ES2874640T3 - Formulaciones de anticuerpos anti-CD19 - Google Patents

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ES2874640T3 ES17735440T ES17735440T ES2874640T3 ES 2874640 T3 ES2874640 T3 ES 2874640T3 ES 17735440 T ES17735440 T ES 17735440T ES 17735440 T ES17735440 T ES 17735440T ES 2874640 T3 ES2874640 T3 ES 2874640T3
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Andreas Langer
Martin Hessling
Daniel Weinfurtner
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Abstract

Una formulación farmacéutica liofilizada estable, la formulación que comprende un anticuerpo anti­CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM, y donde dicho anticuerpo anti­CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de anticuerpos anti-CD19
Campo de la invención
[0001] La presente divulgación está relacionada con formulaciones farmacéuticas liofilizadas estables de un anticuerpo anti-CD19 y a métodos de hacer y métodos de uso de tales formulaciones.
Antecedentes
[0002] Las células B son linfocitos que juegan un papel importante en la respuesta inmune humoral. Se producen en la médula ósea de la mayoría de los mamíferos y representan del 5 al 15% de la reserva linfoide circulante. La función principal de las células B es producir anticuerpos contra varios antígenos y son un componente esencial del sistema inmunológico adaptativo.
[0003] Debido a su papel fundamental en la regulación del sistema inmunológico, la desregulación de las células B se asocia con una variedad de trastornos, tales como linfomas y leucemias. Estos incluyen linfoma no Hodgkin (LNH), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
[0004] La molécula humana CD19 es un receptor de superficie celular estructuralmente distinta expresado en la superficie de células humanas B, incluyendo, pero no limitado a células pre-B, células B en el desarrollo temprano {es decir, células inmaduras B), madurar células B a través de la diferenciación terminal en células plasmáticas y células B malignas. CD 19 se expresa en la mayoría de las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) pre-B, linfomas no Hodgkin, leucemias linfocíticas crónicas (LLC) de células B, leucemias pro-linfocíticas, leucemias de células pilosas, leucemias linfocíticas agudas comunes y algunas leucemias linfoblásticas agudas nulas (Nadler y col., J. Immunol., 131: 244-250 (1983), Loken y col., Blood, 70: 1316-1324 (1987), Uckun y col., Blood, 71: 13-29 (1988), Anderson y col., 1984. Blood, 63: 1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18: 385-397 (1995)). La expresión de CD19 en células plasmáticas sugiere además que puede expresarse en tumores de células B diferenciados tales como mieloma múltiple, plasmacitomas, tumores de Waldenstrom (Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102: 509-15 (1998); Treon et al. al, Semin. Oncol, 30: 248 -52 (2003)).
[0005] Por lo tanto, el antígeno CD 19 es una diana para la inmunoterapia en el tratamiento de linfoma no Hodgkin (incluyendo cada uno de los subtipos descritos en este documento), leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda.
[0006] MOR208 (anteriormente llamado XmAb5574) es un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado Fc que se une CD19. El aumento en la unión de MOR208 Fc a FcyR, debido a mutaciones diseñadas por XmAb, mejora significativamente la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) in vitro, la fagocitosis mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCP) y los efectos citotóxicos directos (apoptosis) sobre el tumor en relación con el anticuerpo no modificado. No se ha demostrado que MOR208 medie la citotoxicidad dependiente del complemento.
[0007] El MOR208 se ha estudiado o se está estudiando actualmente en ensayos clínicos en CLL, ALL y NHL. Específicamente, se completó un ensayo de fase I titulado Seguridad y Tolerabilidad de XmAb®5574 en la leucemia linfocítica crónica, y un ensayo de fase IIa titulado Estudio del Anticuerpo Anti-CD19 Optimizado con Fc (MOR208) para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B). Se completó el reclutamiento de un ensayo de fase IIa titulado Estudio de Anticuerpo Anti-CD19 Optimizado para Fc (MOR208) para tratar el linfoma no Hodgkin (NHL). Y los siguientes ensayos están en curso: un ensayo de fase M/MI titulado Un Ensayo para Evaluar la Eficacia y Seguridad de MOR208 con Bendamustina (BEN) Versus Rituximab (RTX) con BEN en pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario (DLBCL) (B-MIND), un ensayo de fase II titulado Estudio para Evaluar la Eficacia y Seguridad de MOR208 con Idelalisib en pacientes con R/R CLL/SLL pretratados con BTKi, un ensayo de fase II titulado Un Estudio para Evaluar la Seguridad y Eficacia de Lenalidomida con MOR208 en pacientes con DLBCL R-R, y un ensayo de fase II titulado MOR208 de fase II en combinación con lenalidomida para pacientes con CLL, SLL o PLL en recaída o refractaria o pacientes mayores con CLL, SLL o PLL sin tratar.
[0008] Los anticuerpos terapéuticos y fragmentos de anticuerpos son moléculas grandes y más complejos que moléculas pequeñas de fármacos orgánicos e inorgánicos tradicionales como anticuerpos poseen múltiples grupos funcionales además de estructuras tridimensionales complejas y, por lo tanto, la formulación de tales proteínas plantea desafíos especiales. Para que una proteína permanezca biológicamente activa, una formulación debe preservar la integridad conformacional de al menos una secuencia central de los aminoácidos de la proteína y al mismo tiempo proteger los múltiples grupos funcionales de la proteína de la degradación. Las formulaciones de anticuerpos pueden tener una vida útil corta y los anticuerpos formulados pueden perder actividad biológica como resultado de inestabilidades químicas y físicas durante el almacenamiento. Las tres vías más comunes para la degradación de proteínas son la agregación, desamidación y oxidación de proteínas (Cleland y col., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10 (4): 307­ 377 (1993)). En particular, la agregación puede conducir potencialmente a un aumento de la respuesta inmune en los pacientes, lo que genera problemas de seguridad y debe minimizarse o prevenirse. El documento WO 2015/157286 A1 describe formulaciones estables de anticuerpos anti-CD19, en las que se utilizan trehalosa o manitol y sacarosa como agentes estabilizantes.
Sumario de la invención
[0009] Un objeto de la invención es proporcionar formulaciones de anticuerpos anti-CD19, y en formulaciones particulares de anticuerpos anti-CD19 que tienen una vida útil adecuada.
[0010] Las formulaciones adecuadas para anticuerpos terapéuticos pueden ser una composición farmacéutica acuosa o un liofilizado que se puede reconstituir para proporcionar una solución para la administración a un paciente.
[0011] La invención proporciona un formulación farmacéutica estable liofilizada, la formulación que comprende un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v) y pH de 6,0, donde la formulación comprende además
a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o
b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM,
y en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
[0012] La invención también proporciona un recipiente que contiene la formulación farmacéutica liofilizada estable de la invención.
[0013] La invención también proporciona una solución para la administración a un paciente, que se reconstituye desde la formulación farmacéutica liofilizada estable de la invención y cuya solución comprende anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v), y tiene un pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o
b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM.
[0014] La invención también proporciona la solución de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, el tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de la solución para el sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
[0015] En algunas formas de realización, dicho anticuerpo anti-CD19 de anticuerpo comprende una región HCDR1 que comprende la secuencia de SYVMH (SeQ ID NO: 1), una región HCDR2 que comprende la secuencia de NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 que comprende la secuencia de GTYYYGt Rv FDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 que comprende la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 que comprende la secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 que comprende la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0016] En algunas formas de realización, dicho anticuerpo anti-CD19 de anticuerpo comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SeQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0017] En algunas formas de realización, dicho anticuerpo anti-CD19 de anticuerpo comprende una cadena pesada variable de la secuencia de EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una variable de cadena ligera de la secuencia DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0018] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD19 en la formulación tiene una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CD19 en la formulación tiene una concentración de aproximadamente 40 mg/ml.
[0019] En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación es tampón de citrato o tampón de fosfato.
[0020] En algunas formas de realización, dicha trehalosa en la formulación es de aproximadamente 200 mM. En algunas formas de realización, dicha trehalosa en la formulación es 200 mM.
[0021] En algunas formas de realización, dicho manitol en la formulación es de aproximadamente 219 mM y sacarosa en la formulación es de aproximadamente 29 mM. En algunas formas de realización, dicho manitol en la formulación es 219 mM y la sacarosa en la formulación es 29 mM.
[0022] En algunas formas de realización, dicho polisorbato en la formulación es polisorbato 20. En la invención reivindicada, dicho polisorbato (p. ej., polisorbato 20) en la formulación es de 0,005% (p/v) a aproximadamente 0,06% (p/v). En algunas formas de realización, dicho polisorbato (p. ej., polisorbato 20) en la formulación es aproximadamente 0,02% (p/v). En algunas formas de realización, dicho polisorbato (p. ej., polisorbato 20) en la formulación es 0,02% (p/v).
[0023] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y un pH de 6,0.
[0024] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, citrato en una concentración de 25 mM, trehalosa en una concentración de 200 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y un pH de 6,0.
[0025] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM, sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y un pH de 6,0.
[0026] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, citrato en una concentración de 25 mM, manitol en una concentración de 219 mM, sacarosa en una concentración de 29 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y un pH de 6,0.
[0027] En algunas formas de realización, dicho anticuerpo anti-CD19 en la formulación no está sujeto a liofilización anterior, por ejemplo es líquido. En algunas formas de realización, dicho anticuerpo anti-CD19 en la formulación es un anticuerpo humanizado o humano.
Descripción de los dibujos
[0028]
Figura 1: Incluidas son las secuencias de aminoácidos de MOR208.
Figura 2: Recuento de partículas subvisibles (SVP) de MOR208 después de 3 meses a 40°C. Se compararon la Formulación 3 y la Formulación 9 y la formulación de manitol/sacarosa generó más partículas a lo largo del tiempo, especialmente en el intervalo entre 2 gm y 1000 gm.
Descripción detallada de la invención
[0029] El término "anticuerpo" significa anticuerpos monoclonales, incluyendo cualquier isotipo, tales como, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Un anticuerpo IgG se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de complementariedad" ("CDR") o "regiones hipervariables", que son principalmente responsables de la unión de un epítopo de un antígeno. Se denominan CDR1, CDR2 y CDR3, numerados secuencialmente desde el extremo N-terminal. Las porciones más conservadas de las regiones variables fuera de las CDR se denominan "regiones marco". Un "fragmento de anticuerpo" significa un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab’ F(ab’)2, u otro fragmento, que contiene al menos una cadena pesada o ligera variable, cada una de las cuales contiene CDR y regiones marco.
[0030] "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo.
[0031] El término "CD19" se refiere a la proteína conocida como CD19, que tiene los siguientes sinónimos: B4, antígeno de linfocitos B CD19, linfocitos B antígeno de superficie B4, CVID3, antígeno de diferenciación CD19, MGC12802, y la superficie de las células T antígeno Leu-12.
[0032] CD19 humano tiene la secuencia de aminoácidos de:
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLWKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSL GLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLG GLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGS TLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMVWMETGLLLPRATAQDAGK YYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRK RMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQA DGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPE DEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLR SIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR. (SEQ ID NO: 7)
[0033] "MOR208" es un anticuerpo anti-CD19. La secuencia de aminoácidos de los dominios variables se proporciona en la Figura 1. La secuencia de aminoácidos de las regiones Fc de cadena pesada y ligera de MOR208 se proporciona en la Figura 1. "MOR208" y "XmAb 5574" se utilizan como sinónimos para describir el anticuerpo mostrado en la Figura 1. El anticuerpo MOR208 se describe en la solicitud de patente estadounidense número de serie 12/377,251.
[0034] Los anticuerpos adicionales específicos para CD19 se describen en la patente EE. UU. n° 7,109,304 (Immunomedics); Número de serie de la aplicación de EE. UU. 11/917,750 (Medarex); Número de serie de la aplicación de EE. UU. 11/852,106 (Medimmune); Número de serie de la aplicación de EE. UU. 11/648,505 (Merck Patent GmbH); Patente de EE. UU. n° 7,968,687 (Seattle Genetics); y número de serie de la aplicación de EE. UU. 12/710,442 (Glenmark Pharmaceuticals).
[0035] Además otros anticuerpos específicos para CD19 se describen en WO2005012493 (US7109304), WO2010053716 (US12/266999) (Immunomedics); WO2007002223 (US US8097703) (Medarex); WO2008022152 (12/377,251) y WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (US11/852,106) (Medimmune); WO 2007076950 (US 11/648,505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics); y WO2010095031 (12/710,442) (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 y WO2012010561 (International Drug Development), WO2011147834 (Roche Glycart) y WO 2012/156455 (Sanofi).
[0036] El término "formulación farmacéutica" se refiere a una preparación para la administración a los sujetos. Dichos sujetos pueden ser humanos.
[0037] Una formulación "estable" es una que se puede administrar a los pacientes después del almacenamiento. En algunos aspectos, la formulación conserva esencialmente sus propiedades físicas y químicas, así como su actividad biológica tras el almacenamiento. Varias técnicas analíticas para medir la estabilidad de proteínas están disponibles en la técnica y se revisan en Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, NY, Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), por ejemplo.
[0038] La estabilidad se puede evaluar cualitativa y/o cuantitativamente en una variedad de formas diferentes, incluida la evaluación de la formación de agregados (p. ej., usando cromatografía de exclusión por tamaño, midiendo la turbidez y/o mediante inspección visual); evaluando la heterogeneidad de la carga usando cromatografía de intercambio iónico (IEC), cromatografía de exclusión por tamaño (HP-SEC), análisis SDS-PAGE para comparar anticuerpos reducidos e intactos; evaluar la actividad biológica o la función de unión al antígeno del anticuerpo; La inestabilidad puede implicar uno o más de: agregación, desamidación (p. ej., desamidación de Asn), oxidación (p. ej., oxidación de Met), isomerización (p. ej., isomerización de Asp), recorte/hidrólisis/fragmentación (p. ej., fragmentación de la región bisagra), formación de succinimida, cisteína(s) no apareada(s), la extensión N-terminal, procesamiento de C-terminal, las diferencias de glicosilación, etc.
[0039] Como se usa en el presente documento, "actividad biológica" de un anticuerpo monoclonal se refiere a la capacidad del anticuerpo para unirse al antígeno. Puede incluir además la unión del anticuerpo al antígeno y dar como resultado una respuesta biológica medible que puede medirse in vitro o in vivo.
[0040] Como se usa en el presente documento, "tam pón" se refiere a una solución tamponada que resiste cambios en el pH por la acción de sus componentes conjugados de base ácida. El tampón de esta divulgación tiene preferiblemente un pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,0, preferiblemente de aproximadamente 5,6 a aproximadamente 7,0. El tampón puede tener un pH de aproximadamente 6,0 o un pH de 6,0. Por ejemplo, un tampón de citrato o un tampón de fosfato son cada uno un ejemplo de tampones que controlarán el pH en este rango.
[0041] Como se usa en este documento, un "tensioactivo" se refiere a un agente de superficie activa. Preferiblemente, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. Los ejemplos de tensioactivos de la presente incluyen polisorbato (p. ej., polisorbato 20 y polisorbato 80); poloxámero (p. ej., poloxámero 188); Tritón; dodecilsulfato de sodio (SDS); laurel sulfato de sodio; octilglicósido de sodio; lauril-, miristil-, linoleil- o estearil-sulfobetaína; lauril-, miristil-, linoleil- o estearil-sarcosina; linoleil-, miristil- o cetil-betaína; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- o isoestearamidopropilbetaína (p. ej., lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- o isoestearamidopropildimetilamina; metil cocoil sodio o metil oleil taurato disódico; y la serie MONAQUAT™ (Mona Industries, Inc., Paterson, Nueva Jersey); polietilglicol, polipropilglicol y copolímeros de etileno y propilenglicol (p. ej., Pluronics, PF68, etc.); etc. En una realización, el tensioactivo de la presente invención es polisorbato 20.
[0042] “ Región Fc” significa la región constante de un anticuerpo, que en humanos puede ser de la subclase IgG1,2, 3, 4 u otras. Las secuencias de las regiones Fc humanas están disponibles en IMGT, Human IGH C-REGIONs, http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.html (recuperado el 16 de mayo de 2011).
[0043] "Adm inistrado" o "adm inistración" incluye, pero no se limita a la administración mediante una forma inyectable, tal como, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea o vía mucosa, por ejemplo, como un spray nasal o aerosol. para inhalación o como solución, cápsula o tableta ingerible.
[0044] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o combinación, se refiere a una cantidad suficiente para al menos detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dado y sus complicaciones. La cantidad que sea eficaz para un propósito terapéutico particular dependerá de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada puede lograrse, usando experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o científico clínico capacitado.
[0045] Los "CDRs" en el presente documento se definen por cualquiera de Chothia et al o Kabat et al. Véase Chothia C, Lesk Am . (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196 (4): 901-17. Véase Kabat EA, Wu Tt , Perry H.M., Gottesman k S y Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5a edición, publicación de los NIH n° 91-3242, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Washington, DC.
[0046] "Competencia cruzada" significa la capacidad de un anticuerpo u otro agente de unión para interferir con la unión de otros anticuerpos o agentes de unión a CD19 en un ensayo de unión competitiva estándar. La capacidad o el grado en que un anticuerpo u otro agente de unión puede interferir con la unión de otro anticuerpo o molécula de unión a CD19 y, por lo tanto, si se puede decir que compite de forma cruzada de acuerdo con la invención, se puede determinar usando estándares ensayos de unión por competición. Un ensayo adecuado implica el uso de la tecnología Biacore (p. ej., usando el instrumento BIAcore 3000 (Biacore, Uppsala, Suecia)), que puede medir el alcance de las interacciones usando tecnología de resonancia de plasmón superficial. Otro ensayo para medir la competencia cruzada utiliza un enfoque basado en ELISA. En la Solicitud de Patente Internacional N° WO 2003/48731 se describe un proceso de alto rendimiento para anticuerpos de "unión de epítopos " basado en su competencia cruzada.
[0047] El término "epítopo" incluye cualquier determinante proteico capaz de unión específica a un anticuerpo o de otra manera interactuar con una molécula. Los determinantes epitópicos generalmente consisten en agrupaciones superficiales químicamente activas de moléculas tales como aminoácidos o cadenas laterales de carbohidratos o azúcares y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Un epítopo puede ser "lineal" o "conform acional". El término "epítopo lineal" se refiere a un epítopo con todos los puntos de interacción entre la proteína y la molécula que interactúa (tal como un anticuerpo) que ocurren linealmente a lo largo de la secuencia de aminoácidos primaria de la proteína (continua). El término "epítopo conform acional" se refiere a un epítopo en donde los aminoácidos discontinuos que se unen en una conformación tridimensional. En un epítopo conformacional, los puntos de interacción ocurren a través de residuos de aminoácidos en la proteína que están separados entre sí.
[0048] "Se une al mismo epítopo que" significa la capacidad de un anticuerpo u otro agente de unión para unirse a CD19 y que tiene el mismo epítopo que el anticuerpo ejemplificado. Los epítopos del anticuerpo ejemplificado y otros anticuerpos contra CD19 pueden determinarse usando técnicas de mapeo de epítopos estándar. Las técnicas de mapeo de epítopos, bien conocidas en la técnica, incluyen Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, Nueva Jersey. Por ejemplo, los epítopos lineales pueden determinarse, por ejemplo, sintetizando simultáneamente un gran número de péptidos sobre soportes sólidos, correspondiendo los péptidos a porciones de la molécula de proteína, y haciendo reaccionar los péptidos con anticuerpos mientras los péptidos todavía están unidos a los soportes. Tales técnicas son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. N° 4,708,871; Geysen y col., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 8: 3998-4002; Geysen y col., (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. Ee . UU. 82: 78-182; Geysen y col., (1986) Mol. Immunol. 23: 709-715. De manera similar, los epítopos conformacionales se identifican fácilmente determinando la conformación espacial de aminoácidos tal como, por ejemplo, mediante intercambio de hidrógeno/deuterio, cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear bidimensional. Véase, por ejemplo, Epitope Mapping Protocols, supra. Las regiones antigénicas de proteínas también se pueden identificar usando gráficos estándar de antigenicidad e hidropatía, tales como los calculados usando, por ejemplo, el programa de software Omiga versión 1,0 disponible de Oxford Molecular Group. Este programa de computadora emplea el método Hopp/Woods, Hopp et al, (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 78: 3824-3828; para determinar los perfiles de antigenicidad y la técnica de Kyte-Doolittle, Kyte et al, (1982) J.Mol. Biol. 157: 105-132; para parcelas de hidropatía.
Formas de realización
[0049] Como se señaló en otra parte en el presente documento, la invención proporciona una formulación farmacéutica estable liofilizada, la formulación que comprende un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v), y pH de 6,0, donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o
b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM,
y en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia RTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
[0050] En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación está en una concentración de 10 a 75 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación está en una concentración de 20 a 50 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación está en una concentración de 20 a 40 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación está en una concentración de 20 a 30 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación está en una concentración de aproximadamente 25 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación está en una concentración de 25 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón en la formulación es tampón citrato o tampón fosfato.
[0051] En algunas formas de realización, dicho tampón de citrato en la formulación está en una concentración de 10 a 75 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón de citrato en la formulación está en una concentración de 20 a 50 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón de citrato en la formulación está en una concentración de 20 a 30 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón de citrato en la formulación está en una concentración de aproximadamente 25 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón de citrato en la formulación está en una concentración de 25 mM.
[0052] En algunas formas de realización, dicho tampón de fosfato en la formulación está en una concentración de 10 a 75 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón fosfato en la formulación está en una concentración de 20 a 50 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón fosfato en la formulación está en una concentración de 20 a 30 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón de fosfato en la formulación está en una concentración de aproximadamente 25 mM. En algunas formas de realización, dicho tampón de fosfato en la formulación está en una concentración de 25 mM.
[0053] En otra realización dicho anticuerpo anti-CD19 es un anticuerpo humano o un humanizado.
[0054] En otra realización dicha formulación farmacéutica estable liofilizada es estable a 2-8°C durante al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o al menos 36 meses.
[0055] En otra realización dicha formulación farmacéutica estable liofilizada es estable a aproximadamente 40°C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o más semanas. En determinadas realizaciones, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es estable a aproximadamente 40°C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 o más meses. En determinadas realizaciones, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es estable a aproximadamente 25°C durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses. En determinadas realizaciones, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es estable a aproximadamente 5°C durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16., 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,45, 46, 47, 48 o más meses. En ciertas realizaciones, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es estable a aproximadamente 5 /- 3°C durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44,45, 46, 47, 48 o más meses. En ciertas realizaciones, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es estable a aproximadamente -202C durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44,45, 46, 47, 48 o más meses. En determinadas realizaciones, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es estable a 5°C o -20°C durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14., 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44,45, 46, 47, 48 o más meses.
[0056] En una realización adicional, el anticuerpo anti-CD19 en la formulación retiene al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95% de su actividad biológica después del almacenamiento. En alguna realización, la actividad biológica se mide mediante la unión del anticuerpo a CD19. En alguna realización, la actividad biológica se mide mediante la unión del anticuerpo a CD19 en un ensayo de unión de FACS CD19. En alguna realización, la actividad biológica se mide mediante la actividad ADCC de dicho anticuerpo anti-CD19. En alguna realización, la formulación farmacéutica liofilizada estable es estéril.
[0057] En una realización adicional, dicha formulación farmacéutica estable liofilizada es adecuada para ser administrada a un sujeto. En una realización adicional, dicha formulación farmacéutica liofilizada estable es adecuada para administración intravenosa (IV) o administración subcutánea.
[0058] Como se ha indicado aquí en otra parte, en otro aspecto la invención proporciona también un recipiente que contiene la formulación farmacéutica liofilizada estable de la invención. En una realización, dicho recipiente es un vial de vidrio o un recipiente de aleación de metal. En una realización adicional, la aleación de metal es acero inoxidable 316L o hastelloy.
[0059] También se describe aquí un método para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de la formulación descrita en este documento para el sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer. También se describe en el presente documento el uso de la formulación farmacéutica liofilizada estable como se describe en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de dicha formulación al sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer. También se describe en el presente documento el uso de la formulación farmacéutica liofilizada estable como se describe en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de dicha formulación al sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
[0060] Como se señaló en otra parte en el presente documento, la invención también proporciona una solución para la administración a un paciente, que se reconstituye a partir de la formulación farmacéutica estable liofilizada de la invención y que dicha solución comprende el anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v), y tiene un pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o
b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM,
para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, comprendiendo el tratamiento administrar una cantidad eficaz de la solución al sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
[0061] En una realización, la enfermedad o trastorno es el linfoma no Hodgkin (incluyendo cada uno de los subtipos descritos en el presente documento), leucemia linfocítica crónica y/o leucemia linfoblástica aguda. En las realizaciones, el linfoma no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste en linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, asociado a la mucosa de tejido linfoide, de la zona marginal, células B grandes difusas, linfoma de Burkitt, y células del manto.
[0062] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y el pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM
o
b) manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mm, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0063] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y el pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM
o
b) manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mm, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia de EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia de
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD
RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0064] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y el pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM
o
b) manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mm, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD
WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK
(SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0065] En algunas formas de realización, aquí se proporciona una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y el pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM
o
b) manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mm, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable que tiene al menos 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad con la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable que tiene al menos 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% identidad a la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD
RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0066] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y pH de 6,0, donde la formulación además comprende trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NpYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0067] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y pH de 6,0, donde la formulación además comprende manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una región de secuencia HCDR1 SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SeQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de secuencia MQHLeY p IT (SEQ ID NO: 6).
[0068] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y pH de 6,0, en donde la formulación comprende además trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de secuencia DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0069] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y pH de 6,0, donde la formulación además comprende manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD
RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0070] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v), y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 de anticuerpo comprende una cadena pesada del dominio constante de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia de
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0071] en algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende manitol en un concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mm, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0072] en algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica estable liofilizada como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de fosfato en una concentración de 20 a 40 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y pH de 6,0, donde la formulación además comprende trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM, donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada de dominio constante de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0073] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica estable liofilizada como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de fosfato en una concentración de 20 a 40 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mM, donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
[0074] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de fosfato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y pH de 6,0, donde la formulación además comprende trehalosa en una concentración de aproximadamente 200 mM, donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
[0075] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml, un tampón de fosfato en una concentración de aproximadamente 25 mM, polisorbato en una concentración de aproximadamente 0,02% (p/v) y pH de 6,0, donde la formulación además comprende manitol en una concentración de aproximadamente 219 mM y sacarosa en una concentración de aproximadamente 29 mm, en donde dicho anti-CD19 anticuerpo comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
[0076] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende trehalosa en una concentración de 200 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNl Ns (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0077] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación comprende además manitol en una concentración de 219 mM y sacarosa en una concentración de 29 mM, donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NpYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ iD NO: 3), una región LCDR1 de secuencia Rs Sk SLQNVNg Nt YLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0078] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v), y el pH de 6,0, en donde la formulación comprende además trehalosa en una concentración de 200 mM en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia de EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una variable de cadena ligera de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD
RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0079] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento una formulación farmacéutica estable liofilizada como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v), y pH de 6,0, donde la formulación además comprende manitol en una concentración de 219 mM y sacarosa en una concentración de 29 mm, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia de EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una variable de cadena ligera de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD
RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0080] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v), y el pH de 6,0, en donde la formulación comprende además trehalosa en una concentración de 200 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0081] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de fosfato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende trehalosa en una concentración de 200 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0082] En algunas formas de realización, se proporciona aquí una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de citrato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y pH de 6,0, donde la formulación además comprende manitol en una concentración de 219 mM y sacarosa en una concentración de 29 mM, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia de ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
[0083] En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una formulación farmacéutica liofilizada estable como se reivindica, comprendiendo la formulación un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 40 mg/ml, un tampón de fosfato en una concentración de 25 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v), y pH de 6,0, donde la formulación comprende además manitol en una concentración de 219 mM y sacarosa en una concentración de 29 mM, donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD
STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. (SEQ ID NO: 9).
Ejemplos de trabajo
Ejemplo de trabajo 1: Caracterización biofísica de MOR208
[0084] Las propiedades biofísicas de MOR208 se analizaron con el propósito de caracterización, cribado de preformulación y viabilidad de alta concentración.
[0085] Para evaluar la estabilidad estructural de MOR208, se adquirieron experimentos de fusión térmica utilizando DSF (Differential Scanning Fluorimetry) y espectroscopia de CD. Las muestras de MOR208 se diluyeron a una concentración de 1,1 mg/ml. Se añadió el tinte hidrofóbico sypro-orange para detectar el despliegue de la proteína y se generaron las curvas de fusión respectivas. Las muestras mostraron una temperatura de fusión relativamente baja de 47°C, indicada por un aumento escalonado de la fluorescencia.
[0086] MOR208 es un anticuerpo de unión humanizado monoclonal a CD19 en las células B y sus progenitores. La región Fc ha sido diseñada (S239D/I332E) para mejorar las funciones efectoras que apoyan el agotamiento de las células B. De acuerdo con la hipótesis de trabajo actual, este formato de región Fc conduce a la flexibilidad del dominio CH2, lo que da como resultado una potencia ADCC mejorada, pero puede ir acompañada de una temperatura de fusión disminuida del dominio Fc.
[0087] Además, un estudio de cribado de pH se realizó mediante DSC, RALS y ITF para identificar el intervalo de pH más estable para la proteína. En el estudio se cubrió un intervalo de pH de 3,5 a 8,0. Las mediciones se ejecutaron en un sistema tampón mixto que cubría el intervalo de pH deseado. El intervalo de pH más estable para MOR208 se identificó entre pH 6,0 y 7,0 en base a los resultados obtenidos.
[0088] Por lo tanto se identificaron dos sistemas tampón que proporcionan suficiente capacidad de tamponamiento en el intervalo de pH entre pH 6,0 y 7,0 y son farmacéuticamente aceptables para uso parenteral:
- Citrato (pH 5,5; 6,0)
- Histidina (pH 6,0; 6,5; 7,0)
[0089] Se ejecutaron mediciones adicionales de DSC, RALS e ITF para probar la estabilidad térmica de MOR208 en tampón de citrato 25 mM y de histidina 25 mM. Solo el citrato a un pH de 5,5 mostró temperaturas de transición significativamente más bajas donde todas las demás muestras analizadas mostraron una estabilidad térmica comparable. Esta conclusión también fue confirmada por las pruebas RALS e ITF.
[0090] Además, se ensayó el impacto de la fuerza iónica, azúcares, polioles y polisorbato 20 sobre la estabilidad térmica de MOR208. Se seleccionó tampón de citrato 25 mM a pH 6,0 como sistema tampón básico para la preparación de las muestras que contienen NaCl o azúcar o polisorbato 20. Las mediciones mostraron que la adición de NaCl aumenta la estabilidad térmica de MOR208 en base a la primera temperatura de transición a 52°C. Esta observación fue confirmada por mediciones de ITF. Los resultados de la prueba RALS no identificaron ningún impacto del NaCl en la estabilidad térmica de MOR208.
[0091] Se ensayó el impacto de los azúcares (trehalosa y sacarosa) y manitol sobre la estabilidad térmica de MOR208 usando concentraciones de 200 mM para trehalosa, 210 mM para sacarosa y mezcla de 180 mM manitol/45 mM sacarosa. Estas concentraciones se seleccionaron para cambiar la formulación al rango isotónico. Los resultados de las pruebas de DSC, RALS e ITF indicaron que la trehalosa y la sacarosa tenían un impacto comparable en la estabilidad térmica de MOR208 mientras que la mezcla de manitol/sacarosa disminuyó ligeramente la primera temperatura de transición en aprox. 0,8°C.
[0092] Se ensayó el impacto del polisorbato 20 sobre la estabilidad térmica de MOR208 usando concentraciones de 0,02%, 0,04%, 0,08% y 0,12%. Los resultados de las mediciones de DSC y RALS no mostraron un impacto significativo del polisorbato 20 a las concentraciones probadas sobre la estabilidad térmica de MOR208.
[0093] Se probó el impacto del MgCl2 sobre la estabilidad térmica de MOR208 usando concentraciones de 1,5 y 10 mM. Los resultados de las mediciones de DSC y RALS no mostraron un impacto significativo de MgCl2 a las concentraciones probadas sobre la estabilidad térmica de MOR208.
Ejemplo de trabajo 2: Estudio de estabilidad de formulaciones líquidas para MOR208
[0094] Basándose en la caracterización biofísica de MOR208 las siguientes 6 formulaciones líquidas diferentes fueron probadas en un estudio de estabilidad:
[0095] Se seleccionaron las siguientes formulaciones para el estudio de estabilidad:
Formulación F1 10 mM Citrato, pH 6,0 0,01% PS 20 150 mM NaCl
Formulación F2 25 mM Citrato, pH 6,0 0,02% PS 20 125 mM NaCl
Formulación F3 25 mM Citrato, pH 6,0 0,02% PS 20 200 mM Trehalosa
Formulación F4 25 mM Citrato, pH 6,0 0,02% PS 20 210 mM Sacarosa
Formulación F5 25 mM Histidina, pH 6,0 0,02% PS 20 140 mM NaCl
Formulación F6 25 mM Histidina, pH 6,0 0,02% PS 20 230 mM Trehalosa
Formulación F7 25 mM Succinato, pH 6,0 0,02% PS 20 215 mM Trehalosa
Formulación F8 25 mM Histidina, pH 6,5 0,02% PS 20 240 mM trehalosa
[0096] La concentración de proteína fue de 20 mg/ml para todas las formulaciones. De cada formulación, se llenaron 10 ml en un vial de 10 ml, se cerraron con un tapón de goma recubierto y se almacenaron boca abajo a una temperatura controlada de 25°C durante 12 semanas. Las pruebas analíticas se realizaron antes del almacenamiento (t0) después de 4, 8 y 12 semanas.
[0097] Las formulaciones 1, 3, 5 y 7 generaron menos partículas subvisibles durante 12 semanas en comparación con las otras formulaciones. Las partículas se midieron mediante MFI. La Formulación 5 mostró el número más bajo de SVP en el intervalo >10gm y >25gm.
[0098] El nivel agregado y el monómero de las formulaciones se ensayó mediante HP SEC. Las formulaciones 2, 3, 7 y 8 mostraron un mayor aumento de agregados durante 12 semanas en comparación con las otras formulaciones.
[0099] La osmolalidad de la formulación 4 aumentada después de 4 semanas de almacenamiento que más probablemente indica la degradación de la sacarosa contenida en la formulación.
[0100] El cambio de pH indica también la degradación de la sacarosa en la formulación 4.
[0101] La prueba adicional HIC indicó que las formulaciones 6, 7 y 8 mostraron una disminución más fuerte en el pico 3% de área en comparación con las otras formulaciones. Especialmente la formulación 8 mostró una fuerte reducción del 66,1% (valor inicial) al 52,2% después de 12 semanas.
[0102] La caracterización fisicoquímica de MOR208 identifica el intervalo de pH más estable entre pH 6,0 y 7,0.
[0103] Se seleccionaron tampones citrato, histidina y succinato como sistemas tampón farmacéuticamente aceptables en el intervalo de pH mencionado. Todos los sistemas de tampón se utilizaron a una concentración de 25 mM que proporciona suficiente capacidad de tampón para una concentración de proteína de 20 mg/ml. La adición de NaCl a una concentración mínima de 125 mM tuvo un efecto positivo débil sobre la estabilidad térmica de MOR208 (basado en datos de DSC). La adición de sacarosa, trehalosa, manitol/sacarosa y polisorbato 20 no alteró la estabilidad térmica de MOR208.
[0104] En base a los resultados analíticos, se identificaron las formulaciones más estables como F1, F3 y F5.
• Formulación F1: 10 mM Citrato, pH 6,0 0,01% PS 20 150 mM NaCl
• Formulación F3: 25 mM Citrato, pH 6,0 0,02% PS 20 200 mM Trehalosa
• Formulación F5: 25 mM Histidina, pH 6,0 0,02% PS 20 140 mM NaCl
[0105] Muestras de estas 3 formulaciones se mantuvieron adicionalmente a 25°C durante hasta 8 meses y de nuevo a prueba. Las formulaciones 1 y 5 proporcionaron la mayor estabilidad, pero todas las formulaciones líquidas generaron partículas subvisibles después de 8 meses por encima de las especificaciones de la farmacopea (NMT 6000 partículas > 10 pm por vial y NMT 600 partículas > 25 pm por vial). Por lo tanto, una de las formulaciones líquidas probadas con 20 mg/ml de proteína no alcanzó la vida útil deseada de al menos 24 meses a 2-8°C.
[0106] Este hecho motivó a la decisión de iniciar el desarrollo de una forma de dosificación liofilizada.
Ejemplo de trabajo 3: Estudio de viabilidad de la liofilización
[0107] Formulación 3 y una nueva formulación 9 estaban involucradas en el estudio de viabilidad de la liofilización con una concentración de MOR208 a 40 mg/ml:
Formulación 3: 25 mM Citrato
200 mM dihidrato de trehalosa
0,02% de Polisorbato 20
pH 6,0
Formulación 9: 25 mM Citrato
219 mM Manitol
29 mM Sacarosa
0,02% Polisorbato 20
pH 6,0
Aspecto del producto farmacológico liofilizado
[0108] La apariencia de la torta de lyo para ambas formulaciones era aceptable. La formulación que contiene trehalosa era completamente amorfa y muestra un mayor grado de contracción que es solo una observación cosmética y típicamente no está relacionada con la calidad o estabilidad del producto. La formulación que contenía manitol era parcialmente cristalina y proporciona una torta de gran elegancia farmacéutica sin contracción.
[0109] La calidad de la MOR208 liofilizado se ensayó y se comparó con la liofilización antes de la calidad del producto. La siguiente Tabla 1 resume los resultados de las Formulaciones 3 y 9.
Tabla 1: Comparación de la calidad del producto antes y después de la liofilización
Figure imgf000016_0001
[0110] Se realizó un estudio adicional de liofilización, el cual sólo se centró en las pruebas de partículas subvisibles (SVP) antes y después de la liofilización. Los resultados del estudio se enumeran en la Tabla 2 , lo que indica claramente que el proceso de liofilización no aumentó el recuento de SVP.
Tabla 2: Recuento de partículas subvisibles de MOR208-F3 antes de una liofilización posterior
Figure imgf000017_0002
[0111] En base a los resultados de la prueba, no se observó ningún impacto negativo del proceso de liofilización sobre la calidad del producto. Ambas formulaciones proporcionan una apariencia de torta aceptable. El tiempo de reconstitución es inferior a 60 segundos para la formulación que contiene 40 mg de proteína por ml. La reconstitución se realiza agregando 5 ml de agua para inyección. El nivel de humedad de la formulación de manitol/sacarosa es más alto en comparación con la formulación que contiene trehalosa, lo que se debe a la mayor densidad de la torta de lyo. La osmolalidad y el contenido de proteínas (escaneo UV) disminuyeron después de la liofilización porque el producto se diluyó debido al procedimiento de reconstitución. El nivel de agregación no aumentó durante la liofilización y se contó un número bajo de partículas subvisibles después de la reconstitución. Como resultado, ambas formulaciones son adecuadas para la liofilización de MOR208 y el estudio de viabilidad de la liofilización se completó con éxito. Después de este estudio, se realizó un estudio de estabilidad acelerada con ambas formulaciones durante un período de 3 meses a 40°C.
Ejemplo de trabajo 4: Estudio de estabilidad acelerada
[0112] Después de que el estudio de viabilidad de la liofilización se finalizó con éxito un primer estudio de estabilidad a 40°C (75% HR) más de 3 meses fue ejecutado para comparar ambas formulaciones. Las pruebas de estabilidad incluyeron pruebas de color y partículas visibles. Además, los productos fueron probados para HP-SEC (agregación), HIC, IEC, ensayo de unión (CD16 Biacore), MFI (partículas subvisibles) y SDS-Page.
[0113] Las pruebas de HP-SEC mostraron un aumento mayor en los agregados para F9 después de 3 meses de almacenamiento (Tabla 3). El nivel agregado para F3 aumentó de 0,8% a 1,7% donde el nivel agregado de F9 aumentó de 0,8% a 2,6%.
Tabla 3: Pruebas agregadas por HP-SEC
Figure imgf000017_0001
[0114] Las partículas subvisibles se ensayaron para t0 y después de 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas con el método de MFl. Comparando ambas formulaciones fue obvio que la formulación de manitol/sacarosa generó más partículas con el tiempo, especialmente en el intervalo entre 2 pm y 1000 pm (FIG. 2).
[0115] En base a los resultados analíticos, la formulación 3 que contenía trehalosa mostró una mayor estabilidad a 40°C en comparación con la formulación 9. Se observaron diferencias en la estabilidad en SVP (MFl) y nivel agregado (HPSEC).
Conclusión:
[0116] El estudio de viabilidad de liofilización mostró que MOR208 puede liofilizarse sin un impacto en el producto de calidad usando ambas formulaciones y una concentración de proteína de 40 mg/mL. Las condiciones de estabilidad fueron 40°C (75% rH) durante un período de 3 meses. Durante este estudio de estabilidad, la formulación que contiene trehalosa se identificó con una mayor estabilidad en comparación con la formulación de manitol/sacarosa.
Ejemplo de trabajo 5: Asignación de vida útil
[0117] Para un estudio de estabilidad a largo plazo, MOR208 en la Formulación 3 se puso en almacenamiento en tiempo real a 5°C ± 3°C y almacenamiento acelerado a 25°C ± 2°C.
[0118] Los estudios de estabilidad realizados comprenden estabilidad de indicación y estado de los métodos de la técnica para controlar la droga de los productos con respecto a la concentración, actividad, pureza, farmacéutica y parámetros microbiológicos durante el almacenamiento.
[0119] Los siguientes métodos de parámetros se usaron y se considera que son las principales pruebas que indican estabilidad:
- Pureza por HP-SEC:
[0120] Propiedades que indican la estabilidad de HP-SEC se mostraron mediante el análisis de una muestra de la tensión correspondiente. Además, la capacidad de detección de agregados se verificó mediante ultracentrifugación analítica. - Homogeneidad y pureza por IEC y CGE reducida/no reducida:
[0121] Para la detección de fragmentos se aplica CGE no reductor; IEC detectó modificaciones químicas que conducen a variantes de carga como la desamidación.
- Ensayos de actividad:
[0122] El análisis de unión de CD19 de ensayos de actividad específica del producto (FACS), ensayo de CD16 de unión (SPR) y el ensayo de potencia ADCC mostraron sensibilidad a una muestra de la tensión correspondiente.
[0123] Los resultados del almacenamiento en tiempo real a 5°C ± 3°C y el almacenamiento acelerado a 25°C ± 3°C se resumen en la Tabla 4 y la Tabla 5, respectivamente.
Tabla 4: MOR208 - Almacenamiento en tiempo real a 5°C ± 3°C
Figure imgf000018_0001
(Continuación)
Figure imgf000019_0001
Tabla 5: MOR208 - Almacenamiento acelerado a 252C ± 32C
Figure imgf000019_0002

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica liofilizada estable, la formulación que comprende un anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v) y pH de 6,0, en donde la formulación además comprende
a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o
b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM,
y donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada de la secuencia ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) y un dominio constante de cadena ligera de la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS
KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
2. La formulación de la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 en la formulación es 40 mg/ml.
3. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho tampón es tampón citrato o tampón fosfato.
4. La formulación de la reivindicación 3, en donde dicho tampón citrato o tampón fosfato están en una concentración de entre 20 y 50 mM.
5. La formulación de la reivindicación 4, en donde dicho tampón citrato o tampón fosfato están en una concentración de 25 mM.
6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha trehalosa en la formulación es 200 mM.
7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho manitol en la formulación es 219 mM y dicha sacarosa en la formulación es 29 mM.
8. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho polisorbato en la formulación es polisorbato 20.
9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicho polisorbato en la formulación es 0,02%.
10. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende además una región HCDR1 de secuencia SYVMH (SEQ ID NO: 1), una región HCDR2 de secuencia NPYNDG (SEQ ID NO: 2), una región HCDR3 de secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), una región LCDR1 de secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR2 de secuencia RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) y una región LCDR3 de secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
11. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende además una cadena pesada variable de la secuencia de EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNS
GVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
12. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación es estable a 2-8°C durante al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o al menos 36 meses.
13. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 10 u 11, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 está en una cantidad de 40 mg/ml, dicho tampón de citrato en una concentración de 25 mM, dicha trehalosa en una concentración de 200 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y dicha formulación tiene un pH de 6,0.
14. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 10 u 11, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 está en una cantidad de 40 mg/ml, dicho tampón de citrato en una concentración de 25 mM, dicho manitol en una concentración de 219 mM y dicha sacarosa en una concentración de 29 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v) y dicha formulación tiene un pH de 6,0.
15. Un recipiente que contiene la formulación farmacéutica liofilizada estable de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
16. Una solución para la administración a un paciente, que se reconstituye a partir de la formulación farmacéutica liofilizada estable de la reivindicación 1 y cuya solución comprende dicho anticuerpo anti-CD19 en una concentración de 20 mg/ml a 125 mg/ml, un tampón, polisorbato en una concentración de 0,005% (p/v) a 0,06% (p/v), y tiene un pH de 6,0, en donde la formulación comprende además
a) trehalosa en una concentración de 180 mM a 240 mM o
b) manitol en una concentración de 180 mM a 240 mM y sacarosa en una concentración de 10 mM a 50 mM.
17. La solución de la reivindicación 16, en donde la solución comprende dicho anticuerpo anti-CD19 en una cantidad de 40 mg/mL, tampón citrato en una concentración de 25 mM, trehalosa en una concentración de 200 mM, polisorbato en una concentración de 0,02% (p/v), y tiene un pH de 6,0.
18. La solución de la reivindicación 16 o 17, en donde dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable de la secuencia de EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10 y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNS
GVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
19. La solución de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, el tratamiento comprende administrar una cantidad eficaz de la solución para el sujeto, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
20. La solución para uso según la reivindicación 19, donde la enfermedad o trastorno es el linfoma no Hodgkin de leucemia linfocítica crónica o leucemia linfoblástica aguda.
21. La solución para uso según la reivindicación 20, en donde el linfoma no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste de linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt y linfoma de células del manto.
22. La solución para su uso según la reivindicación 20, en donde el linfoma no Hodgkin es un linfoma difuso de células B grandes.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767063C2 (ru) 2015-08-21 2022-03-16 МорфоСис АГ Комбинации и их использование
US12358983B2 (en) 2016-10-28 2025-07-15 Incyte Corporation Combination of anti CD19 antibody with a BCL-2 inhibitor and uses thereof
KR20200030337A (ko) 2018-09-12 2020-03-20 주식회사 녹십자랩셀 종양 치료를 위한 항-cd 19 항체 및 자연살해세포를 포함하는 약학적 조합물
CN120241997A (zh) 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
WO2021067598A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Methods for improved therapeutic use of recombinant aav
CN115151565A (zh) 2019-10-31 2022-10-04 莫佛塞斯公司 包含抗CD19抗体和γδT细胞的抗肿瘤组合疗法
WO2021259902A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Morphosys Ag Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirpα-cd47 innate immune checkpoint
CN116368154A (zh) 2020-10-08 2023-06-30 阿菲姆德股份有限公司 三特异性结合剂
CA3216098A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Uwe Reusch Duplexbodies
WO2023073645A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor
US20260070986A1 (en) 2021-11-03 2026-03-12 Affimed Gmbh Bispecific cd16a binders
AU2023264582A1 (en) * 2022-05-03 2024-11-21 Incyte Corporation Methods for treating lymphoma
KR20250052388A (ko) 2022-08-17 2025-04-18 인사이트 코포레이션 항-cd19 항체 및 ezh2 조절제를 포함하는 요법
EP4673177A1 (en) * 2023-03-02 2026-01-07 Novetide Ltd. Process for preparation of glp-1 peptides having controlled particle size
CN120754244B (zh) * 2025-09-10 2025-12-12 江苏豪森药业集团有限公司 一种含抗cd19抗体的药物组合物及其用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247080A (en) 1983-03-08 1988-12-20 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
US7771951B2 (en) 2001-12-03 2010-08-10 Amgen Fremont Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
CA2534639C (en) 2003-07-31 2013-07-30 Immunomedics, Inc. Anti-cd19 antibodies
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
CA2611814A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Medarex, Inc. Cd19 antibodies and their uses
ES2365046T3 (es) 2005-12-30 2011-09-21 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-cd19 con inmunogenicidad reducida.
PL2383297T3 (pl) * 2006-08-14 2013-06-28 Xencor Inc Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19
RU2495882C2 (ru) 2006-09-08 2013-10-20 Медиммун, Ллк. Гуманизированные антитела к cd19 и их применение для лечения онкологического, связанного с трансплантацией и аутоиммунного заболевания
EP2176298B1 (en) 2007-05-30 2017-11-15 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
ES2595638T3 (es) 2007-09-26 2017-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método para modificar el punto isoeléctrico de un anticuerpo mediante la sustitución de aminoácidos en una CDR
DK2211904T3 (en) 2007-10-19 2016-10-24 Seattle Genetics Inc Cd19-binding agents and uses thereof
EP2196476A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
CN102421800A (zh) 2009-02-23 2012-04-18 格兰马克药品股份有限公司 结合cd19的人源化抗体及其用途
CN102413839A (zh) * 2009-03-06 2012-04-11 医学免疫有限责任公司 人源化抗cd19抗体制剂
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
EP2409712A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile
EP2409993A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile
EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
US20140004131A1 (en) * 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
MX369671B (es) 2013-03-13 2019-11-15 Genentech Inc Formulaciones con oxidacion reducida.
CN110538322A (zh) 2013-03-13 2019-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
US10513555B2 (en) * 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
MY175472A (en) 2013-09-27 2020-06-29 Genentech Inc Anti-pdl1 antibody formulations
SI3071237T1 (sl) * 2013-11-21 2024-11-29 Genmab A/S Liofilizirana formulacija konjugata protitelo-zdravilo
JP2017512814A (ja) * 2014-04-07 2017-05-25 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体および抗体−薬物結合体のための安定な製剤

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Publication number Publication date
CN109415440A (zh) 2019-03-01
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