ES2875126T3 - Proceso para la síntesis de pirfenidona - Google Patents

Proceso para la síntesis de pirfenidona Download PDF

Info

Publication number
ES2875126T3
ES2875126T3 ES16797465T ES16797465T ES2875126T3 ES 2875126 T3 ES2875126 T3 ES 2875126T3 ES 16797465 T ES16797465 T ES 16797465T ES 16797465 T ES16797465 T ES 16797465T ES 2875126 T3 ES2875126 T3 ES 2875126T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
arylation
carried out
copper
diamine
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16797465T
Other languages
English (en)
Inventor
Matteo Mossotti
Alessandro Barozza
Jacopo Roletto
Paolo Paissoni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procos SpA
Original Assignee
Procos SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procos SpA filed Critical Procos SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2875126T3 publication Critical patent/ES2875126T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Un proceso para la síntesis de pirfenidona (1) **(Ver fórmula)** que comprende la arilación de la 5-metil-2(1H)-piridinona (3) **(Ver fórmula)** con clorobenceno en presencia de una base inorgánica, a una temperatura que oscila entre 80 °C y 200 °C, caracterizado porque dicha arilación se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte y en presencia de un sistema catalítico formado por una sal de cobre y un ligando orgánico seleccionado de un compuesto de fórmula (4) **(Ver fórmula)** en la que: ­ R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 lineal o ramificado; o R1 y R2 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; ­ R' y R" son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 lineal o ramificado.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis de pirfenidona
Campo de la invención
La invención se refiere a un proceso para la síntesis de pirfenidona, que comprende la arilación de la 5-metil-2(1H)-piridinona con clorobenceno en presencia de una base y en presencia de un sistema catalítico que consiste en una sal de cobre (I) y un ligando orgánico.
Antecedentes de la invención
La pirfenidona, 5-metil-1-fenil-2(1H)-piridinona, es un medicamento para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Tiene actividades antifibróticas y antiinflamatorias, impidiendo la producción de colágeno y la proliferación de fibroblastos.
La bibliografía describe numerosos ejemplos de síntesis de pirfenidona (1) a partir de 2-amino-5-metilpiridina (2), cuya sal de diazonio y la posterior función de carbonilo se forman por síntesis en un recipiente (one-pot) para dar el producto intermedio 5-metilpiridina-2(1H)-ona (3). La posterior arilación del producto intermedio resultante conduce a la formación del compuesto de interés.
Figure imgf000002_0001
El documento de patente DE 2362958 divulga el segundo paso de la síntesis de pirfenidona (Ejemplo 1) a partir del intermedio (3); las condiciones de operación implican la ausencia de disolvente, la temperatura de reflujo del yodobenceno y la presencia de polvo de cobre y de una base inorgánica
Figure imgf000002_0002
La purificación implica la decoloración con carbón vegetal, seguida de la trituración en éter de petróleo y la posterior cristalización en agua. Artis Klapars en JACS, vol.123 (2001), páginas 7727-7729 describe la N-arilación de la benzamida y de la 2-pirrolidinona.
El documento de patente WO 2008147170 divulga la reacción de(3) y yodobenceno en ausencia de disolvente, mediada por polvo de cobre en presencia de carbonato de potasio y a la temperatura de reflujo del yodobenceno.
Figure imgf000002_0003
La reacción va seguida de un proceso de extracción, tratamiento con carbón vegetal y cristalización.
El documento CN 102558040 describe tres ejemplos (Ejemplos 1, 2, 3) en los que el producto intermedio de la piridona (3) reacciona con yodobenceno a su temperatura de reflujo, en presencia de cobre metálico y carbonato de potasio y en ausencia de disolvente.
Figure imgf000003_0001
Al final de la reacción se destila el yodobenceno, seguido de una primera cristalización en acetato de etilo, un tratamiento decolorante con carbón activado y la posterior cristalización a partir de una mezcla de agua/etanol. En el documento de patente CN 1817862 (Ejemplo b), se hace reaccionar el producto intermedio (3) con yodobenceno a reflujo, en ausencia de disolvente y en presencia de carbonato de potasio, pero en este caso la reacción está catalizada por medio de CuCl.
Figure imgf000003_0002
Al final de la reacción se realiza un proceso de extracción y cristalización ácido/base.
El documento WO 2003014087 (Ejemplos 1,2, 3 y 4 y ejemplo de referencia) informa de la síntesis de (1) haciendo reaccionar el producto intermedio (3) con bromobenceno a temperaturas elevadas y en presencia de carbonato de potasio y óxido cuproso.
Figure imgf000003_0003
La purificación implica un proceso de extracción, un tratamiento con carbón vegetal y una cristalización ácido/base. En el documento patente CN 101891676 la reacción entre (3) y bromobenceno se lleva a cabo siempre en ausencia de disolvente, a la temperatura de reflujo del bromobenceno y en presencia de carbonato de potasio, pero mediada por CuBr.
Figure imgf000003_0004
<3 > ( D
Esto va seguido de la destilación del exceso de reactivo, el tratamiento con carbón vegetal en un medio acuoso y la cristalización con ácido/base.
El documento CN 1386737 se refiere a la reacción de arilación con varios compuestos de mono-halo-benceno, pero no cita ningún ejemplo que describa ese paso de la síntesis.
El documento de patente WO 2010141600 describe la síntesis de pirfenidona (1) que, a diferencia del proceso descrito en l as patentes mencionadas anteriormente, se efectúa en presencia de un disolvente de punto de ebullición (DMF) elevado; la reacción se lleva a cabo con bromobenceno, que los inventores reivindican que se caracteriza por un contenido de dibromobenceno inferior al 0,15 % molar o peso/peso, óxido cuproso y carbonato de potasio en un medio inerte a 125 °C.
Figure imgf000004_0001
<3 > ( D
Una vez completada la reacción, se lleva a cabo un proceso de extracción, un tratamiento con carbón vegetal, una primera cristalización en una mezcla de disolventes orgánicos y una segunda cristalización ácido/base.
Algunos artículos y patentes presentes en la literatura (tales como los documentos DE2362958, CN1817862 y WO2003014087) mencionan el clorobenceno como una posible materia y prima en la síntesis de pirfenidona, pero ninguno de ellos describe con ejemplos prácticos las condiciones de operación.
El uso de clorobenceno para la producción de pirfenidona es muy interesante desde el punto de vista industrial, ya que el precio del clorobenceno es mucho más ventajoso que el del bromobenceno, e incluso más ventajoso que el del yodobenceno.
Sobre la base de esta ventaja se ha descubierto sorprendentemente que el clorobenceno se puede usar para sintetizar pirfenidona en reactores industriales que no solo pueden funcionar a altas presiones sino también a presión atmosférica.
Descripción de la invención
El objetivo de la presente invención es un proceso para la síntesis de pirfenidona (1), que comprende la arilación de la 5-metil-2(1H)-piridinona (3) con clorobenceno en presencia de una base inorgánica, a una temperatura que oscila entre 80 °C y 200 °C, caracterizado porque dicha arilación se lleva a cabo en un gas inerte a presión atmosférica, en presencia de un sistema catalítico formado por una sal de cobre(I) y un ligando orgánico seleccionado de un compuesto de fórmula (4)
Figure imgf000004_0002
en la que: 0
• R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 recto o ramificado; o R1 y R2, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; • R' y R" son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 recto o ramificado.
Descripción detallada de la invención
La arilación de la 5-metil-2(1H)-piridinona con clorobenceno se puede llevar a cabo a presión atmosférica, por ejemplo en un reactor abierto, o a una presión superior a la atmosférica, por ejemplo en un autoclave.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un disolvente orgánico de alto punto de ebullición. Cuando está presente opcionalmente, el disolvente orgánico se selecciona entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, dioxano y clorobenceno.
El proceso se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, seleccionada preferentemente entre los hidróxidos, carbonatos y fosfatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de litio, fosfato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
El sistema catalítico consiste en un sistema de sal de cobre, preferentemente una sal de cobre(I), tal como cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I) o yoduro de cobre(I), combinado con un ligando orgánico de fórmula (4), tal como N ,N-dim etiletilen-1,2-diamina (DMEDA), ciclohexano-1,2-diamina (CHDA), etilen-1,2-diamina (EDA), N,N'-dimetilcidohexano-1,2-diamina (DMCDA) y N,N,N',N'-tetramet¡letilen-7,2-d¡am¡na (TMEDA).
Una versión optimizada del proceso de la invención se lleva a cabo de la siguiente manera. El orden en el que se añaden las materias primas puede diferir del indicado a continuación.
Normalmente, se hace reaccionar 1 mol de 5-met¡l-2(1H)-p¡r¡d¡nona (3) con 1-50 moles de clorobenceno, preferentemente 1,2-10 moles, en presencia de una base inorgánica, preferentemente carbonato de potasio, en cantidades que oscilan entre 0,5 y 8,0 moles, preferentemente entre 1,0 y 3,0 moles equivalentes.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre(I), preferentemente yoduro de cobre(I), en cantidades que oscilan entre 0,005 y 1 equivalente molar, preferentemente entre 0,01 y 0,5 equivalentes molares; el ligando orgánico, preferentemente DMEDA, se usa en cantidades que oscilan entre 0,01 y 2 equivalentes molares, preferentemente entre 0,02 y 1 equivalente molar.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 80 y 200 °C.
Cuando la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica, se realiza a una temperatura que oscila entre 100 y 170 °C, preferentemente a reflujo.
Cuando la reacción se lleva a cabo bajo presión, por ejemplo en un autoclave, se realiza a una temperatura que oscila entre 120 y 190 °C, preferentemente entre 160 y 180 °C.
La reacción se lleva a cabo en un entorno inerte, preferentemente en una atmósfera de nitrógeno o argón.
La reacción se monitoriza mediante análisis UPLC usando una columna ACQUITY UPLC® BEH C18, de 1,7 pm, 2,1 x 50 mm, y una mezcla de agua/acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico como eluyente.
Una vez completada la reacción, se enfría la mezcla de reacción que contiene Pirfenidona (1) a 0 °C-40 °C, preferentemente a 15 °C-25 °C, se diluye con un disolvente orgánico, preferentemente diclorometano, y se filtra. La solución se lava con soluciones ácidas, solución salina y agua, se concentra después hasta obtener un residuo, al vacío, a una temperatura que oscila entre 25 °C y 90 °C, preferentemente a 60 °C-70 °C, y el sólido resultante se purifica por cristalización a partir de disolventes orgánicos, normalmente seleccionados entre éter de petróleo, heptano, hexano, ciclohexano, pentano, tolueno, benceno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, diclorometano, éter isopropílico, éter etílico, éter metil-ferf-butílico, butanona, acetona, o mezclas de los mismos en diferentes proporciones, normalmente benceno/éter de petróleo, benceno/heptano, benceno/hexano, benceno/ciclohexano, benceno/diclorometano, benceno/éter de etilo, benceno/éter de isopropilo, benceno/éter de metil-terf-butilo, benceno/acetato de isopropilo, benceno/acetato de etilo, benceno/acetona, tolueno/éter de petróleo, tolueno/heptano, tolueno/hexano, tolueno/ciclohexano, tolueno/diclorometano, tolueno/éter etílico, tolueno/éter isopropílico, tolueno/metil-ferf-butiléter, tolueno/acetato de isopropilo, tolueno/acetato de etilo y mezclas de tolueno/acetona; si es necesario, el sólido resultante puede purificarse aún más por recristalización a partir de disolventes, seleccionados normalmente entre agua, agua básica, metanol, etanol, ácido acético, isopropanol, acetona, butanona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dioxano o mezclas de los mismos en diferentes proporciones, normalmente mezclas de agua/metanol, agua/etanol, agua/ácido acético, agua/butanona, agua/acetona, agua/acetonitrilo y agua/tetrahidrofurano.
Finalmente, se seca la mezcla al vacío a una temperatura de 30 °C-90 °C, preferentemente de 45 °C-55 °C, para obtener pirfenidona con una pureza superior al 98 %.
El proceso según la invención es ventajoso ya que el clorobenceno es un reactivo más fácilmente disponible y más barato que otros compuestos de monohalobenceno, y que se puede extraer fácilmente durante los pasos de purificación del producto final.
La invención se ilustrará ahora en detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de la pirfenidona (1)
Figure imgf000006_0001
(3) (1)
A una suspensión de 5-metil-2(1H)-piridinona (3) (20 g, 183,26 mmol) y carbonato sódico (40,96 g, 386,46 mmol) en clorobenceno (100 mL) se añaden N,N'-dimetilen-1,2-diamina (8,4 g, 95,3 mmol) y CuI (9,08 g, 47,65 mmol), agitando en el autoclave. El autoclave está sellado herméticamente y el medio de reacción se inertiza con ciclos de vacío/N2. Se calienta la mezcla a 175 °C bajo agitación magnética durante 19 horas. Una vez completada la reacción, se enfría la mezcla a 25 °C y se diluye con acetato de etilo. Se lava 4 veces la mezcla resultante con HCl 2N, 3 veces con una solución saturada de NH4Cl y dos veces con agua. Se seca la fase orgánica y se concentra hasta obtener un residuo. Se disuelve el producto resultante en acetato de etilo, y se añade hexano a la solución resultante; se deja enfriar la mezcla lentamente hasta la temperatura ambiente (TA), y se agita el precipitado pálido resultante durante 1 hora a TA y una hora más a 5 °C. Se filtra la suspensión al vacío, y el sólido resultante se lava con hexano y se seca; se obtiene pirfenidona (1) cruda, con una pureza superior al 95 %. El sólido beige se disuelve en agua caliente y se agita, en presencia de carbón activado, durante 1 hora. Se filtra el carbón vegetal y se lava con agua caliente. Se enfría lentamente la solución resultante hasta TA, luego se agita a esa temperatura durante 1 hora y se enfría a 5 °C, agitando durante 1 hora. El sólido pálido resultante se filtra al vacío, se lava con agua fría y se seca. Rendimiento molar de la 5-metil-2(1H)-piridinona (3) a la pirfenidona (1): 76 %.
Ejemplo 2: Síntesis de la pirfenidona (1)
Figure imgf000006_0002
A una suspensión de 5-metil-2(1H)-piridinona (3) (20 g, 183,26 mmol) y carbonato potásico (27,86 g, 201,59 mmol) en clorobenceno (80 mL) se añaden N,N'-dimetiletilen-1,2-diamina (3,52 g, 39,92 mmol) y CuI (3,8 g, 19,96 mmol). Se inertiza el medio de reacción con ciclos de vacío/N2, y la mezcla se somete a reflujo, bajo agitación magnética, durante 16 horas. Una vez completada la reacción, se enfría la mezcla a 25 °C y se diluye con diclorometano, y se filtran los materiales insolubles. La mezcla resultante se lava dos veces con HCl 2N, 3 veces con una solución acuosa de EDTA y dos veces con agua. Se seca la fase orgánica y se concentra hasta obtener un residuo. Se disuelve el producto resultante en tolueno caliente y se añade n-heptano a la solución resultante; se enfría la mezcla lentamente a TA y se agita el precipitado claro resultante durante 1 hora a TA y una hora más a 5 °C. Se filtra la suspensión al vacío y se lava el sólido resultante con n-heptano y se seca; se obtiene pirfenidona (1) cruda, con una pureza superior al 95 %. Se disuelve el sólido beige en butanona caliente y se añade agua a la solución resultante; se agita durante 1 hora la solución en caliente, en presencia de carbón activado,. El carbón vegetal se filtra y se lava con agua caliente. Se enfría la solución resultante lentamente hasta TA, se agita después a esa temperatura durante 1 hora y se enfría a 5 °C, agitando durante 1 hora. El sólido claro resultante se filtra al vacío, se lava con agua fría y se seca. Rendimiento molar de la 5-metil-2(1H)-piridinona (3) a la pirfenidona (1): 84 %.
Ejemplo 3: Síntesis de la pirfenidona (1)
Figure imgf000007_0001
A una suspensión de 5-metil-2(1H)-piridinona (3) (20 g, 183,26 mmol) y fosfato potásico (77,8 g, 366,52 mmol) en DMF (80 mL) se añadieron clorobenceno (37 mL, 366,52 mmol), N,N'-d¡met¡lc¡dohexano-1,2-d¡am¡na (6,52 g, 45,82 mmol) y CuBr (3,29 g, 22,91 mmol). Se ¡nert¡za el med¡o de reacc¡ón con c¡clos de vacío/N2, y se somete la mezcla a reflujo, bajo ag¡tac¡ón magnét¡ca, durante 19 horas. Una vez completada la reacc¡ón, se enfría la mezcla a 25 °C y se d¡luye con tolueno, y se f¡ltran los mater¡ales ¡nsolubles. La mezcla resultante se lava dos veces con HCl 2N, 3 veces con una soluc¡ón acuosa de EDTA y dos veces con agua. Se seca la fase orgán¡ca y se concentra hasta obtener un res¡duo. El producto resultante se d¡suelve en tolueno cal¡ente y se añade n-heptano a la soluc¡ón resultante. Se enfría lentamente la mezcla hasta TA y se ag¡ta el prec¡p¡tado pál¡do resultante durante 1 hora a TA y una hora más a 5 °C. Se f¡ltra la suspens¡ón al vacío, y el sól¡do resultante se lava con n-heptano y se seca; se obt¡ene p¡rfen¡dona (1) cruda, con una pureza superior al 95 %. Se d¡suelve el sól¡do be¡ge en ác¡do acét¡co cal¡ente y se añade carbón act¡vado a la soluc¡ón resultante, que se ag¡ta en cal¡ente durante 1 hora. El carbón vegetal se f¡ltra y se lava con agua cal¡ente. La soluc¡ón resultante se enfría lentamente hasta TA, y se añade una soluc¡ón de NaOH hasta obtener un pH bás¡co; se ag¡ta la soluc¡ón durante 1 hora y se enfría a 5 °C, ag¡tando durante 1 hora. El sól¡do pál¡do resultante se f¡ltra al vacío, se lava con agua fría y se seca. Rend¡m¡ento molar de la 5-met¡l-2(1H)-p¡rid¡nona (3) a la p¡rfen¡dona (1): 80 %.
Ejemplo 4: Síntesis de la pirfenidona (1)
Figure imgf000007_0002
A una suspens¡ón de 5-met¡l-2(1H)-p¡rid¡nona (3) (20 g, 183,26 mmol) y carbonato potás¡co (53,41 g, 386,46 mmol) en DMSO (50 mL) se añaden clorobenceno (56 mL, 549,78 mmol), c¡clohexano-1,2-d¡am¡na (8,37 g, 73,32 mmol) y CuCl (3,63 g, 36,66 mmol), ag¡tando en un autoclave. El autoclave está sellado hermét¡camente y el med¡o de reacc¡ón se ¡nert¡za con c¡clos de vacío/N2. Se cal¡enta la mezcla a 150 °C bajo ag¡tac¡ón magnét¡ca durante 19 horas. Una vez completada la reacc¡ón, se enfría la mezcla a 25 °C y se d¡luye con tolueno. La soluc¡ón resultante se lava dos veces con HCl 2N, 3 veces con una soluc¡ón saturada de NH4Cl y con agua. Se seca la fase orgán¡ca y se concentra hasta obtener un res¡duo. El producto resultante se d¡suelve en cal¡ente en benceno y se añade c¡clohexano a la soluc¡ón resultante. Se enfría la mezcla lentamente hasta TA y el prec¡p¡tado pál¡do resultante se ag¡ta durante 1 hora a TA y una hora más a 5 °C. Se f¡ltra la suspens¡ón al vacío y el sól¡do resultante se lava con c¡clohexano y se seca; se obt¡ene p¡rfen¡dona (1) cruda, con una pureza superior al 95 %. Se d¡suelve el sól¡do be¡ge en cal¡ente en metanol, y a la soluc¡ón resultante se le añade agua; se ag¡ta la soluc¡ón en cal¡ente, en presenc¡a de carbón act¡vado, durante 1 hora. Se f¡ltra el carbón vegetal y se lava con agua cal¡ente. Se enfría lentamente la soluc¡ón resultante hasta TA, se ag¡ta después a esa temperatura durante 1 hora y se enfría a 5 °C, ag¡tando durante 1 hora. El sól¡do pál¡do resultante se f¡ltra al vacío, se lava con agua fría y se seca. Rend¡m¡ento molar de la 5-met¡l-2(1H)-p¡rid¡nona (3) a la p¡rfen¡dona (1): 75%.
Ejemplo 5: Síntesis de la pirfenidona (1)
Figure imgf000008_0001
(3) (1)
A una suspensión de 5-metil-1-fenil-2(1H)-piridinona (3) (20 g, 183,26 mmol), fosfato de potasio (112,81 g, 531,46 mmol) en clorobenceno (80 mL) se añaden N,N-d¡met¡let¡len-1,2-diam¡na (4,85 g, 54,98 mmol) y Cul (5,24 g, 27,49 mmol), bajo agitación magnética. Se inertiza el medio de reacción con ciclos de vacío/N2, y se somete la mezcla a reflujo, bajo agitación magnética, durante 19 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfría a 25 °C y se diluye con tolueno. La mezcla resultante se lava dos veces con HCl 2N, 3 veces con agua, 3 veces con una solución de NH4Cl y dos veces con agua. Se seca la fase orgánica y se concentra hasta obtener un residuo. El producto resultante se disuelve en tolueno caliente y se añade n-heptano a la solución resultante. Se enfría lentamente la mezcla hasta TA, y el precipitado pálido resultante se agita durante 1 hora a TA y una hora más a 5 °C. Se filtra la suspensión al vacío, y el sólido resultante se lava con n-heptano y se seca; se obtiene pirfenidona (1) cruda, con una pureza superior al 95 %. Se disuelve el sólido beige en etanol caliente y se añade agua a la solución resultante; la solución se agita en caliente, en presencia de carbón activado, durante 1 hora. Se filtra el carbón vegetal y se lava con agua caliente. Se enfría lentamente la solución resultante hasta TA, luego se agita a esa temperatura durante 1 hora y se enfría a 5 °C, agitando durante 1 hora. El sólido pálido resultante se filtra al vacío, se lava con 2 volúmenes de agua fría y se seca. Rendimiento molar de la 5-met¡l-2(1H)-p¡r¡d¡nona(3) a la pirfenidona (1): 72 %
La pirfenidona( l ) obtenida en los ejemplos 1-4 tiene las siguientes características:
UPLC-MS [M+H]+ = 186 m/z
1H-NMR (en CDCls a 400 MHz): 7.44-7,52 (2H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,28 (1H, q), 7,13 (1H, m), 6,63 (1H, d), 2,12 (3H, s).
13C-NMR (en CDCls a 100 MHz): 161.72, 142.54, 141.18, 135.32, 129.28, 128.31, 126.59, 121.50, 114.76, 17.00.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la síntesis de pirfenidona (1)
Figure imgf000009_0001
que comprende la arilación de la 5-metil-2(1H)-piridinona (3)
Figure imgf000009_0002
con clorobenceno en presencia de una base inorgánica, a una temperatura que oscila entre 80 °C y 200 °C, caracterizado porque dicha arilación se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte y en presencia de un sistema catalítico formado por una sal de cobre y un ligando orgánico seleccionado de un compuesto de fórmula (4)
Figure imgf000009_0003
en la que:
- R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 lineal o ramificado; o R1 y R2 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros;
- R' y R" son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-7 lineal o ramificado.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha arilación se lleva a cabo a presión atmosférica a una temperatura que oscila entre 100 y 170 °C.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha arilación se lleva a cabo a una presión superior a la atmosférica y a una temperatura que oscila entre 120 y 190 °C.
4. El proceso de la reivindicación 3, que se realiza a una temperatura comprendida entre 160 y 180 °C.
5. El proceso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha arilación se lleva a cabo en ausencia de disolvente.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha arilación se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, dioxano o clorobenceno.
7. El proceso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la base inorgánica se selecciona entre los hidróxidos, los carbonatos y los fosfatos de metales alcalinos, preferentemente el carbonato de potasio.
8. El proceso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal de cobre se selecciona entre cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I) y yoduro de cobre(I), preferentemente yoduro de cobre(I).
9. El proceso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el ligando orgánico de fórmula (4) se selecciona entre N,N'-dimetiletilen-1,2-diamina, ciclohexano-1,2-diamina, N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, etilen-1,2-diamina y N,N,N',N'-tetrametiletilen-1,2-diamina.
10. El proceso según una de las reivindicaciones anteriores, en el que, para 1 equivalente molar de 5-metil-2(1H)-piridinona (3), la sal de cobre se usa en una cantidad que oscila entre 0,005 y 1 equivalente molar, preferentemente entre 0,01 y 0,5 equivalente molar, y el ligando orgánico se usa en una cantidad que oscila entre 0,01 y 2 equivalentes molares, preferentemente entre 0,02 y 1 equivalente molar.
ES16797465T 2015-10-29 2016-10-27 Proceso para la síntesis de pirfenidona Active ES2875126T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2015A004832A ITUB20154832A1 (it) 2015-10-29 2015-10-29 Processo per la sintesi di pirfenidone
PCT/EP2016/075899 WO2017072216A1 (en) 2015-10-29 2016-10-27 Process for the synthesis of pirfenidone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2875126T3 true ES2875126T3 (es) 2021-11-08

Family

ID=55409972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16797465T Active ES2875126T3 (es) 2015-10-29 2016-10-27 Proceso para la síntesis de pirfenidona

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10472325B2 (es)
EP (1) EP3368513B1 (es)
ES (1) ES2875126T3 (es)
IT (1) ITUB20154832A1 (es)
MX (1) MX384252B (es)
PT (1) PT3368513T (es)
WO (1) WO2017072216A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12331021B2 (en) * 2020-09-10 2025-06-17 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Total synthesis of pirfenidone
CN111848503B (zh) * 2020-09-10 2022-11-11 苏州富德兆丰生化科技有限公司 吡非尼酮的合成方法
CN115353487A (zh) * 2022-09-01 2022-11-18 东北电力大学 一种空气鼓泡条件下合成n-(2-吡啶基)酰胺化合物的方法
CN119118913B (zh) * 2024-08-26 2025-09-16 郑州大学 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839346A (en) * 1972-12-18 1974-10-01 Affiliated Med Res N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
JPS4987677A (es) * 1972-12-18 1974-08-22
JP4342940B2 (ja) * 2001-08-06 2009-10-14 塩野義製薬株式会社 ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法
CN1218942C (zh) 2002-06-11 2005-09-14 中南大学湘雅医学院 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法
CN100396669C (zh) 2006-03-15 2008-06-25 浙江省医学科学院 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
MX2007006349A (es) 2007-05-29 2009-02-18 Cell Therapy And Technology S Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma.
WO2009035598A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
TWI434833B (zh) * 2009-06-03 2014-04-21 Intermune Inc 用於合成吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）的改良方法
CN101891676A (zh) 2010-08-03 2010-11-24 陕西合成药业有限公司 一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮的制备方法
CN102558040A (zh) 2011-12-28 2012-07-11 辰欣药业股份有限公司 一种吡非尼酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX384252B (es) 2025-03-11
ITUB20154832A1 (it) 2017-04-29
US10472325B2 (en) 2019-11-12
WO2017072216A1 (en) 2017-05-04
MX2018004338A (es) 2018-05-22
EP3368513B1 (en) 2021-04-14
PT3368513T (pt) 2021-06-18
EP3368513A1 (en) 2018-09-05
US20180319747A1 (en) 2018-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5731374B2 (ja) アリールカルボキサミドの製造方法
ES2875126T3 (es) Proceso para la síntesis de pirfenidona
KR20120098815A (ko) 메틸-｛4,6-디아미노-2-［1-(2-플루오로벤질)-1ｈ-피라졸로［3,4-ｂ］피리디노-3-일］피리미디노-5-일｝카르바메이트의 제조 방법 및 제약 물질로서의 그의 사용을 위한 그의 정제
CN112707836A (zh) 一种间二酰胺类化合物的制备方法
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
KR20190055481A (ko) 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법
US10053420B2 (en) Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine
KR101056461B1 (ko) 복소환식 메르캅토 화합물의 제조 방법
EP3088391B1 (en) Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative
KR101725061B1 (ko) 실로도신의 제조방법
EP1873151B1 (en) Improved process for producing moxonidine
WO1999044969A1 (en) Methods for highly selectively o-alkylating amide compounds with the use of copper salts
US7141693B2 (en) Process for producing β-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof
JP4032861B2 (ja) β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
CN106316950A (zh) 一种制备格列喹酮的方法
JP7145802B2 (ja) ２－アミノ－１，３，５－トリアジン化合物の製造方法
EP2332923A1 (en) 5-ý2-(methylthio)ethoxy¨pyrimidine-2-amine manufacturing method
CN108341771B (zh) 一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法
CN105111084A (zh) 一种4-取代-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的合成方法
KR101483977B1 (ko) 설포닐 화합물을 이용한 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
WO2007086559A1 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
HK1252529A1 (en) Process for preparing [4,6-bis-dimethylamino-2-[4-(4-trifluoromethylbenzoyl-amino)benzyl]pyrimidin-5-yl]acetic acid
JPH08176119A (ja) グアナミン類の製造方法
JP2007204372A (ja) ニコチン酸エステル化合物の製造方法