RS61957B1 - Uvezani peptidi blokirani prolinom i njihove upotrebe - Google Patents

Uvezani peptidi blokirani prolinom i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS61957B1
RS61957B1 RS20210714A RSP20210714A RS61957B1 RS 61957 B1 RS61957 B1 RS 61957B1 RS 20210714 A RS20210714 A RS 20210714A RS P20210714 A RSP20210714 A RS P20210714A RS 61957 B1 RS61957 B1 RS 61957B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
independently
polypeptide
Prior art date
Application number
RS20210714A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory L Verdine
Kazuhiro Hayashi
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Publication of RS61957B1 publication Critical patent/RS61957B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis
OSNOV PRONALASKA
[0001] Važne biološke uloge koje peptidi i polipeptidi igraju kao hormoni, inhibitori enzima, supstrati, neurotransmiteri i neuromedijatori dovele su do toga da peptidi i peptidni mimetici imaju široko rasprostranjenu upotrebu u medicinskoj hemiji kao terapeutska sredstva. Bioaktivna konformacija peptida, kombinovanje strukturnih elemenata kao što su alfa-spirale, beta-ploče, okreti i/ili petlje, važni su jer omogućavaju selektivno biološko prepoznavanje receptora ili enzima, čime utiču na komunikaciju između ćelija i/ili kontrolišu vitalne ćelijske funkcije, kao što su metabolizam, imunska odbrana i reprodukcija (Babine et al., Chem. Rev. (1997) 97:1359). Alfa-spirala predstavlja jednu od glavnih strukturnih komponenti peptida. Međutim, peptidi sa alfa-spiralama imaju tendenciju da se odmotavaju i formiraju nasumične spirale koje su, u većini slučajeva, manje biološki aktivne, ili čak neaktivne, i vrlo podložne proteolitičkoj degradaciji.
[0002] Publikacija Liu et al., Biopolymers (2011) 96(6):780-788, prikazuje uvezani peptid, pri čemu vezni deo obuhvata dva 4-hidroksiprolina, i njegovu sintezu matatezom uz zatvaranje prstena.
[0003] WO 2008/121767 A2 prikazuje prošivene polipeptide, njihove farmaceutske kompozicije i postupke za pravljanje i upotrebu navedenih polipeptida.
[0004] Brojne grupe istraživača su razvile strategije za dizajniranje i sintezu robustnijih peptida kao terapeutika. Na primer, jedna strategija je bila da se u peptidni lanac inkorporiraju robustnije funkcionalnosti, a da se i dalje zadrži jedinstvena konformacija i sekundarna struktura peptida (videti, na primer, Gante et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720; Liskamp et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1994) 113:1; Giannis et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32:1244; P. D. Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, New York, 1990, p. 182; i reference koje su u ovim radovima citirane). Drugi pristup je bio da se peptid stabilizuje kovalentnim unakrsnim vezama (videti, na primer, Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119:455; Leuc et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA (2003) 100:11273; Bracken et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:6432; i Yan et al., Bioorg. Med. Chem. (2004) 14:1403). Unakrsno povezivanje polipeptida predodređenog da ima sekundarnu strukturu sa alfa-spiralama, može da ograniči polipeptid na njegovu nativnu konformaciju alfa spirale. Ograničena sekundarna struktura može, na primer, da poveća otpornost peptida na proteolitičku degradaciju, da poveća hidrofobnost peptida, može da omogući bolje prodiranje peptida u ciljnu ćeliju (npr., preko nekog energetski zavisnog transportnog mehanizma kao što je pinocitoza), i/ili može da dovede do poboljšanja biološke aktivnosti peptida u odnosu na odgovarajući peptid koji nema unakrsne veze. Dakle, i dalje postoje potreba i interesovanje da se razvijaju novi unakrsno povezani peptidi sa alfa-spiralama, koji bi imali funciju terapeutskih sredstava, kao i alata u istraživanjima.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi tip spajalice za nukleaciju alfa-spirale koja se obrazuje upotrebom N-terminalnog prolinskog derivata sa alkenil ili alkinil bočnim lancem (npr., alfa-alilprolin). Iako se uobičajeno smatra da prolin predstavlja amino kiselinu koja remeti alfaspiralu, on se često javlja na N-terminusu alfa-spirala. Dakle, može se smatrati da prolin predstavlja ostatak koji dovodi do nukleacije spirale. Ovakva spajalica koja koristi derivat prolina može da se obrazuje sa bilo kojom drugom amino kiselinom koja ima alkenil ili alkinil bočni lanac, uz upotrebu reakcije metateze alkena. Za prolin i ostatak koji mu prethodi (kao što je serin, aspartat i glutamat) je takođe utvrđeno da su dobri za prikrivanje amidnih N-H veza na početku alfa-spirale, putem obrazovanja vodoničnih veza, što je dovelo do dizajniranja drugih pokrovnih grupa za alfa-spiralne peptide, kao što je opisano u ovom dokumentu. Utvrđeno je da derivat prolina sa funkcijom spajalice predstavlja snažan agens za nukleaciju obrazovanja alfaspirale, i da peptidi sa takvom spajalicom mogu da budu od koristi prilikom ciljanog delovanja na različite vanćelijske i unutarćelijske ciljne molekule, kao i time što će obezbediti bilošku dostupnost peptida prilikom oralne upotrebe.
[0006] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje stabilizovane peptide (npr., uvezane i prošivene) i postupke za povećanje stabilnosti peptida. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje peptide sa poboljšanim biološkim svojstvima i postupke za poboljšanje bioloških svojstava peptida. Prikaz obezbeđuje peptide sa poboljšanim kapacitetom za prodiranje kroz ćelijske membrane i/ili za druge načine ulaska u ćelije. Prikaz, dakle, takođe obezbeđuje peptide kao terapeutska sredstva i kao pomoć prilikom isporučivanja peptid-lek konjugata u ćelije.
[0007] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje peptide koji su stabilizovani spajanjem peptida na N-terminusu alfa-spirale, uvođenjem spajalice fiksirane prolinom. Iznenađujuće je utvrđeno da prolin može da se koristi za stabilizaciju peptida. Ovo otkriće je bilo iznenađujuće, u najmanju ruku zbog toga što se za prolin uobičajeno smatra da predstavlja amino kiselinu koja remeti αspiralu. U nekim primerima izvođenja, peptidna spajalica fiksirana prolinom uključuje prolin na poziciji i koji je kovalentno vezan sa alfa-ugljenikom druge amino kiseline na poziciji i+3. Iako su peptidi sa alfa-spiralama relativno stabilni nakon što se obrazuju, inicijacija obrazovanja alfa spirale predstavlja izazov jer je prateće uspostavljanje konformacije skupo u entropijskom smislu (J. Chem. Phys, 1959, 31, 526-535). Kao što je ovde obezbeđeno, uvođenje spajalice sa spiralom, recimo spajalice fiksirane prolinom na N-terminusu peptida sa alfa-spiralom, pomaže prilikom obrazovanja alfa-spirale i dodatno je stabilizuje. Nakon što se obrazovao jedan okret αspirale, njegova nizvodna propagacija može da se odvija spontano, pod uslovom da nisu prisutne sekvence koje remete spiralu.
[0008] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje peptide sa poboljšanom sposobnošću da prolaze kroz ćelijske membrane. Povećana sposobnost peptida da prolaze kroz ćelijsku membranu u vezi je sa povećanjem kapaciteta peptida da deluje kao terapeutik. Peptidi često uz poteškoće prolaze kroz (ćelijske) membrane zbog toga što su u peptidu dostupne nesparene vodonične veze (npr., u peptidnoj kičmi). Ovaj prikaz obezbeđuje postupke za maksimalno smanjenje dostupnosti nesparenih vodoničnih veza u peptidu čvrstim vezivanjem N-terminalnih amidnih protona unutar interakcija kojima se ostvaruju vodonične veze. Kao što je u ovom dokumentu opisano, smeštanje amino kiseline sa bočnim lancem koja može da interaguje sa amidnim protonima na N-terminalnoj strani alfa spirale, maksimalno smanjuje dostupnost slobodnih amidnih protona. Nepoželjni slobodni N-terminalni amidi na taj način su "maskirani", tako da se maksimalno smanjuju bilo koje nepoželjne interakcije sa drugim sredstvima (npr.,sa ćelijskom membranom ili njenim komponentama). U nekim primerima izvođenja, amino kiselina pre prolina je amino kiselina sa bočnim lancem koji može da interaguje sa slobodnim amidnim protonima na početku spirale. Na primer, prikaz obezbeđuje modifikovani arginin sa povećanom sposobnošću za maskiranje N-terminalnih amidnih protona time što će biti obezbeđen dodatni akceptor vodonične veze.
[0009] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje stabilizovane peptide koji sporovode nukleaciju obrazovanja α-spirale putem spajalice fiksirane prolinom, pri čemu takođe čvrsto vezuju N-terminalne amidne protone putem interakcija u vodoničnim vezama. Kao što je u ovom dokumentu obezbeđeno, stabilizovani peptidi sa akceptorima za amidni proton u vodoničnoj vezi, mogu da imaju prolin na poziciji i koji je kovalentno kuplovan sa amino kiselinom na poziciji i+3, i sa modifikovanim argininskim ostatkom na poziciji i-1 (kao što je ovde opisano) koji interaguje sa amidnim protonima peptidne kičme amino kiselina na pozicijama i+1 i i+2. U nekim drugim primerima izvođenja, i-1 poziciju zauzima prirodna amino kiselina kao što je serin, aspartat ili glutamat.
[0010] Uvezani peptidi blokirani prolinom, obezbeđene u ovom dokumentu, predstavljaju snažne provided herein su strong nucleators obrazovanja α-spirale, što je pokazano visokim sadržajem spirala peptida koji poseduju svojstvo fiksiranja prolina. Osim toga, ovde obezbeđeni peptidi, putem maskiranja N-terminalnih amidnih protona dodatno poboljšavaju sposobnost peptida da prolaze kroz ćelijske membrane. Dakle, ovde obezbeđeni uvezani peptidi blokirani prolinom mogu da se koriste za ciljano delovanje na unutarćelijske terapeutske ciljne molekule koje je prethodno bilo nemoguće "obrađivati lekovima".
[0011] Detalji za jedan ili više primera izvođenja prema pronalasku izloženi su u odeljku Detaljan opis nekih primera izvođenja, kao što je opisano u daljem tekstu. Druga svojstva, ciljevi i prednosti pronalaska, biće očigledni na osnovu odeljaka Definicije, Primeri, Slike i Patentni zahtevi.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0012]
Slika 1 obezbeđuje tipičnu peptidnu vezni deo 4.
Slika 2 prikazuje dva peptida sa delimično baznim regionom GCN4.
Slika 3 prikazuje LC/MS hromatogram reakcije metateze alkena, između PR3i S3.
Slika 4 prikazuje CD spektre peptida 1 i 2 na 20 °C.
Slika 5 prikazuje CD spektre za varijabilnu temperaturu peptida 2 u 50 mM rastvoru natrijum fosfata (pH = 8.0).
Slika 6 prikazuje olefinsku metatezu koja dovodi do uvezanog peptida.
Slika 7 prikazuje strategiju pokrivanja u cilju pasivne membranske difuzije sa peptidnom spajalicom koja je fiksirana prolinom.
Slika 8 prikazuje strategiju pokrivanja u cilju pasivne membranske difuzije sa asparaginom i surogatom asparagina.
Slika 9 prikazuje GCN4-DNK kompleks i bazne i regione sa nasumičnom zavojnicom GCN4.
Slika 10 prikazuje ne-prirodne amino kiseline koje se koriste za kreiranje uvezanih peptida blokiranih prolinom.
Slika 11 prikazuje šemu sinteze za PR3.
Slika 12 prikazuje šemu sinteze za PSO3.
Slika 13 prikazuje primere uvezanih peptida blokiranih prolinom.
Slika 14 prikazuje primere uvezanih i neuvezanih peptida blokiranih prolinom
Slika 15 prikazuje primer olefinske metateze Grubsovom katalizom.
Slika 16 prikazuje LC/MS hromatogram reakcije olefinske metateze Grubsovom katalizom peptida "4)" (SEQ ID NO:2).
Slika 17 prikazuje CD spektre uvezanih peptida blokiranih prolinom.
Slika 18 prikazuje CD spektre uvezanih peptida blokiranih prolinom.
Slika 19 prikazuje CD spektre izabranih uvezanih peptida blokiranih prolinom, u različitim rastvorima.
Slika 20 prikazuje CD spektre izabranih uvezanih peptida blokiranih prolinom, na različitim temperaturama.
Slika 21 prikazuje CD spektre uvezanih peptida blokiranih prolinom, na osnovu potpune dužine GCN baznog regiona.
Slika 22 prikazuje CD spektre uvezanih peptida blokiranih prolinom na različitim temperaturama. "20 Miks" odnosi se na smešu E i Z izomera peptida 20.
Slika 23 prikazuje CD spektre uvezanih peptida blokiranih prolinom (24 mer).
Slika 24 prikazuje sposobnost uvezanih peptida blokiranih prolinom 17 i 18 da prodru u ćelije pri koncentraciji od 0.1 µM.
Slika 25 prikazuje sposobnost uvezanih peptida blokiranih prolinom 17 i 18 da prodru u ćelije pri koncentraciji od 1 µM.
Slika 26 prikazuje ispitivanje mehanizma endocitoze peptida. Peptidi su obeleženi pomoću FITC. (A) prikazuje protočnu citometriju peptida 17 i peptida 18. (B) prikazuje protočnu citometriju peptida 18 na različitim temperaturama. (C) prikazuje CD spektre peptida 18 na različitim temperaturama. (D) prikazuje protočnu citometriju peptida 18 u prisustvu NaN3+ 2-deoksi-D-glukoze (2-DG). Ovi podaci pokazuju da je internalizacija peptida 18 zavisna od ATP-a.
Slika 27 prikazuje analizu 1H NMR i NOESY spektara peptida 4. Unakrsni pikovi ukazuju na konformaciju alfa-spirale peptida. daN(i, i 3) ukazuje na interakciju između amidne N-H veze na i poziciji i alfa protona na i 3 poziciji. daN(i, i 4) ukazuje na interakciju između amidne N-H veze na i poziciji i alfa protona na i 4 poziciji. Konstanta kuplovanja niža od 4 ukazuje na alfa-spiralu ili 310-spiralu. Konstanta kuplovanja niža od 7 znači da postoji spiralna struktura koja uključuje nasumičnu spiralu. Ostaci usvajaju strukturu spirale na N i T jer je dNN(i, i+1) interakcija uočena kod ovih ostataka. 13 unakrsnih pikova koji su uočeni kod NOESY spektara peptida 4 ukazuju na konformaciju alfa-spirale.
Slika 28 prikazuje NMR merenja peptida 4. Konstanta kuplovanja između dva alkenska protona iznosi 11 Hz, što znači da je alken u peptidu 4 u Z konformaciji. Visoka %NOE vrednost je uočena između dva olefinska protona (49% i 77%). Ove vrednosti ukazuju na Z-konformaciju alkena u peptidu 4.
Slika 29 prikazuje CD spektre i NMR uvezanih peptida blokiranih prolinom (pentamera). (A) prikazuje CD spektre peptida 21-24. (B) prikazuje NMR izomera peptida 22.
Slika 30 prikazuje CD spektre odabranih uvezanih peptida (GCN 14-mer).
Slika 31 prikazuje prolinom uvezane peptide u odnosu na proteolizu tripsinom.
Slika 32 prikazuje stabilnost prolinom uvezanih peptida u odnosu na proteolizu tripsinom.
Slika 33 prikazuje CD spektre primera uvezanih peptida.
Slika 34 prikazuje krivu topljenja za primere uvezanih peptida blokiranih prolinom (i, i 7).
Slika 35 prikazuje CD spektre primera uvezanih peptida.
Slika 36 prikazuje primere dizajniranih molekula za pokrivanje.
Slika 37 prikazuje CD spektre primera uvezanih peptida.
DEFINICIJE
[0013] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijski izrazi, detaljnije su opisani u nastavku teksta. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzijom, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnjost korica, i specifične funkcionalne grupe su u principu definisane kao što je u ovom izdanju opisano. Osim toga, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne komponente i reaktivnosti, opisane su u izdanju Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0014] Ovde opisana jedinjenja i polipeptidi mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, tako da mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., kao enantiomeri i/ili dijastereoizomeri. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu da budu u obliku individualnog enantiomera, dijastereoizomera ili geometrijskog izomera, ili mogu da budu u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene sa jednim ili više stereoizomera. Izomeri mogu da se izoluju iz smeša postupcima koji su poznati stručnjacima u oblasti, uključujuči hiralnu tečnu hromatografiju na visokom pritisku (HPLC) i obrazovanje i kristalizaciju hiralnih soli; ili se poželjni izomeri mogu pripremati asimetričnom sintezom. Videti, na primer, izdanja Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja i polipeptide opisane u ovom dokumenutu kao individualne izomere, suštinski bez drugih izomera, i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0015] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je da time budu obuhvaćeni svaka vrednost i svaki podopseg unutar tog opsega. Na primer, predviđeno je da "C1-6alkil" obuhvata C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0016] Kako se ovde koriste, imena supstituenata koja se završavaju sufiksom "-en" odnose se na diradikal dobijen uklanjanjem dodatnog atoma vodonika iz monoradikalske grupe, kao što je ovde definisano. Tako, na primer, monoradikalski alkil, kako je ovde definisano, predstavlja diradikalski alkilen nakon uklanjanja dodatnog atoma vodonika. Slično tome, alkenil je alkenilen; alkinil je alkinilen; heteroalkil je heteroalkilen; heteroalkenil je heteroalkenilen; heteroalkinil je heteroalkinilen; karbociklil je karbociklilen; heterociklil je heterociklilen; aril je arilen; i heteroaril je heteroarilen.
[0017] Izraz "alifatik," kako se ovde koristi, odnosi se na alkil, alkenil, alkinil, i karbociklične grupe. Slično tome, izraz "heteroalifatik", kako se ovde koristi, odnosi se na heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, i heterociklične grupe.
[0018] Kako se ovde koristi, "alkil" se odnosi na radikal u vidu zasićene ugljovodonične grupe sa pravim lancem ili razgranatim lancem, koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika ("C1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 9 atoma ugljenika ("C1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 7 atoma ugljenika ("C1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa uključuju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6). Dodatni primeri alkil grupa uključuju nheptil (C7) i n-oktil (C8). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju alkil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani alkil") ili supstituisana ("supstituisani alkil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa je nesupstituisani C1-10alkil (npr., -CH3). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa je supstituisani C1-10alkil.
[0019] Kako se ovde koristi, "haloalkil" je supstituisana alkil grupa, kao što je ovde definisano, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika nezavisno zamenjeni halogenom, npr., fluoro, bromo, hloro, ili jodo. "Perhaloalkil" je podgrupa haloalkila, i odnosi se na alkil grupu u kojoj su svi atomi vodonika nezavisno zamenjeni halogenom, npr., fluoro, bromo, hloro, ili jodo. U nekim primerima izvođenja, haloalkil komponenta ima 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-8haloalkil"). U nekim primerima izvođenja, haloalkil komponenta ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6haloalkil"). U nekim primerima izvođenja, haloalkil komponenta ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4haloalkil"). U nekim primerima izvođenja, haloalkil komponenta ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3haloalkil"). U nekim primerima izvođenja, haloalkil komponenta ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2haloalkil"). U nekim primerima izvođenja, svi atomi vodonika u haloalkilu su zamenjeni fluoro grupom, kako bi bila obezbeđena perfluoroalkil grupa. U nekim primerima izvođenja, svi atomi vodonika u haloalkilu su zamenjeni hloro grupom, kako bi bila obezbeđena "perhloroalkil" grupa. Primeri haloalkil grupa uključuju -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2i -CF2Cl.
[0020] Kako se ovde koristi, "heteroalkil" se odnosi na alkil grupu kako je ovde definisana, koja dodatno uključuje najmanje jedan heteroatom (npr., 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma) izabran od kiseonika, azota ili sumpora, unutar (tj., ubačen između susednih atoma ugljenika) i/ili smešten na jednu ili više terminalnih pozicija, roditeljskog lanca. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa se odnosi na zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom unutar roditeljskog lanca ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-6alkil"). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju, heteroalkil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisana ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.
[0021] Kako se ovde koristi, "alkenil" se odnosi na radikal u vidu zasićene ugljovodonične grupe sa pravim lancem ili razgranatim lancem, koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika i jednu ili više dvostrukih veza (npr., 1, 2, 3 ili 4 dvostruke veze) i nijednu trostruku vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza može da bude unutrašnje (kao u 2-butenilu) ili terminalno (kao u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupe uključuju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4) i butadienil (C4). Primeri C2-6alkenil grupe uključuju prethodno pomenute C2-
4alkenil grupe, kao i pentenil (C5), pentadienil (C5) i heksenil (C6). Dodatni primeri alkenila uključuju heptenil (C7), oktenil (C8) i oktatrienil (C8). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju alkenil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisana ("supstituisani alkenil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0022] Kako se ovde koristi, "heteroalkenil" se odnosi na alkenil grupu kao što je ovde definisana, koja dodatno uključuje najmanje jedan heteroatom (npr., 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma) izabran od kiseonika, azota, ili sumpora unutar (tj., ubačen između susednih atoma ugljenika) i/ili smešten na jednu ili više terminalnih pozicija, roditeljskog lanca. U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku veza, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-10alkenil").
1
U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika najmanje jednu dvostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, a heteroalkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1, 2, ili 3 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1 heteroatom unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvostruku vezu, i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-6alkenil"). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju, heteroalkenil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani heteroalkenil") ili supstituisana ("supstituisani heteroalkenil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkenil. U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je supstituisani heteroC2-10alkenil.
[0023] Kako se ovde koristi, "alkinil" se odnosi na radikal u vidu zasićene ugljovodonične grupe sa pravim lancem ili razgranatim lancem koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika i jednu ili više trostrukih veza (npr., 1, 2, 3, ili 4 trostruke veze) i izborno jednu ili više dvostrukih veza (npr., 1, 2, 3, ili 4 dvostruke veze) ("C2-10alkinil"). Alkinil grupa koja ima jednu ili više trostrukih veza i jednu ili više dvostrukih veza takođe se označava kao "en-ien" grupa. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika ("C2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika ("C2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza mogu da budu unutrašnje (kao u 2-butinilu) ili terminalne (kao u 1-butinilu).
Primeri C2-4alkinil grupa uključuju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4) i 2-butinil (C4). Primeri C2-6alkenil grupa uključuju prethodno pomenute C2-
4alkinil grupe kao i pentinil (C5) i heksinil (C6). Dodatni primeri alkinila uključuju heptinil (C7) i oktinil (C8). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju alkinil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisana ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-
10alkinil. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0024] Kako se ovde koristi, "heteroalkinil" odnosi se na alkinil grupu kao što je ovde definisana koja dodatno uključuje najmanje jedan heteroatom (npr., 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma) izabran od kiseonika, azota, ili sumpora unutar (tj., ubačen između susednih atoma ugljenika) i/ili smešten na jednu ili više terminalnih pozicija, roditeljskog lanca. U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1, 2, ili 3 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-
5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1 heteroatom unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa se odnosi na grupu koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trostruku vezu, i 1 ili 2 heteroatoma unutar roditeljskog lanca ("heteroC2-6alkinil"). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju heteroalkinil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani heteroalkinil") ili supstituisana ("supstituisani heteroalkinil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkinil. U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je supstituisani heteroC2-10alkinil.
[0025] Kako se ovde koristi, "karbociklil" ili "karbociklik" se odnosi se na radikal uvidu nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-
10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstenova. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima od 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-
6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima od 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu Tipične C3-6karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6) i cikloheksadienil (C6). Tipične C3-8karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, prethodno pomenute C3-6karbociklil grupe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7) i biciklo[2.2.2]oktanil (C8). Tipične C3-10karbociklil grupe uključuju, bez ograničenja, prethodno pomenute C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9) i dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10). Kao što to prethodni primeri ilustruju, u nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa je ili monociklična ("monociklični karbociklil") ili policiklična (npr., sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstenova kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") ili triciklični sistem ("triciklični karbociklil")) i može da bude zasićen ili može da sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza. "Karbociklil" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima je karbociklil prsten, kao što je prethodno definisan, fuzionisan sa jednim ili više aril ili heteroaril grupa u kojima je tačka vezivanja nkarbociklil prstenu, i u tim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u karbocikličnom sistemu prstenova. Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju karbociklil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisana ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0026] U nekim primerima izvođenja, "karbociklil" je monociklična, zasićena karbociklil grupa koja ima 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6cikloalkil"). U nekim
1
primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C5-6cikloalkil"). U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-
10cikloalkil"). Primeri C5-6cikloalkil grupa uključuju ciklopentil (C5) i cikloheksil (C5). Primeri C3-6cikloalkil grupa uključuju prethodno pomenute C5-6cikloalkil grupe kao i ciklopropil (C3) i ciklobutil (C4). Primeri C3-8cikloalkil grupa uključuju prethodno pomenute C3-6cikloalkil grupe kao i cikloheptil (C7) i ciklooktil (C8). Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju cikloalkil grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani cikloalkil") ili supstituisana ("supstituisani cikloalkil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je nesupstituisani C3-10cikloalkil. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupa je supstituisani C3-10cikloalkil.
[0027] Kako se ovde koristi, "heterociklil" ili "heterociklik" se odnosi na radikal u vidu nearomatičnog sistema prstenova sa 3 do 14 članova, koji u prstenu ima atome ugljenika i 1 do 4 heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heterociklil sa 3-14 članova "). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može da bude atom ugljenika ili azota, u zavisnosti od toga šta je dozvoljeno valencom. Heterociklil grupa može da bude ili monociklična ("monociklični heterociklil") ili policiklična (npr., fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstenova kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil") ili triciklični sistem ("triciklični heterociklil")), i može da bude, ili zasićen, ili može da sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih ili trostrukih veza. Heterociklil policiklični sistemi prstenova mogu da uključuju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima heterociklil prsten, kao što je prethodno definisan, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa pri čemu je tačka vezivanja ili na karbociklil, ili na heterociklil prstenu, ili sisteme prstenova u kojima je heterociklil prsten, kao što je prethodno definisan, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, pri čemu je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u tim slučajevima, broj članova u prstenu nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstenova. Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju, heterociklil je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani heterociklil sa 3-14 članova. U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani heterociklil sa 3-14 članova.
[0028] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nearomatični sistem prstenova sa 5-10 članova koji u prstenu ima atome ugljenika i 1-4 heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heterociklil sa 5-10 članova "). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nearomatični sistem prstenova sa 5-8 članova koji u prstenu ima atome ugljenika i 1-4 heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heterociklil sa 5-8 članova"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nearomatični sistem prstenova sa 5-6 članova koji u prstenu ima atome ugljenika i 1-4 heteroatoma, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, i sumpora ("heterociklil sa 5-6 članova"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil sa 5-6 članova ima 1-3 heteroatoma u prstenu, koji su izabrani od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heterociklil sa 5-6 članova ima 1-2 heteroatoma u prstenu, koji su izabrani od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heterociklil sa 5-6 članova ima 1 heteroatom u prstenu, koji je izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0029] Tipične heterociklil grupe sa 3 člana, koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Tipične heterociklil grupe sa 4 člana, koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Tipične heterociklil grupe sa 5 članova, koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Tipične heterociklil grupe sa 5 članova, koje sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, dioksolanil, oksatiolanil i ditiolanil. Tipične heterociklil grupe sa 5 članova, koje sadrže 3 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil, i tiadiazolinil. Tipične heterociklil grupe sa 6 članova, koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, i tianil. Tipične heterociklil grupe sa 6 članova, koje sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piperazinil, morpholinil, ditianil, dioksanil. Tipične heterociklil grupe sa 6 članova, koje sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazinanil. Tipične heterociklil grupe sa 7 članova, koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Tipične heterociklil grupe sa 8 članova, koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Tipične biciklične heterociklil grupe uključuju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, tetrahidrobenzotienil, tetrahidrobenzofuranil, tetrahidroindolil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, dekahidroizohinolinil, oktahidrohromenil, oktahidroizohromenil, dekahidronaftiridinil, dekahidro-1,8-naftiridinil, oktahidropirolo[3,2-b]pirol, indolinil, ftalimidil, naftalimidil, hromanil, hromenil, 1H-benzo[e][1,4]diazepinil, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirolil, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirolil, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranil, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranil, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirolo-[2,3-b]piridinil, 4,5,6,7-
1
tetrahidrofuro[3,2-c]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinil i 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinil.
[0030] Kako se ovde koristi, "aril" se odnosi se na radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) aromatičnog 4n+2 sistema prstenova (npr., koji ima 6, 10, ili 14 π deljenih elektrona u cikličnom oblaku) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstenova ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima 6 atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima 10 atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-naftil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima 14 atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima je aril prsten, kao što je prethodno definisano, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u tim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika sistemu aril prstenova. Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju aril grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani aril") ili supstituisana ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U nekim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0031] "Aralkil" je podgrupa "alkila" i odnosi se na alkil grupu, kao što je ovde definisana, supstituisanu aril grupom, kao što je ovde definisano, pri čemu je tačka vezivanja na alkil komponenti.
[0032] Kako se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) aromatičnog 4n+2 sistema prstenova sa 5-14 članova (npr., koji ima 6, 10, ili 14 π deljenih elektrona u cikličnom oblaku) koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstenova , pri čemu, svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("heteroaril sa 5-14 članova"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može da bude atom ugljenika ili azota, u zavisnosti od toga šta valenca dozvoljava. Heteroarilni policiklični sistemi prstenova mogu da uključuju jedan ili više heteroatoma u jednom ili u oba prstena. "Heteroaril" uključuje sisteme prstenova u kojima je heteroaril prsten, kao što je prethodno definisan, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, pri čemu je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u tim slučajevima, broj članova u prstenu nastavlja da označava broj članova u prstenu sistemu heteroaril prstenova. "Heteroaril" takođe uključuje sisteme prstenova u kojima je heteroaril prsten, kao što je prethodno definisan, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa pri čemu je tačka vezivanja ili na aril ili na heteroaril prstenu, i u tim slučajevima, broj članova u prstenu
1
označava broj članova prstena sistemu u fuzionisanom policikličnom (aril/heteroaril) sistemu prstenova. Policiklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, carbazolil) mogu da imaju tačku vezivanja na bilo kom prstenu, tj. ili na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili na prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0033] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je aromatični sistem prstenova sa 5-10 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstenova, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("heteroaril sa 5-10 članova"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je aromatični sistem prstenova sa 5-8 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstenova, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("heteroaril sa 5-8 članova"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je aromatični sistem prstenova sa 5-6 članova koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstenova, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("heteroaril sa 5-6 članova"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril sa 5-6 članova ima 1-3 heteroatoma u prstenu koji su izabrani od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, heteroaril sa 5-6 članova ima 1-2 heteroatoma u prstenu koji su izabrani od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja heteroaril sa 5-6 članova ima 1 heteroatom u prstenu koji je izabran od azota, kiseonika i sumpora Osim ako nije naznačeno drugačije, pri svakom pojavljivanju heteroaril grupa je nezavisno nesupstituisana ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisana ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani heteroaril sa 5-14 članova. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani heteroaril sa 5-14 članova.
[0034] Tipične heteroaril grupe sa 5 članova koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Tipične heteroaril grupe sa 5 članova koje sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, i izotiazolil. Tipične heteroaril grupe sa 5 članova koje sadrže 3 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil, i tiadiazolil. Tipične heteroaril grupe sa 5 članova koje sadrže 4 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, tetrazolil. Tipične heteroaril grupe sa 6 članova koje sadrže 1 heteroatom uključuju, bez ograničenja, piridinil. Tipične heteroaril grupe sa 6 članova koje sadrže 2 heteroatoma uključuju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil, i pirazinil. Tipične heteroaril grupe sa 6 članova koje sadrže 3 ili 4 heteroatomq uključuju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, redom. Tipične heteroaril grupe sa 7 članova koje sadrže 1 heteroatom uključuju, azepinil, oksepinil, i tiepinil. Tipične 5,6-biciklične heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja,
1
indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Tipične 6,6-biciklične heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil, i hinazolinil. Tipične triciklične heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, fenantridinil, dibenzofuranil, karbazolil, akridinil, fenotiazinil, fenoksazinil i fenazinil.
[0035] "Heteroaralkil" je podgrupa "alkila" i odnosi se na alkil grupu, kao što je ovde definisana, supstituisanu heteroaril grupom, kao što je ovde definisano, pri čemu je tačka vezivanja na alkil komponenti.
[0036] Kako se ovde koristi, izraz "delimično nezasićen" odnosi se na grupu koja uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Predviđeno je da izraz "delimično nezasićen" obuhvata prstenove koji imaju višestruka mesta nezasićenosti, ali nije predviđeno da uključuju aromatične grupe (npr.,aril ili heteroaril grupe) kako su ovde definisane.
[0037] Kako se ovde koristi, izraz "zasićen" odnosi se na grupu koja ne sadrži dvostuku ili trostruku vezu, tj.,sadrži sve jednostruke veze.
[0038] Kao što se može razumeti iz prethodno rečenog, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril grupe, kako su ovde definisane, su, u nekim primerima izvođenja, izborno supstituisane. Izborno supstituisan se odnosi na grupu koja može da bude supstituisana ili nesupstituisana (npr., "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" alkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroalkil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroalkenil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroalkinil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" karbociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" heterociklil, "supstituisana" ili "nesupstituisana" aril ili "supstituisana" ili "nesupstituisana" heteroaril grupa). U principu, izraz "supstituisan", bilo da mu prethodi izraz "izborno" ili ne, znači da je najmanje jedan vodonik koji je prisutan na grupi (npr., atom ugljenika ili azota), zamenjen dozvoljenim supstituentom, npr., supstituentom koji nakon supstitucije daje stabilno jedinjenje, npr., jedinjenje koje ne podleže spontano transformaciji, recimo, putem rearanžmana, ciklizacije, eliminacije, ili neke druge reakcije. Osim ako nije drugačije naznačeno, "supstituisana" grupa ima supstituent na jednoj ili više pozicija u grupi koje mogu da budu supstituisane, i kada je u bilo kojoj datoj strukturi supstituisano više od jedne pozicije, supstituent je na svakoj poziciji ili isti ili različit. Predviđeno je da zraz "supstituisan" uključuje supstituciju svim dozvoljenim supstituentima organskih jedinjenja, bilo kogod ovde opisanih supstituenata koji dovodi do formiranja stabilnog jedinjenja. Predmetni pronalazak predviđa svaku takvu kombinaciju kojom
1
se može dobiti stabilno jedinjenje. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu da imaju vodonične supstituente i/ili bilo koji pogodan supstituent kao što je ovde opisan, koji zadovoljava valence heteroatoma i dovodi do formiranja stabilne grupe.
[0039]Tipični supstituenti sa atomom ugljenika uključuju halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)
3X- , -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO bb2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NR )Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, - SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, - C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc) b
2, - NRb P(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa) cc
2, -B(OR )2, - BRaa(ORcc), C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-14karbociklil, heterociklil sa 3-14 članova, C6-14aril, i heteroaril sa 5-14 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa; ili, dva ista vodonika na atomu ugljenika su zamenjeni grupom =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, ili =NORcc;
pri svakom pojavljivanju Raa je, nezavisno izabrano od C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-14 članova, C6-14arila, i heteroarila sa 5-14 članova, ili, dve R<aa>grupe su povezane kako bi formirale heterociklil prsten sa 3-14 članova ili heteroaril prsten sa 5-14 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa;
pri svakom pojavljivanju Rbb je, nezavisno izabrano od vodonika, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-14 članova, C e Rbb6-14arila, i heteroarila sa 5-14 članova, ili, dv grupe su povezane kako bi formirale heterociklil prsten sa 3-14 članova ili heteroaril prsten sa 5-14 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa;
pri svakom pojavljivanju Rcc je, nezavisno, izabran od vodonik, C1-10alkila, C1-10perhaloalkila, C2-10alkenila, C2-10alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-14 članova, C6-14arila, i
1
heteroarila sa 5-14 članova, ili, dve R<cc>grupe su spojene tako da formiraju 3- heterociklil prsten sa 3-14 članova ili heteroaril prsten sa 5-14 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa; pri svakom pojavljivanju Rdd je, nezavisno, izabrano od halogena, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)
3X- , -N(ORee)Rff , -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff) f
2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRf C(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff) ee2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2R , -SO ee
2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(R )3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-10 članova, C6-10arila, heteroarila sa 5-10 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa, ili dva ista Rdd supstituenta mogu da se poje tako da formirau =O ili =S;
pri svakom pojavljivanju Ree je, nezavisno, izabrano od C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, C6-10arila, heterociklila sa 3-10 članova, i heteroarila sa 3-10 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupa;
pri svakom pojavljivanju Rff je, nezavisno, izabrano od vodonika, C1-6alkila, C1-6perhaloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-10karbociklila, heterociklila sa 3-10 članova, C6-10arila i heteroarila sa 5-10 članova, ili se dve R<ff>grupe spajaju kako bi formirale heterociklil prsten sa 3-14 članova ili heteroaril prsten sa 5-14 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisana sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rgg grupe; i pri svakom pojavljivanju Rgg je, nezavisno, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -OC1-6alkil, -ON(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)2, -N(C1-6alkil)
3X- , -NH(C1-6alkil)
2X- , -NH2(C1-6alkil) X- , -NH
3X- , -N(OC1-6alkil)(C1-6alkil), -N(OH)(C1-6alkil), -NH(OH), -SH, -SC1-6alkil, -SS(C1-6alkil), -C(=O)(C1-6alkil), -CO2H, -CO2(C1-6alkil), - OC(=O)(C1-6alkil), -OCO2(C1-
6alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6alkil)2, - OC(=O)NH(C1-6alkil), -NHC(=O)(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)C(=O)(C1-6alkil), - NHCO2(C1-6alkil), -NHC(=O)N(C1-6alkil)2, -NHC(=O)NH(C1-
6alkil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6alkil),-OC(=NH)(C1-6alkil), -OC(=NH)OC1-6alkil, -C(=NH)N(C1-6alkil)2, -C(=NH)NH(C1-6alkil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6alkil)2, -OC(NH)NH(C1-6alkil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6alkil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-
6alkil), -SO2N(C1-6alkil)2, -SO2NH(C1-6alkil), -SO2NH2, -SO2C1-6alkil, -SO2OC1-6alkil, -OSO2C1-6alkil, -SOC1-6alkil, -Si(C1-6alkil)3, - OSi(C1-6alkil)3-C(=S)N(C1-6alkil)2,
2
C(=S)NH(C1-6alkil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6alkil), -C(=S)SC1-6alkil, -SC(=S)SC1-6alkil, -P(=O)2(C1-6alkil), -P(=O)(C1-6alkil)2, - OP(=O)(C1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, C1-6alkil, C1-6perhaloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10karbociklil, C6-10aril, heterociklil sa 3-10 članova, heteroaril sa 5-10 članova; ili dva ista R<gg>supstituenta mogu da se spoje kako bi formirali =O ili =S; pri čemu, X<->je kontra-jon.
[0040] Kako se ovde koriste, izraz "hidroksil" ili "hidroksi" odnosi se na grupu -OH. Izraz "supstituisani hidroksil" ili "supstituisana hidroksil," samim tim, odnosi se na hidroksil grupu u kojoj je atom kiseonika koji je direktno vezan sa roditeljskim molekulom, supstituisan grupom koja nije vodonik, i uključuje grupe izabrane od -OR<aa>, -ON(R<bb>)2, - OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, - OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3,-OP(Rcc)2, - OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc) bb
2, -OP(=O)2N(Rbb)2, i - OP(=O)(NR )2, pri čemu, Raa, Rbb i Rcc su kao što su ovde definisane.
[0041]Kako se ovde koristi, izraz "tiol" ili "tio" odnosi se na grupu -SH. Izraz "supstituisani tiol" ili "supstituisani tio", samim tim, odnosi se na tiol grupu u kojoj je atom sumpora koji je direktno vezan sa roditeljskim molekulom, supstituisan grupom koja nije vodonik, i uključuje grupe izabrane od -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, - SC(=O)ORaa, i -SC(=O)R<aa>, pri čemu, Raa i Rcc su kao što su ovde definisane.
[0042] Kako se ovde koristi, izraz, "amino" odnosi se na grupu -NH2. Izraz "supstituisani amino", samim tim, odnosi se na monosupstituisani amino, disupstituisani amino, ili trisupstituisani amino, kao što je ovde definisano.
[0043] Kako se ovde koristi, izraz "monosupstituisani amino" odnosi se na amino grupu u kojoj je atom azota koji je direktno vezan za roditeljski molekul, supstituisan sa jednim vodonikom i jednom grupom koja nije vodonik, i uključuje grupe izabrane od -NH(R<bb>), - NHC(=O)R<aa>, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, - NHP(=O)(ORcc)2, i -NHP(=O)(NRbb)2, pri čemu, Raa, Rbb, i Rcc su kao što su ovde definisani, i, pri čemu, R<bb>iz grupe -NH(Rbb) nije vodonik.
[0044] Kako se ovde koristi, izraz "disupstituisani amino" odnosi se na amino grupu u kojoj je atom azota koji je direktno vezan za roditeljski molekul, supstituisan sa dve grupe koja nisu vodonik, i uključuje grupe izabrane od -N(R<bb>)2, -NRbb C(=O)Raa, - NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, - NRbbP(=O)(ORcc)2, i -NRbbP(=O)(NRbb)2, pri čemu, Raa, Rbb, i Rcc su kao što su ovde definisane, pod uslovom da atom azota direktno vezan za roiteljski molekul nije supstituisan vodonikom.
[0045] Kako se ovde koristi, izraz "trisupstituisani amino" ili "kvaternerna amino so" ili "kvaternerna so", odnosi se na atom azota koji je kovalentno vezan za četiri grupe tako da je azot katjonski, pri čemu se katjonski atom azota dalje kompleksuje sa anjonskim kontra-jonom, npr., kao što su grupe formule -N(R<bb>) -N(Rbb
3X- i )2-+X- , pri čemu su R<bb>i X<->kao što su ovde definisani.
[0046] Kako se ovde koristi, "kontra-jon" ili "anjonski kontra-jon" je negativno naelekstrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternernom amino grupom, kako bi se održala električna neutralnost. Primeri kontra-jona uključuju halogene jone (npr., F-, Cl-, Br-, I-), NO -3, ClO -4, OH- , H -2PO4, HSO -4, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat).
[0047] Kako se ovde koristi, izraz "sulfonil" odnosi se na grupu izabranu od -SO2N(Rbb)2, -SO aa
2R , i -SO2ORaa, pri čemu, R<aa>i R<bb>su kao što su ovde definisani
[0048] Kako se ovde koristi, izraz "sulfinil" odnosi se na grupu -S(=O)Raa, pri čemu, R<aa>je kao što je ovde definisana.
[0049] Kako se ovde koristi, izraz "acil" odnosi se na grupu u kojoj je ugljenik koji je direktno vezan za roditeljski molekul sp2 hibridizovan, i supstituisan atomom kiseonika, azota ili sumpora, npr., grupom izabranom od ketona (-C(=O)Raa), karboksilnih kiselina (-CO2H), aldehida (-CHO), estara (-CO aa
2Raa), tioestara (-C(=O)SR , -C(=S)SRaa), amida (-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa) tioamida (-C(=S)N(Rbb)2), i imina (-C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2), pri čemu, Raa i Rbb su kao što su ovde definisani.
[0050]Kako se ovde koristi, izraz "azido" odnosi se na grupu formule -N3.
[0051] Kako se ovde koristi, izraz "cijano" odnosi se na na grupu formule -CN.
[0052] Kako se ovde koristi, izraz "izocijano" odnosi se na na grupu formule -NC.
[0053] Kako se ovde koristi, izraz "nitro" odnosi se na na grupu formule -NO2.
[0054] Kako se ovde koristi, izraz "halo" ili "halogen" odnosi se na fluor (fluoro, -F), hlor (hloro, -Cl), brom (bromo, -Br), ili jod (jodo, -I).
[0055] Kako se ovde koristi, izraz "okso" odnosi se na grupu formule =O.
[0056] Kako se ovde koristi, izraz "tiookso" odnosi se na grupu formule =S.
[0057] Kako se ovde koristi, izraz "imino" odnosi se na grupu formule =N(Rb).
[0058] Kako se ovde koristi, izraz "silil" odnosi se na grupu -Si(Raa)3, pri čemu, Raa je kao što je ovde definisano.
[0059] Atomi azota mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani u zavisnosti od toga šta valenca dozvoljava, i uključuju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternerne atome azota. Tipični supstituenti na atomima azota uključuju vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO aa
2ORcc, -SOR , -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-
10alkinil, C3-10karbociklil, heterociklil sa 3-14 članova, C6-14aril, i 5-14 membered heteroaril sa 5-14 članova, ili se dve R<cc>grupe vezane za atom azota spajaju kako bi formirale heterociklil prsten sa 3-14 članova ili heteroaril prsten sa 5-14 članova prstena, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa, i. pri čemu, R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su prethodno definisane.
[0060] U nekim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino protektivna grupa (koja se ovde takođe označava kao "azotna protektivna grupa"). Amino protektivne grupe uključuju -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc) a
2, -CO2Ra , -SO2Raa, - C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO aa
2Rcc, -SO2ORcc, - SOR , -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10alkil (npr., aralkil, heteroaralkil), C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, heterociklil sa 3-14 članova, C6-14aril, i heteroaril grupe sa 5-14 članova, pri čemu, svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aralkil, aril, i heteroaril je nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4, ili 5 Rdd grupa, i , pri čemu, R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su ovde definisane. Amino protektivne grupe su dobro poznate u oblasti i uključuju grupe koje su detaljno opisane u publikaciji Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0061] Na primer, amino protektivne grupe kao što su amidne grupe (npr., -C(=O)R<aa>) uključuju formamid, acetamid, hloroacetamid, trihloroacetamid, trifluoroacetamid, fenilacetamid, 3-fenilpropanamid, pikolinamid, 3-piridilkarboksamid, derivat N-benzoilfenilalanila, benzamid, pfenilbenzamid, o-nitrofenilacetamid, o-nitrofenoksiacetamid, acetoacetamid, (N'-ditiobenziloksiacilamino)acetamid, 3-(p-hidroksifenil)propanamid, 3-(o-nitrofenil)propanamid, 2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propanamid, 2-metil-2-(o-fenilazofenoksi)propanamid, 4-hlorobutanamid, 3-metil-3-nitrobutanamid, o-nitrocinamid, derivat N-acetilmetionina, onitrobenzamid i o-(benzoiloksimetil)benzamid.
[0062] Amino protektivne grupe kao što su karbamat grupe (npr., -C(=O)OR<aa>) uključuju metil karbamat, etil karbamat, 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetil karbamat, 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetil karbamat, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahidrotioksantil)]metil karbamat (DBD-Tmoc), 4-metoksifenacil karbamat (Fenoc), 2,2,2-
2
trihloroetil karbamat (Troc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), 2-feniletil karbamat (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletil karbamat (Adpoc), 1,1-dimetil-2-haloetil karbamat, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetil karbamat (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetil karbamat (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etil karbamat (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletil karbamat (t-Bumeoc), 2-(2'- i 4'-piridil)etil karbamat (Pyoc), 2-(N,N-dicikloheksilkarboksamido)etil karbamat, t-butil karbamat (BOC), 1-adamantil karbamat (Adoc), vinil karbamat (Voc), alil karbamat (Alloc), 1-izopropilalil karbamat (Ipaoc), cinamil karbamat (Coc), 4-nitrocinamil karbamat (Noc), 8-hinolil karbamat, N-hidroksipiperidinil karbamat, alkilditio karbamat, benzil karbamat (Cbz), pmetoksibenzil karbamat (Moz), p-nitobenzil karbamat, p-bromobenzil karbamat, p-hlorobenzil karbamat, 2,4-dihlorobenzil karbamat, 4-metilsulfinilbenzil karbamat (Msz), 9-antrilmetil karbamat, difenilmetil karbamat, 2-metiltioetil karbamat, 2-metilsulfoniletil karbamat, 2-(ptoluensulfonil)etil karbamat, [2-(1,3-ditianil)]metil karbamat (Dmoc), 4-metiltiofenil karbamat (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenil karbamat (Bmpc), 2-fosfonioetil karbamat (Peoc), 2-trifenilfosfonioizopropil karbamat (Ppoc), 1,1-dimetil-2-cijanoetil karbamat, m-hloro-paciloksibenzil karbamat, p-(dihidroksiboril)benzil karbamat, 5-benzizoksazolilmetil karbamat, 2-(trifluorometil)-6-hromonilmetil karbamat (Tcroc), m-nitrofenil karbamat, 3,5-dimetoksibenzil karbamat, o-nitrobenzil karbamat, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil karbamat, fenil(o-nitrofenil)metil karbamat, t-amil karbamat, S-benzil tiokarbamat, p-cijanobenzil karbamat, ciklobutil karbamat, cikloheksil karbamat, ciklopentil karbamat, ciklopropilmetil karbamat, p-deciloksibenzil karbamat, 2,2-dimetoksiacilvinil karbamat, o-(N,N-dimetilkarboksamido)benzil karbamat, 1, 1-dimetil-3-(N,N-dimetilkarboksamido)propil karbamat, 1,1-dimetilpropinil karbamat, di(2-piridil)metil karbamat, 2-furanilmetil karbamat, 2-jodoetil karbamat, izoborinil karbamat, izobutil karbamat, izonikotinil karbamat,p-(p'-metoksifenilazo)benzil karbamat, 1-metilciklobutil karbamat, 1-metilcikloheksil karbamat, 1-metil-1-ciklopropilmetil karbamat, 1-metil-1-(3,5-dimetoksifenil)etil karbamat, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etil karbamat, 1-metil-1-feniletil karbamat, 1-metil-1-(4-piridil)etil karbamat, fenil karbamat,p-(fenilazo)benzil karbamat, 2,4,6-tri-t-butilfenil karbamat, 4-(trimetilamonijum)benzil karbamat, i 2,4,6-trimetilbenzil karbamat.
[0063] Amino protektivne grupe kao što su sulfonamid grupe (npr., -S(=O)2Raa) uključuju ptoluensulfonamid (Ts), benzensulfonamid, 2,3,6,-trimetil-4-metoksibenzensulfonamid (Mtr), 2,4,6-trimetoksibenzensulfonamid (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoksibenzensulfonamid (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoksibenzensulfonamid (Mte), 4-metoksibenzensulfonamid (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzensulfonamid (Mts), 2,6-dimetoksi-4-metilbenzensulfonamid (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonamid (Pmc), metansulfonamid (Ms), β-trimetilsililetansulfonamid (SES), 9-antracenesulfonamid, 4-(4',8'-dimetoksinaftilmetil)benzensulfonamid (DNMBS), benzilsulfonamid, trifluorometilsulfonamid, i fenacilsulfonamid.
[0064] Druge amino protektivne grupe uključuju fenotiazinil-(10)-acil derivat, N'-ptoluensulfonilaminoacil derivat, N'-fenilaminotioacil derivat, N-benzoilfenilalanil derivat, N-acetilmetionin derivat, 4,5-difenil-3-oksazolin-2-on, N-ftalimid, N-ditiasukcinimid (Dts), N-2,3-difenilmaleimid, N-2,5-dimetilpirol, N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciklopentan adukt (STABASE), 5-supstituisani 1,3-dimetil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 5-supstituisani 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacikloheksan-2-on, 1-supstituisani 3,5-dinitro-4-piridon, N-metilamini, N-alilamin, N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM), N-3-acetoksipropilamin, N-(1-izopropil-4-nitro-2-okso-3-piroolin-3-il)amin, kvaternerne amonijum soli, N-benzilamin, N-di(4-metoksifenil)metilamin, N-5-dibenzosuberilamin, N-trifenilmetilamin (Tr), N-[(4-metoksifenil)difenilmetil]amin (MMTr), N-9-fenilfluorenilamin (PhF), N-2,7-dihloro-9-fluorenilmetilenamin, N-ferocenilmetilamino (Fcm), N-2-pikolilamino N'-oksid, N-1,1-dimetiltiometilenamin, N-benzilidenamin, N-pmetoksibenzilidenamin, N-difenilmetilenamin, N-[(2-piridil)mezitil]metilenamin, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amin, N,N'-izopropilidendiamin, N-p-nitrobenzilidenamin, N-salicilidenamin, N-5-hlorosalicilidenamin, N-(5-hloro-2-hidroksifenil)fenilmetilenamin, N-cikloheksilidenamin, N-(5,5-dimetil-3-okso-1-cikloheksenil)amin, N-boran derivat, derivat N-difenilborinske kiseline, N-[fenil(pentaacilhrom- ili tungsten)acil]amin, N-bakar helat, N-cink helat, N-nitroamin, N-nitrozoamin, amin N-oksid, difenilfosfinamid (Dpp), dimetiltiofosfinamid (Mpt), difeniltiofosfinamid (Ppt), dialkil fosforamidati, dibenzil fosforamidat, difenil fosforamidat, benzensulfenamid, o-nitrobenzensulfenamid (Nps), 2,4-dinitrobenzensulfenamid, pentahlorobenzensulfenamid, 2-nitro-4-metoksibenzensulfenamid, trifenilmetilsulfenamid, i 3-nitropiridinsulfenamid (Npys).
[0065] U nekim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je hidroksilna protektivna grupa (označena ovde i kao "kiseonična protektivna grupa"). Hidroksilne protektivna grupe uključuju -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa) cc
3, -P(R )2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, i - P(=O)(NRbb)2, pri čemu, Raa, Rbb, i Rcc su kao što je ovde definisano. Hidroksilne protektivne grupe su dobro poznate u oblasti i uključuju grupe detaljno opisane u publikaciji Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0066] Tipične hidroksilne protektivne grupe uključuju metil, metoksilmetil (MOM), metiltiometil (MTM), t-butiltiometil, (fenildimetilsilil)metoksimetil (SMOM), benziloksimetil (BOM), p-metoksibenziloksimetil (PMBM), (4-metoksifenoksi)metil (p-AOM), gvajakolmetil
2
(GUM), t-butoksimetil, 4-penteniloksimetil (POM), siloksimetil, 2-metoksietoksimetil (MEM), 2,2,2-trihloroetoksimetil, bis(2-hloroetoksi)metil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEMOR), tetrahidropiranil (THP), 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoksicikloheksil, 4-metoksitetrahidropiranil (MTHP), 4-metoksitetrahidrotiopiranil, 4-metoksitetrahidrotiopiranil S,S-dioksid, 1-[(2-hloro-4-metil)fenil]-4-metoksipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioksan-2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-il, 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 1-metil-1-benziloksi-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 2-(fenilselenil)etil, t-butil, alil, p-hlorofenil, p-metoksifenil, 2,4-dinitrofenil, benzil (Bn), pmetoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, 2-pikolil, 4-pikolil, 3-metil-2-pikolil N-oksido, difenilmetil, p,p '-dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilmetil, α-naftildifenilmetil, pmetoksifenildifenilmetil, di(p-metoksifenil)fenilmetil, tri(p-metoksifenil)metil, 4-(4'-bromofenaciloksifenil)difenilmetil, 4,4',4"-tris(4,5-dihloroftalimidofenil)metil, 4,4',4"-tris(levulinoiloksifenil)metil, 4,4',4"-tris(benzoiloksifenil)metil, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoksifenil)metil, 1,1-bis(4-metoksifenil)-1'-pirenilmetil, 9-antril, 9-(9-fenil)ksantenil, 9-(9-fenil-10-okso)antril, 1,3-benzoditiolan-2-il, benzizotiazolil S,S-dioksido, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triizopropilsilil (TIPS), dimetilizopropilsilil (IPDMS), dietilizopropilsilil (DEIPS), dimetilteksilsilil, t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS), tribenzilsilil, tri-p-ksililsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil (DPMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), format, benzoilformat, acetat, hloroacetat, dihloroacetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etileneditio)pentanoat (levulinoilditioacetal), pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksikrotonat, benzoat, p-fenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat (mezitoat), alkil metil karbonat, 9-fluorenilmetil karbonat (Fmoc), alkil etil karbonat, alkil 2,2,2-trihloroetil karbonat (Troc), 2-(trimetilsilil)etil karbonat (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etil karbonat (Psec), 2-(trifenilfosfonio) etil karbonat (Peoc), alkil izobutil karbonat, alkil vinil karbonat, alkil alil karbonat, alkil p-nitrofenil karbonat, alkil benzil karbonat, alkil p-metoksibenzil karbonat, alkil 3,4-dimetoksibenzil karbonat, alkil o-nitrobenzil karbonat, alkil p-nitrobenzil karbonat, alkil S-benzil tiokarbonat, 4-etoksi-1-naftil karbonat, metil ditiokarbonat, 2-jodobenzoat, 4-azidobutirat, 4-nitro-4-metilpentanoat, o-(dibromometil)benzoat, 2-formilbenzensulfonat, 2-(metiltiometoksi)etil, 4-(metiltiometoksi)butirat, 2-(metiltiometoksimetil)benzoat, 2,6-dihloro-4-metilfenoksiacetat, 2,6-dihloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksiacetat, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoksiacetat, hlorodifenilacetat, izobutirat, monosukcinoat, (E)-2-metil-2-butenoat, o-(metoksiacil)benzoat, α-
2
naftoat, nitrat, alkil N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidat, alkil N-fenilkarbamat, borat, dimetilfosfinotioil, alkil 2,4-dinitrofenilsulfenat, sulfat, metansulfonat (mezilat), benzilsulfonat, i tozilat (Ts).
[0067] "Tiol protektivna grupa" je dobro poznata u oblasti i uključuje grupe detaljno opisane u in Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Primeri protektivnih tiol grupa dodatno uključuju tioestre, karbonate, sulfonat alil tioetre, tioetre, silil tioetre, alkil tioetre, arilalkil tioetre, i alkiloksialkil tioetre. Primeri estar grupa uključuju formate, acetate, proprionate, pentanoate, krotonate i benzoate. Specifični primeri estar grupa uključuju format, benzoil format, hloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, trifenilmetoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, 3-fenilpropionat, 4-oksopentanoat, 4,4-(etileneditio)pentanoat, pivaloat (trimetilacetat), krotonat, 4-metoksi-krotonat, benzoat, pbenilbenzoat, 2,4,6-trimetilbenzoat. Primeri karbonata uključuju 9-fluorenilmetil, etil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2-(fenilsulfonil)etil, vinil, alil, i p-nitrobenzil karbonat. Primeri silil grupa uključuju trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triizopropilsilil etar, i dreuge trialkilsilil etre. Primeri alkil grupa uključuju metil, benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, tricil, t-butil, i alil etar, ili njihove derivate. Primeri arilalkil grupa uključuju benzil, p-metoksibenzil (MPM), 3,4-dimetoksibenzil, O-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, 2- i 4-pikolil etre.
[0068] Izraz "amino kiselina" odnosi se na molekul koji sadrži i amino grupu i karboksilnu grupu. Amino kiseline uključuju alfa-amino kiseline i beta-amino kiseline, čija je struktura prikazana u nastavku teksta. U nekim primerima izvođenja, amino kiselina je alfa amino kiselina. U nekim primerima izvođenja, amino kiselina je ne-prirodna amino kiselina. U nekim primerima izvođenja, amino kiselina je prirodna amino kiselina. U nekim primerima izvođenja, amino kiselina je ne-prirodna amino kiselina.
[0069] Tipične amino kiseline uključuju, bez ograničenja, prirodne alfa amino kiseline kao što su D- i L-izomeri 20 alfa amino kiselina koje se uobičajeno javljaju u prirodi i nalaze se u peptidima, u peptide (npr., A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V, kao što su
2
obezbeđeni u Tabeli 1 koja je prikazana u nastavku), ne-prirodne alfa-amino kiseline (kao što su prikazane u Tabelama 2 i 3, u nastavku), prirodne beta-amino kiseline (npr., beta-alanin), i neprirodne beta-amino kiseline.
[0070] Amino kiseline koje sse koriste u izgradnji peptida prema predmetnom pronalasku, mogu da se pripremaju organskom sintezom, ili da se dobijaju drugim putevima, kao što je, na primer, degradacija, ili izolacija iz, prirodnog izvora. U nekim primerima izvođenja prema predmetnom pronalasku, formula -[XAA]- ili -[G]- odgovara prirodnim i/ili ne-prirodnim amino kiselinama koje imaju sledeće formule:
pri čemu, R i R' odgovaraju pogodnom bočnom lancu amino kiseline, kao što je definisano u nastavku teksta i ovde, i Ra je kao što je definisano u nastavku teksta i ovde.
2
2
1
2
[0071] Postoje brojne poznate ne-prirodne amino kiseline od kojih bilo koja može da bude uključena u peptide prema predmetnom pronalasku. Videti na primer, S. Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of amino acids, edited by G. C. Barrett, Chapman i Hall, 1985. Neki primeri ne-prirodnih amino kiselina su 4-hidroksi prolin, dezmozin, gamaaminobuterna kiselin, beta-cijano alanin, norvalin, 4-(E)-butenil-4(R)-metil-N-metil-L-treonin, N-metil-L-leucin, 1-amino-ciklopropankarboksilna kiselina, 1-amino-2-fenilciklopropankarboksilna kiselina, 1-amino-ciklobutankarboksilna kiselina, 4-aminociklopentenkarboksilna kiselina, 3-amino-cikloheksankarboksilna kiselina, 4-piperidilsirćetna kiselina, 4-amino-1-metilpirol-2-karboksilna kiselina, 2,4-diaminobuterna kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, 2,4-diaminobuterna kiselina, 2-aminoheptandioinska kiselina, 4-(aminometil)benzoeva kiselina, 4-aminobenzoeva kiselina, orto-, meta- i para-supstituisani fenilalanini (npr., supstituisani sa -C(=O)C6H5; -CF3; -CN; -halo; -NO2; CH3), disupstituisani fenilalanini, supstituisani tirozini (npr., dodatno supstituisani sa - C(=O)C6H5; -CF3; -CN; -halo; -NO2; CH3), i statinom. Pored toga, amino kiseline pogodne za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu da budu derivatizovane tako da uključuju amino kiselinske ostatke koji su hidroksilovani, fosforilisani, sulfonovani, acilovani, i glikozilovani, da navedemo nekoliko.
[0072] Izraz "bočni lanac amino kiseline" odnosi se na grupu vezanu za alfa- ili beta-ugljenik amino kiseline. "Pogodni bočni lanac amino kiseline" uključuje bilo koji od pogodnih bočnih lanaca amino kiselina, kao što je prethodno definisano, i kao što je obezbeđeno u Tabelama 1 do 3.
[0073] Na primer, pogodni bočni lanci amino kiselina uključuju metil (pošto je bočni lanac za alfa-amino kiselinu alanin metil), 4-hidroksifenilmetil (pošto je bočni lanac za alfa-amino kiselinu tirozin 4-hidroksifenilmetil) i tiometil (pošto je bočni lanac za alfa-amino kiselinu cistein tiometil), itd. "Terminalno nezasićeni bočni lanac amino kiseline" odnosi se na bočni lanac amino kiseline koji nosi terminalnu nezasićenu komponentu, kao što je supstituisana ili nesupstituisana, dvostruka veza (npr., olefinska) ili trostruka veza (npr., acetilenska), koje učestvuju u reakciji unakrsnog povezivanja sa drugim terminalnim nezasićenim komponentama u polipeptidnom lancu. U nekim primerima izvođenja, "terminalno nezasićeni bočni lanac amino kiseline" je terminalni olefinski bočni lanac amino kiseline. U nekim primerima izvođenja, "terminalno nezasićeni bočni lanac amino kiseline" je terminalni acetilenski bočni lanac amino kiseline. U nekim primerima izvođenja, terminalna komponenta "terminalno nezasićenog bočnog lanca amino kiseline" nije dodatno supstituisana. Terminalno nezasićeni bočni lanci amino kiselina uključuju bočne lance koji su prikazani u Tabeli 3.
[0074] "Peptid" ili "polipeptid" sadrži polimer amino kiselinskih ostataka koji su međusobno povezani peptidnim (amidnim) vezama. Izraz(i), kako se ovde koristi, odnosi se na proteine, polipeptide, i peptide bilo koje veličine, strukture ili funkcije. Uobičajeno, peptid ili polipeptid će biti dugi najmanje tri amino kiseline. Peptid ili polipeptid može da se odnosi na individualni protein ili grupu proteina. Inventivni proteini poželjno sadrže samo prirodne amino kiseline, iako alternativno mogu da se koriste i ne-prirodne amino kiseline (tj., jedinjenja koja se ne javljaju u prirodi ali mogu da se ugrade u polipeptidni lanac) i/ili amino kiselinski analozi poznati u oblasti. Jedna ili više amino kiselina u peptidu ili polipeptidu mogu da budu modifikovane, na primer, dodavanjem hemijskog entiteta kao što je ugljenohidratna grupa, hidroksilna grupa, fosfatna grupa, farnezil grupa, izofarnezil grupa grupa masnih kiselina, linker za konjugaciju, funkcionalizaciju ili neku drugu modifikaciju. Peptid ili polipeptid takođe može da bude pojedinačni molekul ili višemolekulski kompleks, kao što je protein. Peptid ili polipeptid može da bude samo fragment proteina ili peptida koji se javlja u prirodi. Peptid ili polipeptid može da bude prisutan u prirodi, rekombinantan, ili sintetički, ili bilo koja kombinacija ovih mogućnosti.
[0075] Kako se ovde koristi "dipeptid" se odnosi na dve kovalentno povezane amino kiseline.
[0076] Kako se ovde koristi, izraz "so" ili "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okvirima razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja, bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i u srazmeri su sa razumnim odnosom koristi i rizika. Farmaceutski prihvatljiva soli su dobro poznate u oblasti. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u publikaciji J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju soli dobijene od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupa obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili putem drugih postupaka koji se koriste u oblasti, kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, ascorbat, aspartate, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat,
4
ciklopentanpropionat, diglukonate, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, i valerat soli. Soli dobijene od pogodnih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijum i N+(C1-4alkil)4soli. Reprezentativne soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum i magnezijum. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je to pogodno, kvaternerne soli, npr., katjonske trisupstituisane amino grupe, npr., kao što je ovde definisano.
[0077] Sledeće definicije su opštiji izrazi koji se koriste kroz celu predmetnu patentnu prijavu.
[0078] Izraz "subjekt," kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju životinju. U nekim primerima izvođenja, subjekt je sisar. U nekim primerima izvođenja, izraz "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na čoveka (npr., muškarca, ženu ili dete).
[0079] Izrazi "primeniti", "primenjivanje" ili "primena", kako se ovde koriste, odnose se na implantiranje, apsorbovanje, gutanje, injeciranje ili udisanje inventivnog polipetida ili jedinjenja.
[0080] Izrazi "lečiti" ili "lečenje", kako se ovde koriste, odnose se na delimično ili potpuno uklanjanje, inhibiranje, poboljšavanje i/ili olakšavanje bolesti ili stanja od koga subjekt pati.
[0081] Izrazi "efikasna količina" i "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na količinu ili koncentraciju biološki aktivnog sredstva konjugovanog sa prošivenim ili uvezanim polipeptidom, kao što je ovde opisan, koja je, kada se primeni kod subjekta, efikasna u najmanje delimičnom lečenju stanja od koga subjekt pati.
[0082] Kako se ovde koristi, kad su dva entiteta "konjugovana" jedan sa drugim, oni su povezani putem direktnih ili indirektnih kovalentnih ili nekovalentnih interakcijaU nekim primerima izvođenja, veza je kovalentna. U drugim primerima izvođenja, veza je nekovalentna. Nekovalentne interakcije uključuju vodonične veze, van der Valsove interakcije, hidrofobne interakcije, magnetne interakcije i elektrostatičke interakcije. Indirektna kovalentna interakcija je kada su dva entiteta kovalentno povezana, izborno, preko linkerske grupe.
[0083] Kako se ovde koristi, "biološki aktivno sredstvo" ili "terapeutski aktivno sredstvo" odnosi se na bilo koju supstancu koja se koristi kao lek za lečenje, prevenciju, odlaganje, smanjenje ili ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja, i odnosi se na supstancu koja je korisna za terapiju, uključujući profilaktičko i terapeutsko lečenje. Biološki aktivno sredstvo takođe uključuje jedinjenje koje povećava efekat ili delotvornost drugog jedinjenja, na primer, pojačavanjem potencije ili smanjenjem štetnih efekata drugog jedinjenja.
[0084] U nekim primerima izvođenja, biološki aktivno sredstvo je sredstvo protiv kancera, antibiotik, antivirusno sredstvo, anti-HIV sredstvo, sredstvo protiv parazita, sredstvo protiv protozoa, anestetik, antikoagulant, inhibitor enzima, steroidno sredstvo, steroidno ili nesteroidno antiinflamatorno sredstvo, antihistaminik, imunosupresiv, antineoplastični agens, antigen, vakcina, antitelo, dekongestiv, sedativ, opioid, analgetik, antipiretik, sredstvo za kontrolu rađanja, hormon, prostaglandin, progestacijski agens, sredstvo protiv glaukoma, oftalmološko sredstvo, antiholinergik, analgetik, antidepresiv, antipsihotik, neurotoksin, hipnotik, sredstvo za smirenje, antikonvulzivno sredstvo, miorelaksant, sredstvo protiv Parkinsonove bolesti, antispazmotik, sredstvo za kontrakciju mišića, blokator kanala, miotičko sredstvo, anti-sekretorno sredstvo, sredstvo protiv tromboze, antikoagulans, antiholinergik, β-adrenergički blokator, diuretik, kardiovaskularno aktivno sredstvo, vazoaktivno sredstvo, vazodilataciono sredstvo, antihipertenzivno sredstvo, angiogeno sredstvo, modulatori interakcija između ćelija i vanćelijskog matriksa (npr. inhibitori ćelijskog rasta i anti-adhezioni molekuli), ili inhibitori/interkalatori DNK, RNK, protein-protein interakcije, protein-receptor interakcije, itd.
[0085] Tipična biološki aktivna sredstva uključuju male organske molekule kao što su jedinjenja lekova, peptidi, proteini, ugljeni hidrati, monosaharidi, oligosaharidi, polisaharidi, nukleoproteini, mukoproteini, lipoproteini, sintetički polipeptidi ili proteini, mali molekuli povezani sa proteinima, glikoproteini, steroidi, nukleinske kiseline, DNK, RNK, nukleotidi, nukleozidi, oligonukleotidi, antisens oligonukleotidi, lipidi, hormoni, vitamini, i ćelije. U nekim primerima izvođenja, biološki aktivno sredstvo je ćelija. Tipične ćelije uključuju ćelije imunskog sistema (npr., mastocit, limfocit, plazma ćelija, makrofag, dendritska ćelija, neutrofili, eozinofili), ćelije vezivnog tkiva (npr. krvne ćelije, eritrociti, leukociti, megakarociti, fibroblasti, osteoklasti), matične ćelije (npr. embrionalne matične ćelije, adultne matične ćelije), koštane ćelije, glija ćelije, ćelije pankreasa, ćelije bubrega, nervne ćelije, ćelije kože, ćelije jetre, mišićne ćelije, adipociti, Švanove ćelije, Langerhansove ćelije, kao i (mikro )-tkiva poput Langerhansovih ostrvaca.
[0086] U nekim primerima izvođenja, biološki aktivno sredstvo je mali organski molekul. U nekim primerima izvođenja, mali organski molekul nije peptidni molekul. U nekim primerima izvođenja, mali organski molekul nije oligomerni molekul. U nekim primerima izvođenja, mali organski molekul je prirodni proizvod ili jedinjenje slično prirodnom proizvodu koji ima delimičnu strukturu (npr. substrukturu) zasnovanu na punoj strukturi prirodnog proizvoda. Tipični prirodni proizvodi uključuju steroide, peniciline, prostaglandine, otrove, toksine, morfijum, paklitaksel (Taksol), morfijum, kokain, digitalis, kinin, tubokurarin, nikotin, muskarin, artemisinin, cefalosporine, tetracikline, aminoglikozide, rifamicine, hloramfenikol.
asperlicin, lovastatin, ciklosporin, kuracin A, eleuterobin, diskodermolid, briostatine, dolostatine, cefalostatine, antibiotske peptide, epibatidin, α-bungarotoksin, tetrodotoksin, teprotid i neurotoksine iz Clostridium botulinum. U nekim primerima izvođenja, mali organski molekul je lek koji je odobrila Uprava za hranu i lekove, kako je predviđeno Kodeksom saveznih propisa (CFR).
[0087] Kako se ovde koristi, "marker" se odnosi na komponentu koja ima najmanje jedan element, izotop ili funkcionalnu grupu ugrađenu u komponentu koja omogućava detekciju inventivnog polipeptida za koji je marker vezan. Markeri mogu da se vezuju direktno (tj. vezom) ili mogu da se vezuju preko linkera (npr. kao što je na primer, ciklični ili aciklični, razgranati ili nerazgranati, supstituisani ili nesupstituisani alkilen; ciklični ili aciklični, razgranati ili nerazgranati , supstituisani ili nesupstituisani alkenilen; ciklični ili aciklični, razgranati ili nerazgranati, supstituisani ili nesupstituisani alkinilen; ciklični ili aciklični, razgranati ili nerazgranati, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkilen; ciklični ili aciklični, razgranati ili nerazgranati, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkenilen; ciklični ili razgranati ili nerazgranati, supstituisani ili nesupstituisani heteroalkinilen; supstituisani ili nesupstituisani arilen; supstituisani ili nesupstituisani heteroarilen; ili supstituisani ili nesupstituisani acilen ili bilo koja njihova kombinacija, koja može da sačinjava linker). Podrazumevaće se da marker može da se veže za inventivni polipeptid u bilo kom položaju koji ne ometa biološku aktivnost ili karakteristike inventivnog polipeptida koji se detektuje.
[0088] Generalno, marker može da spada u bilo koju (ili više) od pet klasa: a) marker koji sadrži izotopske komponente, koje mogu da budu radioaktivni ili teški izotopi, uključujući<2>H,<3>H,<13>C, 14C, 15N, 31P, 32P, 35S, 67Ga, 99mTc (Tc-99m), 111In, 123I, 125I, 169Yb i<186>Re; b) marker koja sadrži imunsku komponentu, koja može da predstavlja antitela ili antigeni, koji mogu da budu vezani za enzime (npr. kao što je peroksidaza rena); c) marker koji je obojena, luminiscentna, fosforescentna ili fluorescentna komponenta (npr. kao što je fluorescentni marker FITC); d) marker koja ima jednu ili više fotoafinitetnih komponenti; e) marker koja ima ligandnu komponentu sa jednim ili više poznatih partnera za vezivanje (kao što su biotin-streptavidin, FK506-FKBP, itd.). Bilo koja od ovih vrsta markera, kao što je upravo opisano, takođe može i da se označi kao "dijagnostičko sredstvo" kako je ovde definisano.
[0089] U nekim primerima izvođenja, kao što je u identifikaciji biološke ciljne kategorije, marker sadrži radioaktivni izotop, poželjno izotop koji emituje čestice koje mogu da se detektuju, kao što su β čestice. U nekim primerima izvođenja, marker sadrži jednu ili više fotoafinitetnih komponenti za direktno razjašnjavanje međumolekulskih interakcija u biološkim sistemima. Moguće je koristiti različite poznate fotofore, od kojih se većina oslanja na fotokonverziju diazo jedinjenja, azida ili diazirina u nitrene ili karbene (videti, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry i Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam). U nekim primerima izvođenja prema pronalasku, fotoafinitetni markeri koji se koriste su o-, m- i pazidobenzoili, supstituisani sa jednom ili više halogenih komponenti, uključujući 4-azido-2,3,5,6-tetrafluorobenzoevu kiselinu.
[0090] U nekim primerima izvođenja, marker sadrži jednu ili više fluorescentnih komponenti. U nekim primerima izvođenja, marker je fluorescentni marker FITC. U nekim primerima izvođenja, marker sadrži ligandnu komponentu sa jednim ili više poznatih partnera za vezivanje. U nekim primerima izvođenja, marker sadrži ligandnu komponentu biotin.
[0091] Kako se ovde koristi, "dijagnostičko sredstvo" odnosi se na sredstva za snimanje slika. Tipična sredstva za snimanje slika uključuju sredstva koja se koriste u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET), kompjuterski potpomognutoj tomografiji (CAT), jednofotonskoj kompjuterskoj tomografiji, rentgenskim snimcima, fluoroskopiji i snimanju pomoću magnetne rezonance (MRI); antiemetike; i kontrastna sredstva. Tipična dijagnostička sredstava uključuju fluorescentne komponente, luminiscentne komponente, magnetne komponente; helate gadolinijuma (npr., helate gadolinijuma sa DTPA, DTPA-BMA, DOTA i HP-DO3A), helate gvožđa, helate magnezijuma, helate mangana, helate bakra, helate hroma, materijale na bazi joda koji su od koristi za CAT i rendgensko snimanje, i radionuklide. Pogodni radionuklidi uključuju 123I, 125I, 131I, 133I, 135I, 47Sc,72As,72Se, 90Y, 88Y, 97Ru, 100Pd, 101mRh, 119Sb, 128Ba, 197Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 109Pd, 111In, 67Ga, 68Ga, 67Cu, 75Br, 77Br, 99mTc, 14C, 13N, 15O, 32P, 33P, i 18F. Fluorescentne i luminiscentne komponente uključuju niz različitih organskih ili neorganskih malih molekula koji se obično nazivaju „boje“, „markeri“ ili „indikatori“. Primeri uključuju fluorescein, rodamin, akridinske boje, Alexa boje, cijaninske boje, itd. Fluorescentne i luminiscentne komponente mogu da uključuju razne prirodne proteine i njihove derivate, npr., genetski inženjerisane varijante. Na primer, fluorescentni proteini uključuju zeleni fluorescentni protein (GFP), poboljšani GFP, crveni, plavi, žuti, cijan i safir fluorescentni protein, koralno crveni fluorescentni protein, itd. Luminescentni proteini uključuju luciferazu, ekvorin i njihove derivate. Brojne fluorescentne i luminiscentne boje i proteini su poznati u oblasti (videti, npr., Objavu SAD patenta 2004/0067503; Valeur, B., "Molecular Fluorescence: Principles and Applications", John Wiley i Sons, 2002; and Handbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes, 9th edition, 2002).
DETALJAN OPIS NEKIH PRIMERA IZVOĐENJA PREMA PRONALASKU
[0092] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje stabilizovane uvezane peptide sa derivatom prolina za uvezivanje na N-terminusu spirale i postupke za povećanje stabilnosti peptida upotrebom derivata prolina za uvezivanje. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje peptide sa povećanom alfa-spiralnošću i postupke za povećanje alfa-spiralnosti peptida. U nekim primerima izvođenja, prikaz daje uvezane peptide sa derivatom prolina na N-terminusu alfa-spirale i postupke za obezbeđivanje takvih uvezanih peptida. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje uvezane peptide blokirane prolinom i postupke za obezbeđivanje uvezanih peptida blokiranih prolinom.
[0093] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje peptide koji su stabilizovani uvezivanjem peptida na N-terminusu alfa-spirale uvođenjem veznog dela koja sadrži prolin ili veznog dela koji je blokiran prolinom. Iznenađujuće je otkriveno da prolin može da se koristi za stabilizaciju peptida. Otkriće je bilo iznenađujuće bar zbog toga što se prolin obično smatra aminokiselinom koja narušava α-spiralu. U nekim primerima izvođenja, uvezani peptid blokiran prolinom uključuje prolin na poziciji i koji je kovalentno povezan sa alfa-ugljenikom druge aminokiseline na poziciji i+3. Dok su alfa-spiralni peptidi relativno stabilni jednom kada se formiraju, inicijacija formiranja alfa spirale je izazov jer je prateće konformaciono uređenje entropijski skupo (J. Chem. Phys, 1959, 31, 526-535). Kao što je ovde obezbeđeno, uvođenje veznog dela za spiralu, kao što je vezni deo sa prolinom ili vezni deo blokiran prolinom, na N-terminusu alfa spiralnog peptida pomaže u formiranju, i dodatno stabilizuje, alfa-spirala. Jednom kada se formira jedan okret α-spirale, njena nizvodna propagacija može da se odvija spontano, pod uslovom da nisu prisutne sekvence koje narušavaju spiralu.
[0094] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje sistem uvezivanja peptida koji ima sposobnost nukleacije spirale. U nekim primerima izvođenja, sistem uvezivanja peptida je peptid sa derivatom prolina na N-terminusu veznog dela. U nekim primerima izvođenja, sistem uvezivanja peptida je uvezani peptid blokiran prolinom ili "Pro-blok". Treba imati na umu da peptid stabilizovan Pro-blokom može da bude peptid koji je uglavnom u alfa-spiralnoj konformaciji ili peptid može da bude deo većeg proteina koji uključuje jedan ili više alfa-spiralnih regiona. U nekim primerima izvođenja, Pro-blokirani vezni deo nalazi se u N-terminalnom regionu peptida. U nekim primerima izvođenja, prolin u Pro-blokiranom veznom delu nalazi se na N-terminalnoj poziciji spirale. U nekim primerima izvođenja, Pro-blokirani vezni deo sadrži kovalentnu vezu između prolina na poziciji i i druge aminokiseline na poziciji i+3 u peptidu. Treba imati na umu da se homo-prolin i druge ne-prirodne ciklične aminokiseline, kako je ovde dalje opisano, mogu koristiti umesto prolina u veznim delovima sa prolinom. Da bi olakšao kovalentnu vezu prolinskog bloka, prolin sadrži dodatnu funkcionalnu grupu koja može da uđe u reakciju za formiranje kovalentne veze. U nekim primerima izvođenja, funkcionalna grupa je dvostruka veza (npr. vinil grupa). U nekim primerima izvođenja, funkcionalna grupa se nalazi na alfa-ugljeniku na prolinu. U nekim primerima izvođenja, funkcionalna grupa se nalazi na bilo kojoj poziciji u prstenu prolina.
[0095] U nekim primerima izvođenja, aminokiselina na poziciji i+3 je serin, alanin, glicin, asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina. Da bi se olakšalo stvaranje kovalentne veze prolin-bloka, aminokiselina na poziciji i+3 može da sadrži dodatnu funkcionalnu grupu koja može da podleže reakciji kako bi obrazovala kovalentnu vezu. U nekim primerima izvođenja, dodatna funkcionalna grupa koja može da uđe u reakciju za formiranje kovalentne veze nalazi se na alfa ugljeniku druge aminokiseline. U nekim primerima izvođenja, grupa koja može da uđe u reakciju za formiranje kovalentne veze deo je prirodnog bočnog lanca aminokiseline.
[0096] U nekim primerima izvođenja, vezni deo blokiran prolinom uključuje kovalentno vezivanje između prolina na poziciji i i aminokiseline koja se nalazi na poziciji i+3. U nekim primerima izvođenja, "vezni deo" za nukleaciju spirale nastaje između N-terminalnog αalilprolina (npr., PR3) i α-metila, α -alilglicina (S3) na pozicijama i i i+3 u peptidu. U nekim primerima izvođenja, "vezni deo" za nukleaciju spirale nastaje između (R)-N-(acetil) -2- (2'-propenil) prolina ("PR3") ili (R)-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]-2-(2'-propenil) prolina i (S) -N-[(9H-fluoren-9-ilmetoksi) karbonil]-2-(2'-propilenil)alanina na pozicijama i i i+3 u peptidu.
[0097] Ne-prirodne aminokiseline prolinskog bloka mogu da se uvedu u peptid tehnikama sinteze peptida kako je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, aminokiselinska sekvenca koja uključuje prolinski blok, sintetiše se ili priprema posebno, a aminokiselinska sekvenca se povezana sa peptidom koji treba stabilizovati. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje postupak za povećanje stabilnosti i/ili spiralnosti peptida koji uključuje korak kuplovanja peptida sa aminokiselinskom sekvencom koja sadrži vezni deo blokiran prolinom.
[0098] Peptidi blokirani prolinom koji sadrže kovalentnu vezu mogu se da se sintetišu u skladu sa bilo kojim ovde opisanim postupkom. U nekim primerima izvođenja, unakrsna veza između prolina sa funkcionalnom grupom i aminokiseline na poziciji i+3 nastaje pomoću Grubovog katalizatora. U nekim primerima izvođenja, unakrsna veza između prolina sa funkcionalnom grupom i aminokiseline na poziciji i+3 nastaje metatezom olefina posredovanom rutenijumom. U nekom primeru izvođenja, Pro-blokirani uvezani peptidi sintetišu se upotrebom (R)-N-(acetil) -2-(2'-propenil)prolina i (S)-N-(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]-2-(2'-propilenil)alanina kao aminokiselinskih gradivnih blokova na poziciji i i i+3, redom, omogućavajući generisanje uvezanog peptida blokiranog prolinom. U nekim primerima izvođenja, peptidi su podvrgnuti
4
metatezi posredovanoj rutenijumom, što dovodi do formiranja isključivo cis olefinske unakrsne veze.
[0099] U nekim primerima izvođenja, ovde obezbeđeni peptidi sadrže stabilizujuće elemente pored veznog dela blokiranog prolinom. U nekim primerima izvođenja, peptidi sadrže više veznih delova blokiranih prolinom. U nekim primerima izvođenja, peptidi sadrže Pro-blokirane vezne delove i vezne delove koji nisu Pro-blokirani. Vezni delovi peptida koji nisu Pro-blokirani vezni delovi, obezbeđeni su, na primer, u WO2008/121767. Generalno, pokazano je da se farmakološka svojstva α-spiralnih peptida mogu znatno da se poboljšaju upotrebom ugljovodoničnog „veznog dela“ koji nameće α-spiralnu konformaciju peptida (Videti npr., Science, 2004, 305, 1466 -1470). U nekim primerima izvođenja, vezni deo blokiran prolinom i drugi vezni deo povezuju se na aminokiselini i+3 ili se preklapaju u aminokiselinskoj sekvenci. Tako, na primer, pored amino veznog dela blokiranog prolinom između i i i+3, peptid može da ima i drugi vezni deo koji započinje na poziciji i+3 (npr. između i+3 i i+7) ili drugi vezni deo koji počinje na poziciji i+1 ili i+2, i tako se "preklapa" sa veznim delom koji je blokiran prolinom. U poređenju sa uvezanim peptidima koji su prethodno prikazani, Pro-blokirani uvezani peptidi koji su ovde prikazani, imaju dodatnu prednost što se mogu koristiti čak i kada unakrsna veza ne može da se uvede na bilo kojoj poziciji α-spirale osim na njenom N-terminusu.
[0100] U nekim primerima izvođenja, peptidi koji sadrže veze delove blokirane prolinom mogu da imaju dodatne stabilizacione elemente. U nekim primerima izvođenja, peptidi imaju aminokiselinski sastav koji omogućava sone mostove koji stabilizuju spiralu. U nekim primerima izvođenja, peptidi su modifikovani tako da kovalentno povezuju sone mostove. U nekim primerima izvođenja, peptidi imaju funkcionalne grupe koje stabilizuju dipol spirale.
[0101] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje peptide sa poboljšanom sposobnošću da prolaze kroz ćelijske membrane. Povećana sposobnost peptida da prođu kroz ćelijsku membranu korelira sa povećanjem sposobnosti peptida da deluje kao terapeutsko sredstvo. Peptidi često uz poteškoće prolaze kroz (ćelijske) membrane zbog toga što su u peptidu dostupne nesparene vodonične veze (npr. u okosnici peptida). Prikaz obezbeđuje postupke za minimiziranje dostupnosti nesparenih vodoničnih veza u peptidu čvrstim vezivanjem N-terminalnih amidnih protona u interakcije vodonične veze. Kao što je ovde prikazano, smeštanje aminokiseline sa bočnim lancem koji može da interaguje sa amidnim protonima na N-terminalnoj strani alfa spirale minimizira dostupnost neželjenih amidnih protona. Neželjeni slobodni N-terminalni amidni proteini su "maskirani" čime se minimiziraju sve neželjene interakcije sa drugim sredstvima (npr. sa ćelijskom membranom ili njenim komponentama). U nekim primerima izvođenja, aminokiselina sa bočnim lancem koji može da interaguje sa amidnim protonima je modifikovana da povećava dostupnost kategorija za vezivanje vodonika. Na primer, prikaz obezbeđuje modifikovani arginin sa povećanom sposobnošću da maskira N-terminalne amidne protone obezbeđujejući dodatne partnere za interakcije odoničnih veza.
[0102] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje postupke i kompozicije za poboljšanje farmakoloških svojstava peptida. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje peptide sa poboljšanim kapacitetom za pasivno prodiranje u ćelije (npr., poboljšanim kapacitetom za pasivni prelazak kroz ćelijsku membranu). U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje postupke za poboljšanje pasivnog prodiranja peptida u ćelije. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje peptide sa minimalizovanim neželjenim N-terminalnim amidnim N-H protonskim interakcijama. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje postupke za generisanje peptida sa minimalizovanim neželjenim amidnim N-H protonskim interakcijama. Smanjivanje dostupnosti slobodno dostupnih vodoničnih veza u N-H protonima umanjiće interakcije koje će peptid imati sa trećim stranama (npr. sa membranom ili membranskim komponentama) omogućavajući bolje prelaženje kroz membranu. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje peptide sa poboljšanom pasivnom penetracijom ćelija i minimiziranim amidnim N-H protonskim interakcijama. U nekim primerima izvođenja, prikaz obezbeđuje postupke za poboljšanje pasivnog prodiranja peptida u ćelije minimiziranjem amidnih N-H protonskih interakcija. U nekim primerima izvođenja, peptidi sa poboljšanim pasivnim prodiranjem u ćelije su uvezani peptidi blokirani prolinom. U nekim primerima izvođenja, peptidi sa poboljšanim pasivnim prodiranjem u ćelije, minimizirali su interakcije amidnih N-H veza "prikrivanjem" ili "maskiranjem" amidnih N-H veza. U nekim primerima izvođenja, peptidi sa minimiziranim amidnim N-H interakcijama minimizirali su interakcije amidnih N-H veza smeštenih na N-terminusu peptida. U nekim primerima izvođenja, peptidi sa poboljšanim pasivnim prodiranjem u ćelije su uvezani peptidi blokirani prolinom sa minimiziranim interakcijama amidne N-H veze. U nekim primerima izvođenja, amidne N-H interakcije su svedene na minimum uvođenjem aminokiseline sa negativno naelektrisanim bočnim lancem i /ili sa donorom elektrona na bočnom lancu na N-terminalnoj strani polipeptida. U nekim primerima izvođenja, amidne N-H interakcije su svedene na minimum uvođenjem aminokiseline sa negativno naelektrisanim bočnim lancem i /ili sa donorom elektrona na bočnom lancu na N-terminalnoj strani spirale u okviru polipeptida. U nekim primerima izvođenja, aminokiselina koja omogućava minimiziranje N-H protonskih interakcija je serin, treonin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina ili asparagin. U nekim primerima izvođenja, aminokiselina je modifikovana tako da povećava broj elektron-donorskih grupa na bočnom lancu. U nekim primerima izvođenja, aminokiselina je modifikovani asparagin kao što je ovde prikazan (takođe se naziva i „surogat asparagina“).
[0103] U jednom aspektu, prikaz obezbeđuje stabilizovane peptide koji vrše nukleaciju stvaranja α-spirale pomoću veznog dela blokiranog prolinom, istovremeno takođe čvrsto vezujući N-terminalne amidne protone putem interakcije vodoničnih veza. Kao što je ovde obezbeđeno, stabilizovani peptidi sa vezivanjem amidnih protona mogu da imaju prolin na poziciji i koji je kovalentno kuplovan sa aminokiselinom na poziciji i+3, kao i modifikovani arginin na poziciji i-1 koji stupa u interakciju sa amidnim protonima peptidne okosnice aminokiselina na poziciji i+1 i i+2.
[0104] Promovisanje stabilnosti α-spirale i maskiranje N-terminalnih N-H poboljšavaju biofizičke i farmakološke osobine peptida, uključujući oralnu biološku dostupnost, afinitet vezivanja za receptor, otpornost na proteolitičku degradaciju, prodiranje u ćelije i smanjenje brzine bubrežnog klirensa. Ovde obezbeđeni uvezani peptidi blokirani prolinom su snažni nukleatori formiranja α-spirale, što pokazuje izuzetno velika spiralnost peptida koji nose prolinski blok. Pored toga, ovde obezbeđeni peptidi, maskiranjem N-terminalnih amidnih protona, dodatno poboljšavaju sposobnost peptida da prolaze kroz ćelijske membrane. Prema tome, Pro-blokirani uvezani peptidi koji su ovde obezbeđeni mogu da se koriste za ciljano delovanje na unutarćelijske terapeutske ciljne kategorije čija "obrada lekovima" ranije nije bila moguća.
Polipeptidi i prekursori
[0105] U ovom dokumentu su opisani različiti uvezani i prošiveni polipeptidi Formula (I) i (II), koji uključuju vezni deo blokiran prolinom. "Uvezivanje peptida" je izraz skovan na osnovu metodologije sinteze gde se dva bočna lanca koja sadrže olefine i koji su prisutni u polipeptidnom lancu, kovalentno povezuju (npr., "uvezuju jedan s drugim") koristeći reakciju metateze uz zatvaranje prstena (RCM) kako bi se obrazovao unakrsno povezani prsten (videti, naslovni članak J. Org. Chem. (2001) vol. 66, issue 16 koji opisuje unakrsno spajanje alfaspiralnih peptida na bazi metateze; Blackwell et al.; Angew Chem. Int. Ed. (1994) 37:3281). Međutim, izraz "uvezivanje peptida" kako se ovde koristi, obuhvata spajanje dva bočna lanca koji sadrže dvostruku vezu, dva bočna lanca koji sadrže trostruku vezu, ili jednog bočnog lanca koji sadrži dvostruku vezu i jednog bočnog lanca koji sadrži trostruku vezu, koji mogu da budu prisutni u polipeptidnom lancu, koristeći za olakšavanje takve reakcije bilo koji broj reakcionih uslova i/ili katalizatora, kako bi se obrazovao jedan "uvezani" polipeptid. Osim toga, izraz "prošivanje peptida" kako se ovde koristi, odnosi se na višestruke i tandemske događaje
4
"uvezivanja" u jednom polipeptidnom lancu, kako bi bio obezbeđen "prošiveni" (ili višestruko uvezani) polipeptid.
[0106] Uvezivanje ili prošivanje koje se razmatra u ovom dokumentu uključuje kontakt prekursorskog "neuvezanog" ili "neprošivenog" polipeptida sa katalizatorom za metatezu uz zatvaranje prstena (RCM), kako bi bio obezbeđen uvezani ili prošiveni polipeptid. Stručnjak u oblasti će uočiti da je moguća upotreba niza različitih RCM katalizatora. U nekim primerima izvođenja, RCM katalizator je tungstenski (W), molibdenski (Mo), ili rutenijumski (Ru) katalizator. U nekim primerima izvođenja, RCM katalizator je rutenijumski katalizator. Primeri RCM katalizatora koji mogu da se koriste u prethodno navedenom postupku sinteze opisani su u publikacijama Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; U.S. Pat. No.
5,811,515; Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645; Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580; Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453; i Chem. Eur. J. (2001) 7:5299.
[0107] Polipeptid Formule (I) je formula:
ili je njegova so ili stereoizomer, pri čemu, G, K, L, N, j, p, q, v, w, y, z, R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<KL>, XAA, su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
[0108] U nekim primerima izvođenja, polipeptid Formule (I) je bilo koja od formula:
ili
ili njihova so.
[0109] U nekim primerima izvođenja, polipeptid Formule (I) je bilo koja od formula:
4
ili
ili njihova so.
[0110] Polipeptid Formule (II) je formula:
4
ili njegova so ili stereoizomer pri čemu G, K, L1, L2, M, N, j, p, q, s, t, v, w, y, z, Ra, Rb, Rd, Re, RKL , RLL , RLM , XAAsu kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
[0111] U nekim primerima izvođenja, polipeptid Formule (II) je bilo koja od formula:
ili
ili njihova so ili stereoizomer.
[0112] U nekim primerima izvođenja, polipeptid Formule (II) je bilo koje od formula:
ili
4
ili je njihova so ili stereoizomer.
Grupe K, L, L1, L2i M
[0113] Pri svakom pojavljivanju, K, L, L1, L2i M je, nezavisno, nesupstituisani C1-6alkilen.
[0114] K je nesupstituisani C1-6alkilen, npr. nesupstituisani C1-2alkilen, nesupstituisani C2-
3alkilen, nesupstituisani C3-4alkilen, nesupstituisani C4-5alkilen, ili nesupstituisani C5-6alkilen. Primeri alkilen grupa uključuju nesupstituisane alkilen grupe kao što su metilen -CH2-, etilen -(CH2)2-, n-propilen -(CH2)3-, n-butilen -(CH2)4-, n-pentilen -(CH2)5-, i n-heksilen -(CH2)6-. U nekim primerima izvođenja, K je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, K je -(CH2)2-. U nekim primerima izvođenja, K je -(CH2)3-.
[0115] L je nesupstituisani C1-6alkilen, npr. nesupstituisani C1-2alkilen, nesupstituisani C2-
3alkilen, nesupstituisani C3-4alkilen, nesupstituisani C4-5alkilen, ili nesupstituisani C5-6alkilen. Primeri alkilen grupa uključuju nesupstituisane alkilen grupe kao što su metilen -CH2-, etilen -(CH2)2-, n-propilen -(CH2)3-, n-butilen -(CH2)4-, n-pentilen -(CH2)5-, i n-heksilen -(CH2)6-. U nekim primerima izvođenja, L je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, L je -(CH2)2-. U nekim primerima izvođenja, L je -(CH2)3-. U nekim primerima izvođenja, L je -(CH2)4-. U nekim primerima izvođenja, L je -(CH2)5-. U nekim primerima izvođenja, L je -(CH2)6-.
[0116] L1je nesupstituisani C1-6alkilen, npr. nesupstituisani C1-2alkilen, nesupstituisani C2-
3alkilen, nesupstituisani C3-4alkilen, nesupstituisani C4-5alkilen, ili nesupstituisani C5-6alkilen. Tipične alkilen grupe uključuju nesupstituisane alkilen grupe kao što su metilen -CH2-, etilen -(CH2)2-, n-propilen -(CH2)3-, n-butilen -(CH2)4-, n-pentilen -(CH2)5-, i n-heksilen -(CH2)6-. U nekim primerima izvođenja, L1je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, L1je -(CH2)2-. U nekim primerima izvođenja, L1je -(CH2)3-. U nekim primerima izvođenja, L1je -(CH2)4-. U nekim primerima izvođenja, L1je -(CH2)5-. U nekim primerima izvođenja, L1je - (CH2)6-.
[0117] L2je nesupstituisani C1-6alkilen, npr. nesupstituisani C1-2alkilen, nesupstituisani C2-
3alkilen, nesupstituisani C3-4alkilen, nesupstituisani C4-5alkilen, ili nesupstituisani C5-6alkilen. Tipične alkilen grupe uključuju nesupstituisane alkilen grupe kao što su metilen -CH2-, etilen -
4
(CH2)2-, n-propilen -(CH2)3-, n-butilen -(CH2)4-, n-pentilen -(CH2)5-, i n-heksilen -(CH2)6-. U nekim primerima izvođenja, L2je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, L2je -(CH2)2-. U nekim primerima izvođenja, L2je -(CH2)3-. U nekim primerima izvođenja, L2je -(CH2)4-. U nekim primerima izvođenja, L2je -(CH2)5-. U nekim primerima izvođenja, L2je - (CH2)6-.
[0118] M je nesupstituisani C1-6alkilen, npr. nesupstituisani C1-2alkilen, nesupstituisani C2-
3alkilen, nesupstituisani C3-4alkilen, nesupstituisani C4-5alkilen, ili nesupstituisani C5-6alkilen. Tipične alkilen grupe uključuju nesupstituisane alkilen grupe kao što su metilen -CH2-, etilen -(CH2)2-, n-propilen -(CH2)3-, n-butilen -(CH2)4-, n-pentilen -(CH2)5-, i n-heksilen -(CH2)6-. U nekim primerima izvođenja, M je -CH2-. U nekim primerima izvođenja, M je -(CH2)2-. U nekim primerima izvođenja, M je -(CH2)3-. U nekim primerima izvođenja, M je -(CH2)4-. U nekim primerima izvođenja, M je -(CH2)5-. U nekim primerima izvođenja, M je - (CH2)6-.
Ra i Rb grupe
[0119] Ra je vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; smola; amino protektivna grupa; marker koja je opciono spojen preko linkera, pri čemu je linker grupa koja se sastoji od jedne ili više kombinacija supstituisanog ili nesupstituisanog alkilena; supstituisanog ili nesupstituisanog alkenilena; supstituisanog ili nesupstituisanog alkininilena; supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkilena; supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkenilena; supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkinilena; supstituisanog ili nesupstituisanog karbocikla; supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikla; supstituisanog ili nesupstituisanog arilena; ili supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilena.
[0120] U nekim primerima izvođenja, R<a>je vodonik.
[0121] U nekim primerima izvođenja, R<a>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik; tj., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil.
[0122] U nekim primerima izvođenja, R<a>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Tipične Ra C1-6alkil grupe uključuju supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6).
4
[0123] U nekim primerima izvođenja, R<a>je supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; tj., supstituisani ili nesupstituisani heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, ili heterociklil.
[0124] U nekim primerima izvođenja, R<a>je supstituisani ili nesupstituisani aril;
[0125] U nekim primerima izvođenja, R<a>je supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
[0126] U nekim primerima izvođenja, R<a>je supstituisani ili nesupstituisan acil, npr., acetil -C(=O)CH3.
[0127] U nekim primerima izvođenja, R<a>je smola.
[0128] U nekim primerima izvođenja, R<a>je an amino protektivna grupa.
[0129] U nekim primerima izvođenja, R<a>je marker, izborno povezan preko linkera.
Grupa Rb
[0130] Rb je -RB , -ORB , -N(RB)2, ili -SRB , pri čemu, pri svakom pojavljivanju, R<B>je, nezavisno, vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; smola; pogodna hidroksilna, amino ili tiol protektivna grupa; ili dve RB grupe zajedno obrazuju supstituisani ili nesupstituisani heterociklični ili heteroaromatični prsten sa 5 do 6 članova.
[0131] U nekim primerima izvođenja, R<b>je -R<B>, npr., R<b>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisana alifatik; supstituisani ili nesupstituisana heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisana aril; supstituisani ili nesupstituisana heteroaril. U nekim primerima izvođenja, Rb je supstituisani ili nesupstituisana alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisana alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil.
[0132] U nekim primerima izvođenja, R<b>je -OR<B>, npr., -OH.
[0133] U nekim primerima izvođenja, R<b>je -N(R<B>)2, npr., -NH(C=O)CH3.
[0134] U nekim primerima izvođenja, R<b>je -SR<B>, npr., -SH.
Grupe RKL , RLL , i RLM i promenljiva q
[0135] U svakom pojavljivanju RKL , RLL , i RLM , su, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; supstituisani ili nesupstituisani hidroksil; supstituisani ili nesupstituisani tiol; supstituisani ili nesupstituisani amino; azido; cijano; izocijano; halo; nitro; i, pri svakom pojavljivanju, q je, nezavisno, 0, 1, ili 2.
[0136] U nekim primerima izvođenja, pri svakom pojavljivanju, q je 0, a R<KL>, R<LL>i R<LM>, su stoga odsutni. U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju q je 1, a tako, u najmanje jednom pojavljivanj, least one instance of RKL , RLL i RLM , su ne-vodonični supstituent.
Grupa Rd
[0137] Pri svakom pojavljivanju, Rd je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; ili amino protektivna grupa.
[0138] U nekim primerima izvođenja, pri svakom pojavljivanju, R<d>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, pri svakom pojavljivanju R<d>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., -CH3.
Grupa Re
[0139] Pri svakom pojavljivanju Re je, nezavisno, a suitable amino kiselin side chain, vodonik; supstituisana ili nesupstituisana alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; supstituisani ili nesupstituisani hidroksil; supstituisani ili nesupstituisani tiol; supstituisani ili nesupstituisani amino; cijano; izocijano; halo; ili nitro.
[0140] U nekim primerima izvođenja, pri svakom pojavljivanju R<e>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, pri svakom pojavljivanju R<e>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani, npr., -CH3, -CH2OH, -COOH, ili -CH2COOH. U nekim primerima izvođenja, Re je - CH3.
Grupa G i promenljiva v
[0141] Pri svakom pojavljivanju G je, nezavisno, prirodna ili ne-prirodna amino kiselina ili grupa formule:
1
pri čemu:
n je 1, 2, ili 3; i
pri svakom pojavljivanju R1 i R2 je nezavisno vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; supstituisani ili nesupstituisani hidroksil; supstituisani ili nesupstituisani tiol; supstituisani ili nesupstituisani amino; ili halo, ili R1 i R2 su joined to form a karbociklic ili heterociklik prsten;
pri svakom pojavljivanju R3 i R4 je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; a hidroksil protektivna grupa when attached to an kiseonik atom, ili an amino protektivna grupa when attached to a azot atom, ili two R3 grupe when attached to a azot atom su joined to form a heterociklik prsten;
i pri svakom pojavljivanju v je, nezavisno, 0 ili 1.
2
[0142] U nekim primerima izvođenja, v je 0 i G u toj konkretnoj situaciji je odsutno.
[0143] Međutim, u nekim primerima izvođenja, v je 1.
[0144] U nekim primerima izvođenja, G je nezavisno, serin, arginin, asparaginska kiselina, ili glutaminska kiselina. U nekim primerima izvođenja, G je serin. U nekim primerima izvođenja, G je arginin. U nekim primerima izvođenja, G je asparaginska kiselina. U nekim primerima izvođenja, G je glutaminska kiselina.
[0145] U nekim primerima izvođenja, G je grupa Formule:
[0146] U nekim primerima izvođenja, G je grupa Formule:
[0147] U nekim primerima izvođenja, G je grupa Formule:
[0148] U nekim primerima izvođenja, G je grupa Formule:
[0149] U nekim primerima izvođenja, G je a grupa Formule:
[0150] U nekim primerima izvođenja, n je 1. U nekim primerima izvođenja, n je 2. U nekim primerima izvođenja, n je 3.
[0151] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<1>je vodonik.
[0152] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., -CH3.
[0153] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<2>je vodonik.
[0154] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<2>je supstituisani ili nesupstituisani alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<2>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., -CH3.
[0155] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<1>je vodonik i u najmanje jednom pojavljivanju, R2 je vodonik.
[0156] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<1>je vodonik i u najmanje jednom pojavljivanju, R2 je supstituisana ili nesupstituisana alkil, npr., -CH3.
[0157] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<1>i R<2>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Tipične C1-6alkil grupe uključuju supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6).
[0158] U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<3>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, u najmanje jednom pojavljivanju, R<3>je
4
supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Tipične C1-6alkil grupe uključuju supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6).
[0159] U nekim primerima izvođenja, dva pojavljivanja R<3>kada su vezani za isti atom azota, spajaju se kako bi obrazovali heterociklični prsten.
[0160] U nekim primerima izvođenja, R<4>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, npr., supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, alkinil, ili karbociklil. U nekim primerima izvođenja, R<4>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, npr., supstituisani ili nesupstituisani C1-
6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-2alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-3alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-5alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C5-6alkil. Tipične C1-6alkil grupe uključuju supstituisani ili nesupstituisani metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sek-butil (C4), izobutil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), tercijarni amil (C5), i n-heksil (C6).
[0161] U nekim primerima izvođenja,
u Formuli (I) i (II) je jedna od sledećih formula:
Grupa XAA i promenljive j, y, p, w, z, s i t
[0162] Kako je prethodno uopšteno definisano, pri svakom pojavljivanju XAAje, nezavisno, prirodna ili ne-prirodna amino kiselina. Različite prirodne i ne-prirodne amino kiseline su ovde uopšteno opisane i obuhvataju alfa i beta amino kiselinske komponente povezane peptidnim vezama.
[0163] Kako je prethodno uopšteno definisano, i pri svakom pojavljivanju t, w i z je, nezavisno, ceo broj između 0 i 100, uključujući i te dve vrednosti.
[0164] U nekim primerima izvođenja z je ceo broj između 1 i 10, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja z je ceo broj između 2 i 10, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja, z je 1. U nekim primerima izvođenja, z je 2. U nekim primerima izvođenja, z je 3. U nekim primerima izvođenja, z je 4. U nekim primerima izvođenja, z je 5. U nekim primerima izvođenja, z je 6. U nekim primerima izvođenja, z je 7. U nekim primerima izvođenja, z je 9. U nekim primerima izvođenja, z je 10.
[0165] U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i z je ceo broj između 0 i 100, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i z je ceo broj između 0 i 75, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i z je ceo broj između 0 i 50, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i z je je ceo broj između 0 i 25, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i z je ceo broj između 0 i 10, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i z je ceo broj između 0 i 5, uključujući i te dve vrednosti.
[0166] U nekim primerima izvođenja w je 0.
[0167] U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i t je ceo broj između 0 i 100, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i t je ceo broj između 0 i 75, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i t je ceo broj između 0 i 50, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i t je je ceo broj između 0 i 25, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i t je ceo broj između 0 i 10, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja w je 0, 1, ili 2 i t je ceo broj između 0 i 5, uključujući i te dve vrednosti.
[0168] Kako je prethodno uopšteno definisano, y je nezavisno, ceo broj od 1 do 8, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja, y je nezavisno, ceo broj od 1 do 7, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja, y je nezavisno, ceo broj od 1 do 6, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja, y je nezavisno, ceo broj od 1 do5, uključujući i te dve vrednosti. U nekim primerima izvođenja, y je nezavisno, 1, 2, 3, ili 4. U nekim primerima izvođenja, y je 1. U nekim primerima izvođenja, y je 2. U nekim primerima izvođenja, y je 3. U nekim primerima izvođenja, y je 4. U nekim primerima izvođenja, y je 5. U nekim primerima izvođenja, y je 6. U nekim primerima izvođenja, y je 7. U nekim primerima izvođenja, y je 8.
[0169] Kako je prethodno uopšteno definisano, j je, nezavisno, ceo broj od 1 do 10, uključujući i te dve vrednosti, npr., j je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10. U nekim primerima izvođenja, j je 1. U nekim primerima izvođenja, j je 2.
[0170] Kako je prethodno uopšteno definisano, pri svakom pojavljivanju p je, nezavisno, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, p je 1. U nekim primerima izvođenja, p je 2.
[0171] U nekim primerima izvođenja, j je 1 i p je 1. U nekim primerima izvođenja, j je 1 i p je 2.
[0172] U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, i y je 1. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, i y je 2. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, i y je 3. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, i y je 4.
[0173] U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, i y je 1. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, i y je 2. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, i y je 3. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, i y je 4.
[0174] Kako je prethodno uopšteno definisano, s je 0, 1, ili 2. U nekim primerima izvođenja, s je 0. U nekim primerima izvođenja, s je 1. U nekim primerima izvođenja, s je 2.
[0175] U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, i s je 0 ili 1. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, i s je 0 ili 1.
[0176] U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, s je 0 ili 1, i y je 1. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, s je 0 ili 1, i y je 2. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, s je 0 ili 1, i y je 3. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 1, s je 0 ili 1, i y je 4.
[0177] U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, s je 0 ili 1, i y je 1. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, s je 0 ili 1, i y je 2. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, s je 0 ili 1, i y je 3. U nekim primerima izvođenja, j je 1, p je 2, s je 0 ili 1, i y je 4.
[0178] Promenljive y i z pokazuju koliko amino kiselina, definisanih promenljivom [XAA], se nalazi između amino kiselina koje sadrže amino kiselinske bočne lance terminalno nezasićenih amino kiselina kao što su obezbeđeni u polipeptidima Formula (I) i (II). Na primer, kao što je u nastavku prikazano za referentni polipeptid Formule (P-II), pri čemu s je 0; i predstvalja jedno mesto na alfa,alfa-disupstituisanoj (terminalno nezasićen amino kiselin side chain) amino kiselino, promenljiva y obezbeđuje informacije o poziciji amino kiselina koje sadrže terminalno nezasićeni bočni lanac va N-terminalnoj strani i, kao što su pozicije i-3, i-4, i-6, i i-7, i z obezbeđuje informacije o poziciji amino kiselina koje sadrže terminalno nezasićeni bočni lanac va C-terminalnoj strani i, kao što su pozicije i+3, i+4, i+6, i i+7. Tabela 4 povezuje ove specifične lokacije za i u odnosu na promenljive y i z za referentnu formulu (P-II-a).
Tabela 4.
[0179] U nekim primerima izvođenja, pri svakom pojavljivanju y i z su, nezavisno, 2, 3, 5, ili 6.
[0180] U nekim primerima izvođenja, i y i z su 2. U nekim primerima izvođenja, i y i z su 3. U nekim primerima izvođenja, i y i z su 5. U nekim primerima izvođenja, i y i z su 6.
[0181] U nekim primerima izvođenja, y je 2 i z je 3. U nekim primerima izvođenja, y je 2 i z je 5. U nekim primerima izvođenja, y je 2 i z je 6.
[0182] U nekim primerima izvođenja, y je 3 i z je 2. U nekim primerima izvođenja, y je 3 i z je 5. U nekim primerima izvođenja, y je 3 i z je 6.
[0183] U nekim primerima izvođenja, y je 5 i z je 2. U nekim primerima izvođenja, y je 5 i z je 3. U nekim primerima izvođenja, y je 5 i z je 6.
[0184] U nekim primerima izvođenja, y je 6 i z je 2. U nekim primerima izvođenja, y je 6 i z je 3. U nekim primerima izvođenja, y je 6 i z je 5.
Dodatni primeri izvođenja
[0185] Ovde se razmatraju različite kombinacije prethodno navedenih primera izvođenja.
[0186] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0187] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su nezavisno - CH2CH2-;
Rd je -H; Re je -CH2OH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0188] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2CH2CH2-; Rd je -H; Re je -CH2OH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, ---------- odgovara dvostrukoj vezi.
[0189] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2CH2OH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0190] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -H; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, ---------- odgovara dvostrukoj vezi.
[0191] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH d
2-; R je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, ---------- odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je -CH2-; L je -(CH2)2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je
0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je
-CH2-; L je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i,
odgovara dvostrukoj vezi.
[0192] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH d
2-; R je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 3; i, ---------- odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je -CH2-; L je -(CH2)2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je
0; y je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je
-CH2-; L je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 3; i,
odgovara dvostrukoj vezi.
[0193] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 5; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je -CH2-; L je -(CH2)2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v
je 0; x je 0; y je 5; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je -CH2-; L je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 5; i,
odgovara dvostrukoj vezi.
[0194] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 6; i, ---------- odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je -CH2-; L je -(CH2)2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je
0; y je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (I), K je -CH2-; L je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0195] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH3COOH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0196] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2CH2COOH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0197] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 2; x je 0; v je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0198] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH d
2-; R je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 0; x je 2; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0199] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 1; x je 0; y je 2; [G] je serin; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0200] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 1; x je 0; y je 2; [G] je treonin; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0201] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 1; x je 0; y je 2; [G] je asparaginska kiselina; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0202] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH e2-; Rd je H; R je -
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 1; x je 0; y je 2; [G] je glutaminska kiselina; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0203] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 1; v je 1; x je 0; y je 2; [G] je asparagin; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0204] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -CH2OH; j je 1; p je 1; v je 1; x je 0; y je 2; [G] je;
i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0205] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -
CH2OH; j je 1; p je 1; q je 0; v je 0; y je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0206] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (I), K i L su -CH2-; Rd je -H; Re je -CH2OH; j je 1; p je 1; q je 0; v je 1; y je 2; [G] je;
i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0207] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -CH2-; Rd je -H; Re je -CH3; j
je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)4-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su (CH2)3-; M je -(CH d
2)5-; R je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)6-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0208] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -CH2-; Rd je -H; Re je -CH3; j
je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)2-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
1
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)4-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)5-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2) d
3-; M je -(CH2)6-; R je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0209] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -CH2-; Rd je -H; Re je -CH3; j
je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2) d
3-; M je -(CH2)2-; R je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)3-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)4-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2) d
3-; M je -(CH2)5-; R je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; M je -(CH2)6-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1;
p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0210] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2, K, i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -CH2-; Rd je -H;
Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)2-; Rd je
-H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)3-;
Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara
2
dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je
-(CH2)4-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je CH2-; M je -(CH2)5-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i,
odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su (CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)6-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2;
z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0211] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2, K, i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -CH2-; Rd je -H;
Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)2-; Rd je
-H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)3-;
Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je
-(CH2)4-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)5-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i,
odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su (CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH d
2)6-; R je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2;
z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0212] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2, K, i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -CH2-; Rd je -H;
Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)2-; Rd je
-H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su (CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)3-;
Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je
-(CH d e
2)4-; R je -H; R je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)5-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 6; i,
odgovara dvostrukoj vezi. U nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2su -(CH2)3-; K je -CH2-; M je -(CH2)6-; Rd je -H; Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2;
z je 6; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0213] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0214] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2CH2CH2-;
Rd je -H; Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0215] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0216] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je - CH2CH3; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0217] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 2; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0218] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 1; v je 0; x je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0219] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 2; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0220] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 3; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0221] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 4; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0222] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 0; x je 0; y je 2; z je 5; i, odgovara dvostrukoj vezi.
4
[0223] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 1; x je 0; y je 2; z je 2; [G] je serin; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0224] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 1; x je 0; y je 2; z je 2; [G] je treonin; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0225] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 1; x je 0; y je 2; z je 2; [G] je asparaginska kiselina; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0226] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 1; x je 0; y je 2; z je 2; [G] je glutaminska kiselina; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0227] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 1; x je 0; y je 2; z je 2; [G] je Asparagin; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0228] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H; Re je -H; j je 1; p je 1; s je 0; v je 1; x je 0; y je 2; z je 2; [G] je
i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0229] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H;
Re je -H; j je 1; p je 1; q je 0; s je 0; v je 0; y je 2; z je 2; i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0230] Na primer, u nekim primerima izvođenja Formule (II), L1, L2i M su -CH2-; Rd je -H; Re je -H; j je 1; p je 1; q je 0; s je 0; v je 1; y je 2; z je 2; [G] je
i, odgovara dvostrukoj vezi.
[0231] U bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde je [G] grupa Formule:
u nekim primerima izvođenja, w je 0, i R<a>je -C(CH3)3.
[0232] U bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde je [G] grupa bilo koja od sledećih formula:
[0233] U bilo kom od prethodnih primera izvođenja, gde je
bilo koja od sledećih formula:
Upotrebe
[0234] Predmetni prikaz obezbeđuje prošiveni ili uvezani polipeptid kako je ovde opisan, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta kome je postavljena dijagnoza ili postoji podložnost, bolesti, poremećaju ili stanju. Primeri bolesti, poremećaja ili stanja koja mogu da se leče primenom prošivenog ili uvezanog polipeptida, kako je ovde opisano, uključuju proliferativne, neurološke, imunološke, endokrinološke, kardiovaskularne, hematološke i inflamatorne bolesti, poremećaje ili stanja, kao i stanja koja karakterišu preuranjena ili nepoželjna ćelijska smrt.
[0235] Kako se ovde koristi, proliferativna bolest, stanje ili poremećaj uključuje kancer, hematopoetske neoplastične poremećaje, proliferativnu bolest dojke, proliferativne poremećaje pluća, proliferativne poremećaje debelog creva, proliferativne poremećaje jetre i proliferativne poremećaje jajnika.
[0236] Primeri kancera koji mogu da se leče ovde prikazanim polipeptidima uključuju karcinom, sarkom ili metastatske poremećaje, kancer dojke, kancer jajnika, kancer debelog creva, kancer pluća, fibrosarkom, miosarkom, liposarkom, hondrosarkom, osteogeni sarkom, hordom, angiosarkom, endoteliosarkom, limfangiosarkom, limfangioendoteliosarkom, sinoviom, mezoteliom, Juingov tumor, lejomiosarkom, rabdomiosarkom, kancer želuca, kancer jednjaka, kancer rektuma, kancer pankreasa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer materice, kancer glave i vrata, kancer kože, kancer mozga, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom lojnih žlezda, papilarni karcinom, papilarni adenokarcinom, cistadenokarcinom, medularni karcinom, bronhogeni karcinom, karcinom bubrežnih ćelija, hepatom, karcinom žučnih kanala, horiokarcinom, seminom, embrionalni karcinom, Vilmov tumor, karcinom grlića materice, karcinom testisa, sitnoćelijski karcinom pluća, nesitnoćelijski karcinom pluća, karcinom bešike, epitelni karcinom, gliom, astrocitom, meduloblastoma, kraniofaringiom, ependimom, pinealom, hemangioblastom, akustični neurom, oligodendrogliom, meningiom, melanom, neuroblastom, retinoblastom, leukemiju, limfom ili Kapošijev sarkom.
[0237] Primeri hematopoetskih neoplastičnih poremećaja koji se leče ovde prikazanim polipeptidima uključuju bolesti koje uključuju hiperplastične / neoplastične ćelije hematopoetskog porekla, npr. Koje potiču iz mieloidnih, limfoidnih ili eritroidnih loza ili njihovih prekursorskih ćelija. U nekim primerima izvođenja, bolesti potiču od slabo diferencirane akutne leukemije, npr. Eritroblastične leukemije i akutne megakarioblastične leukemije. Dodatni uzorni mijeloični poremećaji uključuju akutnu promeloidnu leukemiju (APML), akutnu mijelogenu leukemiju (AML) i hroničnu mijeloičnu leukemiju (CML) (pregled dat u Vaickus, L. (1991) Crit Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-97); limfoidni maligniteti uključuju akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL) koja uključuje B-liniju ALL i T-liniju ALL, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), prolimfocitnu leukemiju (PLL), leukemiju dlakavih ćelija (HLL) i Valdenstromovu makroglobulinemiju (VM). Dodatni oblici malignih limfoma uključuju ne-Hočkinov limfom i njegove varijante, periferni limfomi T ćelija, leukemija/limfom T ćelija odraslih (ATL), kožni limfom T ćelija (CTCL), velika zrnasta limfocitna leukemija (LGF), Hočkinova bolest i Rid-Stembergova bolest.
[0238] Primeri proliferativne bolesti dojke koja može da se leči ovde prikazanim polipeptidima uključuju epitelnu hiperplaziju, sklerotičnu adenozu i papilome malih kanala; tumore, npr. stromalni tumore kao što su fibroadenom, filodni tumor i sarkomi, i epitelni tumori kao što je papilom velikog kanala; karcinom dojke uključujući in situ (neinvazivni) karcinom koji uključuje duktalni karcinom in situ (uključujući Padžetovu bolest) i lobularni karcinom in situ i invazivni (infiltrirajući) karcinom uključujući invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, medularni karcinom, koloid (mucinozni) karcinom, cevasti karcinom i invazivni papilarni karcinom i razne maligne neoplazije. Poremećaji u muškoj dojci uključuju ginekomastiju i karcinom.
[0239] Primeri proliferativnih poremećaja pluća koji mogu da se leče ovde prikazanim polipeptidima uključuju bronhogeni karcinom, uključujući paraneoplastične sindrome, bronhioloalveolarni karcinom, neuroendokrine tumore, kao što je bronhijalni karcinoid, raznovrsni tumori i metastatski tumori; patologije pleure, uključujući zapaljenske pleuralne izlive, neinflamatorne pleuralne izlive, pneumotoraks i pleuralne tumore, uključujući izdvojene fibrozne tumore (pleuralni fibrom) i maligni mezoteliom.
[0240] Primeri proliferativnih poremećaja debelog creva koji se leče ovde prikazanim polipeptidima uključuju ne-neoplastične polipe, adenome, familijalne sindrome, kolorektalnu karcinogenezu, kolorektalni karcinom i karcinoidne tumore.
[0241] Primeri proliferativnih poremećaja jetre koji mogu da se leče ovde prikazanim polipeptidima uključuju nodularne hiperplazije, adenome i maligne tumore, uključujući primarni karcinom jetre i metastatske tumore.
[0242] Primeri proliferativnih poremećaja jajnika koji mogu da se leče ovde prikazanim polipeptidima uključuju tumore jajnika kao što su tumori celomskog epitela, serozni tumori, mucinozni tumori, endometeriodni tumori, adenokarcinom jasnih ćelija, cistadenofibrom, Brenerov tumor, površinski epitelni tumori; tumori polnih ćelija kao što su zreli (benigni) teratomi, monodermalni teratomi, nezreli maligni teratomi, disgerminom, endodermalni sinusni tumor, horiokarcinom; tumori polnih kanala i strome, kao što su tumori granuloza-teka ćelija, tekomafibromi, androblastomi, tumori ćelija grebena i gonadoblastom; i metastatski tumori kao što su Krukenbergovi tumori.
[0243] Ovde opisani polipeptidi mogu takođe da se koriste za lečenje, prevenciju ili dijagnozu stanja koja se karakterišu isuviše aktivnom ćelijskom smrću ili ćelijskom smrću usled fiziološkog oštećenja itd. Neki primeri stanja koja se karakterišu prevremenom ili nepoželjnom ćelijskom smrću jesu ili su alternativno neželjena ili prekomerna ćelijska proliferacija uključuju hipocelularna/hipoplastična, acelularna/aplastična ili hipercelularna/hiperplastična stanja. Neki primeri uključuju hematološke poremećaje, uključujući Fankonijevu anemiju, aplastičnu anemiju, talasemiju, urođenu neutropeniju, mijelodisplaziju. Ovde prikazani polipeptidi mogu da se koriste za smanjenje apoptoze i mogu da se koriste za lečenje poremećaja povezanih sa nepoželjnim nivoom ćelijske smrti. Prema tome, anti-apoptotske osobine peptida koji su ovde prikazani mogu da se koriste za lečenje poremećaja kao što su poremećaji koji dovode do ćelijske smrti povezane sa virusnom infekcijom, na primer, povezane sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV).
[0244] Ovde prikazani peptidi mogu da se koriste za lečenje poremećaja povezanih sa nepoželjnom ćelijskom smrću. Širok spektar neuroloških bolesti karakteriše se postepenim gubitkom specifičnih skupova neurona, a anti-apoptotički peptidi mogu da se koriste u lečenju ovih poremećaja. Ti poremećaji uključuju Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) retinitis pigmentozu, spinalnu mišićnu atrofiju i razne oblike cerebelarne degeneracije. Gubitak ćelija kod ovih bolesti ne izaziva zapaljenski odgovor, a čini se da je apoptoza mehanizam ćelijske smrti. Pored toga, brojne hematološke bolesti povezane su sa smanjenom proizvodnjom krvnih ćelija. Ovi poremećaji uključuju anemiju u vezi sa hroničnim bolestima, aplastičnu anemiju, hroničnu neutropeniju i mijelodisplastične sindrome. Poremećaji proizvodnje krvnih ćelija, poput mijelodisplastičnog sindroma i nekih oblika aplastične anemije, povezani su sa povećanom apoptotskom smrću ćelija u koštanoj srži. Ovi poremećaji mogu da budu rezultat aktivacije gena koji pospešuju apoptozu, stečenih nedostataka u stromalnim ćelijama ili hematopoetskih faktora preživljavanja ili direktnih efekata toksina i medijatora imunog odgovora. Dva česta poremećaja povezana sa ćelijskom smrću su infarkt miokarda i moždani udar. Kod oba ova poremećaja, čini se da ćelije unutar centralne ishemijske zone koja nastaje u slučaju akutnog gubitka protoka krvi, brzo umiru kao rezultat nekroze. Međutim, van centralne ishemijske zone, ćelije umiru tokom dužeg vremenskog perioda i na osnovu morfologije se čini da umiru apoptozom.
[0245] Neki primeri neuroloških poremećaja koji mogu da se leče ovde opisanim polipeptidima uključuju Alchajmerovu bolest, Daunov sindrom, holandsku naslednu cerebralnu hemoragijsku amiloidozu, reaktivnu amiloidozu, familijalnu amiloidnu nefropatiju sa urtikarijom i gluvoćom, Mukl-Velsov sindrom; idiopatski mijelom, mijelom povezan sa makroglobulinemijom, familijalna amiloidna polineuropatija, familijalna amiloidna kardiomiopatija, izolovani srčani amiloid, sistemska senilna amiloidoza, dijabetes kod odraslih, insulinom, izolovani atrijalni amiloid, medularni karcinom tireoidee, familijalna amiloidoza, nasledna cerebralna hemoragija sa amiloidozom, familijalna amoloidna polineuropatija, Krojcfeld-Džejkobova bolest, Gerstman-Štrausler-Šajnkerov sindrom, goveđi spongiformni encefalitis, prionima posredovana bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Parkinsonova bolest i bolest Levijevih tela.
[0246] Neki primeri endokrinoloških poremećaja koji mogu da se leče ovde opisanim polipeptidima uključuju dijabetes, hipotireoidizam, hipopituitarizam, hipoparatireoidizam, hipogonadizam, poremećaje plodnosti itd.
[0247] Neki primeri imunoloških poremećaja koji mogu da se leče ovde opisanim polipeptidima uključuju odbacivanje transplantata organa, artritis, lupus, IBD, Kronovu bolest, astmu, multiplu sklerozu, dijabetes, bolesti transplantata protiv domaćina, autoimune bolesti, psorijazu, reumatoidni artritis, itd.
[0248] Primeri kardiovaskularnih poremećaja koji mogu da se leče ili sprečiti pomoću ovde opisanih polipeptida uključuju aterosklerozu, infarkt miokarda, moždani udar, trombozu, aneurizam, zatajenje srca, ishemijsku bolest srca, anginu pektoris, iznenadnu srčanu smrt, hipertenzivnu bolest srca; nekoronarne bolesti sudova, kao što su arterioloskleroza, bolest malih krvnih sudova, nefropatija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, ksantomatoza, astma, hipertenzija, emfizem i hronična plućna bolest; ili kardiovaskularno stanje povezano sa intervencionim postupcima („proceduralna vaskularna trauma“), kao što je restenoza nakon angioplastike, postavljanje šanta, stenta, sintetičkih ili prirodnih ekscizijskih graftova, kateter, ventil ili drugi uređaji za implantaciju.
[0249] Uvezani i prošiveni polipeptidi koji ovde pružaju mogu da leče gore opisane bolesti, poremećaje ili stanja, na primer, prekidanjem intekancercija nativnog proteina-proteina, proteina-liganda i/ili proteina-receptora. Na primer, mnoge biološki važne interakcije protein/protein, kao što su p53/MDM2 i Bcl-X1/Bak, posreduju se tako što jedan protein donira spiralu u rascep svog partnera koji prihvata spiralu. Intekancercija p53 i MDM2 i mutacije u genu p53 identifikovani su u gotovo polovini svih prijavljenih slučajeva karcinoma (vidi, Shair Chem. & Biol.1997, 4, 791 ). Kako se stresu nameću ćelije, veruje se da p53 orkestrira odgovor koji dovodi ili do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i popravke DNK, ili programirane ćelijske smrti. Kao i mutacije u genu p53 koje direktno menjaju funkciju proteina p53, p53 se može izmeniti promenama u MDM2. Pokazano je da se protein MDM2 vezuje za p53 i narušava transkripcionu aktivaciju povezivanjem sa domenom transaktivacije p53. Na primer, peptid od 11 aminokiselina izveden iz domena transaktivacije p53 formira amfipatičku alfa-heliks od 2,5 zavoja koja se ubacuje u pukotinu MDM2.
[0250] Prema tome, u nekim primerima izvođenja, prošiveni ili uvezani polipeptid, kako je ovde opisan, je alfa spiralni polipeptid koji je sposoban da se čvrsto veže za akceptor spirale i poremeti interakcije nativnog proteina/proteina. Zatim se ove strukture mogu pregledati pomoću tehnika velike propusnosti kako bi se identifikovali optimalni peptidi malih molekula. U nekim primerima izvođenja, prošiveni ili uvezani polipeptid kako je ovde opisan je alfa spiralni p53 polipeptid sposoban da se veže za protein ksenopusa MDM2. Nove strukture koje ometaju interakciju MDM2 mogle bi biti korisne za mnoge primene, uključujući kontrolu sarkoma mekog tkiva (koji prekomerno eksprimira MDM2 u prisustvu divljeg tipa p53). Ovi karcinomi mogu se kontrolisati sa malim molekulima koji bi mogli presresti MDM2, sprečavajući tako supresiju p53. Pored toga, mali molekuli koji ometaju interakcije MDM2-p53 mogu da se koriste kao pomoćna terapija koja pomaže u kontroli i modulaciji obima odgovora apoptoze zavisnog od p53 u konvencionalnoj hemioterapiji.
[0251] U nekim primerima izvođenja, ovde prikazani polipeptidi su homologni poznatom alfa spiralnom peptidu. U nekim primerima izvođenja, polipeptid izuma je najmanje 80%, 85%, 90% ili 95% homologan poznatom alfa spiralnom peptidu.
[0252] Pored toga, ovde prikazani polipeptidi mogu biti korisni u oblasti nauke o materijalima. Na primer, molekuli kao što su lipidi i drugi polimerni molekuli mogu biti vezani za krajnje peptidne delove i tako generisati potencijalno važne biomaterijale.
1
[0253] Pored gore pomenute upotrebe, ovde prikazani polipeptidi mogu da se koriste za studije u bioorganskoj hemiji ili u katalizi, bilo kao ligand za prelazni metal sposoban da oponaša važno biološko okruženje, ili delujući zajedno sa određenim prelaznim metalom katalizator za izvođenje željene hemijske reakcije.
Farmaceutske kompozicije
[0254] Ovo prikaz obezbeđuje farmaceutske smeše koje sadrže prošiveni ili spajani polipeptid kako je ovde opisano i, opciono, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Takve farmaceutske smeše mogu opciono sadržati jednu ili više dodatnih biološki aktivnih supstanci. U skladu sa nekim primerima izvođenja, obezbeđen je farmaceutski sastav. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše se daju ljudima. Za potrebe ovog otkrića, izraz " aktivni sastojak" se generalno odnosi na prošiveni ili uvezani polipeptid kako je ovde opisano.
[0255] Iako su ovde opisane farmaceutske kompozicije uglavnom usmerene na farmaceutske smeše koje su pogodne za primenu kod ljudi, stručnjak će razumeti da su takve smeše generalno pogodne za davanje životinjama svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljudima kako bi se kompozicije učinile pogodnim za davanje različitim životinjama je dobro shvaćena, a obično kvalifikovani veterinarski farmakolog može dizajnirati i/ili izvršiti takvu modifikaciju sa sasvim običnim eksperimentom, ako uopšte postoji. Subjekti kojima se predviđa primena ovde opisanih farmaceutskih kompozicija uključuju ljude i/ili druge primate; sisari, uključujući komercijalno relevantne sisare kao što su goveda, svinje, konji, ovce, mačke i/ili psi; i/ili ptice, uključujući komercijalno relevantne ptice kao što su pilići, patke, guske i/ili ćurke.
[0256] Formulacije ovde opisanih farmaceutskih kompozicija mogu se pripremiti bilo kojim postupkom poznatim ili dalje razvijenim u farmakološkoj umetnosti. Generalno, takve pripremne metode uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa nosačem i/ili jednim ili više drugih pomoćnih sastojaka, a zatim, ako je potrebno i/ili poželjno, oblikovanje i/ili pakovanje proizvoda u željeni pojedinačni proizvod - ili jedinica za više doza.
[0257] Farmaceutski preparat se može pripremiti, pakovati i/ili prodavati na veliko, kao pojedinačna jedinična doza i/ili kao veći broj pojedinačnih jediničnih doza. Kako se ovde koristi "jedinična doza" je diskretna količina farmaceutske kompozicije koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Količina aktivnog sastojka je uglavnom jednaka dozi aktivnog sastojka koja bi se davala subjektu i/ili pogodnom delu takve doze kao što je, na primer, polovina ili trećina takve doze .
2
[0258] Relativne količine aktivnog sastojka, farmaceutski prihvatljivog nosača i/ili bilo kojih dodatnih sastojaka u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku variraće u zavisnosti od identiteta, veličine i/ili stanja subjekta koji se leči i dalje u zavisnosti od putanje kojim se kompozicija treba primeniti. Kao primer, kompozicija može da sadrži između 0.1% i 100% (tež./tež.) aktivnog sastojka.
[0259] Farmaceutske formulacije mogu dodatno sadržati farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, koji, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperzione medije, razblaživače ili druge tečne nosače, pomoćna sredstva za disperziju ili suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgovanje, konzervanse , čvrsta veziva i maziva, kako odgovaraju određenom željenom obliku doziranja. U publikaciji autora Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) prikazani su različiti nosači koji se koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim u slučaju da je bilo koji konvencionalni medijum nosač nekompatibilan sa supstancom ili njenim derivatima, na primer stvaranjem bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili na bilo koji drugi način na štetan način komunicira sa bilo kojom drugom komponentom farmaceutske kompozicije, i smatra se da njegova upotreba obuhvaćena obimom ovog prikaza.
[0260] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljivi ekscipijens je čist najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100%. U nekim primerima izvođenja, pomoćna supstanca je odobrena za upotrebu kod ljudi i za veterinarsku upotrebu. U nekim primerima izvođenja, pomoćnu supstancu odobrava Američka administracija za hranu i lekove. U nekim primerima izvođenja, pomoćna supstanca je farmaceutskog kvaliteta. U nekim primerima izvođenja, pomoćna supstanca ispunjava standarde Farmakopeje Sjedinjenih Država (USP), Evropske farmakopeje (EP), Britanske farmakopeje i/ili Međunarodne farmakopeje.
[0261] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji se koriste u proizvodnji farmaceutskih kompozicija uključuju inertne razblaživače, sredstva za dispergovanje i/ili granulaciju, površinski aktivne agense i/ili emulgatore, sredstva za raspadanje, vezivna sredstva, konzervanse, puferska sredstva, maziva i/ili ulja. Takvi ekscipijenti mogu opciono biti uključeni u inventivne formulacije. Pomoćne supstance kao što su kakao puter i vosci za supozitorije, sredstva za bojenje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i parfimeri mogu biti prisutni u sastavu, prema proceni formulatora.
[0262] Primeri razblaživača uključuju kalcijum karbonat, natrijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, kalcijum hidrogen fosfat, natrijum fosfat laktoza, saharoza, celuloza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, sorbitol, inozitol, natrijum hlorid, suvi skrob, kukuruzni skrob, u prahu šećer, itd., i njihove kombinacije
[0263] Primeri za granuliranje i/ili dispergovanje uključuju krompirov skrob, kukuruzni skrob, škrob tapioke, natrijum skrob glikolat, gline, alginsku kiselinu, gumu guar, citrusevu celulozu, agar, bentonit, celulozne i drvene proizvode, prirodni sunđer, kation-izmenjivačke smole, kalcijum karbonat, silikati, natrijum karbonat, umreženi poli (vinil-pirolidon) (krospovidon), natrijum karboksimetil skrob (natrijum skrob glikolat), karboksimetil celuloza, umrežena natrijum karboksimetil celuloza (kroskarmeloza), metil celuloza, preželatinizovani skrob (skrob 1500 ), mikrokristalni skrob, skrob nerastvorljiv u vodi, kalcijum karboksimetil celuloza, magnezijum aluminijum silikat (Veegum), natrijum lauril sulfat, kvaternarna amonijum jedinjenja, itd., i njihove kombinacije.
[0264] Primeri površinski aktivnih sredstava i/ili emulgatora uključuju prirodne emulgatore ( na primer bagrem, agar, alginska kiselina, natrijum alginat, tragakant, hondruks, holesterol, ksantan, pektin, želatin, žumance, kazein, vuna masti, holesterol, vosak i lecitin), koloidne gline ( na primer bentonit [aluminijum silikat] i Veegum [magnezijum aluminijum silikat]), derivati aminokiselina dugog lanca, alkoholi velike molekulske težine ( na primer stearil alkohol, cetil alkohol, oleil alkohol, triacetin monostearat, etilen glikol distearat, gliceril monostearat i propilen glikol monostearat, polivinil alkohol), karbomeri ( na primer karboksi polimetilen, poliakrilna kiselina, polimer akrilne kiseline i karboksivinil polimer), karagenan, derivati celuloze ( na primer natrijum karboksimetilceluloza, celuloza u prahu, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza), esteri masnih kiselina sorbitana ( na primer polioksietilen sorbitan monolaurat [Tween 20], polioksietilen sorbitan [Tween 60], polioksietilen sorbitan monooleat [Tween 80], sorbitan monopalmitate [Span 40], sorbitan monostearat [Span 60], sorbitan tristearat [Span 65], glicerbitan monooleat Span 80]), polioksietilenski estri (npr. polioksietilen monostearat [Myrj 45], polioksietilen hidrogenisano ricinusovo ulje, polietoksilirano ricinusovo ulje, polioksimetilen stearat i solutol), estri masnih kiselina saharoze, esteri masnih kiselina polietilen glikola (npr. Cremophor), polioksietilen etri, (na primer polioksietilen lauril etar [Brij 30]), poli (vinil-pirolidon), dietilen glikol monolaurat, trietanolamin oleat, natrijum oleat, kalijum oleat, etil oleat, oleinska kiselina, etil laurat, natrijum lauril sulfat, Pluronic F 68, Polokamoni 188, cetr bromid, cetilpiridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid, dokusat natrijum, itd. i/ili njihove kombinacije.
[0265] Primeri veziva uključuju skrob ( na primer kukuruzni skrob i skrobna pasta); želatin; šećeri ( na primer saharoza, glukoza, dekstroza, dekstrin, melasa, laktoza, laktitol, manitol,); prirodne i sintetičke gume (na primer akacija, natrijum alginat, ekstrakt irske mahovine,
4
panvarska guma, gati guma, sluz izopolove ljuske, karboksimetilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza, celuloza acetat, magnezijum vinil silikat (Veegum) i ariš arabogalaktan); alginati; polietilen oksid; polietilen glikol; anorganske soli kalcijuma; silicijumska kiselina; polimetakrilati; voskovi; voda; alkohol; itd .; i njihove kombinacije.
[0266] Primeri konzervansa mogu biti antioksidanti, helatni agensi, antimikrobni konzervansi, antimikotični konzervansi, alkoholni konzervansi, kiseli konzervansi i drugi konzervansi. Primeri antioksidanata uključuju alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, akorbil palmitat, butilirani hidroksianizol, butilirani hidroksitoluen, monotioglicerol, kalijum metabisulfit, propionsku kiselinu, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit i natrijum sulfit. Primeri helatnih sredstava uključuju etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), limunsku kiselinu monohidrat, dinatrijum edetat, dikalijum edetat, edetsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, fosfornu kiselinu, natrijum edetat, vinsku kiselinu i trinatrijum edetat. Primeri antimikrobnih konzervansa uključuju benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, cetrimid, cetilpiridinijum hlorid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, hloroksilenol, krezol, etilni alkohol, glicerin, heksetifenilat-alkohol, fenifenilat-alkohol, fenilmetil-alkohol, feniletil-alkohol glikol i timerosal. Primeri antimikotičnih konzervansa uključuju butil paraben, metil paraben, etil paraben, propil paraben, benzoevu kiselinu, hidroksibenzoevu kiselinu, kalijum benzoat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat i sorbinsku kiselinu. Primeri alkoholnih konzervansa uključuju etanol, polietilen glikol, fenol, fenolna jedinjenja, bisfenol, hlorobutanol, hidroksibenzoat i feniletil alkohol. Primeri kiselih konzervansa uključuju vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-karoten, limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, dehidrooctenu kiselinu, askorbinsku kiselinu, sorbinsku kiselinu i fitinsku kiselinu. Ostali konzervansi uključuju tokoferol, tokoferol acetat, deteroksim mezilat, cetrimid, butilirani hidroksianisol (BHA), butilirani hidroksitoluisani (BHT), etilendiamin, natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum lauril eter sulfat (SLES), natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum metabisulfit, kalijum metabisulfit, Glydant Plus, Phenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon i Euxyl. U nekim primerima izvođenja, konzervans je antioksidans. U drugim primerima izvođenja, konzervans je helirajući agens.
[0267] Primeri puferskih rastvora uključuju rastvor citratnog pufera, rastvor acetatnog pufera, rastvor fosfatnog pufera, amonijum hlorid, kalcijum karbonat, kalcijum hlorid, kalcijum citrat, kalcijum glubionat, kalcijum gluceptat, kalcijum glukonat, D-glukonska kiselina, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, propanojska kiselina , kalcijum levulinat, pentanojska kiselina, dvobazni kalcijum fosfat, fosforna kiselina, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum hidroksid fosfat, kalijum acetat, kalijum hlorid, kalijum glukonat, kalijumske smeše, dvobazni kalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, smeše kalijum fosfata, natrijum acetat, natrijum bikarbonat, natrijum hlorid, natrijum citrat, natrijum laktat, dvobazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, smeše natrijum fosfata, trometamin, magnezijum hidroksid, aluminijum hidroksid, alginska kiselina, voda bez pirogena, izotonični fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, etil alkohol, itd., i njihove kombinacije.
[0268] Primeri maziva uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, silicijum dioksid, talk, slad, gliceril behanat, hidrogenizovana biljna ulja, polietilen glikol, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, leucin, magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat, itd., i njihove kombinacije.
[0269] Tipična ulja uključuju badem, jezgro kajsije, avokado, babasu, bergamot, seme crne ribizle, boražinu, kadu, kamilicu, repicu, kim, karnaubu, ricinus, cimet, kakao puter, kokos, jetru bakalara, kafu, kukuruz, seme pamuka, emu , eukaliptus, noćurk, riba, laneno seme, geraniol, tikva, seme grožđa, lešnik, izop, izopropil miristat, jojoba, kukui orah, lavandin, lavanda, limun, litsea cubeba, orah orah, slez, seme manga, seme livade, minka, muškatni oraščić, maslina, pomorandža, narandžasta rafi, palma, jezgro palme, jezgra breskve, kikiriki, mak, seme bundeve, uljana repica, pirinčane mekinje, ruzmarin, šafran, sandalovina, saskvana, slana, čičak, susam, šea puter, silikona, soje, suncokreta, čajevca, čička, tsubaki, vetivera, oraha i ulja pšeničnih klica. Primerna ulja uključuju butil stearat, kaprilni triglicerid, kaprinski triglicerid, ciklometikon, dietil sebakat, dimetikon 360, izopropil miristat, mineralno ulje, oktildodekanol, oleil alkohol, silikonsko ulje i njihove kombinacije.
[0270] Tečni dozni oblici za oralnu i parenteralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih sastojaka, tečni oblici doziranja mogu sadržati inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno ulja semena pamuka, kukuruza, klica, maslina, ricinusa i sezama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne smeše mogu sadržati dodatke kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, zaslađivači, arome i sredstva za parfumiranje. U nekim primerima izvođenja za parenteralnu primenu, polipeptidi prema pronalasku se mešaju sa solubilizujućim agensima kao što su kremofor, alkoholi, ulja, modifikovana ulja, glikoli, polisorbati, ciklodekstrini, polimeri i njihove kombinacije.
[0271] Preparati za injekcije, na primer, sterilne vodene ili uljne suspenzije za injekcije mogu se formulisati u skladu sa poznatom tehnikom, koristeći pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje. Sterilni injekcioni preparat može biti sterilni injekcioni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, USP i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje nežno fiksirano ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline poput oleinske kiseline koriste se u pripremi injekcija.
[0272] Formulacije za injekcije mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za injekcije pre upotrebe.
[0273] Da bi se produžio efekat leka, često je poželjno usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. To se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala slabe rastvorljivosti u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od njegove brzine rastvaranja koja, pak, može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljnom nosaču.
[0274] Sastavi za rektalnu ili vaginalnu primenu su obično supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem polipeptida prema pronalasku sa odgovarajućim ne iritirajućim pomoćnim sastojcima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i zbog toga se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivni sastojak.
[0275] Čvrsti oblici doziranja za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivni sastojak se pomeša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punila ili punila kao što su skrobi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumske kiseline, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetil celuloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i bagrem, c) sredstva za vlaženje poput glicerola, d) sredstva za raspadanje kao što su agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginski kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvora poput parafina, f) ubrzivači apsorpcije poput kvaternarnih amonijumovih jedinjenja, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što je kaolin i bentonitna glina, i) maziva kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doziranja može sadržavati puferska sredstva.
[0276] Čvrste smeše sličnog tipa mogu da se koriste kao punila u mekim i tvrdo napunjenim želatinskim kapsulama, koristeći takve pomoćne supstance kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli velike molekulske težine. Čvrsti oblici doziranja tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblogama i školjkama kao što su enterične obloge i drugi oblozi dobro poznati u farmaceutskoj formulaciji. Oni mogu opciono sadržati agense za zamućivanje i mogu biti sastava koji oslobađaju aktivne sastojke samo, ili poželjno, u određenom delu crevnog tkancerta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu da se koriste kao punila u mekim i tvrdo napunjenim želatinskim kapsulama, koristeći takve pomoćne supstance kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli velike molekulske težine.
[0277] Aktivni sastojci mogu biti u mikrokapsuliranom obliku sa jednim ili više pomoćnih sastojaka, kao što je gore navedeno. Čvrsti oblici doziranja tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblogama i školjkama kao što su enterične prevlake, obloge koje kontrolišu oslobađanje i druge obloge dobro poznate u farmaceutskoj umetnosti formulisanja. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivni sastojak se može pomešati sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takvi oblici doziranja mogu sadržati, kao što je to uobičajena pkancersa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr. Maziva za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje, kao što su magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doziranja mogu sadržati puferska sredstva. Oni mogu opciono sadržati agense za zamućivanje i mogu biti sastava koji oslobađaju aktivne sastojke samo, ili poželjno, u određenom delu crevnog tkancerta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.
[0278] Oblici doziranja za lokalno i/ili transdermalno davanje polipeptida prema otkrivanju mogu obuhvatati masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante i/ili flastere. Generalno, aktivna komponenta se pomeša u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili bilo kojim potrebnim konzervansima i/ili puferima, kako je potrebno. Pored toga, ovo prikaz razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji često imaju dodatnu prednost u obezbeđivanju kontrolisane isporuke aktivnog sastojka u telo. Takvi oblici doziranja mogu se pripremiti, na primer, rastvaranjem i/ili doziranjem aktivnog sastojka u odgovarajući medijum. Alternativno ili dodatno, brzina se može kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane za kontrolu brzine i/ili dispergiranjem aktivnog sastojka u polimernoj matrici i/ili gelu.
[0279] Pogodni uređaji za upotrebu u isporuci intradermalnih farmaceutskih kompozicija ovde opisanih uključuju uređaje sa kratkim iglama kao što su oni opisani u Patenti SAD 4.886.499 ; 5,190,521 ; 5,328,483 ; 5,527,288 ; 4,270,537 ; 5,015,235 ; 5,141,496 ; i 5,417,662 . Intradermalne smeše mogu se davati uređajima koji ograničavaju efektivnu dužinu prodiranja igle u kožu, poput onih opisanih u PCT publikacija WO 99/34850 i njihovi funkcionalni ekvivalenti. Pogodni su mlazni uređaji za ubrizgavanje koji dovode tečne vakcine do dermisa putem injektora za tečni mlaz i/ili pomoću igle koja probija roženi sloj i stvara mlaz koji dolazi do dermisa. Uređaji za mlazno ubrizgavanje opisani su, na primer, u SAD patentima 5,480,381 ; 5,599,302 ; 5,334,144 ; 5,993,412 ; 5,649,912 ; 5,569,189 ; 5,704,911 ; 5,383,851 ; 5,893,397 ; 5,466,220 ; 5,339,163 ; 5,312,335 ; 5,503,627 ; 5,064,413 ; 5,520,639 ; 4,596,556 ; 4,790,824 ; 4,941,880 ; 4,940,460; i PCT publikacije WO 97/37705 i WO 97/13537 . Pogodni su balistički uređaji za isporuku praha / čestica koji koriste komprimovani gas za ubrzavanje vakcine u obliku praha kroz spoljne slojeve kože do dermisa. Alternativno ili dodatno, konvencionalni špricevi se mogu koristiti u klasičnom mantu metodu intradermalne primene.
[0280] Formulacije pogodne za lokalnu primenu uključuju tečne i/ili polutečne preparate kao što su linimenti, losioni, ulje u vodi i/ili emulzije vode u ulju kao što su kreme, masti i/ili paste i/ili rastvori i/ili suspenzije. Formulacije za lokalnu primenu mogu, na primer, da sadrže od oko 1% do oko 10% (tež./tež.) aktivnog sastojka, mada koncentracija aktivnog sastojka može biti visoka kao granica rastvorljivosti aktivnog sastojka u rastvaraču. Formulacije za lokalnu primenu mogu dalje da sadrže jedan ili više ovde opisanih dodatnih sastojaka.
[0281] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se pripremiti, upakovati i/ili prodati u formulaciji pogodnoj za plućnu primenu putem bukalne šupljine. Takva formulacija može sadržati suve čestice koje sadrže aktivni sastojak i koje imaju prečnik u opsegu od oko 0,5 do oko 7 nanometara ili od oko 1 do oko 6 nanometara. Takvi sastavi su pogodno u obliku suvih prahova za administraciju pomoću uređaja koji sadrži rezervoar za suvi prah u koji može da se usmeri tok potisnog goriva za raspršivanje praha i/ili pomoću samohodnog kontejnera za doziranje rastvarača / praha, kao što je uređaj sadrži aktivni sastojak rastvoren i/ili suspendovan u potisnom gorivu sa niskim ključanjem u zatvorenoj posudi. Takvi prahovi sadrže čestice u kojima najmanje 98% težinskih čestica ima prečnik veći od 0.5 nanometara, a najmanje 95% čestica po broju ima prečnik manji od 7 nanometara. Alternativno, najmanje 95% težinskih čestica ima prečnik veći od 1 nanometar, a najmanje 90% čestica po broju ima prečnik manji od 6 nanometara. Sastavi suvog praha mogu sadržati čvrsti razblaživač finog praha kao što je šećer i pogodno se isporučuju u obliku jedinične doze.
[0282] Pogonska goriva sa niskim ključanjem obično uključuju tečna goriva sa tačkom ključanja ispod 65 ° F na atmosferskom pritisku. Generalno, potisno gorivo može činiti 50 do 99,9% (tež./tež.) smeše, a aktivni sastojak može činiti 0,1 do 20% (tež./tež.) sastava. Pogonsko gorivo može dalje sadržati dodatne sastojke kao što su tečni nejonski i/ili čvrsti anjonski surfaktant i/ili čvrsti razređivač (koji mogu imati veličinu čestica istog reda kao i čestice koje sadrže aktivni sastojak).
[0283] Farmaceutske smeše kako su ovde opisane, formulisane za plućno davanje, mogu da daju aktivni sastojak u obliku kapljica rastvora i/ili suspenzije. Takve formulacije se mogu pripremiti, pakovati i/ili prodati kao vodeni i/ili razblaženi alkoholni rastvori i/ili suspenzije, opciono sterilni, koji sadrže aktivni sastojak, i mogu se pogodno davati upotrebom bilo kojeg uređaja za nebulizaciju i/ili raspršivanje. Takve formulacije mogu dalje da sadrže jedan ili više dodatnih sastojaka, uključujući aromatično sredstvo kao što je natrijum saharin, isparljivo ulje, pufersko sredstvo, površinski aktivno sredstvo i/ili konzervans kao što je metilhidroksibenzoat. Kapljice obezbeđene ovim načinom davanja mogu imati prosečni prečnik u opsegu od oko 0,1 do oko 200 nanometara.
[0284] Formulacije ovde opisane kao korisne za plućno davanje su korisne za intranazalno davanje farmaceutskog preparata prema pronalasku. Druga formulacija pogodna za intranazalno davanje je grubi prah koji sadrži aktivni sastojak i ima prosečnu česticu od oko 0,2 do 500 mikrometara. Takva formulacija se daje na način na koji se uzima njuška, tj brzim udisanjem kroz nosni prolaz iz posude sa prahom blizu nosača.
[0285] Formulacije pogodne za nazalno davanje mogu, na primer, da sadrže oko 0.1% (tež./tež.) i čak 100% (tež./tež.) aktivnog sastojka, a mogu da sadrže jedan ili više opisanih dodatnih sastojaka ovde. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može se pripremiti, upakovati i/ili prodati u formulaciji pogodnoj za bukalnu primenu. Takve formulacije mogu, na primer, biti u obliku tableta i/ili pastila napravljenih uobičajenim metodama, i mogu, na primer, 0.1 do 20% (tež./tež.) aktivnog sastojka, pri čemu se vaga sastoji od oralnog rastvaranja i/ili razgradljivosti kompozicije i, opciono, jednog ili više ovde opisanih dodatnih sastojaka. Alternativno, formulacije pogodne za bukalno davanje mogu sadržati prah i/ili aerosolizovani i/ili raspršeni rastvor i/ili suspenziju koja sadrži aktivni sastojak. Takve praškaste, aerosolizovane i/ili aerosolizovane formulacije, kada su raspršene, mogu imati prosečnu veličinu čestica i/ili kapljica u opsegu od oko 0.1 do oko 200 nanometara i mogu dalje sadržati jedan ili više ovde opisanih dodatnih sastojaka.
[0286] Farmaceutska kompozicija se može pripremiti, pakovati i/ili prodati u formulaciji pogodnoj za oftalmološku primenu. Takve formulacije mogu, na primer, biti u obliku kapi za oči, uključujući, na primer, 0.1/1.0% (tež./tež.) rastvor i/ili suspenziju aktivnog sastojka u vodenom ili uljnom tečnom nosaču. Takve kapi mogu dalje sadržati puferska sredstva, soli i/ili jedan ili više ovde opisanih dodatnih sastojaka. Ostale korisne oftalmički upotrebljive formulacije uključuju one koje sadrže aktivni sastojak u mikrokristalnom obliku i/ili u lipozomskom preparatu. Kapi za uši i/ili kapi za oči smatraju se obuhvaćenim ovim prikazom.
[0287] Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih sredstava mogu se naći, na primer, u izdanju Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Primena
[0288] Terapeutski efikasna količina farmaceutske kompozicije kako je ovde opisana može se isporučiti pacijentu i/ili organizmu pre, istovremeno sa i/ili nakon dijagnoze sa bolešću, poremećajem i/ili stanjem. Terapeutska količina farmaceutske kompozicije kako je ovde opisana može se isporučiti pacijentu i/ili organizmu pre, istovremeno sa i/ili nakon pojave simptoma bolesti, poremećaja i/ili stanja. Količina prošivenog ili uvezanog polipeptida kako je ovde opisano može biti dovoljna za lečenje, ublažavanje, poboljšanje, ublažavanje, odlaganje početka, inhibiciju napredovanja, smanjenje težine i/ili smanjenje incidence jednog ili više simptoma ili karakteristika bolesti , poremećaj i/ili stanje.
[0289] Kompozicije, kako su ovde otkrivene, mogu se davati bilo kojom količinom i bilo kojim načinom davanja koji je efikasan za lečenje. Tačna potrebna količina će se razlikovati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine infekcije, određenog sastava, načina primene i načina aktivnosti. Ovde opisane farmaceutske kompozicije su tipično formulisane u jediničnom doznom obliku radi lakšeg davanja i uniformnosti doziranja. Razumeće se, međutim, da će lekar koji leči odlučiti o ukupnoj dnevnoj upotrebi ovde opisanih farmaceutskih kompozicija u okviru zdrave medicinske procene. Specifični terapeutski efikasni nivo doze za bilo koji određeni subjekat ili organizam zavisiće od različitih faktora, uključujući poremećaj koji se leči i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; specifični sastav koji se koristi; starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i ishrana subjekta; vreme primene, način primene i brzina izlučivanja specifičnog aktivnog sastojka koji se koristi; trajanje lečenja; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa određenim aktivnim sastojkom koji se koristi; i slični faktori dobro poznati u medicinskoj umetnosti.
1
[0290] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se davati bilo kojim putem. Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se primenjivati na različite načine, uključujući oralni, intravenski, intramuskularni, intraarterijski, intramedularni, intratekalni, potkožni, intraventrikularni, transdermalni, interdermalni, rektalni, intravaginalni, intraperitonealni, lokalni (kao praškovi, masti, kreme i/ili kapi), sluzokože, nazalne, bukalne, enteralne, sublingvalne; intratrahealnom instilacijom, bronhijalnom instilacijom i/ili inhalacijom; i/ili u obliku spreja za usta, spreja za nos i/ili aerosola. Konkretno predviđeni putevi su sistemsko intravensko ubrizgavanje, regionalna primena putem snabdevanja krvlju i/ili limfom i/ili direktna primena na pogođeno mesto. Generalno, najprikladniji način primene zavisiće od različitih faktora, uključujući prirodu agensa ( na primer, njegova stabilnost u okolini gastrointestinalnog tkancerta), stanje subjekta ( na primer ., da li subjekat može da toleriše oralnu primenu), itd. Trenutno se oralni i/ili nazalni sprej i/ili aerosol najčešće koriste za isporuku terapijskih sredstava direktno u pluća i/ili respiratorni sistem. Međutim, prikaz obuhvata isporuku farmaceutskih kompozicija kako je ovde opisano bilo kojim odgovarajućim putem uzimajući u obzir verovatni napredak u nauci o isporuci lekova.
[0291] Farmaceutske kompozicije koje sadrže peptide ovde otkrivene mogu se primenjivati u nivoima doziranja dovoljnim za isporuku od oko 0,001 mg/kg do oko 100 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg, od oko 0,1 mg/kg do oko 40 mg/kg, od oko 0,5 mg/kg do oko 30 mg/kg, od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg, od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta dnevno, jedan ili više puta dnevno, da bi se dobio željeni terapeutski efekat. Željena doza se može isporučiti tri puta dnevno, dva puta dnevno, jednom dnevno, svaki drugi dan, svaki treći dan, svake nedelje, svake dve nedelje, svake tri nedelje ili svake četiri nedelje. Željena doza se može isporučiti u više primena ( na primer ., dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, jedanaest, dvanaest, trinaest, četrnaest ili više primena).
[0292] Takođe su prikazani "terapeutski kokteli" koji sadrže ovde otkrivene polipeptide. U nekim primerima izvođenja, polipeptid sadrži jednu vrstu koja se može vezati za više meta. U nekim primerima izvođenja, ovde prikazani polipeptidi sadrže različite vrste ciljanih grupa, i sve različite vrste ciljanih grupa mogu se vezati za istu metu. U nekim primerima izvođenja, različiti polipeptidi sadrže različite vrste ciljanih grupa, i sve različite vrste ciljanih grupa mogu se vezati za različite ciljeve. U nekim primerima izvođenja, takvi različiti ciljevi mogu biti povezani sa istim tipom ćelije. U nekim primerima izvođenja, takvi različiti ciljevi mogu biti povezani sa različitim tipovima ćelija.
2
[0293] Podrazumeva se da se polipeptidi i farmaceutske kompozicije kako su ovde opisani mogu koristiti u kombinovanim terapijama. Određena kombinacija terapija (terapija ili procedura) koja se koristi u režimu kombinovanja uzeće u obzir kompatibilnost željenih terapija i/ili procedura i željeni terapeutski efekat koji treba postići. Podrazumeva se da korišćene terapije mogu postići željeni efekat u istu svrhu (na primer, prošiveni ili uvezani polipeptid kako je ovde opisan može biti koristan za otkrivanje tumora i može se primenjivati istovremeno sa drugim sredstvom korisnim za otkrivanje tumora), ili mogu postići različite efekte (na primer, kontrola bilo kakvih štetnih efekata).
[0294] Farmaceutske smeše kako su ovde opisane mogu se primenjivati bilo samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava. Izrazom „u kombinaciji sa“ ne podrazumeva se da se sredstva moraju davati istovremeno i/ili formulisati za isporuku zajedno, iako su ovi načini isporuke u okviru pronalaska. Sastavi se mogu davati istovremeno sa, pre ili posle jednog ili više željenih terapeutskih ili medicinskih postupaka. Generalno, svako sredstvo će se primenjivati u dozi i/ili prema vremenskom rasporedu određenom za to sredstvo. Pored toga, prikaz obuhvata isporuku farmaceutskog preparata kako je ovde opisan, u kombinaciji sa agensima koji mogu poboljšati njihovu bioraspoloživost, smanjiti i/ili modifikovati njihov metabolizam, inhibirati njihovo izlučivanje i/ili izmeniti njihovu distribuciju u telu.
[0295] Određena kombinacija terapija (terapija i/ili postupci) za primenu u režimu kombinovanja uzeće u obzir kompatibilnost željenih terapija i/ili procedura i/ili željeni terapeutski efekat koji treba postići. Podrazumevaće se da korišćene terapije mogu postići željeni efekat za isti poremećaj (na primer, prošiveni ili uvezani polipeptid kako je ovde opisan može se primenjivati istovremeno sa drugim biološki aktivnim sredstvom koje se koristi za lečenje istog poremećaja), i/ili mogu postići različite efekte ( na primer, kontrola bilo kakvih štetnih efekata). U nekim primerima izvođenja, polipeptidi prema pronalasku se daju sa drugim biološki aktivnim sredstvom koje je odobrila američka administracija za hranu i lekove.
[0296] Dalje će se uvideti da se biološki aktivni agensi koji se koriste u ovoj kombinaciji mogu davati zajedno u jednom sastavu ili odvojeno u različitim sastavima.
[0297] Generalno se očekuje da se biološki aktivna sredstva koja se koriste u kombinaciji koriste na nivoima koji ne prelaze nivoe na kojima se koriste pojedinačno. U nekim primerima izvođenja, nivoi koji se koriste u kombinaciji biće niži od onih koji se koriste pojedinačno.
[0298] U nekim primerima izvođenja, farmaceutski sastav kako je ovde opisan može se primenjivati u kombinaciji sa bilo kojim biološki aktivnim sredstvom ili terapijskim režimom koji je koristan za lečenje, ublažavanje, poboljšanje, ublažavanje, odlaganje početka, inhibiranje napredovanja, smanjenje težine i/ili smanjiti učestalost jednog ili više simptoma ili karakteristika karcinoma. Na primer, farmaceutske smeše mogu se primenjivati u kombinaciji sa tradicionalnim terapijama karcinoma, uključujući hirurgiju, hemioterapiju, terapiju zračenjem, hormonalnu terapiju, imunoterapiju, komplementarnu ili alternativnu terapiju i bilo koju kombinaciju ovih terapija.
[0299] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše se primenjuju u kombinaciji sa operacijom uklanjanja tumora. Budući da je potpuno uklanjanje tumora sa minimalnim oštećenjem ili bez oštećenja ostatka tela pacijenta obično cilj lečenja karcinoma, često se izvodi operacija kako bi se fizički uklonio deo ili ceo tumor. Ako operacija nije u stanju da u potpunosti ukloni tumor, mogu se primeniti dodatne terapije (npr. hemioterapija, terapija zračenjem, hormonska terapija, imunoterapija, komplementarna ili alternativna terapija).
[0300] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše se primenjuju u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Terapija zračenjem (takođe poznata kao radioterapija, rendgenska terapija ili zračenje) je upotreba jonizujućeg zračenja za ubijanje ćelija karcinoma i smanjenje tumora. Terapija zračenjem može se koristiti za lečenje gotovo bilo koje vrste solidnog tumora, uključujući kancer mozga, dojke, grlića materice, grkljana, pluća, pankreasa, prostate, kože, želuca, materice ili sarkoma mekog tkiva. Zračenje se može koristiti za lečenje leukemije i limfoma. Terapija zračenjem može se primeniti spolja putem radioterapije spoljnim snopom (EBRT) ili interno putem brahiterapije. Tipično, efekti terapije zračenjem su lokalizovani i ograničeni na region koji se leči. Terapija zračenjem povređuje ili uništava ćelije tumora u području koje se leči (na primer ciljni organ, tkivo i/ili ćelija) oštećujući njihov genetski materijal, sprečavajući rast i deljenje tumorskih ćelija. Generalno, terapija zračenjem pokušava da ošteti što više tumorskih ćelija, istovremeno ograničavajući oštećenja obližnjeg zdravog tkiva. Stoga se često primenjuje u više doza, omogućavajući zdravom tkivu da se oporavi između frakcija.
[0301] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše se primenjuju u kombinaciji sa imunoterapijom. Imunoterapija je upotreba imunoloških mehanizama protiv tumora koji se mogu koristiti u različitim oblicima karcinoma, poput kancera dojke (na primer trastuzumab/Herceptin®), leukemija (na primer gemtuzumab ozogamicin/Milotarg®) i ne-Hočkinov limfom (na primer rituksimab/Ritukan®). U nekim primerima izvođenja, imunoterapijska sredstva su monoklonska antitela usmerena protiv proteina koji su karakteristični za ćelije navedenog karcinoma. U nekim primerima izvođenja, agensi imunoterapije su citokini koji moduliraju odgovor imunog sistema. U nekim primerima izvođenja, sredstva za imunoterapiju mogu da budu vakcine.
4
[0302] U nekim primerima izvođenja, vakcine se mogu primenjivati kako bi se sprečio i/ili odložio početak kancera. U nekim primerima izvođenja, vakcine protiv kancera sprečavaju i/ili odlažu pojavu kancera sprečavanjem infekcije onkogenim infektivnim agensima. U nekim primerima izvođenja, vakcine protiv kancera sprečavaju i/ili odlažu pojavu kancera uspostavljanjem imunološkog odgovora na specifične za kancer epitope. Dajući samo jedan primer vakcine protiv kancera, pokazalo se da je eksperimentalna vakcina za HPV tipove 16 i 18 100% uspešna u sprečavanju infekcije ovim vrstama HPV-a i da je na taj način u stanju da spreči većinu slučajeva kancera grlića materice ( Harper i sar., 2004, Lancet, 364: 1757 ).
[0303] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše se daju u kombinaciji sa komplementarnim i alternativnim medicinskim tretmanima. Neke primerne dopunske mere uključuju botaničku medicinu ( na primer upotreba ekstrakta imele u kombinaciji sa tradicionalnom hemioterapijom za lečenje solidnih tumora); akupunktura za upravljanje mučninom i povraćanjem povezanim sa hemioterapijom i za kontrolu bolova povezanih sa operacijom; molitva; psihološki pristupi ( na primer . „slikanje“ ili meditacija) za pomoć u ublažavanju bolova ili poboljšanju raspoloženja. Neke primerne mere uključuju prehranu i druge promene u načinu života ( na primer biljna ishrana, dijeta od grožđa i kupus-dijeta).
[0304] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše se primenjuju u kombinaciji sa bilo kojim od ovde opisanih tradicionalnih tretmana karcinoma, koji su često povezani sa neprijatnim, neprijatnim i/ili opasnim neželjenim efektima. Na primer, hronični bol često je posledica kontinuiranog oštećenja tkiva usled samog karcinoma ili zbog lečenja ( tj , hirurgija, zračenje, hemioterapija). Alternativno ili dodatno, takve terapije su često povezane sa gubitkom kose, mučninom, povraćanjem, dijarejom, konstipacijom, anemijom, neuhranjenošću, depresijom imunog sistema, infekcijom, sepsom, krvarenjem, sekundarnim novotvorinama, kardiotoksičnošću, hepatotoksičnošću, nefrotoksičnošću, ototoksičnošću, itd. Prema tome, farmaceutske smeše koje se primenjuju u kombinaciji sa bilo kojim od ovde opisanih tradicionalnih tretmana karcinoma mogu takođe da se daju u kombinaciji sa bilo kojim terapijskim agensom ili terapijskim režimom koji je koristan za lečenje, ublažavanje, poboljšanje, ublažavanje, odlaganje početka, inhibiranje napredovanja smanjenja težine i/ili smanjenja incidence jednog ili više neželjenih efekata lečenja karcinoma. Da navedem samo nekoliko primera, bol se može lečiti opioidima i/ili analgeticima ( na primer morfijum, oksikodon, antiemetičari, itd. ); mučnina i povraćanje mogu se lečiti 5-HT3inhibitori ( na primer dolasetron / Anzemet®, granisetron / Kitril®, ondansetron / Zofran®, palonsetron / Aloki®) i/ili inhibitori supstance P ( na primer aprepitant / Emend®); imunosupresija se može lečiti transfuzijom krvi; infekcija i/ili sepsa mogu se lečiti antibioticima ( na primer . penicilini, tetraciklini, cefalosporini, sulfonamidi, aminoglikozidi, itd .); i tako dalje.
[0305] U nekim primerima izvođenja, mogu se primenjivati farmaceutske smeše i/ili inventivne dijagnostičke metode mogu se izvoditi u kombinaciji sa bilo kojim terapijskim agensom ili terapijskim režimom koji je koristan za dijagnozu jednog ili više simptoma ili karakteristika karcinoma (na primer otkriti prisustvo i/ili locirati tumor). U nekim primerima izvođenja, prošiveni ili uvezani polipeptid, kako je ovde opisano, može se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih dijagnostičkih sredstava. Dajući samo jedan primer, polipeptidi koji se koriste za otkrivanje tumora mogu se primenjivati u kombinaciji sa drugim agensima korisnim u otkrivanju tumora. Na primer, prošiveni ili uvezani polipeptid, kako je ovde opisano, može se primenjivati u kombinaciji sa tradicionalnom biopsijom tkiva, praćenom imunohistohemijskim bojenjem i serološkim testovima ( na primer test za antigen seruma prostate). Alternativno ili dodatno, prošiveni ili uvezani polipeptid, kako je ovde opisano, može se primenjivati u kombinaciji sa kontrastnim sredstvom za upotrebu u skeniranjima računarske tomografije (CT) i/ili MRI.
Kitovi
[0306] Otkrivanje pruža niz kompleta koji sadrže jedan ili više polipeptida ovde prikazanih. Na primer, prikaz obezbeđuje komplet koji sadrži prošiveni ili uvezani polipeptid kako je ovde opisano i uputstva za upotrebu. Komplet može sadržati više različitih polipeptida. Komplet može sadržati bilo koju od niza dodatnih komponenata ili reagensa u bilo kojoj kombinaciji. Sve različite kombinacije nisu izričito navedene, ali svaka kombinacija je uključena u obim pronalaska.
[0307] Kit može da sadrži, na primer, (i) jedan ili više polipeptida i jedno ili više određenih biološki aktivnih sredstava koja se isporučuju; (ii) uputstva za davanje polipeptida subjektu kome je to potrebno.
[0308] Kitovi obično sadrže uputstva koja mogu, na primer, da sadrže protokole i/ili opisuju uslove za proizvodnju polipeptida, davanje polipeptida subjektu kome je to potrebno, dizajn polipeptida, itd. Kitovi će obično uključivati jedan ili više posuda ili kontejnera, tako da se neke ili sve pojedinačne komponente i reagensi mogu odvojeno smestiti. Kitovi takođe mogu sadržati sredstva za zatvaranje pojedinačnih kontejnera u relativno bliskom zatvoru za komercijalnu prodaju, na primer, plastična kutija u kojoj se nalaze uputstva, materijali za pakovanje poput stiropora, itd., može biti priloženo. Identifikator, na primer, bar kod, oznaka za identifikaciju radio frekvencije (ID), itd., može biti prisutan u ili na kompletu ili u jednom ili više posuda ili kontejnera koji su uključeni u komplet. Može se koristiti identifikator, na primer, da jedinstveno identifikuje komplet za potrebe kontrole kvaliteta, kontrole zaliha, praćenja, kretanja između radnih stanica, itd.
PRIMERI
[0309] Ovi i drugi aspekti ovog pronalaska će se dalje uvažavati razmatranjem sledećih Primera, koji su namenjeni da ilustruju određene konkretne primere izvođenja pronalaska, ali nisu namenjeni ograničavanju njegovog obima, kako je definisan zahtevima. Bilo koja predstavljena jedinjenja koja su izvan obima patentnih zahteva data su samo kao referenca i ne čine deo ovog pronalaska.
Primer 1: Pro-blokirani uvezani peptidi
Materijali i metode
[0310] (R)-N-(acetil)-2-(2'-propenil)prolin ("PR3"), novo jedinjenje, sintetisan je modifikacijom objavljenog sintetskog puta, nakon koga je sledila acetilacija (Synlett, 1999, 1, 33-36; Tetrahedron, 2005, 61, 10018-10035). Šema za sintezu PR3je prikazana na Slici 11. (R)-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]-2-(2'-propenil)prolin mogao je da se koristi umesto (R)-N-(acetil)-2-(2'-propenil)prolina ("PR3").
[0311] Jedinjenje PSO3(videti Sliku 10) omogućava sintezu linkera koji potiču sa neke pozicije koja nije alfa-ugljenik. Šema sinteze PSO3prikazana je na Slici 12. Šema uključuje korake metilesterifikacije, Fmoc protekcije, uvođenja alil grupe i deprotekcije Fmoc grupe.
[0312] Jedinjenje PS3je sintetisano od D-prolina prema sintetskoj šemi za pripremu jedinjenja PSO3.
[0313] Jedinjenje PS5je sintetisano prema sintetskoj šemi za pripremu jedinjenja PR3tako što je alil bromid zamenjen sa 1-jodo-5-pentenom.
[0314] (S)-N-[(9H-fluoren-9-ilmetoksi)karbonil]-2-(2'-propilenil)alanin kupljen je od firme Oceanos Tech Co.
[0315] Bazni region GCN4 je upotrebljen kao test sistem za ispitivanje svojstava Pro-blokiranih peptida, zato što GCN4 bazni region ima kanonsku nukleacionu (N-poklopac) sekvencu (N-DPAAL-C) na N-terminusu svoje α-spirale za prepoznavanje DNK. (Videti Sliku 9)
Generisanje Pro-blokiranih uvezanih peptida
[0316] Peptidi prikazani na Slici 2 sintetisani su ručno, koristeći uslove čvrste faze, rink amidnu MBH smolu (veličina mrežice 100 ∼ 200) (Novabiochem), i hemiju Fmoc protektivne grupe glavnog lanca.
[0317] Unakrsna veza je produkovana putem reakcije olefinske metateze između PR3i S3(Videti Sliku 15). Reakcije olefinske metateze između PR3i S3Grubsovim katalizatorom 1. generacije kompletirana je nakon 16 h i jedinstveni proizvod je uočen pomoću LC/MS (Slika 3 i Slika 16). NMR merenjem je utvrđeno je da je geometrija olefinske grupa u peptidu 2 Z-izomer (konstanta kuplovanja između dva olefinska protona je 11.0 Hz).
[0318] Slika 10 obezbeđuje dodatne amino kiseline i amino kiselinske derivate koji su korišćeni za generisanje Pro-blokiranih uvezanih peptida koji su ovde opisani.
[0319] Slike 13 i 14 obezbeđuju dodatne Pro-blokirane uvezane peptide generisane u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima. Kontrolni peptidi koji nisu unakrsno povezani obezbeđeni su na Slici 14.
Spiralnost i stabilnost Pro-blokiranih peptida
[0320] Konformacija peptida 1 i 2 je ispitivana CD merenjima (Slika 4). Podaci pokazuju da peptid 1 usvaja konformaciju nasumične zavojnice, a da peptid 2 usvaja konformaciju α-spirale na 20 °C. % spiralnosti peptida 2 je 67% na 20 °C. Peptid koji ima S5umesto S3i dalje usvaja konformaciju α-spirale na 20 °C, ali je % spiralnosti smanjen na 44%.
[0321] Konformacija dodatnih pro-blokiranih peptida određena CD merenjima je obezbeđena na Slici 17 i Slici 18. (Peptid 1 sa Slike 2 odgovara Peptidu "1)" sa Slike 17, dok Peptid 2 sa Slike 2 odgovara Peptidu "4)" sa Slike 17).
[0322] Stabilnost Pro-blokiranog peptida 2 ispitivana je CD merenjima pri varijabilnim temperaturama , i utvrđeno je da se konformacija α-spirale u potpunosti zadržavala u opsegu od 20 °C do 90 °C u 50 mM natrijum fosfatnom puferu (pH 8.0), samom (Slika 5), i sa 100 mM NaCl, 1 M NaCl, i 10% TFE. Ova zapažanja su pokazala da prolinom uvezani peptidi usvajaju konformaciju α-spirale sa izuzetnom stabilnošću.
[0323] Stabilnost dodatnih prolinom blokiranih peptida koja je određena CD merenjima, obezbeđena je na Slikama 19-23.
Primer 2: Poklopci za prikrivanje izloženih N-H grupa u peptidima
[0324] Slika 7, Slika 8, i Slika 36 obezbeđuju primere peptidnih poklopaca za prikrivanje izloženih amidnih N-H grupa.
Primer 3: Poboljšavanje pasivne membranske difuzije peptida.
[0325] Ćelije su gajene na pločicama sa komorama. FITC-obeleženi peptidi 17 i 18 su dodati u ćelijski medijum pri koncentraciji od 0.1 mikroM, i ćelije su inkubirane sa ćelijskim medijumom koji sadrži peptid. Nakon inkubacije, ćelije su isprane i fiksirane. Ćelije su obojene DAPI bojom, a prisustvo peptida je evaluirano pomoću konfokalnog mikroskopa na talasnoj dužini odgovarajućoj za FITC.
[0326] Slika 24 prikazuje prodiranje u ćelije Pro-blokiranog uvezanog peptida 18. Značajno prodiranje u ćelije FITC-obeleženog Pro-blokiranog uvezanog peptida 18 pokazano je pri koncentraciji od 0.1 mikroM. Za razliku od toga, neblokirani WT peptid 17 nije pokazao prodiranje.
Primer 4: Digestija tripsinom
[0327] Peptidi (10 nmola) su rastvoreni u 120 µl pufera za digestiju (0.1 M NH4HCO3, pH=8) i inkubirani sa tripsin-agarozom tokom 0, 10, 20, 30, 45, 60, i 90 min. Reakcije su zaustavljene centrifugiranjem. Preostali supstrat u izolovanom supernatantu je kvantifikovan pomoću detekcije pika na bazi LC/MS, na 220 nm.
DRUGI PRIMERI IZVOĐENJA
[0328] U patentnim zahtevima, članovi kao što su "a", "an" i "the" (engl, original) mogu da označavaju jedan ili više, osim ako nije suprotno naznačeno ili je iz konteksta drugačije vidljivo. Tvrdnje ili opisi koji uključuju "ili" između jednog ili više članova grupe smatraju se zadovoljenim ako je jedan, više njih ili svi članovi grupe koji su prisutni, iskorišćeni ili su na neki drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak, osim ako suprotno nije naznačeno ili inače vidljivo iz konteksta. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima je tačno jedan član grupe prisutan, iskorišćen u, ili je na neki drugi način relevantan za dati proizvod ili postupak. Pronalazak uključuje primere izvođenja u kojima je više od jednog ili svih članova grupe prisutno, iskorišćeno, ili je na neki drugi način relevantno za dati proizvod ili postupak.
[0329] Dalje, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima je jedno ili više ograničenja, elemenata, klauzula i opisnih pojmova iz jednog ili više navedenih zahteva uvedeno u drugi zahtev. U osnovi, bilo koja tvrdnja koja je zavisna od neke druge tvrdnje može se izmeniti tako da uključuje jedno ili više ograničenja koja se nalaze u bilo kojoj drugoj tvrdnji koja je zavisna od iste osnovne tvrdnje. Tamo gde su elementi predstavljeni kao liste, npr. u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe prikazana, i bilo koji element (i) može biti uklonjen iz grupe. Trebalo bi shvatiti da se, generalno, tamo gde se pronalazak, ili aspekti pronalaska, odnose na određene elemente i/ili karakteristike, neki primeri izvođenja pronalaska ili aspekti pronalaska sastoje se, ili se u osnovi sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Radi jednostavnosti, ovi primeri izvođenja nisu posebno navedeni u ovom tekstu. Takođe je evidentno da izrazi "koji sadrže" i "koji sadrže" su namenjeni da budu otvoreni i dozvoljavaju uključivanje dodatnih elemenata ili koraka. Gde su rasponi dati, krajnje tačke su uključene. Dalje, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je drugačije vidljivo iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz ove oblasti, vrednosti koje su izražene kao opsezi mogu poprimiti bilo koju određenu vrednost ili podopseg unutar navedenih opsega u različitim primerima izvođenja prema pronalasku, do desetina jedinice donje granice opsega, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0330] Stručnjaci u ovoj oblasti prepoznaće ili će moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje mnoštvo ekvivalenata specifičnim rešenjima koja su ovde opisana. Nije predviđeno da obim ovde opisanih primera izvođenja bude ograničen na prethodni Opis, već je naveden u priloženim patentnim zahtevima. Prosečni stručnjaci u oblasti shvatiće da se mogu izvršiti razne promene i modifikacije ovog opisa bez odstupanja od delokruga prema predmetnom pronalasku, kako je definisano u sledećim patentnim zahtevima.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Polipeptid naznačen time što polipeptid ima Formulu (I) ili (II):
    ili
    ili je njihova so ili stereoizomer; pri čemu: pri svakom pojavljivanju K, L, M, L1, i L2je, nezavisno, nesupstituisani C1-6alkilen; Ra je vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; smola; amino protektivna grupa; marker, izborno, povezan preko linkera, gde je linker grupa koja se sastoji od jedne ili više kombinacija supstituisanog ili nesupstituisanog alkilena; supstituisanog ili nesupstituisanog alkenilena; supstituisanog ili nesupstituisanog alkinilena; supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkilen; supstituisanog ili nesupstituisanog heteroalkenilena; supstituisanog ili nesupstituisanog karbociklena; supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklena; supstituisanog ili nesupstituisanog arilena; ili supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilena; Rb je -RB , -ORB , -N(Rb)2, ili -SRB , pri čemu, pri svakom pojavljivanju R<B>je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; smola; pogodna hidroksilna, amino ili tiol protektivna grupa; ili, dve RB grupe zajedno obrazuju supstituisani ili nesupstituisani heterociklični ili heteroaromatični prsten sa 5 do 6 članova; pri svakom pojavljivanju RKL , RLL , i RLM je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; supstituisani ili nesupstituisani hidroksil; supstituisani ili nesupstituisani tiol; supstituisani ili nesupstituisani amino; azido; cijano; izocijano; halo; ili nitro; pri svakom pojavljivanju Rd je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; ili, Rd je amino protektivna grupa; pri svakom pojavljivanju Re je, nezavisno, pogodni bočni lanac amino kiseline; vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; supstituisani ili nesupstituisani hidroksil; supstituisani ili nesupstituisani tiol; supstituisani ili nesupstituisani amino; cijano; izocijano; halo; ili nitro; pri svakom pojavljivanju, G je, nezavisno, prirodna ili ne-prirodna amino kiselina ili grupa formule:
    pri čemu: n je 1, 2, ili 3; i pri svakom pojavljivanju R1 i R2 je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; supstituisani ili nesupstituisani aril; supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; supstituisani ili nesupstituisani acil; supstituisani ili nesupstituisani hidroksil; supstituisani ili nesupstituisani tiol; supstituisani ili nesupstituisani amino; ili halo, ili R1 i R2 se spajaju kako bi formirali karbociklični ili heterociklični prsten; pri svakom pojavljivanju R3 i R4 je, nezavisno, vodonik; supstituisani ili nesupstituisani alifatik; supstituisani ili nesupstituisani heteroalifatik; hidroksilna protektivna grupa kada je vezana za atom kiseonika, ili amino protektivna grupa kada je vezana za atom azota, ili se dve R3 grupe, kada su vezane za atom azota spajaju kako bi obrazovale heterociklični prsten; pri svakom pojavljivanju XAAje, nezavisno, prirodna ili ne-prirodna α-amino kiselina; y je, nezavisno, 1 do 8; s je 0, 1, ili 2; j je, nezavisno, ceo broj između 1 i 10; p je, nezavisno, ceo broj između 1 i 2; pri svakom pojavljivanju, q je nezavisno 0, 1, ili 2; v je, nezavisno, ceo broj između 0 i 1; pri svakom pojavljivanju t, w, i z su, nezavisno, celi brojevi između 0 i 100; i odgovara jednostrukoj, dvostrukoj ili trostrukoj vezi.
  2. 2. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je polipeptid izabran iz grupe koja se sastoji od formula:
    i njihovih soli i stereoizomera.
  3. 3. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je polipeptid:
    ili njegova so.
  4. 4. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je polipeptid:
    ili njegova so.
  5. 5. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je polipeptid:
    ili njegova so.
  6. 6. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je polipeptid:
    ili njegova so.
  7. 7. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što polipeptid ima Formulu (II):
    ili je njena so ili stereoizomer.
  8. 8. Polipeptid prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što polipeptid ima Formulu (I):
    ili je njena so ili stereoizomer.
  9. 9. Polipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je y 2.
  10. 10. Polipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je y 3.
  11. 11. Polipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je y 4.
  12. 12. Polipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je y 5.
  13. 13. Polipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je y 6.
  14. 14. Polipeptid prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je v 0.
RS20210714A 2012-09-26 2013-09-26 Uvezani peptidi blokirani prolinom i njihove upotrebe RS61957B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261705950P 2012-09-26 2012-09-26
US201361789157P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/062004 WO2014052647A2 (en) 2012-09-26 2013-09-26 Proline-locked stapled peptides and uses thereof
EP13777368.5A EP2920197B1 (en) 2012-09-26 2013-09-26 Proline-locked stapled peptides and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61957B1 true RS61957B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=49382577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210714A RS61957B1 (sr) 2012-09-26 2013-09-26 Uvezani peptidi blokirani prolinom i njihove upotrebe

Country Status (17)

Country Link
US (4) US9617309B2 (sr)
EP (2) EP3872067B1 (sr)
JP (3) JP6506166B2 (sr)
CA (2) CA3113959A1 (sr)
CY (1) CY1125259T1 (sr)
DK (1) DK2920197T3 (sr)
ES (1) ES2874525T3 (sr)
HR (1) HRP20210707T1 (sr)
HU (1) HUE054444T2 (sr)
IL (4) IL237967B (sr)
LT (1) LT2920197T (sr)
PL (1) PL2920197T3 (sr)
PT (1) PT2920197T (sr)
RS (1) RS61957B1 (sr)
SI (1) SI2920197T1 (sr)
SM (1) SMT202100337T1 (sr)
WO (1) WO2014052647A2 (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
EP2952522B1 (en) 2007-01-31 2019-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
AU2008232709C1 (en) 2007-03-28 2015-01-15 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
WO2010011313A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
WO2010083347A2 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP2012532929A (ja) 2009-07-13 2012-12-20 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二機能性のステープリングされたポリペプチドおよびそれらの使用
US20130072439A1 (en) 2009-09-22 2013-03-21 Huw M. Nash Peptidomimetic macrocycles
KR20170058446A (ko) 2010-08-13 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
WO2012174423A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function
AR088392A1 (es) 2011-10-18 2014-05-28 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos
CA2862038C (en) 2012-02-15 2021-05-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
ES2874525T3 (es) * 2012-09-26 2021-11-05 Harvard College Péptidos grapados bloqueados con prolina y usos de los mismos
BR112015009470A2 (pt) 2012-11-01 2019-12-17 Aileron Therapeutics Inc aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
KR20150131244A (ko) 2013-03-13 2015-11-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도
CA2915354A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
CN114805527A (zh) 2014-05-21 2022-07-29 哈佛大学的校长及成员们 Ras抑制肽和其用途
SG11201702175YA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2016085280A1 (ko) * 2014-11-28 2016-06-02 서울대학교산학협력단 세포 투과성 스테이플 펩타이드, 이의 제조방법 및 그 용도
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10059741B2 (en) 2015-07-01 2018-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP2018528217A (ja) 2015-09-10 2018-09-27 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｍｃｌ−１のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子
CN110799493B (zh) * 2017-06-29 2021-07-06 广州南沙龙沙有限公司 制备α-甲基-L-脯氨酸的方法
EA202090513A1 (ru) 2017-09-07 2020-08-24 Фог Фармасьютикалз, Инк. Агенты, модулирующие функции бета-катенина, и связанные способы
DK3723783T3 (da) * 2017-12-15 2023-03-20 Stealth Biotherapeutics Inc Mitokondrie-målrettede peptider
US20200354413A1 (en) 2017-12-15 2020-11-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation
US11795196B2 (en) 2017-12-15 2023-10-24 Stealth Biotherapeutics Inc. Mitochondria-targeting peptides
WO2019157131A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cell-permeable stapled peptide modules for cellular delivery
WO2020023502A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
EP3840766A4 (en) 2018-08-20 2022-06-22 Fog Pharmaceuticals, Inc. Collections of peptides, peptide agents, and methods of use thereof
US11273149B2 (en) 2019-07-24 2022-03-15 Stealth Biotherapeutics Inc. Compositions and methods for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, Parkinson's disease with dementia, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy
JP2023518413A (ja) * 2020-03-17 2023-05-01 フォグ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘリックス状ステープルペプチドおよびその使用
AU2021360898A1 (en) 2020-10-14 2023-03-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chimeric conjugates for degradation of viral and host proteins and methods of use
KR102520353B1 (ko) * 2021-01-13 2023-04-12 동국대학교 산학협력단 안정화된 폴리프롤린 ⅱ 나선구조를 갖는 펩타이드

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4730006A (en) 1986-01-27 1988-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,6-diamino-3-haloheptanedioic acid
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5120859A (en) 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
US5712418A (en) 1989-10-23 1998-01-27 Research Corporation Technologies, Inc. Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5364851A (en) 1991-06-14 1994-11-15 International Synthecon, Llc Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
JP3067031B2 (ja) 1992-04-03 2000-07-17 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー オレフィンメタセシス重合方法
US5411860A (en) 1992-04-07 1995-05-02 The Johns Hopkins University Amplification of human MDM2 gene in human tumors
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5446128A (en) 1993-06-18 1995-08-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
US5622852A (en) 1994-10-31 1997-04-22 Washington University Bcl-x/Bcl-2 associated cell death regulator
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5824483A (en) 1994-05-18 1998-10-20 Pence Inc. Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method
IL109943A (en) 1994-06-08 2006-08-01 Develogen Israel Ltd Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
US6407059B1 (en) 1994-06-08 2002-06-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
US5770377A (en) 1994-07-20 1998-06-23 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof
ATE544776T1 (de) 1994-12-29 2012-02-15 Massachusetts Inst Technology Chimäre dna-bindeproteine
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
SI0832096T1 (en) 1995-05-04 2001-12-31 Scripps Research Inst Synthesis of proteins by native chemical ligation
US6184344B1 (en) 1995-05-04 2001-02-06 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6051554A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
GB9702377D0 (en) * 1996-02-23 1997-03-26 Zeneca Ltd Peptide derivatives
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US5663316A (en) 1996-06-18 1997-09-02 Clontech Laboratories, Inc. BBC6 gene for regulation of cell death
US7083983B2 (en) 1996-07-05 2006-08-01 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
US5955593A (en) 1996-09-09 1999-09-21 Washington University BH3 interacting domain death agonist
US20020064546A1 (en) 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
US5965703A (en) 1996-09-20 1999-10-12 Idun Pharmaceuticals Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use
US5856445A (en) 1996-10-18 1999-01-05 Washington University Serine substituted mutants of BCL-XL /BCL-2 associated cell death regulator
US6271198B1 (en) 1996-11-06 2001-08-07 Genentech, Inc. Constrained helical peptides and methods of making same
AU734337B2 (en) 1996-11-21 2001-06-14 Promega Corporation Alkyl peptide amides and applications
US6849428B1 (en) 1997-03-05 2005-02-01 New England Biolabs, Inc. Intein-mediated protein ligation of expressed proteins
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
WO1999014321A1 (en) 1997-09-17 1999-03-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Novel therapeutic molecules
US6165732A (en) 1997-10-14 2000-12-26 Washington University Method for identifying apoptosis modulating compounds
US6875594B2 (en) 1997-11-13 2005-04-05 The Rockefeller University Methods of ligating expressed proteins
JP3786832B2 (ja) 1998-01-07 2006-06-14 デビオ ルシェルシュ ファルマシュティーク ソシエテ アノニム 分解性のヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）アクリレート及びそれから誘導されるゲル及び複合体
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
AU767185B2 (en) 1998-03-23 2003-11-06 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of compounds and libraries of compounds
US6326354B1 (en) 1998-08-19 2001-12-04 Washington University Modulation of apoptosis with bid
US7173005B2 (en) 1998-09-02 2007-02-06 Antyra Inc. Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
DK1165613T3 (da) 1999-03-29 2008-08-25 Procter & Gamble Melanocortinreceptorligander
US6444425B1 (en) 1999-04-02 2002-09-03 Corixa Corporation Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use
US6713280B1 (en) 1999-04-07 2004-03-30 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US7049290B2 (en) 2000-07-28 2006-05-23 Universität Zürich Essential downstream component of the wingless signaling pathway and therapeutic and diagnostic applications based thereon
AU2001284942A1 (en) 2000-08-16 2002-02-25 Georgetown University Medical Center Small molecule inhibitors targeted at bcl-2
CA2432111A1 (en) 2000-12-19 2002-08-22 The Johns Hopkins University Jfy1 protein induces rapid apoptosis
AU2002364364A1 (en) 2001-12-31 2003-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating apoptosis and compositions thereof
US7524630B2 (en) 2002-04-22 2009-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Functionalized nanoparticles and methods of use
SE0201863D0 (en) 2002-06-18 2002-06-18 Cepep Ab Cell penetrating peptides
WO2004022580A2 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
CN1711084B (zh) 2002-11-08 2010-04-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的取代4-烷氧基噁唑衍生物
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
EP1648873A4 (en) * 2003-03-20 2008-06-25 Neuren Pharmaceuticals Ltd NEUROPROTECTIVE MACROCYLIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR APPLICATION
US20070207947A1 (en) 2003-10-16 2007-09-06 Aplagen Gmbh Stabilized Peptides
ITMI20032102A1 (it) * 2003-10-30 2005-04-30 Univ Degli Studi Milano Composti peptidomimetici, procedimento stereoselettivo per la loro preparazione, loro uso come intermedi di sintesi di derivati biologicamente attivi.
EP1997828B1 (en) 2003-11-05 2017-10-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized alpha helical peptides from BCL-2 and uses thereof
GB0404731D0 (en) 2004-03-03 2004-04-07 Indp Administrative Inst Nims Method and products for the selective degradation of proteins
WO2005090388A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
WO2005118620A2 (en) 2004-05-27 2005-12-15 New York University Methods for preparing internally constraied peptides and peptidomimetics
WO2005118634A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Helical peptidomimetics with enhanced activity against beta-amyloid production
US20060148715A1 (en) 2004-12-20 2006-07-06 Baylor College Of Medicine Structural requirements for STAT3 binding and recruitment to phosphotyrosine ligands
KR20070094802A (ko) * 2004-12-20 2007-09-21 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. ＭｙＤ８８ 동종이량체화 억제제
WO2006103666A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Isolated bid polypeptides, polynucleotides encoding same and antibodies directed thereagainst and methods of using same for inducing cell cycle arrest or apoptosis
GB0511771D0 (en) * 2005-06-09 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
US7538190B2 (en) 2006-02-17 2009-05-26 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Methods for the synthesis of two or more dicarba bridges in organic compounds
US7745573B2 (en) 2006-02-17 2010-06-29 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd. Conotoxin analogues and methods for synthesis of intramolecular dicarba bridge-containing peptides
GB0611405D0 (en) 2006-06-09 2006-07-19 Univ Belfast FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis
WO2008061192A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized maml peptides and uses thereof
CN105061577A (zh) 2006-12-14 2015-11-18 爱勒让治疗公司 双巯基大环化系统
US7981998B2 (en) 2006-12-14 2011-07-19 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
EP2952522B1 (en) 2007-01-31 2019-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
ES2398310T3 (es) 2007-02-23 2013-03-15 Aileron Therapeutics, Inc. Péptidos macrocíclicos unidos a triazol
AU2008232709C1 (en) 2007-03-28 2015-01-15 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
JP5783721B2 (ja) 2007-09-26 2015-09-24 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｂｃｌ−２ファミリーポリペプチドを調節する方法及び組成物
WO2009126292A2 (en) 2008-04-08 2009-10-15 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically active peptidomimetic macrocycles
US20110144303A1 (en) 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
WO2010011313A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
ES2666458T3 (es) 2008-09-22 2018-05-04 Aileron Therapeutics, Inc. Macrociclos peptidomiméticos
EP2331567A1 (en) 2008-09-22 2011-06-15 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2352507A4 (en) 2008-11-24 2012-04-25 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES WITH IMPROVED PROPERTIES
US9079970B2 (en) 2008-12-09 2015-07-14 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for specific modulation of MCL-1
WO2010132869A2 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide mimetic ligands of polo-like kinase 1 polo box domain and methods of use
DE102009032902A1 (de) * 2009-07-10 2011-01-13 Forschungsverbund Berlin E.V. Induktion von α-Helix-Konformationen in Proteinen und Peptiden
JP2012532929A (ja) 2009-07-13 2012-12-20 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二機能性のステープリングされたポリペプチドおよびそれらの使用
US20110223149A1 (en) 2009-10-14 2011-09-15 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2519664A4 (en) * 2009-12-30 2014-03-12 Avila Therapeutics Inc LIGAND-RELATED COVALENTS MODIFYING A PROTEIN
WO2011163423A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for cell permeable stat3 inhibitor
WO2012040459A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
EP2721061A4 (en) 2011-06-17 2014-11-05 Harvard College VARIANT STABILIZED MAML-PEPTIDES AND USES THEREOF
WO2012174423A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function
ES2874525T3 (es) 2012-09-26 2021-11-05 Harvard College Péptidos grapados bloqueados con prolina y usos de los mismos
WO2014055564A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
KR20150131244A (ko) 2013-03-13 2015-11-24 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스테이플드 및 스티치드 폴리펩티드 및 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP2920197B1 (en) 2021-03-17
IL274236A (en) 2020-06-30
EP3872067A1 (en) 2021-09-01
IL283139A (en) 2021-06-30
PL2920197T3 (pl) 2021-09-13
HUE054444T2 (hu) 2021-09-28
WO2014052647A2 (en) 2014-04-03
CY1125259T1 (el) 2023-03-24
US20150239937A1 (en) 2015-08-27
JP7448966B2 (ja) 2024-03-13
WO2014052647A3 (en) 2014-06-26
SMT202100337T1 (it) 2021-07-12
US9617309B2 (en) 2017-04-11
US20220177522A1 (en) 2022-06-09
JP2016500658A (ja) 2016-01-14
JP2019142886A (ja) 2019-08-29
PT2920197T (pt) 2021-06-11
SI2920197T1 (sl) 2021-08-31
JP6506166B2 (ja) 2019-04-24
HRP20210707T1 (hr) 2021-09-17
IL274236B (en) 2021-05-31
CA2925035C (en) 2021-05-25
CA3113959A1 (en) 2014-04-03
EP2920197A2 (en) 2015-09-23
JP7435991B2 (ja) 2024-02-21
EP3872067B1 (en) 2025-06-18
JP2022018119A (ja) 2022-01-26
US20180009847A1 (en) 2018-01-11
IL237967B (en) 2018-12-31
US20240124525A1 (en) 2024-04-18
DK2920197T3 (da) 2021-05-31
ES2874525T3 (es) 2021-11-05
CA2925035A1 (en) 2014-04-03
LT2920197T (lt) 2021-06-25
HK1213269A1 (zh) 2016-06-30
IL263145A (en) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7448966B2 (ja) プロリンロックドステープルドペプチドおよびその用途
AU2021203014B2 (en) Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
JP6363122B2 (ja) ステッチングされたポリペプチド
US8957026B2 (en) Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
US20160244494A1 (en) Stabilized polypeptides and uses thereof
US20260022143A1 (en) Cyclic Peptide Inhibitors of IL-23
HK40058717A (en) Proline derivatives
HK1213269B (en) Proline-locked stapled peptides and uses thereof
BR122020012710B1 (pt) Aminoácido