usando administraciones múltiples (p. ej., dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).

También se describen “cócteles terapéuticos” que comprenden los polipéptidos descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, el polipéptido comprende una única especie que se puede unir a múltiples dianas. En algunas realizaciones, los polipéptidos descritos en esta memoria comprenden diferentes especies de restos diana, y todas las especies de restos diana diferentes se pueden unir a la misma diana. En algunas realizaciones, diferentes polipéptidos comprenden diferentes especies de restos diana, y todas las especies de restos diana diferentes se pueden unir a dianas diferentes. En algunas realizaciones, tales dianas diferentes se pueden estar asociadas al mismo tipo celular. En algunas realizaciones, tales dianas diferentes pueden estar asociadas a diferentes tipos celulares.

Se entenderá que los polipéptidos y las composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria se pueden emplear en politerapias. La combinación de terapias particular (agentes o procedimientos terapéuticos) que se va a emplear en una pauta de politerapia tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes y/o procedimientos terapéuticos deseados y el efecto terapéutico deseado que se debe conseguir. Se entenderá que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo fin (por ejemplo, un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria puede ser útil para detectar tumores y se puede administrar simultáneamente a otro agente útil para detectar tumores) o pueden conseguir efectos diferentes (p. ej., control de los efectos adversos).

Las composiciones farmacéuticas como se describen en esta memoria se pueden administrar solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos. “En combinación con” no está destinado a implicar que los agentes se deben administrar al mismo tiempo y/o formular para administración conjunta, aunque estos procedimientos de administración están dentro del alcance de la descripción. Las composiciones se pueden administrar simultáneamente a, antes de, o después de, uno o más agentes terapéuticos o procedimientos o médicos deseados distintos. En general, cada agente se administrará en una dosis y/o según un calendario determinado para ese agente. Adicionalmente, la descripción abarca la administración de una composición farmacéutica como se describe en esta memoria en combinación con agentes que pueden mejorar su biodisponibilidad, reducir y/o modificar su metabolismo, inhibir su excreción y/o modificar su distribución en el cuerpo.

La combinación de terapias (agentes y/o procedimientos terapéuticos) particular que se va a emplear en una pauta de politerapia tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes y/o procedimientos terapéuticos deseados y/o el efecto terapéutico deseado que se debe conseguir. Se entenderá que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria se puede administrar simultáneamente a otro agente biológicamente activo usado para tratar el mismo trastorno) y/o pueden conseguir efectos diferentes (p. ej., el control de los efectos adversos). En algunas realizaciones, los polipéptidos de la descripción se administran con un segundo agente biológicamente activo que está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

Se entenderá además que los agentes biológicamente activos utilizados en esta combinación se pueden administrar juntos en una única composición o independientemente en composiciones diferentes.

En general, se espera que los agentes biológicamente activos utilizados en combinación se utilicen a niveles que no superan los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán inferiores a los utilizados individualmente.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación con cualquier agente biológicamente activo o pauta terapéutica que sea útil para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar la aparición de, inhibir la progresión de, reducir la gravedad de y/o reducir la incidencia de, uno o más síntomas o características del cáncer. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en combinación con terapias anticancerígenas tradicionales, que incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia, terapia complementaria o alternativa y cualquier combinación de estas terapias. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en combinación con cirugía para eliminar un tumor. Como la eliminación completa de un tumor con daño mínimo o nulo al resto del cuerpo del paciente es habitualmente el objetivo del tratamiento anticancerígeno, a menudo se realiza cirugía para eliminar físicamente parte o la totalidad de un tumor. Si la cirugía no puede eliminar completamente un tumor, se pueden emplear terapias adicionales (p. ej., quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia, terapia complementaria o alternativa). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en combinación con radioterapia. La radioterapia (también conocida como terapia de radiación, terapia de rayos X o irradiación) es el uso de radiación ionizante para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. La radioterapia se puede usar para tratar casi cualquier tipo de tumor sólido, lo que incluye cánceres de cerebro, mama, cuello uterino, laringe, pulmón, páncreas, próstata, piel, estómago, útero, o sarcomas de tejidos blandos. La radiación se puede usar para tratar la leucemia y el linfoma. La radioterapia se puede administrar externamente mediante radioterapia de haz externo (EBRT) o internamente mediante braquiterapia. Habitualmente, los efectos de la radioterapia se localizan y limitan a la región que se está tratando. La radioterapia daña o destruye las células tumorales en un área que se está tratando (p. ej., un órgano, tejido y/o célula diana) dañando su material genético, lo que impide que las células tumorales crezcan y se dividan. En general, la radioterapia intenta dañar tantas células tumorales como sea posible a la vez que limita el daño al tejido sano circundante. Por tanto, a menudo se administra en múltiples dosis, lo que permite que el tejido sano se recupere entre fracciones.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en combinación con inmunoterapia. La inmunoterapia es el uso de mecanismos inmunitarios contra los tumores que se pueden usar en diversas formas de cáncer, tales como cáncer de mama (p. ej. trastuzumab/Herceptin®), leucemia (p. ej., gemtuzumab ozogamicina/Mylotarg®) y linfoma no Hodgkin (p. ej. rituximab/Rituxan®). En algunas realizaciones, los agentes inmunoterápicos son anticuerpos monoclonales dirigidos contra proteínas que son características de las células del cáncer en cuestión. En algunas realizaciones, los agentes inmunoterápicos son citocinas que modulan la respuesta del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, los agentes inmunoterápicos pueden ser vacunas.

En algunas realizaciones, se pueden administrar vacunas para impedir y/o retrasar la aparición de cáncer. En algunas realizaciones, las vacunas contra el cáncer impiden y/o retrasan la aparición de cáncer impidiendo la infección por agentes infecciosos oncogénicos. En algunas realizaciones, las vacunas contra el cáncer impiden y/o retrasan la aparición de cáncer generando una respuesta inmunitaria contra epítopos específicos de cáncer. Para dar solo un ejemplo de una vacuna contra el cáncer, una vacuna experimental para los tipos 16 y 18 del VPH demostró ser 100 % satisfactoria para impedir la infección por estos tipos de VPH y, por tanto, puede impedir la mayoría de casos de cáncer de cuello uterino (Harper y col., 2004, Lancet, 364:1757j.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en combinación con tratamientos complementarios y de medicina alternativa. Algunas medidas complementarias ejemplares incluyen la medicina botánica (p. ej., uso de extracto de muérdago combinado con quimioterapia tradicional para el tratamiento de tumores sólidos); acupuntura para tratar las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia y para controlar el dolor asociado a la cirugía; oración; estrategias psicológicas (p. ej., “imágenes” o meditación) para ayudar a aliviar el dolor o mejorar el estado de ánimo. Algunas medidas alternativas ejemplares incluyen la dieta y otros cambios en el estilo de vida (p. ej., dieta a base de plantas, la dieta de la uva y la dieta del repollo).

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran en combinación con cualquiera de los tratamientos anticancerígenos tradicionales descritos en esta memoria, que a menudo están asociados a efectos secundarios desagradables, molestos y/o peligrosos. Por ejemplo, el dolor crónico a menudo es consecuencia del daño tisular continuado debido al propio cáncer o debido al tratamiento (es decir, cirugía, radiación, quimioterapia). Alternativa o adicionalmente, tales terapias a menudo están asociadas a pérdida de cabello, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, anemia, desnutrición, depresión del sistema inmunitario, infección, sepsis, hemorragia, neoplasias secundarias, cardiotoxicidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, etc.Por tanto, las composiciones farmacéuticas que se administran en combinación con cualquiera de los tratamientos anticancerígenos tradicionales descritos en esta memoria también se pueden administrar en combinación con cualquier agente terapéutico o pauta terapéutica que sea útil para tratar, aliviar, mejorar, mitigar, retrasar la aparición de, inhibir la progresión de, reducir la gravedad de, y/o reducir la incidencia de uno o más efectos secundarios del tratamiento anticancerígeno. Para dar solo unos cuantos ejemplos, el dolor se puede tratar con opioides y/o analgésicos (p. ej., morfina, oxicodona, antieméticos, etc.); las náuseas y los vómitos se pueden tratar con inhibidores de 5-HT3 (p. ej., dolasetrón/Anzemet®, granisetrón/Kytril®, ondansetrón/Zofran®, palonsetrón/Aloxi®) y/o inhibidores de la sustancia P (p. ej., aprepitant/Emend®); la inmunodepresión se puede tratar con una transfusión de sangre; la infección y/o la sepsis se pueden tratar con antibióticos (p. ej., penicilinas, tetraciclinas, cefalosporinas, sulfonamidas, aminoglucósidos, etc.); etcétera.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar, y/o los procedimientos de diagnóstico inventivos se pueden realizar, en combinación con cualquier agente terapéutico o pauta terapéutica que sea útil para diagnosticar uno o más síntomas o características del cáncer (p. ej., detectar la presencia de, y/o localizar, un tumor). En algunas realizaciones, el polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria se puede usar en combinación con uno o más agentes de diagnóstico distintos. Para dar solo un ejemplo, los polipéptidos usados para detectar tumores se pueden administrar en combinación con otros agentes útiles en la detección de tumores. Por ejemplo, el polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación con biopsia tisular tradicional seguida de tinción inmunohistoquímica y pruebas serológicas (p. ej., prueba de antígeno prostático en suero). Alternativa o adicionalmente, el polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria se puede administrar en combinación con un agente de contraste para uso en tomografías computarizadas (TC) y/o RM

Kits

La descripción proporciona un abanico de kits que comprenden uno o más de los polipéptidos descritos en esta memoria. Por ejemplo, la descripción proporciona un kit que comprende un polipéptido cosido o grapado como se describe en esta memoria e instrucciones de uso. Un kit puede comprender múltiples polipéptidos diferentes. Un kit puede comprender cualquiera de varios componentes o reactivos adicionales en cualquier combinación. Todas las diversas combinaciones no se exponen explícitamente, pero cada combinación está incluida en el alcance de la descripción.

Un kit puede incluir, por ejemplo, (i) uno o más polipéptidos y uno o más agentes biológicamente activos particulares que se van a administrar; (ii) instrucciones para administrar el polipéptido a un sujeto con necesidad del mismo. Los kits incluyen habitualmente instrucciones que pueden, por ejemplo, comprender protocolos y/o describir condiciones para la producción de los polipéptidos, la administración de los polipéptidos a un sujeto con necesidad de los mismos, el diseño de los polipéptidos, etc.Los kits incluirán en general uno o más recipientes o envases para que algunos o todos los componentes y reactivos individuales se puedan alojar independientemente. Los kits también pueden incluir un medio para conservar los envases individuales en aislamiento relativamente estricto para la venta comercial, p. ej., una caja de plástico, en la que se pueden incluir instrucciones, materiales de embalaje tales como espuma de poliestireno, etc. Puede estar presente un identificador, p. ej., un código de barras, una etiqueta de identificación (ID) por radiofrecuencia, etc., en o sobre el kit o en uno o más de los recipientes o envases incluidos en el kit. El identificador se puede usar, p. ej., para identificar de forma exclusiva el kit con fines de control de calidad, control de inventario, trazabilidad, movimiento entre áreas de trabajo, etc.

EJEMPLOS

Estos y otros aspectos de la presente invención se entenderán además tras la consideración de los Ejemplos siguientes, que están destinados a ilustrar ciertas realizaciones particulares de la invención, pero no están destinados a limitar su alcance, como es definido por las reivindicaciones. Cualquier compuesto ejemplificado que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente como referencia y no forma parte de la presente invención.

Ejem plo 1: Péptidos grapados bloqueados con Pro

Materiales y procedimientos

Se sintetizó (R)-W-(acetil)-2-(2'-propenil)prolina (“P^{r 3}”), un compuesto novedoso, mediante modificación de una vía sintética descrita, seguida de acetilación (Synlett, 1999, 1, 33-36; Tetrahedron, 2005, 61, 10018-10035). Un esquema para la síntesis de P^{r 3} se muestra en la Figura 11. Se podría usar (R)-W-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-2-(2'-propenil)prolina en lugar de (R)-W-(acetil)-2-(2'-propenil)prolina (“P^{r 3}”).

El compuesto P^{s o 3} (véase la Figura 10) permite la síntesis de enlazadores que proceden de una posición distinta del carbono alfa. Un esquema para la síntesis de P^{s o 3} se muestra en la Figura 12. El esquema incluye las etapas de esterificación con metilo, protección con Fmoc, introducción de un grupo alilo y desprotección de un grupo Fmoc. El compuesto P^{s 3} se sintetizó a partir de D-prolina siguiendo el esquema sintético para la preparación del compuesto P^{s 03}.

El compuesto P^{s 5} se sintetizó siguiendo el esquema sintético para la preparación del compuesto P^{r 3} sustituyendo el bromuro de alilo por 1-yodo-5-penteno.

La (S)-W-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-2-(2'-propilenil)alanina se adquirió de Okeanos Tech Co.

La región básica GCN4 se usó como un sistema de prueba para investigar las propiedades de los péptidos bloqueados con Pro, porque la región básica GCN4 tiene una secuencia de nucleación (N-cap) canónica (N-DPAAL-C) en el extremo N de su hélice a de reconocimiento de ADN. (Véase la Figura 9)

Generación de péptidos grapados bloqueados con Pro

Los péptidos mostrados en la Figura 2 se sintetizaron manualmente, usando condiciones de fase sólida, resina MBHA de amida de Rink (mallas de 100-200) (Novabiochem) y química del grupo protector Fmoc de la cadena principal. Se produjo una reticulación mediante una reacción de metátesis de olefinas entre P^{r 3} y S³ (véase la Figura 15). La reacción de metátesis de olefinas entre P^{r 3} y S³ mediante catalizador de Grubbs de 1a generación continuó por completo después de 16 h y se observó un único producto en CL/EM (Figura 3 y Figura 16). Se determinó que la geometría del grupo olefina generado en el péptido 2 es el isómero Z por medición de RMN (la constante de acoplamiento entre dos protones olefínicos es 11,0 Hz).

La Figura 10 proporciona aminoácidos y derivados aminoacídicos adicionales que se usaron en la generación de los péptidos grapados bloqueados con Pro descritos en esta memoria.

Las Figuras 13 y 14 proporcionan péptidos grapados bloqueados con Pro adicionales generados según los procedimientos proporcionados en esta memoria. Los péptidos de control no reticulados se proporcionan en la Figura 14.

Helicidad y estabilidad de los péptidos bloqueados con Pro

La conformación del péptido 1 y 2 se investigó mediante mediciones de DC (Figura 4). Los datos demuestran que el péptido 1 adopta un ordenamiento aleatorio y el péptido 2 adopta una conformación de hélice a a 20 °C. El % de helicidad del péptido 2 es 67 % a 20 °C. El péptido que tiene S⁵ en lugar de S³ sigue adoptando una conformación de hélice a a 20 °C, pero el % de helicidad se reduce a 44 %.

La conformación de péptidos bloqueados con Pro adicionales como se determina mediante mediciones de DC se proporciona en la Figura 17 y Figura 18. (El péptido 1 de la Figura 2 corresponde al péptido “1” de la Figura 17, mientras que el péptido 2 de la Figura 2 corresponde al péptido “4” de la Figura 17).

La estabilidad del péptido bloqueado con Pro 2 se investigó mediante medición de DC a temperatura variable, y se encontró que la conformación de hélice a se mantenía por completo en el intervalo de 20 °C a 90 °C en tampón de fosfato de sodio 50 mM (pH 8,0), solo (Figura 5) y con NaCl 100 mM, NaCl 1 M y 10 % de TFE. Estas observaciones indican que los péptidos grapados con prolina adoptan una conformación de hélice a con estabilidad extraordinaria. La estabilidad de péptidos bloqueados con pro adicionales como se determina mediante mediciones DC se proporciona en las Figuras 19-23.

Ejem plo 2: Caperuzas para o cu lta r grupos N-H expuestos en los péptidos

La Figura 7, Figura 8 y Figura 36 proporcionan ejemplos de caperuzas peptídicas para ocultar grupos N-H de amida expuestos.

Ejem plo 3: M ejora de la d ifusión pasiva a través de la membrana de los péptidos.

Se hicieron crecer células en portaobjetos de cámara. Los péptidos 17 y 18 marcados con FITC se añadieron al medio celular a una concentración de 0,1 microM, y las células se incubaron con el medio celular que contenía péptidos. Después de la incubación, las células se lavaron y fijaron. Las células se tiñeron con DAPI, mientras que la presencia de péptido se evaluó usando un microscopio confocal a una longitud de onda apropiada para FITC.

La Figura 24 muestra la penetración celular del péptido grapado bloqueado con Pro 18. Se demostró la penetración celular significativa de un péptido grapado bloqueado Pro y marcado con FITC 18 a una concentración de 0,1 microM. En cambio, el péptido natural no bloqueado 17 no mostró penetración.

Ejem plo 4: D igestión de tripsina

Se disolvieron péptidos (10 nmol) en 120 pl de tampón de digestión (NH⁴HCO³ 0,1 M, pH = 8) y se incubaron con tripsina agarosa durante 0, 10, 20, 30, 45, 60 y 90 min. Las reacciones se inactivaron mediante centrifugación. El sustrato restante en el sobrenadante aislado se cuantificó mediante detección de picos a 220 nm basada en CL/EM.

OTRAS REALIZACIONES

En las reivindicaciones, los artículos tales como “un”, “una”, “el” y “la” pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente de otro modo a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen “o” entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son relevantes de otro modo para, un producto o procedimiento determinados, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente de otro modo a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en, o es relevante de otro modo para, un producto o procedimiento determinados. La invención incluye realizaciones en las que más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son relevantes de otro modo para, un producto o procedimiento determinados.

Asimismo, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que es dependiente de otra reivindicación se puede modificar para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que es dependiente de la misma reivindicación básica. Donde los elementos se presentan como listas, p. ej., en el formato de grupos de Markush, también se describe cada subgrupo de los elementos, y se puede eliminar cualquier elemento o elementos del grupo. Se debe entender que, en general, donde se hace referencia a la invención, o aspectos de la invención, como que comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, tales elementos y/o características. Por motivos de simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente con estas palabras en esta memoria. También cabe señalar que los términos “que comprende” y “que contiene” están destinados a ser abiertos y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se dan intervalos, los extremos están incluidos. Asimismo, a menos que se indique de otro modo o resulte evidente de otro modo a partir del contexto y de la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específicos dentro de los intervalos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.

Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar muchos equivalentes a las realizaciones específicas descritas en esta memoria usando únicamente la experimentación habitual. El alcance de las presentes realizaciones descritas en esta memoria no está a destinado a limitarse a la Descripción anterior, sino que en su lugar es como se expone en las reivindicaciones adjuntas. Los expertos en la materia entenderán que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones a esta descripción sin apartarse del alcance de la presente invención, como se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un polipéptido donde el polipéptido tiene Fórmula (I) o (II):

o una sal o un estereoisómero de los mismos;

donde:

cada caso de K, L, M, L1 y L2 es, independientemente alquileno C1-6 no sustituido;

Ra es hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de amino; un marcador unido opcionalmente mediante un enlazador, donde el enlazador es un grupo que consiste en una o más combinaciones de alquileno sustituido o no sustituido; alquenileno sustituido o no sustituido; alquinileno sustituido o no sustituido; heteroalquileno sustituido o no sustituido; heteroalquenileno sustituido o no sustituido; carbocicleno sustituido o no sustituido; heterocicleno sustituido o no sustituido; arileno sustituido o no sustituido; o heteroarileno sustituido o no sustituido:

Rb es -RB, -ORB, -N(Rb)2 o -SRB, donde cada caso de RB es, independientemente, hidrógeno, alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; una resina; un grupo protector de hidroxilo, amino o tiol adecuado; o dos grupos RB juntos forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; cada caso de RKL, RLL y RLM es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido; azido; ciano; isociano; halo o nitro;

cada caso de Rd es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; o Rd es un grupo protector de amino;

cada caso de Re es, independientemente, una cadena lateral aminoacídica adecuada, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido; ciano, isociano; halo o nitro;

cada caso de G es, independientemente, un aminoácido natural o no natural o un grupo de la fórmula:

donde:

n es 1, 2 o 3; y

cada caso de R1 y R2 es independientemente hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido; acilo sustituido o no sustituido; hidroxilo sustituido o no sustituido; tiol sustituido o no sustituido; amino sustituido o no sustituido o halo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;

cada caso de R3 y R4 es, independientemente, hidrógeno; alifático sustituido o no sustituido; heteroalifático sustituido o no sustituido; un grupo protector de hidroxilo cuando está fijado a un átomo de oxígeno, o un grupo protector de amino cuando está fijado a un átomo de nitrógeno, o dos grupos R3, cuando están fijados a un átomo de nitrógeno, se unen para formar un anillo heterocíclico;

cada caso de X^{a a} es, independientemente, un a-aminoácido natural o no natural;

y es, independientemente, 1 a 8;

s es 0, 1 o 2;

j es, independientemente, un número entero entre 1 y 10;

p es, independientemente, un número entero entre 1 y 2;

cada caso de q es independientemente 0, 1 o 2;

v es, independientemente, un número entero entre 0 y 1;

cada caso de t, w y z es, independientemente, un número entero entre 0 y 100; y

corresponde a un enlace simple, doble o triple.

2. El polipéptido de la reivindicación 1, donde el polipéptido se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas:

y sales y estereoisómeros de las mismas.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el polipéptido es:

o una sal del mismo.

4. El polipéptido de la reivindicación 1, donde el polipéptido es:

o una sal del mismo.

5. El polipéptido de la reivindicación 1, donde el polipéptido es:

o una sal del mismo.

6. El polipéptido de la reivindicación 1, donde el polipéptido es:

o una sal del mismo.

7. El polipéptido de la reivindicación 1, donde el polipéptido tiene Fórmula (II):

o una sal o un estereoisómero del mismo.

8. El polipéptido de la reivindicación 1, donde el polipéptido tiene Fórmula (I):

o una sal o un estereoisómero del mismo.

9. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde y es 2 10. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde y es 3 11. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde y es 4 12. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde y es 5 13. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde y es 6 14. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde v es 0