ES2877550T3

ES2877550T3 - Composición oftálmica

Info

Publication number: ES2877550T3
Application number: ES13733780T
Authority: ES
Inventors: Eyal Zolotariov; Zvi Zolotariov
Original assignee: Medicure Technologies Ltd
Current assignee: Medicure Technologies Ltd
Priority date: 2012-01-08
Filing date: 2013-01-07
Publication date: 2021-11-17
Anticipated expiration: 2033-01-07
Also published as: US20140348779A1; WO2013102907A9; PL2800573T3; WO2013102907A1; EP2800573B1; EP2800573A4; DK2800573T3; EP2800573A1

Abstract

Composición oftálmica consistente en: una solución acuosa de ácido hialurónico (HA) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; polivinilpirrolidona (PVP); una cantidad de una sal inorgánica suficiente para llevar la composición a una osmolaridad predeterminada; ácido fuerte o base fuerte según sea necesario para llevar la composición a un pH predeterminado; y opcionalmente, un tampón; caracterizada por el hecho de que dicha composición oftálmica es apta para la administración tópica; y dicha composición oftálmica está caracterizada por una concentración de HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de aproximadamente 0,1 % p/v y una concentración de PVP de aproximadamente 5 % p/v, donde el término "aproximadamente" se refiere a cantidades dentro de ±25 %de la cantidad expresada.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición oftálmica

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] Esta invención se refiere en general a composiciones oftálmicas. En particular, se refiere a composiciones oftálmicas de baja viscosidad de administración tópica para el tratamiento del ojo seco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] El síndrome del ojo seco (SOS) es una afección caracterizada por la incapacidad del ojo de mantener una capa de lágrimas suficiente para lubricar debidamente. El National Eye Institute of the USA/Industry Workshop define el SOS como "un trastorno de la película lagrimal debido a la deficiencia de la lágrima o a la evaporación excesiva de la lágrima que daña la superficie ocular interpalpebral y se asocia con síntomas de malestar ocular".

[0003] Se han desarrollado muchos tratamientos paliativos para el síndrome del ojo seco durante la última mitad del siglo (ver, por ejemplo, M. J. Doughty y S. Glavin, " Efficacy of Different Dry Eye Treatments with Artificial Tears or Ocular Lubricants: a Systematic Review ", Ophthal. Physiol, Opt. 2009, 29,573-583). En los últimos años, se ha tendido a incluir en tales tratamientos geles de carbómero o ácido hialurónico como ingredientes activos.

[0004] La patente surcoreana KR100775065 divulga una composición oftálmica que comprende, entre otras cosas, un carbómero (poliacrilato) y al menos un ácido hialurónico y povidona.

[0005] La patente estadounidense 7758883 divulga una composición de "lágrima artificial" de tres capas que incluye una solución acuosa de acetato de polivinilo (0,5 %-10 % en peso), alcohol polivinílico (PVA) (0,5 %-10 % en peso), polivinilpirrolidona (PVP) (0,5 %-10 % en peso) y un fosfolípido (0,003 %-0,02 % en peso).

[0006] La solicitud de patente estadounidense 20040253202 divulga una composición oftálmica tópica que incluye una solución acuosa de tres ingredientes poliméricos, donde los polímeros incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y una combinación de dos polímeros seleccionados del grupo de combinaciones consistentes en goma guar y un polímero de carboxivinilo; goma guar y hidroxietilcelulosa; goma guar y dextrano; hidroxietilcelulosa y un polímero de carboxivinilo; y dextrano y un polímero de carboxivinilo, siempre que la composición comprenda un polímero de carboxivinilo la composición no contendrá cloruro sódico o ácido bórico. Se reivindica un efecto sinérgico de la combinación.

[0007] La solicitud de patente china CN1389213A divulga el uso de hialuronato de sodio y polivinilpirrolidona juntos para producir una acción sinérgica y preparar dicha composición de solución de humedecimiento del ojo inventada que posee los efectos de humedecimiento de la región del ojo, creación de lágrimas artificiales, aumento del intercambio de lágrimas y lubricación de lentillas blandas para aumentar la comodidad de uso.

[0008] La solicitud de patente estadounidense 20040253280 divulga una composición oftálmica tópica que incluye una solución acuosa con una cantidad que tiene por efecto el aumento de la viscosidad de una combinación de dos polímeros seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y goma guar; hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero de carboxivinilo; un polímero de carboxivinilo y goma guar; hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa; ácido hialurónico e hidroxipropilmetilcelulosa; y ácido hialurónico y goma guar, siempre que la composición comprenda un polímero de carboxivinilo la composición no contendrá cloruro sódico o ácido bórico. Se reivindica un efecto sinérgico en la viscosidad de la solución.

[0009] La solicitud de patente estadounidense 20080050335 divulga una composición oftálmica sin ningún carbómero, que comprende 0,05-0,4 % (p/v) de ácido hialurónico y 0,25-4 % (p/v) de alcohol polivinílico. La composición está definida además con una viscosidad de 20-150 centistokes y un pH de 5,0-8,5.

[0010] Las lágrimas artificiales se aplican en el ojo normalmente en gotas o pomadas que se suministran en dosis intermitentes en lugar de en dosis continuas como las lágrimas naturales. Para resolver este problema, las lágrimas artificiales están compuestas por ingredientes que aumentan el tiempo de contacto con la superficie ocular. Estos ingredientes están diseñados para tener propiedades mucoadhesivas y están generalmente formulados como geles viscosos. Un problema al que se enfrentan los tratamientos paliativos para el ojo seco, particularmente aquellos que carecen de un gel de carbómero, es la alta viscosidad de los ingredientes. En muchos casos, si la composición contiene una concentración suficientemente alta de los ingredientes activos, es tan viscosa que la aplicación es incómoda para el paciente y la alta viscosidad de la composición conduce a problemas tales como irritación, visión borrosa, pegajosidad de los párpados o una sensación de párpados pesados.

[0011] Se han implementado varias estrategias de formulación como intento para superar las desventajas del uso de materiales altamente viscosos. Una de tales estrategias es el uso de una formulación menos viscosa, que permanezca en la superficie del ojo gracias a sus propiedades mucoadhesivas. Algunos ejemplos de polímeros que son mucoadhesivos por interacción física o química que se emplean en composiciones para el tratamiento ocular incluyen ácido hialurónico (HA), polivinilpirrolidona (PVP) y alcohol polivinílico (PVA).

[0012] El hialuronato de sodio, que se encuentra en el humor vítreo y acuoso, actúa como la mucina y sostiene las células epiteliales de la córnea. Este material se está empleando cada vez más en las preparaciones de lágrima artificial debido principalmente a tres propiedades útiles. Primero, es un polímero viscoelástico que muestra propiedades de fluido no newtoniano, imitando la película lagrimal natural y volviéndose más elástico durante el parpadeo, aumentando así su extensión y mejorando la lubricación acuosa de los tejidos epiteliales de la superficie ocular anterior. Segundo, tiene propiedades antiinflamatorias, que pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación superficial que predomina en el SOS. Tercero, también tiene propiedades mucoadhesivas.

[0013] La PVP es beneficiosa para el déficit de mucina. Su momento dipolar y polaridad elevados causa que se hidrate en solución acuosa, ayudando a mantener la capa de agua, y tiene la capacidad para interactuar con una variedad de superficies mediante la formación de puentes de hidrógeno o unión electrostática. Estas propiedades son útiles para paliar el SOS, pero la PVP sola no proporciona un tratamiento eficaz.

[0014] El PVA, que se ha demostrado que es beneficioso en el tratamiento de la deficiencia de la capa lipídica, acuosa y de mucina, es ampliamente usado en soluciones de lágrima artificial. El PVA reduce la tensión superficial y se usa como un agente humectante, ofreciendo una lubricación acuosa mejorada en los tejidos epiteliales. Además, el PVA tiene un tiempo de retención largo.

[0015] Aunque estos polímeros son mucoadhesivos, su adhesión suele ser insuficiente para un uso eficaz en tratamientos para el SOS. Además, los intentos por usar HA solo se encuentran con el problema de que este ingrediente tiende a irritar el ojo cuando se usa en concentraciones lo suficientemente altas para tratar el SOS. Así, desde hace tiempo es necesario un tratamiento paliativo para el SOS que sea tanto de viscosidad baja como no irritante, y que tenga propiedades mucoadhesivas mejoradas con respecto a composiciones conocidas en la técnica para el tratamiento del SOS.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0016] La invención que se describe aquí está diseñada para dar solución a esta necesidad no resuelta desde hace tiempo. En particular, se describe una composición oftálmica de administración tópica que comprende ácido hialurónico (HA) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y polivinilpirrolidona (PVP) como ingredientes activos. El efecto sinérgico observado entre estos dos ingredientes permite formular una composición donde están presentes en bajas concentraciones, es decir, aproximadamente 0,1 % de HA (normalmente como hialuronato de sodio) y 5 % de PVP. Algunas formas de realización de la invención comprenden además un tampón de borato o citrato, que está presente en concentraciones muy inferiores que en composiciones oftálmicas de administración tópica comparables conocidas en la técnica, y una sal inorgánica para controlar la osmolaridad.

[0017] Así, la invención se refiere a una composición oftálmica consistente en: una solución acuosa de ácido hialurónico (HA) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; polivinilpirrolidona (PVP); una cantidad de una sal inorgánica suficiente para llevar la composición a una osmolaridad predeterminada; ácido fuerte o base fuerte necesario para llevar la composición a un pH predeterminado; y opcionalmente, un tampón; caracterizada por el hecho de que dicha composición oftálmica es administrable de manera tópica; y dicha composición oftálmica se caracteriza por una concentración de HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de aproximadamente 0,1 % p/v y una concentración de PVP de aproximadamente 5 % p/v, donde el término "aproximadamente" se refiere a cantidades dentro de ±25 % de la cantidad expresada.

[0018] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal como se ha definido anteriormente, donde dicha PVP tiene un peso molecular medio de entre 50.000 y 65.000 daltons.

[0019] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define en cualquiera de los párrafos anteriores, donde dicho HA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha PVP están presentes en cantidades que proporcionan una reducción sinérgica en viscosidad.

[0020] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define más arriba, donde dicho hA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha PVP están presentes en cantidades que proporcionan un aumento sinérgico en la eficacia terapéutica.

[0021] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define en cualquiera de los párrafos anteriores, donde dicha composición no comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ninguna sustancia que sea terapéuticamente eficaz contra el ojo seco diferente de1 HA, sales farmacéuticamente aceptables de HA o PVP.

[0022] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define anteriormente, que comprende adicionalmente un tampón.

[0023] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal composición oftálmica, donde dicho tampón se escoge del grupo que consiste en (a) un tampón de ácido bórico/borato; (b) un tampón de ácido cítrico/citrato.

[0024] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal composición oftálmica, donde dicho tampón es un tampón de ácido bórico/borato y además donde dicho tampón comprende ácido bórico y tetraborato de sodio decahidrato en concentraciones sustancialmente iguales (p/v).

[0025] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal composición oftálmica, donde dicho tampón es un tampón de ácido cítrico/citrato que comprende aproximadamente 18,8 g de citrato de trisodio por litro de composición y aproximadamente 84 mg de ácido cítrico por litro de composición.

[0026] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define anteriormente, donde se ha añadido suficiente ácido o base para ajustar el pH a un valor predeterminado.

[0027] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define anteriormente, que comprende además una sal inorgánica; en casos donde la composición oftálmica comprende un tampón, la sal inorgánica no es la sal de un ácido débil.

[0028] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define anteriormente, donde la osmolaridad de dicha composición oftálmica es aproximadamente de 0,3 osmoles L-1.

[0029] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal composición oftálmica tal y como se define anteriormente, donde se añade NaCl suficiente para ajustar la osmolaridad a aproximadamente 0,3 osmoles L-1.

[0030] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal composición oftálmica, donde dicha composición comprende aproximadamente 0,1 % p/v de hialuronato de sodio, aproximadamente 5 % p/v de PVP, aproximadamente 0,19 % p/v de ácido bórico, y aproximadamente 0,19 % p/v de tetraborato de sodio decahidrato.

[0031] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal composición oftálmica, donde dicha composición comprende aproximadamente 0,1 % p/v de hialuronato de sodio, aproximadamente 5 % p/v de PVP, aproximadamente 1,88 % p/v de citrato de trisodio y aproximadamente 0,008 % p/v de ácido cítrico.

[0032] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define en cualquiera de los anteriores párrafos, donde el pH de dicha composición oftálmica está aproximadamente entre 5 y 8.

[0033] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal y como se define en cualquiera de los anteriores párrafos, donde el pH de dicha composición oftálmica es aproximadamente 7,4.

[0034] Es un objeto adicional de esta invención divulgar una composición oftálmica tal como se ha definido anteriormente para usar en el tratamiento del síndrome del ojo seco.

[0035] La invención se refiere además a un método de producción de una composición oftálmica, donde dicho método consiste en: preparar una solución acuosa que comprende HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP; añadir una cantidad de una sal inorgánica que no sea la sal de un ácido débil suficiente como para ajustar la osmolaridad a un nivel predeterminado; mezclar hasta que se disuelva dicha sal inorgánica que no sea la sal de un ácido débil; opcionalmente, añadir al menos una sustancia escogida del grupo que consiste en sales inorgánicas y tampones; añadir opcionalmente suficiente ácido o base para ajustar el pH a un pH predeterminado; y añadir el agua adicional necesaria para producir una composición caracterizada por concentraciones de HA y PVP de aproximadamente 0,1 % p/v y aproximadamente 5 % p/v, respectivamente, donde el término "aproximadamente" se refiere a cantidades dentro de ±25 % de la cantidad expresada.

[0036] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, donde dicho paso de preparar una solución acuosa que comprende HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP comprende preparar una solución acuosa de HA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable; preparar una solución acuosa de PVP; y mezclar las dos soluciones.

[0037] Es un objeto adicional de esta invención divulgar un método tal y como se define anteriormente, que comprende adicionalmente preparar una solución acuosa de PVA; y donde dicho paso de preparar una solución acuosa que comprende HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y pVp comprende añadir HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP a dicha solución acuosa de PVA.

[0038] Es un objeto adicional de esta invención divulgar un método tal y como se define anteriormente, que comprende adicionalmente añadir un tampón.

[0039] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, donde dicho paso de añadir un tampón comprende un paso de añadir un tampón escogido del grupo que consiste en (a) tampón de ácido bórico/borato y (b) un tampón de ácido cítrico/citrato.

[0040] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, donde dicho paso de añadir un tampón comprende un paso de añadir pesos sustancialmente iguales de ácido bórico y tetraborato de sodio decahidrato.

[0041] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, donde dicho paso de añadir un tampón comprende añadir citrato de trisodio y ácido cítrico en una proporción en peso de aproximadamente 18800: 84.

[0042] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, donde dicha sal inorgánica es NaCl.

[0043] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, donde dicho nivel predeterminado es aproximadamente de 0,3 osmoles L-1.

[0044] Es un objeto adicional de esta invención divulgar un método tal y como se define anteriormente, que comprende adicionalmente un paso consistente en añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a un nivel predeterminado.

[0045] Es un objeto adicional de esta invención tal método, donde dicho paso de añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a un nivel predeterminado comprende un paso que consiste en añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH entre aproximadamente 5 y aproximadamente 8.

[0046] Es un objeto adicional de esta invención tal método, donde dicho paso de añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a un nivel predeterminado comprende un paso de añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a 7,4.

[0047] Es un objeto adicional de esta invención divulgar un método para el tratamiento del síndrome del ojo seco que comprende administrar la composición oftálmica a un paciente que lo necesite tal y como se define anteriormente.

[0048] Es un objeto adicional de esta invención divulgar tal método, que comprende adicionalmente un paso de suministrar dicha composición oftálmica en forma de gotas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS

[0049] En la siguiente descripción, se describen varios aspectos de la invención. A efectos de explicación, se añaden detalles específicos para proporcionar una comprensión minuciosa de la invención. La invención está definida mediante las reivindicaciones. Cualquier tema en cuestión que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se indica únicamente con fines informativos, incluso si a continuación se hace referencia a ello como parte de la invención o relacionado con una forma de realización de la invención.

[0050] A menos que se indique lo contrario, todas las concentraciones se expresan como porcentaje p/v.

[0051] Como se utiliza en este caso, el término "aproximadamente" se refiere a cantidades dentro de ±25 % de la cantidad expresada.

[0052] La invención que se describe aquí proporciona una composición oftálmica de administración tópica y un método de producción de la misma que puede proporcionar un tratamiento eficaz para el síndrome del ojo seco. La composición comprende, en algunas formas de realización preferidas, ácido hialurónico (HA) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y polivinilpirrolidona (PVP) como los únicos componentes farmacéuticamente eficaces contra el síndrome del ojo seco; en otras formas de realización preferidas, la composición comprende HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, PVP, y alcohol polivinílico (PVA) como únicos componentes farmacéuticamente eficaces contra el síndrome del ojo seco. Algunos ejemplos no limitativos de ingredientes inactivos en la composición incluyen tampones y sales inorgánicas.

[0053] Los inventores han descubierto que, sorprendentemente, una composición que contiene tanto HA como PVP tiene mejores propiedades mucoadhesivas que una composición que contiene una cantidad equivalente de cualquiera de los componentes solos, y además, tal composición tiene propiedades mucoadhesivas superiores a las que se esperarían a partir de una mera combinación de las propiedades de los componentes individuales. Así, en una forma de realización de la invención, la composición oftálmica es una solución acuosa de PVP con HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Sin ceñirse a la teoría, una explicación plausible del efecto sinérgico de la combinación de HA y PVP puede ser que la capacidad de PVP para formar complejos con polímeros aniónicos grandes como el hialuronato de sodio proporciona propiedades mucoadhesivas mejoradas en relación con las de componentes individuales.

[0054] En formas de realización típicas de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de HA usada es hialuronato de sodio. En formas de realización preferidas de la invención, el peso molecular medio de la PVP es de entre 50.000 y 65.000 Daltons, en formas de realización preferidas, aproximadamente 58.000 Daltons; la PVP con las propiedades apropiadas para su uso en la invención que se describe aquí está disponible comercialmente, por ejemplo, como Plasdone-C30 (International Specialty Products).

[0055] Los inventores han descubierto que, sorprendentemente y de forma adicional, una composición que contiene PVA y PVP muestra una eficacia contra el SOS mejor a la esperada a partir de una composición con una cantidad equivalente de un único componente, o que se esperaría a partir de una combinación de las propiedades de los dos componentes. Así, en algunas formas de realización preferidas de la invención, la composición oftálmica comprende una solución acuosa de PVA, PVP, y HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

[0056] Sin deseo de ceñirse a la teoría, una explicación plausible para el efecto sinérgico de la combinación de PVP y PVA puede ser que los dos polímeros se atraen entre sí mediante la formación de puentes de hidrógeno y unión electrostática, formando un complejo PVP de PVA que puede servir como una fase polar en la capa lipídica de las lágrimas. Esta fase polar puede interactuar tanto con la capa lipídica como con la capa acuosa, estabilizando la capa lipídica externa e inhibiendo la evaporación de película lagrimal. Este complejo también puede actuar en la capa de mucina, donde se retienen las propiedades de hidratación de PVP, mientras el tiempo de retención de la composición mejora mediante el PVA.

[0057] En algunas otras formas de realización preferidas de la invención, la solución contiene también un tampón. En formas de realización todavía más preferidas de la invención, el tampón utilizado es un tampón de ácido bórico/borato o un tampón de ácido cítrico/citrato. En las formas de realización más preferidas de la invención, la cantidad total de material añadida (ácido débil sal del mismo) para formar el tampón es de <0,5 % p/v (tampón de ácido bórico/borato) o <2 % p/v (tampón de ácido cítrico/citrato) con respecto a la cantidad total de la composición. Unas formas de realización de la invención que incluyen PVA incorporan típicamente un tampón de ácido cítrico/citrato.

[0058] En formas de realización preferidas de la invención, se añade una sal inorgánica para ajustar la osmolaridad. En las formas de realización más preferidas de la invención, la osmolaridad de la composición se ajusta a aproximadamente 0,3 osmoles L-1 añadiendo sal. En formas de realización preferidas de la invención, la sal inorgánica no es la sal de un ácido débil; en las formas de realización preferidas, se usa cloruro sódico. En las formas de realización más preferibles de la invención, la osmolaridad de la composición se ajusta a aproximadamente 0,3 osmoles L-1 añadiendo la sal. En formas de realización preferidas de la invención, la sal inorgánica no es la sal de un ácido débil; en las formas de realización más preferidas, se usa cloruro sódico.

[0059] En formas de realización preferidas de la invención, el pH de la composición es de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 8. En las formas de realización más preferidas de la invención, el pH es aproximadamente 7,4. En algunas formas de realización, el pH se ajusta a un valor predeterminado (entre 5 y 8 en formas de realización preferidas, aproximadamente 7,4 en las formas de realización más preferidas) añadiendo una pequeña cantidad, típicamente aproximadamente de 0,1 % (v/v) relativamente al volumen total de composición, de una solución de ácido fuerte (típicamente 0,1-0,5 M de HCl acuoso) o base fuerte (típicamente 0,1-0,5 M de NaOH acuoso) a la solución que contiene HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP (y sal inorgánica y/o tampón en aquellos formas de realización que contienen u o ambos de estos componentes).

[0060] En algunas formas de realización preferidas de la invención, la composición oftálmica contiene aproximadamente 0,05 %-0,2 % p/v de hialuronato de sodio, 0,6 %-5 % p/v PVP, aproximadamente 0,19 % p/v de ácido bórico, y aproximadamente 0,19 % p/v de tetraborato de sodio decahidrato.

[0061] En otras formas de realización preferidas de la invención, la composición oftálmica contiene aproximadamente 0,05 %-0,2 % de hialuronato de sodio, aproximadamente 0,6 %-5 % p/v de PVP, y aproximadamente 1,4 % p/v de PVA. En otras formas de realización preferidas de la invención, la composición oftálmica contiene aproximadamente 0,05 %-0,2 % p/v de hialuronato de sodio, 0,6 %-5 % p/v de PVP, aproximadamente 1,4 % p/v de PVA, aproximadamente 1,88 % p/v de citrato de trisodio, y aproximadamente 0,0084 % p/v de ácido cítrico.

[0062] Está también dentro del alcance de la invención divulgar un método para producir la composición oftálmica. Según una forma de realización de este método, se prepara una solución acuosa de HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP, o bien preparando una solución de uno de los componentes y añadiendo el segundo componente a la solución o bien preparando dos soluciones separadas y mezcándolas. En formas de realización preferidas, se añaden luego componentes de un tampón (normalmente pesos sustancialmente iguales de ácido bórico y tetraborato de sodio decahidrato; en algunas formas de realización, ácido cítrico y citrato de trisodio). Si es necesario, se añade luego el agua suficiente para diluir las concentraciones de los ingredientes activos hasta concentraciones predeterminadas, típicamente aproximadamente 0,05 %-0,2 % p/v de HA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 0,5 %-6 % p/v de PVP. En formas de realización preferidas, la osmolaridad se ajusta luego (típicamente a aproximadamente 0,3 osmoles L-1) mediante adición de sal (en formas de realización preferidas, NaCI). En formas de realización preferidas, el pH se ajusta luego añadiendo ácido o base (típicamente 0,1-0,5 M HCl o 0,1-0,5 NaoH) si fuera necesario. En formas de realización preferidas, el pH se ajusta a un valor entre aproximadamente 5 y aproximadamente 8. En las formas de realización más preferidas, el pH se ajusta a un valor de aproximadamente 7,4.

[0063] Según una segunda forma de realización del método, se prepara una solución acuosa de PVA en agua. En formas de realización preferidas, el PVA se añade al agua a una temperatura superior a la de ambiente, más preferiblemente alrededor de 60 °C. En formas de realización preferidas, la temperatura se mantiene por encima de la temperatura ambiente hasta que el PVA se disuelve completamente. En formas de realización más preferidas, la temperatura se mantiene entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 80 °C hasta que está completamente disuelto. En las formas de realización más preferidas, la temperatura se mantiene alrededor de 60 °C hasta que el PVA está completamente disuelto. En formas de realización donde la solución se prepara a temperatura elevada, luego se deja enfriar (preferiblemente mediante agitación), típicamente a aproximadamente 25 °C. En formas de realización preferidas, se añaden luego los componentes de un tampón (típicamente ácido cítrico y citrato de trisodio). La pVp y el HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se añaden luego a la solución. Si es necesario, se añade luego el agua suficiente para diluir las concentraciones de los ingredientes activos hasta concentraciones predeterminadas, en general aproximadamente 1,4 % de PVA, aproximadamente 0,05 %-0,2 % p/v de HA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y 0,5 %-6 % p/v de PVP. En formas de realización preferidas, luego se ajusta la osmolaridad (típicamente a aproximadamente 0,3 osmoles L-1) añadiendo sal (en formas de realización preferidas, NaCl). En formas de realización preferidas, el pH se ajusta luego añadiendo ácido o base (típicamente 0,1-0,5 M de HCl o 0,1-0,5 de NaoH) si fuera necesario. En formas de realización preferidas, el pH se ajusta a un valor entre aproximadamente 5 y aproximadamente 8. En las formas de realización más preferidas, el pH se ajusta a un valor de aproximadamente 7,4.

[0064] Hasta cierto punto, el método no depende del orden exacto en el que se añaden y mezclan los componentes. Como un ejemplo no limitativo, el tampón se puede añadir después de que todos los ingredientes activos se hayan mezclado en vez de después de la preparación de una solución que contenga solo uno de estos. En general, los ajustes finales de la osmolaridad y el pH serán los últimos pasos de la preparación, pero los inventores contemplan adiciones intermedias de sal, ácido, y base, que tienen lugar entre otros pasos de la invención, como dentro del alcance de la invención.

[0065] Está también dentro del alcance de la invención divulgar un método para tratar el síndrome del ojo seco. El método comprende la administración de la composición oftálmica de la presente invención a un paciente que lo necesite, preferiblemente en forma de gotas, hasta que los síntomas del síndrome del ojo seco se alivien.

[0066] Los siguientes ejemplos no limitativos se dan para ilustrar la invención que se describe aquí y para proporcionar una descripción de las mejores formas que contemplan los inventores para su uso. Además de descripciones de varias formas de realización no limitativas de la invención, los ejemplos revelan también varias formas de realización no limitativas de métodos para la preparación de la composición oftálmica que se describe aquí.

EJEMPLO 1

[0067] Se preparó una solución de 50 g de PVP (Plasdone C-30) en 500 ml de agua purificada, y se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa de la PVP. Luego, se diluyó la solución con 400 ml adicionales de agua purificada. Se añadió 1,0 g de hialuronato de sodio, y se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del hialuronato de sodio. Luego, se agitó la solución durante aproximadamente 10 minutos. Luego se añadieron 1,9 g de ácido bórico y se agitó la solución resultante durante 10 minutos. Luego se añadieron 1,9 g de tetraborato de sodio decahidrato y se agitó la solución resultante durante 10 minutos adicionales. Se añadió agua suficiente para llevar el volumen total a 1000 ml. Se ajustó la osmolaridad de la solución a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 7 g de NaCl, y se añadieron 0,5 ml de HCl concentrado para bajar el pH a 7,4 aproximadamente. La composición final, que comprendía ~0,1 % de hialuronato de sodio, ~5 % de PVP, ~0,19 % de H³BO³; ~0,19 % de Na2B4Oy10H2O, y ~0,7 % de NaCl, se transfirió a botellas de 100 ml.

Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)

[0068] Se preparó una solución de 1,0 g de hialuronato de sodio en 400 ml agua purificada, y se inspeccionó visualmente para confirmar la completa disolución del hialuronato de sodio. Se preparó una segunda solución de 6,0 g de PVP (Plasdone C-30) en 400 ml, y se inspeccionó visualmente para confirmar la completa disolución de la PVP. Luego, las dos soluciones se combinaron y se agitaron durante aproximadamente 10 minutos. Luego se añadieron 1,9 g de ácido bórico y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Luego se añadieron 1,9 g de tetraborato de sodio decahidrato y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua suficiente para alcanzar el volumen total de 1000 ml. Luego, la osmolaridad de la solución se ajustó a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 7 g de NaCl, y el pH se ajustó a ~7,4 añadiendo HCl concentrado. Luego, el producto final, una solución acuosa que comprendóa ~0,1 % de hialuronato de sodio, ~0,6 % de PVP, ~0,19 % de H³BO³; ~0,19 % de Na2B4O7-10H2O, y ~0,7 % de NaCl, se transfirió a botellas de 100 ml.

EJEMPLO 3

[0069] Se añadieron 50,0 g de PVP (Plasdone C-30) en varias etapas a 900 ml de agua purificada mediante agitación. La disolución completa de la PVP se confirmó mediante inspección visual. Luego, se añadió 1,0 g de hialuronato de sodio mediante agitación. La solución resultante se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del hialuronato de sodio. Se añadieron 84 mg de ácido cítrico y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 18,8 g de citrato de trisodio, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. Se añadió agua purificada suficiente para llevar el volumen a 1000 ml. La osmolaridad se ajustó a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 3 g de NaCl. El pH se ajustó a 7,4 añadiendo ~6 ml de una solución de de NaOH 0,5 M. La composición resultante (~0,1 % de hialuronato de sodio, ~5 % de PVP, ~0,008 % de ácido cítrico, ~1,8 % de citrato de trisodio, y ~0,3 % de NaCl) se transfirió a botellas de 10 ml.

Ejemplo 4 (ejemplo de referencia)

[0070] Se añadieron 6,0 g de PVP (Plasdone C-30) en etapas a 900 ml de agua purificada mediante agitación. La disolución completa de la PVP se confirmó mediante inspección visual. Luego, se añadió 1,0 g de hialuronato de sodio mediante agitación, y la solución resultante se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del hialuronato de sodio. Se añadieron 84 mg de ácido cítrico y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 18,8 g de citrato de trisodio, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. Luego se añadió el agua suficiente para llevar el volumen total a 1000 ml. La osmolaridad de la solución se ajustó a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 4,1 g de NaCl. El pH se ajustó luego a 7,4 añadiendo ~1,4 g de una solución de NaOH 0,5 M. La composición resultante (~0,1 % de hialuronato de sodio, ~0,6 % de PVP, ~0,008 % de ácido cítrico, ~1,8 % de citrato de trisodio, y ~0,4 % de NaCl) se transfirió a botellas de 100 ml.

Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)

[0071] Se añadieron 14,0 g de PVA en varias etapas a 700 ml de agua purificada con 60 °C y se agitó durante 1 hora usando un agitador mecánico, tiempo durante el que la temperatura se mantuvo constante a 60 °C. La solución resultante se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del PVA, y luego se enfrió a 25 °C mediante agitación continua. Se añadieron 50,0 g de PVP (Plasdone C-30) a la solución y se agitó hasta que la PVP se disolvió completamente, como se confirmó por inspección visual. Luego se añadieron 1,0 g de hialuronato de sodio a la solución y se agitó hasta que el hialuronato de sodio se disolvió completamente, como se confirmó por inspección visual. Luego se añadió agua suficiente para llevar el volumen total a 1000 ml y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se ajustó la osmolaridad a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo aproximadamente 7,8 g de NaCl. La solución se agitó luego durante 10 minutos adicionales. El pH se ajustó luego a 7,4 añadiendo varias gotas de una solución acuosa de NaOH (0,5 M), dando como resultado una solución acuosa de ~0,1 % de hialuronato de sodio, ~5,0 % de PVP, ~1,4 % de PVA, y ~0,8 % de NaCl. La composición resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 |_im antes de almacenarla en contenedores cerrados herméticamente.

Ejemplo 6 (ejemplo de referencia)

[0072] Se añadieron 14,0 g de PVA en varias etapas a 700 ml de agua purificada con 60 °C y se agitó durante 1 hora usando un agitador mecánico, tiempo durante el que la temperatura se mantuvo constante a 60 °C. La solución resultante se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del PVA, y luego se enfrió a 25 °C mediante agitación continua. Se añadieron 6,0 g de PVP (Plasdone C-30) a la solución y se agitó hasta que la PVP se disolvió completamente, como se confirmó mediante inspección visual. Luego se añadió 1,0 g de hialuronato de sodio a la solución y se agitó hasta que el hialuronato de sodio se disolvió completamente, como se confirmó mediante inspección visual. Se añadió agua suficiente para llevar el volumen total a 1000 ml. La osmolaridad se ajustó a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 9,3 g de NaCl seguido de una agitación durante 10 minutos. El pH se ajustó luego a 7,4, añadiendo 1,5 ml de una solución acuosa NaOH (0,1 M) y 1 ml de HCl 0,1 M, dando como resultado una solución acuosa de ~0,1 % de hialuronato de sodio, ~0,6 % de PVP, ~1,4 % de PVA, y ~0,8 % de NaCl. La composición resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 |_im antes de almacenarla en contenedores cerrados herméticamente.

Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)

[0073] Se añadieron 14,0 g de PVA en varias etapas a 700 ml de agua purificada con 60 °C y se agitó durante 1 hora usando un agitador mecánico, tiempo durante el que la temperatura se mantuvo constante a 60 °C. La solución se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del PVA y luego se enfrió a 25 °C mediante agitación continua. Luego se añadieron 84 mg de ácido cítrico, y la solución resultante se agitó durante q0 minutos adicionales. Luego se añadieron 18,8 g de citrato de trisodio, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. Se añadieron 50,0 g de PVP (Plasdone C-30) a la solución y se agitaron hasta que la PVP se disolvió completamente, como se confirmó por inspección visual. Luego se añadió 1,0 g de hialuronato de sodio a la solución y se agitó hasta que el hialuronato de sodio se disolvió completamente, como se determinó por inspección visual. Luego se añadió agua suficiente para llevar el volumen total a 1000 ml. La osmolaridad se ajustó a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 2 g de NaCl. El pH se ajustó luego a 7,4 añadiendo ~4,5 ml de una solución acuosa de NaOH (0,5 M), dando como resultado una solución acuosa de ~0,1 % de hialuronato de sodio, ~5,0 % de PVP, ~1,4 % de PVA, ~0,188 % de citrato sódico, ~0,008 % de ácido cítrico, y ~0,5 % de NaCl. La composición resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 |_im antes de almacenarla en contenedores cerrados herméticamente.

Ejemplo 8 (ejemplo de referencia)

[0074] Se añadieron 14,0 g de PVA en varias etapas a 700 ml de agua purificada con 60 °C y se agitó durante 1 hora usando un agitador mecánico, tiempo durante el que la temperatura se mantuvo constante a 60 °C. La solución se inspeccionó visualmente para confirmar la disolución completa del PVA y luego se enfrió a 25 °C mediante agitación continua. Luego se añadieron 84 mg de ácido cítrico, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. Luego se añadieron 18,8 g de citrato de trisodio, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. Se añadieron 6,0 g de PVP (Plasdone C-30) a la solución y se agitó hasta que la PVP se disolvió completamente, como se confirmó por inspección visual. Luego se añadieron 1,0 g de hialuronato de sodio a la solución y se agitó hasta que el hialuronato de sodio se disolvió completamente. Luego se añadió el agua suficiente para llevar el volumen total a 1000 ml y la solución resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. La osmolaridad se ajustó a ~0,3 osmoles L-1 añadiendo 2,5 g de NaCl. El pH se ajustó luego a 7,4 añadiendo 7,9 g de una solución acuosa de NaOH (0,1 M), dando como resultado una solución acuosa de ~0,1 % de hialuronato de sodio, ~0,6 % de PVP, ~1,4 % de PVA, ~0,188 % de citrato sódico, ~0,008 % de ácido cítrico, y ~0,8 % de NaCl. La composición resultante se filtró a través de un filtro de 0,2 |_im antes de almacenarla en contenedores cerrados herméticamente.

Ejemplo 9 (composiciones que comprenden PVA que no son parte de la invención)

[0075] Se hicieron pruebas sobre la estabilidad a largo plazo de las composiciones de la presente invención. Se anallizaon las concentraciones de los ingredientes activos en las composiciones, y se midieron algunas propiedades físicas críticas, en el momento de la preparación y de nuevo después de 3 meses de incubación a 40 °C. En la Tabla 1 se resumen los resultados para composiciones que comprenden HA y PVP, y en la Tabla 2 se resumen los resultados para composiciones que comprenden HA, PVP, y PVA.

TABLA 1

HA, PVP, tampón de citrato HA, PVP, tampón de citrato

inicial incubación a 40 °C inicial incubación a 40 °C durante 3 meses durante 3 meses apariencia líquido claro líquido claro líquido claro líquido claro HA (ensayo) 0,10 % 0,009 % 0,10 % 0,097 % PVP (ensayo) 0,59 % 0,58 % 5,14 % 5,24 % pH 7,4 7,4 7,3 7,2 dens. rel. (g/mL) 1,012 1,016 1,024 1,024 osmolaridad 310,3 321,3 310,3 322,0 (mOsm/L)

viscosidad 6,8 - 9,9 -(mPas)

TABLA 2

HA, PVP, PVA tampón de citrato HA, PVP, PVA tampón de citrato inicial incubación a 40 °C inicial incubación a 40 °C durante 3 meses durante 3 meses apariencia líquido claro líquido claro líquido claro líquido claro HA (ensayo) 0,11 % 0,11 % 0,10 % 0,10 % PVP (ensayo) 0,77 % 0,77 % 5,24 % 5,43 % PVA (ensayo) 1,43 % 1,40 % 1,65 % 1,60 %

pH 7,0 6,5 7,2 6,5 dens. rel. (g/mL) 1,017 1,018 1,027 1,024

___________(continuación)______________________________________ HA, PVP, PVA tampón de citrato_____ HA, PVP, PVA tampón de citrato inicial incubación a 40 °C inicial incubación a 40 °C durante 3 meses durante 3 meses osmolaridad (mOsm/L) 284,6 305,3 317,3 332,0 viscosidad (mPas) 6,8 - 9,9 -[0076] En el momento de la preparación de las composiciones se llevaron a cabo mediciones de viscosidad.

[0077] Como se puede observar a partir de los resultados resumidos en las tablas, las composiciones de la presente invención muestran una estabilidad a largo plazo excelente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición oftálmica consistente en:

una solución acuosa de ácido hialurónico (HA) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; polivinilpirrolidona (PVP);

una cantidad de una sal inorgánica suficiente para llevar la composición a una osmolaridad predeterminada; ácido fuerte o base fuerte según sea necesario para llevar la composición a un pH predeterminado; y opcionalmente, un tampón;

caracterizada por el hecho de que

dicha composición oftálmica es apta para la administración tópica; y

dicha composición oftálmica está caracterizada por una concentración de HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de aproximadamente 0,1 % p/v y una concentración de PVP de aproximadamente 5 % p/v, donde el término "aproximadamente" se refiere a cantidades dentro de ±25 %de la cantidad expresada.

2. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde al menos uno de los siguientes enunciados se cumple:

dicho PVP tiene un peso molecular medio entre 50.000 y 65.000 daltons;

dicho pH predeterminado está entre 5 y 8; y

dicha sal inorgánica no es una sal de un ácido débil.

3. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde dicha sal inorgánica es NaCl.

4. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde la osmolalidad de dicha composición oftálmica es aproximadamente de 0,3 osmoles L-1.

5. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde dicho tampón se escoge del grupo que consiste en (a) un tampón de ácido bórico/borato; y (b) un tampón de ácido cítrico/citrato.

6. Composición oftálmica según la reivindicación 5, donde dicho tampón es un tampón de ácido bórico/borato que comprende ácido bórico y tetraborato de sodio decahidrato en concentraciones sustancialmente iguales (p/v).

7. Composición oftálmica según la reivindicación 1, donde dicha composición contiene aproximadamente 0,1 % p/v de hialuronato de sodio, aproximadamente 5 % p/v de PVP, aproximadamente 0,19 % p/v de ácido bórico y aproximadamente 0,19 % p/v de tetraborato de sodio decahidrato y NaCl suficiente para llevar la osmolaridad a aproximadamente 0,3 osmoles L-1.

8. Método de producción de una composición oftálmica, donde dicho método consiste en:

preparar una solución acuosa que comprende HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP; añadir una cantidad de una sal inorgánica que no sea la sal de un ácido débil suficiente para ajustar la osmolaridad a un nivel predeterminado;

mezclar hasta que dicha sal inorgánica que no es la sal de un ácido débil se disuelva; opcionalmente, añadir al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en sales inorgánicas y tampones;

añadir opcionalmente suficiente ácido o base para ajustar el pH a un pH predeterminado;

y

añadir agua adicional como sea necesario para producir una composición caracterizada por concentraciones de HA y PVP de aproximadamente 0,1 % p/v y 5 % p/v, respectivamente, donde el término "aproximadamente" se refiere a cantidades dentro del ±25 %de la cantidad expresada.

9. Método según la reivindicación 8, donde dicho paso de preparar una solución acuosa que comprende HA o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y PVP comprende:

preparar una solución acuosa de HA o sal del mismo farmacéuticamente aceptable o;

preparar una solución acuosa de PVP; y,

mezclar las dos soluciones.

10. Método según la reivindicación 8, donde dicho paso de añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a un pH predeterminado comprende añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH entre 5 y 8.

11. Método según la reivindicación 10, donde dicho paso de añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a un pH predeterminado comprende añadir suficiente ácido o base para ajustar el pH a 7,4.

12. Método según la reivindicación 8, donde dicho paso de añadir al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en sal inorgánica y tampones comprende un paso de añadir un tampón escogido del grupo que consiste en (a) un tampón de ácido bórico/borato y (b) un tampón de ácido cítrico/citrato.

13. Método según la reivindicación 12, donde dicho paso de añadir un tampón comprende un paso escogido del grupo que consiste en:

añadir pesos sustancialmente iguales de ácido bórico y decahidrato de tetraborato de sodio; y, añadir citrato de trisodio y ácido cítrico en una proporción en peso de aproximadamente 18800: 84.

14. Método según la reivindicación 8, donde al menos uno de los siguientes enunciados se cumple:

dicha sal inorgánica es NaCl; y,

dicho nivel predeterminado es aproximadamente de 0,3 osmoles L-1.

15. Composición oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 para usar en el tratamiento de síndrome del ojo seco.