ES2874587T3

ES2874587T3 - Derivados de oxadiazolopiridina para su uso como inhibidores de la grelina O-aciltransferasa (GOAT)

Info

Publication number: ES2874587T3
Application number: ES17743064T
Authority: ES
Inventors: Cédrickx Godbout; Thomas Trieselmann; Viktor Vintonyak
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2017-07-31
Publication date: 2021-11-05
Anticipated expiration: 2037-07-31
Also published as: PL3494120T3; HRP20210908T1; KR102496075B1; SI3494120T1; NZ749290A; MX2019001427A; CN109843891A; EP3494120A1; EA037277B1; US20180251476A1; TWI749042B; US20180037594A1; IL264506B; US10308667B2; IL264506A; CY1124381T1; DK3494120T3; CA3033058A1; WO2018024653A1; PT3494120T

Abstract

Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** donde X es CH o N; R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en CH3, -CH2OH y Cl; R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo R2-G1 que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(cicloalquilo C3-7), -O-(alquil C1-3)-(cicloalquilo C3-7), -O-heterociclilo, - O-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-(alquilo C1-3), -SO-(alquilo C1-3), -SO2-(alquilo C1-3), -NH2, -NH-(alquilo C1-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -NH-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -NH-(alquilo C1-6)-C(=O)-NH2, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1-3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), - alquilo C1-3-C(=O)-O-(alquilo C1-4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo, en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CN y OH, y en el que cada grupo heterociclilo se selecciona de un grupo cicloalquilo mono o espirocíclico de 4-7 miembros, en el que 1, 2 o 3 grupos CH2 se reemplazan independientemente entre sí por O, S, NH o C=O, y en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados entre F, OH y alquilo C1-3, donde cada grupo arilo se selecciona de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, y donde cada grupo heteroarilo se selecciona de un ciclo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o de un ciclo aromático de 6 miembros que contienen 1 o 2 N, y en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste en F, CN y alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno o más F; o, si dos grupos R2 están unidos a átomos de C adyacentes del grupo piridina o pirimidina, pueden estar unidos entre sí y juntos formar un -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- o un enlace -O-CH2-CH2-CH2-O-, en el que 1 o 2 átomos de H pueden ser reemplazados con F o alquilo C1-3; y n es 1, 2 o 3; en el que cada uno de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede estar sustituido con uno o más F; o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de oxadiazolopiridina para su uso como inhibidores de la grelina O-aciltransferasa (GOAT)

Campo de la invención

La presente invención se refiere a los nuevos derivados de oxadiazolopiridina, que son inhibidores de la grelina O-aciltransferasa (GOAT), a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso médico para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que pueden verse influenciadas por la modulación de la función de la grelina O-aciltransferasa (GOAT). En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tales como la obesidad, lo que incluye, pero no se limita a, obesidad en pacientes que padecen síndrome de Prader-Willi (SPW), resistencia a la insulina y diabetes, particularmente la diabetes tipo 2.

Antecedentes de la invención

La grelina O-aciltransferasa (GOAT) es un miembro de la familia de proteínas O-aciltransferasa unidas a la membrana (MBOAT) y la única enzima humana capaz de promover una reacción de acilación en la hormona peptídica grelina. Al unir un ácido graso de cadena media a la posición serina-3 del péptido de 28 aminoácidos, la GOAT convierte la grelina no acilada (UAG) en grelina acilada (AG), que es el ligando natural del receptor de grelina GHSR1a (receptor 1a del secretagogo de la hormona del crecimiento). El receptor de grelina se expresa en varias áreas del cerebro involucradas en la homeostasis energética. La activación del receptor por la AG da como resultado la estimulación de las vías neuronales que conducen a un aumento de la ingesta de alimentos, la deposición de grasas y el aumento de peso, vinculando así el sistema de grelina con la obesidad. En los seres humanos, la AG en el plasma alcanza su punto máximo inmediatamente antes de las comidas y disminuye en respuesta a la ingesta de alimentos (D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719). Se ha demostrado que la infusión de AG aumenta la ingesta de alimentos en sujetos delgados y obesos (M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136). Hasta ahora no se ha identificado ningún receptor para la UAG, pero se ha demostrado que tiene efectos antagonistas funcionales de la AG al menos con respecto a sus propiedades metabólicas (W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149(9), 4710-4716). Dado que un inhibidor de la GOAT disminuiría sustancialmente el nivel de AG, ligando del GHSR1a, y concomitantemente aumentaría el antagonista funcional UAG, sería útil para el tratamiento de la obesidad como complemento de una dieta baja en calorías y una mayor actividad física para el control de peso crónico.

El hambre insaciable y la obesidad severa son rasgos característicos del síndrome de Prader-Willi (SPW), una enfermedad huérfana de origen genético con una patología compleja. Los niveles de AG en el plasma de los sujetos con SPW son elevados y las proporciones AG/UAG están aumentadas, lo que sugiere una relación causal (N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; RJ Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642). Por lo tanto, los inhibidores de la GOAt pueden ser efectivos para reducir el comportamiento de ansia por la comida y el peso corporal en pacientes con SPW, aliviando una carga importante que afecta a los pacientes y sus familias.

Además, el sistema de la grelina parece desempeñar un papel importante en la homeostasis de la glucosa. La administración de AG a seres humanos conduce a la supresión de la secreción de insulina inducida por glucosa y a un aumento de la glucosa plasmática. La infusión de uAg es capaz de contrarrestar el efecto hiperglucémico de la AG (F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065). La expresión de GOAT, grelina y GHSR1a en los islotes pancreáticos humanos sugiere un papel paracrino en la secreción de insulina (A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464). Además, la UAG promueve in vitro la supervivencia de las células p pancreáticas y de las células de los islotes humanos (R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148 (2), 512-529) y previene la diabetes en ratas tratadas con estreptozotocina (R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585 2596). Por tanto, se espera que el tratamiento con un inhibidor de la GOAT mejore la homeostasis de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 u obesos con una tolerancia a la glucosa alterada.

Objeto de la presente invención

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, a partir de este momento descritos como compuestos de fórmula I, en particular nuevos derivados de oxadiazolopiridina, que son activos con respecto a la grelina O-aciltransferasa (GOAt ), en particular son inhibidores de la grelina O-aciltransferasa. (GOAT).

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de oxadiazolopiridina, que tienen un efecto inhibidor sobre la grelina O-aciltransferasa (GOAT) in vitro y/o in vivo, y poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para usarlos como medicamentos.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar inhibidores eficaces de la grelina O-aciltransferasa (GOAT), en particular para el tratamiento de trastornos metabólicos, para la obesidad, lo que incluye pero no se limita a la obesidad en pacientes que padecen el síndrome de Prader-Willi (SPW), resistencia a la insulina y diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 2.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) en un paciente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otros objetos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica mediante la descripción anterior y a continuación, y mediante los ejemplos.

Los inhibidores de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) son conocidos en la técnica; véanse, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 2013/125732 y WO 2015/073281. Los derivados de oxadiazolopiridina de la presente invención son estructuralmente bastante diferentes y pueden proporcionar varias ventajas, tales como una potencia mejorada, alta estabilidad metabólica y/o química, alta selectividad y tolerabilidad, solubilidad mejorada, la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y la posibilidad para formar sales estables.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula

donde

X es CH o N;

R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en CH3, -CH2OH y Cl;

R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo R2-G1 que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(cicloalquilo C3-7), -O-(alquil C^Hcicloalquilo C3-7), -O-heterociclilo, -O-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-(alquilo C1-3), -SO-(alquilo C1-3), -SO2-(alquilo C1-3), -NH2, -NH-(alquilo C1-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -NH-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -NH-(alquilo C1-6)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1.3), -C(=O)-N(alquilo ^ .3)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-(alquilo C1.4), -alquilo C1-3-C(=O)-O-(alquilo C1-4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo, en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CN y OH, y

en el que cada grupo heterociclilo se selecciona de un grupo cicloalquilo mono o espirocíclico de 4-7 miembros, en el que 1, 2 o 3 grupos CH2 se reemplazan independientemente entre sí por O, S, NH o C=O, y

en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados entre F, OH y alquilo C1-3,

donde cada grupo arilo se selecciona de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, y

donde cada grupo heteroarilo se selecciona de un ciclo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o de un ciclo aromático de 6 miembros que contienen 1 o 2 N, y en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste en F, CN y alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno o más F;

o, si dos grupos R2 están unidos a átomos de C adyacentes del grupo piridina o pirimidina, pueden estar unidos entre sí y juntos formar un -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- o un enlace -O-CH2-CH2-CH2-O-, en el que 1 o 2 átomos de H pueden ser reemplazados con F o alquilo C1-3; y

n es 1, 2 o 3;

en el que cada uno de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede estar sustituido con uno o más F; las isoformas, tautómeros, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, solvatos, hidratos y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, o sus combinaciones.

La extensión -Gn usada en las definiciones pretende identificar el género n del respectivo sustituyente. Por ejemplo, R-G1 define el género 1 del sustituyente R.

La expresión "opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F" significa que ninguno o uno hasta sucesivamente todos los átomos de H unidos a átomos de carbono del respectivo grupo o submatriz pueden ser reemplazados por átomos de F, preferiblemente de 1 a 5 átomos de H o, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de H pueden ser reemplazados por átomos de F.

En un aspecto adicional, esta invención está relacionada con una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula general I o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) en un paciente que lo necesita, caracterizado porque un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado al paciente. Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno metabólico, como la obesidad, lo que incluye pero no se limita a obesidad en pacientes que padecen el síndrome de Prader-Willi, resistencia a la insulina y diabetes, en particular diabetes mellitus de tipo 2, en un paciente con necesidad del mismo caracterizado porque se administra al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para un método terapéutico como se describe aquí anteriormente y en lo sucesivo.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método terapéutico como se describe aquí anteriormente y en lo sucesivo.

En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) en un paciente, lo que incluye el paso de administrar al paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En un aspecto adicional, esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT).

En un aspecto adicional, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

Otros aspectos de la invención resultarán evidentes para el experto en la técnica a partir de la especificación y la parte experimental como se describe aquí anteriormente y en lo sucesivo.

Descripción detallada

A menos que se indique lo contrario, los grupos, residuos y sustituyentes, en particular X, R1, R2 y n, se definen como anteriormente y en lo sucesivo. Si aparecen residuos, sustituyentes o grupos varias veces en un compuesto, pueden tener el mismo significado o diferente. A continuación, se darán algunos significados preferibles de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención. Cualquiera y cada una de estas definiciones pueden combinarse entre sí.

X:

X es preferiblemente CH o N.

Según una realización, X es CH.

Según otra realización, X es N.

R1:

R1-G1:

El grupo R1 se selecciona preferiblemente del grupo R1-G1 como se define aquí anteriormente.

R1-G2:

En una realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2 que consiste en CH3 y Cl.

R1-G3:

En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G3 que consiste en CH3 y -CH2OH.

R1-G4:

En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G4 que consiste en -CH2OH y Cl.

R1-G5:

En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G5 que consiste en CH3.

R1-G6:

En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G6 que consiste en -CH2OH.

R1-G7:

En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G7 que consiste en Cl.

R2:

R2-G1:

El grupo R2 se selecciona preferiblemente del grupo R2-G1 como se define aquí anteriormente.

R2-G2:

En otra realización, el grupo R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo R2-G2 que consiste en H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OH, -O-(alquilo C1.6), -O-(alquilo C1-3)-(cicloalquilo C3-7), -O-heterociclilo, -O-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-(alquilo C1-3), -SO2-(alquilo C1.3), -NH2, -NH-(alquilo C1.6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -NH-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -NH-(alquilo C1-6)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1-3), -C(=O)-(alquilo C1.4), -alquilo C1-3-C(=O)-O-(alquilo C1.4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo,

en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CN y OH, y

en el que cada grupo heterociclilo se selecciona de un grupo cicloalquilo mono o espirocíclico de 4 7 miembros, en el que 1, 2 o 3 grupos CH2 se reemplazan independientemente entre sí por O, S, NH o C=O, y

donde cada grupo heteroarilo se selecciona de un ciclo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o de un ciclo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 N, y

en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consta de F y alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno o más F;

o, si dos grupos R2 están unidos a átomos de C adyacentes del grupo piridina o pirimidina, pueden estar unidos entre sí y juntos formar un puente -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- o -O-CH2-CH2-CH2-O-.

R2-G3:

En otra realización, el grupo R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, -O-(alquilo C1-4) , -O-CH2-ciclopropilo, -O-CH2-heterociclilo, -O-fenilo, -O-heteroarilo, -S-CH3, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -NH-(cicloalquilo C3-5), -NH-(heterociclilo CH2), -NH-(alquilo C1-4)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1-3), -C(=O)-(alquilo C1.4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo,

en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres átomos de F, o con un CN o un OH, y

en el que cada grupo heterociclilo se selecciona de un grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y 1,4-diazepan-5-ona, y

en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre F, OH y CH3,

en el que cada grupo heteroarilo se selecciona de un grupo que consiste en furanilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, y

en el que cada grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste en F, CH3 y CF3.

R2-G4:

En otra realización, el grupo R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo R2-G4 que consiste en F, Cl, Br, CN, CH3, cicloalquilo C3-5, -O-(alquilo C1-4), -O- CH2-heterociclilo, -O-fenilo, -S-CH3, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -NH-(cicloalquilo C3-5), -NH-(heterociclilo CH2), -NH-(alquilo C1-4)-C(=O)-NH2, heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo,

en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres átomos de F o con un CN o un OH, y

en el que cada grupo heterociclilo se selecciona de un grupo que consiste en oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y 1,4-diazepan-5-ona, y

en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre F, OH y CH3, y

en el que cada grupo heteroarilo se selecciona de un grupo que consiste en furanilo y tiazolilo. R2-G5:

En otra realización, el grupo R2 se selecciona independientemente del grupo R2-G5 que consiste en:

F, Cl, Br, -CN, -CF3,

-O-CH3, -O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2 -CH2-CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3,

-S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,

R2-G6:

En otra realización, el grupo R2 se selecciona independientemente del grupo R2-G6 que consta de H, F, Cl, Br, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -O-CH3, -NH2, -CO-NH2, -CO2H.

n: El índice n es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3.

Preferiblemente, n es 2 o 3.

En otra realización, n es 1 o 2.

Más preferiblemente, n es 2.

Las siguientes realizaciones preferibles de compuestos de fórmula I se describen usando las fórmulas genéricas de I.1 a I.11, en las que se incluyen todos los tautómeros, solvatos, hidratos y sales de los mismos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables. R2a y R2b son los definidos para R2

En la siguiente tabla 1 se exponen ejemplos de realizaciones subgenéricas preferibles (E) de acuerdo con la presente invención, en la que cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente y en el que todos los demás sustituyentes de las fórmulas I, I.1, I.2, I.3, I.4, I.5, I.6, I.7, I.8, I.9, I.10 e I.11 se definen de acuerdo con las definiciones establecidas anteriormente. Por ejemplo, la entrada -G1 en la columna R-y en la línea de E1 significa que en la realización E1 el sustituyente R se selecciona de la definición designada como R-G1. Lo mismo se aplica de forma análoga a las demás variables incorporadas en las fórmulas generales.

Tabla 1:

continuación

Otra realización se refiere a los compuestos de fórmula

en la que

R1 es CH3; y

R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, -CN, -CF3,

-0 -CH3, -0 -CHF2, -0 -CH2-CH2-F, -0 -CH2-CHF2, -0 -CH2-CF3, -0 -CH2 -CH2-CH2-F, -0 -CH2-CF2-CH3,

-S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,

o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferibles de la invención incluyen:

Los compuestos particularmente preferidos, incluidos sus tautómeros y estereoisómeros, las sales de los mismos o cualquier solvato o hidrato de los mismos, se describen en la sección experimental a continuación.

Los compuestos de acuerdo con la invención y sus intermediarios pueden obtenerse usando métodos de síntesis que son conocidos por el experto en la técnica y están descritos en la literatura de síntesis orgánica, por ejemplo.

Además, la invención proporciona los procesos para preparar un compuesto de Fórmula I.

Las condiciones y tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos sintéticos. Normalmente, el progreso de la reacción se puede controlar mediante cromatografía en capa fina (TLC) o LC-MS, si se desea, y los productos intermediarios y productos se pueden purificar mediante cromatografía en gel de sílice, HPLC y/o mediante recristalización. Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como reconocerá un experto en la técnica, los reactivos o condiciones particulares podrían modificarse según sea necesario para compuestos individuales sin experimentación indebida. Los materiales de partida y los intermediarios utilizados, en los métodos siguientes, están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente por los expertos en la técnica.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula I mediante el método descrito en el Esquema 1, 2 o 3:

Como se ilustra en el Esquema 1, la reacción de la acetilacetona con un agente alquilante de Fórmula II (Y = Cl, Br, I, OMs, OTs) en presencia de una base adecuada como carbonato de potasio, sodio o cesio, en un disolvente adecuado como metanol o etanol, proporciona un compuesto de Fórmula III.

La reacción del compuesto de Fórmula III con 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrilo (Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nueva York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, n°5 p. 608-611) en presencia de un ácido de Lewis adecuado, como el cloruro de estaño (IV), en un disolvente adecuado como tolueno o benceno, proporciona un compuesto de Fórmula I.

Como se ilustra en el Esquema 2, la reacción del acetoacetato de etilo con 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrilo (Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nueva York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, n° 5 p.608-611) en presencia de un ácido de Lewis adecuado, como el cloruro de estaño (IV), en un disolvente adecuado como tolueno o benceno, proporciona el éster IV.

La reducción del éster IV con el agente reductor, como el bis(2-metoxietoxi)hidruro de aluminio sódico (Red-Al®) o el hidruro de aluminio litio, en un disolvente adecuado como la mezcla de tolueno/tetrahidrofurano, proporciona el alcohol V. El alcohol V se puede convertir en los correspondientes derivados VI utilizando reactivos y disolventes adecuados, como: cloruro de tionilo en dimetilformamida (para preparar VIa); tribromuro de fósforo en diclorometano (para preparar VIb); ácido acético glacial (para preparar VIc).

El yoduro de fórmula VII se puede convertir en el correspondiente cloruro de hetarilmagnesio de fórmula VIII usando un reactivo adecuado, como un complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano. La reacción del cloruro de hetarilmagnesio de fórmula VIII con el compuesto de fórmula VI en presencia de complejo de di(cloruro de litio) cianuro de cobre (I), en un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano, proporciona un compuesto de fórmula I.

Como se ilustra en el Esquema 3, la saponificación del éster de fórmula IV, usando un reactivo adecuado como el hidróxido de litio, sodio o potasio, en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano, metanol o etanol, proporciona un ácido de fórmula IX. La reacción del ácido de fórmula IX con N-yodosuccinimida, en presencia de una base adecuada como el hidrogenocarbonato de sodio, en un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, proporciona un compuesto de fórmula X. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por ejemplo, para la protección de una amina de la fórmula X, se puede usar N,N-dimetilformamida dimetilacetal en un disolvente adecuado como la N,N-dimetilformamida para proporcionar un compuesto de Fórmula XI.

La cincación de un compuesto de fórmula XI se puede llevar a cabo in situ usando un reactivo adecuado, como diisopropilzinc, en presencia de acetilacetonato de litio, en un disolvente adecuado como la N-metil-2-pirrolidona. Estos pueden acoplarse en una reacción catalizada por un metal (de transición) con un compuesto de fórmula II (Y = Br, I) usando un catalizador adecuado, como [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en un disolvente adecuado como la N-metil-2-pirrolidona, para proporcionar un compuesto de fórmula XII. La desprotección de un compuesto de fórmula XII con ácido clorhídrico acuoso concentrado, en un disolvente adecuado, como metanol o etanol, proporciona un compuesto de fórmula I.

Modificaciones adicionales de los compuestos de fórmula I por los métodos conocidos en la técnica, e ilustrados en los siguientes ejemplos, pueden usarse para preparar compuestos adicionales de la invención.

Las rutas sintéticas presentadas pueden depender del uso de grupos protectores. Por ejemplo, los grupos potencialmente reactivos presentes, tales como hidroxi, carbonilo, carboxi, amino, alquilamino o imino, pueden protegerse durante la reacción mediante grupos protectores convencionales que se escinden de nuevo después de la reacción. Los grupos protectores adecuados para las respectivas funcionalidades y su eliminación son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en la bibliografía de síntesis orgánica, por ejemplo, en "Protecting Groups, 3a Edición", Philip J. Kocienski, Theime, 2005 o "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007.

Los compuestos de fórmula general I pueden resolverse en sus enantiómeros y/o diastereómeros como se menciona a continuación. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse en sus isómeros cis y trans, y los compuestos racémicos pueden separarse en sus enantiómeros.

Las mezclas cis/trans pueden resolverse, por ejemplo, mediante cromatografía en los isómeros cis y trans de los mismos. Los compuestos de fórmula general I que se presentan como racematos pueden separarse mediante métodos conocidos per se en sus antípodas ópticas y las mezclas diastereoisoméricas de compuestos de fórmula general I pueden resolverse en sus diastereoisómeros aprovechando sus diferentes propiedades físico-químicas utilizando métodos conocidos per se, por ejemplo cromatografía y/o cristalización fraccionada; si los compuestos obtenidos posteriormente son racematos, pueden resolverse en los enantiómeros como se menciona a continuación.

Los racematos se resuelven preferiblemente por cromatografía en columna sobre fases quirales o por cristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como ésteres o amidas con el compuesto racémico. Las sales se pueden formar con ácidos enantioméricamente puros para compuestos básicos y con bases enantioméricamente puras para compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros, por ejemplo ácidos, sus derivados activados o alcoholes. La separación de la mezcla diastereoisomérica de sales o derivados así obtenidos se puede lograr aprovechando sus diferentes propiedades físico-químicas, por ejemplo las diferencias en solubilidad; las antípodas libres pueden liberarse de las sales o derivados diastereoisoméricos puros mediante la acción de agentes adecuados. Los expertos en la técnica conocen los ácidos ópticamente activos comúnmente utilizados para tal fin, así como los alcoholes ópticamente activos aplicables como residuos auxiliares.

Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en sales, particularmente para su uso farmacéutico, en las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica produciendo las sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.

Por ejemplo, tales sales incluyen las sales del ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metil-bencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.

Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de amoniaco, L-arginina, calcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magnesio, N-metil-D-glucamina, potasio, sodio y tris(hidroximetil)-aminometano.

Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden obtenerse de forma ventajosa usando los métodos descritos en los ejemplos que siguen, que también pueden combinarse para este propósito con los métodos conocidos por el experto en la literatura.

Términos y definiciones

A los términos que no se definen específicamente en el presente documento se les debe dar el significado que les daría un experto en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, como se usa en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se adhieren a las siguientes convenciones.

Los términos "compuesto(s) de acuerdo con esta invención", "compuesto(s) de fórmula (I)", "compuesto(s) de la invención" y similares denotan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos y sus sales, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.

Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto un tratamiento preventivo, es decir profiláctico, como terapéutico, es decir curativo y/o paliativo. Por tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación, o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y métodos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo, así como para una terapia crónica. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden un tratamiento profiláctico, es decir, el tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo así dicho riesgo.

Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente al tratamiento en mamíferos, en particular en seres humanos.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento.

Los términos "modulado" o "modulador", o "modula", como se usan en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren a la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) con uno o más compuestos de la presente invención.

Los términos "mediado" o "mediador" o "mediar", como se usan en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren al (i) tratamiento, incluida la prevención de la enfermedad o condición particular, (ii) atenuación, mejora o eliminación de uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) prevención o retraso del inicio de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento.

El término "sustituido" como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo, radical o matriz designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo y que la sustitución dé como resultado un compuesto aceptablemente estable.

En los grupos, radicales o matrices definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo después del grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C1-3-" significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C1-3-, siendo este último el que está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.

En caso de que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.

Se puede usar un asterisco en las subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula nuclear como se define.

La numeración de los átomos de un sustituyente comienza con el átomo que está más cerca del núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.

Por ejemplo, el término "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente:

en la que el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos:

El asterisco se puede usar en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula nuclear como se define.

En una definición de un grupo, el término "en el que cada grupo X, Y y Z está opcionalmente sustituido con" y similares denota que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z, ya sea cada uno de ellos como un grupo separado o como parte de un grupo compuesto, puede sustituirse como se define. Por ejemplo, una definición "Rex indica H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3 o alquilo C1-3-O-, en los que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más Lex" o similar, significa que en cada uno de los grupos antes mencionados que comprenden el término alquilo, es decir, en cada uno de los grupos alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C1-3-O-, el resto alquilo puede estar sustituido con Lex como se define.

A menos que se indique específicamente, a lo largo de la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dado debe incluir tautómeros y todos los isómeros estéreo, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y los racematos de los mismos, así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores donde existan tales isómeros y enantiómeros, así como las sales, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos como, por ejemplo, los hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica produciendo sales ácidas o básicas del mismo. Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de trifluoroacetato) también comprenden una parte de la invención.

El término halógeno generalmente denota flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilo C1-n", en el que n es un número entero de 1 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, acíclico, con de 1 a n átomos de C. Por ejemplo, el término alquilo C1-5 abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

El término "alquileno C1-n" en el que n es un número entero de 1 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical, indica un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada acíclico que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo, el término alquileno C1-4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- y -C(CH3)(CH2CH3)-.

El término "alquenilo C2-n", se usa para un grupo como el que se ha definido en la definición de "alquilo C1-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí por un doble enlace. Por ejemplo, el término alquenilo C2-3 incluye -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.

El término "alquinilo C2-n", se usa para un grupo como el que se ha definido en la definición de "alquilo Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí por un triple enlace. Por ejemplo, el término alquinilo C2-3 incluye -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.

El término "cicloalquilo C3-n", en el que n es un número entero de 4 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarburo no ramificado, saturado, cíclico, con de 3 a n átomos de C. El grupo cíclico puede ser mono-, bi-, tri- o espirocíclico, más preferiblemente monocíclico. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3,2,1]octilo, espiro[4,5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.

Muchos de los términos dados anteriormente pueden usarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo, y en cada caso tienen uno de los significados dados anteriormente, independientemente entre sí.

Actividad farmacológica

Determinación de la actividad de la hGOAT en células HEK293 después de la incubación con el compuesto de prueba Principio:

Como modelo celular se utilizan células HEK293 transfectadas de forma estable con dos vectores de expresión, uno que codifica el cDNA de la preprogrelina y un segundo para la expresión del cDNA de la GOAT humana. Después de alimentar las células con ácido octanoico durante 5 horas, se mide la acilgrelina en el medio de cultivo celular mediante un procedimiento de ELISA.

Materiales:

Línea celular: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clon n° 1B8 Octanoato de sodio, Sigma, N° Cat.C5038

BSA: Sigma, N° Cat. A8806

Placas de 384 pocillos poli-D-Lisina BD, de poliestireno transparente negro, BD Bioscience N.° cat. 356697, Kit de ELISA de 348 pocillos para la grelina acilada humana adquirido de Bertin Pharman (composición detallada de tampones, por ejemplo, el tampón de lavado, tampón de ELISA no conocido).

Todos los demás reactivos utilizados fueron del más alto grado analítico disponible.

Método:

Las células se cultivan en placas con una densidad de 5000 células/pocillo en placas de 384 pocillos con poli-D-lisina y se incuban durante 1 día a 37°C, CO2 al 5% en medio DMEM, FCS al 10%, IxNEAA, puromicina (0,5 pg/mL) y G418 ( i mg/mL). Luego, el medio se cambia a un medio idéntico sin FCS y que contiene octanoato-BSA (concentración final de cada uno de 100 pM) y el compuesto en DMSO (concentración final de DMSO del 0,3%). Después de la incubación durante 5 horas, se mide la acilgrelina en el medio mediante ELISA.

La muestra de medio se diluye 1:25 en tampón de Elisa, se transfiere una alícuota de 25 pL a una placa de ELISA de 384 pocillos previamente lavada 4 veces con 100 pL de tampón de lavado y se añaden 25 pL de solución trazadora. Después de la incubación durante la noche (~20 h) a una temperatura de 4°C, la placa se lava 4 veces con 100 pL de tampón de lavado por pocillo. Finalmente, se añaden 50 pL de reactivo de Ellman a cada pocillo y la placa se incuba en la oscuridad durante 20 minutos. La absorbancia se mide a 405 nm en un lector de señal múltiple Envision y la cantidad de grelina acilada se calcula de acuerdo con una curva estándar de grelina acilada proporcionada en la misma placa.

Cada placa de ensayo contiene pocillos con controles de vehículo (DMSO al 1%) para la medición de la reacción de transferencia no inhibida (= 100% Ctl) y pocillos con ([Dap3]-Grelina) 10 pM como controles de inhibición completa de la enzima GOAT.

El análisis de los datos se realiza mediante el cálculo del porcentaje de acilgrelina producida en presencia del compuesto de prueba en comparación con la cantidad de acilgrelina producida en las muestras de control del vehículo. Un inhibidor de la enzima GOAT dará valores entre el 100% CTL (sin inhibición) y el 0% CTL (inhibición completa). Los valores de CI50 se calculan con el Assay Explorer, u otro software adecuado, basándose en el ajuste de la curva de los resultados de 8 concentraciones diferentes de compuesto.

Resultados:

continuación

En vista de su capacidad para modular la actividad de la grelina O-aciltransferasa (GOAT), en particular una actividad inhibidora, los compuestos de fórmula general I de acuerdo con la invención, incluidas las correspondientes sales de los mismos, son adecuados para el tratamiento de todas aquellas enfermedades o afecciones que pueden verse afectadas o que están mediadas por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT).

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I como medicamento.

Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o una composición farmacéutica según esta invención, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) en un paciente, preferiblemente en un ser humano.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) en un mamífero, lo que incluye el paso de administrar a un paciente, preferiblemente un ser humano que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.

Las enfermedades y afecciones mediadas por inhibidores de la grelina O-aciltransferasa (GOAT) abarcan la obesidad, lo que incluye, entre otras, la obesidad en pacientes que padecen síndrome de Prader-Willi (SPW), recuperación de peso corporal, diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina, hiperfagia en el SPW, trastorno por atracón, síndrome de alimentación nocturna y dependencia del alcohol y/o narcóticos.

Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar la obesidad, la recuperación del peso corporal, la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina y la hiperfagia y obesidad en el SPW.

Más preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar la obesidad, la recuperación del peso corporal, la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina.

En particular, los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de la obesidad, que incluye pero no se limitan a, la obesidad en pacientes que padecen síndrome de Prader-Willi, recuperación de peso corporal, diabetes, en particular diabetes mellitus tipo 2, y resistencia a la insulina. Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de la obesidad. La presente invención proporciona además un inhibidor de la GOAT de la invención para su uso en un método de tratamiento médico.

Los inhibidores de GOAT son útiles, entre otras cosas, en la reducción de la ingesta de alimentos, la promoción de la pérdida de peso y la inhibición o reducción del aumento de peso. Como resultado, se pueden usar para el tratamiento de una variedad de afecciones, enfermedades o trastornos en un sujeto, lo que incluye, entre otros, la obesidad y diversas afecciones, enfermedades o trastornos relacionados con la obesidad, como la diabetes (por ejemplo la diabetes tipo 2). Se entenderá que los inhibidores de la GOAT pueden administrarse por tanto a sujetos afectados por afecciones caracterizadas por un control inadecuado del apetito o por sobrealimentación de otro modo, como el trastorno por atracón y el síndrome de Prader-Willi.

Por tanto, la invención proporciona un inhibidor de la GOAT de la invención para su uso en un método para tratar, inhibir o reducir el aumento de peso, promover la pérdida de peso y/o reducir el exceso de peso corporal. El tratamiento se puede lograr, por ejemplo, mediante el control del apetito, la alimentación, la ingesta de alimentos, la ingesta de calorías y/o el gasto energético.

La invención también proporciona un inhibidor de la GOAT de la invención para su uso en un método de tratamiento de la obesidad, así como enfermedades, trastornos y afecciones de salud asociados, lo que incluye entre otros, la obesidad mórbida, obesidad antes de la cirugía, inflamación ligada a la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad, apnea del sueño inducida por obesidad y problemas respiratorios, degeneración del cartílago, osteoartritis y complicaciones de la salud reproductiva de la obesidad o sobrepeso, como la infertilidad. La invención también proporciona un inhibidor de la GOAT de la invención para su uso en un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, prediabetes, síndrome de resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), estados patológicos asociados con niveles elevados de glucosa en sangre, enfermedad metabólica, lo que incluye síndrome metabólico, hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, esteatosis hepática ("hígado graso"; incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que a su vez incluye la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), insuficiencia renal, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis), enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, corazón diabético (lo que incluye la cardiomiopatía diabética e insuficiencia cardíaca como complicación diabética), enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad arterial periférica o accidente cerebrovascular.

La invención también proporciona un inhibidor de la GOAT de la invención para su uso en un método para reducir los niveles de LDL circulantes y/o aumentar la relación HDL/LDL.

Los efectos de los inhibidores de la GOAT sobre estas afecciones pueden estar mediados total o parcialmente a través de un efecto sobre el peso corporal, o pueden ser independientes del mismo.

La invención proporciona además el uso de un inhibidor de la GOAT de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir o reducir el aumento de peso, promover la pérdida de peso y/o reducir el exceso de peso corporal.

La invención también proporciona el uso de un inhibidor de la GOAT de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, así como de las enfermedades asociadas, trastornos y condiciones de salud, lo que incluye pero no se limita a, obesidad mórbida, obesidad antes de la cirugía, inflamación ligada a la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad y apnea del sueño inducida por la obesidad y problemas respiratorios, degeneración del cartílago, osteoartritis y complicaciones de la salud reproductiva de la obesidad o sobrepeso como la infertilidad.

La invención también o proporciona el uso de un inhibidor de la GOAT de la invención en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, prediabetes, síndrome de resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), estados patológicos asociados con niveles elevados de glucosa en sangre, enfermedad metabólica, lo que incluye el síndrome metabólico, hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, esteatosis hepática ("hígado graso"; incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que a su vez incluye la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), insuficiencia renal, arteriosclerosis (por ejemplo aterosclerosis), enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, corazón diabético (lo que incluye la miocardiopatía diabética e insuficiencia cardíaca como complicación diabética), enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica o accidente cerebrovascular.

La invención también proporciona el uso de un inhibidor de la GOAT de la invención en la fabricación de un medicamento para reducir los niveles de LDL circulantes y/o aumentar la relación HDL/LDL.

La invención proporciona además un método para tratar, inhibir o reducir el aumento de peso, promover la pérdida de peso y/o reducir el exceso de peso corporal en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la GOAT de la invención al sujeto.

La invención también proporciona un método para tratar la obesidad, así como enfermedades, trastornos y afecciones de salud asociados, lo que incluye entre otros, la obesidad mórbida, obesidad antes de la cirugía, inflamación relacionada con la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad y apnea del sueño inducida por la obesidad y problemas respiratorios, degeneración del cartílago, osteoartritis y complicaciones de salud reproductiva de la obesidad o sobrepeso, como infertilidad en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la GOAT de la invención al sujeto.

La invención también proporciona un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, prediabetes, síndrome de resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa ( iGt ), estados patológicos asociados con niveles elevados de glucosa en sangre, enfermedad metabólica, lo que incluye el síndrome metabólico, hiperglucemia, hipertensión, dislipidemia aterogénica, esteatosis hepática ("hígado graso"; incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que a su vez incluye esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), insuficiencia renal, arteriosclerosis (por ejemplo, aterosclerosis), enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, corazón diabético (lo que incluye la cardiomiopatía diabética e insuficiencia cardíaca como complicación diabética), enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad arterial periférica o accidente cerebrovascular en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la GOAT de la invención al sujeto.

La invención proporciona además un método para reducir los niveles de LDL circulantes y/o aumentar la relación HDL/LDL en un sujeto, lo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la GOAT de la invención al sujeto.

La invención proporciona además el uso de un inhibidor de la GOAT como se ha descrito anteriormente en un método de pérdida de peso cosmético (es decir, no terapéutico). Se entenderá que las referencias a los usos terapéuticos de los inhibidores de la GOAT y los métodos que comprenden la administración de inhibidores de la GOAT se pueden considerar igualmente para abarcar los usos y la administración de tales composiciones.

Otros aspectos y realizaciones de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente. El intervalo de dosis de los compuestos de fórmula general I aplicables por día es normalmente de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal, por ejemplo, de 0,01 a 8 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente de 0,1 a 1000 mg, por ejemplo de 0,5 a 500 mg.

La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis terapéutica real dependerá, por supuesto, de factores conocidos por los expertos en la técnica, como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, el compuesto o composición se administrará en dosis y de una manera que permita administrar una cantidad terapéuticamente efectiva basándose en la condición única del paciente.

Los compuestos, composiciones, incluyendo cualquier combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de acuerdo con la invención, pueden administrarse por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. De los posibles métodos de administración, se prefiere la administración oral o intravenosa.

Composiciones farmacéuticas

Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula I, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas, grageas, soluciones, jarabes, elixires, sobres, inyectables, inhalables y polvos, etc. Las formulaciones orales, particularmente formas sólidas como por ejemplo comprimidos o cápsulas son preferibles. El contenido de los compuestos farmacéuticamente activos está ventajosamente en el intervalo de 0,1 al 90% en peso, por ejemplo, del 1 a 70% en peso de la composición en su conjunto.

Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos según la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes, vehículos, desintegrantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes inertes. Los comprimidos también pueden constar de varias capas. Los excipientes, vehículos y/o diluyentes particulares que son adecuados para las preparaciones deseadas resultarán familiares al experto en base a sus conocimientos especializados. Son preferibles los que son adecuados para la formulación y el método de administración particulares que se desean. Las preparaciones o formulaciones de acuerdo con la invención pueden prepararse usando métodos conocidos per se que son familiares para el experto, como por ejemplo mezclar o combinar al menos un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes.

Terapia de combinación

Un compuesto de la invención puede administrarse como parte de una terapia de combinación junto con otro agente activo para el tratamiento de la enfermedad o trastorno en cuestión, por ejemplo un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente para el tratamiento del síndrome metabólico, un agente anti-dislipidemia, un agente antihipertensivo, un inhibidor de la bomba de protones o un agente antiinflamatorio. En tales casos, los dos agentes activos se pueden administrar juntos o por separado, por ejemplo como constituyentes de la misma composición o formulación farmacéutica, o como formulaciones separadas.

Por lo tanto, un compuesto de la invención puede tener algún beneficio si se administra en combinación con un agente antidiabético de tipo conocido, lo que incluye pero no se limita a, metformina, una sulfonilurea, una glinida, un inhibidor de DPP-IV, una glitazona, un agonista del receptor de GLP-1 (incluido GLP-1 o un análogo de GLP-1, una exendina-4 o un análogo de exendina-4, cualquier otro agonista del receptor de GLP-1, incluida la liraglutida (Saxenda™, Victoza™), Dulaglutida o Albiglutida o un agonista dual glucagón-GLP-1, por ejemplo, como se describe en la WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195), un inhibidor de SGLT2 (es decir, un inhibidor del transporte de sodio-glucosa, por ejemplo, una gliflozina como empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina o ipragliflozina), un agonista de GPR40 (agonista de FFAR1/FFA1, por ejemplo, fasiglifam), o una insulina o análogo de la insulina. Ejemplos de análogos de insulina apropiados incluyen, pero no se limitan a, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™, Degludec™ y Apidra™. Otros agentes antidiabéticos relevantes a este respecto incluyen los agonistas del receptor de GLP-1, como la exenatida (Byetta™ y Bydureon™ exendina-4) y Byetta LAR™, lixisenatida (Lyxumia™) y liraglutida (Victoza™).

Además, un compuesto de la invención se puede usar en combinación con un agente anti-obesidad de tipo conocido, lo que incluye pero no se limita a, péptido YY o un análogo del mismo, el neuropéptido Y (NPY) o un análogo del mismo, un antagonista del receptor cannabinoide 1, un inhibidor de la lipasa, péptido proislote humano (HIP), un agonista del receptor de melanocortina 4, un agonista del receptor de GLP-1 (incluido GLP-1 o un análogo de GLP-1, una exendina-4 o un análogo de exendina-4, cualquier otro agonista del receptor de GLP-1 incluyendo la liraglutida (Saxenda™, Victoza™), Dulaglutida o Albiglutida o un agonista dual de glucagón-GLP-1, por ejemplo, como se describe en los documentos WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195), Orlistat™, Sibutramina™, fentermina, un antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina, CCK, amilina, pramlintida y leptina así como análogos de los mismos.

Un compuesto de la invención puede usarse además en combinación con un agente antihipertensivo de un tipo conocido, lo que incluye pero no se limita a, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un bloqueador del receptor de angiotensina II, un diurético, un betabloqueante y un bloqueador de los canales de calcio.

Un compuesto de la invención puede usarse adicionalmente en combinación con un agente antidislipidemia de tipo conocido, lo que incluye pero no se limita a, una estatina, un fibrato, una niacina, un inhibidor de PSCK9 (subtilisina/kexina convertasa proproteína tipo 9) y un inhibidor de la absorción de colesterol.

Un compuesto de la invención también se puede usar en combinación con un inhibidor de la bomba de protones (es decir, un agente farmacéutico que posee actividad farmacológica como inhibidor de H /K -ATPasa) de tipo conocido, que incluye, entre otros, un agente del benzimidazol. tipo derivado o del tipo derivado de imidazopiridina, tales como Omeprazol ™, Lansoprazol ™, Dexlansoprazol ™, Esomeprazol ™, Pantoprazol ™, Rabeprazol ™, Zolpidem ™, Alpidem ™, Saripidem ™ o Necopidem ™.

Además, con respecto al tratamiento antiinflamatorio, un compuesto de la invención puede ser beneficioso si se administra en combinación con un agente antiinflamatorio de tipo conocido, que incluye, pero no se limita a:

esteroides y corticosteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como los derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno); derivados del ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclozico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiracina); derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico); derivados del ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal); oxicam (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam); salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina); y pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona);

Inhibidores de COX II, como rofecoxib y celecoxib; preparaciones de interferón beta (por ejemplo, interferón beta-1a o interferón beta-1b);

y ciertos otros compuestos, tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se ha demostrado que la metformina tiene propiedades antiinflamatorias (véase, por ejemplo, Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)) y, como tal, también puede ser útil en combinación con compuestos de la invención. La dosis para las parejas de combinación mencionadas anteriormente es generalmente 1/5 de la dosis más baja normalmente recomendada hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada.

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y/o las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran junto con ejercicio y/o una dieta.

Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente y en lo sucesivo para el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden verse afectadas o que están mediadas por la inhibición. de grelina O-acil transferasa (GOAT), en particular enfermedades o afecciones como se describe aquí anteriormente y en lo sucesivo.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección mediada por la inhibición de la grelina O-acil transferasa (GOAT) en un paciente que incluye el paso de administrar al paciente que necesite un tratamiento, preferiblemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente y de aquí en adelante,

El uso del compuesto de acuerdo con la invención en combinación con el agente terapéutico adicional puede tener lugar simultáneamente o en momentos escalonados.

El compuesto de acuerdo con la invención y el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden estar presentes juntos en una formulación, por ejemplo, una tableta o cápsula, o por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo, como un llamado kit de piezas.

En consecuencia, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente y de aquí en adelante, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para explicar mejor la invención sin restringirla.

Los compuestos descritos a continuación se han caracterizado por su característica masa después de la ionización en un espectrómetro de masas y/o su tiempo de retención en una HPLC analítica.

Métodos de HPLC:

Método 1:

Columna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Detección: Agilent 1200 con DA- y detector de ^{E m}

Eluyente A: agua (0,1% NH3); Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp [°C]

0,00 3 2,2 60

0,20 3 2,2 60

1,20 100 2,2 60

1,25 100 3,0 60

1,40 100 3,0 60

Método 2:

Columna: Waters SunFire, 3 x 30 mm, 2,5 |jm

Detección: Agilent 1200 con DA- detector de EM

Eluyente A: agua (ácido trifl >acético al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp [°C]

0,00 3 2,2 60

0,20 3 2,2 60

1,20 100 2,2 60

1,25 100 3,0 60

1,40 100 3,0 60

Método 3:

Columna: Waters SunFire C18, 3 x 30 mm, 2,5 jm

Detección: Agilent 1200 con DA- y detector de Em

Eluyente A: agua (ácido fórmico al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp

0,00 3 2,2 60

0,20 3 2,2 60

1,20 100 2,2 60

1,25 100 3,0 60

1,40 100 3,0 60

Método 4:

Columna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 jm

Detección: Agilent 1200 con DA- y detector de Em

Eluyente A: agua (ácido fórmico al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp

0,00 3 2,2 60

0,20 3 2,2 60

1,20 100 2,2 60

1,25 100 3,0 60

1,40 100 3,0 60

Método 5:

Columna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 jm

Detección: Agilent 1100 con DAD, muestreador automático CTC y detector de EM Waters Eluyente A: Agua (NH4OH al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp

0,00 2 2,0 60

1,20 100 2,0 60

1,40 100 2,0 60

Método 10:

Columna: Waters XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 jm

Detección: Waters Acquity con 3100 EM

Eluyente A: Agua (NH4OH al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp

0,00 5 1,5 60

1,30 99,0 1,5 60

1,50 99,0 1,5 60

Método 12:

XBridge C18_3.0x30mm, 2.5pm

Detección: Agilent 1200 con DA- y detector de EM

Eluyente A: Agua (TFA al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp

0,00 3 2,2 60

0,20 3 2,2 60

1,20 0 2,2 60

1,25 0 2,2 60

1,40 0 2,2 60

Método 13:

Sunfire C18_3.0 x 30 mm, 2.5|jm

Detección: Waters Acquity, detector QDa

Eluyente A: Agua (TfA al 0,1%); Eluyente B: acetonitrilo (0,08% TFA)

Gradiente:

Tiempo (min.)% Eluyente B Flujo [mL/min] Temp

0,00 5 1,5 40

1,30 100 1,5 40

1,50 100 1,5 40

1,60 5 1,5 40

Preparación de los compuestos de partida:

A. éster etílico del ácido 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico

4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrilo (preparado de acuerdo con Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nueva York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, n° 5 p. 608-611) (1,00 g , 9,08 mmol) y acetoacetato de etilo (1,15 mL, 9,08 mmol) se disuelven en 10 mL de tolueno. Se añade cloruro de estaño (IV) (2,13 ml, 18,2 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con NaHCO3 (solución acuosa semisaturada) y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran a presión reducida.

Rendimiento: 2,47 g (98% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 223 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,85 min.

B. 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetanol

La reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de argón. Una mezcla de éster etílico del ácido 7-amino-5-metil

[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico A (1,00 g, 3,60 mmol) en 10 ml de tolueno y 5 ml de tetrahidrofurano se enfría a -78 °C. Se añade hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio (65% en tolueno; 1,13 ml, 3,78 mmol). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añade hidruro de sodio bis (2-metoxietoxi) aluminio adicional (65% en tolueno, 1,13 ml, 3,78 mmol). Después de agitar durante 1,5 horas más, la mezcla se diluye con tartrato de sodio-potasio (solución acuosa saturada) y se extrae dos veces con tetrahidrofurano/acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 530 mg (81% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 181 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,24 min.

C. 6-Clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se recoge 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetanol B (30,0 mg, 0,17 mmol) en 0,2 ml de N, N-dimetilformamida. Se añade gota a gota lentamente cloruro de tionilo (24 pl, 0,33 mmol). La mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 33,0 mg (100% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 195 [M+H]+, correspondiente al análogo de metiléter al agregar metanol para análisis por HPLC

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,28 min.

D. Bromhidrato de 6-(bromometil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

Se disuelve 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetanol B (541 mg, 3,00 mmol) en 30 ml de diclorometano. Se añade gota a gota tribromuro de fósforo (0,10 ml, 1,05 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 días. El sólido se filtra y se lava con diclorometano.

Rendimiento: 850 mg (88% del teórico)

E. Acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetilo

7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetanol B (25,0 g, 139 mmol) se suspende en 160 ml de ácido acético concentrado y la mezcla se agita a 100 °C durante 1,5 horas. Se añade terc-butil-metil-éter a TA y se agita durante 1 hora. El sólido se filtra y se lava con terc-butil-metil-éter. El sólido se seca a 50 °C al vacío.

Rendimiento: 23 g (75% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 223 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,68 min.

F. Ácido 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico

El éster etílico del ácido 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico A (5,00 g, 22,5 mmol) se disuelve en 45 ml de tetrahidrofurano y se añade hidróxido de sodio (solución acuosa 1 M) (34 ml, 34 mmol). La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añade lentamente ácido clorhídrico (solución acuosa 4 M) (8,4 ml, 34 mmol) y la mezcla se concentra a presión reducida para producir un residuo sólido. Este material sólido se filtra, se aclara con agua y se seca a presión reducida.

Rendimiento: 3,40 g (78% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 195 [M+H]+

HPLC (Método 12): tiempo de retención = 0,20 min.

G. 6-yodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

El ácido 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico F (3,40 g, 17,5 mmol) se disuelve en 40 ml de N, N-dimetilformamida, bicarbonato de sodio (1,77 g, 21,0 mmol) y se añade luego secuencialmente N-yodosuccinimida (4,73 g, 21,0 mmol). La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con agua y se agita durante 10 minutos. La mezcla se filtra para recoger el material sólido que se lava con agua y se seca a presión reducida.

Rendimiento: 4,65 g (96% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 277 [M+H]+

HPLC (Método 12): tiempo de retención = 0,67 min.

2.1 2-yodo-5-trifluorometil-isonicotonitrilo

N N 2.1

Se disuelve 2-cloro-5-trifluorometil-isonicotonitrilo (3,30 g, 16,0 mmol) en 20 ml de diclorometano y se enfría a 0 °C. Se añade ácido yodhídrico (57% en agua, 1,58 ml, 12,0 mmol) y la mezcla se agita durante 48 horas. La mezcla se lava con soluciones acuosas semisaturadas de carbonato de potasio y tiosulfato de sodio y luego se lava con una solución acuosa concentrada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC.

Rendimiento: 2,82 g (28% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 299 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 1,01 min.

4.1 6-yodo-nicotinonitrilo

Se disuelve 2-bromo-5-cianopiridina (adquirida de Apollo-Inter) (7,50 g, 41,0 mmol) en 75 ml de dioxano. Se añaden yoduro de cobre (I) (1,56 g, 8,20 mmol) y yoduro de sodio (15,4 g, 103 mmol) y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se añade N,N'-dimetiletilendiamina (1,75 ml, 16,4 mmol) y la mezcla se agita a 130 °C durante 18 horas. La mezcla se extrae con una solución semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 110/0 -> 70/30).

Rendimiento: 6,60 g (70% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 231 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,62 min.

6.1 2-yodo-5-trifluorometil-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1 a partir de 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (adquirido de Aldrich).

Rendimiento: 93% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 274 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 1,03 min.

9.1 5-Difluorometil-2-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1 a partir de 2-bromo-5-difluorometil-piridina (adquirido en Manchester). Rendimiento: 97% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 256 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,91 min.

10.2 Éster metílico del ácido (6-yodo-piridin-3-il)-acético

Preparado como se describe en WO2008/71646 página 91

11.1 5-(1,1-Difluoro-etil)-2-yodo-piridina

Brv

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1, a partir de 2-bromo-5-(1,1-difluoro-etil)-piridina (adquirido en Manchester). Rendimiento: 95% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 270 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 1,00 min.

12.1 5-fluoro-2-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1 a partir de 2-bromo-5-fluoro-piridina (adquirido de Aldrich).

Rendimiento: 83% del teórico.

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,86 min.

13.1 2-fluoro-6-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1 a partir de 2-bromo-6-fluoro-piridina (adquirido de ABCR). Rendimiento: 85% del teórico.

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,90 min.

14.2 5-Difluorometoxi-2-yodo-piridina

14.1 14.2

14.1 2-bromo-5-difluorometoxi-piridina

Se disuelven 6-bromo-piridin-3-ol (adquirido en ABCR) (0,50 g, 2,87 mmol), cloro-difluoroacetato de sodio (0,88 g, 5,75 mmol) y carbonato de potasio (0,50 g, 3,59 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida y se agita a 80 °C durante 18 horas. Se agrega agua y la mezcla se extrae dos veces con éter dietílico. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. La mezcla se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5% -> 15%).

Rendimiento: 0,23 g (35% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 224, 226 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,93 min.

14.25-Difluorometoxi-2-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1 a partir de 2-bromo-5-difluorometoxi-piridina 14.1.

Rendimiento: 99% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 272 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,99 min.

15.2 2-bromo-3-difluorometoxi-6-yodo-piridina

15.1 15.2

15.1 2-Bromo-6-yodo-piridin-3-ol

Se disuelve 2-bromo-piridin-3-ol (adquirido de Aldrich) (1,00 g, 5,75 mmol) en 13 ml de agua, se añade carbonato de potasio (1,51 g, 10,9 mmol) y la mezcla se agita hasta que se vuelve homogénea. Se añade yodo sólido (1,58 g, 6,21 mmol) y la mezcla se agita a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N) y se extrae con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secan con sulfato de sodio y se concentran.

Rendimiento: 82% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 299, 301 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,85 min.

15.2 2-bromo-3-difluorometoxi-6-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al intermedio 14.1 a partir de 2-bromo-6-yodo-piridin-3-ol 15.1 y cloro-difluoro-acetato de sodio. Se usa carbonato de cesio en lugar de carbonato de potasio.

Rendimiento: 98% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 349, 351 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 1,04 min.

16.1 2-yodo-6-metilsulfanil-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 4.1, a partir de 2-bromo-6-(metiltio)piridina (adquirida de Activate). La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 20 horas. Luego se agrega amoníaco (solución al 32% en agua, 40 mL) y la reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 92% del teórico

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 1,08 min.

19.2 3-Bromo-2-cloro-6-yodo-piridina

19.1 5-Bromo-6-cloro-piridin-2-ilamina

Se disuelve 6-cloro-piridin-2-ilamina (adquirida de Aldrich) (1,50 g, 11,7 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida y se enfría a 5 °C. Se añade 1-bromo-pirrolidin-2,5-diona (2,28 g, 12,8 mmol) y la mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vierte sobre agua helada y el precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío.

Rendimiento: 91% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 207, 209 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,87 min.

19.23-Bromo-2-cloro-6-yodo-piridina

Se disuelve 5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilamina 19.1 (2,00 g, 9,64 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, se añade yoduro de cobre (I) (2,75 g, 14,5 mmol) y diyodometano (6,2 ml, 77,1 mmol). ) y se añaden nitrito de tercbutilo (4,59 ml, 38,6 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora, luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca y se concentra a presión reducida. La mezcla se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 0% -> 5%).

Rendimiento: 1,80 g (58% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI’): m/z = 318 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 1,00 min.

20.1 4-cloro-2-yodo-5-trifluorometil-piridina

Se disuelve 2,4-dicloro-5-trifluorometil-piridina (adquirido en Manchester) (1,00 g, 4,63 mmol) en 6,0 ml de acetonitrilo. Se añaden yoduro de sodio (694 mg, 4,63 mmol) y cloruro de acetilo (329 j L, 4,63 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con soluciones semisaturadas de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio, se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante RP-HPLC preparativa (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 220 mg (15% del teórico)

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 1,02 min.

21.2 2,3-Dibromo-6-yodo-piridina

21.1 5,6-dibromo-piridin-2-ilamina se prepara como se describe en WO2005/100353 página 21

21.22,3-Dibromo-6-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 19.2, a partir de 5,6-dibromo-piridin-2-ilamina y nitrito de terc-butilo. Rendimiento: 80% del teórico

Bromo-2-fluoro-6-yodo-piridina

22.1 22.2

22.1 5-Bromo-6-f!uoro-piridin-2-i!amina

Se obtuvo de forma análoga a! ejemplo 19.1, a partir de 6-f!uoro-piridin-2-i!amina (adquirido de Actívate) y 1-bromo-pirro!idin-2,5-diona.

Rendimiento: 60% de! teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 191, 193 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,75 min.

22.2 3-Bromo-2-fluoro-6-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga a! ejemplo 19.2 a partir de 5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilamina 22.1 y nitrito de terc-butilo.

Rendimiento: 61% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 301, 303 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,96 min.

Bromo-2-difluorometoxi-6-yodo-piridina

23.1 6-Difluorometoxi-piridin-2-ilamina

Se obtuvo de manera análoga al intermedio 14.1 a partir de 6-amino-piridin-2-ol (adquirido de Acros) y clorodifluoro-acetato de sodio. Se agitó durante 18 horas a 100 °C, se extrajo con acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio en lugar de éter dietílico. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca y se concentra.

Rendimiento: 64% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 161 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,71 min.

23.2 5-Bromo-6-difluorometoxi-piridin-2-ilamina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de 6-difluorometoxi-piridin-2-ilamina 23.1 y 1-bromopirrolidin-2,5-diona.

Rendimiento: 94% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI’): m/z = 240, 242 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,89 min.

23.3 3-Bromo-2-difluorometoxi-6-yodo-piridina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 19.2 a partir de 5-bromo-6-difluorometoxi-piridin-2-ilamina 23.2 y nitrito de terc-butilo.

Rendimiento: 34% del teórico

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 1,04 min.

cloro-6-yodo-nicotinonitrilo

24.1 24.2 24.3

24.1 6-cloro-5-yodo-piridin-2-ilamina

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de 6-cloro-piridin-2-ilamina (adquirido de Aldrich), se añade N-yodosuccinimida a temperatura ambiente (aumento de temperatura hasta 80 °C) y se agita durante 15 minutos. La mezcla se vierte sobre agua helada y el precipitado se filtra y se seca al vacío.

Rendimiento: 94% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 255 [M+H]+

HPLC (Método 12): tiempo de retención = 0,82 min.

24.26-Amino-2-cloro-nicotinonitrilo

Se disuelve 6-cloro-5-yodo-piridin-2-ilamina 24,1 (4,00 g, 15,7 mmol) en 15 ml de N, N-dimetilformamida, se añade cianuro de zinc (0,997 g, 8,50 mmol) y la mezcla se agita vigorosamente mientras purgando la mezcla con una corriente de argón durante 5 min. Se añaden (tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0,642 g, 0,701 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,784 g, 1,42 mmol) y se agita durante 10 minutos a 120 °C. se extrae con acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se filtra sobre gel de sílice y se concentra. La mezcla se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 50/50).

Rendimiento: 1,60 g (66% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 154 [M+H]+

HPLC (método 1): tiempo de retención = 0,60 min

24.32-cloro-6-yodo-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 19.2 se obtuvo a partir de 6-amino-2-cloro-nicotinonitrilo 24.2 y nitrito de tercbutilo.

Rendimiento: 60% del teórico

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,87 min.

luoro-6-yodo-piridin-2-carbonitrilo

25.1 25.2 25.3

25.1 1-óxido de 2-bromo-5-fluoro-piridina

Se disuelve 2-bromo-5-fluoro-piridina (adquirida de Activate) (8,60 g, 48,9 mmol) en 75 ml de diclorometano, luego se enfría a 0 °C y se añade anhídrido trifluoroacético (20,4 ml, 147 mmol). Se añade gota a gota peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 5,9 ml, 58,6 mmol) y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada diluida de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 7,18 g (76% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 192, 194 [M+H]+

HPLC (método 12): tiempo de retención = 0,19 min

25.26-Bromo-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo

Se agitan 1-óxido de 2-bromo-5-fluoro-piridina 25,1 (7,18 g, 37,4 mmol) y sulfato de dimetilo (3,9 ml, 41,1 mmol) a temperatura ambiente durante 72 h. El residuo se disuelve en 35 mL de agua y se enfría a 0 °C. A esta mezcla de reacción se le añade una solución preparada de cianuro de sodio (7,45 g, 146 mmol) en 35 ml de agua y la mezcla se agita durante 20 minutos a 0 °C. El sólido se recoge por filtración y se seca a presión reducida.

Rendimiento: 6,38 g (85% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 200, 202 [M+H]+

HPLC (método 12): tiempo de retención = 0,79 min

25.33-fluoro-6-yodo-piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 4.1 se obtuvo a partir de 6-bromo-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo 25.2.

Rendimiento: 74% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 248 [M+H]+

HPLC (Método 12): tiempo de retención = 0,83 min.

odo-4-trifluorometil-piridina

De forma análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 2-bromo-4-trifluorometil-piridina (adquirido de Actívate), cloruro de acetilo y yoduro de sodio.

Rendimiento: 99% del teórico.

27.1 5-bromo-2-yodo-isonicotinonitrilo

De forma análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 5-bromo-2-cloro-isonicotinonitrilo (adquirido de Apollo), cloruro de acetilo y yoduro de sodio.

Rendimiento: 86% del teórico

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,99 min.

28.1 2-yodo-isonicotinonitrilo

De forma análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 2-bromo-isonicotinonitrilo (adquirido de Activate), cloruro de acetilo y yoduro de sodio.

Rendimiento: 87% del teórico

29.22-yodo-isonicotinamida

29.1 29.2

29.1 Cloruro de 2-yodo-isonicotinoílo

A una solución de ácido 2-yodoisonicotínico (adquirido de Adesis) (0,750 g, 3,01 mmol) disuelto en 10 ml de diclorometano se añade cloruro de oxalilo (0,284 ml, 3,31 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se usa como tal para el siguiente paso.

Rendimiento: 0,80 g (99% del teórico)

29.22-yodo-isonicotinamida

A la solución de reacción bruta que contiene cloruro de 2-yodo-isonicotinoílo 29,1 (0,800 g, 2,99 mmol) en 10 ml de diclorometano se le añade una solución de amoniaco (solución acuosa al 32%, 1,59 g, 29,9 mmol), se agita durante 30 minutos y se concentra a presión reducida. .

Rendimiento: 0,49 g (65% del teórico)

32.25-Bromo-2-yodo-4-trifluorometil-piridina

32.1 5-Bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina

De forma análoga al ejemplo 19.1, se obtuvo a partir de 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (comprada en Manchester) y 1-bromo-pirrolidin-2,5-diona. La mezcla se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 1,43 g (96% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 240, 242 [M+H]+

32.2 5-Bromo-2-yodo-4-trifluorometil-piridina

De forma análoga al ejemplo 19.2 se obtuvo a partir de 5-bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina 32.1 y nitrito de terc-butilo.

Rendimiento: 60% del teórico

33.3 6-yodo-3-trifluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo

33.1 33.2 33.3

33.1 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridin-1-io-1-olato

Se disuelve 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (Manchester) disponible comercialmente en 20 ml de diclorometano y se enfría a 0 °C. Se añaden anhídrido de ácido trifluoroacético (2,26 ml, 16,1 mmol) y peróxido de hidrógeno (solución al 35% en agua, 0,941 ml, 10,7 mmol) y la mezcla se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran a presión reducida. Rendimiento: 1,40 g (100% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 257, 259 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,728 min.

33.26-bromo-(3-trifluorometoxi)piridin-2-carbonitrilo

Se disuelve 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridin-1-io-1-olato 33.1 (1,40 g, 5,43 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Se añaden trietilamina (1,14 ml, 8,1 mmol) y cianuro de trimetilsililo (1,46 ml, 10,8 mmol) y la mezcla se agita a 80 °C durante 40 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20).

Rendimiento: 0,80 g (55% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI’): m/z = 266, 268 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 1,03 min.

33.36-yodo-3-trifluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo

De manera análoga al ejemplo 4.1 se obtuvo a partir de 6-bromo-3-trifluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo 33.2 y se agitó a 110 °C durante 20 horas. Se añade amoniaco (solución al 32%, 40 ml) y la reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 94% del teórico.

Espectrometría de masas (ESF): m/z = 315 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,99 min.

34.1 2-yodo-4-trifluorometil-pirimidina

De forma análoga al ejemplo 46.3 se obtuvo a partir de 2-bromo-4-trifluorometil-pirimidina (adquirido de Activate) y ácido yodhídrico (solución acuosa al 57%). La mezcla se disuelve en dioxano (5 ml) y se agita durante 3 horas a 50 °C. Después, la mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio y una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secan y concentran.

Rendimiento: 96% del teórico.

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,90 min.

35.1 2-yodo-5-(trifluorometil)pirimidina

De forma análoga al ejemplo 46.3, se obtuvo a partir de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (adquirido en Manchester), yoduro de sodio y ácido yodhídrico (solución acuosa al 57%). La mezcla se disuelve en dioxano (30 ml), se agita durante 1 hora a 80 °C, se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio y una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secan y concentran.

Rendimiento: 100% del teórico

36.1 6-yodo-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al intermedio 20.1, se obtuvo a partir de 6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo (adquirido de Arkpharma), cloruro de acetilo y yoduro de sodio. La mezcla se agita a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 90/10).

Rendimiento: 66% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 299 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,98 min.

37.3 3-(difluorometil)-6-yodopiridin-2-carbonitrilo

37.1 F 37.2 37.3

37.1 2-bromo-5-(difluorometil)piridin-1-io-1-olato

De forma análoga al ejemplo 33.1, se obtuvo a partir de 2-bromo-5-difluorometil-piridina (adquirido en Manchester). Rendimiento: 79% del teórico

37.26-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-carbonitrilo

A una solución de 2-bromo-5-(difluorometil)piridin-1-io-1-olato 37.1 (10,0 g, 44,6 mmol) en 10 ml de acetonitrilo se le añade trietilamina (9,4 ml, 67,0 mmol) y cianuro de trimetilsililo (12,0 ml). , 89,3 mmol). La mezcla se agita a 80 °C durante 18 horas, se agrega gel de sílice y el solvente se concentra a presión reducida. La mezcla se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 75/25).

Rendimiento: 6,3 g (61% del teórico)

37.33-(difluorometil)-6-yodopiridin-2-carbonitrilo

De manera análoga al intermedio 20.1, se obtuvo a partir de 6-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-carbonitrilo 37.2, cloruro de acetilo y yoduro de sodio. La mezcla se agita a 50 °C durante 30 minutos. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa al 20% de solución de tiosulfato de sodio y salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra.

Rendimiento: 95% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 280 [M+H]+

38.1 4-cloro-6-yodopiridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 4.1, se obtuvo a partir de 6-bromo-4-doropiridin-2-carbonitrilo (adquirido de Enamine) y agitado a 110 °C durante 20 horas. Se agrega amoniaco (32% en agua, 40 mL) y la reacción se diluye con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se seca con sulfato de sodio y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 95% del teórico.

39.1 5-ciclopropil-2-yodopiridina

Se disuelve 2-bromo-5-ciclopropilpiridina (adquirida de Combi-Phos) (500 mg, 2,52 mmol) en 5 ml de dioxano. Se añaden yoduro de cobre (I) (96,2 mg, 0,50 mmol), yoduro de sodio (946 mg, 6,31 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (105 mg, 1,01 mmol) y la mezcla se agita a 130 °C durante 2 horas. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 541 mg (87% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 245 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,97 min.

40.2 5-ciclopropil-2-yodopiridin-4-carbonitrilo

40.1 2-cloro-5-ciclopropilpiridin-4-carbonitrilo

En una atmósfera de argón, se disuelve 5-bromo-2-cloropiridin-4-carbonitrilo (adquirido de Apollo) (100 mg, 0,46 mmol) en 2,5 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (110 mg, 0,15 mmol) y bromuro de ciclopropilzinc (4,6 ml, 2,30 mmol) y la mezcla se agita a 50 °C durante 18 horas. La reacción se apaga con una solución de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de éter de petróleo/acetato de etilo 99/1 a 62/38).

Rendimiento: 35 mg (43% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 179 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,97 min.

40.2 5-ciclopropil-2-yodopiridin-4-carbonitrilo

De manera análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 2-cloro-5-ciclopropilpiridin-4-carbonitrilo 40.1, yoduro de sodio y cloruro de acetilo. La mezcla se agita a 80 °C durante 4 horas. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa al 20% de solución de tiosulfato de sodio y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido fórmico)

Rendimiento: 64% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 270 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,999 min.

cidopropoxi-2-yodopiridina

41.1 41.2

41.1 Se preparó 5-cidopropoxi-2-doropiridina como se describe en WO2014/114578 páginas 99 y 101 41.25-ddopropoxi-2-yodopiridina

De manera análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 2-doro-5-ddopropoxipiridina 41.1, yoduro de sodio y cloruro de acetilo en acetonitrilo. La mezcla se agita a 80 °C durante 2 días. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% y salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido fórmico)

Rendimiento: 8% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 261 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,99 min.

iclopropil-6-yodopiridin-2-carbonitrilo

42.1 42.2

42.1 6-cloro-3-ciclopropilpiridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 40.1 se obtuvo a partir de 3-bromo-6-cloro-piridin-2-carbonitrilo (de Aldrich). Rendimiento: 1,44 g (87% del teórico) Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 179 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,98 min.

42.23-ciclopropil-6-yodopiridin-2-carbonitrilo

De manera análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 6-cloro-3-ciclopropilpiridin-2-carbonitrilo 42.1, yoduro de sodio y cloruro de acetilo en acetonitrilo. La mezcla se agita a 80 °C durante 2 días. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% y salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 94/6 a 84/16).

Rendimiento: 29% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 270 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,99 min.

iclopropil-6-yodopiridin-3-carbonitrilo

43.1 Se preparó 6-cloro-2-yodopiridin-3-carbonitrilo como se describe en el documento US2016/0075704 párrafo 287-289

43.26-cloro-2-ciclopropilpiridin-3-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 40.1 se obtuvo a partir de 6-cloro-2-yodopiridin-3-carbonitrilo 43.1.

Rendimiento: 926 mg (69% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 179 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 1,04 min.

43.32-ciclopropil-6-yodopiridin-3-carbonitrilo

De manera análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 6-cloro-2-ciclopropilpiridin-3-carbonitrilo 43.2, yoduro de sodio y cloruro de acetilo en acetonitrilo. La mezcla se agita a 80 °C durante 2 días. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio, una solución al 10% de solución de tiosulfato de sodio y salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de éter de petróleo/diclorometano 92/8 a 53/47).

Rendimiento: 118 mg (9% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 270 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1,06 min.

44.1 2-yodo-5-metilsulfanil-piridina

De forma análoga al ejemplo 4.1, se obtuvo a partir de 2-Bromo-5-(metiltio)piridina (de Chembridge). La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 20 horas. Se agrega amoniaco (solución al 32%, 40 mL), la reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 97% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 252 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min.

45.2 (E)-N '-(5-ciano-2-yodopirimidin-4-il)-N, N-dimetilmetanimidamida

45.1 45.2

45.1 4-amino-2-yodopirimidina-5-carbonitrilo

Se disuelve 4-amino-2-cloropirimidin-5-carbonitrilo (de Alfa) (0,80 g, 5,18 mmol) en 8 ml de acetonitrilo. Se añade yodotrimetilsilano (0,7 ml, 5,18 mmol) y la mezcla se agita a 80 °C durante 4 horas. Se agrega acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 1,0 g (81% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 247 [M+H]+

45.2 (E)-N'-(5-ciano-2-yodopirimidin-4-il)-N, N-dimetilmetanimidamida

De forma análoga al ejemplo 164.1 se obtuvo a partir de 4-amino-2-yodopirimidin-5-carbonitrilo 45.1. La mezcla se agita durante 2 horas. Se añade acetato de etilo y la mezcla se lava con una solución acuosa semiconcentrada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. Rendimiento: 490 mg (80% del teórico)

46.3 2-yodo-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

I\ ^ N\ , " ' NH2

_

50.1 F F

46.1 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

Se disuelve 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (de Tosch) (40,0 g, 184 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfría a 0 °C. Se añade gota a gota amoniaco (32% en agua; 30,0 ml, 496 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 50/50).

Rendimiento: 17,6 g (48% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 198 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,69 min.

46.24-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina

Obtenido como subproducto utilizando 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina y amoniaco.

Rendimiento: 18,6 g (48% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 198 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,81 min.

46.32-yodo-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

Se suspenden 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina 46,1 (3,00 g, 15,2 mmol) y yoduro de sodio (6,83 g, 45,6 mmol) en 30 ml de dioxano. Se añade ácido yodhídrico (solución acuosa al 57%; 1,76 ml, 15,2 mmol) y la mezcla se agita a 50 °C durante 30 minutos. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el precipitado se recoge por filtración. El sólido se purifica mediante cromatografía sobre sílice g el (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20).

Rendimiento: 1,90 g (43% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 290 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,75 min.

50.1 4-cloro-2-yodo-5-(trifluorometil)pirimidina

Se disuelve 4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina 46,2 (5,00 g, 25,31 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. Se añaden diyodometano (20,0 ml, 248,3 mmol) y nitrito de terc-butilo (6,02 ml, 50,62 mmol) y la mezcla se agita a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía en gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20).

Rendimiento: 3,74 g (48% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 308 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,98 min.

47.1 3-cloro-6-yodopiridin-2-carbonitrilo

De manera análoga al intermedio 20.1 se obtuvo a partir de 6-bromo-3-cloro-2-cianopiridina (de Matrix), yoduro de sodio y cloruro de acetilo en acetonitrilo. Se agitó durante 18 horas a 50 °C y se enfrió, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se extraen con una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio y una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secan y concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético)

Rendimiento: 45% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 265 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,98 min.

48.3 6-yodo-3-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo

48.1 48.2 48.3

48.2 Se preparó 6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo como se describe en US2008/275057 página 81 48.3 6-yodo-3-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al intermedio 20.1, se obtuvo a partir de 6-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo 48.2, cloruro de acetilo y yoduro de sodio. La mezcla se agita a 50 °C durante 3 días. Se añade éter dietílico y la mezcla se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secan y concentran a presión reducida.

Rendimiento: 59% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 299 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,97 min.

51.1 2-yodopirimidina-4-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 46.3 se obtuvo a partir de 2-cloropirimidin-4-carbonitrilo (de Activate), yoduro de sodio y ácido yodhídrico (solución acuosa al 57%). La mezcla se disuelve en dioxano (15 ml) y se agita durante 1,5 horas a 100 °C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se extrae con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa al 20% de tiosulfato de sodio y una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secan y concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20).

Rendimiento: 72% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 231 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,58 min.

Ejemplo 1

6-(5-metoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

1.1 cloruro de (5-metoxipiridin-2-il) magnesio

Se disuelve 2-yodo-5-metoxipiridina (0,50 g, 2,13 mmol) disponible comercialmente (de Activate) en 3,0 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfría a -40 °C. Se añade complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropil magnesio (solución 1,3 M, 1,64 ml, 2,13 mmol) a -40 °C y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla cruda se mantiene a -40 °C y se usa directamente para el siguiente paso.

Paso final (ejemplo 1)

Al cloruro de (5-metoxipiridin-2-il)magnesio 1.1 (350 mg, 2,08 mmol) a -40 °C se le añade complejo de di(cloruro de litio) y cianuro de cobre (I) (1 mol/L en tetrahidrofurano, 0,18 ml, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a -40 °C. Se añade lentamente 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C (110 mg, 0,44 mmol) en 1,0 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agita a -40 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 38 mg (32% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 272 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,80 min.

E je m p lo 2

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-5-trifluorometil-isonicotinonitrilo

2.2 Cloruro de 4-ciano-5-(trifluorometM)-2-piridil] -magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 2-yodo-5-(trifuorometil)piridin-4-carbonitrilo 2.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -62°C.

Paso final (ejemplo 2)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [4-ciano-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio 2,2 a -65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se apaga con metanol. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 4% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo 3

6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

3.1 Cloruro de (6-cloro-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-cloro-6-yodo-piridina (de Anichem) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M en tetrahidrofurano) a -45°C.

Paso final (ejemplo 3)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (6-cloro-2-piridil)-magnesio 3.1 a -45 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 33% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 276 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,86 min.

Ejemplo 4

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-nicotinonitrilo

4.2 (5-ciano-2-pindil)-cloruro de magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 6-yodo-nicotinonitrilo 4.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 4)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pindin-7-ilamina C con cloruro de (5-ciano-2-piridil)-magnesio 4.2 a -65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan, concentran y purifican mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 0% -> 65%). El producto se recristaliza en acetato de etilo.

Rendimiento: 20% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 267 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,73 min.

Ejemplo 5

6-(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

5.1 Cloruro de (5-bromo-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-bromo-2-yodopiridina (de ABCR) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 5)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pindin-7-ilamina C con cloruro de (5-bromo-2-piridil)-magnesio 5,1 a -65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 54% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 320, 322 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo 6

5-Metil-6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

6.2 Cloruro de [5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-5-trifluorometil-piridina 6.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 6)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C y cloruro de [5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio 6.2. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 49% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 7

6-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

7.1 cloruro de (6-bromo-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 2,6-dibromo-piridina (de Aldrich) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 7)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 al reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (6-bromo-2-piridil)-magnesio 7.1 a -25°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 49% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 320, 322 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo 8

6-(5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

8.1 Cloruro de (5-cloro-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-cloro-2-yodo-piridina (de Activate) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 8)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-cloro-2-piridil)-magnesio 8.1 a -25°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 59% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 276 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,62 min.

Ejemplo 9

6-(5-Difluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

9.2 Cloruro de [5-(difluorometil)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-difluorometil-2-yodo-piridina 9.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 9)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-(difluorometil)-2-piridil]-magnesio 9,2 a -25 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 40% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 292 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,78 min.

Ejemplo 10

Éster metílico del ácido [6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-3-il]-acético

10.3 Cloruro de [5-(2-metoxi-2-oxo-etil)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de éster metílico del ácido (6-yodo-piridin-3-il) acético 10.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 10)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-(2-metoxi-2-oxo-etil)-2-piridil]-magnesio 10.3. a -25°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 28% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 314 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,76 min.

Ejemplo 11

6-[5-(1,1-Difluoro-etil)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

11.2 Cloruro de [5-(1,1-difluoroetil)-2-piridil] -magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 5-(1,1-difluoro-etil)-2-yodo-piridina 11.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

P aso fina l (e je m p lo 11)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-(1,1-difluoroetil)-2-piridil]-magnesio 11.2 a -25°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 44% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 306 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,85 min.

Ejemplo 12

6-(5-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

12.2 Cloruro de (5-fluoro-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-fluoro-2-yodo-piridina 12.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 12)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-fluoro-2-piridil)-magnesio 12.2 a -65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 19% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 260 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,76 min.

Ejemplo 13

6-(6-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

13.2 Cloruro de (6-fluoro-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-fluoro-6-yodo-piridina 13.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 13)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (6-fluoro-2-piridil)-magnesio 13.2 a -65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 8% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 260 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,78 min.

Ejemplo 14

6-(5-Difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

14.3 Cloruro de [5-(difluorometoxi)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-difluorometoxi-2-yodo-piridina 14.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -45 °C.

Paso final (ejemplo 14)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-(difluorometoxi)-2-piridil]-magnesio 14.3 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HpLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 7% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 308 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,76 min.

Ejemplo 15

6-(6-Bromo-5-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

15.3 Cloruro de [6-bromo-5-(difluorometoxi)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-bromo-3-difluorometoxi-6-yodo-piridina 15.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a 65 °C.

Paso final (ejemplo 15)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [6-bromo-5-(difluorometoxi)-2-piridil]-magnesio 15.3 a -65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLc (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 74% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 16

5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

16.2 Cloruro de (6-metilsulfanil-2-piridil)-magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-6-metilsulfanil-piridina 16.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

P aso fina l (e je m p lo 16)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (6-metilsulfanil-2-piridil)-magnesio 16.2 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 20/80).

Rendimiento: 29% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 288 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 17

5-Metil-6-(5-trifluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

17.1 Cloruro de [5-(trifluorometoxi)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 5-difluorometoxi-2-yodo-piridina (de GainBiotech) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -55 °C.

Paso final (ejemplo 17)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-(trifluorometoxi)-2-piridil]-magnesio 17,1 a 65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre diclorometano y agua. T La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica mediante RP-HPLc (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 26% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 326 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 18

6-(2,3-Dihidro-[1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

18.1 Cloruro de (2,3-dihidro-)[1,4]dioxino[2,3-b] piridin-6-il)-magnesio

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 1.1, a partir de 6-yodo-2,3dihidro-[1,4]dioxino [2,3-b]piridina (de Adesis) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -50 °C .

Paso final (ejemplo 18)

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 1 a partir de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C y cloruro de (2,3-dihidro-)[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-6-il)-magnesio 18.1. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 38/62 -> 0/100). El residuo se disuelve en metanol, se concentra a presión reducida y se purifica por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 30% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 300 [M+H]+

HPLC (Método 10): tiempo de retención = 0,63 min.

E je m p lo 19

6-(5-Brom32.2-doro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

19.3 Cloruro de (5-bromo-6-doro-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 3-bromo-2-cloro-6-yodo-piridina 19.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 19)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-bromo-6-cloro-2-piridil)-magnesio 19,3 a 55°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HpLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 10% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 354, 356 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 20

6-(4-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

20.2 Cloruro de [4-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 4-cloro-2-yodo-5-trifluorometil-piridina 20.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -55 °C.

Paso final (ejemplo 20)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [4-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio 20.2 a 55°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 24% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 344 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,95 min.

Ejemplo 21

6-(5,6-Dibromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

21.3 Cloruro de (5,6-dibromo-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 2,3-dibromo-6-yodo-piridina 21.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 21)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5,6-dibromo-2-piridil)-magnesio 21.3 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 50/50).

Rendimiento: 8% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 397, 399, 401 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 22

6-(5-Brom32.2-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

22.3 cloruro de (5-bromo-6-fluoro-2-piridil)-magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 3-bromo-2-fluoro-6-yodo-piridina 22.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 22)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-bromo-6-fluoro-2-piridilo)-magnesio 22.3 a 70 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 50/50).

Rendimiento: 69% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 338, 340 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo 23

6-(5-Brom32.2-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

23.4 Cloruro de [5-bromo-6-(difluorometoxi)-2-piridil] -magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 3-bromo-2-difluorometoxi-6-yodo-piridina 23.3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 23)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-bromo-6-(difluorometoxi)-2-piridil]-magnesio 23.4 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLc (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 76% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,97 min.

Ejemplo 24

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo

24.4 cloruro de (6-cloro-5-ciano-2-piridil)-magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-cloro-6-yodo-nicotinonitrilo 24.3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 24)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (6-cloro-5-ciano-2-piridilo)-magnesio 24,4 a 70 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 50/50).

Rendimiento: 84% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 301 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,79 min.

Ejemplo 25

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo

25.4 Cloruro de (6-ciano-5-fluoro-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 3-fluoro-6-yodo-piridin-2-carbonitrilo 25.3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 25)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (6-ciano-5-fluoro-2-piridilo)-magnesio 25.4 a -65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 50/50).

Rendimiento: 75% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 26

5-Metil-6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

26.2 Cloruro de [4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-4-trifluorometil-piridina 26.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -55 °C.

Paso final (ejemplo 26)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio 26.2 a 65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HpLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 50% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 27

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-5-bromo-isonicotinonitrilo

27.2 cloruro de (5-bromo-4-ciano-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-bromo-2-yodo-isonicotinonitrilo 27.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 27)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-bromo-4-ciano-2-piridil)-magnesio 27.2 a 60 °C. Cuando se completa la conversión se observa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 4% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 344, 346 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo 28

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-isonicotinonitrilo

28.2 cloruro de (4-ciano-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-isonicotinonitrilo 28.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 28)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (4-ciano-2-piridil)-magnesio 28.2 a 65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 46 mg (34% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 267 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,74 min.

Ejemplo 29

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-isonicotinamida

29.3 Cloruro de (4-carbamoil-2-piridil)-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-isonicotinamida 29.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 29)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (4-carbamoil-2-piridil)-magnesio 29.3 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 48% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,62 min.

Ejemplo 30

6-(5-Cloro-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

30.1 (5-cloropirimidin-2-il)-cloruro de magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-cloro-2-yodo-pirimidina (de Activate) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 30)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-cloropirimidin-2-il)-magnesio 30.1 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 32% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 277 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,79 min.

Ejemplo 31

6-(5-Bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

31.1 Cloruro de (5-bromopirimidin-2-il)-magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-bromo-2-yodo-pirimidina (de Aldrich) y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -45 °C.

Paso final (ejemplo 31)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de (5-bromopirimidin-2-il)-magnesio 31.1 a 65°C.

Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 0,03 g (14% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 320, 322 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 32

6-(5-Bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

32.3 Cloruro de [5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil] -magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-bromo-2-yodo-4-trifluorometil-piridina 32.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 32)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnesio 32.3 a 65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. La se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 23% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,98 min.

E je m p lo 33

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo

33.4 Cloruro de [6-ciano-5-(trifluorometoxi)-2-piridil]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 6-yodo-3-trifluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo 33.3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 33)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [6-ciano-5-(trifluorometoxi)-2-piridil]-magnesio 33.4 a 70 °C. Cuando se observa una conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 0% -> 40%).

Rendimiento: 62% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 351 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 34

5-Metil-6-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

34.2 Cloruro de [4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-magnesio

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-4-trifluorometil-pirimidina 34.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -55 °C.

Paso final (ejemplo 34)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con cloruro de [4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-magnesio 34.2 a 70 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 0% -> 50%).

Rendimiento: 35% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 311 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,81 min.

Ejemplo 35

5-metil-6-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

35.2 2-(cloromagnesio)-5-(trifluorometil)pirimidina

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 2-yodo-5-(trifluorometil)pirimidina 35.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -65 °C.

Paso final (ejemplo 35)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pindin-7-ilamina C con 2-(cloromagnesio)-5-(trifluorometil)pirimidina 35.2 a 70 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50).

Rendimiento: 9% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 311 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 36

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo

36.2 6-(cloromagnesio)-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de 6-yodo-4-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo 36.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 36)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pindin-7-ilamina C con 6-(cloromagnesio)-4-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrilo 36.2 a 70 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50).

Rendimiento: 48% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 37

37.4 6-(cloromagnesio)-3-(difluorometil)piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 3-(difluorometil)-6-yodopiridin-2-carbonitrilo 37,3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 37)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin 7-ilamina C y 6-(doromagnesio)-3-(difluorometil)piridin-2-carbonitrilo 37,4 a 65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50).

Rendimiento: 32% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 317 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,86 min.

Ejemplo 38

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-cloropiridin-2-carbonitrilo

38.2 4-cloro-6-(cloromagnesio)piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 4-cloro-6-yodopiridin-2-carbonitrilo 38.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 38)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con 4-cloro-6-(cloromagnesio)piridina-2-carbonitrilo 38.2 a 70 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50).

Rendimiento: 26% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 301 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo 39

6-[(5-ciclopropilpiridin-2-il)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

39.2 2-(cloromagnesio)-5-ciclopropilpiridina

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-ciclopropil-2-yodopiridina 39.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 39)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C y 2-(cloromagnesio)-5-ciclopropilpiridina 39.2 a 65°C .

Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante Rp-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 18% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 282 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 40

6 -[(5-ciclopropilpiridin-2-M) metil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

40.3 2-(doromagnesio)-5-ciclopropilpiridin-4-carbonitrilo

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-ciclopropil-2-yodopiridin-4-carbonitrilo 40.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 40)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con 2-(cloromagnesio)-5-ciclopropilpiridin-4-carbonitrilo 40.3 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio). El residuo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de diclorometano/metanol 99/1 a 86/14).

Rendimiento: 5% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,76 min.

Ejemplo 41

6-[(5-ciclopropoxipiridin-2-il) metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

41.3 2-(cloromagnesio)-5-ciclopropoxipiridina

De forma análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 5-ciclopropoxi-2-yodopiridina 41.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 41)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con 2-(cloromagnesio)-5-ciclopropoxipiridina 41.3 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de éter de petróleo/acetato de etilo 88/12 a 0/100).

Rendimiento: 3% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 298 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 42

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-ciclopropilpiridin-2-carbonitrilo

42.3 6-(cloromagnesio)-3-ciclopropilpindin-2-carbonitnlo

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 3-ciclopropil-6-yodopindin-2-carbonitnlo 42.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 42)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pindin-7-ilamina C y 6-(cloromagnesio)-3-ciclopropilpiridin-2-carbonitrilo 42.3 a 75°C. Cuando la conversión completa es obs La mezcla de reacción se somete a HPLC-MS y se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de diclorometano/metanol 88/12 a 0/100).

Rendimiento: 38% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 43

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-ciclopropilpiridin-3-carbonitrilo

43.4 6-(cloromagnesio)-2-ciclopropilpiridin-3-carbonitrilo

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-ciclopropil-6-yodopiridin-3-carbonitrilo 43.3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 43)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de bromhidrato D de 6-(bromometil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina con 6-(cloromagnesio)-2-ciclopropilpiridina-3-carbonitrilo 43.4 a 65°C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica mediante RP-HPLc (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 9% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 307 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,81 min.

Ejemplo 44

5-Metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

44.2 cloruro de (5-metilsulfanil-2-piridil)-magnesio

De manera análoga al ejemplo 1.1 se obtuvo a partir de 2-yodo-5-metilsulfanil-piridina 44.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -60 °C.

Paso final (ejemplo 44)

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 haciendo reaccionar 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7 ilamina C y cloruro de (5-metilsulfanil-2-piridil)-magnesio 44.2 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 0% -> 80%).

Rendimiento: 11% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 288 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,80 min.

Ejemplo 45

4-amino-2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidina-5-carbonitrilo

45.3 (E)-N'-[2-(cloromagnesio)-5-cianopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamida

De forma análoga al ejemplo 1.1, se obtuvo a partir de (E)-N'-(5-ciano-2-yodopirimidin-4-il)-N,N-dimetilmetanimidamida 45.2 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

45.4 (E)-N'-[2-({7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il}metil)-5-cianopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamida

Obtenido de forma análoga al ejemplo 1 mediante la reacción de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C con (E)-N'-[2-(cloromagnesio )-5-cianopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamida 45.3 a 65 °C. Cuando se observa la conversión completa por HPLC-MS, la mezcla de reacción se diluye con metanol, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 13% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 338 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,81 min.

Paso final (ejemplo 45)

(E)-N'-[2-({7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il}metil)-5-cianopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamida 45.4 (20,0 mg, 0,06 mmol) y 0,2 ml de HCl (solución acuosa al 32%) se disuelven en 2,0 ml de metanol y la mezcla se agita durante 10 minutos. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 5,9 mg (35% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 283 [M+H]+

Ejemplo 46

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

Solución n° 1: Se disuelve 2-yodo-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina 46.3 (2,00 g, 6,93 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se enfría a -60 °C. Se añade gota a gota complejo de cloruro de isopropilmagnesio y litio (solución 1,3 M, 11,15 ml, 14,49 mmol) y la mezcla se agita durante 20 minutos.

Solución n° 2: Se disuelve acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetilo E (1,40 g, 6,30 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se enfría hasta -70 °C. Se añade complejo de cloruro de litio y cianuro de cobre (solución 1 M, 6,62 ml, 6,62 mmol).

En atmósfera de argón, la solución n. ° 1 que contiene 46.4 se añade lentamente mediante una cánula a la solución n. ° 2 manteniendo la temperatura interna por debajo de -60 °C. Se añade lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 6,30 ml, 6,30 mmol) a -60 °C y la mezcla se calienta a -30 °C. La mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 4 M, se vierte en cloruro de amonio/amoníaco acuoso saturado (solución 9/1 v/v) y se extrae con e acetato de tilo. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (utilizando un gradiente de disolvente ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 40/60).

Rendimiento: 736 mg (36% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 326 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,80 min.

Ejemplo 47

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-cloropiridin-2-carbonitrilo

47.2 3-cloro-6-(cloromagnesio)piridin-2-carbonitrilo

De manera análoga al ejemplo 46 se obtuvo a partir de 3-cloro-6-yodopiridin-2-carbonitrilo 47.1 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1.3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 47)

De manera análoga al ejemplo 46, se obtuvo a partir de 3-cloro-6-(cloromagnesio)piridin-2-carbonitrilo 47.2 y acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetilo E. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 20/80).

Rendimiento: 49% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 301 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,85 min.

Ejemplo 48

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometil-piridin-2-carbonitrilo

48.4 6-(cloromagnesio)-3-(trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 46 se obtuvo a partir de 6-yodo-(3-trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo 48.3 y complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (solución 1,3 M) a -70 °C.

Paso final (ejemplo 48)

De forma análoga al ejemplo 46 se obtuvo a partir de 6-(cloromagnesio)-3-(trifluorometil)-piridin-2-carbonitrilo 48.4 y acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-6-ilmetilo E. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 20/80).

Rendimiento: 73% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 49

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometil-piridin-2-il]-2-metil -propano-1-ona

De forma análoga al ejemplo 48 obtenido aparte del ejemplo 48 cuando se utilizan 1,5 equivalentes de reactivo de Grignard y no se añade bis(trimetilsilil)amida de litio a la mezcla de reacción. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 20% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 380 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min.

Ejemplo 50

6-[4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

De forma análoga al ejemplo 46, se obtuvo a partir de 4-cloro-2-yodo-5-(trifluorometil)pirimidina 50.1 y acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetilo E. La mezcla se purifica por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 6% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,94 min.

Ejemplo 51

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-4-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 46, se obtuvo a partir de 2-yodopirimidin-4-carbonitrilo 51.1 y acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetilo E. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (usando un gradiente de disolvente de ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 20/80).

Rendimiento: 10% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,73 min.

Ejemplo 52

5-Metil-6-(6-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

52.1 4-(6-Trifluorometil-piridin-2-il)-butan-2-ona

Una mezcla de 2-(dorometil)-6-(trifluorometil)piridina disponible comercialmente (Frontier) (1,00 g, 5,11 mmol), acetil acetona (0,53 ml, 5,11 mmol) y carbonato de potasio (710 mg, 5,11 mmol) en 25 ml de metanol se agita a 80 °C durante 18 horas. Se agrega agua y el producto se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 100/0 -> 85/15).

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 192 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,94 min.

Paso final (ejemplo 52)

Bajo atmósfera de nitrógeno, 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrilo disponible comercialmente (ABCR) (45,0 mg, 0,41 mmol) y 4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-butan-2-ona 52.1 (88,79 mg, 0,41 mmol) se disuelven en 2,0 ml de tolueno. Se añade cloruro de estaño (IV) (0,10 ml, 0,82 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se agita a 110 °C durante 18 horas. El sólido se filtra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 6 mg (5% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 310 [M+H]+

HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 53

5-Metil-6-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

53.1 4-(6-Metil-piridin-2-il)-butan-2-ona

De manera análoga al intermedio 52.1, se obtuvo a partir de 2-(clorometil)-6-(metil)piridina comercialmente disponible (BroadPharma) y acetil acetona. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: NH4OH).

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 164 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,73 min.

Paso final (ejemplo 53)

De forma análoga al Ejemplo 52, se obtuvo a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrilo disponible comercialmente (ABCR) y 4-(6-metil-piridin-2-il)-butan-2-ona 53.1. La mezcla se agita a reflujo durante 1 hora. El precipitado se recoge mediante filtración y se suspende en una solución de hidróxido de sodio 1 M. La suspensión se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: NH4OH).

Rendimiento: 4% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 256 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 54

Metilamida del ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico

54.1 Éster metílico del ácido 6-(3-oxo-butil)-piridin-2-carboxílico

De manera análoga al intermedio 52.1 se obtuvo a partir de éster metílico del ácido 6-bromometil-piridin-2-carboxílico y acetil acetona comercialmente disponibles.

Rendimiento: 32% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 208 [M]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,74 min.

54.2 Ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico

Éster metílico del ácido 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrilo disponible comercialmente (ABCR) (303 mg, 2,76 mmol) y 6-(3-oxo-butil)-piridin-2-carboxílico 54,1 (571 mg , 2,76 mmol) se disuelven en 20 ml de tolueno. Se añade cloruro de estaño (IV) (0,65 ml, 5,51 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego durante 19 horas a reflujo. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se recoge en metanol. Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio y se filtran las sales de estaño. El filtrado se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 170 mg (22% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 286 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,61 min.

Paso final (ejemplo 54)

Ácido 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico 54.2 (50,0 mg, 0,18 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (73,3 mg, 0,19 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 |jL, 0,39 mmol) en 0,5 ml de N,N -dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade metilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano; 0,18 ml, 0,35 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluye con metanol, se acidifica con ácido trifluoroacético y se purifica por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético). El producto se obtiene tras otra purificación por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 21 mg (40% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 299 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,73 min.

Ejemplo 55

Dimetilamida del ácido 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico

Se obtuvo a partir de ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico 54.2 y dimetilamina (2 M solución en tetrahidrofurano).

Rendimiento: 5,5 mg (10% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 313 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,72 min.

Paso final (ejemplo 56)

Amida del ácido 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico

Se toma ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-carboxílico 54.2 (320 mg, 1,1 mmol) 5 ml de N, N-dimetilformamida y N,N'-carbonildiimidazol (190 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 0 °C antes de agregar amoniaco (solución acuosa al 32%, 1,9 mL). La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 130 mg (41% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,63 min.

Ejemplo 57

6-(6-Furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) (50,0 mg, 0,18 mmol), ácido 2-furanborónico (30,4 mg, 0,27 mmol), carbonato de potasio (solución acuosa 2 M, 200 j L, 0,40 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis (di-terc-butilfosfino) ferroceno paladio (35,5 mg, 54,4 jm ol) se disuelven en 2,0 ml de dioxano. La mezcla se agita a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 8 mg (14% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 308 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,92 min.

Ejemplo 58

5-metil-6-[(piridin-2-il) metil] -[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

Obtenido como subproducto al sintetizar el Ejemplo 57. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 16 mg (37% de la teoría)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 242 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,72 min.

Ejemplo 59

5-Metil-6-[6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilmetil] -[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-doro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) y éster de pinacol del ácido (1-metil-1H-imidazol-5-il)borónico. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 15 mg (25% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 322 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,76 min.

Ejemplo 60

6-[6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) y ácido 3,5 -dimetil-4-isoxazolborónico. La mezcla se filtró sobre gel de sílice y se purificó mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 28 mg (47% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 337 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo 61

5-Metil-6-[6-(1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina -7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) y ácido 1 metil-3-trifluorometilpirazol-4-borónico. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 14 mg (39% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 390 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 62

5-Metil-6-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetil] -[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) y éster de pinacol del ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-borónico. La mezcla se inactiva con metanol, se filtra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 61 mg (90% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]+

H P LC (M é to d o 3): t ie m p o de re ten c ió n = 0 ,86 m in.

Ejemplo 63

2-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-il] -2-metil-propionitrilo

Se disuelven 6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) (50,00 mg, 0,181 mmol), isobutironitrilo (0,100 mg, 1,447 mmol) y una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amida sódica en THF (0,500 ml, 0,50 mmol) en 1,0 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a 100 °C durante 15 minutos en un microondas. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 21 mg (37% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 309 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 64

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2-il] -ciclopentanocarbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 63, se obtuvo a partir de 6-(6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 3) y ciclopentanocarbonitrilo.

Rendimiento: 34% del teórico

Espectrometría de masas (ESI'): m/z = 335 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min.

65.1 6-[5-Bromo-6-(2,4-dimetoxi-bencilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina Se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y 2,4-dimetoxibencilamina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio. Se agitó durante 18 horas a 120 °C y se purificó por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 0,15 g (58% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 484, 486 [M+H]+

H P LC (M é to d o 4): t ie m p o de re ten c ió n = 1 ,07 m in.

65.2 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

A 6-[5-bromo-6-(2,4-dimetoxi-bencilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]-oxadiazolo-[3,4-b]-piridina-7-ilamina 65.1 (0,271 g, 0,558 mmol) en 10 ml de diclorometano, se añaden 2,0 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 18 h, se reparte entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran a presión reducida.

Rendimiento: 0,20 g (107% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 334, 336 [M+H]+

HPLC (método 4): tiempo de retención = 0,83 min

Paso final (ejemplo 65)

6-[6-amino-5-(5,6-dihidro-4H-pirrolo [1,2-b] pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina 65.2 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol. La mezcla se filtra sobre gel de sílice y se lava con acetato de etilo. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 15 mg (34% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 363 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,81 min.

Ejemplo 66

6-[6-Amino-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina 65.2 y éster de pinacol del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico y metanol adicional. La mezcla se filtra sobre gel de sílice y se lava con acetato de etilo. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 18 mg (43% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 352 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 67

6-(6-Amino-5-tiazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina 65.2 y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-tiazol. La mezcla se filtra sobre gel de sílice y se lava con acetato de etilo. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 12 mg (29% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 340 [M+H]+

H P LC (M é to d o 1): t ie m p o de re ten c ió n = 0 ,63 m in.

Ejemplo 68

6-[6-Amino-5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina 65.2 y 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y metanol adicional. La mezcla se filtra sobre gel de sílice y se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se seca, se concentra a presión reducida y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético). El residuo se diluye en acetonitrilo, se alcaliniza con trietilamina y se purifica por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 8 mg (24% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 351 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 69

6-(6-Amino-5-pirazin-2-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Se obtuvo a partir de 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina 65.2 y éster de pinacol de ácido pirazina-2-borónico y metanol adicional. La mezcla se diluye con metanol, se filtra sobre gel de sílice y se purifica por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 9 mg (22% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,79 min.

Ejemplo 70

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-difluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo

6-(6-Bromo-5-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 15) (45,0 mg, 0,12 mmol) se disuelve en 1,0 ml de N, N-dimetilformamida. Se añaden bis (difenilfosfino) ferroceno (6,48 mg, 0,01 mmol) y cianuro de zinc (14,9 mg, 0,13 mmol) y se burbujea argón a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. (Se añade tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (5,35 mg, 0,01 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 10 minutos. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 25 mg (64% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,86 min.

Ejemplo 71

6 -(7 -A m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -3 -b ro m o -p ir id in -2 -c a rb o n itr ilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 6-(5,6-dibromo-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 21) y cianuro de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 30% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,80 min.

Ejemplo 72

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 6-(5-Bromo-6-fluoro-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y cianuro de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 89% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,74 min.

Ejemplo 73

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-difluorometoxi-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 6-(5-bromo-6-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 23) y cianuro de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 7% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 74

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-trifluorometil-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 6-(5-bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 32) y cianuro de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 62% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 335 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 75

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-5-(trifluorometil)pirimidina-4-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 6-[4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (ejemplo 50) y cianuro de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 23% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo 76

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)piridin-3,4-dicarbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-5-bromopiridin-4-carbonitrilo (ejemplo 27) y cianuro de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 76% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 292 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,78 min.

Ejemplo 77

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidina-5-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 70 a partir de 6-[(5-bromopirimidin-2-il) metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (ejemplo 31 ) y cianuro de zinc. La mezcla de reacción se purifica mediante r P-HPLc (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 87% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,71 min.

Ejemplo 78

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 165 a partir de 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-5-carbonitrilo (ejemplo 77) y trifluorometanosulfinato de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 13% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 79

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-(difluorometil)pirimidina-5-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 165 a partir de 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-5-carbonitrilo (ejemplo 77) y difluorometanosulfinato de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 12% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,81 min.

Ejemplo 80

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-(oxolan-3-il)pirimidina-5-carbonitrilo

Se añade 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-5-carbonitrilo (ejemplo 77) (25,0 mg, 0,09 mmol) a una mezcla de 1,5 ml de carbonato de dietilo y 1,0 ml de agua. Se añade oxolano-3-sulfinato de sodio (44,4 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se enfría con un baño de hielo. Se añade lentamente 2-metil-prop-2-il-hidroperóxido (64,1 |jl, 0,47 mmol). La mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora.

Rendimiento: 8 mg (25% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 338 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,75 min.

Ejemplo 81

2 -(7 -a m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -4 -m e tilp ir im id in a -5 -c a rb o n itr ilo

De forma análoga al ejemplo 80 obtenido como subproducto a partir de 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-5-carbonitrilo (ejemplo 77) y trifluorometanosulfinato de sodio. La mezcla se purifica mediante RP-HPLc (modificador: ácido trifluoroacético)

Rendimiento: 15% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 282 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,69 min.

Ejemplo 82

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-4-(1,1-difluoroetil)pirimidina-5-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 80 se obtuvo a partir de 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-5-carbonitrilo (ejemplo 77) y 1,1-difluoroetano-1-sulfinato de sodio.

Rendimiento: 36% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 83

6-[5-bromo-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

De forma análoga al ejemplo 80 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 31) y trifluorometanosulfinato de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 45% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,96 min.

Ejemplo 84

6-[5-bromo-4-(difluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

De forma análoga al ejemplo 80 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 31) y difluorometanosulfinato de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 29% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 371, 373 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 85

6-(6-Metanosulfinil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

5- Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 16) (200 mg, 0,70 mmol) se disuelve en 10 mL de diclorometano. Se añade ácido 3-cloroperoxibenzoico (274,5 mg, 1,60 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 75 mg (35% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 304 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,65 min.

Ejemplo 86

6- (6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

De forma análoga al ejemplo 85 se obtuvo a partir de 5-metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 16) y ácido 3-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 33% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 320 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,68 min.

Ejemplo 87

6-(5-Metanosulfinil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

De forma análoga al ejemplo 85 se obtuvo a partir de 5-metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 44) y ácido 3-cloroperoxibenzoico. La mezcla se concentra y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 54% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 304 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,60 min.

Ejemplo 88

6-(5-Metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Rendimiento: 38% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 320 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,65 min.

Ejemplo 89

Amida del ácido 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometil-piridin-2-carboxílico

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometil-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 48) (50,0 mg, 0,15 mmol) e hidróxido de sodio (2,0 ml, 34,7 mmol) se disuelven en 2,0 ml de etanol y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con ácido clorhídrico 4 M (74,8 |jl, 0,30 mmol) y se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 14 mg (26% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 353 [M+H]+

HPLC (Método 3): tiempo de retención = 0,72 min.

Ejemplo 90

Amida del ácido 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-difluorometoxi-piridin-2-carboxílico

De forma análoga al ejemplo 89 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-difluorometoxi-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 70). La mezcla se purifica sin adición de ácido clorhídrico mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 50% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 351 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,72 min.

Ejemplo 91

6-[5-Bromo-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7 -ilamina

6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) (45,0 mg, 0,13 mmol), 3,3,3-trifluoro-propan-1-ol (151,8 mg, 1,33 mmol)) y carbonato de cesio (108,4 mg, 0,33 mmol) se disuelven en 1,0 ml de tetrahidrofurano y se agitan a 120 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 36 mg (62% del teórico)

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,89 min.; m/z = 431, 433 [M+H]+

Ejemplo 92

6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y 2,2-difluoroetanol.

Rendimiento: 103% del teórico

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,82 min.; m/z = 399, 401 [M+H]+

Ejemplo 93

6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-ciclopropilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y (2,2-difluorociclopropil) metanol.

Rendimiento: 68% del teórico

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,88 min.; m/z = 425, 427 [M+H]+

Ejemplo 94

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-iloxi] -2-metil -propan-2-ol

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1.2.5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y 2- metil-propano-1,2-diol.

Rendimiento: 47% del teórico

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,76 min.; m/z = 409, 411 [M+H]+

Ejemplo 95

6-[5-Bromo-6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1.2.5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y 3-metil-3-oxetanometanol.

Rendimiento: 63% del teórico

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,81 min; m/z = 420, 422 [M+H]+

Ejemplo 96

6 -[5 -B ro m o -6 -(2 ,2 ,2 -tr if lu o ro -e to x i)-p ir id in -2 -ilm e til] -5 -m e til- [1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -7 - ila m in a

De form a análoga al ejem plo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-brom o-6-fluoro-p irid in-2-ilm etil)-5-m etil-[1.2.5 ] oxadiazolo[3,4-b]p irid in-7-ilam ina (ejem plo 22) y 2,2,2-trifluoroetanol.

Rendim iento: 74% del teórico

HPLC (M étodo 5): tiem po de retención = 0,87 min.; m/z = 417, 419 [M+H]+

Ejem plo 97

6-(5-B rom o-6-m etoxi-p irid in -2-ilm etil)-5 -m etil-[1,2 ,5 ]oxad iazo lo [3 ,4-b]p irid in-7-ilam ina

De form a análoga al ejem plo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-brom o-6-fluoro-p irid in-2-ilm etil)-5-m etil-[1.2.5 ] oxadiazolo[3,4-b]p irid in-7-ilam ina (ejem plo 22) y metanol, se utilizó N -m etil-2-p irrolidona en lugar de te trah idro furano com o disolvente.

Rendim iento: 70% del teórico.

HPLC (M étodo 5): tiem po de retención = 0,83 min; m/z = 350, 352 [M+H]+

Ejem plo 98

6-[5-B rom o-6-(oxetan-3-iloxi)-p irid in -2-ilm etil] -5-m etil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]p irid in-7-ilam ina

De form a análoga al ejem plo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-brom o-6-fluoro-p irid in-2-ilm etil)-5-m etil [1 ,2 ,5 ]oxadiazolo[3,4-b]p irid in-7-ilam ina (ejem plo 22) y oxetan-3-ol.

Rendim iento: 15% del teórico

HPLC (M étodo 10): tiem po de retención = 0,82 min.; m/z = 392, 394 [M+H]+

Ejem plo 99

6-[5-B rom o-6-(2 ,2-difluoro-propoxi)-p irid in-2-ilm etil]-5 -m etil-[1,2,5 ]oxad iazo lo[3 ,4-b]p irid in -7-ilam ina

De form a análoga al ejem plo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-brom o-6-fluoro-p irid in-2-ilm etil)-5-m etil-[1 ,2 ,5 ]oxadiazolo[3,4-b]p irid in-7-ilam ina (ejem plo 22) y 2,2-difluoro-propan-1-ol.

Rendim iento: 87% del teórico

HPLC (M étodo 10): tiem po de retención = 0,97 min.; 414, 416 [M+H]+

Ejem plo 100

6-[5-B rom o-6-(2-fluoro-etoxi)-p irid in-2-ilm etil] -5-m etil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]p irid in-7-ilam ina

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y 2-fluoroetanol.

Rendimiento: 62% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,95 min; m/z = 382, 384 [M+H]+

Ejemplo 101

6-[5-Bromo-6-(3-fluoro-propoxi)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) y 3-fluoro-propan-1-ol.

Rendimiento: 36% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1,00 min; m/z = 396, 398 [M+H]+

Ejemplo 102

6-(5-Bromo-6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

6-(5-Bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (40,00 mg; 0,113 mmol ) (ejemplo 19) y metanotiolato de sodio (11.860 mg; 0,170 mmol) disuelto en 2 ml de tetrahidrofurano/dimetilformamida = 1/1. Agitado a 120 °C durante 18 horas. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio). Rendimiento: 9 mg (21% del teórico)

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,96 min.; m/z = 366, 368 [M+H]+

Ej. 72 Ejemplos 103-113

Ejemplo 103

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2,2-difluoro-propoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 2,2-difluoro-propan-1-ol.

Rendimiento: 43% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 361 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 104

6 -(7 -A m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -2 -(o x e ta n -3 - ilo x i)-n ic o tin o n itr ilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y oxetan-3-ol.

Rendimiento: 55% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 339 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,79 min.

Ejemplo 105

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 2-metil-propano-1,2-diol.

Rendimiento: 49% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 355 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo 106

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2-fluoro-etoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 2-fluoro-etanol.

Rendimiento: 50% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 329 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,84 min.

Ejemplo 107

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 2,2,2-trifluoroetanol.

Rendimiento: 46% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 365 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 108

6 -(7 -A m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -2 -(3 -flu o ro -p ro p o x i)-n ic o tin o n itr ilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 3-fluoro-propan-1-ol.

Rendimiento: 28% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 343 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 109

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2,2-difluoro-etoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 2,2-difluoroetanol.

Rendimiento: 49% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 347 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo 110

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 3,3,3-trifluoro-propan-1-ol.

Rendimiento: 37% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 379 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,94 min.

Ejemplo 111

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-nicotinonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y 3-metil-3-oxetano-metanol.

Rendimiento: 51% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 367 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,85 min.

Ejemplo 112

6 -(7 -A m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -2 -(2 ,2 -d iflu o ro -c ic lo p ro p ilm e to x i)-n ic o tin o n itr ilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) y (2,2-difluorocidopropil)-metanol.

Rendimiento: 54% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 373 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 113

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo

Rendimiento: 60% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 283 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,52 min.

Ejemplo 114

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 2,2,2-trifluoroetanol. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 58% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 365 [M+H]+

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 115

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(2-fluoro-etoxi)-piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 2-fluoroetanol. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

Rendimiento: 50% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 329 [M+H]+

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,78 min.

Ejemplo 116

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(2,2-difluoro-etoxi)-piridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 2,2-difluoroetanol.

Rendimiento: 21% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 347 [M+H]+

HPLC (Método 12): tiempo de retención = 0,71 min.

Ejemplo 117

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-iloxi)-piridina -2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 2-metil-2H-pirazol-3-ol.

Rendimiento: 51% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 363 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,86 min.

Ejemplo 118

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fenoxipiridin-2-carbonitrilo

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y fenol.

Rendimiento: 33% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 359 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,99 min.

Ejemplo 119

6-(6-Amino-5-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

6-(6-Bromo-5-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 15) (50,00 mg, 0,129 mmol), 2,4-dimetoxibencilamina (86,601 mg, 0,518 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (67,190 pl, 0,388 mmol) en 2 ml de dimetilsulfóxido se agitan a 120 °C durante 18 horas. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio). El residuo se disuelve en 2 ml de diclorometano, se acidifica con 0,50 ml de ácido trifluoroacético, se agita a temperatura ambiente durante 3 hy se concentra a presión reducida.

Rendimiento: 24 mg (35% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 323 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,60 min.

Ejemplo 120

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-difluorometoxi-1H-piridin-2-ona

De forma análoga al ejemplo 91 se obtuvo a partir de 6-(6-bromo-5-difluorometoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 15) y 3,3,3-trifluoro-propan-1-ol.

Rendimiento: 38% del teórico

Espectrometría de masas (ESI-): m/z = 324 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,63 min.

Ejemplo 121

6 -{5 -B ro m o -6 -[(3 -m e til-o x e ta n -3 - ilm e til) -a m in o ]-p ir id in -2 - ilm e til}-5 -m e til- [1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -7 - ila m in a

6-(5-Bromo-6-doro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) (30,00 mg, 0,085 mmol), C-(3-metil-oxetan-3-il)-metilamina (128,36 mg, 0,001 mol) y fluoruro de potasio (24,578 mg, 0,423 mmol) se disuelven en 3 ml de N-metil-2-pirrolidinona y se agitan durante 3 horas a 150 °C. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 53% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,95 min.

Ejemplo 122

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-il]-3-metil-azetidin-3-ol

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y 3-metil-3-azetidinol usando trietilamina y acetonitrilo en lugar de fluoruro de potasio y N-metil-2-pirrolidinona.

Rendimiento: 39% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,92 min.

Ejemplo 123

6-(5-Bromo-6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y morfolina.

Rendimiento: 78% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,96 min.

Ejemplo 124

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetilpropionamida

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y 3-amino-2,2-dimetil-propionamida.

Rendimiento: 32% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 434, 436 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 125

6-(5-Bromo-6-cidopropilamino-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y ciclopropilamina.

Rendimiento: 30% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1,03 min.

Ejemplo 126

6-{5-Bromo-6-[(3-metil-tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-piridin-2-ilmetil}-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y C-(3-metil-tetrahidro-furan-3-il) metilamina.

Rendimiento: 71% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,95 min.

Ejemplo 127

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetilpropionitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y 3-amino-2,2-dimetil-propionitrilo.

Rendimiento: 12% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+

HPLC (Método 4): tiempo de retención = 0,90 min.

Ejemplo 128

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19), 3,3-difluoro-cidobutilamina y trietilamina adicional. Se agitó durante 5 horas a 150 °C, se inactivó con metanol, se filtró y se purificó mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 10% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 425, 427 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,98 min.

Ejemplo 129

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina -7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-pindin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19), clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina y trietilamina adicional. Se agitó durante 5 horas a 150 °C, se inactivó con metanol, se filtró y se purificó mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 26% del teórico

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,88 min., M/z = 410, 412 [M+H]+

Ejemplo 130

6-[5-Bromo-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b] piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y sal del ácido 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano oxálico usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 120 °C, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se purificó por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 47% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min., M/z = 416, 418 [M+H]+

Ejemplo 131

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-il]-[1,4]diazepan-5-ona

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina ( ejemplo 19) y [1,4] diazepam-5-ona usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 46% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min., M/z = 433, 435 [M+H]+

Ejemplo 132

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina -7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-doro-piridin-2-NmetN)-5-meti41,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19), sal de clorhidrato de 3,3-difluoro-pirrolidina y diisopropiletilamina adicional.

Rendimiento: 19% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1,04 min., M/z = 424, 426 [M+H]+

Ejemplo 133

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-propilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19) y sal de clorhidrato de 3,3-difluoro-propilamina. Se agitó durante 18 horas a 150 °C, se inactivó con metanol, se filtró y se purificó mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 17% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,98 min., M/z = 412, 414 [M+H]+

Ejemplo 134

6-[5-Bromo-6-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-piridin-2-ilmetil] -5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 19), sal de clorhidrato de 3,3,3-trifluoro-propilamina y diisopropiletilamina adicional. Se agitó durante 1 hora a 150 °C, se inactivó con metanol, se filtró y se purificó mediante RP-Hp Lc (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 11% del teórico

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min., M/z = 430, 432 [M+H]+

Ej. 24 Ejemplos 135-149

Ejemplo 135

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-doro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y C-(3-metil-oxetan-3-il)-metilamina.

Rendimiento: 38% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 366 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 136

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-morfolin-4-il-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y morfolina.

Rendimiento: 41% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 352 [M+H]+

HPLC (Método 10): tiempo de retención = 0,68 min.

Ejemplo 137

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y sal del ácido 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptano oxálico que usa diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 58% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 364 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 138

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y 3-metil-3-azetidinol usando trietilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 72% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 352 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 139

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cidopropilamino-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y ciclopropilamina.

Rendimiento: 27% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 322 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 140

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoro-ciclobutilamino)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y 3,3-difluoro-ciclobutilamina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 67% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 372 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min.

Ejemplo 141

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(5-oxo-[1,4] diazepan-1-il)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y [1,4]diazepam-5-ona usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio. Rendimiento: 68% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 379 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,74 min.

Ejemplo 142

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y sal de clorhidrato de 3,3-difluoro-azetidina que utiliza diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 63% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 358 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 143

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24), clorhidrato de 3,3-difluoro-pirrolidina y diisopropiletilamina adicional.

Rendimiento: 69% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 372 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min.

Ejemplo 144

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoro-propilamino)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24), sal de clorhidrato de 3,3-difluoro-propilamina y diisopropiletilamina. Se agitó durante 30 minutos a 150 °C, se inactivó con metanol, se filtró y se purificó mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 85% del teórico.

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 360 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 145

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24), sal de clorhidrato de 3,3,3-trifluoro-propilamina y diisopropiletilamina adicional. Rendimiento: 77% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 378 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,91 min.

Ejemplo 146

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2-ciano-2,2-dimetil-etilamino)-nicotinonitrilo Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-doro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y 3-amino-2,2-dimetil-propionitrilo.

Rendimiento: 37% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 363 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,86 min.

Ejemplo 147

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-[(3-metil-tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y C-(3-metil-tetrahidro-furan-3-il)-metilamina.

Rendimiento: 60% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 380 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

Ejemplo 148

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-ciano-piridin-2-ilamino] -2,2 -dimetilpropionamida

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24) y 3 amino-2,2-dimetil-propionamida.

Rendimiento: 68% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 381 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,79 min.

Ejemplo 149

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3-fluoro-propilamino)-nicotinonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrilo (ejemplo 24), sal de clorhidrato de 3-fluoro-propilamina y diisopropiletilamina adicional. Se agitó durante 30 minutos a 150 °C, se inactivó con metanol, se filtró y se purificó mediante r P-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 75% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 342 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,89 min.

Ejemplo 150

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-piridina-2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-NmetN)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo ( ejemplo 25) y sal de clorhidrato de 3,3-difluoro-pirrolidina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 39% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 372 [M+H]+

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,74 min.

Ejemplo 151

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina -2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo ( ejemplo 25) y sal de clorhidrato de 3,3-difluoro-azetidina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 38% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 358 [M+H]+

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,72 min.

Ejemplo 152

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-morfolin-4-il-piridin-2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo ( ejemplo 25) y morfolina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio. Rendimiento: 35% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 352 [M+H]+

HPLC (Método 5): tiempo de retención = 0,64 min.

Ejemplo 153

6 -(7 -A m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -3 -(2 -flu o ro e tila m in o )-p ir id in -2 -c a rb o n itr ilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo ( ejemplo 25) y sal de clorhidrato de 2-fluoro-etilamina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 31% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 328 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 154

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(2,2-difluoroetilamino)-piridin-2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pindin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 2,2-difluoro-etilamina usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 17% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 346 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,86 min.

Ejemplo 155

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(4-fluoro-pirazol-1-il)-piridina-2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 4-fluoro-1H-pirazol usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 28% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 351 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,87 min.

Ejemplo 156

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-piridina-2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo ( ejemplo 25) y 3-trifluorometil-1H-pirazol usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio.

Rendimiento: 18% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 401 [M+H]+

HPLC (Método 13): tiempo de retención = 0,65 min.

Ejemplo 157

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-pirazol-1-il-piridin-2-carbonitrilo

Obtenido de forma análoga al ejemplo 121 a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (ejemplo 25) y 1H-pirazol usando diisopropiletilamina en lugar de fluoruro de potasio. Rendimiento: 31% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 333 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,83 min.

Ejemplo 158

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2,3-dicarbonitrilo

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72) (150,00 mg, 0,528 mmol) y cianuro de potasio (51,543 mg, 0,792 mmol) se disuelven en 4 ml de dimetilsulfóxido y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla es ex se trató con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 100/0 -> 45/65). El producto se cristaliza en acetato de etilo/ciclohexano = 1/1 y se recoge por filtración.

Rendimiento: 72% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 292 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,80 min.

Ejemplo 159

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-metanosulfonil-piridin-2-ol

6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) (50,00 mg, 0,148 mmol) y metanosulfinato de sodio (15,096 mg, 0,148 mmol) se disuelven en 0,909 ml de dimetilsulfóxido y se agitan durante 1 hora a 100 °C en un microondas. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 8 mg (16% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,55 min.

Ejemplo 160

6 -(5 ,6 -B is -m e ta n o s u lfo n il-p ir id in -2 - ilm e til) -5 -m e til- [1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -7 - ila m in a

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 159, a partir de 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22).

Rendimiento: 13% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 398 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,63 min.

Ejemplo 161

6-(5-Bromo-6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Rendimiento: 8% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 398, 399, 401 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,71 min.

Ejemplo 162

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-metanosulfonil-nicotinonitrilo

Se obtuvo de forma análoga al ejemplo 159, a partir de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nicotinonitrilo (ejemplo 72).

Rendimiento: 24 mg (39% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 345 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,70 min.

Ejemplo 163

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-bromo-1H-piridin-2-ona

6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 22) (50,00 mg, 0,148 mmol) e hidróxido de potasio (solución acuosa 5 M) (0,10 ml, 0,35 mmol) se disuelven en 1,0 ml de dimetilsulfóxido y se agitan durante 5 minutos a 120 °C. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio). Rendimiento: 36 mg (72% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 336, 338 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,61 min.

Ejemplo 164

6 -(7 -A m in o -5 -m e til-[1 ,2 ,5 ]o x a d ia z o lo [3 ,4 -b ]p ir id in -6 - ilm e til) -p ir id in -2 -c a rb o n itr ilo

164.1 N'-(6-yodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il)-N,N-dimetilformamidina

Se disuelve 6-yodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina G (3,50 g, 12,7 mmol) en 35 ml de N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,04 ml, 15,2 mmol) se añaden a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1 hora, se diluye con éter dietílico y el producto se recoge por filtración.

Rendimiento: 2,57 g (61% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 332 [M+H]+

HPLC (Método 12): tiempo de retención = 0,95 min.

164.2 N'-[6-(6-Ciano-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N, N-dimetilo-formamidina

N'-(6-yodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il)-N, N-dimetilformamidina 164,1 (100 mg, 0,302 mmol) y acetilacetonato de litio (3 mg, 0,030 mmol) se disuelven en 0,50 ml de N-metil-2-pirrolidona. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C, se añade una solución de diisopropilzinc (solución 1 M en tolueno, 0,166 ml, 0,166 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añaden dicloruro de [1,1'-bis (di-terc-butilfosfino)-ferroceno] paladio (II) (19 mg, 0,030 mmol) y 6-bromometil-piridina-2-carbonitrilo (adquirido de ABCR GmbH & Co. KG) (89 mg, 0,453 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró sobre alox, se concentró a presión reducida y se purificó por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 21 mg (21% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 322 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,93 min.

Paso final (ejemplo 164)

A N'-[6-(6-ciano-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-il]-N,N- dimetilformamidina 164.2 (20,00 mg, 0,062 mmol) en 10 ml de metanol se añade 1,0 ml de ácido clorhídrico conc. y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 60 °C. La mezcla se vierte lentamente en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan, se concentran a presión reducida y el residuo se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio).

Rendimiento: 11 mg (70% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 267 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,75 min.

Ejemplo 165

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-6-(difluorometil)pirimidina-4-carbonitrilo

Se disuelve 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-4-carbonitrilo (ejemplo 51) (160 mg, 0,60 mmol) en 6,0 ml de diclorometano y 2,0 ml de agua y se añade difluorometanosulfinato de zinc (0,48 g, 1,62 mmol). Se añaden ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,62 mmol) y 2-metil-prop-2-il-hidroperóxido (0,39 g, 2,99 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por RP-HPLc (modificador: hidróxido de amonio)

Rendimiento: 6,0 mg (3% del teórico)

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 318 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,82 min.

Ejemplo 166

6-[5-cloro-4-(difluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

y

Ejemplo 167

6-[5-cloro-4,6-bis (difluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

De forma análoga al ejemplo 80 se obtuvo a partir de 6-(5-doro-pirimidin-2-NmetN)-5-metN-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (ejemplo 30) y difluorometanosulfinato de zinc. La mezcla se purifica mediante RP-HPLC (modificador: hidróxido de amonio)

6-[5-cloro-4-(difluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina:

Rendimiento: 28% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 327 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,88 min.

6-[5-cloro-4,6-bis (difluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina:

Rendimiento: 11% del teórico

Espectrometría de masas (ESI+): m/z = 377 [M+H]+

HPLC (Método 1): tiempo de retención = 0,94 min.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula

donde

X es CH o N;

R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en CH3, -CH2OH y Cl;

R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo R2-G1 que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(cicloalquilo C3-7), -O-(alquil C1-3)-(cicloalquilo C3-7), -O-heterociclilo, -O-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-(alquilo C1-3), -SO-(alquilo C1.3), -SO2-(alquilo C1.3), -NH2, -NH-(alquilo C1.6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -NH-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -NH-(alquilo C1-6)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1.3), -C(=O)-N(alquilo ^ .3)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-(alquilo C1.4), -alquilo C1-3-C(=O)-O-(alquilo C1.4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo, en el que cada grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, CN y OH, y

donde cada grupo heteroarilo se selecciona de un ciclo aromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o de un ciclo aromático de 6 miembros que contienen 1 o 2 N, y

en el que cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste en F, CN y alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno o más F;

n es 1, 2 o 3;

en el que cada uno de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede estar sustituido con uno o más F; o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 es -CH3; y

n es 1 o 2;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo formado por H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(alquil C1-3)-(cicloalquilo C3-7), -O-heterociclilo, -O-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-(alquilo C1-3), -SO2-(alquilo C1-3), -NH2, -NH-(alquilo C1-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -NH-(alquilo C1-3)-heterociclilo, -NH-(alquilo C1-6)-C(=O)-n H2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -alquilo C1-3-C(=O)-O-(alquilo C1-4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo,

en el que cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí entre F, OH y alquilo C1-3,

o, si dos grupos R2 están unidos a átomos de C adyacentes del grupo piridina o pirimidina, pueden estar unidos entre sí y juntos formar un -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- o un enlace -O-CH2-CH2-CH2-O

o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, , alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, -O-(alquilo C1-4), -O-CH2-ciclopropilo, -O-CH2-heterociclilo, -O-fenilo, -O-heteroarilo, -S-CH3, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -NH-(cicloalquilo C3-5), -NH-(heterociclilo CH2), -NH-(alquilo C1-4)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1.3), -C(=O)-(alquilo C1.4), heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo,

en el que cada grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste en F, CH3 y CF3;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

R2 se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, CH3, cicloalquilo C3-5, -O-(alquilo C1-4), -O-CH2-heterociclilo, -O-fenilo, -S-CH3, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -NH-(cicloalquilo C3-5), -NH-(heterociclilo CH2), -NH-(alquilo C1-4)-C(=O)-NH2, heterociclilo, heteroarilo y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilo,

en el que cada grupo heteroarilo se selecciona de un grupo que consiste en furanilo y tiazolilo;

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que

R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, -CN, -CF3,

-S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,

o una sal del mismo.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es CH; o una sal del mismo.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es N; o una sal del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

en la que

R1 es CH3; y

-0 -CH3, -0 -CHF2, -0 -CH2-CH2-F, -0 -CH2-CHF2, -0 -CH2-CF3, -0 -CH2-CH2-CH2-F, -0 -CH2-CF2-CH3,

-S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,

o una sal del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal del mismo.

11. El co m p u e s to de acu e rd o con la re iv in d ica c ió n 10, en el que d icho co m p u e s to es:

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

17. El co m p u e s to de acu e rd o con la re iv in d ica c ió n 10, en el que d icho co m p u e s to es:

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

23. El co m p u e s to de acu e rd o con la re iv in d ica c ió n 10, en el que d icho co m p u e s to es:

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho compuesto es:

29. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.

31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina y/u obesidad en pacientes que padecen síndrome de Prader-Willi.

32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.

33. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.