ES2875406T3 - Procedimiento homogéneo para hidrodeshalogenar compuestos de heteroarilo halogenado - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento homogéneo para hidrodeshalogenar un material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo para formar un producto de heteroarilo C3-C20 no halogenado y/o un producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, y en donde el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo tiene al menos un sustituyente de halógeno menos que el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo; comprendiendo el procedimiento la etapa de hidrogenar el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo en presencia de un complejo de rodio o rutenio, hidrógeno molecular, una base y un disolvente, en donde el procedimiento se lleva a cabo en un sistema de disolventes monofásico y en donde la base está presente en un exceso molar de entre 0,1 y 1,0 equivalentes molares con respecto a la cantidad requerida para la reacción estequiométrica.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento homogéneo para hidrodeshalogenar compuestos de heteroarilo halogenado
La presente invención se refiere a un método para la hidrodeshalogenación homogénea de materiales de partida de heteroarilo sustituido con halo en presencia de complejos de rodio o rutenio, en donde el procedimiento se lleva a cabo en un sistema de disolventes monofásico.
La hidrodeshalogenación de compuestos heteroaromáticos halogenados se ha logrado mediante hidrogenación catalítica empleando un catalizador heterogéneo de metal soportado, hidrogenación por transferencia usando catalizadores homogéneos de Ni o Pd o reacciones de intercambio de halógeno-metal (Yus y col., M. Chem. Rev. 2002, 102, 4009; Chelucci y col. Curr. Org. Chem. 2012, 16, 2921). Sin embargo, la manipulación de catalizadores heterogéneos tiene la desventaja de una posible ignición por exposición al aire, particularmente cuando contienen hidrógeno adsorbido, mientras que las reacciones de intercambio de halógeno-metal requieren condiciones anhidras y temperaturas de reacción bajas.
Grubbs y col. (Organometallics 1999, 18, 1299) informan del uso del complejo RuHCl(H2)2(PCy3)2 como catalizador homogéneo en la decloración de 3-cloropiridina usando alcohol sec-butílico como reactivo de hidrogenación por transferencia.
Alper y col. (Organometallics 1991, 10, 1620) informan de la hidrogenólisis por debajo de 0,1 MPa de H2 del 5-cloro-1-etil-2-metilimidazol en condiciones bifásicas (NaOH acuoso en tolueno) con el catalizador de transferencia de fases cloruro de benciltrietilamonio usando Rh(PCy3)2 H2Cl como catalizador.
Braun y col. (Dalton Trans. 2007, 3820-3825) describe la monohidrodesfluoración de la pentafluoropiridina. El ejemplo describe el uso de menos de 1 equivalente molar de trietilamina para el átomo de flúor que va a eliminarse. La conversión lograda por Braun y col. puede calcularse en un 13 % y la frecuencia de recambio como de 0,25 h-1. La reacción es lenta, incompleta y no es comercialmente adecuada. Braun y col. no describe ni sugiere el papel de la base, ni por qué se usó menos de 1 equivalente molar, ni tampoco que el turnover number (número de recambio -TON)/ turnover frequency (frecuencia de recambio - TOF) catalítico esté relacionado con la cantidad de base utilizada.
La hidrodeshalogenación regioselectiva de heteroarilos sustituidos con halo ha demostrado suponer un desafío en la síntesis orgánica. El documento EP-2687510A describe la hidrodeshalogenación de 2,3,6-tricloropiridina para dar 2,3-dicloropiridina usando un catalizador heterogéneo de Pd/C, hidrógeno molecular, trietilamina o piridina como agentes de unión de ácido y tolueno como disolvente. Sin embargo, este método usa un catalizador heterogéneo, que tiene las desventajas asociadas descritas anteriormente.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la hidrodeshalogenación homogénea de compuestos heteroaromáticos halogenados. El procedimiento es sencillo, económico, seguro y no requiere equipos especiales. En determinadas realizaciones, el procedimiento puede tener beneficios medioambientales al deshalogenar compuestos heteroaromáticos para formar compuestos heteroaromáticos que tienen menos o ningún átomo de halógeno.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento homogéneo para hidrodeshalogenar un material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo para formar un producto de heteroarilo C3-C20 no halogenado y/o un producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, y en donde el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo tiene al menos un sustituyente de halógeno menos que el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo; comprendiendo el procedimiento la etapa de hidrogenar el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo en presencia de un complejo de rodio o rutenio, hidrógeno molecular, una base y un disolvente, en donde el procedimiento se lleva a cabo en un sistema de disolventes monofásico y en el que la base está presente en un exceso molar de entre 0,1 y 1,0 equivalentes molares con respecto a la cantidad requerida para la reacción estequiométrica.
Definiciones
El punto de unión de un resto o sustituyente se representa por “ -” . Por ejemplo, -OH se une a través del átomo de oxígeno.
“Alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificado. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo puede tener desde 1 hasta 20 átomos de carbono, en determinadas realizaciones desde 1 hasta 15 átomos de carbono, en determinadas realizaciones, 1-8 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar no sustituido. Alternativamente, el grupo alquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique de otro modo, el grupo alquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado y, si está sustituido,
puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
“Arilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático. El grupo arilo puede tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. En determinadas realizaciones, el grupo arilo puede tener desde 6 hasta 20 átomos de carbono, en determinadas realizaciones desde 6 hasta 15 átomos de carbono, en determinadas realizaciones, 6-12 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar no sustituido. Alternativamente, el grupo arilo puede estar sustituido. A menos que se especifique de otro modo, el grupo arilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo y similares.
“Arilalquilo” se refiere a un grupo opcionalmente sustituido de fórmula aril-alquil-, donde arilo y alquilo son tal como se definieron anteriormente.
“ Halo” o “ halógeno” se refiere a - F, - Cl, - Br y - I.
“ Heteroalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados independientemente por uno o más heteroátomos (por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno, fósforo y/o azufre). En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo puede tener desde 1 hasta 20 átomos de carbono, en determinadas realizaciones desde 1 hasta 15 átomos de carbono, en determinadas realizaciones, 1-8 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo puede estar no sustituido. Alternativamente, el grupo heteroalquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique de otro modo, el grupo heteroalquilo puede estar unido en cualquier átomo adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, éteres, tioéteres, aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y similares.
“ Heterocicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados independientemente por uno o más heteroátomos (por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno, fósforo y/o azufre). En determinadas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo puede tener desde 2 hasta 20 átomos de carbono, en determinadas realizaciones desde 2 hasta 10 átomos de carbono, en determinadas realizaciones, 2-8 átomos de carbono. El grupo heterocicloalquilo puede estar no sustituido. Alternativamente, el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido. A menos que se especifique de otro modo, el grupo heterocicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, epóxido, morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tiranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo y similares.
“ Heteroarilo” se refiere a un grupo carbocíclico aromático en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados independientemente por uno o más heteroátomos (por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno, fósforo y/o azufre). En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo puede tener desde 3 hasta 20 átomos de carbono, en determinadas realizaciones desde 3 hasta 15 átomos de carbono, en determinadas realizaciones, 3-8 átomos de carbono. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido. Alternativamente, el grupo heteroarilo puede estar sustituido. A menos que se especifique de otro modo, el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo adecuado y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier átomo adecuado. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolinilo y similares.
“Sustituido” se refiere a un grupo en donde uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) átomos de hidrógeno están reemplazados cada uno independientemente por sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, -C(halo)3, -Ra, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb, -CN, -NO2, -COORa,-C(S)ORa, -S(O)2OH, -S(O)2-Ra, -S(O)2NRaRb, -O-S(O)-Ra y -CONaNb, tales como -Ra, -O-Ra, -NRaRb,-CN, -NO2, -COORa y -CONaNb; en los que Ra y Rb se seleccionan independientemente de los grupos que consisten en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquil-, o Ra y Rb junto con el átomo al que se unen forman un grupo heterocicloalquilo, y en los que Ra y Rb pueden estar no sustituidos o estar sustituidos adicionalmente tal como se define en el presente documento.
“Cp*” se refiere a 1,2,3,4,5-pentametil-ciclopentadienilo.
Un “areno” es un benceno sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alcoxilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, carboalcoxilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, -OH o NO2.
Un “ sistema de disolventes monofásico” se refiere a un sistema de reacción en donde se usa un disolvente o una mezcla de disolventes miscibles, y donde el material de partida, el producto y las especies catalíticas activas son solubles en el disolvente.
Por “ ligando aniónico no coordinado” se entiende que el ligando aniónico se fuerza hacia la esfera exterior del centro metálico. Por tanto, el ligando aniónico se disocia del centro metálico. El ligando aniónico no coordinado se selecciona del grupo que consiste en [BF4]- , [CF3SO3]- , [PF6]- y [SbF6]- .
Descripción detallada
Las reacciones homogéneas de hidrogenación que emplean complejos metálicos de rodio o rutenio son más seguras que las reacciones que usan catalizadores metálicos soportados. La pureza de una reacción puede mejorarse mediante el uso de reacciones homogéneas de hidrogenación, ya que la pureza de los reactivos y complejos puede controlarse más fácilmente y en general es necesario considerar menos parámetros del procedimiento en contraposición con las heterogéneas. Por ejemplo, las reacciones catalíticas heterogéneas pueden necesitar tener en cuenta la porosidad del catalizador, su distribución de tamaño de partícula, la antigüedad del catalizador, el procedimiento de adición, la filtración, los periodos de inducción y/o esfuerzo cortante. Estos factores son los que no se aplican a los catalizadores homogéneos.
Tal como se mencionó anteriormente, en un aspecto, la invención proporciona un procedimiento homogéneo para hidrodeshalogenar un material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo para formar un producto de heteroarilo C3-C20 no halogenado y/o un producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo y en donde el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo tiene al menos un sustituyente de halógeno menos que el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo, comprendiendo el procedimiento la etapa de hidrogenar el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo en presencia de un complejo de rodio o rutenio, hidrógeno molecular, una base y un disolvente, en donde el procedimiento se lleva a cabo en un sistema de disolventes monofásico y en el que la base está presente en un exceso molar de entre 0,1 y 1,0 equivalentes molares con respecto a la cantidad requerida para la reacción estequiométrica.
En una realización, el material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo tiene un número de sustituyentes de halógeno que es > 2 y hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5, tal como 2 o 3 sustituyentes de halógeno.
En otra realización, el material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo tiene un número de sustituyentes de halógeno que es > 2 y hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia.
Aún en otra realización, el material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo tiene 2 sustituyentes de halógeno, y el producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 tiene uno o no tiene sustituyentes de halógeno.
En una realización, el material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C15 sustituido con halo. En este caso, el material de partida puede formar por hidrogenación un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C15 no halogenado y al menos un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C15 sustituido con halo.
El material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C15 sustituido con halo puede ser un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C10 sustituido con halo. En este caso, el material de partida puede formar por hidrogenación un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C10 no halogenado y al menos un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C10 sustituido con halo.
El material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C10 sustituido con halo puede ser un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C5 sustituido con halo. En este caso, el material de partida puede formar por hidrogenación un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C5 no halogenado y al menos un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C5 sustituido con halo.
En otra realización, el halógeno en el material de partida y el producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo pueden seleccionarse independientemente de flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) o yodo (-I), por ejemplo, cloro, bromo y yodo.
En una realización, los halógenos son iguales.
En otra realización, los halógenos son diferentes.
En una realización preferida, los halógenos son iguales y son átomos de cloro.
En otra realización, el material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo y el producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3 -C20 sustituido con halo son heteroarilos que contienen nitrógeno C3-C20 sustituidos con cloro.
En una realización, el material de partida es una tricloro-piridina y el producto es una dicloro-piridina. Cuando el material de partida es 2,3,6-tricloro-piridina, el producto puede ser 2,3-dicloro-piridina. La 2,3-dicloro-piridina es un producto intermedio útil en la síntesis de insecticidas de protección de cultivos, tal como clorantraniliprol y ciantraniliprol.
El procedimiento de hidrodeshalogenación puede ser regioselectivo. Sin querer restringirse a la teoría, en las reacciones de hidrodeshalogenación catalizadas por metales, la selectividad cuando los halógenos son iguales se determina por factores electrónicos y estéricos dentro del material de partida. Por tanto, el procedimiento de la presente invención puede permitir la hidrodeshalogenación regioselectiva de sustituyentes de halógeno en posiciones no adyacentes en el material de partida.
Sin querer restringirse a la teoría, la base regenera las especies catalíticas activas y de ese modo dirige la reacción hacia la formación de producto.
Puede usarse cualquier base adecuada siempre que no reaccione adversamente con el material de partida o el producto.
La base puede ser una base inorgánica, tal como un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, óxido de metal alcalinotérreo.
Los hidróxidos de metal alcalino adecuados incluyen, pero no se limitan a, NaOH, KOH, preferiblemente NaOH.
Los carbonatos de metal alcalino adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferiblemente carbonato de sodio.
Los óxidos metálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a MgO.
La base puede ser una base orgánica, tal como una amina terciaria alifática. Las aminas terciarias alifáticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, triisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina.
Cuando el propio material de partida contiene grupos funcionales básicos, el material de partida puede contribuir a la basicidad de la mezcla de reacción. Sin querer restringirse a la teoría, se cree que el procedimiento de la presente invención avanza a una velocidad adecuada en condiciones básicas, ya que pueden lograrse números de recambio (TON) o frecuencias de recambio (TOF) adecuados.
En el procedimiento de la presente invención, la cantidad molar de base es en exceso con respecto a la cantidad molar de halógeno (o halógenos) que van a retirarse. La cantidad de base se calcula para proporcionar un exceso molar de entre 0,1 y 1,0 equivalentes molares con respecto a la cantidad requerida para la reacción estequiométrica (tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,75 equivalentes molares en exceso). Por ejemplo, cuando ha de retirarse un átomo de halógeno del material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, se usan de 1,1 a 2,0 equivalentes molares con respecto al material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20, de manera preferible aproximadamente 1,75 equivalentes. Por tanto, un exceso de base puede llevar a que la reacción se finalice (es decir, logre la conversión completa) más rápidamente y puede permitir cargas más bajas de catalizador. Si el material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo contiene grupos funcionales ácidos, puede requerirse un exceso mayor de base para llevar la reacción a su finalización.
El disolvente puede seleccionarse del grupo que consiste en alcoholes y disolventes aromáticos.
Los alcoholes adecuados tienen puntos de ebullición a presión atmosférica (es decir, 1,0135 x 105 Pa) por debajo de 160 0C. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isómeros de propanol (por ejemplo, 1-propanol o 2-propanol), isómeros de butanol (p. ej., 1-butanol, 2-butanol), isómeros de pentanol (p. ej., 1-propanol, 2-pentanol, 3-pentanol, alcohol neopentílico, alcohol terc-pentílico, alcohol isopentílico o ciclopropanol) e isómeros de hexanol (p. ej., 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol o ciclohexanol). En una realización, el alcohol puede seleccionarse del grupo que consiste en 2-propanol (IPA), etanol y metanol.
Los disolventes aromáticos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en benceno, tolueno y xileno, preferiblemente, tolueno.
La concentración del material de partida en el disolvente es de manera preferible de aproximadamente 1 g/l a aproximadamente 500 g/l, por ejemplo, de aproximadamente 50 g/l a aproximadamente 250 g/l, tal como de aproximadamente 100 g/l a aproximadamente 150 g/l, tal como aproximadamente 111 g/l.
En una realización, el complejo de rodio homogéneo es un complejo de rodio (I) o un complejo de rodio (III).
En otra realización, el complejo de rodio (I) homogéneo se selecciona del grupo que consiste en Rh(monofosfina)3X, Rh(monofosfina)2(CO)X, Rh(monofosfina)3(CO)H, Rh(monofosfina)4H, [Rh(CO)2X]2 , [Rh(olefina)mX]2 , Rh(olefina)mCp*, [Rh(olefina)m(fosfina)n]Y, y complejos generados in situ a partir de [Rh(olefina)mX]2 y fosfina, en donde,
X es un halógeno,
Y es un ligando aniónico no coordinado, preferiblemente, [BF4]-, [CF3SO3]-, [PF6]- o [SbF6]- ,
la fosfina es una monofosfina o una difosfina,
m es 1 o 2,
n es 1 o 2,
y en donde,
cuando m = 1, la olefina es una diolefina,
cuando m = 2, la olefina es una monoolefina,
cuando n = 1, la fosfina es una fosfina bidentada, y
cuando n = 2, la fosfina es una monofosfina.
La monofosfina puede ser una triarilfosfina, una trialquilfosfina, ésteres de fosfito, fosfitos/fosfanos mixtos o una mezcla de los mismos, tal como una triarilfosfina o una trialquilfosfina o una mezcla de las mismas.
Las triarilfosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, PPh3, P(tol)3 (p. ej., o-tol, m-tol y p-tol), preferiblemente, P(o-tol)3 o PPh3.
Las trialquilfosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, PCy3 , PPr3 (p. ej., n- o i-Pr, preferiblemente i-Pr), PBu3 (p. ej., n-, i- o t-Bu, preferiblemente P(t-Bu)3).
Las difosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, 1,2-bis(di-fenilfosfino)butano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno, 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo.
Los ésteres de fosfito adecuados incluyen, pero no se limitan a, P(O-alquilo)3 (tal como P(OMe)3) o P(O-arilo)3 (p. ej., P(OPh)3).
Los fosfito/fosfanos mixtos adecuados incluyen, pero no se limitan a, P(O-alquil)2(arilo) (tal como P(OMe)2Ph), P(O-alquil)(arilo)2 (tal como P(OMe)Ph2), P(O-aril)2(alquilo) (p. ej., P(OPh)2Me) o P(O-aril)(alquilo)2 (p. ej., P(OPh)Me2).
La reacción de [Rh(olefina)mX]2 y fosfina puede producir una mezcla de complejos en la que no puede aislarse ni caracterizar ningún complejo individual. Por consiguiente, el complejo de rodio (I) homogéneo puede comprender complejos generados in situ a partir de [Rh(olefina)mX]2 y fosfina.
La diolefina puede ser una diolefina acíclica, tal como 1,5-hexadieno, o una diolefina cíclica, preferiblemente 2,5-norbornadieno (NBD) o 1,5-ciclooctadieno (COD).
Alternativamente, la diolefina cíclica puede reemplazarse o bien por dos moléculas de una olefina, tal como etileno, o bien por dos moléculas de un cicloalqueno C5-10, tal como cicloocteno.
En una realización, X es Cl.
Y es un ligando aniónico no coordinado. En una realización, Y puede seleccionarse del grupo que consiste en [BF4]- , [CF3SO3]-, [PF6]- o [SbF6]- .
La razón molar de complejos de rodio con respecto al material de partida es de manera preferible de aproximadamente 1:2500 a aproximadamente 1:30, por ejemplo, de aproximadamente 1:1000 a 1:40, tal como de aproximadamente 1:500 a 1:50, tal como aproximadamente 1:58.
Los complejos de rodio (I) adecuados incluyen, pero no se limitan a, Rh(PPh3)3Cl, Rh(PPh3)3Br, Rh(PPh3)2(CO)Cl, Rh(PPh3)3 (CO)H, Rh(PPh3)4 H, [Rh(CO)2Cl]2 , [Rh(COD)Cl]2 , [Rh(NBD)Cl]2 , [Rh(1,5-hexadieno)Cl]2 , [Rh(etileno)2Cl]2 , [Rh(cicloocteno)2Cl]2 , Rh(COD)Cp*, [Rh(dcypf)(COD)]BF4 , [Rh(dippf)(COD)]BF4 , [Rh(dppf)(COD)]BF4 , [Rh(dtbpf)(COD)]BF4 , [Rh(dppb)(COD)]BF4 , [Rh(dcypf)(NBD)]BF4 , [Rh(dippf)(NBD)]BF4 , [Rh(dppf)(NBD)]BF4 , [Rh(dtbpf)(NBD)]BF4 , [Rh(dppb)(NBD)]BF4 , [Rh((R)-BINAP)(COD)]BF4 , en donde dcypf = 1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno, dippf = 1,1'-bis(di-isopropilfosfino)ferroceno, dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, dtbpf = 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno, dppb = 1,2'-bis(di-fenilfosfino)butano.
Los complejos de rodio (I) pueden estar formados previamente o generarse in situ, tal como mediante la adición de fosfinas a [Rh(COD)Cl]2, [Rh(NBD)Cl]2 , [Rh(1,5-hexadieno)Cl]2 , [Rh(etileno)2Cl]2, [Rh(cicloocteno)2Cl]2 en la mezcla de reacción.
En otra realización, el complejo de rodio (III) se selecciona del grupo que consiste en Rh(monofosfina)2XpHq y [Rh(Cp*)X2]2,
en donde,
X es un halógeno,
p es 1 o 2
q es 2 o 1, y
p+q es 3.
X y la monofosfina son tal como se describió en general anteriormente.
Los complejos de rodio (III) adecuados incluyen, pero no se limitan a, Rh(P/Pr3)2 H2Cl, Rh(P/Pr3)2HCl2 , Rh(PCy3)2HCl2 y [RhCp*Cl2]2.
Los complejos de Rh preferidos son Rh(PPh3)3Cl y [RhCp*Cl2]2.
En otra realización, el complejo de rutenio homogéneo se selecciona del grupo que consiste en Ru(monofosfina)3X2 , Ru(monofosfina)3 HX, Ru(monofosfina)2 (CO)2X2 , Ru(monofosfina)3 (CO)XrHs, polímero de [Ru(Cp*)X2], Ru(Cp*)(monofosfina)2X, [Ru(areno)X2]2 , Ru(monofosfina)(areno)X2 , polímero de [Ru(olefina)tX2], Ru(olefina)t(Cp*)X, y complejos generados in s/tu a partir de polímero de [Ru(olefina)tX2] y opcionalmente fosfina, en donde:
X es un halógeno,
la fosfina es una monofosfina o una difosfina,
t es 1 o 2,
r es 0 o 1
s es 2 o 1, y
r+s es 2,
y en donde,
cuando t = 1, la olefina es una diolefina,
cuando t = 2, la olefina es una monoolefina.
La fosfina puede ser una triarilfosfina, una trialquilfosfina, ésteres de fosfito, fosfitos/fosfanos mixtos o una mezcla de de los mismos, tal como una triarilfosfina o una trialquilfosfina o una mezcla de las mismas.
Las triarilfosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, PPh3 , P(tol)3 (por ejemplo, o-tol, m-tol y p-tol), preferiblemente, P(o-tol)3) o PPh3.
Las trialquilfosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, PCy3 , PPr3 (por ejemplo, n- o /-Pr, preferiblemente /-Pr), PBu3 (por ejemplo, n-, /- o t-Bu, preferiblemente P(t-Bu)3).
Los ésteres de fosfito adecuados incluyen, pero no se limitan a, P(O-alquilo)3 (tal como P(OMe)3) o P(O-arilo)3 (por ejemplo, P(OPh)3).
Los fosfito/fosfanos mixtos adecuados incluyen, pero no se limitan a, P(O-alquil)2(arilo) (tal como P(OMe)2 Ph), P(O-alquil)(arilo)2 (tal como P(OMe)Ph2), P(O-aril)2(alquilo) (por ejemplo, P(OPh)2 Me) o P(O-aril)(alquilo)2 (por ejemplo, P(OPh)Me2).
Las difosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, 1,2-bis(di-fenilfosfino)butano (dppb), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dippf), 1,1'-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno (dcypf), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (dtbpf), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo.
Los arenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, benceno, cimeno, tolueno, xileno, trimetilbenceno, hexametilbenceno, etilbenceno, t-butilbenceno, cumeno (isopropilbenceno), 1 -fenilindenilo, anisol (metoxibenceno), metilanisol, clorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno, bromobenceno, fluorobenceno, metilbenzoato y metilbenzoato de metilo (por ejemplo, 2-metilbenzoato de metilo). Preferiblemente, el areno es benceno, p-cimeno o mesitileno (1,3,5-trimetilbenceno).
X es un halógeno. En una realización, X es Cl.
La reacción de un polímero de [Ru(olefina)tX2] y fosfina puede producir una mezcla de complejos donde no puede aislarse ni caracterizar ningún complejo individual. Por consiguiente, el complejo de rutenio homogéneo puede comprender complejos generados in situ a partir de polímero de [Ru(olefina)tX2] y fosfina.
La diolefina puede ser una diolefina acíclica, tal como 1,5-hexadieno, o una diolefina cíclica, preferiblemente 2,5-norbornadieno (NBD) o 1,5-ciclooctadieno (COD).
Alternativamente, la diolefina cíclica puede reemplazarse o bien por dos moléculas de una olefina, tal como etileno, o bien por dos moléculas de un cicloalqueno C5-10, tal como cicloocteno.
La razón molar de complejos de rutenio con respecto al material de partida es de manera preferible de aproximadamente 1:2500 a aproximadamente 1:30, por ejemplo, de aproximadamente 1:1000 a 1:40, tal como de aproximadamente 1:500 a 1:50, tal como aproximadamente 1:58.
Los complejos de Ru adecuados incluyen, pero no se limitan a, Ru(PPh3)3Cl2 , Ru(PPh3)3Br2 , Ru(PPh3)3HCl, Ru(PPh3)2 (CO)2Cl2 , Ru(P/'Pr3)3 (CO)ClH, Ru(PPh3b(CO)H2 , polímero de [RuC^Cp*], RuCKPPh^Cp*, [RuCb(pcimeno)]2 , [Rul2 (p-cimeno)]2 , [RuCl2 (benceno)]2 , [RuCl2 (mesitileno)]2 , RuCl2 (p-cimeno)(PPh3), RuCl2 (pcimeno)(PCy3), Ru(COD)ClCp*, polímero de [Ru(COD)Cy en presencia o ausencia de fosfina añadida.
Los reactivos pueden añadirse en cualquier orden adecuado, pero en una realización de la invención, el complejo y la base se añaden al reactor, seguido por una disolución del material de partida en disolvente. En otra realización, el material de partida, el complejo y el disolvente se añaden al reactor, seguido por la base. Aún en otra realización, el complejo se añade al reactor, seguido por una disolución del material de partida en disolvente y la base. El reactor puede purgarse con nitrógeno (por ejemplo, 3 veces) e hidrógeno (por ejemplo, 3 veces) con agitación y luego hidrogenarse con gas hidrógeno. El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo a una o más presiones en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3 MPa, de manera preferible de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 MPa.
Se prevé que la hidrodeshalogenación también puede llevarse a cabo mediante el uso de deuterio o tritio.
El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo a una o más temperaturas en el intervalo de aproximadamente 30 0C al punto de ebullición del disolvente, de manera preferible de aproximadamente 40 0C a aproximadamente 100 0C, por ejemplo, de aproximadamente 60 0C a aproximadamente 90 0C.
La reacción puede llevarse a cabo durante un periodo de varios minutos a aproximadamente 24 horas, pero habitualmente se finaliza en el plazo de aproximadamente 3 horas.
Una vez finalizado, el producto se separa de la mezcla de reacción mediante cualquier método apropiado que depende de la forma física del producto. Por ejemplo, el producto puede extraerse de la mezcla de reacción mediante la combinación de la mezcla de reacción con un disolvente orgánico (tal como acetato de etilo) y agua, la separación, el secado de la fase orgánica y la retirada del disolvente a presión reducida.
Otras preferencias
En el presente documento se dan a conocer explícitamente todas y cada una de las combinaciones compatibles de las realizaciones descritas anteriormente, como si todas y cada una de las combinaciones se mencionaran individual y explícitamente.
Diversos aspectos y realizaciones adicionales de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica en vista de la presente divulgación.
“Y/o” , cuando se usa en el presente documento, debe considerarse como una divulgación específica de cada uno de los dos componentes o características especificados con o sin el otro. Por ejemplo, “A y/o B” debe considerarse como una divulgación específica de cada uno de (i) A, (ii) B y (iii) A y B, como si cada uno se estableciera individualmente en el presente documento.
A menos que el contexto indique lo contrario, las descripciones y definiciones de las características expuestas anteriormente no se limitan a ningún aspecto o realización particular de la invención y se aplican igualmente a todos los aspectos y realizaciones que se describen.
La invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Posib les im purezas
85 ° C ,3 h
A B o N r i y )
D E
Las condiciones de reacción no optimizadas son las siguientes:
Se añaden a cada reactor complejo (1,71 % molar) y 3 ml de disolución madre (elaborada a partir de 3,333 g de TCP A en 30 ml de IPA), seguido por NEt3 (446 pl). Se purgan los reactores con nitrógeno (3 veces) e hidrógeno (3 veces), después se hidrogenan a 0,5 MPa y 85 °C durante 180 min en un equipo Biotage Endeavor. Se añade una alícuota de 40 pl de cada mezcla de reacción a 1 ml de MeCN y se analiza mediante el método de HPLC normal. Las áreas de HPLC se convierten a concentración (pmol/ml) a partir de las ecuaciones de gradientes en el patrón externo de múltiples puntos.
Tabla 1. Concentraciones convertidas por HPLC de diversos catalizadores (1,71 % molar); NEt3 (1,75 equiv.), IPA (9 vol.), 85 0C, 180 min, 0,5 MPa H2.a
a
Método de HPLC: Velocidad de flujo: 1 ml/min, Temperatura de columna: 20 °C, Columna C18 Amide 100 A 250x4,6 mm, inyección de 10 microlitros, UV 210 nm. Isocrático: H
2
O: MeCN (50:50) (H
3
PO
4
al 0,1 %).15 min de análisis UV.
Se investigan diversos complejos de rodio y rutenio como catalizadores en la hidrodeshalogenación de 2,3,6-tricloro-piridina, en condiciones de hidrogenación mediante el uso de gas H2 a 0,5 MPa, en presencia de NEt3 (1,75 equiv.), en 2-propanol (IPA), a 85 0C, durante 3 horas. La conversión es mayor cuando se emplean catalizadores de rodio, finalizándose la reacción cuando se usa Rh(PPh3)3Cl. La selectividad hacia la 2,3-dicloropiridina también es la más alta cuando se usa este catalizador.
Ejemplo 2
H2 (500 KPa)
Catalizador
T, 1 h
Se añaden a cada reactor TCP A (333 mg), complejo (1,71 % molar) y disolvente (3 ml) seguido por NEt3 (446 microlitros). Se purga el reactor con nitrógeno (3 veces) e hidrógeno (3 veces), después se hidrogena a 5 bar y diversas temperaturas del reactor durante 60 minutos en un equipo Biotage Endeavor. Se añade una alícuota de 40 pl de cada mezcla de reacción a 1 ml de MeCN y se analiza mediante el método de HPLC normal. Las áreas de HPLC se convierten a concentración (pmol/ml) a partir de las ecuaciones de gradientes en el patrón externo de múltiples puntos.
Tabla 2: Concentraciones convertidas por HPLC de Rh(PPh3)3Cl (1,71 % molar); NEt3 (1,75 eq.), diversos disolventes (9 vol.), temperatura variable, 60 min, 0,5 MPa H2.a
a
Método de HPLC: Velocidad de flujo: 1 ml/min, Temperatura de columna: 20 °C, Columna C18 Amide 100 A 250x4,6 mm, inyección de 10 microlitros, UV 210 nm. Isocrático: H2O: MeCN (50:50) (H3PO4 al 0,1 %).15 min de análisis UV.
Se llevan a cabo varios experimentos de hidrogenación mediante el uso de gas H2 (0,5 MPa) y NEt3 (1,75 equiv.) mediante el uso de Rh(PPh3)3Cl (1,71 % molar) como un complejo, en diversos disolventes y a diferentes temperaturas, durante 1 h. La conversión aumenta con la temperatura (entradas 1-5 y 6-7). Cuando la reacción se lleva a cabo a la misma temperatura de 65 0C, la conversión es la más alta en etanol (entradas 1,6 y 8).
El experimento en la entrada 5 se somete a un tratamiento final. Mediante la combinación de la mezcla de reacción con EtOAc y H2O, la separación, el secado de la fase orgánica y la retirada del disolvente a presión reducida se obtienen 238,5 mg de material en bruto (88 % de rendimiento de DCP B puro). 1H RMN muestra una excelente selectividad que muestra solo DCP B y el complejo catalizador residual.
Claims (12)
- REIVINDICACIONESi. Un procedimiento homogéneo para hidrodeshalogenar un material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo para formar un producto de heteroarilo C3-C20 no halogenado y/o un producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un producto de heteroarilo que contiene nitrógeno C3-C20 sustituido con halo, y en donde el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo tiene al menos un sustituyente de halógeno menos que el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo; comprendiendo el procedimiento la etapa de hidrogenar el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo en presencia de un complejo de rodio o rutenio, hidrógeno molecular, una base y un disolvente, en donde el procedimiento se lleva a cabo en un sistema de disolventes monofásico y en donde la base está presente en un exceso molar de entre 0,1 y 1,0 equivalentes molares con respecto a la cantidad requerida para la reacción estequiométrica.
- 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo tiene un número de sustituyentes de halógeno que es > 2 y hasta las limitaciones impuestas por la estabilidad y las reglas de valencia.
- 3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo C3-C15 sustituido con halo.
- 4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un material de partida de heteroarilo C3-C20 sustituido con cloro.
- 5. Un procedimiento según las reivindicación 1, en donde el producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con halo es un producto de heteroarilo C3-C20 sustituido con cloro.
- 6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la base es una base inorgánica o una base orgánica.
- 7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la base está presente en una razón molar de aproximadamente 1,1 : 1 a aproximadamente 2 : 1 para cada sustituyente de halógeno que va a eliminarse.
- 8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en alcoholes y disolventes aromáticos.
- 9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el complejo de rodio es un complejo de rodio (I) o un complejo de rodio (III).
- 10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde el complejo de rodio (I) se selecciona del grupo que consiste en Rh(monofosfina)3X, Rh(monofosfina)2(CO)X, Rh(monofosfina)3(CO)H, Rh(monofosfina)4H, [Rh(CO)2X]2 , [Rh(olefina)mX]2 , Rh(olefina)mCp*, [Rh(olefina)m(fosfina)n]Y, y complejos generados in situ a partir de [Rh(olefina)mX]2 y fosfina,en donde,X es un halógeno,Y es un ligando aniónico no coordinado, preferiblemente, [BF4]-, [CF3SO3]-, [PF6]- o [SbF6]- , la fosfina es una monofosfina o una difosfina,m es 1 o 2,n es 1 o 2,y en donde,cuando m = 1, la olefina es una diolefina,cuando m = 2, la olefina es una monoolefina,cuando n = 1, la fosfina es una fosfina bidentada, ycuando n = 2, la fosfina es una monofosfina.
- 11. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde el complejo de rodio (III) se selecciona del grupo que consiste en Rh(monofosfina)2XpHq y [Rh(Cp*)X2]2,en donde,X es un halógeno,p es 1 o 2q es 2 o 1, yp+q es 3.
- 12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el complejo de rutenio se selecciona del grupo que consiste en Ru(monofosfina)3X2 , Ru(monofosfina)3HX, Ru(monofosfina)2(CO)2X2 , Ru(monofosfina)3(CO)XrHs, polímero de [Ru(Cp*)X2], Ru(Cp*)(monofosfina)2X, [Ru(areno)X2]2 , Ru(monofosfina)(areno)X2 , [Ru(olefina)tX2], Ru(olefina)t(Cp*)X, y complejos generados in situ a partir de polímero de [Ru(olefina)tX2] y fosfina,en donde:X es un halógeno,la fosfina es una monofosfina o una difosfina,t es 1 o 2,r es 0 o 1s es 2 o 1, yr+s es 2,y en donde,cuando t = 1, la olefina es una diolefina,cuando t = 2, la olefina es una monoolefina.
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