RS62035B1 - Formulacije anti-cd19 antitela - Google Patents

Formulacije anti-cd19 antitela

Info

Publication number
RS62035B1
RS62035B1 RS20210748A RSP20210748A RS62035B1 RS 62035 B1 RS62035 B1 RS 62035B1 RS 20210748 A RS20210748 A RS 20210748A RS P20210748 A RSP20210748 A RS P20210748A RS 62035 B1 RS62035 B1 RS 62035B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
concentration
formulation
antibody
seq
sequence
Prior art date
Application number
RS20210748A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Garidel
Andreas Langer
Martin Hessling
Daniel Weinfurtner
Bodo Brocks
Original Assignee
Morphosys Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Morphosys Ag filed Critical Morphosys Ag
Publication of RS62035B1 publication Critical patent/RS62035B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak je povezan sa stabilnim liofilizovanim farmaceutskim formulacijama anti-CD19 antitela i sa metodama pravljenja i metodama upotrebe takvih formulacija.
Pozadina
[0002] B ć elije su limfociti koji igraju veliku ulogu u humoralnom imunolo škom odgovoru. Proizvode se u koštanoj srži već ine sisara i predstavljaju 5-15 % cirkulišu ć eg limfoidnog bazena. Osnovna funkcija B ć elija je da stvaraju antitela protiv različitih antigena i suštinska su komponenta adaptivnog imunološkog sistema.
[0003] Zbog njihove ključne uloge u regulisanju imunološkog sistema, poremeć aj regulacije B ć elija povezan je sa nizom poremeć aja, kao što su limfomi i leukemije. To uključuje ne-Hodgkinov limfom (NHL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL).
[0004] Ljudski molekul CD19 je strukturno različit receptor površinske ć elije eksprimiran na površini humanih B ć elija, uključuju ć i, ali bez ograničenja, pre-B ć elije, B ć elije u ranom razvoju (tj. nezrele B ć elije), zrele B ć elije kroz terminalnu diferencijaciju u plazme i maligne B ć elije. CD 19 je izra žen u ve ć ini pre-B akutnih limfoblastnih leukemija (ALL), ne-Hodgkinovih limfoma, B ć elijskih hroni čnih limfocitnih leukemija (CLL), pro-limfocitnih leukemija, leukemija dlakavih ć elija, uobi čajenih akutnih limfocitnih leukemija i nekih Null-akutnih limfoblastnih leukemije (Nadler i sar., J. Immunol., 131: 244-250 (1983), Loken i sar., Blood, 70: 1316-1324 (1987), Uckun i sar., Blood, 71: 13-29 (1988), Anderson i sar, 1984. Blood, 63: 1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Limphoma, 18: 385-397 (1995)). Ekspresija CD19 na plazma ć elijama dalje sugeriše da se on može izraziti na diferenciranim tumorima B ć elija kao što su multipla mijelom, plazmocitomi, Valdenstromovi tumori (Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102: 509-15 (1998); Treon et al, Semin, Oncol, 30: 248-52 (2003)).
[0005] Dakle, CD 19 antigen je meta imunoterapije u lečenju ne-Hodgkinovog limfoma (uključujuć i svaki od ovde opisanih podtipova), hronične limfocitne leukemije i/ili akutne limfoblastne leukemije.
[0006] MOR208 (prethodno nazvan XmAb5574) je Fc inženjersko humanizovano monoklonsko antitelo koje vezuje CD19. Poveć anje vezivanja MOR208 Fc za FcyR, usled mutacija stvorenih XmAb, značajno poboljšava in vitro zavisnu od ć elija citotoksičnost (ADCC), ć elijski posredovanu fagocitozu (ADCP) i direktne citotoksične efekte (apoptozu) na tumor u odnosu na nemodifikovano antitelo. Nije dokazano da MOR208 posreduje u zavisnosti od citotoksičnosti komplementa.
[0007] MOR208 je ili se trenutno proučava u kliničkim ispitivanjima u CLL, ALL i NHL. Konkretno, ispitivanje faze I pod nazivom Bezbednost i podnošljivost XmAb®5574 kod hronične limfocitne leukemije i ispitivanje faze IIa pod nazivom Studija o Fc-optimizovanom antitelu na CD19 (MOR208) za le čenje B-ć elijske akutne limfoblastne leukemije (B-ALL) su završeni. Ocena faze IIa pod nazivom Studija Fcoptimizovanog anti-CD19 antitela (MOR208) za lečenje ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) dovršila je regrutaciju. I sledeć a ispitivanja su u toku: ispitivanje faze II/III pod nazivom Ogledi za procenu efikasnosti i bezbednosti MOR208 sa bendamustinom (BEN) nasuprot rituksimabu (RTKS) sa BEN kod odraslih pacijenata sa relapsiranim ili vatrostalnim difuznim velikim B-celim limfomom ( DLBCL) (B-MIND), studija II faze pod nazivom Studija za procenu efikasnosti i bezbednosti MOR208 sa idelalisibom kod pacijenata sa R/RCLL/SLL prelečenih BTKy, studija II faze pod nazivom Studija za procenu bezbednosti i efikasnosti lenalidomida sa MOR208 kod pacijenata sa RR DLBCL i ispitivanje faze II pod nazivom Faza II MOR208 u kombinaciji sa lenalidomidom za pacijente sa relapsom ili vatrostalnom CLL, SLL ili PLL ili starije pacijente sa nelečenim CLL, SLL ili PLL.
[0008] Terapijska antitela i fragmenti antitela su veliki i složeniji molekuli od tradicionalnih organskih i neorganskih lekova, mali molekuli, jer antitela poseduju više funkcionalnih grupa pored složenih trodimenzionalnih struktura, pa stoga formulacija takvih proteina predstavlja posebne izazove. Da bi protein ostao biološki aktivan, formulacija mora da očuva konformacioni integritet najmanje jezgrovite sekvence aminokiseline proteina, istovremeno štiteć i više funkcionalnih grupa proteina od razgradnje. Formulacije antitela mogu imati kratak rok trajanja, a formulisana antitela mogu izgubiti biolo šku aktivnost koja je rezultat hemijske i fizičke nestabilnosti tokom skladištenja. Tri najčešć a puta za razgradnju proteina su agregacija, deamidacija i oksidacija proteina (Cleland et al., Critical Revievs in Therapeut Drug Carrier Sistems 10 (4): 307-377 (1993)). Konkretno, agregacija potencijalno može dovesti do poveć anog imunog odgovora kod pacijenata, što dovodi do rizika za bezbednost i mora se minimizirati ili sprečiti. WO 2015/157286 A1 otkriva stabilne formulacije anti-CD19 antitela, pri čemu se trehaloza ili manitol i saharoza koriste kao sredstva za stabilizaciju.
Suština pronalaska
[0009] Cilj pronalaska je da obezbedi formulacije anti-CD19 antitela, a posebno formulacije antitela anti-CD19 koja imaju odgovarajuć i rok trajanja.
[0010] Pogodne formulacije za terapijska antitela mogu biti vodena farmaceutska kompozicija ili liofilizat koji se mogu rekonstituisati da bi se obezbedio rastvor za administraciju pacijentu.
[0011] Pronalazak obezbeđuje stabilnu liofilizovanu farmaceutsku formulaciju, koja sadrži antitelo anti-CD19 u koncentraciji od 20 mg/ml do 125 mg/ml, pufer, polisorbat u koncentraciji od 0,005 % (w/v) do 0,06% (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži:
a) trehalozu u koncentraciji od 180 mM do 240 mM ili
b) manitol u koncentraciji od 180 mM do 240 mM i saharozu u koncentraciji od 10 mM do 50 mM,
i pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEK ID BR: 9).
[0012] Pronalazak takođe obezbeđuje posudu u kojoj se nalazi stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija pronalaska.
[0013] Pronalazak takođe obezbeđuje rešenje za davanje pacijentu, koje je rekonstituisano iz stabilne liofilizovane farmaceutske formulacije pronalaska i koje rešenje sadrži navedeno antitelo na CD19 u koncentraciji od 20 mg/ml do 125 mg/ml, pufer, polisorbat u koncentraciji od 0,005 % (w/v) do 0,06 % (w/v), i ima pH 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži:
a) trehalozu u koncentraciji od 180 mM do 240 mM ili
b) manitol u koncentraciji od 180 mM do 240 mM i saharozu u koncentraciji od 10 mM do 50 mM.
[0014] Pronalazak takođe obezbeđuje rešenje pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili poremeć aja kod subjekta, pri čemu tretman podrazumeva davanje efikasne količine rastvora subjektu, pri čemu je bolest ili poremeć aj rak.
[0015] U nekim realizacijama, navedeno antitelo anti-CD19 sadrži HCDR1 region koji se sastoji od sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region koji sadrži sekvencu NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region koji sadrži sekvencu GTYYYGTRVFDY (SEK ID NO: 3), LCDR1 region koji sadrži sekvencu RSSKSLQNVNGNTYLY
(SEK ID BR: 4), LCDR2 region koji sadrži sekvencu RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region koji sadrži sekvencu MQHLEYPIT (SEK ID BR : 6).
[0016] U nekim realizacijama, navedeno antitelo anti-CD19 sadrži HCDR1 region sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvence RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MQHLEYPIT (SEK ID BR: 6).
[0017] U nekim aspektima, nevedeno anti-CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10) i promenljivog lakog lanca sekvence DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRM- SNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEK ID BR: 11).
[0018] U nekim realizacijama, antitelo anti-CD19 u formulaciji ima koncentraciju od oko 20 mg/ml do oko 80 mg/ml. U nekim realizacijama, antitelo anti-CD19 u formulaciji ima koncentraciju od oko 40 mg/ml.
[0019] U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je citratni pufer ili fosfatni pufer.
[0020] U nekim realizacijama, navedena trehaloza u formulaciji je oko 200 mM. U nekim realizacijama, navedena trehaloza u formulaciji je 200 mM.
[0021] U nekim realizacijama, navedeni manitol u formulaciji je oko 219 mM, a saharoza u formulaciji je oko 29 mM. U nekim realizacijama, navedeni manitol u formulaciji je 219 mM, a saharoza u formulaciji je 29 mM.
[0022] U nekim realizacijama, navedeni polisorbat u formulaciji je polisorbat 20. U predmetnom pronalasku, navedeni polisorbat (npr. polisorbat 20) u formulaciji je od 0,005 % (w/v) do oko 0,06 % (w/v). U nekim realizacijama, navedeni polisorbat (npr. polisorbat 20) u formulaciji je oko 0,02 % (w/v). U nekim realizacijama, navedeni polisorbat (npr. polisorbat 20) u formulaciji je 0,02 % (w/v).
[0023] U nekim realizacijama, ovde obezbeđena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo anti-CD19 u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citrat u koncentraciji od oko 25 mM, trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0.
[0024] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od 40 mg/ml, citrat u koncentraciji od 25 mM, trehalozu u koncentraciji od 200 mM polisorbata u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH od 6,0.
[0025] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citrat u koncentraciji od oko 25 mM, manitol u koncentraciji oko 219 mM, saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0.
[0026] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od 40 mg/ml, citrat u koncentraciji od 25 mM, manitol u koncentraciji od 219 mM, saharozu u koncentraciji od 29 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH od 6,0.
[0027] U nekim realizacijama, navedeno antitelo anti-CD19 u formulaciji ne podle že prethodnoj liofilizaciji, npr. ono je tečnost. U nekim realizacijama, navedeno antitelo anti-CD19 u formulaciji je humanizovano ili humano antitelo.
Opis slika
[0028]
Slika 1: Navedene su aminokiselinske sekvence MOR208.
Slika 2: Broj nevidljivih čestica (SVP) MOR208 nakon 3 meseca na 40 °C. Formulacija 3 i formulacija 9 su upoređene i formulacija manitol/saharoza je tokom vremena generisala vi še čestica, posebno u opsegu između 2 µm i 1000 µm.
Detaljan opis pronalaska
[0029] Termin "antitelo" označava monoklonska antitela, uključujuć i bilo koji izotip, kao što su IgG, IgM, IgA, IgD i IgE. IgG antitelo se sastoji od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca koja su povezana disulfidnim vezama. Svaki teški i laki lanac sadrži konstantni region i promenljivi region. Svaka varijabilna regija sadrži tri segmenta koja se nazivaju „regioni koji određuju komplementarnost“ („CDR“) ili „hipervarijabilni regioni“, koji su prvenstveno odgovorni za vezivanje epitopa antigena. Ozna čeni su kao CDR1, CDR2 i CDR3, numerisani redom od N-terminusa. Visoko konzervirani delovi promenljivih regiona izvan CDR-a nazivaju se „okvirni regioni“. „Fragment antitela“ označava Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab ’F (ab’) 2 fragment ili drugi fragment, koji sadrži najmanje jedan promenljivi teški ili promenljivi laki lanac, od kojih svaki sadrži CDR i okvirne regione.
[0030] „VH“ se odnosi na promenljivi region teškog lanca imunoglobulina antitela ili njegovog fragmenta. "VL" se odnosi na promenljivi region lakog lanca imunoglobulina antitela ili njegovog fragmenta.
[0031] Pojam "CD19" odnosi se na protein poznat kao CD19, koji ima sledeć e sinonime: B4, B-limfocitni antigen CD19, B-limfocitni površinski antigen B4, CVID3, antigen diferencijacije CD19, MGC12802 i antigen površinske T-ć elije Leu-12.
[0032] Humani CD19 ima aminokiselinsku sekvencu:
[0033] "MOR208" je anti-CD19 antitelo. Sekvenca aminokiselina promenljivih domena je data na slici 1. Sekvenca aminokiselina Fc regiona teškog i lakog lanca MOR208 data je na slici 1. "MOR208" i "XmAb 5574" se koriste kao sinonimi za opis antitela prikazanih na slici 1. Antitelo MOR208 je opisano u US patentnoj prijavi br. 12/377,251.
[0034] Dodatna antitela specifična za anti-CD19 opisana su u US br. 7,109,304 (imunomedicina); US br.
11/917.750 (Medarek); US br. 11/852,106 (Medimmune); US br. 11/648.505 (Merck Patent GmbH); US br.
7,968,687 (Seattle Genetics); i US br. 12/710,442 (Glenmark Pharmaceuticals).
[0035] Pored toga, dodatna antitela specifična za anti-CD19 su opisana u WO2005012493 (US7109304), WO2010053716 (US12/266,999) (Immunomedics); WO2007002223 (US8097703) (Medarek); WO2008022152 (12/377,251) i WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (US11/852,106) (Medimmune); WO2007076950 (US 11/648.505) (Merck Patent GmbH); WO2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics); i WO2010095031 (12/710,442) (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 i WO2012010561 (Međunarodni razvoj lekova), WO2011147834 (Roche Glicart) i WO2012/156455 (Sanofi).
[0036] Termin "farmaceutska formulacija" odnosi se na preparat za davanje subjektima. Takvi subjekti mogu biti ljudi.
[0037] "Stabilna" formulacija je ona koja se može davati pacijentima nakon skladištenja. U aspektima, formulacija u osnovi zadržava svoja fizička i hemijska svojstva, kao i svoju biološku aktivnost prilikom skladištenja. Razne analitičke tehnike za merenje stabilnosti proteina dostupne su u tehnici i pregledane su u dokumentu Peptide and Protein Drug Deliveri, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NI, Pubs. (1991) i Jones, A. Adv. Dostava lekova Rev.10: 29-90 (1993), na primer.
[0038] Stabilnost se može kvalitativno i/ili kvantitativno proceniti na niz različitih načina, uključujuć i procenu formiranja agregata (na primer korišć enjem hromatografije za isključivanje veličine, merenjem zamuć enosti i/ili vizuelnim pregledom); procenom heterogenosti naelektrisanja kori š ć enjem jonoizmenjivačke hromatografije (IEC), hromatografije isključivanja veličine (HP-SEC), SDS-PAGE analize za upoređivanje smanjenih i netaknutih antitela; procena biolo ške aktivnosti ili funkcije vezivanja antigena za antitela; itd. nestabilnost može uključivati bilo koji od više njih: agregaciju, deamidaciju (npr. Asn deamidacija), oksidaciju (npr. Met oksidacija), izomerizaciju (npr. Asp izomerizacija), odsecanje/ hidrolizu/fragmentaciju (npr. fragmentacija regiona šarki), stvaranje sukcinimida, neupareni cistein (i), produženje N-terminusa, obrada C-terminusa, razlike u glikozilaciji itd.
[0039] Kako se ovde koristi, termin "biološka aktivnost" monoklonskog antitela odnosi se na sposobnost antitela da se veže za antigen. Dalje može da uključuje antitela koja se vezuju za antigen i rezultiraju merljivim biološkim odgovorom koji se može meriti in vitro ili in vivo.
[0040] Kako se ovde koristi, termin "pufer" se odnosi na puferisani rastvor koji se odupire promenama pH dejstvom njegovih kiselinsko-baznih konjugovanih komponenti. Pufer iz ovog pronalaska po željno ima pH u opsegu od oko 4,5 do oko 7,0, poželjno od oko 5,6 do oko 7,0. Pufer može imati pH oko 6,0 ili pH 6,0. Na primer, citratni pufer ili fosfatni pufer su svaki primer pufera koji ć e kontrolisati pH u ovom opsegu.
[0041] Kako se ovde koristi, termin "surfaktant" se odnosi na površinski aktivno sredstvo. Poželjno je da je surfaktant nejonski surfaktant. Primeri površinski aktivnih supstanci ovde uključuju polisorbat (na primer, polisorbat 20 i, polisorbat 80); polokamer (npr. polokamer 188); triton; natrijum dodecil sulfat (SDS); natrijum lovor sulfat; natrijum oktil glikozid; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sulfobetain; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin; linoleil-, miristil- ili cetil-betain; lauroamidopropil-, kokamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-betain (npr. lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-dimetilamin; natrijum metil kokoil-, ili dinatrijum metil oleil-taurat; i serija MONAKUATTM (Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.); polietil glikol, polipropil glikol i kopolimeri etilena i propilen glikola (npr. Pluronics, PF68 itd.); itd. U jednoj realizaciji, surfaktant ovde je polisorbat 20.
[0042] "Fc region" označava konstantni region antitela, koji kod ljudi može biti iz podklase IgG1, 2, 3, 4 ili drugih. Sekvence humanih Fc regiona dostupne su na IMGT, Human IGH C-REGIONs, http://vvv.imgt.org/IM- GTrepertoire / Proteins / protein / human / IGH / IGHC / Hu_IGHCallgenes.html (preuzeto 16. maja 2011. ).
[0043] "Administrirani" ili "administracija" uključuje, ali nije ograničen na isporuku u obliku za injekcije, kao što je, na primer, intravenski, intramuskularni, intradermalni ili potko žni način ili način putem sluzokože, na primer, kao sprej za nos ili aerosol za inhalaciju ili kao rastvor, kapsula ili tableta za gutanje.
[0044] "Terapeutski efikasna količina" jedinjenja ili kombinacije odnosi se na količinu dovoljnu da u najmanjem delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti ili poremeć aja i njegovih komplikacija. Količina koja je efikasna za određenu terapijsku svrhu zavisić e od težine bolesti ili povrede, kao i od težine i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje odgovarajuć e doze može posti ć i rutinskim eksperimentisanjem, konstruisanjem matrice vrednosti i ispitivanjem razli čitih tačaka u matrici, a sve to je u okviru uobičajenih sposobnosti lekara ili kliničkog naučnika.
[0045] "CDR" ovde su definisani ili Chothia et al ili Kabat et al. videti Chothia C, Lesk AM. (1987) kanonske strukture za hipervarijabilne regione imunoglobulina. J Mol Biol., 196 (4): 901-17. videti Kabat E.A, Wu T.T., Perri H.M., Gottesman K.S. i Foeller C. (1991). Sekvence proteina od imunolo škog značaja. 5. izdanje, NIH Publikacija br.91-3242, američko Odeljenje za zdravstvo i socijalne usluge, Vašington, DC.
[0046] „Ukršteno takmičenje“ znači sposobnost antitela ili drugog vezivnog sredstva da ometa vezivanje drugih antitela ili vezivnih sredstava za CD19 u standardnom testu kompetitivnog vezivanja. Sposobnost ili stepen u kojoj je antitelo ili drugo vezivno sredstvo u stanju da ometa vezivanje drugog antitela ili molekula koji se veže za CD19, i, prema tome, da li se može reć i da se unakrsno nadme ć e prema pronalasku, može se utvrditi korišć enjem standardnih testova obavezuju ć eg karaktera. Jedan pogodan test uključuje upotrebu tehnologije Biacore (npr. upotrebom instrumenta BIAcore 3000 (Biacore, Uppsala, Švedska)), koji može meriti obim interakcija pomoć u tehnologije povr šinske plazmonske rezonance. Još jedan test za merenje unakrsnog nadmetanja koristi pristup zasnovan na ELISA. Postupak velike propusnosti za "antitela koja spajaju epitope" zasnovan na njihovoj unakrsnoj konkurenciji opisan je u međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 2003/48731.
[0047] Termin "epitop" uključuje bilo koju proteinsku odrednicu koja je sposobna da se specifično veže za antitelo ili da na bilo koji drugi način interakciju sa molekulom. Epitopske odrednice se generalno sastoje od hemijski aktivnih površinskih grupa molekula kao što su aminokiseline ili bočni lanci ugljenih hidrata ili šeć era i mogu imati specifične trodimenzionalne strukturne karakteristike, kao i specifične karakteristike naelektrisanja. Epitop može biti „linearni“ ili „konformacijski“. Termin "linearni epitop" odnosi se na epitop sa svim tačkama interakcije između proteina i molekula koji deluje (kao što je antitelo) i javljaju se linearno duž primarne aminokiselinske sekvence proteina (kontinuirano). Termin "konformacioni epitop" odnosi se na epitop u kome su diskontinuirane aminokiseline povezane u trodimenzionalnu konformaciju. U konformacionom epitopu, tačke interakcije se javljaju preko aminokiselinskih ostataka na proteinu koji su odvojeni jedni od drugih.
[0048] "Vezuje isti epitop kao" znači sposobnost antitela ili drugog vezivnog sredstva da se veže za CD19 i ima isti epitop kao primer antitela. Epitopi prikazanog antitela i drugih antitela na CD19 mogu se odrediti pomoć u standardnih tehnika mapiranja epitopa. Tehnike mapiranja epitopa, dobro poznate u tehnici, uključuju protokole mapiranja epitopa u Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E.Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totova, New Jersey. Na primer, linearni epitopi se mogu odrediti, na primer, istovremenom sintezom velikog broja peptida na čvrstim nosačima, peptida koji odgovaraju delovima molekula proteina i reakcijom peptida sa antitelima dok su peptidi jo š uvek vezani za nosače. Takve tehnike su poznate u tehnici i opisane su, na primer, u US br. 4,708,871; Geisen i sar., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. SAD 8: 3998-4002; Geisen i sar, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. SAD 82: 78-182; Geisen i sar, (1986) Mol. Immunol. 23: 709-715. Slično tome, konformacioni epitopi se lako identifikuju određivanjem prostorne konformacije aminokiselina, kao što su, na primer, razmena vodonik/deuterijum, rendgenska kristalografija i dvodimenzionalna nuklearna magnetna rezonanca. Videti, npr., Epitope Mapping Protocol, supra. antigenski regioni proteni Ns se takođe mogu identifikovati pomoć u standardnih grafikona za antigenost i hidropatiju, kao što su oni izračunati korišć enjem, na primer, softverskog programa Omiga verzije 1.0 koji je dostupan od Okford Molecular Group. Ovaj računarski program koristi Hopp/Woods metod, Hopp et al, (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78: 3824-3828; za određivanje profila antigenosti i Kite-Doolittle tehnika, Kite et al, (1982) J.Mol. Biol. 157: 105-132; za parcele hidropatije.
Izvođenja
[0049] Kao što je ovde navedeno, pronalazak obezbeđuje stabilnu liofilizovanu farmaceutsku formulaciju, formulaciju koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od 20 mg/ml do 125 mg/ml, pufer, polisorbat u koncentraciji od 0,005 % (w/v) do 0,06 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži
a) trehalozu u koncentraciji od 180 mM do 240 mM ili
b) manitol u koncentraciji od 180 mM do 240 mM i saharozu u koncentraciji od 10 mM do 50 mM,
i pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEK ID NO: 9).
[0050] U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 10 do 75 mM. U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 50 mM. U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 40 mM. U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 30 mM. U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je u koncentraciji od oko 25 mM. U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 25 mM. U nekim realizacijama, navedeni pufer u formulaciji je citratni pufer ili fosfatni pufer.
[0051] U nekim realizacijama, navedeni citratni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 10 do 75 mM. U nekim realizacijama, navedeni citratni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 50 mM. U nekim realizacijama, navedeni citratni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 30 mM. U nekim realizacijama, navedeni citratni pufer u formulaciji je u koncentraciji od oko 25 mM. U nekim realizacijama, navedeni citratni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 25 mM.
[0052] U nekim realizacijama, navedeni fosfatni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 10 do 75 mM. U nekim realizacijama, navedeni fosfatni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 50 mM. U nekim realizacijama, navedeni fosfatni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 20 do 30 mM. U nekim realizacijama, navedeni fosfatni pufer u formulaciji je u koncentraciji od oko 25 mM. U nekim realizacijama, navedeni fosfatni pufer u formulaciji je u koncentraciji od 25 mM.
[0053] U još jednom izvođenju, navedeno anti-CD19 antitelo je humanizovano ili humano antitelo.
[0054] U još jednom izvođenju, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija je stabilna na 2-8 ° C najmanje 6 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseca ili najmanje 36 meseci.
[0055] U još jednom rešenju, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija je stabilna na oko 40 ° C najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili više nedelja. U određenim realizacijama, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija stabilna je na oko 40 ° C najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5 ili više meseci. U određenim realizacijama, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija je stabilna na oko 25 ° C najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili više meseci. U određenim rešenjima, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija stabilna je na oko 5 ° C najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ili više meseci. U određenim rešenjima, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija stabilna je na oko 5 /- 3 ° C najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 , 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ili više meseci. U određenim rešenjima, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija stabilna je na oko -20 ° C najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ili više meseci. U određenim rešenjima, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija stabilna je na 5 ° C ili -20 ° C najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 , 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ili više meseci.
[0056] U daljoj realizaciji, antitelo CD19 u formulaciji zadržava najmanje 60 %, najmanje 70 %, najmanje 80 %, najmanje 90 %, najmanje 95 % svoje biološke aktivnosti nakon skladištenja. U nekom ostvarenju biološka aktivnost se meri vezivanjem antitela za CD19. U nekom ostvarenju biolo ška aktivnost se meri vezivanjem antitela za CD19 u testu vezivanja FACS CD19. U nekom ostvarenju biolo ška aktivnost se meri ADCC aktivnošć u navedenog anti-CD19 antitela. U nekom ostvarenju stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija je sterilna.
[0057] U daljem rešenju, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija je pogodna za davanje subjektu. U daljem rešenju, navedena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija je pogodna za intravensku (IV) ili subkutanu primenu.
[0058] Kao što je ovde navedeno, u drugom aspektu pronalazak takođe obezbeđuje posudu u kojoj se nalazi stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija pronalaska. U jednom re šenju, navedena posuda je staklena bočica ili posuda od metalne legure. U daljem rešenju, legura metala je nerđajuć i čelik 316L ili metal otporan na koroziju.
[0059] Takođe je ovde opisan postupak lečenja bolesti ili poremeć aja kod subjekta koji se sastoji u primeni efikasne količine ovde opisane formulacije subjektu, pri čemu je bolest ili poremeć aj karcinom. Takođe je ovde opisana upotreba stabilne liofilizovane farmaceutske formulacije kao što je ovde opisana za lečenje bolesti ili poremeć aja kod subjekta, koja uključuje davanje efikasne količine navedene formulacije subjektu, pri čemu je bolest ili poremeć aj rak. Takođe je ovde opisana upotreba stabilne liofilizovane farmaceutske formulacije kako je ovde opisana za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremeć aja kod subjekta, koja uključuje davanje efikasne količine navedene formulacije subjektu, pri čemu je bolest ili poremeć aj karcinom.
[0060] Kao što je ovde opisano, pronalazak takođe obezbeđuje rešenje za davanje pacijentu, koje je rekonstituisano iz stabilne liofilizovane farmaceutske formulacije iz pronalaska i koje re šenje sadrži navedeno antitelo CD19 u koncentraciji od 20 mg/ml 125 mg/ml, pufer, polisorbat u koncentraciji od 0,005 % (w/v) do 0,06 % (w/v), i ima pH 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži
a) trehalozu u koncentraciji od 180 mM do 240 mM ili
b) manitol u koncentraciji od 180 mM do 240 mM i saharoza u koncentraciji od 10 mM do 50 mM,
za upotrebu u lečenju bolesti ili poremeć aja kod subjekta, tretman koji uključuje davanje efikasne količine rastvora subjektu, pri čemu je bolest ili poremeć aj rak.
[0061] U jednom ostvarenju bolest ili poremeć aj je ne-Hodgkinov limfom (uključuju ć i svaki ovde opisani podtip), hronična limfocitna leukemija i/ili akutna limfoblastna leukemija. U izvođenjima, ne-Hodgkinov limfom je izabran iz grupe koju čine folikularni limfom, mali limfocitni limfom, limfoidno tkivo povezano sa sluzokožom, marginalna zona, difuzne velike B ć elije, Burkitova i plaštna ć elija.
[0062] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži
a) trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM
ili
b) manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo anti-CD19 sadrži HCDR1 region sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR:2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvence RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MQHLEIPYT (SEK ID BR: 6).
[0063] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži
a) trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM
ili
b) manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29mm, pri čemu navedeno anti- CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10) i promenljivi laki lanac sekvence DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEK ID BR: 11).
[0064] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži
a) trehaloze u koncentraciji od oko 200 mM
ili
b) manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29mm, pri čemu navedeno anti- CD19 antitelo sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK SEK ID BR: 8) i konstantni domen niza lakog lanca
[0065] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži
a) trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM
ili
b) manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo na CD19 sadrži promenljivi teški lanac koji ima najmanje 85 %, 86 %, 87 %, 89 %, 90 %, 91 % , 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ili 99 % identiteta za sekvencu EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYY- GTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10) i 85 %, 86 %, 87 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ili 99 % identiteta za sekvencu varijabilnog lakog lanca
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEK ID BR: 11).
[0066] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM, pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži HCDR1 region sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1) , HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvence RMSNLNS ( SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MQHLEIPYT (SEK ID BR: 6).
[0067] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži HCDR1 region sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvence RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MQHLEIPYT (SEK ID BR: 6).
[0068] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM gde navedeno anti-CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS
(SEK ID BR: 10) i promenljivi laki lanac sekvence DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPE DFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEK. ID BR: 11).
[0069] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži promenljivi teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10) i varijabilni laki lanac sekvence
[0070] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM, pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
[0071] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži konstantni domen teškog lanca sekvence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
[0072] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema zahtevu, formulacija koja sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od oko 40 mg/ml, fosfatni pufer u koncentraciji od 20 do 40 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata Trehalose u koncentraciji od oko 200 mM, gde pomenuto anti-CD19 antitelo sadr ži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK
(SEK ID BR: 8) i konstantni domen lakog lanca sekvence
1
[0073] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od oko 40 mg/ml, fosfatni pufer u koncentraciji od 20 do 40 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDIFPEPVTVSVNSGALTSGVHTFPAVLKSSGLISL SSVVTVPSSSLGTKTIICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNVIVDGVEVHNAKTKPREEKFNSTFRVVSVLTVVHKD VLNGKEIKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGKPREPKVITLPPSREEMTKNKVSLTCLVKGFIPSDIA VEVESNGKPENNIKTTPPMLDSDGSFFLISKLTVDKSRVKKGNVFSCSVMHEALHNHITKKSLSLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
[0074] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od oko 40 mg/ml, fosfatni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata trehalozu u koncentraciji od oko 200 mM, gde navedeno antitelo CD19 sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
[0075] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od oko 40 mg/ml, fosfatni pufer u koncentraciji od oko 25 mM, polisorbat u koncentraciji od oko 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od oko 219 mM i saharozu u koncentraciji od oko 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži konstantni domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK
(SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
[0076] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži CD19 antitelo u koncentraciji od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži trehalozu u koncentraciji od 200 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 antitelo sadrži HCDR1 region sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvence RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MQHLEYPIT (SEK ID BR: 6).
[0077] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od 219 mM i saharozu u koncentraciji od 29 mM, pri čemu navedeno CD19 antitelo sadrži HCDR1 region sekvence SYTVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvenca RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MKHLEYPIT (SEK ID BR: 6).
[0078] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata trehalozu u nekoj koncentraciji od 200 mM gde navedeno antitelo CD19 sadr ži varijabilni teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS
(SEK ID BR: 10) i promenljivi laki lanac sekvence
[0079] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od 219 mM i saharozu u koncentraciji od 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži promenljivi teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10)
i varijabilni laki lanac sekvence
[0080] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata trehalozu u nekoj koncentraciji od 200 mM, gde navedeno antitelo CD19 sadr ži konstantan domen teškog lanca sekvence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(SEK ID NO: 8) i konstantni domen lakog lanca sekvence
[0081] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, fosfatni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v), i pH 6,0, pri čemu formulacija dodatno obuhvata trehalozu u nekoj koncentraciji od 200 mM, gde navedeno antitelo CD19 antitelo sadr ži konstantan domen teškog lanca sekvence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK
(SEK ID BR: 8) i konstantni domen lakog lanca sekvence
[0082] U nekim realizacijama, ovde data stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od 219 mM i saharozu u koncentraciji od 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS-GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL
SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG-GPDVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
[0083] U nekim realizacijama, ovde obezbeđena stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu, formulacija koja sadrži antitelo CD19 u koncentraciji od 40 mg/ml, fosfatni pufer u koncentraciji od 25 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži manitol u koncentraciji od 219 mM i saharozu u koncentraciji od 29 mM, pri čemu navedeno antitelo CD19 sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPK DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQD WLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
Radni primeri
Radni primer 1: Biofizička karakterizacija MOR208
[0084] Biofizička svojstva MOR208 su analizirana u svrhu karakterizacije, preformulacionog skrininga i izvodljivosti visoke koncentracije.
[0085] Da bi se procenila strukturna stabilnost MOR208, dobijeni su eksperimenti toplotnog topljenja korišć enjem DSF (diferencijalna skeniraju ć a fluorimetrija) i CD spektroskopije. Uzorci MOR208 su razblaženi do koncentracije od 1,1 mg/ml. Dodata je hidrofobna boja sipro-narand žasta da bi se videlo odvajanje proteina i generisane su odgovarajuć e krive topljenja. Uzorci su pokazali relativno nisku
1
temperaturu topljenja od 47 °C, naznačen stepeničastim pove ć anjem fluorescencije.
[0086] MOR208 je humanizovano monoklonsko antitelo koje se vezuje za CD19 na B-ć elijama i njihovim rodonačelnicima. Fc region je projektovan (S239D/I332E) kako bi se poboljšale efektorske funkcije koje podržavaju iscrpljivanje B-ć elija. Prema trenutnoj radnoj hipotezi, ovaj format Fc regiona dovodi do fleksibilnosti domena CH2, što rezultira pojačanom potencijalom ADCC, ali može biti prać eno pove ć anom temperaturom topljenja Fc domena.
[0087] Dalje, sprovedena je studija skrininga pH koristeć i DSC, RALS i ITF da bi se identifikovao najstabilniji opseg pH za protein. U studiji je obuhvać en pH opseg od 3,5 do 8,0. Merenja su izvedena u mešovitom puferskom sistemu koji pokriva željeni opseg pH. Na osnovu dobijenih rezultata utvrđen je najstabilniji raspon pH za MOR208 između pH 6,0 i 7,0.
[0088] Stoga su identifikovana dva puferska sistema koja pružaju dovoljan kapacitet pufera u opsegu pH između pH 6,0 i 7,0 i koji su farmaceutski prihvatljivi za parenteralnu upotrebu:
- citrat (pH 5,5; 6,0)
- histidin (pH 6,0; 6,5; 7,0)
[0089] Dalja DSC, RALS i ITF merenja su izvedena za ispitivanje toplotne stabilnosti MOR208 u 25 mM citrata i 25 mM pufera histidina. Samo citrat na pH 5,5 pokazao je značajno niže temperature prelaza, gde su svi ostali ispitivani uzorci pokazali uporedivu termičku stabilnost. Ovaj zaključak potvrdili su i RALS i ITF testiranje.
[0090] Pored toga, testiran je uticaj jonske snage, šeć era, poliola i polisorbata 20 na toplotnu stabilnost MOR208. 25 mM citratnog pufera pri pH 6,0 izabran je kao osnovni puferski sistem za pripremu uzoraka koji sadrže NaCl ili šeć er ili polisorbat 20. Merenja su pokazala da dodavanje NaCl pove ć ava toplotnu stabilnost MOR208 na osnovu temperature prvog prelaska na 52 °C. Ovo zapažanje je potvrđeno ITF merenjima. Rezultati RALS ispitivanja nisu identifikovali bilo kakav uticaj NaCl na toplotnu stabilnost MOR208.
[0091] Uticaj šeć era (trehaloze i saharoze) i manitola na toplotnu stabilnost MOR208 je testiran upotrebom koncentracija od 200 mM za trehalozu, 210 mM za saharozu i 180 mM smeše manitola/45 mM saharoze. Ove koncentracije su odabrane da se formulacija prebaci u izotoni čni opseg. Rezultati DSC, RALS i ITF ispitivanja pokazali su da su trehaloza i saharoza imale uporediv uticaj na toplotnu stabilnost MOR208, dok je smeša manitola/saharoze blago smanjila temperaturu prvog prelaska za približno 0.8 °C.
[0092] Uticaj polisorbata 20 na toplotnu stabilnost MOR208 testiran je primenom koncentracija od 0,02 %, 0,04 %, 0,08 % i 0,12 %. Rezultati DSC i RALS merenja nisu pokazali značajniji uticaj polisorbata 20 u ispitivanim koncentracijama na toplotnu stabilnost MOR208.
[0093] Uticaj MgCl2na toplotnu stabilnost MOR208 testiran je primenom koncentracija od 1, 5 i 10 mM. Rezultati DSC i RALS merenja nisu pokazali značajniji uticaj MgCl2u ispitivanim koncentracijama na toplotnu stabilnost MOR208.
Radni primer 2: Studija stabilnosti tečnih formulacija za MOR208
[0094] Na osnovu biofizičke karakterizacije MOR208 testirano je sledeć ih 6 različitih tečnih formulacija u studiji stabilnosti:
[0095] Sledeć e formulacije su odabrane za studiju stabilnosti:
1 Formulacija F1: 10 mM citrata, pH 6,0 0,01 % PS 20 150 mM NaCl
1 Formulacija F2: 25 mM citrata, pH 6,0 0,02 % PS 20 125 mM NaCl
1 Formulacija F3: 25 mM citrata, pH 6,0 0,02 % PS 20 200 mM trehaloze
1 Formulacija F4: 25 mM citrata, pH 6,0 0,02 % PS 20 210 mM saharoze
1 Formulacija F5: 25 mM histidina, pH 6,0 0,02 % PS 20 140 mM NaCl
1 Formulacija F6: 25 mM histidina , pH 6,0 0,02 % PS 20 230 mM trehaloze
1 Formulacija F7: 25 mM sukcinata, pH 6,0 0,02 % PS 20 215 mM trehaloze
1 Formulacija F8: 25 mM histidina, pH 6,5 0,02 % PS 20 240 mM trehaloze
[0096] Koncentracija proteina je bila 20 mg/ml za sve formulacije. Iz svake formulacije je 10 ml napunjeno u bočicu od 10 ml, zatvoreno obloženim gumenim čepom i čuvano naopako na kontrolisanoj temperaturi od 25 °C tokom 12 nedelja. Analitičko ispitivanje je izvršeno pre skladištenja (t0) nakon 4, 8 i 12 nedelja.
[0097] Formulacije 1, 3, 5 i 7 su generisale manje nevidljive čestice tokom 12 nedelja u poređenju sa ostalim formulacijama. Čestice su merene pomoć u MFI. Formulacija 5 je pokazala najmanji broj SVP u opsegu > 10 mm i > 25 mm.
[0098] Agregatni i monomerni nivo formulacija je testiran pomoć u HP SEC. Formulacije 2, 3, 7 i 8 su pokazale već i porast agregata tokom 12 nedelja u poređenju sa ostalim formulacijama.
[0099] Osmolalnost formulacije 4 poveć ala se nakon 4 nedelje skladištenja, što najverovatnije ukazuje na razgradnju saharoze sadržane u formulaciji.
[0100] Pomeranje pH takođe ukazuje na razgradnju saharoze u formulaciji 4.
[0101] Dalje HIC ispitivanje pokazalo je da su formulacije 6, 7 i 8 pokazale jači pad u odnosu na površinu od 3 pika ostalim formulacijama. Naročito je formulacija 8 pokazala snažno smanjenje sa 66,1 % (početna vrednost) na 52,2 % nakon 12 nedelja.
[0102] Fizičko-hemijska karakterizacija MOR208 identifikovala je najstabilniji opseg pH između pH 6,0 i 7,0.
[0103] Citratni, histidinski i sukcinatni pufer su izabrani kao farmaceutski prihvatljivi puferski sistemi u navedeni opseg pH. Svi puferski sistemi su korišć eni u koncentraciji od 25 mM pružaju ć i dovoljan kapacitet pufera za koncentraciju proteina od 20 mg/ml. Dodatak NaCl u minimalnoj koncentraciji od 125 mM imao je slab pozitivan efekat na termičku stabilnost MOR208 (na osnovu DSC podataka). Dodatak saharoze, trehaloze, manitola/saharoze i polisorbata 20 nije promenio toplotnu stabilnost MOR208.
[0104] Na osnovu analitičkih rezultata identifikovane su najstabilnije formulacije F1, F3 i F5.
Formulacija F1: 10 mM citrata, pH 6,0 0,01 % PS 20 150 mM NaCl
Formulacija F3: 25 mM citrata, pH 6,0 0,02 % PS 20 200 mM trehaloze
Formulacija F5: 25 mM histidina, pH 6,0 0,02 % PS 20 140 mM NaCl
[0105] Uzorci ove 3 formulacije su dalje držani na 25 °C do 8 meseci i ponovo testirani. Formulacije 1 i 5 pružaju najveć u stabilnost, ali sve tečne formulacije generišu nevidljive čestice nakon 8 meseci iznad farmakopejskih specifikacija (NMT 6000 čestica ≥ 10 m m po bočici i NMT 600 čestica ≥ 25 m m po bočici). Pre toga, nijedna od testiranih tečnih formulacija sa 20 mg/ml proteina nije postigla željeni rok trajanja od najmanje 24 meseca na 2-8 °C.
[0106] Ova činjenica je inicirala odluku o započinjanju razvoja liofilizovanog oblika doziranja.
[0107] Formulacija 3 i nova formulacija 9 bile su uključene u studiju izvodljivosti liofilizacije sa koncentracijom MOR208 pri 40 mg/ml:
Formulacija 3: 25 mM citrata 200 mM trehaloze dihidrata 0,02 % polisorbata 20 pH 6,0
Formulacija 9: 25 mM citrata
219 mM manitola
29 mM saharoze 0,02 % polisorbata 20 pH 6,0
Izgled liofilizovanog leka
[0108] Izgled liofilizovanog leka za obe formulacije bio je prihvatljiv. Formulacija koja sadr ži trehalozu bila je potpuno amorfna i pokazivala je viši stepen skupljanja, što je samo kozmetičko posmatranje i obično nije povezano sa kvalitetom ili stabilnošć u proizvoda. Formulacija koja sadrži manitol bila je delimično kristalna i i daje lek visoke farmaceutske elegancije bez skupljanja.
[0109] Kvalitet liofilizovanog MOR208 je testiran i upoređen sa kvalitetom proizvoda pre liofilizacije. Sledeć a tabela 1 sumira rezultate formulacija 3 i 9.
1
Tabela 1: Upoređivanje kvaliteta proizvoda pre liofilizacije
[0110] Izvršena je dodatna studija liofilizacije koja se fokusirala samo na ispitivanje nevidljivih čestica (SVP) pre i posle liofilizacije. Rezultati studije navedeni su u tabeli 2, što jasno ukazuje da proces liofilizacije nije poveć ao broj SVP.
1
Tabela 2: Broj nevidljivih čestica MOR208-F3 pre i nakon liofilizacije
[0111] Na osnovu rezultata ispitivanja nije primeć en negativan uticaj procesa liofilizacije na kvalitet proizvoda. Obe formulacije pružaju prihvatljiv izgled leka. Vreme rekonstitucije je manje od 60 sekundi za formulaciju koja sadrži 40 mg proteina po mL. Rekonstitucija se vrši dodavanjem 5 mL vode za injekcije. Nivo vlage formulacije manitol/saharoza je već i u poređenju sa formulacijom koja sadrži trehalozu, što je zbog već e gustine lio leka. Osmolalnost i sadržaj proteina (UV skeniranje) smanjili su se nakon liofilizacije, jer je proizvod razređen zbog postupka rekonstitucije. Nivo agregacije nije porastao tokom liofilizacije i izbrojan je mali broj nevidljivih čestica nakon rekonstitucije. Kao rezultat, obe formulacije su pogodne za liofilizaciju MOR208 i studija izvodljivosti liofilizacije je uspešno završena. Nakon ove studije sprovedena je ubrzana studija stabilnosti sa obe formulacije tokom perioda od 3 meseca na 40 °C.
Radni primer 4: Studija ubrzane stabilnosti
[0112] Nakon što je studija izvodljivosti liofilizacije uspešno završena, izvedena je prva studija stabilnosti na 40 °C (75 % rH) tokom 3 meseca radi upoređivanja obe formulacije. Testiranje stabilnosti je uključivalo ispitivanje boje i vidljivih čestica. Dalje, proizvodi su testirani na HP-SEC (agregacija), HIC, IEC, test vezivanja (CD16 Biacore), MFI (vidljive čestice) i SDS-stranicu.
[0113] HP-SEC ispitivanje pokazalo je već i porast agregata za F9 nakon 3 meseca skladi štenja (Tabela 3). Agregatni nivo za F3 poveć ao se sa 0,8 % na 1,7 %, pri čemu se agregatni nivo F9 pove ć ao sa 0,8 % na 2,6 %.
Tabela 3: Zbirno testiranje pomoć u HP-SEC
[0114] Nevidljive čestice su testirane na t0 i posle 4 nedelje, 8 nedelja i 12 nedelja metodom MFI. Upoređivanjem obe formulacije bilo je očigledno da je formulacija manitol/saharoza tokom vremena generisala više čestica, posebno u opsegu između 2 µm i 1000 µm (slika 2).
[0115] Na osnovu analitičkih rezultata, formulacija 3 koja sadrži trehalozu pokazala je već u stabilnost na 40 °C u poređenju sa formulacijom 9. Razlike u stabilnosti primeć ene su u SVP (MFI) i nivou agregata (HPSEC).
Zaključak:
[0116] Studija izvodljivosti liofilizacije pokazala je da se MOR208 može liofilizovati bez uticaja na kvalitet proizvoda koristeć i obe formulacije i koncentraciju proteina od 40 mg/ml. Uslovi stabilnosti bili su 40 °C (75 % rH) tokom perioda od 3 meseca. Tokom ove studije stabilnosti utvrđeno je da formulacija koja sadrži trehalozu ima već u stabilnost u poređenju sa formulacijom manitol/saharoza.
1
Radni primer 5: Dodeljivanje roka trajanja
[0117] Za dugoročnu studiju stabilnosti MOR208 u Formulaciji 3 stavljen je na skladištenje u realnom vremenu na 5 °C ± 3 °C i ubrzano skladištenje na 25 °C ± 2 °C.
[0118] Izvedene studije stabilnosti obuhvataju indikacije stabilnosti i najsavremenije metode za prać enje lekovitih proizvoda u pogledu koncentracije, aktivnosti, čistoć e, farmaceutskih i mikrobioloških parametara tokom skladištenja.
[0119] Sledeć e metode parametara su koriš ć ene i smatraju se glavnim testovima koji ukazuju na stabilnost:
- Čistoć a HP-SEC:
[0120] Analiza relevantnog uzorka napona pokazala je svojstva HP-SEC koja ukazuju na stabilnost. Štaviše, sposobnost detekcije agregata potvrđena je analitičkim ultracentrifugiranjem.
- Homogenost i čistoć a prema IEC i smanjeni/nesmanjeni CGE:
[0121] Za detekciju fragmenata primenjuje se nereduktivni CGE; hemijske modifikacije koje dovode do varijanti punjenja poput deamidacije otkrila je IEC.
- Analize aktivnosti:
[0122] Analiza specifične aktivnosti proizvoda za CD19 test vezanja (FACS), CD16 test vezivanja (SPR) i ADCC test potencije pokazali su osetljivost na relevantan uzorak stresa.
[0123] Rezultati skladištenja u realnom vremenu na 5 °C ± 3 °C i ubrzanog skladištenja na 25 °C ± 3 °C su sumirani u Tabeli 4, odnosno Tabeli 5.
Tabela 4: MOR208 - Skladištenje u realnom vremenu na 5 °C ± 3 °C
1
(nastavak)
Tabela 5: MOR208 - Ubrzano skladištenje na 25 °C ± 3 °C
1
(nastavak)
Razmatranje rezultata:
Sadržaj i aktivnost
[0124] Funkcionalna aktivnost MOR208 prać ena je sa tri različita testa aktivnosti: test vezivanja CD19 (FACS), test vezivanja CD16 (SPR) i ADCC test potencije. Kombinacijom ove tri analize obuhvać eno je vezivanje antigena, relevantno vezivanje efektora kao i glavni način delovanja (ADCC).
[0125] Oba testa vezivanja ne pokazuju jasne ili relevantne tendencije tokom vremena. Analiza potencije zasnovana na ADCC pokazuje određeno poveć anje tokom vremena (kako pod realnim vremenom, tako i u ubrzanim uslovima), ali kako test takođe pokazuje već u varijabilnost, tendencija se jo š uvek ne smatra značajnom. Ukratko, svi testovi sadržaja i aktivnosti u potpunosti su u okviru specifikacije i ne ukazuju na kritične promene u kvalitetu proizvoda tokom 36 meseci.
Čistoć a
[0126] Tokom 36 meseci skladištenja na predviđenoj temperaturi za skladištenje 5 ± 3 °C, nijedan od testova čistoć e (tj. HP-SEC, IEC, redukcioni i neredukovani CGE) ne ukazuje na kriti čne promene u čisto ć i proizvoda. U ubrzanim uslovima na 25 °C ± 2 °C, HP-SEC pokazuje samo jednu promenu vrednosti na poslednjoj tački ispitivanja (smanjeni monomer/poveć ane vrednosti fragmenata za jedan prira štaj), ali to se ne odražava u dugoročnim podacima i stoga je smatra zanemarljivim. IEC ne pokazuje tendencije u dugoročnim uslovima, ali pokazuje jasnu tendenciju ka opadajuć oj glavnoj vr šnoj grupi/rastu ć oj osnovnoj vršnoj grupi pod ubrzanim uslovima.
[0127] Ukratko, svi testovi čistoć e urađeni u okviru specifikacije i ne ukazuju na kritične promene u kvalitetu proizvoda tokom 36 meseci.
Farmaceutski testovi
[0128] Tokom 36 meseci skladištenja na predviđenoj temperaturi za skladištenje 5 ± 3 °C, nijedan od farmaceutskih testova nije ukazao na kritičnu promenu tokom vremena. Ukratko, svi farmaceutski testovi su urađeni u okviru specifikacije i ne ukazuju na kritične promene u kvalitetu proizvoda tokom 36 meseci.
2
�
�
�
�
�

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija, formulacija sadrži anti-CD19 antitelo u koncentraciji od 20 mg/ml do 125 mg/ml, pufer, polisorbat u koncentraciji od 0,005 % (w/v) do 0,06 % (w/v) i pH od 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži a) trehalozu u koncentraciji od 180 mM do 240 mM ili b) manitol u koncentraciji od 180 mM do 240 mM i saharoza u koncentraciji od 10 mM do 50 mM, i pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantan domen teškog lanca sekvence ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN HYTQKSLSLSPGK (SEK ID BR: 8) i konstantan domen lakog lanca sekvence
  2. 2. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedeno anti-CD19 antitelo u formulaciji 40 mg/ml.
  3. 3. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 2, pri čemu je navedeni pufer citratni pufer ili fosfatni pufer.
  4. 4. Formulacija prema patentnom zahtevu 3, pri čemu su navedeni citratni pufer ili fosfatni pufer u koncentraciji između 20 i 50 mM.
  5. 5. Formulacija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu su navedeni citratni pufer ili fosfatni pufer u koncentraciji od 25 mM.
  6. 6. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, pri čemu je navedena trehaloza u formulaciji 200 mM.
  7. 7. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, pri čemu je navedeni manitol u formulaciji 219 mM i navedena saharoza u formulaciji je 29 mM.
  8. 8. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, pri čemu je navedeni polisorbat u formulaciji polisorbat 20.
  9. 9. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-8, pri čemu je navedeni polisorbat u formulaciji 0,02 %.
  10. 10. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo dalje sadrži HCDR1 region sekvence SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region sekvence NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region sekvence GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region sekvence RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region sekvence RMSNLNS (SEK ID BR: 5) i LCDR3 region sekvence MQHLEYPIT (SEK ID BR: 6).
  11. 11. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo dalje sadrži varijabilni teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10) i varijabilni laki lanac sekvence 2
  12. 12. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri čemu je formulacija stabilna na 2-8 °C najmanje 6 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseca ili najmanje 36 meseci.
  13. 13. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, 10 ili 11, pri čemu je navedeno anti- CD19 antitelo u količini od 40 mg/mL, navedeni citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, navedena trehaloza u koncentraciji od 200 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i navedena formulacija ima pH 6,0.
  14. 14. Formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, 10 ili 11, pri čemu je navedeno anti-CD19 antitelo u količini od 40 mg/mL, navedeni citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, navedeni manitol u koncentraciji od 219 mM i navedena saharoza u koncentraciji od 29 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i navedena formulacija ima pH od 6,0.
  15. 15. Posuda u kojoj se nalazi stabilna liofilizovana farmaceutska formulacija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-14.
  16. 16. Rastvor za administraciju pacijentu, koji je rekonstituisan iz stabilno liofilizovane farmaceutske formulacije prema patentnom zahtevu 1, i koji rastvor sadrži navedeno anti-CD19 antitelo u koncentraciji od 20 mg/ml do 125 mg/ml, pufer, polisorbat u koncentraciji od 0,005 % (w/v) do 0,06 % (w/v), i ima pH 6,0, pri čemu formulacija dalje sadrži a) trehalozu u koncentraciji od 180 mM do 240 mM ili b) manitol u koncentraciji od 180 mM do 240 mM i saharozu u koncentraciji od 10 mM do 50 mM.
  17. 17. Rastvor prema patentnom zahtevu 16, pri čemu rastvor sadrži navedeno anti-CD19 antitelo u količini od 40 mg/ml, citratni pufer u koncentraciji od 25 mM, trehalozu u koncentraciji od 200 mM, polisorbat u koncentraciji od 0,02 % (w/v) i ima pH 6,0.
  18. 18. Rastvor prema patentnom zahtevu 16 ili 17, pri čemu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac sekvence EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10) i varijabilni laki lanac sekvence
  19. 19. Rastvor prema bilo kojem od patentnih zahteva od 16 do 18 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremeć aja kod subjekta, pri čemu lečenje podrazumeva davanje efikasne količine rastvora subjektu, pri čemu je bolest ili poremeć aj rak.
  20. 20. Rastvor za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, pri čemu je bolest ili poremeć aj neHodžkinov limfom, hronična limfocitna leukemija ili akutna limfoblastna leukemija.
  21. 21. Rastvor za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je neHodžkinov limfom odabran iz grupe koja se sastoji od folikularnog limfoma, malog limfocitnog limfoma, limfoma limfoidnog tkiva povezanog sa sluznicom, limfoma marginalne zone, limfoma velikih difuznih B ćelija, Burkitovog limfoma i limfoma ćelijskog omotača.
  22. 22. Rastvor za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, pri čemu neHodžkinov limfom je limfom velikih difuznih Bć elija.
RS20210748A 2016-06-27 2017-06-27 Formulacije anti-cd19 antitela RS62035B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16176322 2016-06-27
PCT/EP2017/065819 WO2018002031A1 (en) 2016-06-27 2017-06-27 Anti-cd19 antibody formulations
EP17735440.4A EP3475303B1 (en) 2016-06-27 2017-06-27 Anti-cd19 antibody formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62035B1 true RS62035B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=56368805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210748A RS62035B1 (sr) 2016-06-27 2017-06-27 Formulacije anti-cd19 antitela

Country Status (26)

Country Link
US (2) US11352423B2 (sr)
EP (2) EP3909985A1 (sr)
JP (3) JP2019524671A (sr)
KR (2) KR102533875B1 (sr)
CN (2) CN115998859A (sr)
AU (2) AU2017289085B2 (sr)
CA (1) CA3029137A1 (sr)
CY (1) CY1124521T1 (sr)
DK (1) DK3475303T3 (sr)
ES (1) ES2874640T3 (sr)
HR (1) HRP20210945T1 (sr)
HU (1) HUE054296T2 (sr)
IL (1) IL263764B2 (sr)
LT (1) LT3475303T (sr)
MA (1) MA45450B1 (sr)
MD (1) MD3475303T2 (sr)
MX (1) MX2018016362A (sr)
PL (1) PL3475303T3 (sr)
PT (1) PT3475303T (sr)
RS (1) RS62035B1 (sr)
RU (1) RU2748024C2 (sr)
SG (2) SG11201810429UA (sr)
SI (1) SI3475303T1 (sr)
SM (1) SMT202100317T1 (sr)
WO (1) WO2018002031A1 (sr)
ZA (1) ZA201900483B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767063C2 (ru) 2015-08-21 2022-03-16 МорфоСис АГ Комбинации и их использование
US12358983B2 (en) 2016-10-28 2025-07-15 Incyte Corporation Combination of anti CD19 antibody with a BCL-2 inhibitor and uses thereof
KR20200030337A (ko) 2018-09-12 2020-03-20 주식회사 녹십자랩셀 종양 치료를 위한 항-cd 19 항체 및 자연살해세포를 포함하는 약학적 조합물
CN120241997A (zh) 2019-02-18 2025-07-04 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂
WO2021067598A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Methods for improved therapeutic use of recombinant aav
CN115151565A (zh) 2019-10-31 2022-10-04 莫佛塞斯公司 包含抗CD19抗体和γδT细胞的抗肿瘤组合疗法
WO2021259902A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Morphosys Ag Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirpα-cd47 innate immune checkpoint
CN116368154A (zh) 2020-10-08 2023-06-30 阿菲姆德股份有限公司 三特异性结合剂
CA3216098A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Uwe Reusch Duplexbodies
WO2023073645A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor
US20260070986A1 (en) 2021-11-03 2026-03-12 Affimed Gmbh Bispecific cd16a binders
AU2023264582A1 (en) * 2022-05-03 2024-11-21 Incyte Corporation Methods for treating lymphoma
KR20250052388A (ko) 2022-08-17 2025-04-18 인사이트 코포레이션 항-cd19 항체 및 ezh2 조절제를 포함하는 요법
EP4673177A1 (en) * 2023-03-02 2026-01-07 Novetide Ltd. Process for preparation of glp-1 peptides having controlled particle size
CN120754244B (zh) * 2025-09-10 2025-12-12 江苏豪森药业集团有限公司 一种含抗cd19抗体的药物组合物及其用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247080A (en) 1983-03-08 1988-12-20 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
US7771951B2 (en) 2001-12-03 2010-08-10 Amgen Fremont Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
CA2534639C (en) 2003-07-31 2013-07-30 Immunomedics, Inc. Anti-cd19 antibodies
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
CA2611814A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Medarex, Inc. Cd19 antibodies and their uses
ES2365046T3 (es) 2005-12-30 2011-09-21 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-cd19 con inmunogenicidad reducida.
PL2383297T3 (pl) * 2006-08-14 2013-06-28 Xencor Inc Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19
RU2495882C2 (ru) 2006-09-08 2013-10-20 Медиммун, Ллк. Гуманизированные антитела к cd19 и их применение для лечения онкологического, связанного с трансплантацией и аутоиммунного заболевания
EP2176298B1 (en) 2007-05-30 2017-11-15 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
ES2595638T3 (es) 2007-09-26 2017-01-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método para modificar el punto isoeléctrico de un anticuerpo mediante la sustitución de aminoácidos en una CDR
DK2211904T3 (en) 2007-10-19 2016-10-24 Seattle Genetics Inc Cd19-binding agents and uses thereof
EP2196476A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
CN102421800A (zh) 2009-02-23 2012-04-18 格兰马克药品股份有限公司 结合cd19的人源化抗体及其用途
CN102413839A (zh) * 2009-03-06 2012-04-11 医学免疫有限责任公司 人源化抗cd19抗体制剂
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
EP2409712A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile
EP2409993A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile
EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
US20140004131A1 (en) * 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
MX369671B (es) 2013-03-13 2019-11-15 Genentech Inc Formulaciones con oxidacion reducida.
CN110538322A (zh) 2013-03-13 2019-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
US10513555B2 (en) * 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
MY175472A (en) 2013-09-27 2020-06-29 Genentech Inc Anti-pdl1 antibody formulations
SI3071237T1 (sl) * 2013-11-21 2024-11-29 Genmab A/S Liofilizirana formulacija konjugata protitelo-zdravilo
JP2017512814A (ja) * 2014-04-07 2017-05-25 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体および抗体−薬物結合体のための安定な製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN109415440A (zh) 2019-03-01
ES2874640T3 (es) 2021-11-05
KR20190021373A (ko) 2019-03-05
JP2019524671A (ja) 2019-09-05
CN109415440B (zh) 2022-12-06
US20190322742A1 (en) 2019-10-24
IL263764B2 (en) 2024-09-01
JP2022119854A (ja) 2022-08-17
HRP20210945T1 (hr) 2021-09-17
LT3475303T (lt) 2021-06-25
CA3029137A1 (en) 2018-01-04
IL263764B1 (en) 2024-05-01
US11352423B2 (en) 2022-06-07
EP3909985A1 (en) 2021-11-17
MA45450B1 (fr) 2021-04-30
RU2748024C2 (ru) 2021-05-19
MX2018016362A (es) 2019-04-22
JP2024109816A (ja) 2024-08-14
JP7603201B2 (ja) 2024-12-20
EP3475303A1 (en) 2019-05-01
EP3475303B1 (en) 2021-04-14
PT3475303T (pt) 2021-06-25
HUE054296T2 (hu) 2021-08-30
CN115998859A (zh) 2023-04-25
MD3475303T2 (ro) 2021-09-30
SMT202100317T1 (it) 2021-07-12
KR102533875B1 (ko) 2023-05-18
JP7824990B2 (ja) 2026-03-05
DK3475303T3 (da) 2021-05-31
ZA201900483B (en) 2021-06-30
RU2019100221A (ru) 2020-07-28
SI3475303T1 (sl) 2021-12-31
AU2024205042A1 (en) 2024-08-15
WO2018002031A1 (en) 2018-01-04
AU2017289085B2 (en) 2024-07-18
NZ748681A (en) 2025-06-27
KR20230074823A (ko) 2023-05-31
PL3475303T3 (pl) 2021-12-06
US20220213190A1 (en) 2022-07-07
CY1124521T1 (el) 2022-07-22
SG11201810429UA (en) 2018-12-28
SG10201912369QA (en) 2020-02-27
RU2019100221A3 (sr) 2020-11-30
IL263764A (en) 2019-01-31
AU2017289085A1 (en) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7824990B2 (ja) 抗ｃｄ１９抗体製剤
JP7027321B2 (ja) 抗ｃｄ３８抗体の皮下製剤及びその使用
KR20190068521A (ko) 혈액암을 치료하기 위한 항-cd20 항체, pi3 키나아제-델타 억제제, 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 조합
KR20200104314A (ko) Lag-3 항체 약학 조성물 및 이의 용도
AU2018280485A1 (en) Pharmaceutical composition comprising c-Met antibody-drug conjugate and use thereof
TW202021620A (zh) 一種cd40抗體藥物組合物及其用途
RU2848327C1 (ru) Составы на основе антитела к CD19
HK40064043A (en) Anti-cd19 antibody formulations
US20230090868A1 (en) Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-hodgkin lymphoma
HK40004579A (en) Anti-cd19 antibody formulations
HK40004579B (en) Anti-cd19 antibody formulations
NZ789731A (en) Anti-CD19 antibody formulations
HK40004117A (en) Anti-cd19 antibody formulations
HK40004117B (zh) 抗-cd19抗体制剂
JP2025515325A (ja) 抗ｉｌｔ４抗体又はその抗原結合フラグメントの医薬製剤及び使用方法
CN113842456A (zh) 一种抗人4-1bb的单克隆抗体制剂及其用途