ES2874628T3 - Compuestos de fluoropiperidina como antagonistas puros del receptor 5-HT6 - Google Patents
Compuestos de fluoropiperidina como antagonistas puros del receptor 5-HT6 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fluoropiperidina de fórmula (I), **(Ver fórmula)** En la que: R1 representa fenilo o piridilo; en la que el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1-6); R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-6) R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-6) o R2 y R3 pueden combinarse para formar cicloalquilo (C3-6); R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1-6); R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6) o - (CH2)0-3-cicloalquilo(C3-6); o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de fluoropiperidina como antagonistas puros del receptor 5-HT6
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fluoropiperidina, sus estereoisómeros, formas isotópicas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina 6 (5-HT6R). En particular, la presente invención divulga los métodos de preparación, composición farmacéutica, combinaciones y uso de compuestos de fluoropiperidina, sus estereoisómeros, formas isotópicas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes de la invención
La alteración en el neurotransmisor, 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina estuvo implicada en diversos trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos o trastornos de la descoordinación motora. La serotonina se localiza en los sistemas nerviosos central y periférico (CNS y PNS) y se sabe que juega un papel vital en muchos procesos biológicos. La sobrerregulación o desregulación de la misma está involucrada en condiciones que incluyen trastornos cognitivos, trastornos psiquiátricos, descoordinación motora, trastornos del comportamiento alimentario, trastornos sexuales, trastornos de la regulación neuroendocrina y entre otros. Los subtipos de receptores 5-HT-i, 5-HT2, 5 -HT3, 5 -HT4, 5 -HT5, 5-HT6, 5 -HT7 y las isoformas tales como 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4D y 5-HT4E.
El subtipo del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-HT6R) se identificó por primera vez en 1993 y es miembro de la familia GPCR. El 5-HT6R se expresa casi exclusivamente en el cerebro, particularmente en el hipocampo y la corteza frontal que están asociados con la cognición (Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327). La activación de 5-HT6R usualmente reprime la función colinérgica (British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), mientras que el bloqueo del receptor mejora las funciones cognitivas.
Estudios recientes han demostrado que el antagonismo de este receptor por varios compuestos en investigación mejoró el aprendizaje y la memoria en modelos animales (SNC & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59 79). Por tanto, el antagonismo del receptor 5-HT6 puede proporcionar potencialmente un tratamiento eficaz para diferentes trastornos cognitivos.
La patente US7378415 divulga los compuestos de benzoxazina y quinoxalina, como se muestra a continuación, que tienen afinidad por los receptores 5-HT6 y 5-HT2A para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC.
Los candidatos clínicos, IdalopirdinA (Lu AE58054) y CerlapirdinA (SAM-531), que son antagonistas de 5-HT6R y también mostraron afinidad por los receptores 5-HT2A, se suspenden de los ensayos clínicos.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar los compuestos que tienen una potente afinidad por el receptor 5-HT6 con una afinidad mínima o nula hacia el receptor 5-HT2A y también proporcionar los compuestos que tienen un buen perfil de seguridad. La presente invención proporciona los compuestos de fluoropiperidina que son altamente selectivos hacia el receptor 5-HT6 con una afinidad mínima o nula hacia el receptor 5-HT2A. Un experto en la técnica no habría pensado que la introducción de un grupo específico (flúor) en una posición específica de los derivados de fluoropiperidina dará como resultado una mejora de la selectividad sobre el receptor 5 -HT2A y poseerá un mejor perfil de seguridad. Estas observaciones fueron muy sorprendentes e inesperadas.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fluoropiperidina de fórmula (I),
en la que:
R1 representa fenilo o piridilo; en la que el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1 -6) o haloalquilo (C1 -6);
R2 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6)
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6) o R2 y R3 pueden combinarse para formar cicloalquilo (C3-6);
R4 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6) o haloalquilo (C1 -6);
R5 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6), haloalquilo (C1 -6) o -(CH2 )0-3-cicloalquilo(C3-6);
o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a los procesos para preparar el compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una forma isotópica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una forma isotópica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo, un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista del receptor NMDA, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo y un inhibidor de acetilcolinesterasa, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos. En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo y un antagonista del receptor NMDA, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos. En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como antagonista del receptor 5-HT6. En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos cognitivos, que comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero, o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos.
Breve descripción de los diagramas
La Figura 1 representa el efecto del ejemplo 1 y la combinación de donepezilo sobre los niveles extracelulares de acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas Wistar macho.
La Figura 2 representa el efecto del ejemplo 1, combinación de donepezil y memantina sobre los niveles extracelulares de acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas Wistar macho.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones tienen los significados que se indican a continuación:
El término "alquilo (C1 -6 )", como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo (C1 -6 ) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo y hexilo.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, el halógeno es flúor, cloro o bromo. Más preferiblemente, el halógeno es flúor.
El término "haloalquilo (C1 -6 )" como se usa en este documento se refiere a alquilo (C1 -6 ) como se define anteriormente en el que uno o más hidrógenos del mismo o diferente átomo de carbono está sustituido con halógenos iguales o diferentes. Ejemplos de halo-alquilo (C1 -6 ) incluyen fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, clorofluoroetilo y similares.
El término "cicloalquilo (C3-6)" como se usa en este documento se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupo cicloalquilo (C3-6) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, afección o trastorno particular (ii) elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular (iii) atenúa los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular (iv) retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento.
El término "forma isotópica", como se usa en este documento, se refiere al compuesto de fórmula (I) en el que uno o más átomos del compuesto de fórmula (I) están sustituidos por sus respectivos isótopos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio).
El término "estereoisómeros" como se usa en este documento se refiere a isómeros del compuesto de fórmula (I) que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir como un solo estereoisómero, racemato y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos estén dentro del alcance de la presente invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a sales del compuesto activo, es decir, el compuesto de fórmula (I), y se preparan por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento.
El término "trastorno cognitivo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de trastornos de salud mental que afectan principalmente al aprendizaje, la memoria, la percepción, la resolución de problemas e incluyen amnesia, demencia y delirio. Los trastornos cognitivos pueden ser idiopáticos o resultar debido a una enfermedad, trastorno, dolencia o toxicidad. Preferiblemente, el trastorno cognitivo mencionado aquí es la demencia. Ejemplos de demencia incluyen, pero no se limitan a, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia en condiciones médicas generales y demencia senil.
Realizaciones
La presente invención abarca todos los compuestos descritos por el compuesto de fórmula (I) sin ninguna limitación, sin embargo, los aspectos y elementos preferidos de la invención se analizan aquí en la forma de las siguientes realizaciones.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I)
en la que:
R1 representa fenilo o piridilo; en la que el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1 -6) o haloalquilo (C1 -6);
R2 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6)
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6) o R2 y R3 pueden combinarse para formar cicloalquilo (C3-6);
R4 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6) o haloalquilo (C1 -6);
R5 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6), haloalquilo (C1 -6) o -(CH2 )0-3-cicloalquilo(C3-6);
o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (Ia), derivado del compuesto de fórmula (I),
en la que:
R1 representa fenilo o piridilo; en la que el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1 -6) o haloalquilo (C1 -6 );
R2 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6 )
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6 ) o R2 y R3 pueden combinarse para formar cicloalquilo (C3-6);
R4 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6 ) o haloalquilo (C1-6);
R5 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6 ), haloalquilo (C1 -6 ) o -(CH2 )0-3-cicloalquilo (C3-6); o un estereoisómero, o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (Ib), derivado del compuesto de fórmula (I),
en la que:
R1 representa fenilo o piridilo; en la que el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1 -6) o haloalquilo (C1 -6 );
R2 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6 )
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1 -6 ) o R2 y R3 pueden combinarse para formar cicloalquilo (C3-6);
R4 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6 ) o haloalquilo (C1-6);
R5 representa hidrógeno, alquilo (C1 -6 ), haloalquilo (C1-6) o -(CH2 )0-3-cicloalquilo(C3-6);
o un estereoisómero, una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en la que: R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1 -6 ); o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1 -6 ); o un estereoisómero, o una forma isotópica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), en el que: R1 representa fenilo o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I),
en la que:
R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1 -6 ) o haloalquilo (C1 -6 );
R2 representa hidrógeno;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno o alquilo (Ci-a)
R5 representa hidrógeno;
o un estereoisómero, una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
6- fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; and
7- fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto preferido de la invención se selecciona del grupo que consiste en: Racémico de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I);
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II);
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III);
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I); clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II); clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III); clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV);
Racémico de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I);
7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II);
7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III);
7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV); Racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; Racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; clorhidrato racémico de -4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato racémico de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Primer eluyente);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Segundo eluyente);
racémico de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato racémico de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I);
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II);
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III);
6- fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV);
7- fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III);
7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV);
o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto preferido de la invención se selecciona del grupo que consiste en: clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III); clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I); clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II); clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III); clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV); clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Primer eluyente);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Segundo eluyente);
clorhidrato racémico de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I);
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II);
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III);
6- fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV);
7- fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III); y 7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV);
o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procedimientos experimentales:
El esquema 1 representa el proceso general para la preparación de los compuestos de fórmula (1), en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en el primer aspecto.
Etapa 1: Preparación del compuesto de fórmula (2)
El compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto, R1SH (en el que R1 es como se define en el primer aspecto) en presencia de una base seleccionada de carbonato de amonio, carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio en un solvente seleccionado de dimetilsulfóxido (DMSO) diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (ACN) y dimetilformamida (DMF) a una temperatura en el rango de 25-30 °C durante 2 a 4 horas para obtener el compuesto de fórmula (2).
Etapa 2: Preparación del compuesto de fórmula (3)
El compuesto de fórmula (2) obtenido en el la etapa 1 se hace reaccionar con un agente oxidante tal como ácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA) u oxona en el solvente seleccionado de DCM, cloroformo (CHCh), tolueno a una temperatura en el rango de 25 °C. 30 °C durante 22 a 26 horas para obtener el compuesto de fórmula (3).
Etapa 3: Preparación del compuesto de fórmula (4)
El grupo nitro en el compuesto de fórmula (3) obtenido en la etapa 2 se reduce con Fe/NH4Cl, zinc/ácido acético o NaBH4/NiCl en presencia de una mezcla de solventes tales como THF: etanol: agua a temperatura ambiente hasta condiciones de reflujo durante 2 a 6 horas para obtener el compuesto de fórmula (4).
Etapa 4: Preparación del compuesto de fórmula (6)
El compuesto de fórmula (4) obtenido en la etapa 3 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (5),
bajo condiciones de aminación reductora utilizando agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio en los solventes seleccionados de DCM, dicloroetano (EDC), CHCh, metanol, ácido acético y tolueno a una temperatura en el rango de 25-30 °C durante 22 a 26 horas para obtener el compuesto de fórmula (6).
Etapa 5: Preparación del compuesto de fórmula (7)
El compuesto de fórmula (6) obtenido en la etapa 4 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (A),
en presencia de agentes de yodación tales como yoduro de sodio y yoduro de tetrabutilamonio y una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio en el solvente seleccionado de DCM, THF, ACN y DMF a temperatura ambiente bajo condiciones de reflujo durante 4 a 8 horas para obtener el compuesto de fórmula (7).
Etapa 6: Preparación del compuesto de fórmula (8)
El compuesto de fórmula (7) obtenido en la etapa 5 se cicla usando yoduro de sodio o yoduro de tetra-butilamonio y carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o tert-butóxido de sodio en el solvente seleccionado de THF, ACN y DMF a la temperatura en el rango de 25-30 °C durante 2 a 6 horas para obtener el compuesto de fórmula (8).
Etapa 7: Preparación del compuesto de fórmula (I) (en el que R5 es hidrógeno)
El compuesto de fórmula (8) obtenido en la etapa 6 se somete a eliminación del grupo tert-butiloxicarbonilo usando solventes tales como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, 1,4-dioxano y ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético bajo temperatura ambiente hasta condiciones de reflujo, durante 2 a 6 horas, para obtener el compuesto de fórmula (I) (en la que R5 es hidrógeno).
Etapa 8: Preparación del compuesto de fórmula (I) (en el que R5 is alquilo (C1 -6), haloalquilo (C1 -6) o -(CH2 )0-3-cicloalquilo (C3-6))
El compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa 7 se alquila opcionalmente usando una mezcla de formaldehído/ácido fórmico, aldehídos, cetonas, haluros de alquilo o haluros de cicloalquilo para obtener un compuesto de fórmula (I) (en el que R5 es alquilo (C1 -6), haloalquilo (C1 -6) o -(CH2 )0-3-(C3-6)-cicloalquilo).
Separación de enantiómeros
Los diastereoisómeros del compuesto de fórmula (8), compuesto de fórmula (I), se separan usando separación por cromatografía en columna quiral para obtener las formas enantioméricas puras.
Preparación de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula (I) se puede convertir opcionalmente en su sal farmacéuticamente aceptable por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico y fosfórico o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, tolueico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico o ácido naftalenosulfónico.
El esquema 2 representa el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (3a).
El compuesto de fórmula (1a) se hace reaccionar con R1SO2Cl en presencia de cloruro de aluminio a una temperatura en el rango de 130-150 °C durante 8 a 16 horas para obtener el compuesto de fórmula (3a). El compuesto de fórmula (3a) también se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) siguiendo el proceso del esquema 1, comenzando desde la etapa 3.
Preparación de estereoisómeros del compuesto de fórmula (I)
Los estereoisómeros de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una o más formas convencionales que se presentan a continuación:
a. Se pueden usar uno o más de los reactivos en su forma ópticamente activa.
b. En el proceso de reducción se pueden emplear catalizadores ópticamente puros o ligandos quirales junto con catalizadores metálicos. El catalizador metálico puede ser rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser preferiblemente fosfinas quirales.
c. La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como la formación de sales diastereoméricas con ácidos quirales o aminas quirales o aminoalcoholes quirales o aminoácidos quirales. La mezcla resultante de diastereoisómeros puede separarse luego mediante métodos tales como cristalización fraccionada, cromatografía y similares, a lo que sigue una etapa adicional de aislamiento del producto ópticamente activo del material/sal resuelto.
d. La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales o bases quirales. Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos quirales y similares. Las bases quirales que se pueden emplear pueden ser alcaloides de cinchona, brucina o un aminoácido básico tal como lisina, arginina y similares.
En otra realización, la sal adecuada farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, clorhidrato, bromhidrato, oxalato, fumarato, tartrato, maleato y succinato.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) son antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina 6 (5-HT6R).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de trastornos cognitivos que comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de trastornos cognitivos que incluyen demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia en condiciones médicas generales y demencia senil que comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados de trastornos cognitivos.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo, un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista del receptor NMDA, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo y un inhibidor de acetilcolinesterasa, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéutica del mismo y un antagonista del receptor NMDA, para su uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación en la que el inhibidor de acetilcolinesterasa se selecciona de galantamina, rivastigmina, donepezil y tacrina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación en la que el inhibidor de acetilcolinesterasa en la combinación es clorhidrato de donepezilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación en la que el antagonista del receptor NMDA en la combinación es memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación en la que el antagonista del receptor NMDA en la combinación es clorhidrato de memantina.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I). Con el fin de usar el compuesto de fórmula (I), o sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, polímeros, agentes de recubrimiento, solventes, cosolventes, conservantes, agentes humectantes, agentes espesantes, agentes antiespumantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, colorantes, solubilizantes, plastificantes, agentes dispersantes y similares. Los excipientes se seleccionan de celulosa microcristalina, manitol, lactosa, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, almidón de maíz o sus derivados, povidona, crospovidona, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, talco, dióxido de silicona coloidal, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio. estearilfumarato de sodio, estearato de zinc, ácido esteárico o aceite vegetal hidrogenado, goma arábiga, magnesia, glucosa, grasas, ceras, aceites naturales o endurecidos, agua, solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, soluciones de azúcar, tales como soluciones de glucosa o soluciones de manitol y similares o una mezcla de los diversos excipientes.
En aún otro aspecto, los compuestos activos de la invención pueden formularse en forma de píldoras, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, polvo, gránulos, pellas, parches, implantes, películas, líquidos, semisólidos, geles, aerosoles, emulsiones , elixires y similares. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica. En aún otro aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención contiene del 1 al 90%, del 5 al 75% y del 10 al 60% en peso de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La cantidad de los compuestos activos o su sal farmacéuticamente aceptable en la composición o composiciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 150 mg o en cualquier rango que se encuentre dentro del rango más amplio de 1 mg a 500 mg.
La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar y otros factores similares. Por tanto, cualquier referencia con respecto a la cantidad farmacológicamente eficaz de los compuestos de fórmula general (I), estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se refiere a los factores antes mencionados.
Abreviaturas:
En este documento se utilizan las siguientes abreviaturas:
5-HT : 5-Hidroxitriptamina
5-HT6: 5-Hidroxitriptamina 6
5-HT2A: 5-Hidroxitriptamina 2A
ACN : Acetonitrilo
AlCl3 : Cloruro de aluminio
AUC : Área bajo la curva
Cmáx: Concentración máxima
CSF : Fluido cerebroespinal
CHCl3 : Cloroformo
CDCl3 : Cloroformo deuterado
Cs2CO3 : Carbonato de cesio
CD3OD : Metanol deuterado
DCM : Diclorometano
DEA : Dietilamina
DMF : N,N-Dimetilformamida
DMSO : Dimetilsulfóxido
EDC : Dicloruro de etileno
EDTA : Ácido etilendiaminotetraacético
Fe : Hierro
g : Gramos
H2O : Agua
HCl : Ácido clorhídrico
IPA : Alcohol isopropílico
Kb: Constante de unión
K i: Constante inhibitoria
LC-MS/MS : Cromatografía líquida - Espectrometría de masas / Espectrometría de masas
MeOH : Metanol
NaBH4 : Borohidruro de sodio
NaI : Yoduro de sodio
NaIO4 : Peryodato de sodio
NaHCO3 : Bicarbonato de sodio
NiCl : Cloruro de níquel
Na2SO4 : Sulfato de sodio
NaBH(OAc)3 : Triacetoxiborohidruro de sodio
NH3 : Amoníaco
NMDA : A/-metil-D-aspartato
p.o. : Por oral
RT : Tiempo de retención
ROA : Ruta de administración
THF : Tetrahidrofurano
m-CPBA : ácido metacloroperbenzoico
NaBH(OAc)3 : Triacetoxiborohidruro de sodio
h : Hora (s)
i.v. : Intravenosa
NOAEL : Nivel sin efectos adversos observados
ng : Nanogramo
mg : Miligramo
s.c. : Subcutánea
T1 / 2 : Tiempo de vida media
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos experimentales, usando materiales y condiciones apropiados. Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente a modo de ilustración, pero no para limitar el alcance de la presente invención.
Intermedio 1: 2-Nitro-5-(fenilsulfanil) fenol
Se añadió en porciones Cs2CO3 (78 g, 0.24 moles) a una solución agitada de 5-fluoro-2-nitrofenol (31.4 g, 0.2 moles) y tiofenol (24.2 g, 0.22 moles) en DMF (600 ml) a 25°C - 35 °C. La masa resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió sobre agua fría (1000 ml) durante la cual precipitaron los sólidos. Estos sólidos se filtraron y se disolvieron en CHCh (1000 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró en un rotavapor para obtener una masa cruda que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo: n-hexano (30:70) para obtener 2-nitro-5-(fenilsulfanil)fenol.
Rendimiento: 47.2 g (95 %); 1H - RMN (CDCI3 , 400 MHz) 5 ppm: 6.67 - 6 .6 8 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 3H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.93 - 7.95 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 10.7 (s, 1H); Masa (m/z): 247.9 (M+H)+.
Intermedio 2: 5-(Fenilsulfonil)-2-nitro fenol
Se añadió m-CPBA (82.4 g, 0.47 moles) en porciones a una solución agitada de 2-nitro-5-(fenilsulfanil) fenol (47 g, 0.19 moles) en DCM (1000 ml) a temperatura ambiente (exotérmica, reflujo suave de solvente). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 18 horas a temperatura ambiente y se vertió sobre agua (500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 10% (250 ml x 2), salmuera (250 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró en un rotavapor para obtener 5-fenilsulfonil-2-nitrofenol.
Rendimiento: 52.2 g (-100 %); 1H - RMN (CDCh, 400 MHz) 5 ppm: 7.49 -7.52 (dd, J = 1.52, 8.76 Hz, 1H), 7.55 -7.58 (m, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.76 - 7.76 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.96 - 7.98 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 8.22 - 8.24 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H); Masa (m/z): 278.2 (M-H)+.
Intermedio 3: 2-Amino-5-(fenilsulfonil) fenol
Una suspensión de 5-(fenilsulfonil)-2-nitrofenol (52 g, 0.18 moles), Fe (41 g, 0.74 moles) y NH4Cl (49.8 g, 0.93 moles) en H2O, etanol (D.S) y THF (1000 mL : 250 ml: 250 ml) se sometió a reflujo durante aproximadamente 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para obtener una masa residual. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla anterior y se basificó con NaHCO3 (pH ~ 9) y el producto se extrajo con CHCh (500 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para obtener 2-amino-5-(fenilsulfonil) fenol.
Rendimiento: 41.7 g (-90 %); 1H - RMN (CD3OD, 400 MHz) 5 ppm: 6.71 - 6.71 (m, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 2H), 7.51 -7.53 (m, 3H), 7.83 - 7.85 (m, 2H); Masa (m/z): 250.1 (M+H)+.
Intermedio 4: 4-(4-fenilsulfonil-2-hidroxi fenilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Una suspensión de 2-amino-5-(fenilsulfonil) fenol (40 g, 0.16 moles), 3-fluoro-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de tertbutilo (41.8 g, 0.19 moles) en EDC (1000 ml) se sometió a reflujo durante 4 h para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaBH(OAc)3 (102 g, 0.48 moles) a la solución anterior en tres lotes iguales, cada uno en un intervalo de tiempo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h hasta temperatura ambiente y de nuevo se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y se basificó con solución acuosa de NH3 (pH ~ 9). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en rotavapor para obtener una masa cruda que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo: n-hexano (30:70) para obtener 4-(4-fenilsulfonil-2-hidroxifenilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo como una mezcla diastereomérica.
Rendimiento: 60.3 g (-83 %); HPLC (55.5% and 40.8%); par diastereomérico; Masa (m/z): 449.4 (M-H)+.
Intermedio 5: 4-[4-fenilsulfonil-2-(2-cloroetoxi) fenilamino]-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se añadió carbonato de potasio (73.5 g, 0.53 moles) a una mezcla agitada de 4-(4-fenilsulfonil-2-hidroxifenilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (60 g, 0.13 moles), 1-bromo-2-cloroetano y NaI (2 g, 0.013 moles) en acetonitrilo (1000 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1000 ml x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para obtener una masa cruda que se purificó mediante cromatografía en columna. El primer diastereómero eluyente (junto con algún segundo isómero eluyente) se obtuvo en acetato de etilo: CHCh (3:97) y el segundo diastereoisómero eluyente (junto con algún primer isómero eluyente) se obtuvo en acetato de etilo: CHCh (5:95 y luego el acetato aumentó en gradiente).
Primer isómero eluyente:
Rendimiento: 12.74 g (-18.6 %); HPLC 85.5%; 1H - RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.49 (s, 9H), 1.53 - 1.59 (m, 1H), 2.13 -2.16 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 3.62 - 3.65 (m, 1H), 3.85 - 3.88 (m, 2H), 4.11 -4.15 (m, 1H), 4.31 -4.34 (m, 3H), 4.45 - 4.46 (m, 1H), 4.92 - 4.94 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 6.74 - 6.76 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 7.46 -7.54 (m, 4H), 7.89 - 7.91 (d, J = 7.26 Hz, 2H); Masa (m/z): 513.6, 515.5 (M+H)+.
Segundo isómero eluyente:
Rendimiento: 24.69 g (-36%); HPLC 91.5%; 1H - RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.49 (s, 9H), 1.79 - 1.87 (m, 2H), 2.86 - 3.12 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 4.41 -4.53 (m, 1H), 4.69 - 4.92 (m, 1H), 5.13 - 5.15 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 6.59 - 6.61 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.47 -7.56 (m, 4H), 7.90 - 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H); Masa (m/z): 513.4, 515.2 (M+H)+.
Intermedio 6: 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Se añadió hidruro de sodio (2.6 g, 0.064 moles, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones a una mezcla agitada de 4-[4-fenilsulfonil-2-(2-cloroetoxi) fenilamino]-3-fluoropiperidina- 1-carboxilato de tert-butilo (segundo isómero eluyente, 22 g, 0.04 moles) y Nal (0.32 g, 0.002 moles) en DMF (220 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (500 ml) y se extrajo con CHCh (300 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en rotavapor para obtener 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidro benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo como sólidos blanquecinos. Estos sólidos se trituraron con n-hexano (100 ml x 3) y el producto se secó al vacío en un rotavapor.
Rendimiento: 18.3 g (-89 %); HPLC (90.1%); 1H - RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 1.47 (s, 9H), 1.64 - 1.65 (m, 1H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 3.54 - 3.57 (m, 1H), 3.78 - 3.89 (m, 1H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.42 - 4.59 (m, 2H), 4.78 - 4.90 (m, 1H), 6.58 - 6.60 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.31 - 7.31 (d, J = 1.94 Hz, 1H), 7.41 -7.51 (m, 4H), 7.89 - 7.90 (d, J = 7.21 Hz, 2H); Masa (m/z): 477.2 (M+H)+.
Intermedio 7: Separación quiral de 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo
El Intermedio 6 (que tiene 10% de fracción minoritaria y 90% de fracción mayor según HPLC) se separó mediante cromatografía en columna quiral al Intermedio 7 como cuatro picos separados, usando el método que se indica a continuación.
Método: ID de columna: CHIRALPAK IC, Fase móvil: DCM:Acetato de etilo (75:25), Tasa de flujo: 1 mL/min, Temp: 25 °C, Longitud de onda: 320 nM.
Intermedio 7 (Pico I): HPLC Quiral 99.9%, (RT: 8.6 min); 1H - RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 1.47 (s, 9H), 1.61 -1.68 (m, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 1H), 2.78 - 2.84 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.88 - 3.91 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 3H), 4.57 -4.62 (m, 1H), 6.77 - 6.79 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.31 - 7.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.88 - 7.90 (d, J = 7.48 Hz, 2H); Masa (m/z): 477.3 (M+H)+.
Intermedio 7 (Pico II): HPLC Quiral 99.8%, (RT: 10.7 min); 1H - RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 1.47 (s, 9H), 1.61 -1.68 (m, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 1H), 2.78 - 2.84 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.88 - 3.91 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 6.77 - 6.79 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.31 - 7.31 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.88 - 7.90 (d, J = 7.48 Hz, 2H); Masa (m/z): 477.5 (M+H)+.
Intermedio 7 (Pico III): HPLC Quiral 99.9%, (RT: 12.2 min); 1H - RMN (CDCh, 400 MHz) 8 ppm: 1.47 (s, 9H), 1.62 -1.64 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.54 - 3.58 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 4.78 - 4.91 (m, 1H), 6.58 - 6.60 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.31 - 7.32 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.897.91 (d, J = 7.31 Hz, 2H); Masa (m/z): 477.1 (M+H)+. Intermedio 7 (Pico IV): HPLC Quiral 99.7%, (RT: 17.8 min); 1H - RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.47 (s, 9H), 1.62 - 1.64 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 3.42 -3.47 (m, 1H), 3.54 -3.58 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 4.14 -4.19 (m, 2H), 4.43 -4.50 (m, 2H), 4.78 - 4.91 (m, 1H), 6.58 - 6.60 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.31 - 7.32 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.89 7.91 (d, J = 7.31 Hz, 2H); Masa (m/z): 477.1 (M+H)+.
Ejemplo 1:
Clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III)
Se añadió HCl metanólico (solución al 16% p/v, 1.3 ml, 0.005 moles) a una suspensión agitada de (4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidro benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (Intermedio 7 (pico III), 0.5 g, 0.001 mol) en metanol (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante ~ 4 h para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío en un rotavapor para obtener un sólido cristalino.
Rendimiento: 0.41 g (95 %); 1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81- 1.84 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 3.10 -3.16 (m, 1H), 3.36 -3.41 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 3H), 4.09 -4.18 (m, 2H), 4.32 -4.38 (m, 1H), 5.05 -5.17 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.04 -7.06 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.17 -7.18 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.33 -7.36 (m, 1H), 7.55 -7.65 (m, 3H), 7.88 - 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.73 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H); Masa (m/z): 377.0 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.93.
Ejemplo 2:
Clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (Intermedio 7 (Pico I)) siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 3.04 - 3.10 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 3H), 3.63 -3.66 (m, 1H), 4.14 -4.18 (m, 2H), 4.46 -4.48 (m, 1H), 5.00 -5.15 (m, 1H), 7.07 -7.11 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.15 - 7.16 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.34 - 7.36 (dd, J = 1.27, 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 8.56 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H); Masa (m/z): 377.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.96.
Ejemplo 3:
Clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (Intermedio 7 (Pico II)) siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
1H - RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm: 1.89 - 1.90 (m, 1H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 2H), 3.39 - 3.40 (m,
3H), 3.64 -3.66 (m, 1H), 4.13 -4.19 (m, 2H), 4.46 -4.48 (m, 1H), 5.13 -5.15 (m, 1H), 7.09 -7.11 (d, J = 8.91 Hz, 1H),
7.15 - 7.16 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.34 - 7.36 (dd, J = 1.76, 8.75 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.53 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H); Masa (m/z): 377.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 94.00.
Ejemplo 4:
Clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV)
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(7-fenilsulfonil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (Intermedio 7 (Pico IV)) siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 1H), 3.12 - 3.15 (m, 1H), 3.37 - 3.52 (m,
5H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 4.31 - 4.37 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.17 -7.17 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.33 - 7.35 (dd, J = 1.87, 8.66 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 8.68 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H); Masa (m/z): 377.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.63.
Ejemplos 5 a 8: Los compuestos de los ejemplos 5 a 8 se prepararon siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los ejemplos 1 a 4, con algunas variaciones no críticas utilizando intermedios apropiados.
Ejemplo 5:
Clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I) 1
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.90 - 2.01 (m, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m,
1H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.94 - 5.13 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.20 - 7.21 (d, J =
2.09 Hz, 1H), 7.37 - 7.40 (dd, J = 2.04, 8.75 Hz, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H); Masa (m/z): 395.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.8.
Ejemplo 6:
Clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II)
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.90 - 2.01 (m, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 3H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m,
1H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 1H), 4.94 - 5.10 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.21 (d, J =
2.02 Hz, 1H), 7.37 - 7.40 (dd, J = 2.02, 8.74 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H); Masa (m/z):395.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.8.
Ejemplo 7:
Clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III)
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.17 - 2.31 (m, 1H), 3.12 - 3.15 (m, 1H), 3.31 - 3.36 (m,
2H), 3.46 -3.57 (m, 3H), 4.11 -4.17 (m, 2H), 4.29 -4.40 (m, 1H), 5.50 -5.17 (d, J = 47.68 Hz, 1H), 7.02 -7.04 (d, J =
8.87 Hz, 1H), 7.22 - 7.22 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.37 - 7.39 (dd, J = 1.52, 8.68 Hz, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.60 - 7.65
(m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 8.45 - 8.68 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H); Masa (m/z): 395.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.39.
Ejemplo 8:
Clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV)
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.25 - 2.31 (m, 1H), 3.11 - 3.13 (m, 1H), 3.32 - 3.36 (m,
2H), 3.46 -3.57 (m, 3H), 4.13 -4.14 (m, 2H), 4.28 -4.40 (m, 1H), 5.05 -5.17 (d, J = 47.71 Hz, 1H), 7.01 -7.03 (d, J =
8.74 Hz, 1H). 7.22 - 7.22 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.72 - 7.76
(m, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H); Masa (m/z): 395.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 98.78.
Ejemplo 9:
Clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Etapa 1: 2-Nitro-5-(piridin-2-sulfonil)fenol
Se añadió NaIO4 (29 g, 0.13 moles) a una mezcla agitada de 2-nitro-5-(piridin-2-ilsulfanil) fenol (6.8 g, 0.027 moles) en IPA: H2O (100 ml: 200 ml) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo usando DCM (150 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para obtener una masa cruda que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo: n-hexano (30:70) para obtener 2-nitro-5-(piridin-2 -sulfonil)-fenol.
Rendimiento: 6.2 g (81%); 1H - RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 8.02 - 8.04 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 8.16 -8.28 (m, 2H), 8.72 - 8.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 11.96 (bs, 1H); Masa (m/z): 279.2 (M-H)+. Clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
El compuesto del título se sintetizó siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los intermedios 4 a 6, con algunas variaciones no críticas utilizando 2-nitro-5-(piridin-2-sulfonil) fenol (obtenido en la etapa anterior) e intermedios apropiados.
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 6 ppm: 1.82 - 1.85 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 3.11 - 3.15 (m, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 4H), 4.09 -4.18 (m, 2H), 4.30 -4.39 (m, 1H), 5.06 -5.18 (d, J = 47.81 Hz, 1H), 7.04 - 7.07 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.17 -7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (dd, J = 1.84, 8.68 Hz, 1H), 7.61- 7.64 (m, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.66 - 8.70 (m, 2H), 9.49 (bs, 1H); Masa (m/z): 378.2 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 97.54.
Ejemplo 10:
Clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Etapa 1: 2-Nitro-5-(piridin-4-sulfonil)fenol
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-nitro-5-(piridin-4-ilsulfanil) fenol siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 9.
Rendimiento: 1.4 g (95%); 1H - RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) 8 ppm: 7.53 -7.55 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.66 -7.67 (m, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 2H), 8.05 - 8.07 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.90 - 8.92 (m, 2H), 12.03 (bs, 1H); Masa (m/z): 279.2 (M-H)+. Clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
El compuesto del título se sintetizó siguiendo los procedimientos experimentales descritos en los intermedios 4 a 6, con algunas variaciones no críticas utilizando 2-nitro-5-(piridin-4-sulfonil) fenol (obtenido en la etapa anterior) e intermedios apropiados.
Masa (m/z): 378.4 (M+H)+.
Ejemplo 11:
Clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Primer isómero eluyente)
Este ejemplo se preparó siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el intermedio 6, con algunas variaciones no críticas utilizando intermedios apropiados.
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.46 - 1.52 (d, J = 24.5 Hz, 3H), 2.02 - 2.05 (m, 2H), 3.07 - 3.08 (m, 1H), 3.29 - 3.31 (m, 2H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 4.12 - 4.18 (m, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 7.07 - 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.30 - 7.33 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.85 - 7.87 (d, J = 7.49 Hz, 2H), 8.97 (bs, 1H), 9.63 (bs, 1H); Masa (m/z): 391.3 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.79.
Ejemplo 12:
Clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Segundo isómero eluyente)
1H - RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.26 - 1.32 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 2.17 -2.26 (m, 1H), 3.05 -3.10 (m, 1H), 3.32 -3.49 (m, 5H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.29 -4.39 (m, 1H), 7.12 -7.15 (, 2H), 7.31 -7.33 (dd, J = 1.53, 8.67 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H); Masa (m/z): 391.3 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.07.
Ejemplo 13:
Clorhidrato racémico de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Etapa 1: 4-fenilsulfonil-2-nitro fenol
Se añadió AICI3 (7.2 g, 0.53 moles) a 2-nitrofenol (5 g, 0.035 moles) a temperatura ambiente bajo agitación mecánica, mantenido durante ~ 15 min seguido de la adición de cloruro de bencenosulfonilo (7.6 g, 0.043 moles). La mezcla de reacción se calentó hasta 140°C y se mantuvo durante 3 h para obtener un material oscuro espeso. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió a agua fría (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en rotavapor para obtener una masa cruda que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo: nhexano (20:80) para obtener 4-fenilsulfonil-2-nitrofenol.
Rendimiento: 4.3 g (43 %); 1H - RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 7.28 - 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 2H), 7.67 -7.71 (m, 1H), 7.95 -7.97 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.02 -8.04 (dd, J = 2.18, 8.95 Hz, 1H), 8.40 -8.41 (d, J = 2.14 Hz, 1H).
Etapa 2: 2-Amino-4-fenilsulfonil fenol
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-fenilsulfonil-2-nitrofenol siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 3.
Rendimiento: 3.4 g (89 %); 1H - RMN (DMSO-da, 400 MHz) 6 ppm: 5.03 (bs, 2H), 6.74 -6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.00 (dd, J = 2.12, 8.16 Hz, 1H), 7.07 - 7.08 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.79 - 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.2 (bs, 1H); Masa (m/z): 248.4 (M-H)+.
Etapa 3: 4-(5-fenilsulfonil-2-hidroxi fenilamino)-3-fluoro piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-amino-4-fenilsulfonilfenol siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 4. Este compuesto se aisló como una mezcla diastereomérica.
Rendimiento: 2.4 g (85 %); Masa (m/z): 449.1 (M-H)+.
Etapa 4: 4-[5-fenilsulfonil-2-(2-cloroetoxi)fenilamino]-3-fluoro piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(5-fenilsulfonil-2-hidroxi-fenilamino)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 5. Este compuesto se aisló como una mezcla diastereomérica.
Rendimiento: 1.87 g (68 %); HPLC (40.3%, 53.7%); Masa (m/z): 513.2 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(6-fenilsulfonil-3,4-dihidro benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoro piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-[5-fenilsulfonil-2-(2-cloroetoxi) fenilamino]-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el Intermedio 6. Este compuesto se aisló como una mezcla diastereomérica. Rendimiento: 0.39 g (23 %); HPLC (40.3%, 53.7%); Masa (m/z): 477.2 (M+H)+.
Etapa 6: Clorhidrato racémico de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(6-fenilsulfonil-3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 Este compuesto se aisló como una mezcla diastereomérica.
Rendimiento: 0.62 g (87 %); HPLC (47.08%, 47.30%); Masa (m/z): 377.2 (M+H)+.
Ejemplo 14 a 17: Los Ejemplos 14 a 17 se obtuvieron por separación quiral de clorhidrato de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina ( Ejemplo 13) en forma de base libre utilizando el método que se indica a continuación.
Método: ID de columna: 250 x 4.6 mm, 5 pm, CHIRALPAK IC; Fase móvil: 0.1% de dietil amina en metanol; Tasa de flujo: 1 mL/min; Temp: 25 °C; Longitud de onda: 243 nM.
Ejemplo 14:
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico I)
HPLC Quiral 93.5%, (RT: 5.2 min), Masa (m/z): 377.1 (M+H)+.
Ejemplo 15:
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico II)
HPLC Quiral 98.1 %, (RT: 5.9 min), Masa (m/z): 377.5 (M+H)+.
Ejemplo 16:
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III)
HPLC Quiral 96.50%, (RT: 8.1 min), Masa (m/z): 377.1 (M+H)+.
Ejemplo 17:
6- fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV)
HPLC Quiral 98.1 %, (RT: 15.1 min), Masa (m/z): 377.0 (M+H)+.
Ejemplo 18:
7- fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico III)
Se añadió Cs2CO3 (0.097 g, 0.0003 moles) a una solución agitada de clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0.04 g , 0.00009 moles, Ejemplo 1) y 1-bromo-2-fluoroetano (0.037 g, 0.0003 moles) en acetonitrilo (5 ml) y se sometió a reflujo durante 8 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para obtener una masa cruda que se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo: metanol (2:98) para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.028 g (70%), 1H - RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm: 1.26 - 1.32 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 3.05 - 3.10 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 5H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 7.12 - 7.15 (, 2H), 7.31 - 7.33 (dd, J = 1.53, 8.67 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H); Masa (m/z): 423.1 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 99.07.
Ejemplo 19:
7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Pico IV)
El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Ejemplo 4) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 .
Rendimiento: 0.031 g (75 %); 1H - RMN (CDCla, 400 MHz) 8 ppm: 1.62 - 1.68 (m, 1H), 2.40 -2.44 (m, 2H), 2.78 -2.86 (m, 2H), 3.16 - 3.18 (m, 1H), 3.30 - 3.33 (m, 1H), 3.45 - 3.48 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 4.14 -4.17 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.65 - 4.69 (m, 1H), 4.82 - 4.94 (d, J = 49.35 Hz, 1H), 6.56 - 6.58 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 -7.30 (m, 1H), 7.11 -7.52 (m, 4H), 7.89 -7.91 (d, J = 7.27 Hz, 2H); Masa (m/z): 423.4 (M+H)+; HPLC (% de pureza): 98.71.
Ejemplo 20:
Determinación de Kb para receptor 5-HT6:
Se usó una línea celular CHO estable que expresa el receptor 5-HT6 humano recombinante y el sistema indicador pCRE-Luc para el ensayo basado en células. El ensayo ofrece un enfoque no radiactivo para determinar la unión de un compuesto a los GPCR. En este ensayo específico, se mide el nivel de AMP cíclico intracelular que se modula mediante la activación o inhibición del receptor. Las células recombinantes albergan el gen indicador de luciferasa bajo el control del elemento de respuesta a cAMP. Las células anteriores se sembraron en placas de fondo blanco transparente de 96 pocillos a una densidad de 5 x 104 células/pocillo utilizando medio Hams F12 que contenía suero bovino fetal (FBS) al 10% y se incubaron durante la noche a 37 °C y CO2 al 5% seguido de inanición de suero. de 18 a 20 hrs. Se añadieron concentraciones crecientes de compuestos de prueba junto con serotonina 10 pM en Opti-MEM a las células. La incubación continuó a 37 °C en una incubadora de CO2 durante 4 horas. Después de 4 horas, las células se sometieron a lisis utilizando regulador de lisis y se añadió regulador de ensayo de luciferasa a cada pocillo y se registraron los recuentos por segundo utilizando un contador de luminiscencia. A partir de los recuentos por segundo (CPS) obtenidos, se calculó el porcentaje de unión para cada pocillo tomando 5-HT 10 pM como unión al 100% y vehículo como unión al 0%. Los valores porcentuales de unión se representaron frente a las concentraciones del compuesto y los datos se analizaron usando un programa informático iterativo no lineal de ajuste de curvas del software Graph pad Prism 4. Los valores de Kb se calcularon usando la concentración del agonista usado en el ensayo.
Referencias:
Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 1133-1143.
Mol. Brain Res. 2001, 90, 110-117.
Determinación de la unión de 5-HT2a:
La preparación de membranas de la línea celular 5-HT2A humana recombinante (n° de cat. ES-313-M400UA) y el hidrocloruro de cetanserina del radio ligando, [Etileno-3H]-(R-41468) (n° de cat. NET791250UC) se adquirieron de Perkin Elmer. Todos los demás reactivos utilizados en la preparación del regulador se adquirieron de Sigma. La concentración final de ligando fue 1.75 nM; El determinante inespecífico fue 1-NP [10 pM] y proteína de membrana 5-HT2A (5 pg/pocillo). Se utilizó 1-NP como control positivo. Las reacciones se llevaron a cabo en Tris 67 mM pH 7.6 que contenía regulador EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 25°C. La reacción se detuvo mediante filtración rápida seguida de seis lavados de la mezcla de unión usando una placa de recolección de 96 pocillos (Millipore n° de cat. MSFBNXB50) prerrecubierta con polietilenimina al 0.33%. La placa se secó y la radiactividad unida recolectada en los filtros se determinó mediante recuento de centelleo utilizando MicroBeta TriLux. La unión del radio ligando en presencia de compuesto no marcado se expresó como porcentaje de la unión total y se representó frente a la concentración logarítmica del compuesto. Los valores de Ki se determinaron usando un programa informático de ajuste de curvas iterativo no lineal del software Graph pad Prism 4.
Referencia:
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 1272-1279.
Tabla 1: datos In-vitro
Conclusión:
Los datos anteriores muestran claramente que los compuestos de la presente invención muestran una alta selectividad sobre el receptor 5-HT2A en comparación con el ejemplo comparativo del documento US7378415.
Ejemplo comparativo:
7-fenilsulfonil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
El ejemplo comparativo se sintetiza según el procedimiento US7378415.
Ejemplo 21:
Estudio farmacocinético en roedores
Se utilizaron ratas Wistar macho (260 ± 50 gramos) como animales de experimentación. Los animales se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno. Dos días antes del estudio, se anestesiaron ratas Wistar macho con isoflurano para la colocación quirúrgica del catéter en la vena yugular. Las ratas se dividieron al azar para la dosificación oral (3 mg/kg) e intravenosa (1 mg/kg) (n = 3/grupo) y se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la dosificación oral (p.o.). Sin embargo, las ratas asignadas a la dosificación intravenosa se proporcionaron alimentos y agua ad libitum.
En un punto predeterminado, se extrajo sangre a través de la vena yugular y se repuso con un volumen equivalente de solución salina normal. La sangre recolectada se transfirió a un tubo eppendorf etiquetado que contenía 10 pl de heparina como anticoagulante. Típicamente, las muestras de sangre se recolectaron en los siguientes puntos de tiempo: 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis. La sangre se centrifugó a 4000 rpm durante 10 minutos. El plasma se separó y se almacenó congelado a -80 °C hasta el análisis. Las concentraciones de los compuestos de prueba se cuantificaron en plasma mediante un método LC-MS/MS calificado usando una técnica de extracción adecuada. Los compuestos de prueba se cuantificaron en el rango de calibración alrededor de 1-1000 ng/mL en plasma. Las muestras de estudio se analizaron utilizando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad repartidas por todo el lote.
Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, AUCt, T1/2 , aclaramiento y biodisponibilidad (F) se calcularon mediante un modelo no compartimental utilizando un modelo no compartimental estándar utilizando el paquete de software Phoenix WinNonlin versión 6.2 o 6.4.
Tabla 2: Perfil farmacocinético
Ejemplo 22:
Estudio de penetración cerebral de roedores
Se utilizaron ratas Wistar macho (260 ± 40 gramos) como animales experimentales. Se alojaron tres animales en cada jaula. Los animales recibieron agua y comida ad libitum durante todo el experimento y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
La penetración cerebral se determinó de manera discreta en ratas. Un día antes del día de la dosificación, las ratas Wistar macho se aclimataron y se agruparon aleatoriamente según su peso. En cada punto de tiempo (0.50, 1 y 2 horas) se utilizaron n = 3 animales.
Los compuestos de prueba se preformularon adecuadamente y se administraron por vía oral a (equivalente en base libre) 3 mg/kg. Se recolectaron muestras de sangre mediante punción cardíaca utilizando anestesia con isoflurano. Los animales se sacrificaron para recolectar tejido cerebral. El plasma se separó y las muestras de cerebro se homogeneizaron y se almacenaron congeladas a -20 °C hasta el análisis. Las concentraciones de los compuestos de prueba en plasma y cerebro se determinaron usando el método LC-MS/MS.
Los compuestos de prueba se cuantificaron en plasma y homogeneizado de cerebro mediante el método LC-MS/MS calificado usando una técnica de extracción adecuada. Los compuestos de prueba se cuantificaron en el rango de calibración de 1 a 1000 ng/ml en plasma y homogeneizado de cerebro. Las muestras de estudio se analizaron utilizando muestras de calibración en el lote y muestras de control de calidad repartidas por todo el lote. Se calculó la extensión de la relación cerebro-plasma (Cb/Cp).
Tabla 3: Datos de penetración hematoencefálica
Ejemplo 23:
Modelo de tareas de reconocimiento de objetos
Las propiedades potenciadoras de la cognición de los compuestos de esta invención se estimaron usando un modelo animal de cognición, es decir, una tarea de reconocimiento de objetos.
Se utilizaron ratas Wistar macho (230 - 280 gramos) como animales de experimentación. Se alojaron cuatro animales en cada jaula. Los animales se mantuvieron con un 20% de privación de alimento antes de un día y se les dio agua ad libitum durante todo el experimento y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Las ratas se habituaron a arenas individuales durante 20 horas en ausencia de objetos.
Un grupo de 12 ratas recibió vehículo (1 ml/kg) por vía oral y otro grupo de animales recibió el compuesto de fórmula (I) por vía oral treinta minutos antes de la prueba familiar (T1) y de elección (T2).
El experimento se llevó a cabo en un campo abierto de 50 x 50 x 50 cm de acrílico. Durante la fase de familiarización (T1), las ratas se colocaron individualmente en campo abierto durante 3 minutos, en los que se colocaron dos objetos idénticos (botellas de plástico, 12.5 cm de altura x 5.5 cm de diámetro) cubiertos con cinta adhesiva amarilla sola (a1 y a2) colocados en dos esquinas adyacentes (a 10 cm de las paredes). Después de 24 horas de la prueba (T1), las mismas ratas se colocaron en la misma arena en la que se colocaron en la prueba T1. Durante la fase de elección (T2) se permitió a las ratas explorar el campo abierto durante 3 minutos en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto nuevo (b) (botella de vidrio de color ámbar, 12 cm de alto y 5 cm de diámetro). Durante la prueba T1 y T2, las exploraciones de cada objeto (definido como olfatear, lamer, masticar o tener vibrisas en movimiento mientras se dirige la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) se registraron por separado mediante un cronómetro. T1 es el tiempo total dedicado a explorar los objetos familiares (a1 a2).
T2 es el tiempo total dedicado a explorar el objeto familiar y el objeto nuevo (a3 b).
Referencia:
Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Tabla 4: Datos de la tarea de reconocimiento de objetos
Ejemplo 24:
Toxicología no clínica
La seguridad del ejemplo 1 de la presente invención y el ejemplo comparativo del documento US7378415 se evaluaron en un estudio de toxicidad de dosis repetidas en ratas.
Se utilizaron ratas hembra como animales de experimentación para evaluar el perfil de toxicidad del ejemplo 1 de la presente invención y el ejemplo comparativo de US7378415.
Durante el estudio, las ratas hembras recibieron dosis incrementales durante un mínimo de 4 días. Se evaluó la toxicidad sobre la mortalidad, observación clínica, cambio en el peso corporal, consumo de alimento, patología clínica y anatómica. También se estimaron las exposiciones sistémicas para ambos compuestos. Todas las variables cuantitativas se comparan con el grupo de control utilizando ANOVA de una vía seguida de la prueba post-hoc de Dunnet en GraphPad Prism Software versión 4, 2003.
Tabla 5: Datos de toxicidad en ratas
Resultados:
En especies preclínicas probadas, el ejemplo 1 mostró un perfil de seguridad sorprendentemente superior en comparación con el ejemplo comparativo de US7378415. En el estudio en el que se dosificó el ejemplo 1, no se observaron muertes con dosis tan altas como 300 mg/kg y las exposiciones plasmáticas alcanzaron niveles tan altos como 38100 ng*h/mL (AUC). Por el contrario, en el estudio donde se evaluó el ejemplo comparativo del documento US7378415, se observaron muertes a dosis> 100 mg/kg en el segundo día de administración y se observaron concentraciones plasmáticas tan bajas como 4050 ng*h/ml (AUC).
Ejemplo 25:
Evaluación de la modulación de acetilcolina en hipocampo ventral de ratas Wistar macho Procedimiento experimental:
Se implantaron estereotáxicamente cuatro grupos de ratas Wistar macho (240-300 g de peso corporal) con una cánula guía de microdiálisis en el hipocampo ventral (AP: -5.2 mm, ML: 5.0 mm, DV: -3.8 mm) bajo anestesia con isoflurano. Las coordenadas se tomaron de acuerdo con el atlas para el cerebro de rata (Paxinos and Watson 2004) con puntos de referencia tomados de bregma y vertical del cráneo. Se permitió que las ratas se recuperaran individualmente durante cuatro a cinco días en un cuenco de plexiglás de fondo redondo con acceso libre al alimento y al agua.
Después de la recuperación quirúrgica de 4-5 días, las ratas Wistar macho se conectaron a un eslabón giratorio de líquido de dos canales revestido de cuarzo dual (Instech, Reino Unido) en un brazo de palanca de contrapeso, lo que permitió movimientos sin restricciones del animal. Dieciséis horas antes del inicio del estudio, se insertó una sonda de microdiálisis preequilibrada (membrana de diálisis de 4 mm) en el hipocampo ventral a través de la cánula guía. El día del estudio, la sonda se perfundió con líquido cefalorraquídeo artificial aCSF; NaCl 147 mM, KCl 3 mM, MgCh 1 mM, CaCl2.2 H2O 1.3 mM, NaH2PO4.2H2O 0.2 mM y Na2HPO4.7H2O 1 mM, pH 7.2) a una tasa de flujo de 1.5 pL/min y se mantuvo un período de estabilización de 2 h. Se recolectaron cinco muestras basales a intervalos de 20 minutos antes del tratamiento del ejemplo 1 (10 mg/kg, p.o.) o vehículo.
Para dos grupos de ratas Wistar macho, se administró donepezil (1 mg/kg, sc) 30 minutos después de la administración del ejemplo 1 y para otro grupo de ratas donepezil (1 mg/kg, sc) memantina (1 mg/kg, sc) combinación administrada 30 minutos después de la administración del ejemplo 1. Se recogieron muestras de dializado durante un período adicional de 4 h después del tratamiento del ejemplo 1. Los dializados se almacenaron por debajo de -50°C antes del análisis.
Cuantificación de acetilcolina
La acetilcolina en el dializado se cuantificó usando el método LC-MS/MS en el rango de calibración de 0.099 nmol/L -70.171 nmol/L.
Análisis estadístico
Todos los datos de microdiálisis para acetilcolina se representaron gráficamente como cambio porcentual de las concentraciones basales medias de dializado con 100% definido como el promedio de cinco valores predosis. El cambio porcentual en los niveles de acetilcolina se comparó con el donepezil solo y la combinación de donepezil o memantina utilizando un análisis de varianza de dos vías (tiempo y tratamiento), seguido de la postprueba de Bonferroni. Se calcularon los valores del área bajo la curva (AUC) para el cambio porcentual en los niveles de acetilcolina y se comparó la significación estadística entre el valor medio del AUC con el donepezil solo o el tratamiento combinado de donepezil y memantina usando ANOVA de una vía seguida de la prueba de Dunnett. La significación estadística se consideró con un valor de p menor de 0.05. La colocación incorrecta de la sonda se consideró un criterio para rechazar los datos del animal.
Referencia: Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, Nueva York.
Resultados:
(I) El tratamiento con donepezil (1 mg/kg, s.c.) produjo un aumento en los niveles de acetilcolina del hipocampo y alcanzó el máximo de 888 ± 85% de los niveles basales. El Ejemplo 1 (10 mg/kg, p.o.) en combinación con donepezil (1 mg/kg, s.c.) produjo un aumento significativo en los niveles de acetilcolina y los niveles pico alcanzaron hasta 1445 ± 247% de los niveles predosis (Figura 1a).
Los valores medios del área bajo la curva (AUC) calculados después del tratamiento combinado del ejemplo 1 (10 mg/kg, p.o.) y donepezil fueron significativamente mayores en comparación con donepezil (1 mg/kg, s.c.) solo (Figura 1b).
(II) El tratamiento con la combinación de donepezil (1 mg/kg, s.c.) y memantina (1 mg/kg, s.c.) produjo un aumento en los niveles de acetilcolina del hipocampo hasta el máximo de 1170 ± 270% de los niveles basales. El ejemplo 1 (10 mg/kg, po) en combinación con donepezil (1 mg/kg, sc) y memantina (1 mg/kg, sc) produjo un aumento significativo en los niveles de acetilcolina y los niveles pico alcanzaron hasta 2822 ± 415% de niveles predosis (Figura 2 (a)).
Los valores medios del área bajo la curva (AUC) calculados después del tratamiento del ejemplo 1 (10 mg/kg, po), donepezil (1 mg/kg, sc) y memantina (1 mg/kg, sc) fueron significativamente más altos en comparación con donepezil (1 mg/kg, sc) y combinación de memantina (1 mg/kg, sc) (Figura 2 (b)).
Claims (14)
1. Un compuesto de fluoropiperidina de fórmula (I),
En la que:
R1 representa fenilo o piridilo; en la que el fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C-i-a) o haloalquilo (C-i-a);
R2 representa hidrógeno o alquilo (C-ua)
R3 representa hidrógeno o alquilo (C-ua) o R2 y R3 pueden combinarse para formar cicloalquilo (C3-a);
R4 representa hidrógeno, alquilo (C1 -a) o haloalquilo (C1 -a);
R5 representa hidrógeno, alquilo (C-ua), haloalquilo (C1 -a) o -(CH2 )o-3-cicloalquilo(C3-a);
o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
a-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; y
7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
o un estereoisómero o una forma isotópica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Primer isómero eluyente);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Segundo isómero eluyente);
clorhidrato racémico de 6-femlsulfoml-4-(3-fluoropipendin-4-N)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
6- femlsulfoml-4-(3-fluoropipendin-4-N)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
y
7- fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno (1H-RMN): 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 - 1.84 (m, 1H), 2.24 -2.32 (m, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 1H), 3.36 -3.41 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 3H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 7.17 -7.18 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.88 - 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.73 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-RMN: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 3.04 - 3.10 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 2H), 4.46 -4.48 (m, 1H), 5.00 -5.15 (m, 1H), 7.07 -7.11 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.15 - 7.16 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.34 - 7.36 (dd, J = 1.27, 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 8.56 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-RMN: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.89 - 1.90 (m, 1H), 1.99 - 2.02 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 2H), 3.39 - 3.40 (m, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 1H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 4.46 -4.48 (m, 1H), 5.13 -5.15 (m, 1H), 7.09 -7.11 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 7.15 -7.16 (d, J = 2.61 Hz, 1H), 7.34 -7.36 (dd, J = 1.76, 8.75 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.53 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-RMN: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 -1.84 (m, 1H), 2.27 -2.34 (m, 1H), 3.12 -3.15 (m, 1H), 3.37 -3.52 (m, 5H), 4.10 -4.16 (m, 2H), 4.31 -4.37 (m, 1H), 5.05 -5.17 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 7.17 - 7.17 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.33 - 7.35 (dd, J = 1.87, 8.66 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.38 Hz, 2H), 8.68 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-Rm N: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.90 - 2.01 (m, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 3H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.45 - 4.49 (m, 1H), 4.94 -5.13 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 7.20 - 7.21 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.37 - 7.40 (dd, J = 2.04, 8.75 Hz, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 2H), 9.09 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-Rm N: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.90 - 2.01 (m, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 3H), 3.35 - 3.39 (m, 2H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 1H), 4.94 -5.10 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.21 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.37 - 7.40 (dd, J = 2.02, 8.74 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 2H), 9.09 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-Rm N: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 -1.84 (m, 1H), 2.17 -2.31 (m, 1H), 3.12 - 3.15 (m, 1H), 3.31 - 3.36 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 4.11 -4.17 (m, 2H), 4.29 -4.40 (m, 1H), 5.50 - 5.17 (d, J = 47.68 Hz, 1H), 7.02 - 7.04 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.22 - 7.22 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.37 -7.39 (dd, J = 1.52, 8.68 Hz, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 8.45 - 8.68 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H);
clorhidrato de 7-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-Rm N: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.81 -1.84 (m, 1H), 2.25 -2.31 (m, 1H), 3.11 - 3.13 (m, 1H), 3.32 - 3.36 (m, 2H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 4.13 -4.14 (m, 2H), 4.28 -4.40 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (d, J = 47.71 Hz, 1H), 7.01 - 7.03 (d, J = 8.74 Hz, 1H). 7.22 - 7.22 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.37 -7.39 (m, 1H), 7.47 -7.51 (m, 1H), 7.59 -7.65 (m, 1H), 7.72 -7.76 (m, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H);
clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato racémico de 4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-7-(piridin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Primer isómero eluyente);
clorhidrato de 7-fenilsulfonil-4-(3-fluoro-3-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Segundo isómero eluyente);
clorhidrato racémico de 6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina;
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con un tiempo de retención (RT) of 5.2 min en un método de separación por cromatografía en columna quiral: ID de columna: 250 x 4.6 mm, 5 pm; Fase móvil: 0.1% de dietil amina en metanol; Tasa de flujo: 1 mL/min; Temp: 25 °C;
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con un tiempo de retención (RT) of 5.9 min en un método de separación por cromatografía en columna quiral: ID de columna: 250 x 4.6 mm, 5 pm; Fase móvil: 0.1% de dietil amina en metanol; Tasa de flujo: 1 mL/min; Temp: 25 °C;
6-fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con un tiempo de retención (RT) of 8.1 min en un método de separación por cromatografía en columna quiral: ID de columna: 250 x 4.6 mm, 5 pm; Fase móvil: 0.1% de dietil amina en metanol; Tasa de flujo: 1 mL/min; Temp: 25 °C;
6- fenilsulfonil-4-(3-fluoropiperidin-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con un tiempo de retención (RT) of 15.1 min en un método de separación por cromatografía en columna quiral: ID de columna: 250 x 4.6 mm, 5 pm; Fase móvil: 0.1% de dietil amina en metanol; Tasa de flujo: 1 mL/min; Temp: 25 °C;
7- fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-RMN: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 ppm: 1.26 - 1.32 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.76 - 1.79 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 3.05 - 3.10 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 5H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 4.29 -4.39 (m, 1H), 7.12 -7.15 (, 2H), 7.31 -7.33 (dd, J = 1.53, 8.67 Hz, 1H), 7.54 -7.64 (m, 3H), 7.87 -7.89 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 8.66 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H); y
7-fenilsulfonil-4-[3-fluoro-1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina con la siguiente característica de señal espectroscópica en un espectro de 1H-r Mn : 1H-RMN (CDCh, 400 Mh z ) 8 ppm: 1.62 - 1.68 (m, 1H), 2.40 -2.44 (m, 2H), 2.78 - 2.86 (m, 2H), 3.16 - 3.18 (m, 1H), 3.30 - 3.33 (m, 1H), 3.45 - 3.48 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m, 1H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 4.14 - 4.17 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.65 - 4.69 (m, 1H), 4.82 - 4.94 (d, J = 49.35 Hz, 1H), 6.56 - 6.58 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.52 (m, 4H), 7.89 - 7.91 (d, J = 7.27 Hz, 2H); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5, para uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo mediado por el receptor 5-hidroxitriptamina 6, en el que dicho trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia en condiciones médicas generales y demencia senil.
7. El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consiste en demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia en condiciones médicas generales y demencia senil.
8. Uso del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consiste en demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia en condiciones médicas generales y demencia senil.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el antagonismo del receptor 5-hidroxitriptamina 6.
10. Una combinación que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un inhibidor de acetilcolinesterasa, para uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
11. Una combinación que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista del receptor NMDA, para uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.
12. La combinación para uso como se reivindica en la reivindicación 10 y la reivindicación 11, en la que el inhibidor de acetilcolinesterasa se selecciona de galantamina, rivastigmina, donepezil y tacrina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. La combinación para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en la que el antagonista del receptor NMDA se selecciona de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. La combinación para uso como se reivindica en las reivindicaciones 10 y 11, en la que el trastorno cognitivo se selecciona del grupo que consiste en demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con el síndrome de Tourette, demencia asociada con la posmenopausia, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia en el VIH, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia persistente inducida por sustancias, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la esquizofrenia, demencia en condiciones médicas generales y demencia senil.
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