ES2879995T3 - Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington - Google Patents

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Suresh Babu
Anuradha Bhattacharyya
Seongwoo Hwang
Minakshi Jani
Young-Choon Moon
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Abstract

Compuesto para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington (EH) en un sujeto que lo necesita, en el que el compuesto va a administrarse al sujeto en una cantidad eficaz, en el que el compuesto es de fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** o forma del mismo, en la que X es CH2, O, NR5 o un enlace; A es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C9-10, en la que: el arilo se selecciona de : i) fenilo sustituido con hidroxilo y opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales, en el que los sustituyentes adicionales se seleccionan cada uno del grupo que consiste en R1 e hidroxilo, y ii) naftilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en el que los sustituyentes se seleccionan cada uno del grupo que consiste en R1 e hidroxilo, el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, 9H-purinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, acridinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[5,1-a]isoquinolinilo, 1,4- dihidroindeno[1,2-c]-1H-pirazolilo, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)- ona, 5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolinilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]oxazol- 2(3H)-ona, quinolin-2(1H)-ona, quinazolin-4(1H)-ona, quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, benzo-[d]oxazolilo y pirazolo[1,5-a]piridinilo, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R1, el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro-2H-piranilo, dihidro-piridinilo, tetrahidro-piridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro-pirimidinilo, 1,4,5,6- tetrahidropirimidinilo, dihidro-pirazinilo, tetrahidro-pirazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, 1,4-diazepanilo, dihidro-indolilo, indolinilo, tetrahidro-indolilo, dihidro-indazolilo, tetrahidro-indazolilo, dihidro-isoindolilo, dihidro- benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidro-benzotienilo, tetrahidro-benzotienilo, dihidro-bencimidazolilo, tetrahidro-bencimidazolilo, dihidro-benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, tetrahidro-benzooxazolilo, dihidro-benzooxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, tetrahidro-benzooxazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidro-quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, dihidro-quinazolinilo, tetrahidro-quinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 1,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo, tetrahidro-2H- 0 piranilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4- dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4- b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H- 5 pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazolilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol- (1H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1H- isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H- isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptenilo, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R)-3- azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6- diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo, 2,8- diazaspiro[4.5]decanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.1]octilo, 1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazolilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, dihidroquinolinilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, piridin-2(1H)-ona, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo y 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, en la que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2, y el cicloalquilo C9-10 es un sistema de anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2; B es heterociclilo monocíclico, en la que el heterociclilo es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R4; R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4- carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino- carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril- alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil- alquilo C1-4, heterociclil-alcoxilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4, en la que: el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3; R2 es halógeno, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2- amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxil- alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4, en la que: el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3; R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4- amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino- carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, 0 alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4- alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4- carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, 5 heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4; R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino o hidroxil-alquil C1-4-amino; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxil-alquilo C1-4; en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, un isotopólogo, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
La presente descripción se refiere a compuestos, a formas o a composiciones de los mismos para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington. En particular, la presente descripción se refiere a compuestos de heteroarilo monocíclico sustituido, a formas y a composiciones farmacéuticas de los mismos para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington.
Antecedentes
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo dominante autosómico progresivo del cerebro, que tiene síntomas caracterizados por movimientos involuntarios, deterioro cognitivo y deterioro mental. La muerte, normalmente provocada por neumonía o arteriopatía coronaria, se produce habitualmente de 13 a 15 años después de la aparición de los síntomas. La prevalencia de la EH es de entre tres y siete individuos por 100.000 en poblaciones de ascendencia europea occidental. En América del Norte, se estima que 30.000 personas padecen EH, mientras que 200.000 personas adicionales están en riesgo de heredar la enfermedad de un progenitor afectado. La enfermedad está provocada por una expansión de repeticiones ininterrumpidas del trinucleótido CAG en el gen huntingtina (Htt) “mutante”, lo que conduce a la producción de HTT (proteína Htt) con un tramo expandido de poli-glutamina (poliQ), también conocido como secuencia de “repeticiones CAG”. En la actualidad no existen terapias con molécula pequeñas que seleccionen como diana la causa subyacente de la enfermedad, lo que deja una gran necesidad insatisfecha de medicamentos que puedan usarse para el tratamiento o la mejora de la EH. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de identificar y proporcionar compuestos de molécula pequeña para el tratamiento o la mejora de la EH.
En la técnica anterior se describen compuestos de piridazina en el contexto del tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (documentos US2014/051672 A1; WO2007/130383 A2; WO2007/003604 A2).
Sumario
La presente descripción se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en la que W, X, A y B son tal como se definen en el presente documento, o formas y composiciones de los mismos.
En particular, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I), o a una forma o a una composición del mismo, para su uso en un método para el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto, o una forma o composición del mismo, al sujeto.
La presente descripción se refiere además a un compuesto de fórmula (I), o a una forma del mismo, en combinación con agentes que tienen actividad aditiva o sinérgica, proporcionando de ese modo un producto de combinación para su uso en el tratamiento de la EH.
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0002
o una forma del mismo, en la que
W es CH=CH o S;
X es CH2 , CH(alquilo C1-4), C(alquilo Ci-4)2, CH=CH, O, NR5 o un enlace;
A es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C9-10,
en la que el arilo se selecciona de fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados cada uno de R1,
en la que el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico, en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos, tales como un átomo de O, S, o N,
cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R1, en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de N, O o S,
cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2 , y en la que el cicloalquilo C9-10 es un sistema de anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2 ;
B es heterociclilo,
en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R4 ;
R1 es halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-aminocarbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, heterociclil-alcoxilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4,
en la que el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos tales como un átomo de O, S o N,
en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
en la que cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R2 es halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4, en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
en la que cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil Ci-4-amino, heteroaril-alquil Ci-4-amino-carbonilo, heteroarilalquil Ci-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil Ci-4-amino-carbonil-alquilo Ci-4, heteroaril-alquil Ci-4-carbonil-aminoalquilo Ci-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-4, fenilo o fenil-alcoxilo C i-4;
R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-4, hidroxil-alquilo Ci-4, amino, alquil C i-4-amino, (alquil C i-4)2-amino o hidroxil-alquil C i-4-amino; y
R5 es hidrógeno, alquilo Ci-4 o hidroxil-alquilo C i-4;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Una realización de la presente descripción se refiere además a un compuesto para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (la) y fórmula (Ib):
Figure imgf000004_0001
o una forma del mismo, en la que
X es CH2 , CH(alquilo C i-4), C(alquilo Ci-4)2, CH=CH, O, NR5 o un enlace;
A es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C9-io,
en la que arilo se selecciona de fenilo y naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados cada uno de Ri,
en la que el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos, tales como un átomo de O, S o N, cada uno opcionalmente sustituido con i , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de Ri,
en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene i, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con i , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2 , y
en la que el cicloalquilo C9-io es un sistema de anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con i, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2 ;
B es heterociclilo,
en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene i, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con i , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R4;
Ri es halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-4, halo-alquilo Ci-4, amino, alquil Ci-4-amino, (alquil Ci-4)2-amino, amino-alquilo Ci-4, alquil Ci-4-amino-alquilo Ci-4, (alquil Ci-4)2-amino-alquilo Ci-4, amino-carbonilo, alquil Ci-4-amino-carbonilo, alquil Ci-4-amino-carbonil-alquilo Ci-4, alquil Ci-4-carbonil-amino, alquil Ci-4-carbonil-aminoalquilo Ci-4, hidroxil-alquilo Ci-4, alquil Ci-4-carbonilo, alcoxilo Ci-4, halo-alcoxilo Ci-4, amino-alcoxilo Ci-4, hidroxilalcoxilo Ci-4, alquil Ci-4-alcoxilo Ci-4, alquil Ci-4-amino-alcoxilo Ci-4, (alquil Ci-4)2-amino-alcoxilo Ci-4, alquil Ci-4-carbonil-amino-alcoxilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alcoxilo Ci-4, alcoxi Ci-4-carbonilo, alcoxi Ci-4-carbonil-amino, alcoxi Ci-4-carbonil-amino-alcoxilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo Ci-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-4, heteroaril-alquil C i-4-amino, heteroaril-alquil Ci-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C i-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C i-4-amino-carbonil-alquilo Ci-4, heteroarilalquil C i-4-carbonil-amino-alquilo Ci-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-4, heterociclil-alcoxilo Ci-4, fenilo o fenilalcoxilo Ci-4,
en la que el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos tales como un átomo de O, S o N, en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1,2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
en la que cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R2 es halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4;
R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-aminoalquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxilalcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroarilalquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4;
R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino o hidroxil-alquil C1-4-amino; y
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxil-alquilo C1-4;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Otra realización de la presente descripción se refiere además a compuestos para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia) y fórmula (Ib):
Figure imgf000005_0001
(la) (Ib)
o una forma del mismo, en la que
X es O, NH, N(CH3) o un enlace;
A es arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en la que arilo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0002
al a2
y
Figure imgf000006_0001
en la que el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
en la que el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0002
B es heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Ría, Rib y Ric son cada uno, cuando las valencias disponibles lo permiten, uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, aminocarbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroarilalquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-aminoalquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, heterociclil-alcoxilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4,
en la que heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos tales como un átomo de O, S o N,
en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1,2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
en la que cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R2a, R2b y R2c son cada uno, cuando las valencias disponibles lo permiten, uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4,
en la que el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1,2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
en la que cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3 ;
R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-aminocarbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4; y
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4 , amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino o hidroxil-alquil C1-4-amino;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia11), fórmula (Ia15), fórmula (Ia18) o fórmula (Ib1):
Figure imgf000009_0001
o una forma del mismo, en la que (cuando están presentes),
X se selecciona de O, NR5 o un enlace;
A se selecciona de fenilo, tiofenilo, indazolilo, piridinilo, pirimidinilo o fenoxilo,
en la que fenilo y fenoxilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno de R1a,
en la que tiofenilo, indazolilo, piridinilo, pirimidinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R1a,
B se selecciona de 1 H-pirazolilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct¡lo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octilo o 2,7-diazaspiro[3.5]nonilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R4a;
R1a se selecciona de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alcoxilo C1-4 o heteroarilo, en la que el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos tales como un átomo de O, S o N, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3a;
R3a se selecciona de nitro o alquilo C1-4; y,
R4a es alquilo C1-4;
R5a es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxil-alquilo C1-4;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia11), fórmula (Ia15), fórmula (Ia18) o fórmula (Ib1), o una forma del mismo, en la que (cuando están presentes),
R1a se selecciona de fluoro, cloro, hidroxilo, metilo, difluorometilo, amino, metoxilo o 1 H-pirazolilo o 1H-imidazol-1-ilo,
en la que 1 H-pirazolilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3a; R3a se selecciona de nitro o metilo o amino; y,
R4a es metilo o etilo;
R5a es hidrógeno o metilo;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia1) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b y X, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación con múltiples sustituyentes separados por una coma; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b y X no están presentes:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia2) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b, y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación con múltiples sustituyentes separados por una coma; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b y R4a no están presentes:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0003
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia3) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b y X, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación con múltiples sustituyentes separados por una coma; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b y X no están presentes:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia4) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, R1a, R1b y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, R1a, R1b y R4a no están presentes:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0003
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia5) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a y R1b, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación con múltiples sustituyentes separados por una coma; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a y R1b no están presentes:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000014_0003
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia6) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a no están presentes:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0005
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia7) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a no están presentes:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0004
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia8) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes Ría y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes Ría y B no están presentes:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0005
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia9) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes Ría y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes Ría y B no están presentes:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0004
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia10) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes Ría y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes Ría y B no están presentes:
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0006
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula ( la íí) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes A, X y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes A, X y R4a no están presentes:
í5
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia11) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes A, X y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes A, X y R4a no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia11) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes A, X y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes A, X y R4a no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia12) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, R1a y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, R1a y B no están presentes:
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(la 12)
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia13) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, R1a y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, R1a y R4a no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia14) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X y B no están presentes:
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(la 14)
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia15) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, Ría y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, Ría y R4a no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia15) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, R1a y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, R1a y R4a no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia15) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, R1a y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, R1a y R4a no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia16) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a y R4a no están presentes:
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Figure imgf000025_0004
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia17) o una forma del mismo, en la que sustituyente R1a, cuando están presentes, se indica en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a no están presentes:
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(la 17)
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ia) o una forma del mismo seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia18) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X y B no están presentes:
Figure imgf000025_0002
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (la) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ia18) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes X, R1a y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes X, R1a y B no están presentes:
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Figure imgf000026_0003
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib1) o una forma del mismo, en la que el sustituyente A se indica en la tabla a continuación:
Figure imgf000026_0002
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib1) o una forma del mismo, en la que el sustituyente A se indica en la tabla a continuación:
Figure imgf000027_0004
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib1) o una forma del mismo, en la que el sustituyente A se indica en la tabla a continuación:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0005
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib2) o una forma del mismo, en la que el sustituyente A se indica en la tabla a continuación:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib3) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b y B, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b y B no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib4) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b, R1c, R1d (cada uno representativo del alcance de R1) y X, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b, R1c, R1d y X no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib5) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b, R1c, R1d (cada uno representativo del alcance de R1) y R4a, cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b, R1c, R1d y R4a no están presentes:
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(Ib 5)
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib6) o una forma del mismo, en la que los sustituyentes R1a, R1b, R1c y R1d (cada uno representativo del alcance de R1), cuando están presentes, se indican en la tabla a continuación; y “--” indica que uno o más sustituyentes R1a, R1b, R1c y R1d no están presentes:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib7) o una forma del mismo, en la que el sustituyente R1b, cuando está presente, se indica en la tabla a continuación:
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Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (Ib) o una forma del mismo, para el uso de la presente descripción, seleccionado de un compuesto de fórmula (Ib8) o una forma del mismo, en la que el sustituyente R1b, cuando está presente, se indica en la tabla a continuación:
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(Ib 8)
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Una realización incluye un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo, para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo al sujeto, seleccionado del grupo que consiste en:
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en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Otra realización incluye un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo, para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo (en el que el número de compuesto (#1) indica que se aisló la forma de sal) al sujeto, seleccionado del grupo que consiste en:
Comp. Nombre
1 6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
2 6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3 2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)-piridazin-3-il)fenol
4 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzo[b]-tiofen-5-carbonitrilo
5 6-(quinolin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6 3-(benzo[b]-tiofen-2-il)-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-oxi)piridazina
7 2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)fenol
8 6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
9 6-(benzo[b]-tiofen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolina
6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolina
N-metil-6-(quinolin-7-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-metil-6-(quinolin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-metil-6-(6-fenilpiridin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(6-(1H-pirrol-1-il)pi ridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina metil-(6-quinoxalin-2-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
metil-(6-quinolin-3-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
N-metil-6-(ftalazin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[c][1,2,5]oxa-diazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(2-metilbenzo-[d]oxazol-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-doro-2-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- (6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-doro-2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)piridazin-3-il)fenol
4- hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)benzonitrilo
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenol
2- fluoro-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-pi ridazin-3-il)fenol
3.5- dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4.5- dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
4.5- difluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)benzonitrilo
1- alil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
6- (benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-alil-3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol
5-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-(2-morfolino-etil)-1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
5-(5-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-((6-((2-hidroxi-etil)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-pi razol-1-il)fenol
2-(6-(piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-((-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(1 H-pi razol-1 -il)-2-(6-(pirrolidi n-3-il-oxi)pi ridazi n-3-il)fenol
2-(6-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)pi ridazin-3-il)-5-( 1 H-pirazol-1 -il)fenol
(5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridazin-3-il)fenol
2-(6-((3-fluoropiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-1H-pirazol-1-il-2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-oxi)-piridazin-3-il)fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol
2- (6-piperazin-1-il-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
3- (6-(azetidin-3-ilamino)-pi ridazin-3-il)naftalen-2-ol
2-(6-(azetidin-3-ilamino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)pi ridazin-3-il)-5-( 1 H-pirazol-1 -il)fenol
2-(6-(1,4-diazepan-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(3,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)-piridazin-3-il)-5-1H-pirazol-1-il-fenol
2-(6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(7-(2-hidroxietil)-2,7-diazaspiro[4.4]-nonan-2-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol 2- (6-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pi ridazin-3-il)-5-( 1 H-pirazol-1 -il)fenol 3- (6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
5-(1 H-pirazol-1-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)pi ridazin-3-il)fenol
2- (6-piperidin-4-il-piridazin-3-il)-5-1H-pirazol-1-il-fenol
3- (6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-( 1,2,3,6-tetrahidropi ridi n-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(piperidin-4-il)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
(3-((7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)oxi)propil)carbamato de terc-butilo
7-(3-amino-propoxi)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-pi ridazin-3-il)naftalen-2-ol N-(3-((7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)oxi)propil)acetamida
7-(3-hidroxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol 7-(3-metoxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol 7-(2-morfolinoetoxi)-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol 3-(6-(piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6-trimetilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
2- (6-((6S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol 7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-2-naftonitrilo
3- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(piperidinilmetil)naftalen-2-ol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(pirrolidinilmetil)naftalen-2-ol
1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
1- doro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
7-metoxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-metoxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)naftalen-2-ol 7-(difluorometil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)oxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2- ol
7-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol 2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benceno-1,3-diol 3- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)fenol
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)fenol 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
3- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenol
3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(pi ridina-3-il)fenol
5- (1-cidopentil-1H-pirazol-4-il)-3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3',5-dimetoxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-(1,1'-bifenil)-3-ol
3-(benciloxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol 3-etoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol 3-(cidopropilmetoxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
2- metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol 5-doro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrilo
2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3- il)fenol
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3- il)fenol
4- (1H-indol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4-(cidopent-1-en-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-3-il)fenol
140 4-(4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
141 4-(4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
142 4- (4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
143 5- (1H-indazol-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
144 4-doro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
145 4- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol 146 5- fluoro-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpi peridin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol 147 5-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pi razol-4-il)fenol
148 5- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-4-(1H-pi razol-5-il)fenol 149 6- hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 150 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1,4-dihidroindeno[1,2-c]-1H-pirazol-7-ol oxima de 6-hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-1511 ona
152 5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-indeno-1,6-diol
1531 2- amino-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5-ol 1541 9-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol 4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-155
il)metil)benzamida
156 4- (4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 157 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
158 6- (3-(benciloxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
159 6-(1-(benciloxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
1601 3- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 1611 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-1621 2(1H)-ona
5- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-1631 2(1H)-ona
1641 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol
1651 5-cloro-3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
1661 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
1671 3- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenol 168 5-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
169 5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
170 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
171 5- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-3-(trifluorometil)pi ridin-2-172 ol
173 5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 174 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 175 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
176 4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
177 5- (6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 178 4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 179 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)fenol
180 5- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-3-ol
1-ciclopropil-4-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-181 ona
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenol 5-(ddopent-1-en-1-N)-2-(6-(metN(2,2,6,6-tetrametNpiperidm-4-N)ammo)piridazm-3-N)fenol
5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)fenol
5-(1H-imidazol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-nitro-1H-imidazol-2-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)fenol
5- (1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 1- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
2- (6-((3aR,6aS)-5-(2-hidroxietil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-y1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-(6-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol 4- (3-hidroxi-4-(6-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-2(1H)-ona 4-(3-hidroxi-4-(6-((3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
2-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
4-(4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)piridazin-3-il)-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol
6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6- (6-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
7- (6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
1- ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1,6-diol
6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-carbonitrilo
6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol
8- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
2- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
3- cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
7- hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-carbonitrilo 225 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol 2261 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
227 6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3,7-diol
228 3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
229 3- isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
230 7- hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
2311 7-hidroxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona 232 4- metoxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
233 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinolin-7-ol 234 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-morfolinoquinolin-7-ol
235 4-(dimetilamino)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-7-ol 236 4-etoxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
2- metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-237 7-ol
2381 4- metoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-6-ol
2391 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
240 6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol 241 3- doro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-6-ol
242 3-bromo-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-6-ol
243 3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
244 5- bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
245 6- hidroxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona 246 2,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
247 2- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
248 3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
249 4- metoxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-7-ol
250 4-(azetidin-1-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol 251 7- hidroxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolona-4-carbonitrilo 252 4-cidopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-quinolin-7-ol
4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-253 il)quinolin-7-ol
2541 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7- ol
255 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(oxetan-3-il)quinolin-7-ol 2561 4-(dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-quinolin-7-ol
257 7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona
258 6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol
259 7- hidroxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
260 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol
261 7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)isoquinolin-1-carbonitrilo
262 7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
263 6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
264 6- hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)isoquinolin-1-carboxamida 265 7- hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-2-carboxamida
266 6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-2-carboxamida
267 6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2-carboxilato de metilo 268 6- hidroxi-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
269 7- hidroxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
270 7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
271 7-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
272 1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol
273 1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
274 1,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
275 7-hidroxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-carbonitrilo 276 1- amino-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
277 7-hidroxi-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona
278 6-hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona 279 2- metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2H-indazol-6-ol
280 1- metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-indazol-6-ol
2811 6- hidroxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona 282 2- etil-6-hidroxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona
283 1-etoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
284 7- (6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1,6-diol
285 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-3-fenilisoquinolin-6-ol
286 3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
287 3-ddopropN-7-(6-(metN(2,2,6,6-tetrametNpiperidm-4-N)ammo)piridazm-3-N)isoqumolm-6-ol
288 3-isopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
289 3-propil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
290 3-isopropil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
291 3-metil-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
292 6- (3-(benciloxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
293 3-doro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-7-ol
294 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
295 3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
296 4- doro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
297 4- doro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-6-ol
300 7- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
301 5- (2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 302 6- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
303 5-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
304 5-(3-metoxi-naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
305 5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-lil)fenil)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpi peridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-306 amina
307 5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 4- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-308 2(1H)-ona
309 5- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2-ol
310 5-(3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
311 N-metil-5-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
312 1- metil-4-(4-(5-(metN(2,2,6,6-tetrametNpiperidm-4-N)ammo)-1,3,4-tiadiazol-2-N)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona
313 5-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina
314 N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
315 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4,-tiadiozol-2-il-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 316 2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4,-tiadiozol-2-il-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
317 5-(3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
318 4- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
319 5- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2-ol 320 3- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
321 3-(5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
3221 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
323 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2-ol
324 2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol
325 5-(2-doro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
326 3- doro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
327 5-(2-doro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 328 3-metoxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-metiloxazol-2-il)fenol 329 2-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol
330 2- (5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
331 5- (7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
332 6- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-7-ol
333 3- metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrilo
334 3-fluoro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrilo
335 3- fluoro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzoato de metilo
5-(2-metoxi-4-(3-(metilamino)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-336 tiadiazol-2-amina
337 7- metoxi-6-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2-carbonitrilo 338 4- (3-metoxi-4-(5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4- (3-cloro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-339 ona
340 5- (2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-cloro-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-341 1,3,4-tiadiazol-2-amina
3421 N-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 343 2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi-1,3,4-tiadiazol
344 5-(2-cloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 345 5-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
346 5-(2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
347 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 348 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 349 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 5-(2-doro-5-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-dorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-dorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2,5-difluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2,3-difluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
4- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)-1- metilpi ridin-2(1 H)-ona
5- (2-fluoro-6-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
2- (2-fluoro-6-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1.3.4- tiadiazol
5- (2,3-difluoro-6-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
6- metoxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1-(2H)-ona
5-(2-doro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-doro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-doro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-doro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-dorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
2-(2-doro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol
5-(2-doro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-metoxi-4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
2-(2-doro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1.3.4- tiadiazol
2-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol
2-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol
382 1- (4-(5-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)morfolin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina 383 2- (2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2-metil-2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-il)-1,3,4-tiadiazol
384 2-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol
385 2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenil)-5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
386 2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
387 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
388 5- (3-cloro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)pi ridin-2(1H)-ona 2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(3-(metilamino)-1H-pirazol-1-389
il)fenol
390 3- fluoro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 391 3,4-difluoro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
392 6- hidroxi-5-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
393 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
394 2-(5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
395 2- (5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
3961 3- fluoro-2-(5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 397 3- cloro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 398 2-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol
399 2-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
400 2- (5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
401 4- metoxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 402 4- hidroxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 403 3- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
404 1- metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 4051 2- (2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 4061 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
4071 (R)-(4-(5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazin-2-il)metanol
408 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo
409 5- (3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 410 5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 4111 2-{6-[(1R,5S)-8-azabiddo[3.2.1]oct-3-N(metN)ammo]piridazm-3-N}-5-(1H-pirazol-4-N)fenol
4121 2-[6-((1R,5S)-8-azabiddo[3.2.1]oct-3-Nammo)piridazm-3-N]-5-(1H-pirazol-4-N)fenol
4131 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
414 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
4151 2-[6-((1R,5S)-8-azabiddo[3.2.1]oct-3-iloxi)piridazm-3-N]-5-(1H-pirazol-4-N)fenol
416 5-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il} fenol
417 5-(1H-imidazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
418 5- (5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
4191 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol
420 6- [2-metoxi-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 421 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
4221 2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
423 5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
4241 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)pi ridazin-3-il]fenol
4251 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4261 2-{6-[metil(piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4271 2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4281 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 4291 2-[6-(8-azabicido[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4301 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 4311 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
432 2-[6-(piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4331 2-{6-[(1R,5S)-8-azab¡ddo[3.2.1]oct-3-¡lam¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4341 6-[2-metox¡-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 435 3-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4361 2-{6-[(2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4371 3-[2-fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
438 3-[4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4391 2-[6-(2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
440 3-fluoro-4-{6-[met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
441 2-{6-[(2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-1-¡l)fenol
442 N-met¡l-6-(2-met¡l-2H-¡ndazol-5-¡l)-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na
443 2-met¡l-5-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-2H-¡ndazol
444 3-(4-doro-2-metox¡fen¡l)-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
445 N-met¡l-6-(2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na
446 6-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pend¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡na
447 3-[2-metox¡-4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4481 3-[5-(1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
449 3-[5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4501 3-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
451 5-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
452 6-[2-fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na
453 3-metox¡-4-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
454 3-[2-metox¡-4-(4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
455 4-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}benceno-1,3-d¡ol
4561 6-[2-doro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na
457 2-(1H-p¡razol-4-¡l)-4-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
4581 3-[2,6-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
459 2-[6-(2,6-d¡azasp¡ro[3.4]oct-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4601 3-{6-[met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-ol
461 6-(1H-p¡razol-4-¡l)-3-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡perid¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}p¡r¡d¡n-2-ol
4621 N,2,2,6,6-pentamet¡l-N-{5-[3-(1H-p¡razol-4-¡l)fenox¡]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}p¡per¡d¡n-4-am¡na
4631 N,2,2,6,6-pentamet¡l-N-{5-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)fenox¡]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}p¡per¡d¡n-4-am¡na
4641 3-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4651 6-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na
en el que una forma del compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en un profármaco, una sal, un h¡drato, un solvato, un clatrato, un ¡sotopólogo, un racemato, un enant¡ómero, un d¡astereómero, un estereo¡sómero, un pol¡morfo y una forma tautomér¡ca del m¡smo.
En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una forma del m¡smo ¡ncluye un compuesto selecc¡onado del grupo que cons¡ste en:
4111 2-{6-[(1R,5S)-8-azab¡ddo[3.2.1]oct-3-¡l(met¡l)ammo]p¡ridazm-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol 4121 2-[6-((1R,5S)-8-azab¡ddo[3.2.1]oct-3-¡lammo)p¡ridazm-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4131 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
414 5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
4151 2-[6-((1R,5S)-8-azab¡ddo[3.2.1]oct-3-¡lox¡)pmdazm-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
416 5-(5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l} fenol 417 5-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
418 5-(5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
4191 2-{6-[met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)fenol 420 6-[2-metox¡-4-(4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 421 5-(4-am¡no-1H-p¡razol-l-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
4221 2-[6-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
423 5-(4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
4241 5-(1H-p¡razol-4-¡l)-2-[6-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]fenol
4251 2-[6-(1-et¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4261 2-{6-[met¡l(p¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4271 2-[6-(p¡per¡d¡n-4-¡lam¡no)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4281 6-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 4291 2-[6-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-en-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4301 6-[2,3-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 4311 3-[2,5-d¡fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
432 2-[6-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4331 2-{6-[(1R,5S)-8-azab¡ddo[3.2.1]oct-3-¡lammo]p¡ridazm-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4341 6-[2-metox¡-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 435 3-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4361 2-{6-[(2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
4371 3-[2-fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
438 3-[4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4391 2-[6-(2,7-d¡azasp¡ro[3.5]non-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol
440 3-fluoro-4-{6-[met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
441 2-{6-[(2,6-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-5-(1H-p¡razol-1-¡l)fenol
442 N-met¡l-6-(2-met¡l-2H-¡ndazol-5-¡l)-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na
443 2-met¡l-5-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-2H-¡ndazol
444 3-(4-cloro-2-metox¡fen¡l)-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lo p¡ per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
445 N-met¡l-6-(2-met¡lp¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 446 6-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡peridm-4-¡l)ox¡]pmdazm-3-¡l}¡m¡dazo[1,2-a]pmdma
447 3-[2-metox¡-4-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4481 3-[5-(1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
449 3-[5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
4501 3-[4-(1H-p¡razol-4-¡l)t¡ofen-2-¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
451 5-(3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
452 6-[2-fluoro-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na 453 3-metox¡-4-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
454 3-[2-metox¡-4-(4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]-6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡na
455 4-{6-[(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]p¡r¡daz¡n-3-¡l}benceno-1,3-d¡ol
4561 6-[2-dom-4-(1H-p¡razol-4-¡l)fen¡l]-N-met¡l-N-(2,2,6,6-tetramet¡lp¡pendm-4-¡l)pmdazm-3-amma 457 2-(1H-pirazol-4-il)-4-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}pirimidin-5-amina 4581 3-[2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
459 2-[6-(2,6-diazaspiro[3.4]oct-2-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4601 3-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol
461 6-(1H-pirazol-4-il)-3-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}piridin-2-ol
4621 N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[3-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina
4631 N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[4-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina
4641 3-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
4651 6-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
Otra realización incluye una sal del compuesto de fórmula (I) o una forma de la misma, para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de la sal del compuesto de fórmula (I) o una forma de la misma al sujeto, seleccionada del grupo que consiste en:
Comp. Nombre
32 clorhidrato de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenol 53 clorhidrato de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol 65 clorhidrato de 2-(6-piperazin-1-il-piridazin-3-il)-5-1 H-pirazol-1-il-fenol
82 trifluoroacetato de 3-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
86 trifluoroacetato de 3-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
88 trifluoroacetato de 3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
89 trifluoroacetato de 3-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
151 clorhidrato de oxima de 6-hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
153 clorhidrato de 2-amino-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5-ol
154 clorhidrato de 9-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol
160 clorhidrato de 3-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
161 clorhidrato de 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2(1 H)-ona
162 clorhidrato de 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona
163 clorhidrato de 5-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona
164 clorhidrato de 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol 165 clorhidrato de 5-cloro-3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
166 clorhidrato de 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
167 clorhidrato de 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
226 clorhidrato de 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
227 formiato de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazi n-3-il)quinolin-3,7-diol
231 clorhidrato de 7-hidroxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpi peridi n-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
formiato de 4-metoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol clorhidrato de 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol formiato de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol
formiato de 4-(dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-quinolin-7-ol
clorhidrato de 6-hidroxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidm-4-il)ammo)piridazm-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona
bromhidrato de 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol clorhidrato de N-metil-5-(5-(1-metiMH-pirazol-4-il)piridm-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidm-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
diclorhidrato de 3-fluoro-2-(5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 2-(2-cloro-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-1,3,4-tiadiazol
clorhidrato de 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4-tiadiazol clorhidrato de (R)-(4-(5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazin-2-il)metanol clorhidrato de 2-{6-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol diclorhidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol
triclorhidrato de 2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol triclorhidrato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]fenol triclorhidrato de 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol tetraclorhidrato de 2-{6-[metil(piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol tetraclorhidrato de 2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
triclorhidrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina clorhidrato de 2-{6-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 6-[2-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
triclorhidrato de 2-{6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 3-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina tetraclorhidrato de 2-[6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 3-[5-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina clorhidrato de 3-[4-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina triclorhidrato de 6-[2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
triclorhidrato de 3-[2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina clorhidrato de 3-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol
clorhidrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[3-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina
4 6 3 clorhidrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[4-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina
464 clorhidrato de 3-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]piridazina y
4 6 5 clorhidrato de 6-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
en el que una forma de la sal del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica de la misma.
En un aspecto, la sal del compuesto de fórmula (I) o una forma de la misma incluye una sal del compuesto seleccionada del grupo que consiste en:
411 clorhidrato de 2-{6-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
412 clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
413 clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
415 clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
diclorhidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-419 il)fenol
422 triclorhidrato de 2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
424 triclorhidrato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]fenol
425 triclorhidrato de 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
426 tetraclorhidrato de 2-{6-[metil(pi peridi n-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
427 tetraclorhidrato de 2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-428 il)piridazin-3-amina
429 clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
430 clorhidrato de 6-[2,3-difluoro-4-( 1 H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
431 triclorhidrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidi n-4-il)oxi]pi ridazina 433 clorhidrato de 2-{6-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 6-[2-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-434 3-amina
436 triclorhidrato de 2-{6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
437 clorhidrato de 3-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
439 tetraclorhidrato de 2-[6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
448 clorhidrato de 3-[5-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
450 clorhidrato de 3-[4-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina triclorhidrato de 6-[2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-456 amina
458 triclorhidrato de 3-[2,6-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidi n-4-il)oxi]pi ridazina 460 clorhidrato de 3-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol 462 clorhidrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[3-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina 463 clorhidrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[4-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina 464 clorhidrato de 3-[2-(difluorometil)-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina y clorhidrato de 6-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-465
il)piridazin-3-amina
en el que una forma de la sal del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un profármaco, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica de la misma.
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo, para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo al sujeto.
Otra realización de la presente descripción incluye un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo, para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de la sal del compuesto de fórmula (I) o una forma de la misma al sujeto.
Otra realización de la presente descripción incluye el compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo al sujeto.
Otra realización de la presente descripción incluye la sal del compuesto de fórmula (I) o una forma de la misma, para su uso en el tratamiento o la mejora de la Eh en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de la sal del compuesto de fórmula (I) o una forma de la misma al sujeto.
Definiciones químicas
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo C1-4” se refiere generalmente a radicales de hidrocarburo saturado que tienen desde uno hasta cuatro átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada, incluyendo, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo y similares. En algunas realizaciones, alquilo C1-4 incluye alquilo C1-3, alquilo C1-2 y similares. Un radical alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo C2-6” se refiere generalmente a radicales de hidrocarburo parcialmente insaturado que tienen desde dos hasta cinco átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o más dobles enlaces carbono-carbono en los mismos, incluyendo, sin limitación, etenilo, alilo, propenilo y similares. En algunas realizaciones, alquenilo C2-6 incluye alquenilo C2-4, alquenilo C2-3 y similares. Un radical alquenilo C2-6 puede estar opcionalmente sustituido cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo C1-4” se refiere generalmente a radicales de hidrocarburo saturado que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada de fórmula: -O-alquilo C1-4, incluyendo, sin limitación, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo y similares. En algunas realizaciones, alcoxilo C1-4 incluye alcoxilo C1-3, alcoxilo C1-2 y similares. Un radical alcoxilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo C3-14” se refiere generalmente a un radical de hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o policíclico, incluyendo, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 H-indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo y similares. En algunas realizaciones, cicloalquilo C3-14 incluye cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C5-8, cicloalquilo C9-10 y similares. Un radical cicloalquilo C3-14 puede estar opcionalmente sustituido cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquenilo C3-14” se refiere generalmente a un radical de hidrocarburo parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono químicamente estables en el mismo, incluyendo, sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares. En algunas realizaciones, cicloalquenilo C3-14 incluye cicloalquenilo C3-7, cicloalquenilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, cicloalquenilo C3-10 y similares. Un radical cicloalquenilo C3-14 puede estar opcionalmente sustituido cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “arilo” se refiere generalmente a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico, incluyendo, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo y similares. Un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere generalmente a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por uno o más heteroátomos, tales como un átomo de O, S o N, incluyendo, sin limitación, furanilo, tienilo (también denominado tiofenilo), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, 9H-purinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, acridinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2 a] piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[5,1-a]isoquinolinilo, 1,4-dihidroindeno[1,2-c]-1H-pirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolinilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, quinolin-2(1H)-ona, quinazolin-4(1H)-ona, quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, benzo-[d]oxazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo y similares. Un radical heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en un miembro de anillo de átomos de carbono o nitrógeno cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo” se refiere generalmente a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono saturado o parcialmente insaturado monocíclico, bicíclico o policíclico en el que uno o más miembros de anillo de átomos de carbono se han reemplazado, cuando la estabilidad estructural lo permite, por un heteroátomo, tal como un átomo de O, S o N, incluyendo, sin limitación, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro-2H-piranilo, dihidro-piridinilo, tetrahidro-piridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro-pirimidinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, dihidro-pirazinilo, tetrahidro-pirazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, 1,4-diazepanilo, dihidro-indolilo, indolinilo, tetrahidro-indolilo, dihidro-indazolilo, tetrahidroindazolilo, dihidro-isoindolilo, dihidro-benzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidro-benzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, dihidro-bencimidazolilo, tetrahidro-bencimidazolilo, dihidro-benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, tetrahidro-benzooxazolilo, dihidro-benzooxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, tetrahidro-benzooxazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, 3,4-dihidroisoqui nolin-(1H)-ilo, tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, dihidro-quinazolinilo, tetrahidro-quinazolinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 1,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo, tetrahidro-2H-piranilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b] pi ridi nilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indolilo, 2,3-di hidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1H)-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptenilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.1]octilo, 1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazolilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, dihidroquinolinilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, piridin-2(1H)-ona, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo y similares. Un radical heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en un miembro de anillos de átomos de carbono o nitrógeno cuando las valencias disponibles lo permitan.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenil C2-4-amino-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-NH-alquenilo C2-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxi C-M-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil Ci-4-O-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxi C1-4-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-O-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxi C1-4-carbonil-amino” se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(=O)-O-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-NH-C(=O)-O-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-amino” se refiere a un radical de fórmula: -NHalquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “(alquil Ci-4)2-amino” se refiere a un radical de fórmula: -N(alquilo C1-4)2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-NH-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “(alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-N(alquilo C1-4)2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-amino-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-NH-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “(alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-N(alquilo C1-4)2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-amino-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-NH-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “(alquil C1-4)2-amino-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-N(alquilo C1-4)2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-C(=O)-NH-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “(alquil C1-4)2-amino-carbonil-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-C(=O)-N(alquilo C1-4)2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-carbonil-amino” se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(=O)-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-NH-C(=O)-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-NH-C(=O)-alquilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, el término “amino” se refiere a un radical de fórmula: -NH2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “amino-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O­ alquil C1-4-NH2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “amino-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-NH2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “amino-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-NH2.
Tal como se usa en el presente documento, el término “ciano” se refiere a un radical de fórmula: -CN.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-cicloalquilo C3-7.
Tal como se usa en el presente documento, el término “halo-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O­ alquil C1-4-halo, en la que el alquilo C1-4 puede estar parcial o completamente sustituido, cuando las valencias disponibles lo permitan, con uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones, halo-alcoxilo C1-4 incluye halo-alcoxilo C1-6, halo-alcoxilo C1-4 y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “halo-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-halo, en la que el alquilo C1-4 puede estar parcial o completamente sustituido, cuando las valencias disponibles lo permitan, con uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones, halo-alquilo C1-4 incluye halo-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-4 y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroaril-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroaril-alquil C1-4-amino” se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil C1-4-heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo” se refiere a un radical de fórmula: -C(=O)-NH-alquil C1-4-heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-C(=O)-NH-alquil C1-4-heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino” se refiere a un radical de fórmula: -NH-C(=O)-alquil C1-4-heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-NH-C(=O)-alquil C1-4-heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclil-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alcoxi C1-4-heterociclilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclil-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-heterociclilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hidroxilo” se refiere a un radical de fórmula: -OH.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hidroxil-alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -O-alquil C1-4-OH, en la que el alquilo C1-4 puede estar parcial o completamente sustituido, cuando las valencias disponibles lo permitan, con uno o más radicales hidroxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hidroxil-alquilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alquil C1-4-OH, en la que el alquilo C1-4 puede estar parcial o completamente sustituido, cuando las valencias disponibles lo permitan, con uno o más radicales hidroxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hidroxil-alquil C1-4-amino” se refiere a un radical de fórmula: -NH-alquil C1-4-OH, en la que el alquilo C1-4 puede estar parcial o completamente sustituido, cuando las valencias disponibles lo permitan, con uno o más radicales hidroxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hidroxil-imino” se refiere al radical =NOH de fórmula: C(=NOH).
Tal como se usa en el presente documento, el término “oxo” se refiere al radical de fórmula: C=O.
Tal como se usa en el presente documento, el término “fenil- alcoxilo C1-4” se refiere a un radical de fórmula: -alcoxi C1-4-fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sustituyente” significa variables posicionales en los átomos de una molécula central que están sustituidas en una posición de átomo designada, reemplazando uno o más hidrógenos en el átomo designado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Un experto habitual en la técnica debe tener en cuenta que se supone que cualquier carbono, así como heteroátomo, con valencias que parezcan que no satisfacen lo que se describe o muestra en el presente documento tienen un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias descritas o mostradas. En determinados casos, uno o más sustituyentes que tienen un doble enlace (por ejemplo, “oxo” o “=O”) como punto de unión pueden describirse, mostrarse o enumerarse en el presente documento dentro de un grupo sustituyente, en el que la estructura sólo puede mostrar un enlace sencillo como punto de unión a la estructura central de fórmula (I). Un experto habitual en la técnica entendería que, aunque sólo se muestra un enlace sencillo, se prevé un doble enlace para esos sustituyentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “y similares”, con referencia a las definiciones de términos químicos proporcionados en el presente documento, significa que las variaciones en las estructuras químicas que un experto en la técnica podría esperar incluyen, sin limitación, isómeros (incluyendo isómeros estructurales de cadena, ramificación o posicionales), hidratación de sistemas de anillo (incluyendo saturación o insaturación parcial de estructuras de anillo monocíclicas, bicíclicas o policíclicas) y todas las demás variaciones, cuando las valencias disponibles lo permitan, que den como resultado un compuesto estable.
Para los propósitos de esta descripción, cuando una o más variables de sustituyente para un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo abarcan funcionalidades incorporadas en un compuesto de fórmula (I), cada funcionalidad que aparece en cualquier ubicación dentro del compuesto dado a conocer puede seleccionarse independientemente, y según sea apropiado, estar independiente y/u opcionalmente sustituida.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “independientemente seleccionado” o “cada uno seleccionado” se refieren a variables funcionales en una lista de sustituyentes que pueden aparecer más de una vez en la estructura de fórmula (I), el patrón de sustitución en cada aparición es independiente del patrón en cualquier otra aparición. Además, se entiende que el uso de una variable de sustituyente genérico en cualquier fórmula o estructura para un compuesto descrito en el presente documento incluye el reemplazo del sustituyente genérico por sustituyentes de especies que están incluidas dentro del género particular, por ejemplo, arilo puede reemplazarse por fenilo o naftalenilo y similares, y que el compuesto resultante debe incluirse dentro del alcance de los compuestos descritos en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “cada caso de” o “en cada caso, cuando están presentes”, cuando se usan delante de una expresión tal como “... cicloalquilo C3-14, cicloalquil C3-14-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclilo y heterociclil-alquilo C1-4”, pretenden referirse a los sistemas de anillo de cicloalquilo C3-14, arilo, heteroarilo y heterociclilo cuando cada uno están presentes o bien solos o bien como sustituyente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “opcionalmente sustituido” significa la sustitución opcional con las variables, los grupos, radicales o restos de sustituyente especificados.
Formas de los compuestos
Tal como se usa en el presente documento, el término “forma” significa un compuesto de fórmula (I) que tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en un ácido libre, una base libre, un profármaco, una sal, un hidrato, un solvato, un clatrato, un isotopólogo, un racemato, un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un polimorfo y una forma tautomérica del mismo.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es un ácido libre, base libre o sal del mismo.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es una sal del mismo.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es un isotopólogo del mismo.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es un estereoisómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es un tautómero del mismo.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, la forma del compuesto de fórmula (I) es forma farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones descritas en el presente documento, el compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo se aísla para su uso.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aislado” significa el estado físico de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo después de aislarse y/o purificarse a partir de un procedimiento de síntesis (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción) o de una fuente natural, o una combinación de los mismos, según un procedimiento o procedimientos de aislamiento o purificación descritos en el presente documento o que conoce bien el experto en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares) en una pureza suficiente para caracterizarse mediante técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o que conoce bien el experto en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “protegido” significa que un grupo funcional en un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo está en una forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los expertos habituales en la técnica reconocerán grupos protectores adecuados, así como por referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T.W. Greene e t al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York. Tales grupos funcionales incluyen hidroxilo, fenol, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo o fenol incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo, bencilo sustituido, metilo, metoximetanol y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen tbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo. En determinados casos, el grupo protector también puede ser una resina de polímero, tal como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. Los grupos protectores pueden añadirse o retirarse según técnicas convencionales, que conocen bien los expertos en la técnica y tal como se describen en el presente documento. Los expertos en la técnica también apreciarán que, aunque tales derivados protegidos de los compuestos descritos en el presente documento pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pueden administrarse a un sujeto y, después de eso, metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos descritos en el presente documento que son farmacológicamente activos. Por tanto, tales derivados pueden describirse como “profármacos”. Todos los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen dentro del alcance del uso descrito en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “profármaco” significa una forma de un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in v ivo para producir un compuesto activo de fórmula (I) o una forma del mismo. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos (por ejemplo, mediante procedimientos químicos metabólicos y/o no metabólicos), tal como, por ejemplo, mediante hidrólisis y/o metabolismo en la sangre, el hígado y/u otros órganos y tejidos. En T. Higuchi y W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 se proporciona un análisis del uso de profármacos.
En un ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo funcional tal como alquilo y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional hidroxilo, puede prepararse una forma de profármaco reemplazando el átomo de hidrógeno del hidroxilo por otro grupo funcional tal como alquilo, alquilcarbonilo o un éster de fosfonato y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional amina, puede prepararse una forma de profármaco reemplazando uno o más átomos de hidrógeno de la amina por un grupo funcional tal como alquilo o carbonilo sustituido. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o una forma de los mismos incluyen aquellos compuestos sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato y ésteres de mono, di o trifosfato o sustituyentes de alquilo, según sea apropiado. Tal como se describe en el presente documento, un experto habitual en la técnica entiende que puede usarse uno o más de tales sustituyentes para proporcionar un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo como profármaco.
Uno o más compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y la descripción en el presente documento pretende abarcar formas tanto solvatadas como no solvatadas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “solvato” significa una asociación física de un compuesto descrito en el presente documento con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de los enlaces iónicos y covalentes, incluyendo puentes de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. Tal como se usa en el presente documento, “solvato” abarca solvatos tanto en fase de disolución como aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hidrato” significa un solvato en el que la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales, que se pretenden incluir dentro del alcance de esta descripción. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula (I) o a una forma del mismo en el presente documento incluye la referencia a formas de sal del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término “sal(es)”, tal como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo contiene tanto un resto básico, tal como, sin limitación, un resto amina, como un resto ácido, tal como, sin carácter limitante, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”), y se incluyen dentro del término “sal(es)” tal como se usa en el presente documento.
El término “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)”, tal como se usa en el presente documento, significa aquellas sales de los compuestos descritos en el presente documento que son seguras y eficaces (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) para su uso en mamíferos y que poseen actividad biológica, aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una o más sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos descritos en el presente documento. Las realizaciones de sales de adición de ácido incluyen, y no se limitan a, sales de acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, cloruro, citrato, canforato, canforsulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, yoduro, isonicotinato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato (también conocido como tosilato), trifluoroacetato y similares. Determinadas realizaciones de sales de adición de ácido incluyen sales de cloruro, dicloruro, tricloruro, bromuro, acetato, formiato o trifluoroacetato.
Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se comentan, por ejemplo, en P. Stahl e t al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Berge e t al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson e t al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web).
Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Se pretende que todas estas sales de ácido y sales de base se incluyan dentro del alcance de las sales farmacéuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento. Además, todas estas sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de esta descripción.
Los compuestos de fórmula (I) y las formas del mismo pueden existir además en una forma tautomérica. Se contemplan todas estas formas tautoméricas y se pretenden incluir dentro del alcance de los compuestos de fórmula (I) o una forma de los mismos tal como se describe en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) o una forma de los mismos pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. La presente descripción pretende incluir todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), así como mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir uno o más centro quirales y, como tal, pueden existir como mezclas racémicas (R /S ) o como enantiómeros y diastereómeros sustancialmente puros. Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros (cuando hay un centro quiral). En una realización, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que sustancialmente comprenden sólo el isómero (S). En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento son isómeros (R) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que sustancialmente comprenden sólo el isómero (R). Tal como reconocerá un experto en la técnica, cuando hay más de un centro quiral, los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir como un isómero (R ,R ), (R ,S ), (S ,R ) o (S,S), tal como se define en las Recomendaciones de Nomenclatura de la IU P A C .
Tal como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente puro” se refiere a compuestos que consisten sustancialmente en un único isómero en una cantidad superior o igual al 90%, en una cantidad superior o igual al 92%, en una cantidad superior o igual al 95%, en una cantidad superior o igual al 98%, en una cantidad superior o igual al 99% o en una cantidad igual al 100% del único isómero.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo es una forma de enantiómero (S ) sustancialmente pura presente en una cantidad superior o igual al 90%, en una cantidad superior o igual al 92%, en una cantidad superior o igual al 95%, en una cantidad superior o igual al 98%, en una cantidad superior o igual al 99% o en una cantidad igual al 100%.
En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo es una forma de enantiómero (R) sustancialmente pura presente en una cantidad superior o igual al 90%, en una cantidad superior o igual al 92%, en una cantidad superior o igual al 95%, en una cantidad superior o igual al 98%, en una cantidad superior o igual al 99% o en una cantidad igual al 100%.
Tal como se usa en el presente documento, un “racemato” es cualquier mezclas de formas isoméricas que no son “enantioméricamente puras”, incluyendo mezclas tales como, sin limitación, en una razón de aproximadamente 50/50, aproximadamente 60/40, aproximadamente 70/30 o aproximadamente 80/20.
Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas
tanto c is como trans, así como mezclas, están abarcadas dentro del alcance de la descripción. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante el uso de
una columna de HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por los expertos en la técnica. Los enantiómeros también pueden separarse mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un agente
auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diastereómeros individuales para dar los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo,
biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta descripción.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos
de la presente invención (incluyendo aquellos de las sales, los solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como las sales, los solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden
existir debido a los carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que
pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta descripción, al igual que los isómeros posicionales
(tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en
el presente documento pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar presentes en una mezcla racémica tal como se describió anteriormente.
El uso de los términos “sal”, “solvato”, “éster”, “profármaco” y similares pretende aplicarse de igual modo a la sal,
el solvato, el éster y el profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o isotopólogos de los compuestos de la presente invención.
El término “isotopólogo” se refiere a compuestos isotópicamente enriquecidos descritos en el presente documento que son idénticos a los recitados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más
átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico o diferente de la masa
atómica o el número másico habitualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, respectivamente, cada uno de los cuales también se encuentra dentro del alcance de esta descripción.
Determinados compuestos isotópicamente enriquecidos descritos en el presente documento (por ejemplo,
aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en tejido de compuestos y/o sustratos. Se
prefieren particularmente los isótopos de tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir,
2H), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in v ivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos) y, por tanto, puede
preferirse en algunas circunstancias.
Las formas amorfas y cristalinas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y de las sales, los solvatos,
hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula (I) también se pretenden incluir en la presente
descri pción.
Usos de los compuestos
La presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para su uso en un
método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad
eficaz del compuesto o una forma del mismo al sujeto.
La presente descripción se refiere además al compuesto de fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en
el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita.
La presente descripción se refiere además al uso del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo que tiene
actividad hacia EH.
La presente descripción se refiere además al compuesto de fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en
una terapia de combinación para proporcionar una actividad aditiva o sinérgica, permitiendo de ese modo el desarrollo de un producto de combinación para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH.
Además de para su uso en monoterapia, los compuestos de la presente invención son para su uso en una terapia de combinación con agentes convencionales actuales, teniendo actividad aditiva o sinérgica con uno o más agentes conocidos.
Un uso en terapia de combinación que comprende los compuestos descritos en el presente documento en combinación con uno o más fármacos conocidos puede ser para su uso en el tratamiento de la EH independientemente de si la EH es sensible al fármaco conocido.
Las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para su uso en una terapia de combinación para el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo y una cantidad eficaz de uno o más agente(s).
Las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para su uso en una terapia de combinación para el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo y una cantidad eficaz de uno o más agente(s).
En una realización de un uso o para su uso en un método proporcionado en el presente documento, los compuestos de fórmula (I) o una forma de los mismos que son para su uso en combinación con uno o más agentes adicionales pueden administrarse a un sujeto o ponerse en contacto con una(s) célula(s) de un sujeto o paciente antes de, simultáneamente con o posteriormente a administrar al sujeto o paciente o poner en contacto la célula con un(os) agente(s) adicional(es). Un(os) compuesto(s) de fórmula (I) o una forma de los mismos y un(os) agente(s) adicional(es) puede(n) administrarse a un sujeto o ponerse en contacto con una célula en un única composición o en composiciones diferentes. En realizaciones específicas, un(os) compuesto(s) de fórmula (I) o una forma de los mismos es/son para su uso en combinación con terapia génica para inhibir la expresión de HTT (usando, por ejemplo, vectores de administración viral) o la administración de otro inhibidor de HTT de molécula pequeña. En otra realización específica, un(os) compuesto(s) de fórmula (I) o una forma de los mismos es/son para su uso en combinación con reemplazo celular usando células madre de HTT no mutantes diferenciadas. En otra realización específica, un(os) compuesto(s) de fórmula (I) o una forma de los mismos es/son para su uso en combinación con reemplazo celular usando células madre de HTT diferenciadas.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula (I) o una forma de los mismos para su uso en combinación con terapias de tratamiento habitual de apoyo, incluyendo cuidados paliativos.
Una realización de la presente descripción incluye el uso de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo en la preparación de un kit que comprende el compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo e instrucciones para administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo y una cantidad eficaz de uno o más agentes en una terapia de combinación para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita.
Por consiguiente, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH. Según el uso de la presente descripción, se han identificado compuestos que son para su uso en el tratamiento o la mejora selectivos de la EH y se ha proporcionado el uso de estos compuestos en el tratamiento o la mejora de la EH.
Una realización de la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo al sujeto.
Una realización de la presente descripción se refiere a un compuesto
Figure imgf000099_0001
fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en u
Figure imgf000099_0002
sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto al sujeto.
Una realización de la presente descripción se refiere a un compuesto
Figure imgf000099_0003
fórmula (I) o a una forma del mismo para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en u
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sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto al sujeto.
Una realización del uso de la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo en la preparación de un kit que comprende el compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo e instrucciones para administrar el compuesto para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita.
En un aspecto, para cada una de estas realizaciones, el sujeto no ha recibido tratamiento previo. En otro aspecto, para cada una de estas realizaciones, el sujeto ha recibido tratamiento previo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar” se refiere a: (i) prevenir que se produzca una enfermedad, un trastorno o un estado en un sujeto que puede tener predisposición a la enfermedad, el trastorno y/o el estado pero que aún no se le ha diagnosticado que tiene la enfermedad, el trastorno y/o el estado; (ii) inhibir una enfermedad, un trastorno o un estado, es decir, detener el desarrollo del mismo; y/o (iii) aliviar una enfermedad, un trastorno o un estado , es decir, provocar la regresión de la enfermedad, el trastorno y/o el estado.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal o cualquier organismo vivo que tiene sensibilidad y poder de movimiento voluntario, y que requiere oxígeno y alimentos orgánicos. Los ejemplos no limitativos incluyen miembros de las especies humana, primate, equina, porcina, bovina, murina, R attus , canina y felina. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En otras realizaciones, el sujeto es un ser humano. Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” puede usarse de manera intercambiable con “sujeto” y “ser humano”.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” significan una cantidad del compuesto de fórmula (I) o una forma, una composición o un medicamento del mismo que es eficaz en la inhibición de las enfermedades anteriormente indicadas y, por tanto, produce el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado en un sujeto que lo necesita.
La dosis administrada para conseguir una concentración plasmática objetivo eficaz también puede administrarse basándose en el peso del sujeto o paciente. Las dosis administradas basándose en el peso pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 3500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 3000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 2500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 2000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 250 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 75 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 40 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 2000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 600 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,015 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,02 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,025 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,03 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, en las que dicha cantidad se administra por vía oral una vez (una vez en aproximadamente un periodo de 24 horas), dos veces (una vez en aproximadamente un periodo de 12 horas) o tres veces (una vez en aproximadamente un periodo de 8 horas) al día según el peso del sujeto.
En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz estará en un intervalo de desde aproximadamente 0,001 mg/kg/día hasta aproximadamente 500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg/kg/día, o de aproximadamente 1,0 mg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, en una dosis individual, dividida o continua para un paciente o sujeto que tiene un peso en un intervalo de entre aproximadamente 40 y aproximadamente 200 kg (cuya dosis puede ajustarse para pacientes o sujetos por encima o por debajo de este intervalo, particularmente niños que pesan menos de 40 kg). Se espera que un sujeto adulto típico tenga una mediana de peso en un intervalo de aproximadamente 70 kg.
En otra realización, cuando las dosis diarias se ajustan basándose en el peso del sujeto o paciente, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse para su administración a aproximadamente 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400 ó 500 mg/kg/día. Las dosis diarias ajustadas basándose en el peso del sujeto o paciente pueden administrarse como una dosis individual, dividida o continua. En realizaciones en las que una dosis de compuesto se administra más de una vez al día, la dosis puede administrarse dos veces, tres veces o más veces al día.
Dentro del alcance de la presente descripción, la “cantidad eficaz” de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento, para su uso en la preparación de un kit farmacéutico o para su uso en un método de tratamiento o mejora de la EH en un sujeto que lo necesita pretende incluir una cantidad en un intervalo de desde 0,001 mg/kg/día hasta aproximadamente 3500 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 3000 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 2500 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 2000 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1500 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a 500 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 250 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 75 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 40 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día, o de 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 2000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 600 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,015 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,02 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,025 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,03 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, en las que dicha cantidad se administra una vez (una vez en aproximadamente un periodo de 24 horas; es decir, “q.d.”), dos veces (una vez en aproximadamente un periodo de 12 horas; es decir, “b.i.d.” o “q.12h”), tres veces (una vez en aproximadamente un periodo de 8 horas; es decir, “t.i.d.” o “q.8h”) o cuatro veces (una vez en aproximadamente un periodo de 6 horas; es decir, “q.d.s.”, “q.i.d.” o “q.6h”) al día según el peso del sujeto.
Tales cantidades pueden incluir además una cantidad en un intervalo de desde aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 3500 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 3000 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 2000 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 1500 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 500 mg administrados al día; de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg administrados al día; de 1,0 mg a aproximadamente 3500 mg administrados al día; de 1,0 mg a aproximadamente 1500 mg administrados al día; de 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg administrados al día; de 10,0 mg a aproximadamente 600 mg administrados al día; de 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg administrados al día; o una cantidad en un intervalo de desde aproximadamente 5,0 mg hasta aproximadamente 300 mg administrados al día.
Por ejemplo, la cantidad eficaz puede ser la cantidad requerida para tratar la EH en un sujeto o, más específicamente, en un ser humano. La cantidad eficaz para un sujeto dependerá de diversos factores, incluyendo el peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto. Las cantidades eficaces para un paciente dado pueden determinarse mediante experimentación de rutina que se encuentra dentro de la habilidad y la opinión del médico.
Para cualquier compuesto, la cantidad eficaz puede estimarse inicialmente o bien en ensayos de cultivo celular o bien en modelos animales relevantes, tales como un modelo animal de ratón, chimpancé, tití o tamarino. También pueden usarse modeles animales relevantes para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Tal información puede usarse luego para determinar dosis y vías útiles para la administración en seres humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) y la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población). La razón de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la razón DL50/DE50. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de tal manera que se consigue un índice terapéutico grande. En realizaciones adicionales, la dosificación está dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
Más específicamente, las relaciones de concentración-efecto biológico observadas con respecto a un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo indican una concentración plasmática objetivo que oscila desde aproximadamente 0,001 |ig/ml hasta aproximadamente 50 |ig/ml, desde aproximadamente 0,01 |ig/ml hasta aproximadamente 20 |ig/ml, desde aproximadamente 0,05 |ig/ml hasta aproximadamente 10 |ig/ml o desde aproximadamente 0,1 |ig/ml hasta aproximadamente 5 |ig/ml. Para conseguir tales concentraciones plasmáticas, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse a dosis que varían, tal como, por ejemplo, sin limitación, desde 0,1 ng hasta 10,000 mg, dependiendo de la vía de administración en dosis individuales, divididas o continuas para un paciente con un peso de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 kg (cuya dosis puede ajustarse para pacientes dentro de este intervalo de peso, particularmente para niños que pesan menos de 40 kg).
La dosificación exacta la determinará el médico, en vista de factores relacionados con el sujeto. La dosificación y la administración pueden ajustarse para proporcionar niveles suficientes del/de los agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del cuadro clínico, la salud general del sujeto, la etnia, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento del día y la frecuencia de administración, la(s) combinación/combinaciones de fármacos, sensibilidades de reacción, experiencia con otras terapias y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 2, 3 ó 4 días, una vez a la semana o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y la tasa de aclaramiento de la formulación particular.
Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden administrarse al sujeto mediante cualquier vía de administración de fármacos conocida en la técnica. Los ejemplos no limitativos incluyen las vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, sublingual, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral y pulmonar.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para modular la cantidad de HTT (proteína huntingtina), que comprenden poner en contacto una célula humana con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En una realización específica, en el presente documento se proporcionan métodos para modular la cantidad de HTT, que comprenden poner en contacto una célula humana con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo que modula la expresión de HTT. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo in v itro o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un ser humano. En una realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano. En otra realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano con EH. En otra realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano con EH, provocada por una repetición CAG en el gen Htt, lo que da como resultado una pérdida de la expresión y/o función de HTT. En otra realización, la célula humana procede de un ser humano con EH. En otra realización, la célula humana está en un ser humano con EH. En una realización, el compuesto es una forma del compuesto de fórmula (I).
En una realización específica, en el presente documento se proporciona un método para potenciar la inhibición de HTT mutante transcrita a partir del gen Htt, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo in v itro o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un ser humano. En una realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano. En otra realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano con EH. En otra realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano con EH, provocada por una repetición CAG en el gen Htt, lo que da como resultado una pérdida de la expresión y/o función “normal” de HTT de tipo natural. En otra realización, la célula humana procede de un ser humano con EH. En otra realización, la célula humana está en un ser humano con EH. En una realización, el compuesto es una forma del compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método para modular la inhibición de HTT mutante transcrita a partir del gen Htt, que comprende administrar a un modelo de animal no humano para EH un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En una realización específica, en el presente documento se proporciona un método para modular la inhibición de HTT mutante transcrita a partir del gen Htt, que comprende administrar a un modelo de animal no humano para EH un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En una realización específica, el compuesto es una forma del compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método para disminuir la cantidad de HTT mutante, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo. En una realización específica, en el presente documento se proporciona un método para disminuir la cantidad de HTT mutante, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de fórmula (I) que inhibe la transcripción de H T T mutante (ARNm de huntingtina) a partir del gen Htt. En otra realización específica, en el presente documento se proporciona un método para disminuir la cantidad de HTT, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de fórmula (I) que inhibe la expresión de HTT mutante transcrita a partir del gen Htt. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo in v itro o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un ser humano. En una realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano. En otra realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano con EH. En otra realización específica, la célula humana procede de o está en un ser humano con EH, provocada por una repetición CAG en el gen Htt, lo que da como resultado una pérdida de la expresión y/o función de HTT. En otra realización, la célula humana procede de un ser humano con EH. En otra realización, la célula humana está en un ser humano con EH. En una realización, el compuesto es una forma del compuesto de fórmula (I).
En determinadas realizaciones, el tratamiento o la mejora de la EH con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo (solo o en combinación con un agente adicional) tiene un efecto terapéutico y/o efecto beneficioso. En una realización específica, el tratamiento de la EH con un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo (solo o en combinación con un agente adicional) da como resultado uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reduce o mejora la gravedad de la EH; (ii) retrasa la aparición de la EH; (iii) inhibe la progresión de la EH; (iv) reduce la hospitalización de un sujeto; (v) reduce la duración de la hospitalización para un sujeto; (vi) aumenta la supervivencia de un sujeto; (vii) mejora la calidad de vida para un sujeto; (viii) reduce el número de síntomas asociados con la EH; (ix) reduce o mejora la gravedad de un(os) síntoma(s) asociado(s) con la EH; (x) reduce la duración de un síntoma asociado con la EH; (xi) previene la recidiva de un síntoma asociado con la EH; (xii) inhibe el desarrollo o la aparición de un síntoma de la EH; y/o (xiii) inhibe la progresión de un síntoma asociado con la EH.
Metabolitos de los compuestos
Dentro de la presente descripción también se incluye el uso de productos metabólicos in v ivo de los compuestos descritos en el presente documento. Tales productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la descripción describe el uso de compuestos producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto descrito en el presente documento con un tejido de mamífero o un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo.
Tales productos se identifican normalmente preparando un isotopólogo radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto descrito en el presente documento, administrando el compuesto radiomarcado en una dosis detectable (por ejemplo, superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) a un mamífero, tal como una rata, un ratón, una cobaya, un perro, un mono o un ser humano, dejando un tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (normalmente de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 30 horas) e identificando los productos de conversión metabólicos a partir de orina, bilis, sangre u otras muestras biológicas. Los productos de conversión se aíslan fácilmente puesto que están “radiomarcados” en virtud de estar isotópicamente enriquecidos (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos que pueden unirse a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolito se determinan de manera convencional, por ejemplo, mediante análisis por EM o RMN. En general, el análisis de metabolitos puede realizarse del mismo modo que estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no se hallen de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos descritos en el presente documento incluyen si no presentan actividad biológica por sí mismos.
Composiciones farmacéuticas
Las realizaciones de la presente descripción incluyen un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo en una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo en mezcla conjunta con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una realización de la presente descripción incluye el uso de una composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo en la preparación de un kit que comprende la composición farmacéutica del compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo e instrucciones para administrar el compuesto para su uso en el tratamiento o la mejora de la EH en un sujeto que lo necesita.
Tal como se usa en el presente documento, el término “composición” significa un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de una combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
La composición farmacéutica puede formularse para conseguir un pH fisiológicamente compatible, que oscila desde aproximadamente pH 3 hasta aproximadamente pH 11. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para conseguir un pH de desde aproximadamente pH 3 hasta aproximadamente pH 7. En otras realizaciones, la composición farmacéutica se formula para conseguir un pH de desde aproximadamente pH 5 hasta aproximadamente pH 8.
El término “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos descritos en el presente documento. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que puede administrarse sin toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en parte por la composición particular que está administrándose, así como por el modo particular de administración y/o la forma de dosificación. Los ejemplos no limitativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen portadores, disolventes, estabilizadores, adyuvantes, diluyentes, etc. Por consiguiente, existe una amplia variedad de formulaciones de composiciones farmacéuticas adecuadas para los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas grandes de metabolización lenta tales como proteínas, polisacáridos, poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y anticuerpos inactivos. Otros excipientes a modo de ejemplo incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes tales como EDTA; hidratos de carbono tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, también conocida como HPMC), ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsionantes; sustancias de tamponamiento del pH; y similares. También se incluyen los liposomas dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas tal como se describen en el presente documento pueden formularse en cualquier forma adecuada para el uso previsto descrito en el presente documento. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sólidos, disoluciones líquidas, emulsiones y suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables adecuadas para administración pulmonar incluyen líquidos y polvos. Las formulaciones alternativas incluyen jarabes, cremas, pomadas, comprimidos y sólidos liofilizados que pueden reconstituirse con un disolvente fisiológicamente compatible antes de la administración.
Cuando se destinan para el uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones no acuosas, polvos o gránulos dispersables (incluyendo partículas y nanopartículas micronizadas), emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación de sabor agradable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso junto con comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes disgregantes, tales como croscarmelosa de sodio, povidona reticulada, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o recubrirse mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación, para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo celulosas, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con un medio no acuoso u oleoso, tal como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse como suspensiones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la fabricación de una suspensión. En aún otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse como polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión mediante la adición de uno o más excipientes.
Los excipientes adecuados para su uso junto con las suspensiones incluyen agentes de suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma arábiga, agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido que se produce de manera natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, poli(estearato de oxietileno)), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano); y agentes espesantes tales como carbómero, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, tales como ácido acético, phidroxi-benzoato de metilo y/o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gormas que se producen de manera natural, tales como goma arábiga y goma tragacanto; fosfátidos que se producen de manera natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitano; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitano. La emulsión también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o emulsión acuosa inyectable estéril. Tal emulsión o suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una disolución en 1,2-propanodiol. La preparación inyectable estéril también puede prepararse como un polvo liofilizado. De entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, del mismo modo pueden emplearse ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser sustancialmente insolubles en agua y escasamente solubles en la mayoría de los disolventes próticos y aceites vegetales farmacéuticamente aceptables, pero generalmente solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílico y cáprico) o triglicéridos y en ésteres de propilenglicol de ácidos grasos de cadena media. Por tanto, en la descripción se contemplan compuestos que se han modificado mediante sustituciones o adiciones de restos químicos o bioquímicos que los hacen más adecuados para la administración (por ejemplo, aumentan la solubilidad, bioactividad, palatabilidad, disminuyen las reacciones adversas, etc.), por ejemplo, mediante esterificación, glicosilación, pegilación, etc.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se formula para administración oral en una composición a base de lípidos adecuada para compuestos de baja solubilidad. Generalmente las formulaciones a base de lípidos pueden potenciar la biodisponibilidad oral de tales compuestos. Como tal, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una forma del mismo, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácidos grasos de cadena media o ésteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles tales como los ácidos grasos caprílico y cáprico) y tensioactivos farmacéuticamente aceptables, tales como polisorbato 20 u 80 (también denominado Tween® 20 o Tween® 80, respectivamente) o aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40.
En otras realizaciones, la biodisponibilidad de compuestos de baja solubilidad puede potenciarse usando técnicas de optimización del tamaño de partícula, incluyendo la preparación de nanopartículas o nanosuspensiones usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Las formas del compuesto presentes en tales preparaciones incluyen formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas o cristalinas.
En realizaciones alternativas, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más potenciadores de la solubilidad en agua, tales como una ciclodextrina. Los ejemplos no limitativos de ciclodextrinas incluyen derivados de hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosilo de a , p y y -ciclodextrina e hidroxipropil-P -ciclodextrina (HPBC). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además HPBC en un intervalo de desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 20%, desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 15% o desde aproximadamente el 2,5% hasta aproximadamente el 10%. La cantidad de potenciador de la solubilidad empleado puede depender de la cantidad del compuesto en la composición.
Preparación de los compuestos
Los expertos en la técnica pueden preparar los compuestos proporcionados en el presente documento, tal como, mediante los métodos de síntesis expuestos en la publicación de solicitud internacional n.° WO2014/028459 A1, publicada el 20 de febrero de 2014, la publicación de solicitud internacional n.°WO2014/116845 A1, publicada el 31 de julio de 2014, y la publicación de solicitud internacional n.° WO2015/017589 A1, publicada el 5 de febrero de 2015.
Esquemas generales
Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos para elaborar los compuestos descritos en el presente documento. Se entiende que un experto en la técnica podría elaborar estos compuestos mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los componentes y reactivos de partida pueden obtenerse comercialmente de diversas fuentes, tales como vendedores comerciales, sintetizarse según la metodología conocida por los expertos en la técnica o prepararse tal como se describe en el presente documento. Se entiende que, en la siguiente descripción, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas sólo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
En general, los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento pueden sintetizarse siguiendo el procedimiento general del esquema 1.
Esquema 1
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Procedimiento general del esquema 1
Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos conocidos por un experto en la técnica o mediante los métodos dados a conocer en el presente documento. En general, los compuestos descritos en el presente documento se preparan en el esquema de reacción 1 anterior de la siguiente manera: se hace reaccionar un compuesto 1a halogenado (en el que Hal es un halógeno seleccionado de bromo o cloro) con un compuesto 1b (en el que H es un átomo de hidrógeno reactivo en un grupo funcional X amina o alcohol, en el que X y B para un compuesto de fórmula (I) son tal como se describen en el presente documento) usando una reacción de desplazamiento o de acoplamiento cruzado mediada por metales, tal como una reacción de Buchwald, para proporcionar el compuesto intermedio 1c. Se continúa con el compuesto 1c y se hace reaccionar con un ácido de boronato o éster de boronato, el compuesto 1d (en el que B representa un átomo de boro, R representa un grupo funcional ácido o éster o, cuando se toma junto con el boro, forman un sistema de anillo, y A para un compuesto de fórmula (I) es tal como se describe en el presente documento) usando una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metales de transición, tal como una reacción de Suzuki, para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
De manera complementaria, los compuestos de fórmula (I) también pueden sintetizarse en orden inverso, en la que se hace reaccionar en primer lugar el boronato, el compuesto 1d, con el compuesto 1a, seguido por la reacción del producto intermedio con la amina, el compuesto 1b. Pretenden incluirse otras variaciones que representan diferentes combinaciones para sustituir cualquiera o ambos del boronato, el compuesto 1d, y la amina, el compuesto 1b, en el compuesto 1a dentro del alcance de las metodologías de síntesis descritas en el presente documento.
Ejemplos específicos
Para ayudar a comprender la presente descripción, se incluyen los siguientes ejemplos específicos.
Aparte de los ejemplos de realización, a menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de materiales, reactivos, condiciones de reacción, datos experimentales, etc., usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, todos estos números representan aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener mediante una reacción o como resultado de condiciones experimentales variables. Por tanto, dentro de un intervalo esperado de reproducibilidad experimental, el término “aproximadamente” en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un intervalo para los datos proporcionado que puede variar según una desviación estándar con respecto de la media. Además, para los resultados experimentales proporcionados, los datos resultantes pueden redondearse hacia arriba o hacia abajo para presentar los datos de manera uniforme, sin pérdida de cifras significativas. Por lo menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de dígitos significativos y de las técnicas de redondeo habituales.
Aunque los intervalos y parámetros numéricos que exponen el amplio alcance de la descripción son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos de realización se notifican de la forma más precisa posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene de manera inherente determinados errores que necesariamente son el resultado de la desviación estándar hallada en sus mediciones de pruebas respectivas.
El sistema de cromatografía en columna usado para la purificación de los producto fue un sistema de cromatografía de la marca ISCO CombiFlash™ (fabricado por Teledyne Isco).
Ejemplos de síntesis
Se proporcionan más detalles de la presente descripción con referencia a los siguientes ejemplos, que se ofrecen para ilustrar completamente la descripción. Los ejemplos ilustran la preparación de determinados compuestos descritos en el presente documento y las pruebas de estos compuestos in v itro y/o in vivo. Los expertos en la técnica entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por los inventores para funcionar bien en la práctica de la descripción y, como tal, constituyen modos preferidos para la práctica de la misma. Sin embargo, los expertos en la técnica deben apreciar, a la luz de la presente divulgación, que pueden realizarse muchos cambios en los métodos específicos que se dan a conocer y aun así obtener un resultado parecido o similar.
Tal como se usaron anteriormente y en toda esta descripción, debe interpretarse que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
Abreviatura Significado
AcOH o HOAc ácido acético
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BnBr bromuro de bencilo
BnO u OBn benciloxilo
Boc ferc-butoxicarbonillo
Boc2O o (Boc)2O dicarbonato de di-ferc-butilo
fBuXPhos-Pd-G3 metanosulfonato de [(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropiM,1'-bifenil)-2-(2'- amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II)
Cbz benciloxicarbonilo
DCE dicloroetano
DCM diclorometano (CH2Cl2)
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMB 2,4-dimetoxibencilo
DMSO dimetilsulfóxido
EA o EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et2O dietil éter
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
h/min/s hora(s) (h)/minuto(s) (min)/segundo(s)
K2CO3 carbonato de potasio
KOAc acetato de potasio
K3PO4 fosfato de potasio
LAH hidruro de litio y aluminio
CL/EM, CLEM o CL-EM cromatografía de líquidos-espectroscopía de masas
LDA diisopropilamida de litio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
Me4ÍBu-XPhos di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina
MeI yoduro de metilo
MeOH Metanol
Me2NH o NHMe2 Dimetilamina
EM espectroscopía de masas
N2 Nitrógeno
Na2SO4 sulfato de sodio
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NaHMDS bis(trimetilsilil)amida de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NH4OH hidróxido de amonio
NMO N-óxido de N-metilmorfolina
NMP N-metil-2-pirrolidona
n-BuLi n-butil-litio
RMN resonancia magnética nuclear
Pd/C paladio sobre carbono
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio
Pin pinacol
psi presión en libras por pulgada al cuadrado
S-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
TBDPSCl terc-butildifenilclorosilano
TBS terc-butildimetilsililo
TBSCl cloruro de terc-butildimetilsililo
t-BuOK terc-butóxido de potasio
TEA o NEt3 trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidro-2H-piranilo
THPO u OTHP tetrahidro-2H-piran-2-il-oxilo
TIPS-H o TIPSH triisopropilsilano
CCF cromatografía en capa fina
TMP 2,2,6,6-tet ra m eti lpiperidinilo
TMPMgCl-LiCl cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio-cloruro de litio
TMSI yoduro de trimetilsililo
TMSOK trimetilsilanolato de potasio
Ejemplo 1 (compuesto 411)
Clorhidrato de 2-{6-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Etapa 1: se mezclaron 3,6-dibromopiridazina (133,7 mg, 0,56 mmol), (1R,5S)-3-(metilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol) en 1 ml de ACN y se calentó hasta 100°C durante 1 h hasta que la CL-EM mostró el consumo completo del material de partida. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Ch/MeOH (del 0% al 30% de MeOH), columna: 4 g de sílice, para proporcionar (1S,5R)-3-[(6-bromopiridazin-3-il)-metil-amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 49,25% de rendimiento).
Etapa 2: se mezclaron 3-[(6-bromopiridazin-3-il)-metil-amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tercbutilo (55 mg, 0,14 mmol), 4-[3-(metoximetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (68,82 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10,34 mg, 0,01 mmol), K2CO3 (57,98 mg, 0,42 mmol) en un tubo Schlenk. Se desgasificó la reacción con N2 durante 15 min y se añadieron dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) y se calentó la reacción hasta 90°C durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y agua. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se concentraron a vacío, se purificaron mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Ch/EtOAc (del 0% al 80%), columna: 4 g de sílice, para proporcionar (1S,5R)-3-[[6-[2-(metoximetoxi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]piridazin-3-il]-metilamino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (52 mg, 62%) como un sólido parduzco.
Etapa 3: a una disolución de (1S,5R)-3-[[6-[2-(metox¡metox¡)-4-(1-tetrah¡drop¡ran-2-¡lp¡razol-4-¡l)fen¡l]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-metil-amino]-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-but¡lo (52 mg, 0,086 mmol) en una mezcla de 1 ml de CH2O 2 y 0,5 ml de MeOH se le añad¡ó HCl (4 mol/l) en 1,4-d¡oxano (0,06 ml). Se ag¡tó la reacc¡ón durante la noche. Se f¡ltró el prec¡p¡tado, después se secó a vacío para propordonar clorh¡drato de 2-[6-[8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l(met¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l]-5-(1H-p¡razol-4-¡l)fenol (15 mg, 42,25% de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo.
CL-EM: 377 [M+H]+ . 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 9,37-9,51 (m, 1H), 8,87-8,96 (m, 1H), 8,31 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,19-7,27 (m, 2H), 4,80-4,92 (m, 1H), 4,08-4,14 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,30 (td, J=12,6, 2,8 Hz, 2H), 1,99-2,15 (m, 4H), 1,74-1,87 (m, 2H)
Usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 1 anter¡or, pueden prepararse compuestos ad¡c¡onales descr¡tos en el presente documento sust¡tuyendo los react¡vos, mater¡ales de part¡da y las cond¡c¡ones de reacc¡ón aprop¡ados, obten¡endo compuestos tales como los selecc¡onados de:
Figure imgf000109_0001
Ejemplo 2 (compuesto 416)
5-(5-Met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-{6-[met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}fenol
Etapa 1: se mezclaron tr¡fluorometanosulfonato de 3-metox¡-4-(6-(met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡daz¡n-3-¡l)fen¡lo (80 mg, 0,16 mmol), 3-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (59 mg, 0,19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0,01 mmol), K2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) en un tubo Schlenk. Se desgas¡f¡có la reacc¡ón con N2 durante 15 m¡n y se añad¡eron d¡oxano (2 ml) y agua (0,5 ml) y se calentó la reacc¡ón hasta 90°C durante 16 h. Se enfr¡ó la reacc¡ón hasta temperatura amb¡ente, se repart¡ó entre EtOAc y agua. Se secaron las fases orgán¡cas sobre Na2SO4 , se concentraron a vacío, después se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en columna: eluc¡ón con un grad¡ente de CH2Cl2/MeOH (del 0% al 30% de MeOH), columna: 4 g de síl¡ce, para proporc¡onar 4-(3-metox¡-4-(6-(met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡daz¡n-3-¡l)fen¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (46 mg, 54%) como un sól¡do marrón claro.
Etapa 2: se enfr¡ó una d¡soluc¡ón de 4-(3-metox¡-4-(6-(met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡daz¡n-3-¡l)fen¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (46 mg, 0,09mmol) en 2 ml de CH2O 2 seco en un baño de agua helada. Se añad¡ó tr¡bromuro de boro 1,0 M en CH2O 2 (0,45 ml, 0,45 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se ext¡ngu¡ó la reacc¡ón con 2 ml de MeOH, se ag¡tó durante 30 m¡n, después se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna: eluc¡ón con un grad¡ente de CH2Cl2/MeOH (NH4OH al 2,5%) (del 0% al 30% de MeOH/NH4OH), columna: 4 g de síl¡ce, para proporc¡onar terc-but¡l-2-(6-(met¡l(2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡daz¡n-3-¡l)-5-(3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)fenol (20 mg, 55%) como un sól¡do amar¡llo.
CL-EM: 421 [M+H]+ .1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 : 13,74 (s, 1H), 12,63-12,71 (m, 1H), 8,20 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,03-8,04 (m, 1H), 7,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,36 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 4,90-5,05 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,43-1,54 (m, 2H), 1,15-1,43 (m, 2H), 1,14 (s, 6H), 1,09 (s, 6H)
Usando el procedimiento descrito para el ejemplo 2 anterior, pueden prepararse compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los reactivos, materiales de partida y las condiciones de reacción apropiados, obteniendo compuestos tales como los seleccionados de:
Figure imgf000110_0001
Ejemplo 3 (compuesto 419)
Diclorhidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol
Etapa 1: se mezclaron trifluorometanosulfonato de 3-metoxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenilo (335 mg, 0,67 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (340 mg, 4,5 mmol), Pd2(dba)3 (67 mg, 0,07 mmol), Me4tBu-XPhos (35 mg, 0,07 mmol), K3PO4 (368 mg, 1,73 mmol) en un tubo Schlenk. Se desgasificó la reacción con N2 durante 15 min y se añadió dioxano (8 ml) y se calentó la reacción hasta 90°C durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se concentró, se purificó mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Ch/MeOH (del 0% al 30% de MeOH), columna: 12 g de sílice, para proporcionar 6-(2-metoxi-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (202 mg, 65%).
CL-EM: 466 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,81-9,85 (m, 1H), 8,61 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,10-7,21 (m, 1H), 5,08-5,26 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,59-1,75 (m, 4H), 1,40 (s, 6H), 1,33, (s, 6H), (1 hidrógeno correspondiente a OH o NH no observado)
Etapa 2: se mezclaron 6-(2-metoxi-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (150 mg, 0,32 mmol), bencenotiol (33 |il, 0,32 mmol) y K2CO3 (44 mg, 0,32 mmol) en un tubo de microondas. Se desgasificó la reacción con N2 durante 15 min y se añadió NMP seca (1,5 ml). Se calentó la reacción en un microondas Biotage a 190°C durante 20 min, luego se diluyó con 10 ml de EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó el producto sobre Na2SO4, se concentró a vacío, después se purificó mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Ch/MeOH (del 0% al 30% de MeOH), columna: 4 g de sílice, para proporcionar 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazi n-3-il)-5-(4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)fenol (60 mg, 42%) como un sólido marrón.
CL-EM: 452 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8: 9,77 (s, 1H), 8,68 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 7,66 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,03-5,22 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), (2 hidrógenos correspondientes a OH y NH no observados)
Usando el procedimiento descrito para el ejemplo 3 anterior, pueden prepararse compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los reactivos, materiales de partida y las condiciones de reacción apropiados, obteniendo compuestos tales como los seleccionados de:
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0001
Ejemplo 4 (compuesto 424)
T riclorhidrato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]fenol
Etapa 1: se mezclaron 3-bromo-6-(2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)piridazina (100 mg, 0,24 mmol), ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borónico (66 mg, 0,29 mmol), PddppfCb (8 mg, 0,012 mmol), K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) en un tubo Schlenk. Se desgasificó la reacción con N2 durante 15 min y se añadieron dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) y se calentó la reacción hasta 90°C durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 , después se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Cb /MeOH (del 0% al 20% de MeOH), columna: 4 g de sílice, para proporcionar 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol (102 mg, 82%) como un sólido blanquecino.
Etapa 2: se enfrió una disolución de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol (102 mg, 0,196 mmol) en 2 ml de CH2O 2 seco en un baño de agua helada. Se añadió tribromuro de boro 1,0 M en CH2O 2 (0,98 ml, 0,98 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extinguió la reacción con 2 ml de MeOH, se agitó durante 30 min, después se concentró y se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol (41 mg, 66%) como un sólido blanquecino.
CL-EM: 320 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 : 9,19 (s a, 2H), 8,54 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,22, (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,38-3,41 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), (1 hidrógeno correspondiente a OH o NH no observado)
Usando el procedimiento descrito para el ejemplo 4 anterior, pueden prepararse compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los reactivos, materiales de partida y las condiciones de reacción apropiados, obteniendo compuestos tales como los seleccionados de:
Figure imgf000111_0002
Ejemplo 5 (compuesto 427)
Tetraclorhidrato de 2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Etapa 1: se mezclaron 3,6-dibromopiridazina (500 mg, 2,1 mmol), 4-(3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (970 mg, 2,52 mmol), Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0,11 mmol), K2CO3 (870 mg, 6,3 mmol) en un tubo Schlenk. Se desgasificó la reacción con N2 durante 15 min y se añadieron dioxano (8 ml) y agua (1 ml) y se calentó la reacción hasta 90°C durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y agua. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 , se concentraron a vacío, se purificaron mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de hexanos/EtOAc (del 0% al 40% de EtOAc), columna: 4 g de sílice, para proporcionar 3-bromo-6-(2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)piridazina (690 mg, 79%) como un sólido esponjoso blanquecino.
Etapa 2: se mezclaron 3-bromo-6-(2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)piridazina (50 mg, 0,12 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (36 mg, 0,18 mmol), t-butóxido de potasio (41 mg, 0,36 mmol), fBuXPhos-Pd-G3 (10 mg, 0,012 mmol) en un tubo Schlenk. Se desgasificó la reacción con Ar, después se añadió THF seco (2 ml) y se calentó la reacción hasta 80°C durante 12 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, después se repartió entre EtOAc y agua. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 , se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Cl2/MeOH (del 0% al 15% de MeOH), columna: 4 g de sílice, para proporcionar 4-((6-(2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)piridazin-3-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 70%) como un sólido parduzco.
Etapa 3: se enfrió una disolución de 4-((6-(2-metoxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)piridazin-3-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,084 mmol) en 2 ml de CH2O 2 seco en un baño de agua helada. Se añadió tribromuro de boro 1,0 M en CH2O 2 (0,42 ml, 0,42 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se extinguió la reacción con 2 ml de MeOH, se agitó durante 30 min, después se concentró y se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar 2-(6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (21 mg, 73%) como un sólido amarillento.
CL-EM: 377 [M+H]+ . 1H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 : 8,95 (s, 2H), 8,25 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 4,11-4,15 (m, 1H), 3,34-3,39 (m, 4H), 3,01-3,08 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 1,79 (q, J=9,2 Hz, 2H)
Usando el procedimiento descrito para el ejemplo 5 anterior, pueden prepararse compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los reactivos, materiales de partida y las condiciones de reacción apropiados, obteniendo compuestos tales como los seleccionados de:
Figure imgf000112_0001
Ejemplo 6 (compuesto 430)
Clorhidrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Etapa 1: a un matraz de fondo redondo, equipado con una entrada de N2 , se le añadieron: 6-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3-amina (90 mg, 0,28 mmol), 4-[2,3-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (128,8 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)4 (31,8 mg, 0,03 mmol), Na2CO3 (87,43 mg, 0,83 mmol). Se desgasificó la reacción con N2 durante 15 min, después se añadieron dioxano (8 ml) y agua (2 ml). Se calentó la reacción hasta 90°C durante 16 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 , se concentraron en un evaporador rotatorio y se purificaron mediante cromatografía en columna: elución con un gradiente de CH2Ch/MeOH (del 0% al 30%), columna: 4 g de sílice, para proporcionar 6-[2,3-difluoro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (88 mg, 63%) como un sólido gris.
Etapa 2: se disolvió 6-[2,3-difluoro-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3-amina (88 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (90 |il, 0,34 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min hasta que la CL-EM mostró el consumo completo del material de partida. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar sal de clorhidrato de 6-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina.
CL-EM: 427 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,21-9,33 (m, 1H), 8,27-8,43 (m, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,01 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,60-7,79 (m, 3H), 5,01-5,14 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,10 (td, J=13,2, 1,6 Hz, 2H), 1,79 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,50 (s, 6H)
Usando el procedimiento descrito para el ejemplo 6 anterior, pueden prepararse compuestos adicionales descritos en el presente documento sustituyendo los reactivos, materiales de partida y las condiciones de reacción apropiados, obteniendo compuestos tales como los seleccionados de:
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Ejemplo 7 (compuesto 434)
Clorhidrato de 6-[2-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
Se disolvió 6-(2-metoxi-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (6 mg) en 1 ml de HCl 4 N/dioxano y se agitó la mezcla resultado a TA durante 20 minutos. Se evaporó la mezcla y se trituró con éter para proporcionar 6-(2-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (4 mg, 75%).
CL-EM: 422 [M+H]+ .1H-RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 : 8,42 - 8,47 (m, 1H), 8,33 - 8,42 (m, 2 H), 8,09 - 8,17 (m, 1H), 7,99 - 8,08 (m, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,94 - 2,15 (m, 4H), 1,65 (s, 6H), 1,57 (s, 6H)
Ejemplo 8 (compuesto 460)
Clorhidrato de 3-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-6-(1 H-pirazol-4-il)pi ridin-2-ol
Etapa 1: se disolvió 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (280 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de una mezcla de dioxano y agua (4:1). A la disolución se le añadieron carbonato de sodio (190 mg, 3 eq), ácido (6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)borónico (190 mg, 1 eq) y Pd(Ph3 P)4 (70 mg, 0,1 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 16 h, después se aplicó a una columna y se purificó usando DCM/MeOH para proporcionar 6-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (133 mg, 55%).
CL-EM: 390 [M+H]+ . 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,25 (d, J=7,88 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,77 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,88 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,77 Hz, 1H), 5,00 - 5,24 (m, 1H), 3,93 (s, 3 H), 2,87 - 2,96 (m, 3H), 1,40 - 1,57 (m, 4H), 1,21 - 1,29 (m, 7H), 1,10 (s a, 6H
Etapa 2: se disolvió 6-(6-doro-2-metoxipiridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (90 mg) en una mezcla de dioxano y agua (4:1, 5 ml). A la disolución se le añadieron carbonato de sodio (l00 mg, 3 eq), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (70 mg, 1,1 eq) y Pd(Ph3P)4 (27 mg, 0,1 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 16 h, después se purificó mediante cromatografía en columna usando DCM/MeOH para proporcionar 80 mg (68%) 6-(2-metoxi-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina.
Etapa 3: se disolvió 6-(2-metoxi-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (45 mg) en 4 ml de HCl 4 N/dioxano y se calentó la mezcla resultante durante 2 horas a 60°C. Se evaporó la mezcla resultante y se trituró con éter para proporcionar 3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-6-( 1 H-pirazol-4-il)piridin-2-ol (24 mg, 61%).
CL-EM: 408 [M+H]+; 1H-RMN (500 MHz, metanol-^) 8 : 8,62 - 8,69 (m, 1H), 8,55 - 8,61 (m, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,95 - 8,06 (m, 1H), 7,04 - 7,14 (m, 1H), 5,02 - 5,24 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,03 (s, 4H), 1,67 (s, 6H), 1,57 (s, 6H) Usando el procedimiento descrito para el ejemplo 8 anterior, puede prepararse un compuesto adicional descrito en el presente documento sustituyendo los reactivos, materiales de partida y las condiciones de reacción apropiados, obteniendo compuestos tales como los seleccionados de:
Figure imgf000115_0001
Ejemplos biológicos
Los siguientes ejemplos biológicos in v itro demuestran la utilidad de los compuestos de la presente descripción para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
Para describe con más detalle y ayudar a comprender la presente descripción, se ofrecen los siguientes ejemplos biológicos no limitativos para ilustrar más completamente el alcance de la descripción y no deben interpretarse como que limitan específicamente el alcance de la misma.
Ejemplo 1
Desarrollo y validación del ensayo de descubrimiento de mesoescala (MSD) para cuantificar la proteína huntingtina (HTT) mutante y total - Análisis del mejor par para la detección de HTT endógena
Para identificar moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral útiles para la reducción de HTT, son necesarios métodos de ELISA de alto rendimiento para detectar y medir tanto la HTT total (tHTT) (de tipo natural y mutante) como la HTT mutante (mHTT) en células y tejidos en pacientes con EH y en modelos animales de EH. El método descrito en el presente documento permite una medición de proteína con un rendimiento relativamente alto de los niveles de tHTT y mHTT en células y tejidos de pacientes con EH y en modelos animales de EH. El método de ELISA descrito en el presente documento permite examinar moléculas para determinar su capacidad para disminuir el nivel de HTT y para identificar y optimizar moléculas pequeñas para su uso en el tratamiento de la EH
Para determinar la combinación de anticuerpos que detectan HTT (de tipo natural y mutante) en un formato sensible de alto rendimiento, se examinaron múltiples anticuerpos disponibles comercialmente (tabla 1) en combinaciones de captura/detección.
Protocolo para el análisis del mejor par para la comparación de anticuerpos en la detección de HTT total y mutante en células
1. Se cultivaron las células en una placa de 96 pocillos compatible con cultivo celular.
2. Se retiró el medio y se añadieron 50-100 pl de tampón de lisis por pocillo (composición descrita a continuación) a las células para proporcionar un “lisado celular”. Se colocó la placa en un agitador a 4°C durante 30 minutos, después se almacenó a -20°C.
3. Se preparó un diluyente de anticuerpo de captura diluyendo el anticuerpo de captura en PBS para placas convencionales tal como se describe en el esquema de la placa, después se añadieron 30 |il del diluyente de anticuerpo de captura por pocillo. Se selló la placa y se incubó a 4°C durante la noche.
4. Se lavó la placa 3X con 200 |il de tampón de lavado. Se añadió tampón de bloqueo (150 |il por pocillo), después se selló la placa y se incubó en un agitador de placas durante 3-4 horas a temperatura ambiente (TA).
5. Se decantó el tampón de bloqueo y se lavó la placa 3X con 200 |il de tampón de lavado. Después se añadió el lisado celular (25 |il por pocillo). Se selló la placa y se incubó a 4°C durante la noche.
6. Se preparó un primer diluyente de anticuerpo de detección diluyendo un primer anticuerpo de detección para el emparejamiento en un diluyente de anticuerpo de ensayo. Se lavó la placa 3X con 200 |il de tampón de lavado, después se añadieron 25 |il del primer diluyente de anticuerpo de detección por pocillo. Se selló la placa y se incubó en un agitador de placas durante 1 hora a TA.
7. Se preparó un segundo diluyente de anticuerpo de detección diluyendo un segundo anticuerpo de detección para el emparejamiento en un diluyente de anticuerpo de ensayo. Se lavó la placa 3X con 200 |il de tampón de lavado, después se añadieron 25 |il del segundo diluyente de anticuerpo de detección por pocillo. Se selló la placa y se incubó en un agitador de placas durante 1 hora a TA.
8. Se diluyó el tampón de lectura 4X. Se lavó la placa 3X con 200 |il de tampón de lavado, después se añadieron 150 |il de tampón de lectura por pocillo. Se leyeron las placas inmediatamente después.
En la tabla 1 se muestran los diversos anticuerpos disponibles comercialmente examinados en el análisis del mejor par, que proporciona diferentes combinaciones de captura/detección. En la tabla 2 se muestran los pares de anticuerpos de captura/detección evaluados. Los dos pares de anticuerpos que proporcionaron la máxima extensión de valores (mayor relación señal-ruido) se seleccionaron para la detección de HTT humana total y expandida con poliglutamina (mHTT).
Tabla 1
Figure imgf000116_0001
Tabla 2
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Captura/Detección Mutante
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Las características para los pares de anticuerpos de captura/detección del mejor par son aquellas combinaciones que proporcionan un fondo mínimo y una señal máxima. Tales ensayos ELISA altamente sensibles serían útiles para detectar HTT en el contexto del descubrimiento de fármacos para examinar agentes (terapias génicas y con moléculas pequeñas y grandes) y para su uso en la detección de HTT como biomarcador en estudios clínicos. Tales pares de anticuerpos de captura/detección para cuantificar la HTT total se seleccionan de MAB2166/MAB2174 y Ma B2166/#5656S. Tales pares de anticuerpos de captura/detección para cuantificar la HTT mutante se seleccionan de MAB1574/#5656S, P1874/#5656S y MW1/#5656S. El par de anticuerpos para mHTT (MW1/#5656S) y el otro para la HTT total (MAB2166/#5656S) a partir de estos análisis se optimizaron y validaron adicionalmente para proporcionar ensayos de alto rendimiento que permitieron la detección de HTT en fibroblastos y linfocitos de los pacientes.
El ensayo de proteína huntingtina endógena usado en el ejemplo 2 se desarrolló usando los anticuerpos del mejor par identificados en la tabla 2, que proporcionan ensayos de detección de alto rendimiento y altamente sensibles para determinar HTT humana total y expandida con poliglutamina (mHTT) en múltiples sistemas celulares. La plataforma usada para el ensayo es la plataforma de ensayo de electroquimioluminiscencia de descubrimiento de mesoescala (MSD) basado en ELISA.
Ejemplo 2
Ensayo de proteína huntingtina endógena
Se recubrieron placas de 96 pocillos o 384 pocillos de descubrimiento de mesoescala (MSD) durante la noche a 4°C con anticuerpo monoclonal MW1 (poliglutamina expandida) o MAB2166 (para la captura) a una concentración de 1 |ig/ml en PBS (30 |il por pocillo). Después se lavaron las placas tres veces con 300 |il de tampón de lavado (Tween-20 al 0,05% en PBS) y se bloquearon (100 |il de tampón de bloqueo; BSA al 5% en PBS) durante 4-5 horas a temperatura ambiente con agitación rotacional y después se lavaron tres veces con tampón de lavado.
Se transfirieron muestras (25 |il) a la placa de MSD recubierta con anticuerpo y se incubaron durante la noche a 4°C. Después de retirar los lisados, se lavó la placa tres veces con tampón de lavado y se añadieron 25 |il de anticuerpo secundario #5656S (Cell signaling; monoclonal, conejo) (diluido hasta 0,25 |ig/ml en Tween-20 al 0,05% en tampón de bloqueo) a cada pocillo y se incubó con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la incubación con el anticuerpo secundario, se aclararon los pocillos con tampón de lavado, después de lo cual se añadieron 25 |il de anticuerpo secundario de cabra anti-SULFO TAG de conejo de detección (aspecto requerido del sistema de MSD) (diluido hasta 0,25 |ig/ml en Tween-20 al 0,05% en tampón de bloqueo) a cada pocillo y se incubó con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de aclarar tres veces con tampón de lavado, se añadieron 150 |il de tampón de lectura T con tensioactivo (MSD) a cada pocillo vacío y se obtuvieron imágenes de la placa en un generador de imágenes SI 6000 (MSD) según las instrucciones del fabricante proporcionadas para placas de 96 ó 384 pocillos. En la tabla 3 se muestran los valores de CI50 resultantes (|iM) para los compuestos sometidos a prueba.
Tal como se muestra en la tabla 3, los compuestos de prueba descritos en el presente documento tuvieron los siguientes valores de CI50, un valor de CI50 entre > 3 |iM y < 9 |iM se indica por un único asterisco (*), un valor de CI50 entre > 1 |iM y < 3 |iM se indica por dos asteriscos (**), un valor de CI50 entre > 0,5 |iM y < 1 |iM se indica por tres asteriscos (***), un valor de CI50 entre > 0,1 |iM y < 0,5 |iM se indica por cuatro asteriscos (****) y un valor de CI50 de < 0,1 |iM se indica por cinco asteriscos (*****).
Tabla 3
Comp.
Figure imgf000117_0002
Comp. CI50 Comp.
16 * 413 ***** 441 *
26 **** 414 ***** 442 *
31 **** 415 ***** 443 *
460 * 416 ***** 444 *
39 * 417 ***** 445 *
44 ***** 418 ***** 446 *
46 ***** 419 ***** 447 *
47 **** 420 ***** 448 *
***** 421 ***** 449 * ***** 422 ***** 450 * ***** 423 ***** 451 * ***** 424 **** 451 * ***** 425 **** 452 * ***** 426 **** 454 * ***** 427 **** 455 * **** 428 **** 456 * ***** 429 **** 456 * ***** 430 **** 456 * **** 431 **** 457 * **** 432 **** 458 * ***** 433 **** 459 * ***** 434 *** 460 * ***** 435 *** 461 *
Figure imgf000118_0001
***** 436 *** 462 *
**** 437 ** 463 * ***** 438 ** 464 * ***** 439 ** 465 *
***** 440 *

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington (EH) en un sujeto que lo necesita, en el que el compuesto va a administrarse al sujeto en una cantidad eficaz, en el que el compuesto es de fórmula (Ia):
Figure imgf000119_0001
o forma del mismo, en la que
X es CH2 , O, NR5 o un enlace;
A es arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C9-10, en la que:
el arilo se selecciona de :
i) fenilo sustituido con hidroxilo y opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales, en el que los sustituyentes adicionales se seleccionan cada uno del grupo que consiste en R1 e hidroxilo, y
ii) naftilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, en el que los sustituyentes se seleccionan cada uno del grupo que consiste en R1 e hidroxilo,
el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, tiopiranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, 9H-purinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, acridinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[5,1-a]isoquinolinilo, 1,4-dihidroindeno[1,2-c]-1 H-pirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolinilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, quinolin-2(1H)-ona, quinazolin-4(1H)-ona, quinazolin-2,4(1H,3H)-diona, benzo-[d]oxazolilo y pirazolo[1,5-a]piridinilo, en la que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R1,
el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dihidropirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dihidroimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, dihidro-2H-piranilo, dihidro-piridinilo, tetrahidro-piridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, hexahidro-piridinilo, dihidro-pirimidinilo, tetrahidro-pirimidinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, dihidro-pirazinilo, tetrahidro-pirazinilo, dihidro-piridazinilo, tetrahidro-piridazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro-triazinilo, tetrahidro-triazinilo, hexahidro-triazinilo, 1,4-diazepanilo, dihidro-indolilo, indolinilo, tetrahidro-indolilo, dihidro-indazolilo, tetrahidro-indazolilo, dihidro-isoindolilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidro-benzofuranilo, dihidro-benzotienilo, tetrahidro-benzotienilo, dihidro-bencimidazolilo, tetrahidro-bencimidazolilo, dihidro-benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, tetrahidro-benzooxazolilo, dihidro-benzooxazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo, tetrahidro-benzooxazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo[1,4]dioxanilo, dihidro-purinilo, tetrahidro-purinilo, dihidro-quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidro-isoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, dihidro-quinazolinilo, tetrahidro-quinazolinilo, dihidro-quinoxalinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 1,3-dioxolanilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo, tetrahidro-2H-piranilo, hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(2H)-ilo, (4aR,7aS)-hexahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazin-(4aH)-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, (cis)-octahidrociclopenta[c]pirrolilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1 H)-ilo, 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-(7H)-ilo, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, tetrahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H,7H,7aH)-ilo, hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, (4aR,7aR)-hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridin-(2H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazolilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indolilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indolilo, (3aR,6aR)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4R,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,4S,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, (3aR,5r,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-ilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, octahidro-2H-isoindolilo, (3aS)-1,3,3a,4,5,6-hexahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-1 H-isoindol-(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ilo, (3aR,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4R,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, (3aR,4S,7aS)-octahidro-2H-isoindolilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptenilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (1S,5R)-3-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 5-azaspiro[2.4]heptanilo, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 2,5-diazaspiro[3.4]octanilo, 2,6 diazaspiro[3.4]octanilo, 2,7-diazaspiro[3.5]nonanilo, 2,7-diazaspiro[4.4]nonanilo, 2-azaspiro[4.5]decanilo, 2,8-diazaspiro[4.5]decanilo, 3,6-diazabicido[3.2.1]octilo, 1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazolilo, dihidropi ranilo, dihidropiridinilo, dihidroquinolinilo, 8H-indeno[1,2-d]tiazolilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, piridin-2(1H)-ona, (1R,5S)-8-azabicido[3.2.1]octilo y 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, en la que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2 , y
el cicloalquilo C9-10 es un sistema de anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R2 ;
B es heterociclilo monocíclico, en la que el heterociclilo es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de N, O o S, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados cada uno de R4 ;
R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-aminocarbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroarilalquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4, heterociclil-alcoxilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4, en la que:
el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N,
el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R2 es halógeno, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxilalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4, en la que:
el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-aminocarbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4;
R4 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino o hidroxil-alquil C1-4-amino; y
R5 es hidrógeno, alquilo C1-4 o hidroxil-alquilo C1-4;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, un isotopólogo, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.
2. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según la reivindicación 1, en el que
Ri es halógeno, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C i-4-amino, (alquil C i-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxilalquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-aminoalcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-aminoalcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-aminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, heterociclil-alcoxilo C1-4, fenilo o fenilalcoxilo C1-4, en la que:
el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S,
el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1,2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R2 es halógeno, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4; y
R3 es halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-aminoalquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxilalcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroarilalquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4.
3. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según la reivindicación 1, en el que:
X es O, NH, N(CH3) o un enlace;
A es arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en el que el arilo se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000121_0001
en el que el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000122_0001
en el que el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000123_0001
B es heterociclilo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en:
Ría y Rib son cada uno, cuando las valencias disponibles lo permiten, uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C%4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, (alquil C1-4)2-amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-aminocarbonil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino, alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo, alcoxilo C1-4, halo-alcoxilo C1-4, amino-alcoxilo C1-4, hidroxil-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-amino-alcoxilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alcoxilo C1-4, alquil C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonil-amino, alcoxi C1-4-carbonil-amino-alcoxilo C1-4, alquenilo C2-4, alquenil C2-4-amino-carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonilo, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino, heteroaril-alquil C1-4-amino-carbonil-alquilo C1-4, heteroaril-alquil C1-4-carbonil-amino-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, heterociclil-alcoxilo C1-4, fenilo o fenil-alcoxilo C1-4, con la condición de que cuando A es heteroarilo, R1a y R1b no son hidroxilo, en el que:
el heteroarilo es un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
cada caso de fenilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
R2a, R2b y R2c son cada uno, cuando las valencias disponibles lo permiten, uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, ciano, oxo, hidroxil-imino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino, amino-alquilo C1-4, alquil C1-4-amino-alquilo C1-4, (alquil C1-4)2-amino-alquilo C1-4, amino-carbonilo, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o heterociclil-alquilo C1-4, en el que:
el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1, 2 ó 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S, y
cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de R3;
y
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-4, hidroxil-alquilo C1-4, amino, alquil C1-4-amino, (alquil C1-4)2-amino o hidroxil-alquil C1-4-amino.
4. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)-pi ridazin-3-il)fenol
2- (6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzo[b]-tiofen-5-carbonitrilo
6-(quinolin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazi n-3-amina
3- (benzo[b]-tiofen-2-il)-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-oxi)piridazina
2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)fenol
6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
6- (benzo[b]-tiofen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
7- (6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)pi ridazi n-3-il)isoquinolina
6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)pi ridazi n-3-il)isoquinolina
N-metil-6-(quinolin-7-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-metil-6-(quinolin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina metil-(6-quinoxalin-2-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
metil-(6-quinolin-3-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
N-metil-6-(ftalazin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[c] [1,2,5]oxa-diazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(2-metilbenzo-[d]oxazol-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-doro-2-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- (6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-doro-2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)piridazin-3-il)fenol
4- hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)benzonitrilo
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenol
2- fluoro-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol
3.5- dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4.5- dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4.5- difluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
5- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
3- hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)benzonitrilo
1- alil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
6- (benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol 5-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 5-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
5-(5-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-((6-((2-hidroxi-etil)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-((-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-il-oxi)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-((3-fluoropiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-1H-pirazol-1-il-2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-oxi)-pi ridazin-3-il)fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol
2- (6-piperazin-1-il-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
3- (6-(azetidin-3-ilamino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2-(6-(azetidin-3-ilamino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidi n-4-ilamino)-piridazin-3-il)-5-1 H-pirazol-1 -il-fenol
2- (6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
3- (6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol
2- (6-piperidi n-4-il-pi ridazin-3-il)-5-1 H-pi razol-1-il-fenol
3- (6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
(3-((7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)oxi)propil)carbamato de terc-butilo
7-(3-amino-propoxi)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
N-(3-((7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)oxi)propil)acetamida 7-(3-hidroxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-(3-metoxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-(2-morfolinoetoxi)-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-(piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6-trimetilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
2- (6-((6S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1-il)fenol
7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2-naftonitrilo
3- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(piperidinilmetil)naftalen-2-ol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(pirrolidinilmetil)naftalen-2-ol
1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetra metilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
1- cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
7-metoxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-metoxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)naftalen-2-ol
7-(difluorometil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benceno-1,3-diol
3- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)fenol 2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)fenol 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
3- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenol 3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenol
3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(piridina-3-il)fenol
5-(1-ddopentiMH-pirazol-4-N)-3-metoxi-2-(6-(metN(2,2,6,6-tetrametNpiperidm-4-N)ammo)piridazm-3-N)fenol 3',5-dimetoxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-(1,1'-bifenil)-3-ol
3-(benciloxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
3-etoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
3-(ddopmpNmetoxi)-2-(6-(metN(2,2,6,6-tetrametNpipendm-4-N)ammo)-pindazm-3-N)-5-(5-metNoxazol-2-N)fenol 5-doro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrilo
2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidropi razolo[1,5-a]piridin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidropi razolo[1,5-a]pirazin-3-il)fenol 4- (1H-indol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4-(cidopent-1-en-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-3-il)fenol
4-(4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2-ol
4-(4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
4- (4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
5- (1H-indazol-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4-doro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
4- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5- fluoro-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-5-il)fenol
4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)benzamida
4- (4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
6- (3-(benciloxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(1-(benciloxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 3-fluoro-5-(1H-pi razol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol
5-doro-3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
3- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 5-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2-ol
4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2-ol
5- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-2(1H)-ona 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-2(1H)-ona 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
5- (6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)fenol
5- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-3-ol
1- cidopropil-4-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona 2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)fenol
5-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)fenol
5-(1H-imidazol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-nitro-1H-imidazol-2-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)fenol 5-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetra metilpi peridi n-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 1- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
5-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
5-(1H-imidazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
5-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
2- {6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol
5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pi ridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-(4-nitro-1H-pi razol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
5- (1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]fenol
2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-16-[metil(piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-[6-(piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2- {6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
3- [4-(1-metil-1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
3-fluoro-4-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
2-16-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina
2- metil-5-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il}oxi]piridazin-3-il}-2H-indazol
N-metil-6-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6- {6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}imidazo[1,2-a]pi ridina
3- [5-(1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
3-[5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpipeidin-4-il)oxi]pi ridazina
3-[4-(1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
3- metoxi-4-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
4- {6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}benceno-1,3-diol y
2-(1H-pirazol-4-il)-4-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}pirimidin-5-amina;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, un isotopólogo, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.
5. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según la reivindicación 4, en el que el compuesto es una sal del compuesto seleccionada del grupo que consiste en:
clorhidrato de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenol clorhidrato de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol trifluoroacetato de 3-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
trifluoroacetato de 3-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
trifluoroacetato de 3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
trifluoroacetato de 3-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
clorhidrato de 3-fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol clorhidrato de 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona
clorhidrato de 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
clorhidrato de 5-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
clorhidrato de 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol clorhidrato de 5-cloro-3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol clorhidrato de 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
diclorhidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol triclorhidrato de 2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
triclorhidrato de 5-(1 H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]fenol
triclorhidrato de 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 2-{6-[metil(piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
triclorhidrato de 2-16-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 3-[5-(1 H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina y
clorhidrato de 3-[4-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina;
en el que una forma de la sal del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un isotopólogo, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica de la misma.
6. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 u 8-11, en el que la cantidad eficaz del compuesto está en un intervalo de desde 0,001 mg/kg/día hasta 500 mg/kg/día.
7. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 u 8-11, en la que la composición está en mezcla conjunta con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica.
8. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington (EH) en un sujeto que lo necesita, en el que el compuesto o una forma del mismo se selecciona del grupo que consiste en
6-(naftalen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)-pi ridazin-3-il)fenol
2- (6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzo[b]-tiofen-5-carbonitrilo
6-(quinolin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3- (benzo[b]-tiofen-2-il)-6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-oxi)piridazina
2- (6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)fenol
6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
6- (benzo[b]-tiofen-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
7- (6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolina
6-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolina
N-metil-6-(quinolin-7-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-metil-6-(quinolin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-metil-6-(6-fenilpiridin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(6-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
metil-(6-quinoxalin-2-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
metil-(6-quinolin-3-il-piridazin-3-il)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amina
N-metil-6-(ftalazin-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[c][1,2,5]oxa-diazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(2-metilbenzo-[d]oxazol-6-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-cloro-2-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- (6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-cloro-2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)piridazin-3-il)fenol
4- hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrilo
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenol 2- fluoro-6-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol
3.5- dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4.5- dimetoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4.5- difluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
5- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
3- hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrilo
1- alil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
6- (benzo[b]tiofen-2-il)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
N-alil-3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzamida
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(5-metil-oxazol-2-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol
5-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
5-(5-amino-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-((6-((2-hidroxi-etil)-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)-5-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-((-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-il-oxi)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
(5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridazin-3-il)fenol
2-(6-((3-fluoropiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il-oxi)-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-1H-pirazol-1-il-2-(6-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-oxi)-pi ridazin-3-il)fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol
2- (6-piperazin-1-il-piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
3- (6-(azetidin-3-ilamino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2-(6-(azetidin-3-ilamino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3,6-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1 -il)fenol
2-(6-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamino)-piridazin-3-il)-5-1H-pirazol-1-il-fenol
2-(6-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(7-(2-hidroxietil)-2,7-diazaspiro[4.4]-nonan-2-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2- (6-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
3- (6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)fenol
2- (6-piperidi n-4-il-pi ridazin-3-il)-5-1 H-pi razol-1-il-fenol
3- (6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
(3-((7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)oxi)propil)carbamato de terc-butilo
7-(3-amino-propoxi)-3-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)naftalen-2-ol
N-(3-((7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-il)oxi)propil)acetamida 7-(3-hidroxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-(3-metoxipropoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol 7-(2-morfolinoetoxi)-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-(piperidin-4-ilmetil)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6-trimetilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
2- (6-((6S)-6-((S)-1-hidroxietil)-2,2-dimetilpiperidin-4-iloxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-1-il)fenol
7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2-naftonitrilo
3- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(piperidinilmetil)naftalen-2-ol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(pirrolidinilmetil)naftalen-2-ol
1-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
1- doro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
7-metoxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-metoxi-3-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftalen-2-ol
3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)naftalen-2-ol
7-(difluorometil)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
7-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)oxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)naftalen-2-ol 7-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)naftalen-2-ol
2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)benceno-1,3-diol
3- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(trifluorometoxi)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)fenol 2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometoxi)fenol 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
3- metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenol 3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)fenol
3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(piridina-3-il)fenol
5- (1-cidopentil-1H-pirazol-4-il)-3-metoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 3',5-dimetoxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-(1,1'-bifenil)-3-ol
3-(benciloxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
3-etoxi-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol
3-(ciclopropilmetoxi)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol 2-metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol 5-doro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(1H-pirazol-1-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3- hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)benzonitrilo
2-(6-((2,2-dimetilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(4,5,6,7-tetrahidropi razolo[1,5-a]pirazin-3-il)fenol 4- (1H-indol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4-(cidopent-1-en-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-3-il)fenol
4-(4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2-ol
4-(4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
4- (4-hidroxi-3-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
5- (1H-indazol-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4-doro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
4- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5- fluoro-4-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-4-il)fenol
5- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-5-il)fenol
6- hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1,4-dihidroindeno[1,2-c]-1H-pirazol-7-ol oxima de 6-hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-1,6-diol
2- amino-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5-ol
9-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol 4-hidroxi-3-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-N-(( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)metil)benzamida
4- (4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)piridazin-3-il)fenol
6- (3-(benciloxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
6-(1-(benciloxi)isoquinolin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3- fluoro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona 4- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 3-fluoro-5-(1H-pi razol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol
5-doro-3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
3- fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 5-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2-ol
4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-2-ol
5- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-3-(trifluorometil)pi ridin-2-ol 5-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-2(1H)-ona 4- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-2(1H)-ona 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)piridin-2-ol
5- (6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
4- (3-hidroxi-4-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)fenol
5- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)pi ridin-3-ol
1- cidopropil-4-(3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona 2- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)fenol
5-(cidopent-1-en-1-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)fenol
5-(1H-imidazol-2-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenol
2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(4-nitro-1H-imidazol-2-il)fenol 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)fenol
5- (1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
1- (3-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 2- (6-((3aR,6aS)-5-(2-hidroxietil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol 2-(6-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-(6-((3 aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4-(3-hidroxi-4-(6-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4-(3-hidroxi-4-(6-((3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpi ridin-2(1H)-ona
2-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)piridazin-3-il)-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
4-(4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)piridazin-3-il)-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
2-(6-(metil-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-amino)-piridazin-3-il)fenol
6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6-(6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6- (6-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
7- (6-(metil(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
1- cidopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1,6-diol
6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-carbonitrilo
6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol
8- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
2- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
3- doro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
3-bromo-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
7- hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3-carbonitrilo
6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinolin-7-ol 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3,7-diol
3-etil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
3- isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
7-hidroxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
4- metoxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinolin-7-ol
2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-morfolinoquinolin-7-ol
4-(dimetilamino)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
4-etoxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
2- metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinolin-7-ol 4- metoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol 3- doro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-6-ol
3-bromo-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-6-ol
3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
5- bromo-3-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
6- hidroxi-1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-4(1H)-ona
2,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
2- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
4- metoxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
4-(azetidin-1-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
7- hidroxi-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolona-4-carbonitrilo 4-cidopropil-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-quinolin-7-ol
4-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(oxetan-3-il)quinolin-7-ol
4-(dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-quinolin-7-ol
7- hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-4(1H)-ona
6- (6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol
7- hidroxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-7-ol 7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-carbonitrilo
7-hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
6- hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-carboxamida
7- hidroxi-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2-carboxamida
6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2-carboxamida
6-hidroxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2-carboxilato de metilo 6- hidroxi-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
7- hidroxi-6-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)quinolin-2-carbonitrilo
7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-7-ol
1-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
1,3-dimetil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-hidroxi-3-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1-carbonitrilo 1- amino-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7-hidroxi-1,3-dimetil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona 6-hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
2- metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2H-indazol-6-ol
1- metil-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-1H-indazol-6-ol
6- hidroxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona 2- etil-6-hidroxi-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)pi ridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona
1-etoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
7- (6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)isoquinolin-1,6-diol
7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-piridazin-3-il)-3-fenilisoquinolin-6-ol
3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
3-ciclopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
3-isopropil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
3-propil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
3-isopropil-7-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)-piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
3-metil-7-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)isoquinolin-6-ol
6-(3-(benciloxi)isoquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
3-cloro-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazin-3-il)quinolin-7-ol 3-isopropil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
3- metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
4- doro-2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol
4- doro-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
5- (2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 6- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
5-(2-metoxiquinolin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(3-metoxi-naftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-1il)fenil)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
4- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2-ol
5-(3-metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona N-metil-5-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 1- metil-4-(4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona
5-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina N-metil-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4,-tiadiozol-2-il-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol 2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4,-tiadiozol-2-il-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2-ol
3- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
3-(5-((3 aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2-ol
2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(2-doro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 3- doro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)fenol 5-(2-doro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 3-metoxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-metiloxazol-2-il)fenol
2-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol
2- (5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5- (7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
6- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-7-ol
3- metoxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrilo
3-fluoro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrilo
3- fluoro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzoato de metilo
5-(2-metoxi-4-(3-(metilamino)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
7- metoxi-6-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2-carbonitrilo 4- (3-metoxi-4-(5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4- (3-cloro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona 5- (2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-cloro-4-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
N-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi-1,3,4-tiadiazol
5-(2-cloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-fluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 5-(2-cloro-5-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-clorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-clorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2,5-difluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2,3-difluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 4- (3-hidroxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-l,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trifluorometoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
5- (2-fluoro-6-metoxi-4-(1H-pi razol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-(2-fluoro-6-metoxi-4-(1H-pi razol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol
5- (2,3-difluoro-6-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 6- metoxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1-(2H)-ona 5-(2-doro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-doro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-doro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-doro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-dorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-(2-doro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 5-(2-doro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-metoxi-4-(pi ridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
5-(2-metoxi-4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-(2-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-(2-doro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 2-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 2-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aR)-1-metilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol (R)-1-(4-(5-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)morfolin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
2-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2-metil-2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-il)-1,3,4-tiadiazol
2-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
5-(3-doro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2(1H)-ona
2- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(3-(metilamino)-1H-pirazol-1-il)fenol 3- fluoro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
3,4-difluoro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 6-hidroxi-5-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-(5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
2- (5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
3- fluoro-2-(5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 3- doro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol
2-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
2- (5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4- metoxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 4- hidroxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 3- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
1- metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
2- (2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol 2-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
(R)-(4-(5-(2-doro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazin-2-il)metanol
2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzo[b]tiofen-5-carbonitrilo
5- (3-dorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina 2-{6-[(1R,5S)-8-azabicido[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-[6-((1R,5S)-8-azabicido[3.2.1]oct-3-ilamino)pi ridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
2-[6-((1R,5S)-8-azabicido[3.2.1]oct-3-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
5-(1H-imidazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
5- (5-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol
6- [2-metoxi-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina 5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pi ridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
5-(4-nitro-1H-pi razol-1-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]fenol
2-[6-( 1 -etil-1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2-{6-[metil(piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina 2- [6-(8-azabiddo[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazm-3-N]-5-(1H-pirazol-4-N)fenol
6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina 3- [2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpi peridin-4-il)oxi]piridazina
2-[6-(piperidin-4-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
2- {6-[(1R,5S)-8-azabicido[3.2.1]oct-3-ilamino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
6-[2-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 3- [4-(1H-pi razol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]pi ridazina
2- {6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
3- [2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
3-[4-(1-metil-1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
2- [6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pi razol-4-il)fenol
3- fluoro-4-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
2-{6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-1-il)fenol
N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina
2- metil-5-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-2H-indazol
3- (4-cloro-2-metoxifenil)-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
N-metil-6-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 6-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}imidazo[1,2-a]pi ridina
3-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]pi ridazina
3-[5-(1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
3-[5-(1-metil-1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
3-[4-(1H-pi razol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol 6- [2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina 3-metoxi-4-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}fenol
3- [2-metoxi-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina 4- {6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}benceno-1,3-diol
6-[2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina 2- (1H-pirazol-4-il)-4-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}pirimidin-5-amina 3- [2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpi peridin-4-il)oxi]piridazina
2- [6-(2,6-diazaspiro[3.4]oct-2-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
3- {6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol
6-(1H-pirazol-4-il)-3-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}piridin-2-ol
N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[3-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina
N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[4-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina
3-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina y
6-[2-(difluorometil)-4-(1H-pi razol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pi ridazin-3-amina;
en el que una forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.
9. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según la reivindicación 8, en el que el compuesto es una sal del compuesto seleccionada del grupo que consiste en:
clorhidrato de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(trifluorometil)fenol
clorhidrato de 2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol clorhidrato de 2-(6-piperazin-1 -il-piridazi n-3-il)-5-1 H-pirazol-1-il-fenol
trifluoroacetato de 3-(6-(piperazin-1-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
trifluoroacetato de 3-(6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
trifluoroacetato de 3-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
trifluoroacetato de 3-(6-(piperidin-4-il)piridazin-3-il)naftaleno-2,7-diol
clorhidrato de oxima de 6-hidroxi-5-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
clorhidrato de 2-amino-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-8H-indeno[1,2-d]tiazol-5-ol clorhidrato de 9-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-8-ol
clorhidrato de 3-fluoro-5-(2-metoxipi ridi n-4-il)-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)pi ridazi n-3-il)fenol clorhidrato de 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)piridin-2(1H)-ona
clorhidrato de 4-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
clorhidrato de 5-(3-fluoro-5-hidroxi-4-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
clorhidrato de 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol clorhidrato de 5-cloro-3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)fenol
clorhidrato de 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 3-fluoro-2-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 3-(1H-imidazol-1-il)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-7-ol formiato de 6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-3,7-diol
clorhidrato de 7-hidroxi-1-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona formiato de 4-metoxi-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinolin-6-ol
clorhidrato de 7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)quinoxalin-6-ol
formiato de 2-metil-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-ol
formiato de 4-(dimetilamino)-6-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)-quinolin-7-ol clorhidrato de 6-hidroxi-2-metil-7-(6-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)piridazin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona bromhidrato de 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
clorhidrato de N-metil-5-(5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
diclorhidrato de 3-fluoro-2-(5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-1,3,4-tiadiazol clorhidrato de 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4-tiadiazol
clorhidrato de (R)-(4-(5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazin-2-il)metanol
clorhidrato de 2-{6-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol clorhidrato de 2-[6-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-{6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}fenol
clorhidrato de 2-[6-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
diclorhidrato de 2-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)fenol triclorhidrato de 2-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
triclorhidrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetrahidropi ridin-4-il)pi ridazin-3-il]fenol
triclorhidrato de 2-[6-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 2-{6-[metil(piperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 2-[6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-il]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
tetraclorhidrato de 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina
clorhidrato de 2-[6-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina triclorhidrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina clorhidrato de 2-{6-[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 6-[2-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina triclorhidrato de 2-{6-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 3-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina tetraclorhidrato de 2-[6-(2,7-diazaspiro[3.5]non-2-il)piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
clorhidrato de 3-[5-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
clorhidrato de 3-[4-(1H-pirazol-4-il)tiofen-2-il]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina
triclorhidrato de 6-[2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina triclorhidrato de 3-[2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]piridazina clorhidrato de 3-{6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]piridazin-3-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol clorhidrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[3-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina clorhidrato de N,2,2,6,6-pentametil-N-{5-[4-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piperidin-4-amina clorhidrato de 3-[2-(difluorometil)-4-(1 H-pi razol-4-il)fenil]-6-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]pi ridazina y clorhidrato de 6-[2-(difluorometil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina;
en el que una forma de la sal del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica de la misma.
10. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6-8, en el que la forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.
11. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según cualquiera de reivindicaciones 5 ó 9, en el que la forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.
12. Compuesto o forma del mismo, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi)piridazin-3-il)fenol.
13. Compuesto o forma del mismo, para su uso según la reivindicación 12, en el que la forma del compuesto se selecciona del grupo que consiste en una sal, un racemato, un estereoisómero y una forma tautomérica del mismo.
14. Compuesto o forma del mismo, para su uso según la reivindicación 12, en el que la cantidad eficaz del compuesto o una forma del mismo está en un intervalo de desde 0,001 mg/kg/día hasta 500 mg/kg/día.
15. Composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento o la mejora de la enfermedad de Huntington (EH) en un sujeto que lo necesita, en la que la composición farmacéutica comprende un compuesto o una forma del mismo según la reivindicación 12, que está en mezcla conjunta con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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