ES2241496B1 - Nuevos derivados de piridina. - Google Patents

Nuevos derivados de piridina.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del recetor A2B de adenosina, representados por la fórmula (1) en la que los valores de R1, R2, A y B son los descritos en la memoria. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A2B de adenosina, tales como asma, enfermedades alérgicas, inflamación, aterosclerosis, hipertensión, trastornos de tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes.

Description

Nuevos derivados de piridina.
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina, tales como asma, enfermedades alérgicas, inflamación, aterosclerosis, hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus y enfermedades autoinmunes.
La adenosina regula diversas funciones fisiológicas a través de receptores específicos de la membrana celular, que son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G. Se han identificado y clasificado cuatro distintos receptores de adenosina, denominados: A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}.
El subtipo receptor A_{2B} de adenosina (véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 49, 381-402) ha sido identificado en una variedad de tejidos humanos y de múridos y está implicado en la regulación del tono vascular, el crecimiento de la musculatura lisa, la angiogénesis, la producción de glucosa hepática, el movimiento intestinal, la secreción intestinal y la desgranulación de mastocitos.
Debido a sus efectos fisiológicos mediados por la activación del receptor A_{2B} de adenosina se han descrito recientemente diversos antagonistas del receptor A_{2B} para el tratamiento o prevención de asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia de miocardio, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular y/o diabetes mellitus. Véanse por ejemplo los documentos siguientes: WO03/063800, WO 03/042214, WO 03/035639, WO 02/42298, EP 1283056, WO 01/16134, WO 01/02400, WO 01/60350 o WO 00/73307.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de piridina son nuevos y potentes antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina y por tanto pueden emplearse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de ser mejorados por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina; y métodos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina, que comprende la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
Así pues, el presente invento está dirigido a nuevos derivados de piridina de la fórmula (I)
1
en donde:
A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, B representa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido, y bien:
a)
R^{1} representa un átomo de hidrógeno y R^{2} representa un grupo seleccionado de -NH_{2} y grupos alquinilo opcionalmente sustituidos
o bien
b)
R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto seleccionado de los restos de las fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId) y (IIe):
2
en donde:
R^{a} se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno o grupos seleccionados de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupos -OR^{3}, -SR^{3}, -COOR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4} y -CN en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior o cicloalquilo.
R^{b} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos seleccionados de grupos alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
Tal como se emplea en la presente memoria la expresión alquilo inferior abarca opcionalmente radicales lineales o ramificados sustituidos que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y radicales iso-hexilo.
Tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, la expresión radical arilo abarca típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico C_{5}-C_{14}, tal como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferen-
tes.
Tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, la expresión radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede tener un solo anillo o dos o más anillos condensados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Ejemplos de radicales heteroarilo monocíclicos incluyen los radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, triazolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo y pirimidinilo son preferidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión grupo heterocíclico abarca típicamente un anillo carboxílico de C_{3}-C_{10} saturado o no saturado, heteroaromático o no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los radicales heterocíclicos no saturados son preferidos. Un radical heterocíclico puede tener un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de radicales heterocíclicos que contienen nitrógeno y un solo ciclo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, piridinilo, triazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Los radicales preferidos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en esta memoria, alguno de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar o bien no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, cada uno de dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión átomos de halógeno abarca cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como un prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con los ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y de metal alcalino-térreo (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquil-aminas, arilalquil-aminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga positiva del átomo de N, pudiendo X^{-} ser un anión de diversos ácidos minerales, tal como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato, o trifluoroacetato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Tal como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, empleando un agente oxidante conveniente.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que B representa un anillo heterocíclico monocíclico de seis miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos átomos de nitrógeno. Más preferiblemente B representa un grupo seleccionado de piridinas opcionalmente sustituidas, pirimidinas opcionalmente sustituidas, piridazinas opcionalmente sustituidas y piridinonas opcionalmente sustituidas. Aún más preferiblemente B no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de -OR^{3}, -SR^{3}, -R^{3}, y -NHR^{3}.
En otra realización de la presente invención el grupo A representa un grupo fenilo, furilo o tienilo todos ellos opcionalmente sustituidos. Preferiblemente el grupo A no está sustituido o está sustituido con un grupo seleccionado de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior.
En una realización aún más preferida de la presente invención el grupo B representa un grupo pirimidinilo y el grupo A representa un grupo furilo.
En una realización alternativa de la presente invención bien R^{1} representa un átomo de hidrógeno o bien R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forma un resto seleccionado de los restos de las fórmulas (IIc) y (IIe).
Aún en otra realización de la presente invención R^{2} representa un grupo -NH_{2} o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido.
En todavía otra realización de la presente invención R^{a} se selecciona de grupos alquilo inferior y grupos cicloalquilo.
En incluso otra realización de la presente invención R^{b} se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo inferior y átomos de hidrógeno.
Compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
2-(3-Fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(3-Fluorofenil)-2-metil-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-Ciclopropil-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-Etinil-2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
N-[6-(2-furil)-5-pirimidin-4-i1-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetamida, y
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.
Los compuestos de la fórmula general (I) y en particular aquellos en los que A, B, R^{a}, R^{b} y R^{3} son como se han definido anteriormente y bien:
\bullet
R^{1} representa un átomo de hidrógeno y R^{2} representa un grupo - NH_{2}, o bien
\bullet
R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} representa un resto seleccionado de (IIa), (IIb) y (IIc).
pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la figura 1.
3
Los compuestos de la fórmula general (If) se preparan por halogenación de derivados de 6-halopiridina (III) usando compuestos reactivos, tales como Br_{2} o N-halosuccinimida, en disolventes apróticos polares, tal como DMF, y temperaturas que varían de 0ºC a 100ºC, para proporcionar dihaloaminopiridinas (no mostradas). Estos productos se nitran a su vez en un proceso de dos etapas que implica la nitración del grupo amino en una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico en un intervalo de temperaturas entre -10ºC y 0ºC seguido por una transposición promovida por ácido sulfúrico del grupo nitro para producir los compuestos de la fórmula (IV).
El acoplamiento de Suzuki regioselectivo que emplea un derivado de ácido borónico o un derivado boronato de A que a su vez emplea un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o un complejo con diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-paladio(II) (1:1), en disolventes, tales como tolueno o dio-dioxano, en presencia de una solución acuosa de una base, tal como carbonato de sodio o de cesio, a una temperatura entre 25ºC y 110ºC proporciona los compuestos de la fórmula general (V). Otro acoplamiento de Suzuki que emplea el derivado de ácido borónico o boronato correspondiente de B en los procedimientos típicos para las reacciones catalizadas por Pd descritas anteriormente proporciona las 2-amino-3-nitropiridinas (VI). La reducción del grupo nitro empleando condiciones de hidrogenación usuales en presencia de hidrógeno y empleando Pd sobre carbono como catalizador proporciona los derivados diamínicos (If).
El tratamiento de los compuestos de fórmula (If) con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido o acilcarbonatos en disolventes orgánicos apolares, tales como THF, y en presencia de una base orgánica conveniente (tal como trietilamina) o una base inorgánica, y eventualmente una acilación con ácidos carboxílicos empleando agentes de acoplamiento, tales como dietilcarbodiimida, proporciona los compuestos de fórmula (XXI) que se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Ia) por ciclización catalizada por un ácido (por ejemplo ácido acético) o una base (por ejemplo hidróxido de sodio) a temperaturas entre 70ºC y 200ºC.
Alternativamente, los derivados diamínicos (If) pueden ciclizarse a las imidazopiridinas (Ia) por calentamiento en un trialquil-ortoácido sin disolvente o en una solución en ácido acético de los derivados del ortoácido a unas temperaturas entre 70ºC y 200ºC.
Siguiendo otras vías de síntesis el tratamiento de (If) con agentes de carbonilación, tales como carboniidiimidazol, en disolventes apróticos polares, tal como DMF, y calentamiento a temperaturas entre 50ºC y 200ºC proporciona los compuestos de imidazolona (Ic).
El tratamiento de (If) bien sea con nitritos orgánicos, tal como nitrito de 3-metilbutilo, en disolventes orgánicos, tales como dioxano, a temperaturas de 25ºC a 110ºC o con nitritos inorgánicos, tal como nitrito de sodio, en mezclas de agua y ácido acético a una temperatura de 0ºC a 100ºC proporciona los derivados de triazolo (Ib).
Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en los que A, B y R^{a} son como se han definido anteriormente y bien:
\bullet
R^{1} representa un átomo de hidrógeno y R^{2} representa un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, o
\bullet
R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} representa un compuesto de la fórmula (IId)
pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la figura 2.
4
Los compuestos se preparan a partir de 5,6-dihaloaminopiridinas (VII) por acoplamientos secuenciales de Suzuki empleando los ácidos borónicos o boronatos correspondientes de A y B y empleando un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o un complejo con diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (1:1), en disolventes orgánicos, tales como tolueno o dioxano, en presencia de una solución acuosa de una base, tal como carbonato de sodio o de cesio, a una temperatura entre 25ºC y 110ºC para dar las aminopiridinas de la fórmula (IX). La halogenación adicional empleando compuestos reactivos, tales como Br_{2} o N-halosuccinimida, en disolventes apróticos polares, tal como DMF, y a temperaturas que varían de 0ºC a 100ºC, seguido por un acoplamiento de tipo Sonogashira proporciona los derivados de alquinilo (Ih). Típicamente el acoplamiento de Sonogashira tiene lugar en presencia de un derivado de alquinilo de R^{a} en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción, tal como THF, usando una base orgánica, preferiblemente trietilamina, cobre (preferiblemente yoduro de cobre (I)) y paladio (tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)) como catalizadores. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 70ºC a 150ºC. Estos compuestos pueden convertirse en compuestos de fórmula (Id) por ciclización mediada por el uso de un catalizador adecuado, tal como cobre (preferiblemente yoduro de cobre (I)) o paladio, en disolventes polares apróticos, tal como dimetilformamida, y a una temperatura en el intervalo de 70ºC a 150ºC.
Los compuestos de la fórmula general (I) y en particular aquellos en los que A, B y R^{a} son como se han definido anteriormente y R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} representa un resto seleccionado de (IIc) y (IIe), pueden prepararse siguiendo el esquema de síntesis representado en la figura 3.
5
Los aldehídos de la fórmula (XI) se hacen reaccionar con derivados halometílicos de la fórmula (XII) para proporcionar las cetonas de la fórmula (XIII), bien sea vía los productos intermedios de cianohidrina o bien en un proceso de dos etapas que implica la adición de un derivado organometálico (XII), preferiblemente un derivado de magnesio o zinc, seguido por reoxidación del alcohol resultante empleándose agentes oxidantes, tales como óxido de manganeso (IV).
tales como óxido de manganeso (IV).
Alternativamente las cetonas de fórmula (XIII) pueden obtenerse por condensación de ésteres etílicos de la fórmula (XIV) con los compuestos de la fórmula (XX). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base orgánica, tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC en disolventes apróticos orgánicos, preferiblemente tetrahidrofurano o éter dietílico.
Las cetonas de la fórmula (XIII) se hacen reaccionar luego con el acetal dialquílico de N,N-dimetilformamida, tal como el acetal dimetílico, en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y 150ºC para proporcionar la dimetilamino-cetona \alpha,\beta-no saturada de fórmula (XV) que puede convertirse en los 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilos de la fórmula (XVI) por ciclización en presencia de cianoacetamida empleando alcóxidos, tales como metóxido de sodio, en disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, y a temperaturas entre 50ºC y 150ºC. Estos compuestos pueden convertirse en los 2-cloronicotinonitrilos de fórmula (XVII) por tratamiento de la piridona (XII) resultante con agentes de cloración, tales como POCl_{3}, PCl_{5} y PhPOCl_{2}, o empleando una combinación de dichos compuestos reactivos.
En una vía de síntesis los 2-cloronicotinonitrilos de la fórmula (XVII) se hacen reaccionar con hidrazina en un disolvente orgánico conveniente que no interfiera con la reacción, tal como etanol, a una temperatura entre 25ºC y 150ºC para proporcionar los compuestos de la fórmula general (Ie). La acilación posterior empleando cloruros o anhídridos de ácido en presencia de una base, tal como trietilamina, en disolventes, tales como diclorometano, o empleando piridina sola como disolvente a temperaturas entre 25ºC y 170ºC proporciona amidas de la fórmula (Ie2).
En otra vía de síntesis los 2-cloronicotinonitrilos de fórmula (XVII) pueden hacerse reaccionar con una solución saturada de amoníaco en un disolvente orgánico, preferiblemente etanol, a una temperatura entre 25ºC y 150ºC para proporcionar los compuestos de fórmula (XVIII). La hidrólisis de los compuestos (XVIII) para obtener el ácido carboxílico de fórmula (XIX) puede conseguirse con una base, tal como hidróxido de potasio, en disolventes acuosos u orgánicos, tales como etilenglicol, y a temperatura entre 50ºC y 200ºC. Alternativamente esta conversión puede conseguirse empleando medios ácidos acuosos, tal como ácido sulfúrico 6 M. Estos compuestos pueden someterse a una reacción de transposición de Curtius empleando azidas, tal como difenilfosforil-azida o (azida de sodio con un ácido activado) en un disolvente orgánico compatible con estas condiciones de reacción (por ejemplo dioxano) y en un intervalo de temperatura entre 50ºC y 200ºC, con formación in situ del anillo de piridoimidazolona buscado proporcionando compuestos de fórmula (Ic).
Ensayo de la cAMP celular funcional con el subtipo del receptor A_{2B} de adenosina
El ensayo se llevó a cabo empleando células de ovario de hámster chino del tipo CHO-K^{1} transfectadas con el receptor A_{2B} recombinante humano de adenosina y un kit comercial EIA (Amersham, RPN225). Las células se sembraron en placas de 96 pocillos en una relación de 10.000 células/pocillo. Después de 24 horas, se colocaron las placas en hielo durante 5 minutos, se retiró el medio, y todos los pocillos se lavaron dos veces con 100 \mul de medio de incubación (Hepes 25 mM, DMEM-F12). Después del lavado, se añadieron Rolipram (30 \muM) y antagonistas en 100 \mul de medio de incubación, y las placas se incubaron durante 15 minutos a 37ºC. Luego se añadió NECA hasta alcanzar una concentración final de 10 \muM y las placas se incubaron durante otros 15 minutos a 37ºC. Después de la incubación, el medio se retiró de todos los pocillos, se añadieron 200 \mul de tampón de lisis (reactivo 1B de Amersham RPN225) y las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente con ligera agitación. Después de la lisis, 100 \mul del lisado se transfirieron a una placa pretratada con un anticuerpo anti-conejo, se añadieron a los pocillos 100 \mul de suero anti-cAMP de conejo y se incubaron las placas durante 2 horas a 4ºC. A continuación se añadió la cAMP acoplada con peroxidasa y se incubaron las placas durante 1 hora a 4ºC. Las placas se lavaron luego 4 veces con 100 \mul de tampón (tampón de lavado, Amersham RPN225). Después del lavado, se añadieron a los pocillos 150 \mul del sustrato de peroxidasa y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Finalmente, se añadieron 100 \mul de ácido sulfúrico 1 M para detener la reacción y se midió la densidad óptica (DO) a 450-495 nm.
El parámetro K_{i} funcional calculado empleando la siguiente fórmula (Cheng Y. C. And Prusoff W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108): K_{i} (cAMP, nm) = [CI_{50}/(1+([C]/K_{d}))], en donde CI_{50} es la CI_{50} para el compuesto del ensayo, [C] es la concentración total de NECA y K_{d} es la CE_{50} para NECA.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado de acuerdo con el ensayo descrito anteriormente y han mostrado ser potentes inhibidores del subtipo receptor A_{2B} de adenosina. Los derivados de piridina preferidos de la invención poseen un valor K_{i} funcional para la inhibición de A_{2B} (determinado como se ha definido antes) de menos de 200, preferiblemente menos de 50, más preferiblemente menos de 10 y aún más preferiblemente menos de 6.
Los derivados de piridina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe son susceptibles de mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor A_{2B} de adenosina. Tales enfermedades son, por ejemplo, asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, inflamación, daño por reperfusión, isquemia de miocardio, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, y/o enfermedades autoinmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse empleando los compuestos de la invención son enfermedad de Addison, anemia autoinmune hemolítica, enfermedad de Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pemfigus vulgaris, anemia perniciosa, glomerulonefritis postestreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus eritematoso sistémico.
Consiguientemente, los derivados de piridina de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales, pueden emplearse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de piridina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de piridina de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si ha de realizarse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente las composiciones se fabrican en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea, inyectable o por inhalación.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o las sales de dicho compuesto para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales empleados dependen entre otras cosas del método pretendido de administrar las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para la administración inyectable y por vía oral. En este caso, las composiciones para administración por vía oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden emplearse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en la forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden o no estar liofilizadas y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos u otros fluidos apropiados para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos por día.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los productos intermedios para empleo en la misma se ilustran en los Ejemplos siguientes (1 a 12) que incluyen Ejemplos de Preparación (productos intermedios 1 a 6) que en ningún modo limitan el alcance de la invención.
Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H se registraron en un espectrofotómetro Varian Gemini 300. Los puntos de fusión se registraron empleando un aparato Büchi B-540. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron empleando un sistema Waters 2795 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como detectores se emplearon un espectrómetro de masas Micromass ZMD que emplea ionización por electropuiverización (IEP) y un detector de conjuntos de diodos Waters 996. La fase móvil fue (A)ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) y (B)ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metano) (500 ml) y acetonitrilo (500 ml): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min, y luego 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibración entre las dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas del conjunto de diodos se procesaron a 210 nm.
Ejemplos de preparación
Producto intermedio 1
Etapa a
5,6-Dibromopiridin-2-amina
6
A una solución agitada de 2-amino-6-bromopiridina (4,0 g, 23,1 mmol) en DMF (55 ml) se añadió N-bromosuccinimida (4,12 g, 23,2 mmol) en porciones durante 30 minutos. Después de agitar durante una noche la mezcla se vertió en agua y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe (4,98 g, 86%) en forma de un sólido blanco.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,63 (s, 2H), 6,33 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 251 [(M+1)^{+}, 100].
Producto intermedio 2
Etapa a
5,6-Dibromo-N-nitropiridin-2-amina
7
La 5,6-Dibromopiridin-2-amina (Producto intermedio 1) (7,87 g, 31,2 mmol) se añadió en porciones con agitación a ácido sulfúrico concentrado y enfriado (0ºC) (32 ml). Se añadió ácido nítrico concentrado (3,94 ml, 63 mmol) gota a gota manteniendo la mezcla a -10ºC. La mezcla se calentó luego a 0ºC durante 25 minutos, se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se vertió en hielo. Manteniendo la temperatura a 0-5ºC, la solución se trató con una disolución de amoníaco acuoso concentrado hasta que se alcanzó un pH de 5. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe (8,9 g, 96%) en forma de un sólido amarillo.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 296 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa b
5,6-Dibromo-3-nitropiridin-2-amina
8
Se añadió 5,6-dibromo-N-nitropiridin-2-amina en porciones durante 45 minutos a ácido sulfúrico concentrado (30 ml). Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se vertió en hielo triturado. La mezcla se llevó a pH 9 con una solución acuosa de amoníaco concentrado manteniendo la temperatura interna a 0ºC. El sólido se filtró, se lavó repetidamente con una solución acuosa de amoníaco al 1% y se secó para dar el compuesto del epígrafe (7,33 g, 64%).
\delta^{1}H RMN (DMSO): 8,30 (s, 2H), 8,60 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 296 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa c
5-Bromo-6-(3-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina
9
Se agitó bajo atmósfera de argón y se calentó a 90ºC una mezcla de 5,6-dibromo-3-nitropiridin-2-amina (2,93 g, 9,87 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (1,38 g, 9,87 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,34 g) y una solución acuosa de carbonato sódico 2 M (9,84 ml) en tolueno (50 ml) y metanol (5 ml). La mezcla se agitó durante una noche y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de resolución rápida (hexanos/EtOAc 15:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,67 g, 22%) en forma de un sólido amarillo.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 7,25-7,6 (m, 4H), 8,10 (s, 2H), 8,62 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 312 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa d
2-(3-Fluorofenil)-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina
10
Se calentó a 90ºC bajo una atmósfera de argón una mezcla de 5-bromo-6-(3-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina (0,35 g, 1,12 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,46 g, 2,24 mmol), complejo con diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (1:1) (55 mg) y una solución acuosa de carbonato de cesio 2M (1,5 ml) en dioxano (14 ml). La mezcla se agitó durante la noche y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 3:1) proporcionó 2-(3-fluorofenil)-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina (Producto intermedio 2) (0,34 g, 97%) en forma de un sólido amarillo.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,00-7,30 (m, 7H), 8,57 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 311 [(M+1)^{+}, 100].
Producto intermedio 3
Etapa a
5-Bromo-6-(3-fluorofenil)piridin-2-amina
11
A una solución de 5,6-dibromopiridin-2-amina (Producto intermedio 1) (2,0 g, 7,94 mmol) y ácido 3-fluorofenilborónico (1,11 g, 7,94 mmol) en tolueno (40 ml) y metanol (4 ml) se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (7,94 ml). La mezcla se purgó con argón y luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,275 g, 0,24 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se dejó agitar durante la noche. La mezcla se enfrió luego, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe en bruto (2,35 g) que se usó directamente.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,60 (s, 2H), 6,40 (d, 1 H), 7,0 - 7,50 (m, 4H), 7,62 (d, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 267 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa b
2-(3-Fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina
12
Se calentó a 90ºC bajo una atmósfera de argón una mezcla de 5-bromo-6-(3-fluorofenil)piridin-2-amina (1,50 g, 5,62 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,30 g, 11,24 mmol), complejo con diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (1:1) (300 mg) y una solución acuosa de carbonato de cesio 2M (8,4 ml) en dioxano (60 ml). La mezcla se agitó durante la noche y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 100:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,14 g, 77%) como un sólido blanco.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,65 (s, 1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 8,40 (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 266 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa c
5-Bromo-2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina
13
A una solución de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina (0,20 g, 0,75 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,14 g, 0,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/acetato de etilo 4:1 a hexanos/acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del epígrafe (0,18 g, 70%) en forma de un sólido blancuzco.
\delta^{1}HH RMN (CDCI_{3}): 5,17 (s, 2H), 6,90-7,30 (m, 6H), 7,78 (s, 1H), 8,45 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 344 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa d
2-(3-Fluorofenil)-5-[(trimetilsilil)etinil]-3,4'-bipiridin-6-amina
14
A una solución de 5-bromo-2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina (100 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml) bajo una atmósfera de argón se añadió trietilamina (1,75 ml), yoduro de cobre(I) (2,2 mg, 0,012 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (8,2 mg, 0,012 mmol) y trimetilsililacetileno (57 mg, 0,58 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC en un tubo herméticamente cerrado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2-(3-fluorofenil)-5-[(trimetilsilil)etinil]-3,4'-bipiridin-6-amina (Producto intermedio 3) en forma de un sólido pardo.
\delta^{1} H RMN (CDCl_{3}): 0,3 (s, 9H), 5,20 (s, 2H), 6,9-7,4 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 362 [(M+1)^{+}, 100].
Producto intermedio 4
Etapa a
1-(2-Furil)-2-pirimidin-4-iletanona
15
Bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,0 M en hexanos, 50 ml) se añadió gota a gota durante 60 minutos a una solución de 4-metiipirimidina (2,33 g, 24,8 mmol) y 2-furoato de etilo (3,85 g, 27,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se añadió hexano (200 mi) y se filtró el precipitado. El sólido se trató con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se filtró y se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (8,62 g, 93%) en forma de un sólido amarillo.
\delta^{1}H RMN (DMSO) mostró una mezcla de tautómeros enol y ceto. Tautómero ceto: 4,39 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H). Tautómero enol: 5,99 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,85 (dd, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 189 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa b
(2Z)-3-(Dimetiiamino)-1-(2-furil)-2-pirim idin-4-ilprop-2-en-1-ona
16
Se calentó a reflujo una suspensión de 1-(2-furil)-2-pirimidin-4-iletanona (8,62 g, 45,9 mmol) en acetal dietílico de N,N-dimetilformamida (40 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 horas y luego se evaporó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite oscuro con rendimiento cuantitativo.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,0 (s, 6H), 6,40 (dd, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 244 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa c
6-(2-Furil)-2-oxo-5-pirimidin-4-il-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo
17
Se añadió metóxido sódico (5,88 g, 109 mmol) a una mezcla de (2Z)-3-(dimetilamino)-1-(2-furil)-2-pirimidin-4-ilprop-2-en-1-ona (45,9 mmol) y 2-cianoacetamida (4,65 g, 55,3 mmol) en dimetilformamida (110 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó durante dos horas y luego se concentró bajo alto vacío a 65ºC. Se añadió agua al residuo y el pH se ajustó a 4-5 con ácido clorhídrico acuoso 5M. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (8,52 g, 70%) en forma de un sólido de color naranja.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 6,67 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,30 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 9,13 (d, 1 H).
IEP/EM (m/e, %): 265 [(M+1)^{+}, 100].
Etapa d
2-Cloro-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotinonitrilo
18
Se calentó a reflujo y se agitó durante una noche una suspensión de 6-(2-furil)-2-oxo-5-pirimidin-4-il-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo (3,74 g, 14,2 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 ml). La mezcla se evaporó y se neutralizó cuidadosamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso al 4%. Se añadió acetato de etilo a la solución y, después de agitar durante cinco minutos, la mezcla se filtró para retirar el sólido negro insoluble. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} se filtró y evaporó a vacío para dar 2-cloro-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilniconitrilo (Producto intermedio 4) (2,5 g, 63%) en forma de un sólido pardo.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 6,65 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 9,27 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 283 [(M+1)^{+}, 100].
Producto intermedio 5
Etapa a
2-Amino-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotinonitrilo
19
En un tubo herméticamente cerrado se calentaron a 100ºC 2-cloro-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotinonitrilo (Producto intermedio 4) (1,20 g, 4,25 mmol) y una solución saturada de amoníaco en etanol (60 ml). Después de cuatro horas la mezcla se enfrió y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 100:1) dio el compuesto del epígrafe (0,78 g, 70%) en forma de un sólido blanco.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5,40 (s, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,27 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 264 [(M+1)^{+}, 100).
Etapa b
Ácido 2-amino-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotínico
20
Se calentó a 150ºC una suspensión de 2-amino-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotinonitrilo (0,52 g, 2,0 mmol) e hidróxido de potasio (0,45 g, 8,1 mmol) en etilenglicol (7 ml). Después de agitar durante cinco horas la solución amarilla se vertió en agua y hielo y se llevó a pH 4,5 con ácido clorhídrico acuoso 5 M. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar ácido 2-amino-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotínico (Producto intermedio 5) (0,40 g, 72%) en forma de un sólido amarillo.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 6,59 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,62 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,14 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 283 [(M+1)^{+}, 100].
Producto intermedio 6
N-[6-amino-2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-il]ciclopropanocarboxamida
21
A una solución agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (30,7 mg, 0,35 mmol) en THF (5 ml) se añadió trietilamina (48 \mul, 0,35 mmol) y la mezcla se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (38 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se añadió gota a gota una solución de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-5,6-diamina) (Producto del ejemplo 1) (0,1 g, 0,35 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La mezcla se evaporó y se repartió entre solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/acetato de etilo 1:1 seguido por diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del epígrafe (50 mg, 42%) en forma de un sólido blanco.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,8-1,2 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 6,95-7,30 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 349 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplos Ejemplo 1 2-(3-Fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
22
Se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno una suspensión de 2-(3-fluorofenil)-5-nitro-3,4'-bipiridin-6-amina (Producto intermedio 2) (0,15 g, 0,5 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (30 mg) en etanol (10 ml). Después de 1 hora, la mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtración se lavó con etanol. El filtrado y los líquidos de lavado reunidos se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe (0,14 g, 100%) en forma de un sólido pardo claro.
\delta^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,50 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,9-7,20 (m, 7H), 8,45 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 281 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 2 5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[44,5-b]piridina
23
En un tubo herméticamente cerrado se calentó a 140ºC una mezcla de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina (Producto del ejemplo 1) (65 mg, 0,23 mmol) y ortoformiato de trietilo (68 mg, 0,46 mmol) en ácido acético glacial (0,15 ml). Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió y se llevó a pH 7 con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y luego se extrajo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido que se trituró con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del epígrafe (36 mg, 54%) de un sólido blancuzco.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 7,00-7,40 (m, 6H), 8,10 (m, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,57 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 291 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 3 5-(3-Fluorofenil)-2-metil-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]pipiridina
24
En un tubo herméticamente cerrado se calentó a 140ºC una mezcla de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina (Producto del ejemplo 1) (42 mg, 0,15 mmol) y ortoacetato de trietilo (49 mg, 0,3 mmol) en ácido acético glacial (0,15 mi). Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió y se llevó a pH 7 con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y luego se extrajo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido que se trituró con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del epígrafe (29 mg, 63%) de un sólido blancuzco.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 6,96-7,38 (m, 6H), 7,93 (s, 1H), 8,40 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 305 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 4 2-Ciclopropil-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazor[4,5-b]pipiridina
25
En un tubo herméticamente cerrado se calentó a 140ºC N-[6-amino-2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5-il]ciclopropanocarboxamida (Producto intermedio 6) (35 mg, 0,1 mmol) en ácido acético glacial (2 ml). Después de agitar durante dos días, la mezcla se enfrió y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metano) 98:2) dio el compuesto del epígrafe (16 mg, 48%) en forma de un sólido blanco.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 0,85 (m, 2H), 0,99 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 7,0-7,20 (m, 6H), 7,94 (s, 1H), 8,52 (d, 2H), 11,42 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 331 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 5 2-Etil-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]pipiridina
26
En un tubo herméticamente cerrado se calentó a 140ºC una mezcla de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina (Producto del ejemplo 1) (70 mg, 0,25 mmol) y ortopropionato de trietilo (88 mg, 0,50 mmol) en ácido acético glacial (3 ml). Después de agitar cuatro horas, la mezcla se enfrió y evaporó. La mezcla se recogió en una pequeña cantidad de agua y se llevó a pH 7 con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y luego se extrajo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un sólido que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2) para dar el compuesto del epígrafe (22 mg, 30%) en forma de un sólido blanco.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 1,20 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 6H), 8,03 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 12,70 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 319 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 6 5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
27
Una solución de nitrito sódico (20 mg, 0,29 mmol) en agua (3 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada (en baño de hielo) de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina (Producto del ejemplo 1) (69 mg, 0,25 mmol) en ácido acético glacial (2 ml) y agua (1,0 ml). La mezcla se agitó 30 minutos y luego se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió hidrógeno-carbonato sódico sólido en pequeñas porciones. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe (42 mg, 59%) en forma de un sólido blancuzco.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 7,00-7,40 (m, 6H), 8,55 (d, 2H), 8,60 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 292 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 7 5-(3-Fluorofeni11-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
28
A una solución caliente (40ºC) de 2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina (Producto del ejemplo 1) (64,6 ml, 0,23 mmol) en dimetilformamida (0,4 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (40,4 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se calentó a 80ºC. Después de agitar cinco horas, la mezcla se vertió en agua y el precipitado que se formó se filtró y lavó con agua y éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe (41 mg, 59%) de un sólido blancuzco.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 6,95-7,3 (m, 7H), 8,45 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 307 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplos 8 y 9
5-Etinil-2-(3-fluorofenill-3,4-bipiridin-6-amina 6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
29
A una solución de 2-(3-fluorofenil)-5-[(trimetilsilil)etinil]-3,4'-bipiridin-6-amina (Producto intermedio 3) (0,29 mmol) en dimetilformamida anhidra (3,5 ml) bajo atmósfera de argón se añadió yoduro de cobre(I) (2,2 mg, 0,012 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 200:1 a diclorometano/metanol 50:1) para dar la 5-etinil-2(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina (13,6 mg, 16%) en forma de un sólido blanco: \delta ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,50 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,8-7,23 (m, 6H), 7,63 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), IEP/EM (m/e, %): 290 [(M+1)^{+}, 100] y 6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,5 mg, 8%) en forma de un sólido blanco: \delta ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,55 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). IEP/EM (m/e, %): 290 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 10 6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolor[3,4-b]piridin-3-amina
30
A una suspensión de 2-cloro-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotinonitrilo (Producto intermedio 4) (1,14 g, 4,0 mmol) en alcohol etílico (20 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (0,61 g, 12,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 4% y el precipitado se filtró, lavó con agua, acetato de etilo y etanol y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,80 g, 71%) en forma de un sólido de color naranja.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 5,83 (s, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 12,25 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 279 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 11 N-[6-(2-furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetamida
31
A una suspensión de 6-(2-furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (Producto del ejemplo 10) (0,101 g, 0,36 mmol) en piridina (0,5 ml) se añadió anhídrido acético (0,038 mI, 0,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 20 horas la mezcla se enfrió y vertió en agua. El precipitado se filtró, lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del epígrafe (0,084 g, 72%) en forma de un sólido de color naranja.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 2,10 (s, 3H), 6,59 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,22 (d, 1H), 10,86 (s, 1H), 13,46 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 321 [(M+1)^{+}, 100].
Ejemplo 12 5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
32
Se añadió trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) a una mezcla de ácido 2-amino-6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilnicotínico (Producto intermedio 5) (0,10 g, 0,35 mmol) y difenilfosforilazida (0,127 g, 0,46 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó y al residuo se añadió ácido acético glacial (0,13 ml) y agua y después de rascar las paredes del vaso se filtró el precipitado, se lavó con agua y metano) y se secó para dar el compuesto del epígrafe (0,055 g, 56%) en forma de un sólido amarillo.
\delta^{1}H RMN (DMSO): 6,51 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,19 (d, 1H), 11,16 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 280 [(M+1)^{+}, 100].
TABLA 2
33
34
35
Composición del ejemplo 1
Se prepararon 50.000 cápsulas de las cuales cada una contenía 100 mg de 6-(2-furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (ingrediente activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
Ingrediente activo 5 kg
Lactosa monohidrato 10 kg
Dióxido de silicio coloidal 0,1 kg
Almidón de maíz 1 kg
Estearato de magnesio 0,2 kg
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador adecuado y se introdujeron en 50.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos cada uno de los cuales contenía 50 mg de 6-(2-furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (ingrediente activo) a partir de la siguiente formulación:
Ingrediente activo 2,5 kg
Celulosa microcristalina 1,95 kg
Lactosa secada por pulverización 9,95 kg
Carboximetil-almidón 0,4 kg
Estearil-fumarato sódico 0,1 kg
Dióxido de silicio coloidal 0,1 kg
Procedimiento
Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron para obtener comprimidos de 300 mg empleando un disco de 9 mm y punzones biselados planos. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I)
36
en donde:
A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, B representa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno, monocíclico opcionalmente sustituido, y bien:
a)
R^{1} representa un átomo de hidrógeno y R^{2} representa un grupo seleccionado de -NH_{2} y grupos alquinilo opcionalmente sustituidos
o bien
b)
R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto seleccionado de los restos de las fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId) y (IIe):
37
en donde:
R^{a} se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno o grupos seleccionados de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, grupos -OR^{3}, -SR^{3}, -COOR^{3}, -CONR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{3}COR^{4} y -CN, en donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior o cicloalquilo,
R^{b} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos seleccionados de grupos alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que B representa un anillo heterocíclico monocíclico de seis miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos átomos de nitrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que B representa un grupo seleccionado de piridinas opcionalmente sustituidas, pirimidinas opcionalmente sustituidas, piridazinas opcionalmente sustituidas y piridinonas opcionalmente sustituidas.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el grupo B está no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de -OR^{3}, -SR^{3}, -R^{3} y -NHR^{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que A representa un grupo fenilo, furilo o tienilo todos ellos opcionalmente sustituidos.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el grupo A está no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de átomos de halógeno y grupos alquilo inferior.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que B representa un grupo pirimidinilo y A representa un grupo furilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto seleccionado de los restos de las fórmulas (IIc) y (IIe).
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} representa un grupo -NH_{2} o un grupo alquinilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{a} se selecciona de grupos alquilo inferior y grupos cicloalquilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{b} se selecciona del grupo consistente en grupos alquilo inferior y átomos de hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
2-(3-Fluorofenil)-3,4'-bipiridin-5,6-diamina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(3-Fluorofenil)-2-metil-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b] piridina
2-Ciclopropil-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-Etil-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
5-Etinil-2-(3-fluorofenil)-3,4'-bipiridin-6-amina
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
N-[6-(2-furil)-5-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetamida, y
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de ser mejorada por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus, y/o enfermedades autoinmunes.
17. Un método para tratar un sujeto afligido con un estado patológico o enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
18. Un método según la reivindicación 17, en el que el estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus, y/o enfermedades autoinmunes.
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