ES2875748T3 - Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende - Google Patents

Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende Download PDF

Info

Publication number
ES2875748T3
ES2875748T3 ES18177993T ES18177993T ES2875748T3 ES 2875748 T3 ES2875748 T3 ES 2875748T3 ES 18177993 T ES18177993 T ES 18177993T ES 18177993 T ES18177993 T ES 18177993T ES 2875748 T3 ES2875748 T3 ES 2875748T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
obesity
peptide
pharmaceutical composition
receptor
oxynomodulin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18177993T
Other languages
English (en)
Inventor
Sung Youb Jung
Myung Hyun Jang
Ling Ai Shen
Young Kyung Park
Young Jin Park
Se Chang Kwon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Science Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47296599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2875748(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Science Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2875748T3 publication Critical patent/ES2875748T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende
[Campo Técnico]
La presente invención se refiere a un péptido novedoso que muestra excelentes actividades sobre un receptor del péptido-1 similar al glucagón y un receptor de glucagón mayor que la oxintomodulina nativa, y una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el péptido como ingrediente activo.
[Antecedentes]
Recientemente, el crecimiento económico y los cambios en el estilo de vida han provocado cambios en los hábitos alimentarios. Las principales causas del aumento de las tasas de sobrepeso y obesidad en la población contemporánea son el consumo de alimentos ricos en calorías, tales como las comidas rápidas, y la falta de ejercicio. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de mil millones de personas en todo el mundo tienen sobrepeso y al menos 300 millones de ellas son clínicamente obesas. En particular, 250 000 personas mueren cada año en Europa y más de 2,5 millones de personas en todo el mundo mueren cada año como resultado del sobrepeso (Organización Mundial de la Salud, Estrategia mundial sobre Dieta, Actividad Física y Salud, 2004). El sobrepeso y la obesidad aumentan la presión arterial y los niveles de colesterol para provocar la aparición o exacerbación de diversas enfermedades tales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la artritis, y también son las principales causas del aumento de las tasas de incidencia de arteriosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia o enfermedades cardiovasculares en niños o adolescentes así como también en adultos.
La obesidad es una afección grave que provoca diversas enfermedades en todo el mundo. Se cree que se supera con esfuerzos individuales y también se cree que los pacientes obesos carecen de autocontrol. Sin embargo, es difícil tratar la obesidad, porque la obesidad es un trastorno complejo que involucra la regulación del apetito y el metabolismo energético. Para el tratamiento de la obesidad, las acciones anormales asociadas con la regulación del apetito y el metabolismo energético deben tratarse junto con los esfuerzos de los pacientes obesos. Se han realizado muchos intentos para desarrollar fármacos capaces de tratar las acciones anormales. Como resultado de estos esfuerzos, se han desarrollado fármacos tales como Rimonabant (Sanofi-Aventis), Sibutramin (Abbott), Contrave (Takeda) y Orlistat (Roche), pero tienen las desventajas de efectos adversos graves o efectos antiobesidad muy débiles. Por ejemplo, se informó que Rimonabant (Sanofi-Aventis) muestra un efecto secundario del trastorno del nervio central, Sibutramina (Abbott) y Contrave (Takeda) muestran efectos secundarios cardiovasculares, y Orlistat (Roche) muestra solo 4 kg de pérdida de peso cuando se toma durante 1 año. Desafortunadamente, no existen agentes terapéuticos para la obesidad que se puedan recetar de forma segura a pacientes obesos.
Se han realizado muchos estudios para desarrollar agentes terapéuticos contra la obesidad que no tengan los problemas de los fármacos convencionales antiobesidad. Recientemente, se ha prestado mucha atención a los derivados del glucagón. El páncreas produce glucagón cuando el nivel de glucosa en la sangre desciende como resultado de otros medicamentos o enfermedades, deficiencias hormonales o enzimáticas. El glucagón estimula la degradación del glucógeno en el hígado y facilita la liberación de glucosa para elevar los niveles de glucosa en sangre a un intervalo normal. Adicionalmente al efecto de aumentar el nivel de glucosa en sangre, el glucagón suprime el apetito y activa la lipasa sensible a hormonas (HSL) de los adipocitos para facilitar la lipólisis, por consiguiente muestra efectos antiobesidad. Uno de los derivados del glucagón, el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) está en desarrollo como agente terapéutico para la hiperglucemia en pacientes con diabetes, y funciona para estimular la síntesis y secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, retardar el vaciamiento gástrico, para aumentar la utilización de glucosa e inhibir la ingesta de alimentos. La exendina-4 se aísla del veneno de lagarto que comparte aproximadamente un 50 % de homología de aminoácidos con GLP-1 y también se informa que activa el receptor de GLP-1, por consiguiente se mejora la hiperglucemia en pacientes con diabetes. Sin embargo, se informa que los fármacos antiobesidad que incluyen el GLP-1 muestran efectos secundarios tales como vómitos y náuseas.
Como una alternativa al GLP-1, por lo tanto, se ha prestado mucha atención a la oxintomodulina, un péptido derivado de un precursor del glucagón, el preglucagón, que se une a los receptores de dos péptidos, GLP-1 y glucagón. La oxintomodulina representa una potente terapia antiobesidad, ya que inhibe la ingesta de alimentos como el GLP-1, promueve la saciedad y tiene una actividad lipolítica como el glucagón.
Basado en la función dual del péptido oxintomodulina, se ha estudiado activamente como fármaco para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, la patente coreana n° 925017 describe una composición farmacéutica que incluye oxintomodulina como ingrediente activo para el tratamiento de personas con sobrepeso, que se administra por vía oral, parenteral, mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica. Sin embargo, se ha informado de que este fármaco antiobesidad que incluye oxintomodulina tiene una vida media in vivo corta y una eficacia terapéutica débil, aunque se administra en una dosis alta tres veces al día. Por tanto, se han realizado muchos esfuerzos para mejorar la vida media in vivo o el efecto terapéutico de la oxintomodulina sobre la obesidad mediante su modificación.
Por ejemplo, se prepara un agonista dual de oxintomodulina (Merck) por sustitución de L-serina con D-serina en la posición 2 de la oxintomodulina para aumentar la resistencia a la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) y por unión de un resto de colesterol en el C- terminal para aumentar la vida media en sangre al mismo tiempo. ZP2929 (Zelanda) se prepara por sustitución de L-serina con D-serina en la posición 2 para mejorar la resistencia a DPP-IV, sustitución de arginina con alanina en la posición 17 para mejorar la resistencia a la proteasa, por sustitución de metionina con lisina en la posición 27 para mejorar la estabilidad oxidativa y sustitución de glutamina con ácido aspártico y alanina en las posiciones 20 y 24 y asparagina con serina en la posición 28 para mejorar la estabilidad de desamidación. Sin embargo, a pesar de que la vida media del agonista dual oxintomodulina (Merck) se mejoró para mostrar una vida media de 8~12 minutos más que la oxintomodulina nativa, todavía tiene una vida media in vivo muy corta de 1,7 horas y su dosis de administración también es tan alta como varios mg/kg. Desafortunadamente, la oxintomodulina o sus derivados tienen desventajas de la administración diaria de dosis altas debido a la corta vida media y baja eficacia.
[Descripción]
[Problema técnico]
Por consiguiente, los presentes inventores han desarrollado un derivado de oxintomodulina que se preparó por modificación de la secuencia de aminoácidos de la oxintomodulina nativa para mejorar sus efectos terapéuticos sobre la obesidad y reducir su dosis de administración. Como resultado, encontraron que el derivado de oxintomodulina muestra actividades más excelentes sobre un receptor de glucagón y un receptor de GLP-1 que la oxintomodulina nativa, por consiguiente se completa la presente invención.
[Solución técnica]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un péptido novedoso que muestre excelentes efectos terapéuticos sobre la obesidad.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad, que comprende el péptido.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método para prevenir o tratar la obesidad por administración del péptido o la composición a un sujeto.
Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar el uso del péptido en la preparación de fármacos para la prevención o el tratamiento de la obesidad.
[Efectos ventajosos]
A diferencia de la oxintomodulina nativa, el péptido novedoso de la presente invención reduce la ingesta de alimentos, suprime el vaciamiento gástrico y facilita la lipólisis sin efectos secundarios, y también muestra excelentes efectos activadores de receptores. Por tanto, puede usarse ampliamente en el tratamiento de la obesidad con seguridad y eficacia.
[Descripción de los dibujos]
La Figura 1 es un gráfico que muestra los cambios en la ingesta de alimentos de acuerdo con la dosis de administración de oxintomodulina o derivado de oxintomodulina.
La presente invención abarca un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
Como se usa en la presente descripción, el término "péptido" significa un compuesto de dos o más a-aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Con respecto a los objetivos de la presente invención, significa un péptido que activa tanto el receptor de G l P - 1 como el receptor de glucagón para mostrar efectos antiobesidad. El péptido de acuerdo con la presente invención incluye péptidos, derivados de péptidos o miméticos de péptidos que se preparan por adición, eliminación o sustitución de aminoácidos de oxintomodulina para activar tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucagón a un nivel alto, en comparación a la oxintomodulina nativa.
Los aminoácidos mencionados en la presente descripción se abrevian de acuerdo con las reglas de nomenclatura de IUPAC-IUB de la siguiente manera:
Alanina A Arginina R
Asparagina N Ácido aspártico D
10
Cisteína C Ácido glutámico E
Glutamina Q Glicina G
Histidina H Isoleucina I
Leucina L Lisina K
Metionina M Fenilalanina F
Prolina P Serina S
Treonina T Triptófano W
Tirosina Y Valina V
Los presentes inventores realizaron experimentos in vitro para demostrar que el péptido de la presente invención muestra excelentes actividades sobre el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón, en comparación con la oxintomodulina. Por tanto, se sugiere que el péptido de la presente invención activa el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón para mostrar efectos terapéuticos sobre la obesidad más excelentes que la oxintomodulina convencional. Adicionalmente, se examinaron sus efectos inhibidores sobre la ingesta de alimentos in vivo, y muestra efectos inhibidores sobre la ingesta de alimentos más excelentes que la oxintomodulina convencional (Figura 1).
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el péptido.
Como se usa en la presente descripción, el término "prevención" significa todas las acciones mediante las cuales la aparición de obesidad se restringe o retarda por la administración del péptido o la composición, y el término "tratamiento" significa todas las acciones mediante las cuales los síntomas de obesidad han mejorado o se han modificado favorablemente por la administración del péptido o la composición.
Como se usa en la presente descripción, el término "administración" significa la introducción de una cantidad de una sustancia predeterminada en un paciente mediante un determinado método adecuado. La composición de la presente invención puede administrarse a través de cualquiera de las vías comunes, siempre que sea capaz de alcanzar un tejido deseado, por ejemplo, pero no se limita a, administración intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, oral, tópica, intranasal, intrapulmonar o intrarrectal. Sin embargo, dado que los péptidos se digieren tras la administración oral, los ingredientes activos de una composición para administración oral deben recubrirse o formularse para su protección contra la degradación en el estómago.
Como se usa en la presente descripción, el término "obesidad" implica la acumulación de una cantidad excesiva de tejido adiposo en el cuerpo, y se debe considerar un índice de masa corporal (peso corporal (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m)) superior a 25 como obesidad. La obesidad generalmente es provocada por un desequilibrio energético, cuando la cantidad de ingesta dietética excede la cantidad de energía gastada durante un largo período de tiempo. La obesidad es una enfermedad metabólica que afecta a todo el cuerpo y aumenta el riesgo de diabetes, hiperlipidemia, disfunción sexual, artritis y enfermedades cardiovasculares y, en algunos casos, está asociada con la incidencia de cáncer.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que la composición es suficiente para lograr los efectos terapéuticos sin efectos secundarios perjudiciales, y puede determinarse fácilmente en función del tipo de las enfermedades, la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo y sensibilidad al fármaco, vía de administración, modo de administración, frecuencia de administración, duración del tratamiento, fármacos que se usan en combinación o en coincidencia con la composición de esta invención y otros factores conocidos en medicina.
La composición farmacéutica que incluye el derivado de la presente invención puede incluir además un portador farmacéuticamente aceptable. Para la administración oral, el portador puede incluir, pero no se limita a, un aglutinante, un lubricante, un desintegrante, un excipiente, un solubilizante, un agente dispersante, un estabilizante, un agente de suspensión, un colorante y un agente saborizante. Para preparaciones inyectables, el portador puede incluir un agente tampón, un agente conservante, un analgésico, un solubilizante, un agente isotónico y un estabilizante. Para preparaciones para administración tópica, el portador puede incluir una base, un excipiente, un lubricante y un agente conservante.
La composición de la presente invención puede formularse en una variedad de formas de dosificación en combinación con los portadores farmacéuticamente aceptables antes mencionados. Por ejemplo, para administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en comprimidos, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas. Para las preparaciones inyectables, la composición farmacéutica puede formularse en una ampolla como una forma de dosificación única o un recipiente multidosis. La composición farmacéutica también puede formularse en soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas y preparaciones de acción prolongada.
Mientras tanto, los ejemplos del portador, el excipiente y el diluyente adecuados para las formulaciones farmacéuticas incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma de acacia, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas pueden incluir además cargas, agentes anticoagulantes, lubricantes, humectantes, saborizantes y antisépticos adicionales.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede tener cualquier formulación seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, suspensiones, líquidos para uso interno, emulsiones, jarabes, soluciones acuosas estériles, disolventes no acuosos, formulaciones liofilizadas y supositorios. Además, la composición puede formularse en una única forma de dosificación adecuada para el cuerpo del paciente, y preferentemente se formula en una preparación útil para fármacos peptídicos de acuerdo con el método típico en el campo farmacéutico para su administración por vía oral o parenteral tal como a través de la piel, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intramedular, intraventricular, pulmonar, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, intracolónica, tópica, sublingual, vaginal o rectal, pero no se limita a las mismas.
El péptido puede usarse por la mezcla con una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables, tales como disolventes orgánicos o solución salina fisiológica. Para aumentar la estabilidad o absortividad, pueden usarse carbohidratos tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes.
La dosis de administración y la frecuencia de la composición farmacéutica de la presente invención están determinadas por el tipo de ingrediente activo, junto con varios factores tales como la enfermedad a tratar, vía de administración, edad, sexo y peso corporal del paciente y gravedad de la enfermedad.
La dosis eficaz total de la composición de la presente invención puede administrarse a un paciente en una sola dosis, o puede administrarse durante un largo período de tiempo en múltiples dosis de acuerdo con un protocolo de tratamiento fraccionado. En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de ingrediente activo puede variar en función de la gravedad de la enfermedad. Preferentemente, la dosis diaria total del péptido de la presente invención puede ser de aproximadamente 0,0001 |jg a 500 mg por 1 kg de peso corporal de un paciente. Sin embargo, la dosis eficaz del péptido se determina teniendo en cuenta varios factores que incluyen la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo, la gravedad de la enfermedad, la dieta y la tasa de secreción, adicionalmente la vía de administración y la frecuencia del tratamiento de la composición farmacéutica. En vista de esto, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente una dosis eficaz adecuada para el uso particular de la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no se limita particularmente a la formulación, vía y modo de administración, siempre que muestre los efectos de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención muestra una excelente duración in vivo de la eficacia y el título, por consiguiente se reduce notablemente el número y la frecuencia de administración de esta.
Además, la composición farmacéutica puede administrarse sola o en combinación o en coincidencia con otras formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad. Las formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad no están particularmente limitadas y pueden incluir un agonista del receptor de GLP-1, un agonista del receptor de leptina, un inhibidor de la DPP-IV, un antagonista del receptor Y5, un antagonista del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), un agonista del receptor Y2/3, un agonista del receptor MC3/4, un inhibidor de la lipasa gástrica/pancreática, un agonista de 5HT2c, un agonista del receptor p3A, un agonista del receptor de amilina, un antagonista de la grelina y/o un antagonista del receptor de la grelina.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar la obesidad, que comprende la etapa de administrar a un sujeto el péptido o la composición farmacéutica que lo incluye.
En la presente invención, el término "sujeto" es aquellos que se sospecha que tienen obesidad, lo que significa mamíferos, incluidos humanos, ratones y ganado, que tienen obesidad o tienen la posibilidad de obesidad. Sin embargo, se incluye sin limitación cualquier sujeto a tratar con el péptido o la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica que incluye el péptido de la presente invención se administra a un sujeto sospechoso de tener obesidad, por consiguiente se trata al sujeto de manera eficaz. La obesidad es como se describió anteriormente.
El método terapéutico de la presente invención puede incluir la etapa de administrar la composición que incluye el péptido en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La dosis diaria total de la composición puede determinarse mediante un juicio médico apropiado por parte de un médico, y la composición puede administrarse una o varias veces. Con respecto a los objetivos de la presente invención, el nivel de dosis específica terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular puede variar en función de varios factores bien conocidos en el campo médico, que incluyen el tipo y el grado de respuesta a alcanzar, composiciones concretas de acuerdo con si otros agentes se usan con ellas o no, la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo y la dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de secreción de la composición, la duración de la terapia, otros fármacos usados en combinación o en coincidencia con la composición de la presente invención, y otros factores conocidos en el campo médico.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso del péptido o la composición farmacéutica que lo incluye en la preparación de fármacos para la prevención o el tratamiento de la obesidad.
[Modo para llevar a la práctica la invención]
De aquí en lo adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y la invención no pretende limitarse por estos ejemplos. Ejemplo 1. Producción de línea celular activada in vitro
Ejemplo 1-1: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a GLP-1
La PCR se realizó mediante el uso de una región correspondiente al ORF (marco abierto de lectura) en el ADNc (OriGene Technologies, S.A. EE. UU.) del gen del receptor de GLP-1 humano como plantilla, y los siguientes cebadores directos e inversos que incluyen cada uno de los sitios de restricción HindIII y EcoRI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3 '(SEQ ID NO. 47)
Cebador inverso: 5'-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG-3 '(SEQ ID NO. 48)
El producto de PCR se clonó en el conocido vector de expresión de células animales x0GC/dhfr, para preparar un vector recombinante x0GC/GLP1R.
La línea celular CHO DG44 que se cultivó en el medio DMEM/F12 (10 % FBS) se transfectó con el vector recombinante x0GC/GLP1R mediante el uso de Lipofectamine (Invitrogen, EE. UU.), y se cultivó en un medio de selección que contenía 1 mg/ml de G418 y metotraxato 10 nM. Las líneas celulares de un solo clon se seleccionaron a partir de esta mediante una técnica de dilución límite, y finalmente se seleccionó a partir de estas una línea celular que mostraba una excelente respuesta de AMPc a GLP-1 de una manera dependiente de la concentración.
Ejemplo 1-2: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a glucagón
La PCR se realizó mediante el uso de una región correspondiente al ORF en el ADNc (OriGene Technologies, S.A. EE. UU.) del gen del receptor de glucagón humano como plantilla, y los siguientes cebadores directos e inversos que incluyen cada uno de los sitios de restricción EcoRI y XhoI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3 '(SEQ ID NO. 49)
Cebador inverso: 5'-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3 '(SEQ ID NO. 50)
El producto de PCR se clonó en el conocido vector de expresión en células animales x0GC/dhfr, para preparar el vector recombinante x0GC/GCGR.
La línea celular CHO DG44 que se cultivó en el medio DMEM/F12 (10 % FBS) se transfectó con el vector recombinante x0GC/GCGR mediante el uso de lipofectamina y se cultivó en un medio de selección que contenía 1 mg/ml de G418 y metotraxato 10 nM. Las líneas celulares de un solo clon se seleccionaron a partir de esta mediante una técnica de dilución límite, y finalmente se seleccionó a partir de estas una línea celular que mostraba una excelente respuesta de AMPc a glucagón de una manera dependiente de la concentración.
Ejemplo 2. Ensayo de actividad in vitro de los derivados de oxintomodulina
Ejemplo 2-1: Síntesis de los derivados de oxintomodulina
Para medir las actividades in vitro de los derivados de oxintomodulina, se sintetizaron derivados de oxintomodulina que tienen las siguientes secuencias de aminoácidos (Tabla 1).
[Tabla 1]
Figure imgf000007_0001
En la Tabla 1, los aminoácidos en negrita y subrayados representan la formación de anillos, y los aminoácidos representados por X significan un aminoácido no nativo, ácido alfa-metil-glutámico. Adicionalmente, CA representa 4-imidazoacetilo y DA representa desamino-histidilo.
Ejemplo 2-2: Ensayo de actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Para medir las eficacias antiobesidad de los derivados de oxintomodulina sintetizados en el Ejemplo 2-1, se midió la actividad celular in vitro mediante el uso de las líneas celulares preparadas en los Ejemplos 1-1 y 1-2.
Las líneas celulares fueron las preparadas mediante la transfección de CHO (ovario de hámster chino) para expresar el gen del receptor de GLP-1 humano y el gen del receptor de glucagón, respectivamente. Por tanto, son adecuadas para medir las actividades de GLP-1 y glucagón. Por lo tanto, se midió la actividad de cada derivado de oxintomodulina mediante el uso de cada línea celular transformada.
Específicamente, cada línea celular se subcultivó dos veces o tres veces a la semana, y se prepararon alícuotas en cada pocillo de una placa de 96 pocillos a una densidad de 1 X 105, seguido por cultivación durante 24 horas.
Las células cultivadas se lavaron con tampón KRB y se suspendieron en 40 ml de tampón KRB que contenía IBMX 1 mM y se dejaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. La oxintomodulina (SEQ ID NO. 1) y los derivados de oxintomodulina (representados por las SEQ ID NO. 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27-30 y 31) se diluyeron de 1000 nM a 0,02 nM mediante una dilución en serie de 5 veces, y se añadió a las células 40 ml de cada uno de estos, y se cultivó a 37 °C durante 1 hora en una incubadora de CO2. A continuación, se añadió 20 ml de tampón de lisis celular para la lisis celular y los lisados celulares se aplicaron a un kit de ensayo de AMPc (Molecular Device, EE. UU.) para medir las concentraciones de AMPc. Los valores de EC50 se calcularon a partir de ellas, y se compararon entre sí. Los valores de EC50 se muestran en la siguiente Tabla 2.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
2. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido tiene efectos antiobesidad.
3. Una composición farmacéutica, que comprende el péptido de la reivindicación 1 o 2 como un ingrediente activo.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde la composición se administra sola o en combinación o en coincidencia con otras formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad son un agonista del receptor de GLP-1, un agonista del receptor de leptina, un inhibidor de DPP-IV, un antagonista del receptor Y5, un antagonista del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), un agonista del receptor Y2/3, un agonista del receptor MC3/4, un inhibidor de la lipasa gástrica/pancreática, un agonista de 5HT2c, un agonista del receptor p3A, un agonista del receptor de amilina, un antagonista de la grelina o un antagonista del receptor de la grelina.
Un péptido de la reivindicación 1 o 2 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 para su uso en la prevención o el tratamiento de la obesidad.
ES18177993T 2011-06-10 2012-06-07 Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende Active ES2875748T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110056472 2011-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2875748T3 true ES2875748T3 (es) 2021-11-11

Family

ID=47296599

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12797363.4T Active ES2692187T3 (es) 2011-06-10 2012-06-07 Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende
ES18177993T Active ES2875748T3 (es) 2011-06-10 2012-06-07 Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende
ES21161174T Active ES2968043T3 (es) 2011-06-10 2012-06-07 Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que comprende la misma

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12797363.4T Active ES2692187T3 (es) 2011-06-10 2012-06-07 Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21161174T Active ES2968043T3 (es) 2011-06-10 2012-06-07 Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que comprende la misma

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9527898B2 (es)
EP (3) EP2718318B1 (es)
JP (5) JP6014127B2 (es)
KR (2) KR101502299B1 (es)
CN (1) CN103732618B (es)
AR (1) AR086866A1 (es)
AU (4) AU2012267398B2 (es)
BR (2) BR112013031794B1 (es)
CA (2) CA3064214C (es)
CL (1) CL2013003547A1 (es)
CY (1) CY1120781T1 (es)
DK (3) DK2718318T3 (es)
ES (3) ES2692187T3 (es)
HR (1) HRP20181591T1 (es)
HU (1) HUE040307T2 (es)
IL (3) IL245557B (es)
LT (1) LT2718318T (es)
MX (3) MX391293B (es)
MY (1) MY169309A (es)
PE (3) PE20140765A1 (es)
PH (2) PH12013502518A1 (es)
PL (1) PL2718318T3 (es)
PT (1) PT2718318T (es)
RS (1) RS57711B1 (es)
RU (2) RU2612906C2 (es)
SG (2) SG195258A1 (es)
SI (1) SI2718318T1 (es)
SM (1) SMT201800649T1 (es)
TW (2) TWI674271B (es)
UA (2) UA126465C2 (es)
WO (1) WO2012169798A2 (es)
ZA (1) ZA201309054B (es)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101382593B1 (ko) * 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
UA126465C2 (uk) 2011-06-10 2022-10-12 Ханмі Сайенс Ко., Лтд. Пептид, що має активність оксинтомодуліну, та фармацевтична композиція для лікування ожиріння, яка його містить
RU2607365C2 (ru) 2011-06-17 2017-01-10 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение
AU2012311484B2 (en) 2011-09-23 2017-04-13 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
KR101968344B1 (ko) * 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
WO2014073842A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
AU2013366692B2 (en) 2012-12-21 2017-11-23 Sanofi Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists
EP2986313B1 (en) 2013-04-18 2019-06-12 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
AR096891A1 (es) 2013-07-12 2016-02-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de monómero polipéptido biológicamente activo y conjugado de fragmento fc de inmunoglobulina, que muestra aclaramiento mediado por receptor reducido, y el método para la preparación del mismo
AR096890A1 (es) 2013-07-12 2016-02-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugando fc de inmunoglobulina, que mantiene la afinidad de unión del fragmento fc de la inmunoglobulina a fcrn
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
AR098614A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Compuesto para el tratamiento de hipoglicemia severa
AR098615A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa
CR20160376A (es) 2014-01-20 2016-10-07 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Insulina de acción prolongada y uso de la misma
MX387560B (es) 2014-03-31 2025-03-18 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Procedimiento para mejorar la solubilidad de proteínas y péptidos usando un enlace del fragmento fc de inmunoglobulina.
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
AR100695A1 (es) 2014-05-30 2016-10-26 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
KR20150140177A (ko) 2014-06-05 2015-12-15 한미약품 주식회사 단백질 및 펩타이드의 면역원성을 감소시키는 방법
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
TWI802396B (zh) 2014-09-16 2023-05-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
PE20171154A1 (es) * 2014-12-30 2017-08-16 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagon con estabilidad mejorada
KR102418477B1 (ko) * 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
EP4523705A3 (en) * 2015-06-30 2025-06-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
UY36870A (es) 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
SG11201805586SA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Triple glucagon/glp-1/gip receptor agonist
KR102574993B1 (ko) * 2016-05-16 2023-09-06 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법
EP3479841A4 (en) * 2016-06-29 2020-03-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. GLUCAGON DERIVATIVE, CONJUGATE THEREOF, COMPOSITION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF
JP7158378B2 (ja) 2016-09-23 2022-10-21 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド インスリン受容体との結合力が減少された、インスリンアナログ及びその用途
JP2019536823A (ja) 2016-12-05 2019-12-19 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 免疫反応が弱化された結合体
CN108299554B (zh) * 2017-01-13 2021-05-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 胃泌酸调节素类似物
CN110545849A (zh) 2017-02-03 2019-12-06 韩美药品株式会社 具有增加的持续性的生理活性物质的缀合物及其应用
CN106986924A (zh) * 2017-03-23 2017-07-28 中国药科大学 胃泌酸调节素（oxm）类似物及其应用
KR102629006B1 (ko) 2017-03-23 2024-01-25 한미약품 주식회사 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도
CN121591873A (zh) * 2018-07-19 2026-03-03 D&D制药技术股份有限公司 包括多肽的药物组合物
KR101990075B1 (ko) * 2018-07-19 2019-06-18 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020019813A1 (zh) * 2018-07-25 2020-01-30 中国药科大学 长效化胃泌酸调节素杂合肽及其制备方法和应用
WO2020071865A1 (ko) * 2018-10-04 2020-04-09 한미약품 주식회사 글루카곤 및 이를 포함하는 조합물의 치료학적 용도
US12441776B2 (en) 2018-11-30 2025-10-14 Eirgen Pharma Ltd. Oxyntomodulin peptide analog formulations
CN111944055B (zh) * 2019-05-16 2022-08-02 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的融合蛋白
KR102886870B1 (ko) * 2020-05-09 2025-11-18 톈진 인스티튜트 오브 파마슈티컬 리서치 씨오., 엘티디. 이중 수용체 아고니즘 작용을 갖는 폴리펩티드 유도체 및 그 용도
EP4603506A1 (en) * 2022-10-14 2025-08-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel glp-1 receptor antagonist, and pharmaceutical composition for preventing or treating congenital hyperinsulinemia or hypoglycemia, comprising same

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
JP4046354B2 (ja) 1996-03-18 2008-02-13 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 増大した半減期を有する免疫グロブリン様ドメイン
WO1999044630A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein-free preparations
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2005003296A2 (en) 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7217845B2 (en) 2002-11-25 2007-05-15 Sun Bio, Inc. Bifunctional polyethylene glycol derivatives
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US7772188B2 (en) * 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005035761A1 (en) 2003-10-16 2005-04-21 Compugen Ltd. Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin
US20090238838A1 (en) 2003-11-13 2009-09-24 Hanmi Pharm. Ind. Co. Ltd. Insulinotropic peptide conjugate using an immunoglobulin fc
ES2383300T3 (es) 2003-11-13 2012-06-20 Hanmi Holdings Co., Ltd Fragmento Fc de IgG para un vehículo de fármacos y procedimiento para su preparación
KR101135244B1 (ko) 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
CN101128487B (zh) 2004-12-02 2012-10-10 杜门蒂斯有限公司 靶向血清白蛋白和glp-1或pyy的双特异性结构域抗体
KR20070115947A (ko) * 2005-02-11 2007-12-06 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 선택가능한 특성들을 가지는 ｇｉｐ 유사체 및 하이브리드폴리펩타이드
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
KR100754667B1 (ko) 2005-04-08 2007-09-03 한미약품 주식회사 비펩타이드성 중합체로 개질된 면역글로불린 Ｆｃ 단편 및이를 포함하는 약제학적 조성물
ATE553124T1 (de) 2005-06-13 2012-04-15 Imp Innovations Ltd Oxyntomodulinanaloga und ihre wirkungen auf das fressverhalten
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
CA2638800A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
WO2007146038A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
GB0624868D0 (en) 2006-12-13 2007-01-24 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
JP2008169195A (ja) 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
ATE499088T1 (de) 2007-07-10 2011-03-15 Lilly Co Eli Glp-1-fc fusionsprotein-formulierung
WO2009033739A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
MX2010004298A (es) 2007-10-30 2010-05-03 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos que exhiben actividad antagonista de glucagon y agonista de glp-1.
EP2249853A4 (en) 2008-01-30 2012-12-26 Univ Indiana Res & Tech Corp ESTER BASED PEPTIDE PRODRUGS
US8450270B2 (en) 2008-06-17 2013-05-28 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological pH buffers
AR072160A1 (es) 2008-06-17 2010-08-11 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
WO2010013012A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lund University Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
EP2344200A2 (en) 2008-09-19 2011-07-20 Nektar Therapeutics Modified therapeutics peptides, methods of their preparation and use
WO2010033240A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nektar Therapeutics Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof
JP5635531B2 (ja) 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
PE20120332A1 (es) 2008-12-19 2012-04-14 Univ Indiana Res & Tech Corp Profarmacos de peptido de la superfamilia de glucagon basado en amida
WO2010096052A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
CA2755336C (en) 2009-03-20 2015-07-14 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins and uses thereof
MX2011009803A (es) 2009-03-20 2011-09-30 Hanmi Holdings Co Ltd Metodo para preparar un polipeptido conjugado fisiologicamente activo en un sitio especifico.
EP2443146B1 (en) 2009-06-16 2016-10-05 Indiana University Research And Technology Corporation Gip receptor-active glucagon compounds
AU2010272944B2 (en) 2009-07-13 2015-11-19 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
EP2496249B1 (en) 2009-11-03 2016-03-09 Amylin Pharmaceuticals, LLC Glp-1 receptor agonist for use in treating obstructive sleep apnea
WO2011071957A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Sea Lane Biotechnologies, Llc Conjugates comprising an antibody surrogate scaffold with improved pharmacokinetic properties
US8703701B2 (en) 2009-12-18 2014-04-22 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
EP2552951A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
JP6050746B2 (ja) 2010-05-13 2016-12-21 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation Ｇタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
EP2588126A4 (en) 2010-06-24 2015-07-08 Univ Indiana Res & Tech Corp AMID-BASED GLUCAGON SUPERFAMILY PEPTIDE PRODRUGS
KR101382593B1 (ko) 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101974077A (zh) 2010-09-15 2011-02-16 南京瑞年天平医药科技有限公司 一种新颖的多肽化合物
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
KR101767570B1 (ko) 2010-10-26 2017-08-14 한미사이언스 주식회사 항 비만 펩타이드의 지속형 결합체
CN102010473A (zh) 2010-11-10 2011-04-13 曹鹏 重组胃泌酸调节素融合蛋白及其制备和应用
WO2012088379A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Marcadia Biotech, Inc. Methods for treating metabolic disorders and obesity with gip and glp-1 receptor-active glucagon-based peptides
JP6118500B2 (ja) 2011-02-28 2017-04-19 ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ フォトレジスト組成物、およびフォトリソグラフィパターンを形成する方法
KR101161526B1 (ko) 2011-05-16 2012-07-02 숭실대학교산학협력단 연료전지용 촉매전극을 위한 코어/쉘 구조의 나노 지지체 및 그 제조방법
UA126465C2 (uk) 2011-06-10 2022-10-12 Ханмі Сайенс Ко., Лтд. Пептид, що має активність оксинтомодуліну, та фармацевтична композиція для лікування ожиріння, яка його містить
RU2607365C2 (ru) 2011-06-17 2017-01-10 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение
KR20140043793A (ko) 2011-06-22 2014-04-10 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/glp-1 수용체 공동-작용물질
HK1207564A1 (en) 2012-04-19 2016-02-05 Opko Biologics Ltd Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
CN104583232B (zh) 2012-06-21 2018-04-13 印第安纳大学研究及科技有限公司 展现gip受体活性的胰高血糖素类似物
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
WO2014073842A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
JP6137046B2 (ja) 2014-05-09 2017-05-31 信越化学工業株式会社 単量体、高分子化合物、レジスト材料及びパターン形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ748012A (en) 2020-01-31
DK3878859T5 (da) 2024-06-10
BR112013031794A2 (pt) 2016-12-20
BR112013031794B1 (pt) 2020-11-10
US20140128318A1 (en) 2014-05-08
SG195258A1 (en) 2013-12-30
EP3434687A2 (en) 2019-01-30
NZ740049A (en) 2019-05-31
JP2014516566A (ja) 2014-07-17
JP7094327B2 (ja) 2022-07-01
NZ755534A (en) 2020-10-30
TW201803895A (zh) 2018-02-01
RU2013154066A (ru) 2015-07-20
PH12018501954A1 (en) 2023-02-13
PT2718318T (pt) 2018-11-09
UA126465C2 (uk) 2022-10-12
KR20120137271A (ko) 2012-12-20
PE20140765A1 (es) 2014-06-14
ES2692187T3 (es) 2018-11-30
WO2012169798A3 (en) 2013-02-14
CY1120781T1 (el) 2019-12-11
JP2019189611A (ja) 2019-10-31
NZ734808A (en) 2018-11-30
PL2718318T3 (pl) 2019-02-28
LT2718318T (lt) 2018-10-25
PE20240686A1 (es) 2024-04-10
UA114710C2 (uk) 2017-07-25
JP2018117629A (ja) 2018-08-02
SMT201800649T1 (it) 2019-01-11
AU2016273908A1 (en) 2017-01-12
TW201307380A (zh) 2013-02-16
RS57711B1 (sr) 2018-12-31
IL245557B (en) 2018-12-31
TWI674271B (zh) 2019-10-11
US10442848B2 (en) 2019-10-15
MX350708B (es) 2017-09-14
EP3878859A1 (en) 2021-09-15
EP2718318A2 (en) 2014-04-16
KR101573636B1 (ko) 2015-12-03
CA3064214C (en) 2023-03-07
CA3064214A1 (en) 2012-12-13
JP6862493B2 (ja) 2021-04-21
IL260582B (en) 2019-09-26
KR101502299B1 (ko) 2015-03-11
IL245557A0 (en) 2016-06-30
AU2016273908B2 (en) 2018-08-23
RU2017105866A (ru) 2019-01-23
EP3434687B1 (en) 2021-03-10
US20150291679A1 (en) 2015-10-15
NZ618810A (en) 2016-03-31
CA2838503C (en) 2020-02-18
US20170342122A1 (en) 2017-11-30
AU2018213964B2 (en) 2020-03-19
DK3434687T3 (da) 2021-06-07
EP2718318B1 (en) 2018-07-25
PE20181299A1 (es) 2018-08-09
MX391293B (es) 2025-03-21
AU2020201322B2 (en) 2021-04-29
AU2018213964A1 (en) 2018-08-23
IL268984B (en) 2021-04-29
TWI619724B (zh) 2018-04-01
US9527898B2 (en) 2016-12-27
MX2022004041A (es) 2022-08-10
DK3878859T3 (da) 2024-01-02
JP2017043624A (ja) 2017-03-02
RU2612906C2 (ru) 2017-03-13
SG10201604564XA (en) 2016-07-28
HUE040307T2 (hu) 2019-02-28
NZ717174A (en) 2017-07-28
SI2718318T1 (sl) 2018-11-30
RU2017105866A3 (es) 2020-06-26
AU2012267398A1 (en) 2014-01-16
AU2020201322A1 (en) 2020-03-12
JP6014127B2 (ja) 2016-10-25
PH12013502518A1 (en) 2014-01-20
JP2020183433A (ja) 2020-11-12
JP6312765B2 (ja) 2018-04-18
WO2012169798A2 (en) 2012-12-13
CN103732618A (zh) 2014-04-16
AU2012267398B2 (en) 2016-10-13
HRP20181591T1 (hr) 2018-11-30
EP3434687A3 (en) 2019-02-20
NZ731342A (en) 2017-09-29
AR086866A1 (es) 2014-01-29
MY169309A (en) 2019-03-21
RU2739209C2 (ru) 2020-12-21
US20170022261A1 (en) 2017-01-26
CN103732618B (zh) 2018-10-09
EP2718318A4 (en) 2014-12-31
ZA201309054B (en) 2014-08-27
IL268984A (en) 2019-10-31
US9765131B2 (en) 2017-09-19
MX2013014468A (es) 2014-05-13
US9522946B2 (en) 2016-12-20
BR122020011001B1 (pt) 2022-09-20
CA2838503A1 (en) 2012-12-13
CL2013003547A1 (es) 2014-06-27
KR20140130659A (ko) 2014-11-11
DK2718318T3 (en) 2018-11-05
ES2968043T3 (es) 2024-05-06
EP3878859B1 (en) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2875748T3 (es) Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende
HK40002934B (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
HK40002934A (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ748012B2 (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ740049B2 (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ755534B2 (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ734808B2 (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
HK1192261A (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ727090A (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ727090B2 (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
NZ731342B2 (en) Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same