ES2881851T3 - Métodos para tratar el cáncer de vejiga - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina para uso en un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método además comprende la administración de una cantidad eficaz del bacilo Calmette-Guerin (BCG) al individuo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar el cáncer de vejiga
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 61/786,167, titulada "Methods of T reating Bladder Cancer," presentada el 14 de marzo de 2013 y la solicitud provisional de Estados Unidos No. 61/786,175, titulada "Methods of Treating Bladder Cancer," presentada el 14 de marzo de 2013,
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden nanopartículas que comprenden rapamicina (también llamada sirolimus o Rapamune) y una albúmina para uso en un método para el tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método además comprende la administración de una cantidad eficaz de bacilo de Calmette-Guerin (BCG) al individuo.
Antecedentes
En Estados Unidos, el cáncer de vejiga es el cuarto tipo de cáncer más común en los hombres y el noveno cáncer más común en las mujeres. El tabaquismo y la edad son los principales factores de riesgo conocidos, con casi el 90% de los pacientes de más de 55 años. En 2011, se estima que habrá 69.250 casos nuevos en EE.UU., que dan como resultado 14.990 muertes. El cáncer de vejiga no invasivo de músculo (NMIBC) comienza y permanece en las células que recubren la vejiga sin crecer en la capa muscular principal más profunda de la vejiga, y es responsable de la mayoría (70-80%) de los pacientes diagnosticados con cáncer de vejiga (estadios Ta, T1 o CIS). Aproximadamente el 30% de los pacientes presentan enfermedad músculo-invasiva (estadios T2-T4). El cáncer de vejiga tiene la tasa de recurrencia más alta de cualquier malignidad. Aunque NMIBC es una enfermedad relativamente benigna, recurre en 50-70% de los pacientes, de los cuales 10-20% eventualmente progresan a enfermedad músculo-invasiva de grado elevado. Por otra parte, la enfermedad también se caracteriza por tener un gran número de pacientes que han sido diagnosticados previamente y todavía están en tratamiento para tumores sin resolver; más de 1 millón de pacientes en EE.UU. y Europa se estima que estarán afectados por la enfermedad.
La enfermedad invasiva muscular de grado elevado se trata típicamente con cistectomía radical o una combinación de radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, incluso después del tratamiento el tumor por lo general permanece y los pacientes están en riesgo de progresión del tumor, lo que lleva a una esperanza de vida más corta o la muerte por enfermedad metastásica. Aproximadamente 350.000 pacientes en EE.UU. y la UE están sometiéndose actualmente un tratamiento para los tumores no resueltos.
El NMIBC se trata típicamente con BCG intravesicular, que provoca una respuesta inmune local no específica contra las células tumorales. La BCG provoca una reacción inflamatoria no específica masiva local en la pared de la vejiga, y puede ser detectada en la orina de los pacientes tratados con BCG la aparición elevada de citocinas. La BCG es internalizada por las células presentadoras de antígeno, tales como macrófagos, pero también por las células tumorales uroteliales, que dan como resultado una expresión génica alterada de estas células. Además, ninguno de los agentes quimioterapéuticos disponibles, incluyendo gemcitabina, cisplatino y valrubicina, que se exploran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer de vejiga son agentes terapéuticos específicos.
El sirolimus (INN/USAN), también conocido como rapamicina, es un fármaco inmunosupresor usado para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos; es especialmente útil en los trasplantes de riñón. Evita la activación de las células T y las células B mediante la inhibición de su respuesta a la interleucina-2 (IL-2). El modo de acción de sirolimus es unirse a la proteína 12 de unión a la proteína citosólica FK (FKBP12), y el complejo de sirolimus-FKBP12 a su vez inhibe la vía diana del sirolimus en mamíferos (mTOR) uniéndose directamente al Complejo 1 de mTOR (mTORC1).
Las composiciones de nanopartículas a base de albúmina se han desarrollado como un sistema de administración de fármacos para suministrar fármacos sustancialmente insolubles en agua. Véase, por ejemplo, las patentes de E.E.U.U. Nos. 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868 y 6,537,579, 7,820,788 y 7,923,536. Abraxane®, una formulación de paclitaxel en nanopartículas estabilizadas con albúmina, fue aprobado en Estados Unidos en 2005 y posteriormente en otros diversos países para el tratamiento de cáncer de mama metastásico. Fue aprobado recientemente para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico en Estados Unidos, y también ha demostrado eficacia terapéutica en diversos ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres difíciles de tratar, tales como cáncer de vejiga y melanoma. La albúmina derivada de sangre humana se ha usado para la fabricación de Abraxane® así como otras diversas composiciones de nanopartículas a base de albúmina. El documento WO 2008/109163 se refiere a nanopartículas que comprenden albúmina y sirolimus y el uso de las mismas para tratar diversos cánceres que incluyen el cáncer de vejiga.
Breve Compendio de la Invención
En el presente documento se divulgan métodos de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus). En algunos ejemplos, hay un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un fármaco limus y una albúmina. En algunos ejemplos, el fármaco limus es sirolimus. La presente invención proporciona una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina para uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método además comprende administrar una cantidad eficaz del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) al individuo.
En una realización, el cáncer de vejiga es:
(i) cáncer de vejiga no invasivo muscular;
(ii) refractario al tratamiento con BCG, mitomicina C, interferón, o agentes basado en platino;
(iii) carcinoma urotelial; y/o
(iv) cáncer de vejiga de grado elevado.
En una realización, el método comprende administrar la composición intravesicularmente. En una realización, el método comprende administrar la composición al menos una vez a la semana. En una realización, la dosis de rapamicina en la composición es aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg; o aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg. En una realización, el método comprende administrar la composición a un volumen de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 150 ml. En una realización, el método comprende adminsitrar la composición intravesicularmente, y en donde la composición se retiene en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas. En una realización, el método además comprende adminsitrar una cantidad eficaz de un tercer agente terapéutico que es un interferón o mitomicina. En una realización, el BCG se administra a una dosis de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg. En una realización, el interferón es interferón a. En una realización, las nanopartículas en la composición tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 200 nm. En una realización, la rapamicina en las nanopartículas está recubierta de albúmina. En una realización, el individuo es humano.
En una realización, el individuo se selecciona para el tratamiento basado en el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclina D1; preferiblemente, en donde el método además comprende determinar el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclona D1 antes del tratamiento. En una realización, el individuo se selecciona para tratamiento basado en un nivel elevado de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclina D1. En una realización, el método además comprende determiner el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclina D1 después del tratamiento.
El inhibidor mTOR para uso en la terapia de combinación de la presente invención es o el fármaco limus rapamicina mycin (también llamado sirolimus o Rapamune). El Segundo agente terapéutico para uso en la terapia de combinación de la presente invención es el bacilo Calmette-Guerin (BCG). En algunas realizaciones, la albúmina es albúmina humana (tal como albúmina de suero humano). En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina. En algunas realizaciones, el tamaño promedio de partícula de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende la formulación de sirolimus en nanopartículas estabilizadas con albúmina (Nab-sirolimus). En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el tamaño promedio de partícula de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como menor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus se recubre con la albúmina, y en donde el tamaño promedio de partícula de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición se administra intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral).
También se divulgan métodos de terapia de combinación para el tratamiento de cáncer de vejiga. Por ejemplo, en el presente documento se divulga un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus); y (b) una cantidad eficaz de otro agente (tal como BCG). De acuerdo con la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de otro agente (es decir, BCG). La composición de nanopartículas y el otro agente pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran al mismo tiempo. En algunas realizaciones, la albúmina es albúmina de suero humano. En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina. En algunas realizaciones, el tamaño promedio de partícula de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 200 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende la formulación en nanopartículas estabilizadas con albúmina de sirolimus (Nab-sirolimus). En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en un entorno neoadyuvante. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo en un entorno adyuvante. En algunas realizaciones, el método se lleva a cabo después de la resección de tumor visible en la vejiga.
El cáncer de vejiga que puede ser tratado con los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga metastásico, cáncer de vejiga no invasivo de músculo, o cáncer de vejiga que es refractario a una terapia estándar (tal como BCG) o recurrente después de la terapia estándar. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario a platino. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial metastásico refractario a platino. En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de primera línea. En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de segunda línea.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo, que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el individuo ha progresado desde una terapia anterior para cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo es refractario a una terapia anterior para el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga recurrente. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de un cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG en un individuo, que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, incluyendo, por ejemplo aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg (tal como aproximadamente 100 mg). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas se administra semanalmente.
En algunas realizaciones, el tratamiento se basa en el nivel de uno o más biomarcadores.
Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para uno cualquiera o más de los siguientes propósitos: aliviar uno o más síntomas de cáncer de vejiga, retrasar el progreso de cáncer de vejiga, reducir el tamaño del tumor en pacientes con cáncer de vejiga, inhibir el crecimiento tumoral del cáncer de vejiga, prolongar la supervivencia global, prolongar la supervivencia libre de enfermedad, prolongar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad de la vejiga, prevenir o retrasar la metástasis del cáncer de vejiga, reducir (tal como irradiar) metástasis preexistente del cáncer de vejiga, reducir la incidencia o la carga de la metástasis del cáncer de vejiga preexistente, prevenir la recurrencia del cáncer de vejiga.
Descripción Detallada de la Invención
En el presente documento se divulgan métodos y composiciones para tratar el cáncer de vejiga mediante la administración de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un inhibidor de mTOR (en lo sucesivo en el presente documento también referida como "composición de nanopartículas de mTOR"). En algunos ejemplos, la composición comprende un fármaco limus y una albúmina (en lo sucesivo en el presente documento también referido como "composición de nanopartículas limus"). También se proporcionan composiciones (tales como composiciones farmacéuticas), medicinas, kits, y dosificaciones unitarias útiles para los métodos descritos en el presente documento.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: alivio de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, disminución de la extensión de la enfermedad, estabilización de la enfermedad (por ejemplo, prevenir o retrasar el empeoramiento de la enfermedad), prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad, prevenir o retrasar la recurrencia de la enfermedad, reducir la tasa de recurrencia de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, mejorar la estado de la enfermedad, proporcionar una remisión (parcial o total) de la enfermedad, disminuir la dosis de uno o más de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida, y/o prolongar la supervivencia. También abarcada por "tratamiento" es una reducción de la consecuencia patológica de cáncer de vejiga. Los métodos de la invención contemplan uno cualquiera o más de estos aspectos del tratamiento.
El término "individuo" se refiere a un mamífero e incluye, pero no se limita a, ser humano, bovino, caballo, felino, canino, roedor, o primate.
Como se usa en el presente documento, un individuo "en riesgo" es una persona que está en riesgo de desarrollar cáncer de vejiga. Un individuo "en riesgo" puede o no tener la enfermedad detectable y puede o no puede haber presentado enfermedad detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. "En riesgo" indica que una persona tiene uno o más los llamados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de cáncer de vejiga, que se describen en el presente documento. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar cáncer que una persona sin este(os) factore(s) de riesgo.
"Entorno adyuvante" se refiere a un entorno clínico en el que un individuo ha tenido un historial de cáncer de vejiga, y por lo general (pero no necesariamente) ha sido sensible a la terapia, que incluye, pero no se limita a, cirugía (p. ej., cirugía de resección), radioterapia, y quimioterapia. Sin embargo, debido a su historial de cáncer de vejiga, estos individuos se consideran en riesgo de desarrollo de la enfermedad. Tratamiento o administración en el "entorno adyuvante" se refiere a un modo subsiguiente de tratamiento. El grado de riesgo (p. ej., cuando un individuo en el entorno adyuvante se considera como de "alto riesgo" o de "bajo riesgo") depende de varios factores, lo más habitualmente el grado de la enfermedad cuando se trata primero.
"Entorno neoadyuvante" se refiere a un entorno clínico en el que el método se lleva a cabo antes de la terapia primaria/definitiva.
Según se usa en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de cáncer de vejiga significa aplazar, obstaculizar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad. Este retraso puede ser de longitudes variables de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o individuo que va a ser tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en la que el individuo no desarrolla la enfermedad. Un método que "retrasa" el desarrollo del cáncer de vejiga es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un marco de tiempo dado y/o reduce la progresión de la enfermedad en un marco de tiempo dado, cuando se compara con no usar el método. Tales comparaciones se basan típicamente en estudios clínicos, usando un número de sujetos estadísticamente significativo. El desarrollo del cáncer de vejiga puede ser detectable usando métodos estándar, incluyendo, pero no limitados a, tomografía axial computarizada (barrido TAC), Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI), ultrasonido, pruebas de coagulación, arteriografía, biopsia, citología de orina y cistoscopía. El desarrollo también puede referirse a la progresión del cáncer de vejiga que puede ser inicialmente indetectable e incluye aparición, recurrencia, e inicio.
Tal como se usa en el presente documento, por "terapia de combinación" se entiende que un primer agente se administra junto con otro agente. "Junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, tal como la administración de una composición de nanopartículas descrita en el presente documento además de la administración del otro agente al mismo individuo. Así, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante, o después del suministro de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
El término "cantidad eficaz" usado en el presente documento se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, afección o enfermedad especificado, tal como mejorar, paliar, aliviar y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En referencia al cáncer de vejiga, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para provocar que un tumor reduzca su tamaño y/o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como suprimir el crecimiento del tumor) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada en el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo de cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recurrencia. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la tasa de recurrencia en el individuo. Una cantidad eficaz puede ser administrada en una o más administraciones. En el caso de cáncer de vejiga, la cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células de cáncer de vejiga; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retrasar, ralentizar en cierto grado y preferiblemente detener la infiltración de células cancerosas de vejiga en órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, ralentizar en cierto grado y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia del tumor; (vii) reducir la tasa de recurrencia del tumor, y/o (viii) aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer de vejiga.
El término "administración simultánea", como se usa en el presente documento, significa que una primera terapia y segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación de tiempo de no más de aproximadamente 15 minutos, tal como no más de aproximadamente cualquiera de 10, 5 ó 1 minuto. Cuando la primera y segunda terapias se administran simultáneamente, la primera y segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composición (p. ej., una composición que comprenda tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (p. ej., una primera terapia en una composición y una segunda terapia está contenida en otra composición).
Tal como se usa en el presente documento, el término "administración secuencial" significa que la primera terapia y segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación de tiempo de más de aproximadamente 15 minutos, tal como más de aproximadamente cualquiera de 20, 30, 40, 50, 60, o más minutos. Ya sea la primera terapia o la segunda terapia se pueden administrar primero. La primera y segunda terapias están contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes envases o kits.
Tal como se usa en el presente documento, el término "administración concurrente" significa que la administración de la primera terapia y la de una segunda terapia en una terapia de combinación se superponen una con otra.
Tal como se usa en el presente documento, por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente compatible" se entiende un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, p. ej., el material se puede incorporar en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar ningún efecto biológico indeseable significativo o interaccionar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en la que está contenido. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables han cumplido preferiblemente las normas requeridas de ensayos toxicológicos y de fabricación y/o están incluidos en la guía de ingredientes inactivos preparada por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos.
Se entiende que los aspectos y realizaciones de la invención descrita en el presente documento incluyen los aspectos y realizaciones "que consiste en" y/o "que consiste esencialmente en”.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que se dirigen a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que se refiere a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno(a)"o “el” y "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Métodos de tratamiento de cáncer de vejiga
En el presente documento se divulgan métodos de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo (tal como un ser humano) que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus). En algunos ejemplos, los métodos de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un fármaco limus y una albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
El término "inhibidor de mTOR" usado en el presente documento, se refiere a inhibidores de mTOR. mTOR es una proteína cinasa específica de serina/treonina corriente abajo de la vía de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/Akt (proteína cinasa B), y un regulador clave de la supervivencia, proliferación, estrés y metabolismo celular. La desregulación de la vía mTOR se ha encontrado en muchos carcinomas humanos, y la inhibición de mTOR produjo efectos inhibitorios sustanciales en la progresión tumoral. Los inhibidores de mTOR descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, BEZ235 (NVP-BEZ235), everolimus (también conocido como RAD001, Zortress, Certican y Afinitor), rapamicina (también conocida como sirolimus o Rapamune), AZD8055, temsirolimus (también conocido como CCI 779 y Torisel), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, Palomid 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354 y eforolimus (también conocido como ridaforolimus o deforolimus). El inhibidor de mTOR para uso de la invención es el fármaco limus rapamicina (también conocido como sirolimus o Rapamune).
En algunos ejemplos, el inhibidor de mTOR es un fármaco limus. Ejemplos de fármacos limus incluyen, pero no se limitan a, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimecrolimus y tacrolimus (FK-506). En algunos ejemplos, el fármaco limus se selecciona del grupo que consiste en temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimecrolimus y tacrolimus (FK-506).
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga de grado bajo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga de grado alto. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es invasivo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es no invasivo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es no invasivo del músculo.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el carcinoma de células de transición o carcinoma urotelial (tal como carcinoma urotelial metastásico), incluyendo, pero no limitado a, tumores papilares y carcinomas planos. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el carcinoma urotelial metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial de vejiga. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el carcinoma urotelial del uréter. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el carcinoma urotelial de la uretra. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el carcinoma urotelial de la pelvis renal.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma de células escamosas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma de células no escamosas. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es carcinoma de células pequeñas.
En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga de etapa temprana, cáncer de vejiga no metastásico, cáncer de vejiga no invasivo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo, cáncer de vejiga primario, cáncer de vejiga avanzado, cáncer de vejiga localmente avanzado (tal como cáncer de vejiga localmente avanzado no resecable), cáncer de vejiga metastásico o cáncer de vejiga en remisión. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es resecable localizado, irresecable localizado o irresecable. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es un cáncer no invasivo muscular de grado alto que ha sido refractario a la terapia de infusión intra-vejiga (intravesicular) estándar.
Los métodos proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un individuo (p. ej., ser humano) que ha sido diagnosticado o se sospecha que tiene cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano. En algunas realizaciones, el individuo tiene al menos aproximadamente cualquiera de 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 ó 85 años. En algunas realizaciones, el individuo es masculino. En algunas realizaciones, el individuo es una mujer. En algunas realizaciones, el individuo ha sufrido una resección del tumor. En algunas realizaciones, el individuo ha rechazado la cirugía. En algunas realizaciones, el individuo es médicamente inoperable. En algunas realizaciones, el individuo está en una etapa clínica de cáncer de vejiga Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b o T4. En algunas realizaciones, el individuo está en una etapa clínica de Tis, CIS, Ta o T1.
En algunas realizaciones, el individuo es un ser humano que presenta uno o más síntomas asociados con el cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo está en una etapa temprana del cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el individuo está en una fase avanzada de cáncer de vejiga. En algunas de las realizaciones, el individuo está predispuesto genéticamente o de otro modo (p. ej., que tiene un factor de riesgo) a desarrollar cáncer de vejiga. Los individuos en situación de riesgo de cáncer de vejiga incluyen, p. ej., los que tienen parientes que han sufrido cáncer de vejiga, y aquellos cuyo riesgo se determina por análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. En algunas realizaciones, el individuo es positivo para la expresión de SPARC (por ejemplo, basado en la norma IHC). En algunas realizaciones, el individuo es negativo para la expresión de SPARC. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en FGFR2. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en p53. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en MIB-1. En algunas realizaciones, el individuo tiene una mutación en uno o más de FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 o NF1. En algunas realizaciones, el individuo tiene mutación tanto en p53 como en PTEN.
La presente invención proporciona por ejemplo en algunas realizaciones métodos de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el tratamiento se basa en el estado de mutación de uno o más de FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 o NF1. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende rapamicina y una albúmina, en donde el individuo para el tratamiento en base al estado de mutación de uno o más de FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 o NF1. En algunas realizaciones, se proporciona un método de selección (incluyendo la identificación) de un individuo que tiene cáncer de vejiga para el tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el método comprende determinar el estado de mutación de uno o más de FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 o NF1. El estado de mutación de uno o más de FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 o NF1 también puede ser útil para determinar cualquiera de los siguientes: (a) la posible o probable idoneidad de un individuo para recibir inicialmente tratamiento(s); (b) la posible o probable no idoneidad de un individuo para recibir inicialmente tratamiento(s); (c) la capacidad de respuesta al tratamiento; (d) la posible o probable idoneidad de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (e) la posible o probable no idoneidad de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (f) el ajuste de la dosificación; (g) la predicción de la probabilidad de beneficios clínicos.
En algunas realizaciones, el individuo tiene una monosomía parcial o completa (tal como monosomía 9). En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 11p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 13q. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 17p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una deleción en el cromosoma 1p. En algunas realizaciones, el individuo tiene una pérdida del cromosoma de 8p12-22.
En algunas realizaciones, el individuo sobreexpresa p73, c-myc o ciclina D1.
Los métodos proporcionados en el presente documento se pueden poner en práctica en un entorno adyuvante. En algunas realizaciones, el método se pone en práctica en un entorno neoadyuvante, es decir, el método puede llevarse a cabo antes de la terapia primaria/definitiva. En algunas realizaciones, el método se usa para tratar un individuo que ha sido previamente tratado. En algunas realizaciones, el individuo no ha sido previamente tratado. En algunas realizaciones, el método se usa como una terapia de primera línea. En algunas realizaciones, el método se usa como una terapia de segunda línea.
En algunas realizaciones, el individuo ha sido previamente tratado de cáncer de vejiga (también referida como "terapia previa"). En algunas realizaciones, el individuo ha sido previamente tratado con una terapia estándar de cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, la terapia estándar previa es el tratamiento con BCG. En algunas realizaciones, la terapia estándar previa es el tratamiento con mitomicina C. En algunas realizaciones, la terapia estándar previa es el tratamiento con interferón (tal como interferón-a). En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga en remisión, cáncer de vejiga progresivo, o cáncer de vejiga recurrente. En algunas realizaciones, el individuo es resistente al tratamiento del cáncer de vejiga con otros agentes (tales como agentes a base de platino, BCG, mitomicina C o interferón). En algunas realizaciones, el individuo es inicialmente sensible a tratamiento de cáncer de vejiga con otros agentes (tales como agentes a base de platino, o BCG) pero ha progresado después del tratamiento.
En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de vejiga recurrente (tal como un cáncer de vejiga en la etapa clínica de Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b o T4) después de un tratamiento previo (tal como la terapia estándar previa, por ejemplo tratamiento con BCG). Por ejemplo, el individuo puede ser inicialmente sensible al tratamiento con la terapia previa, pero desarrolla cáncer de vejiga después de aproximadamente cualquiera de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48 ó 60 meses después del cese de la terapia previa.
En algunas realizaciones, el individuo es refractario a una terapia previa (tal como terapia estándar previa, por ejemplo tratamiento con BCG).
En algunas realizaciones, el individuo ha progresado en la terapia previa (tal como terapia estándar previa, por ejemplo el tratamiento con BCG) en el momento del tratamiento. Por ejemplo, el individuo ha progresado dentro de cualquiera de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses tras el tratamiento con la terapia anterior.
En algunas realizaciones, el individuo es resistente a la terapia previa (tal como terapia estándar previa, por ejemplo tratamiento con BCG).
En algunas realizaciones, el individuo es inadecuado para continuar con la terapia previa (tal como terapia estándar previa, por ejemplo tratamiento con BCG), por ejemplo debido a fallo en la respuesta y/o debido a la toxicidad.
En algunas realizaciones, el individuo no responde a la terapia previa (como terapia estándar previa, por ejemplo tratamiento con BCG).
En algunas realizaciones, el individuo es parcialmente sensible a la terapia previa (tal como terapia estándar previa, por ejemplo tratamiento con BCG), o exhibe un grado menos deseable de capacidad de respuesta.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej, ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo vía cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo vía cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde la rapamicina está recubierta con la albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo vía cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula de no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo vía cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas está recubiertas con albúmina y en donde las nanopartículas tienen un tamaño medio de partícula de no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo vía cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas están recubiertas con la albúmina humana y en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplos aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y el inhibidor de mTOR (tal como fármaco limus) en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente de 8:1). En algunas realizaciones, el inhibidor de mTOR (es decir, el inhibidor de mTOR en la composición de nanopartículas mTOR) se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (incluyendo, por ejemplo aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 100 mg). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas limus se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición se administra semanalmente durante 6 semanas, seguido opcionalmente por mantenimiento mensual a partir de entonces. En algunas realizaciones, la composición se administra con aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, tal como aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas de retención en la vejiga.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden un fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden un fármaco sirolimus recubierto con la albúmina humana, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el fármaco limus se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 100 mg). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas limus se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición se administra semanalmente durante 6 semanas, seguido opcionalmente por mantenimiento mensual a partir de entonces.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden un fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden recubierto sirolimus con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el fármaco limus se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 100 mg). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas limus se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición se administra semanalmente durante 6 semanas, seguida opcionalmente por mantenimiento mensual a partir de entonces.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (por ejemplo, humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz individual de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden rapamicina recubierta con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario a BCG en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo una cantidad eficaz de Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el fármaco limus se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 100 mg). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas limus se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición se administra semanalmente durante 6 semanas, seguido opcionalmente por mantenimiento mensual a partir de entonces.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina y que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende administrar por vía intravenosa al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina y con un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana y que tiene un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga metastásico (tal como carcinoma urotelial metastásico) en un individuo, que comprende por vía intravenosa administrar al individuo una cantidad eficaz de Nabsirolimus. En algunas realizaciones, el tratamiento es tratamiento de segunda línea.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar un cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo, carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende la administración (tal como administración intravenosa) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo, carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende la administración (tal como administración intravenosa) para el individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo, carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende la administración (tal como administración intravenosa) para el individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina y que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo, carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende administrar (tal como administración intravenosa) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina y tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo, carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende la administración (tal como administración intravenosa) para el individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana y que tiene un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm, en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende administrar (por ejemplo, administración por vía intravenosa) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga refractario al platino (tal como cáncer de vejiga metastásico refractario a platino, por ejemplo, carcinoma urotelial metastásico refractario a platino) en un individuo, que comprende administrar (tal como administración intravenosa) al individuo una cantidad eficaz de Nab-sirolimus.
Los métodos aquí descritos son útiles para varios aspectos del tratamiento del cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la proliferación de células de cáncer de vejiga (tal como el crecimiento tumoral del cáncer de vejiga) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe al menos aproximadamente 10% (incluyendo, por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%) de la proliferación celular. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para prevenir la recurrencia local (p. ej., la recurrencia de tumor después de la resección) en un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe al menos aproximadamente 10% (incluyendo, por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100%) de la metástasis. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis tumoral del cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se inhibe al menos aproximadamente 10% (incluyendo, por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100%) de la metástasis. En algunas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis a los nódulos linfáticos. En algunas realizaciones, se proporciona un método para inhibir la metástasis al pulmón. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir (tal como irradiación) la metástasis tumoral del cáncer de vejiga preexistente (tal como metástasis pulmonar o metástasis a los nódulos linfáticos) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se reduce al menos aproximadamente 10% (incluyendo, por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100%) de la metástasis. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir la metástasis a los nódulos linfáticos. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir la metástasis al pulmón. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir la incidencia o la carga de la metástasis tumoral del cáncer de vejiga preexistente (por ejemplo, la metástasis pulmonar o metástasis a los nódulos linfáticos) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tamaño del tumor de cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el tamaño del tumor se reduce al menos aproximadamente 10% (incluyendo, por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%). En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1).
En algunas realizaciones, se proporciona un método para prolongar el tiempo hasta progresión de la enfermedad de cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el método prolonga el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en al menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubiertas con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para prolongar la supervivencia de un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el método prolonga la supervivencia del individuo por lo menos cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, o 24 meses. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para aliviar uno o más síntomas en un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de supresión de la progresión de lesiones por CIS (carcinoma in situ) en un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra mediante administración intravenosa. En algunas realizaciones, el fármaco limus en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravesicular. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina recubierta con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina (tal como albúmina humana) para su uso en cualquiera de los métodos de tratamiento de cáncer de vejiga descritos en el presente documento.
Métodos de terapia de combinación
La presente invención proporciona métodos de terapia de combinación para el tratamiento del cáncer de vejiga. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el individuo que está siendo tratado con la composición de nanopartículas de mTOR también se somete a una segunda terapia. En algunas realizaciones, la segunda terapia es cirugía, radiación, inmunoterapia, y/o quimioterapia. Se entiende que la referencia a y la descripción de métodos de tratamiento del cáncer de vejiga anterior es ilustrativo y que la descripción se aplica igualmente a e incluye métodos de tratamiento de cáncer de vejiga usando la terapia de combinación.
La presente invención proporciona una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina (también llamada sirolimus o Rapamune) y una albúmina para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método además comprende la administración de otro agente, es decir, el bacilo Calmette-Guerin, al individuo. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran simultáneamente. Cuando los fármacos se administran simultáneamente, el fármaco en las nanopartículas y el otro agente pueden estar contenidos en la misma composición (p. ej., una composición que comprende tanto las nanopartículas como el otro agente) o en composiciones separadas (p. ej., las nanopartículas estén contenidas en una la composición y el otro agente esté contenido en otra composición). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran secuencialmente. O bien la composición de nanopartículas o el otro agente se puede administrar primero. La composición de nanopartículas y el otro agente están contenidos en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes envases. En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente es concurrente, es decir, el período de administración de la composición de nanopartículas y el del otro agente se superponen entre sí.
En algunos ejemplos, un método comprende la administración de una composición en nanopartículas de mTOR (tal como una composición de nanopartículas limus) en combinación con una inmunoterapia (tal como la administración de un agente inmunoterapéutico). Agentes inmunoterapéuticos adecuados que se pueden combinar con la composición en nanopartículas de mTOR (tal como una composición de nanopartículas limus) incluyen, pero no se limitan a, BCG, interferones, y otras citocinas inmunoestimuladoras.
Por lo tanto, se divulga un método de tratamiento del cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus); y (b) un agente inmunoterapéutico. Por lo tanto, también se divulga un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un fármaco limus y una albúmina; y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos hay un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un fármaco limus y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina; y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos, hay un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un fármaco limus y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos hay un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un fármaco limus y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden un fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos hay un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1); y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos hay un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus; y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos hay un método de tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de Nab-sirolimus; y (b) un agente inmunoterapéutico. En algunos ejemplos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunos ejemplos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunos ejemplos, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
De acuerdo con la invención, el otro agente es BCG (Bacilo de Calmette-Guérin), una forma viva atenuada de Mycobacterium bovis. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina; en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina; y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1); y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nabsirolimus; y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de Nab-sirolimus; y (b) una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm), en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, se proporciona una método de tratamiento de cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm), en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1), en donde la dosis del sirolimus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (por ejemplo, aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana Nabsirolimus, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de Nab-sirolimus, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (por ejemplo, aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg); y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1), en donde la dosis del sirolimus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg) semanalmente; y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg) semanalmente. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nabsirolimus, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (por ejemplo, aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg) semanalmente; y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg) semanalmente. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de Nab-sirolimus, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg) semanalmente; y (b) una cantidad eficaz de BCG, en donde la dosis de BCG es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 85 mg, por ejemplo aproximadamente 80 mg) semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y/o BCG se proporcionan en un volumen de aproximadamente de 20-150 ml (tal como aproximadamente 50 ml). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y/o BCG son retenidos en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas (tal como aproximadamente 30 minutos).
En algunas realizaciones, los métodos de la terapia de combinación de la invención además comprenden la administración de un interferón, tal como interferón a.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas está recubierto con la albúmina; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1); (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab -sirolimus; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de Nab-sirolimus; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de un interferón (tal como interferón a). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, el de terapia de combinación de la invención comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de al menos otro agente terapéutico además de la composición en nanopartículas y BCG. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un agente alquilante, un antibiótico de antraciclina, un agente de reticulación de ADN, un antimetabolito, una indolquinona, un taxano, o un agente a base de platino. En algunas realizaciones, el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en mitomicina, epirrubicina, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, apazicuona, docetaxel, paclitaxel y cisplatino.
En algunas realizaciones, el otro agente que ha de administrarse en combinación con la composición en nanopartículas de mTOR y BCG es un agente alquilante. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que además comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de un agente alquilante (tal como mitomicina). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden una rapamicina y una albúmina, en donde al fármaco limus en las nanopartículas está recubierto con la albúmina. En algunas realizaciones la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); y (b) una cantidad eficaz de un agente alquilante (por ejemplo, mitomicina). En algunas realizaciones, la composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo del músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractaro a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo del músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, el otro agente que ha de administrarse en combinación con la composición en nanopartículas de mTOR y BCG es un agente de reticulación de ADN. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende además administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de un agente de reticulación de ADN (tal como mitomicina). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de músculo en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1), en donde la dosis del sirolimus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg) semanalmente; y (b) una cantidad eficaz de un agente alquilante (por ejemplo, mitomicina), en donde la dosis del agente de alquilación (tal como mitomicina) es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo sobre 40 mg) semanalmente. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg) semanalmente; y (b) una cantidad eficaz de un agente alquilante (por ejemplo, mitomicina), en donde la dosis del agente de alquilación (tal como mitomicina) es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo sobre 40 mg) semanalmente. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga (por ejemplo, cáncer de vejiga no invasivo de músculo) en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de Nab-sirolimus, en donde la dosis del fármaco limus en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg) semanalmente; y (b) una cantidad eficaz de un agente alquilante (por ejemplo, mitomicina), en donde la dosis del agente de alquilación (tal como mitomicina) es de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg (tal como aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo sobre 40 mg) semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y/o el agente de alquilación (tal como mitomicina) se proporcionan en un volumen de aproximadamente de 20-150 ml (tal como aproximadamente 50 ml). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y/o BCG son retenidos en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas (tal como de aproximadamente 30 minutos). En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, el otro agente además de la composición en nanopartículas y BCG es un antibiótico de antraciclina. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de una antraciclina (tal como epirrubicina y/o doxorrubicina o valrubicina). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúminca, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, el otro agente además de la composición en nanopartículas y BCG es un antimetabolito. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que además comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de un metabolito (tam como gemcitabina). En algunas realizaciones la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG. En algunas realizaciones, el antimetabolito (por ejemplo, gemcitabina) se administra semanalmente, por ejemplo mediante la administración intravesicular semanal a la dosis de 2 gramos en 50 ml, cada uno con aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas de tiempo de retención en la vejiga. En algunas realizaciones, el antimetabolito (por ejemplo, gemcitabina) se administra inmediatamente antes o después de la administración de la composición de nanopartículas.
En algunas realizaciones, el otro agente adicional a la composición en nanopartículas y BCG es un taxano. Taxanos adecuados incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y docetaxel. El taxano se puede proporcionar en forma de nanopartículas. En algunas realizaciones, el segundo agente es Abraxane®. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona además un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que además comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de un taxano (tal como paclitaxel o docetaxel). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
En algunas realizaciones, el otro agente además de la composición en nanopartículas y BCG es un agente a base de platino. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que además comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de un agente basado en platino (tal como carboplatino o cisplatino). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. El algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
Los métodos descritos en el presente documento pueden comprender la administración de una composición de nanopartículas limus en combinación con otros dos o más otros agentes. Estos otros dos o más agentes pueden ser de la misma o de diferentes clases. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, y en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm); (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con la albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1); (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-sirolimus; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar (tal como administrar intravesicularmente (por ejemplo a través de cateterización uretral)) administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-sirolimus; (b) una cantidad eficaz de BCG; y (c) una cantidad eficaz de mitomicina. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es el cáncer de vejiga refractario a BCG. En algunas realizaciones, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo refractario a BCG.
Uso de biomarcadores
La presente solicitud proporciona además métodos de tratamiento (tales como cualquiera de los métodos de tratamiento descritos anteriormente) basados en la expresión de uno o más biomarcadores. Los biomarcadores útiles para los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclina D1. En algunas realizaciones, el biomarcador se selecciona del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, TSC1, y ciclina D1.
PS6k codifica para un miembro de la familia RSK (cinasa S6 ribosómica) de serina/treonina cinasas. Esta cinasa contiene 2 dominios catalíticos de cinasa no idénticos y fosforila varios restos de la proteína ribosómica S6. La actividad cinasa de esta proteína conduce a un aumento en la síntesis de proteínas y la proliferación celular.
Akt, también conocida como proteína cinasa B (PKB), es una proteína cinasa específica de serina/treonina que desempeña un papel clave en múltiples procesos celulares, incluyendo, por ejemplo, metabolismo de la glucosa, apoptosis, proliferación celular, transcripción y migración celular.
p4EBP1 es miembro de una familia de proteínas represoras de traducción. p4EBP1 interactúa directamente con el factor de iniciación de traducción eucariótico 4E (eIF4E), que es un componente limitante del complejo de múltiples subunidades que recluta subunidades ribosómicas 40S al extremo 5' de los ARNm. La interacción de esta proteína con eIF4E inhibe ensamble complejo y reprime la traducción. Se ha demostrado que mTOR señaliza corriente abajo hasta por lo menos S6K1 y 4EBP1/eIF4E, que a sí mismos funcionan en el control de la traducción para regular el tamaño de las células de mamífero (Fingar et al. (2002) Genes Dev. 16: 1472-1487).
La proteína Ki-67 (también conocida como MKI67) es un marcador celular para proliferación (Wu et al. (2003) Dev Cell 5: 723-34). Durante la interfaz, Ki-67 se puede detectar exclusivamente dentro del núcleo de la célula, mientras que en la mitosis mayoría de la proteína se traslada a la superficie de los cromosomas. Ki-67 está presente durante todas las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2, y mitosis), pero está ausente de las células en reposo (G0).
p53 (también conocida como proteína 53 o proteína de tumor 53), es una proteína supresora de tumor que en los humanos es codificada por el gen TP53. p53 es un factor de transcripción que es crucial en los organismos multicelulares, donde regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor tumoral que está involucrado en la prevención del cáncer. p63 (también conocida como TP63) es un miembro de la familia de factores de transcripción p53. Los ratones p63 -/- tienen varios defectos del desarrollo, que incluyen la falta de extremidades y otros tejidos, tales como dientes y glándulas mamarias, que se desarrollan como resultado de las interacciones entre el mesénquima y el epitelio. En los seres humanos, las mutaciones en el gen TP63 están asociadas con el síndrome de displasia-hendidura ectrodactilia- ectodérmica, síndrome de Hay-Wells, síndrome de labio/paladar leporino 3 (EEC3); ectrodactilia (también conocida como malformación de mano/pie dividido 4 (SHFM4)); anquilobléfarondefectos ectodérmicos-labio/paladar hendido, síndrome ADULT (acro-dermato-ungueal-lagrimal-diente), síndrome de extremidad-mamaria, síndrome de Rap-Hodgkin (RHS), y la hendidura orofacial 8. p73 (o TP73) se identificó primero como un homólogo de p53. El producto proteico de p73 induce la detención del ciclo celular o apoptosis. En consecuencia, p73 se clasifica como un supresor de tumor. Sin embargo a diferencia de p53, p73 es mutado con poca frecuencia en los cánceres.
Estatmina 1/oncoproteína 18, también conocida como STMN1, es una proteína de 17 kDa altamente conservada que regula la dinámica de los microtúbulos. Estatmina forma un complejo con a,p-tubulina dimérica para formar un complejo ternario llamado el complejo T2S. Cuando estatmina secuestra tubulina en el complejo T2S, la tubulina se vuelve no polimerizable. Como resultado, se inhibe el ensamblaje de los microtúbulos. A través de este mecanismo, la estatmina promueve el desmontaje de microtúbulos.
Las proteínas tau son proteínas asociadas a microtúbulos altamente solubles (MAPs). En los seres humanos, estas proteínas se encuentran principalmente en las neuronas en comparación con las células no neuronales. Por ejemplo, las proteínas tau se expresan en astrocitos y oligodendrocitos del sistema nervioso central. Una de las principales funciones de tau es modular la estabilidad de los microtúbulos axonales y promover el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos. Existen seis isoformas de tau en el tejido cerebral humano.
El gen Myc (c-Myc) codifica para un factor de transcripción que activa la expresión de muchos genes través de la unión en las secuencias Enhancer Box (cajas E) y el reclutamiento de histona acetiltransferasas (HAT). En consecuencia, Myc también funciona para regular la estructura de la cromatina global. Myc se activa luego de diversas señales mitogénicas tales como Wnt, Shh y EGF (a través de la vía MAPK/ERK). Mediante la modificación de la expresión de sus genes objetivo, la activación de myc se traduce en numerosos efectos biológicos. Myc juega un papel en la conducción de la proliferación celular, la regulación del crecimiento celular y la apoptosis, y la regulación de la diferenciación y auto-renovación de células madre.
La ciclina D1 codifica para la subunidad reguladora de una holoenzima que fosforila e inactiva la proteína de retinoblastoma y promueve la progresión a través de la fase G1-S del ciclo celular. La amplificación o sobreexpresión de ciclina D1 juega un papel fundamental en el desarrollo de un subconjunto de cánceres humanos incluyendo adenoma de paratiroides, cáncer de mama, cáncer de colon, linfoma, melanoma, y cáncer de próstata. De las tres ciclinas tipo D, cada una de las cuales se une a cinasa dependiente de ciclina (CDK), es la sobreexpresión de ciclina D1 la que se asocia predominantemente con la tumorigénesis humana y las metástasis celulares.
SPARC (proteína secretada, ácida y rica en cisteína) es una proteína matricelular sobrerregulada en varios cánceres agresivos. Ver Porter et al., J. Histochem. Cytochem. 1995; 43: 791. El gen SPARC humano codifica para proteínas SPARC de 303 aminoácidos, mientras que SPARC madura es una glicoproteína de 285 aminoácidos. Después de la escisión de la secuencia señal se produce una forma secretada de 32 kD que migra a los 43 kD en SDA-PAGE debido a la glicosilación.
TSC1 (también conocida como hamartina o esclerosis tuberosa 1) es una proteína de membrana periférica implicada como un supresor de tumor. Forma un complejo con TSC2 que regula la señalización de mTORC1 y puede estar también implicada en el transporte vesicular y acoplamiento.
Por lo tanto, la presente invención en algunas realizaciones proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento con base en el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclina D1. En algunas realizaciones, se selecciona el individuo para el tratamiento con base en el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y albúmina, en donde el individuo es seleccionado para el tratamiento con base en el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, TSC1, y ciclina D1. En algunas realizaciones, se selecciona el individuo para el tratamiento con base en el nivel de TSC1. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus está recubierto con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de una agente terapéutico adicional, tal como mitomicina.
Según se usa en el presente documento, "con base en" o "con base en" incluye evaluar, determinar o medir las características del individuo, como se describe en el presente documento (y seleccionando preferiblemente una persona adecuada para recibir tratamiento). Cuando se usa un biomarcador como una base para la selección, la evaluación (o ayuda en la evaluación), medición o determinación del método de tratamiento como el descrito en el presente documento, el biomarcador se mide antes y/o durante el tratamiento, y los valores obtenidos son usados por un clínico en la evaluación de cualquiera de los siguientes: (a) la probable o posible idoneidad de un individuo para recibir inicialmente tratamiento(s); (b) la probable o posible no idoneidad de un individuo para recibir inicialmente tratamiento(s); (c) la capacidad de respuesta al tratamiento; (d) la probable o posible idoneidad de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (e) la probable o posible no idoneidad de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (f) ajuste de la dosificación o (g) la predicción de la probabilidad de beneficios clínicos.
Por lo tanto, la presente invención en algunas realizaciones proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento con base en un alto nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1. En algunas realizaciones, se selecciona el individuo para el tratamiento con base en un alto nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, y Ki67. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (tal como un ser humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el individuo tiene un alto nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1. En algunas realizaciones, el individuo tiene un alto nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende: a) determinar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 en el individuo y b) seleccionar al individuo para tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno o más de los biomarcadores, en donde el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se selecciona el individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno de más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende: a) seleccionar al individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno o más de los biomarcadores seleccionados del grupo consistente en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 en el individuo; b) administrar al individuo seleccionado una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se selecciona el individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno de más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo (p. ej., ser humano) que comprende: a) determinar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, estatmina, Tau, SPARC, p73, c- myc y ciclina D1 en el individuo; y b) seleccionar al individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno o más de los biomarcadores, c) administrar al individuo seleccionado una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se selecciona el individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno de más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realziaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para evaluar si un individuo con cáncer de vejiga es más probable que responda a un tratamiento que comprende administrar al individuo seleccionado una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, comprendiendo el método evaluar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c- myc y ciclina D1 en el individuo; en donde un bajo nivel de uno o más de los biomarcadores indica que el individuo tiene menos probabilidades de responder al tratamiento, en donde un alto nivel de uno o más de los biomarcadores indica que el individuo es más probable que responda al tratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende además la selección del individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno o más de los biomarcadores. En algunas realizaciones, el método comprende además la administración al individuo seleccionado de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, se selecciona al individuo para el tratamiento con base en que el individuo tenga un alto nivel de uno de más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método de tratamiento comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, tal como mitomicina).
En algunas realizaciones, se proporciona un método para determinar si un individuo con cáncer de vejiga ha respondido a un tratamiento que comprende administrar al individuo seleccionado una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, comprendiendo el método evaluar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 en el individuo antes y después del tratamiento; en donde una disminución del nivel de uno o más de los biomarcadores después del tratamiento indica que el individuo ha respondido al tratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende además continúan administrar al individuo que ha respondido al tratamiento una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. En algunas realizaciones, el método comprende el ajuste de la dosificación de la composición de nanopartículas de mTOR. En algunas realizaciones, el biomarcador se selecciona entre el grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, y Ki67. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un agente terapéutico adicional, tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende (i) administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, (ii) evaluar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 en el individuo después del tratamiento; (iii) comparar los niveles de los uno o más biomarcadores con el nivel de los biomarcadores antes del tratamiento, y (iv) continuar administrando al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina si el individuo tiene un nivel disminuido de uno o más de los biomarcadores después del tratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende ajustar la dosis de la composición de nanopartículas de mTOR. En algunas realizaciones, el biomarcador se selecciona entre el grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. El método de tratamiento además comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende además administrar una cantidad eficaz de un agente adicional tal como mitomicina.
En algunas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de un individuo que tiene cáncer de vejiga, que comprende: (i) evaluar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 en el individuo antes del tratamiento; (ii) administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, (iii) evaluar el nivel de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 en el individuo después del tratamiento; (iv) comparar los niveles de los uno o más biomarcadores con el nivel de los biomarcadores antes del tratamiento, y (v) continuar administrando al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina si el individuo tiene un nivel disminuido de uno o más de los biomarcadores después del tratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende el ajuste de la dosificación de la composición de nanopartículas de mTOR. En algunas realizaciones, el biomarcador se selecciona del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1 y Ki67. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el fármaco limus en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde las nanopartículas comprenden el fármaco limus recubierto con albúmina, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula no mayor que aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana, en donde las nanopartículas comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana, en donde las nanopartículas tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 150 nm (tal como no mayor que aproximadamente 120 nm, por ejemplo aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de albúmina humana y sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o menos (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, la composición comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición es Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende además administrar al individuo una cantidad eficaz de BCG. En algunas realizaciones, el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un agente adicional, tal como mitomocina.
Los métodos descritos en el presente documento en algunas realizaciones comprenden determinar los niveles de uno o más biomarcadores en un individuo. En algunas realizaciones, el nivel es el nivel de actividad de un biomarcador en una muestra. En algunas realizaciones, el nivel es un nivel de expresión. En algunas realizaciones, el nivel es una medida de una proteína presente en una célula (por ejemplo, la superficie de una célula), una muestra, o un tumor. En algunas realizaciones, el nivel se basa en una mutación o polimorfismo en el gen marcador biológico que se correlaciona con el nivel de proteína o ARNm de un biomarcador. En algunas realizaciones, el nivel es el nivel de expresión de proteínas. En algunas realizaciones, el nivel es el nivel de ARNm.
Los niveles de biomarcadores en un individuo pueden determinarse sobre la base de una muestra (por ejemplo, la muestra del individuo o muestra de referencia). En algunas realizaciones, la muestra es de un tejido, órgano, célula, o tumor. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra biológica. En algunas realizaciones, la muestra biológica es una muestra de fluido biológico o una muestra de tejido biológico. En realizaciones adicionales, la muestra de fluido biológico es un fluido corporal. Los fluidos corporales incluyen, pero no se limitan a, sangre, orina, linfa, saliva, semen, líquido peritoneal, líquido cefalorraquídeo, leche materna y efusión pleural. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de sangre que incluye, por ejemplo, plaquetas, linfocitos, células polimorfonucleares, macrófagos y eritrocitos. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de orina.
En algunas realizaciones, la muestra es un tejido tumoral, tejido normal adyacente al tumor, tejido normal distal al tumor, muestra de sangre, u otra muestra biológica. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra fija. Las muestras fijas incluyen, pero no se limitan a, una muestra fijada con formalina, una muestra embebida en parafina, o una muestra congelada. En algunas realizaciones, la muestra es una biopsia que contiene células cancerosas. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de biopsia obtenida a partir de una cistoscopía. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de biopsia obtenida a partir de una resección transuretral de tumor de vejiga (TURBT). En otra realización, la biopsia es una aspiración con aguja fina de células de cáncer de vejiga. En una realización adicional, la biopsia es células de cáncer de vejiga obtenidas por laparoscopía. En algunas realizaciones, las células biopsiadas se centrifugan hasta crear un sedimento, se fijan y se embeben en parafina. En algunas realizaciones, las células biopsiadas se congelan instantáneamente. En algunas realizaciones, las células biopsiadas se mezclan con un anticuerpo que reconoce el biomarcador. En algunas realizaciones, se toma una biopsia para determinar si un individuo tiene cáncer y se usa entonces como una muestra.En algunas realizaciones, la muestra comprende células tumorales obtenidas quirúrgicamente. En algunas realizaciones, las muestras se pueden obtener en diferentes momentos que cuando se determinen los niveles de biomarcadores.
En algunas realizaciones, la muestra comprende una célula de cáncer de vejiga metastásico circulante. En algunas realizaciones, la muestra se obtiene por la clasificación de las células tumorales de vejiga circulantes (CTC) de la sangre. En una realización adicional, las CTC se han desprendido de un tumor primario y circulan en un fluido corporal. En aún una realización adicional, las CTC se han desprendido de un tumor primario y circulan en el torrente sanguíneo. En una realización adicional, las CTC son una indicación de metástasis.
En algunas realizaciones, se determina el nivel de un biomarcador (tal como p-S6K). En algunas realizaciones, se determinan los niveles de dos o más biomarcadores; por ejemplo, uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en p-S6K, pAKT, p-4EBP1, y Ki67 se puede determinar. El uno o más biomarcadores incluyen, por ejemplo, al menos dos o más biomarcadores, al menos tres o más biomarcadores, al menos cuatro o más biomarcadores, al menos cinco o más biomarcadores, o por lo menos seis o más biomarcadores descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los uno o más biomarcadores incluyen p-S6K.
En algunas realizaciones, se determina el nivel de expresión de la proteína del biomarcador. En algunas realizaciones, se determina el nivel de ARNm del biomarcador. En algunas realizaciones, el nivel del biomarcador se determina mediante un método de inmunohistoquímica.
Los niveles de un biomarcador pueden ser un nivel alto o un nivel bajo en comparación con una muestra de control. En algunas realizaciones, el nivel del biomarcador en un individuo se compara con el nivel del biomarcador en una muestra de control. En algunas realizaciones, el nivel del biomarcador en un sujeto se compara con el nivel del biomarcador en múltiples muestras de control. En algunas realizaciones, se usan varias muestras de control para generar una estadística que se usa para clasificar el nivel del biomarcador en un individuo con cáncer.
En algunas realizaciones, se determina el número de copias de ADN, y un alto número de copias de ADN para el gen que codifica para el biomarcador (por ejemplo, un elevado número de copias de ADN en comparación con una muestra de control) es indicativo de un alto nivel del biomarcador.
La clasificación o ranking de nivel biomarcador (es decir, alta o baja) se puede determinar en relación con una distribución estadística de los niveles de control. En algunas realizaciones, la clasificación o la clasificación es relativa a una muestra de control obtenida del individuo. En alguna realización los niveles de los biomarcadores (tal como p-S6K) se clasifican o rankean con respecto a una distribución estadística de los niveles de control. En algunas realizaciones, el nivel del biomarcador (tal como p-S6K1) se clasifica o rankea en relación con el nivel de una muestra de control obtenida del sujeto.
Las muestras de control se pueden obtener usando las mismas fuentes y métodos que para muestras no de control. En algunas realizaciones, la muestra de control se obtiene de un individuo diferente (por ejemplo, un individuo que no tiene cáncer y/o un individuo que comparte identidad étnica, edad y género similares). En algunas realizaciones, cuando la muestra es una muestra de tejido tumoral, la muestra de control puede ser una muestra no cancerosa del mismo individuo. En algunas realizaciones, varias muestras de control (por ejemplo, de diferentes individuos) se usan para determinar una gama de niveles de biomarcadores en un tejido, órgano o población de células particular. En algunas realizaciones, la muestra de control es un tejido o célula cultivado que se ha determinado como un control adecuado. En algunas realizaciones, el control es una célula que no expresa el biomarcador. En algunas realizaciones, un nivel normal clínicamente aceptado en una prueba estandarizada se usa como un nivel de control para determinar el nivel de biomarcadores. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de biomarcador (por ejemplo, p-S6K1) se clasifica en el sujeto como alto, medio o bajo de acuerdo con un sistema de puntuación, tal como un sistema de puntuación con base en inmunohistoquímica. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de biomarcador (por ejemplo, p-S6K1) en el sujeto se clasifica como una muestra baja cuando la puntuación es inferior o igual a la mediana de la puntuación total.
En algunas realizaciones, el nivel de biomarcador se determina midiendo el nivel de un biomarcador en un individuo y comparando con un control o referencia (por ejemplo, el nivel de mediana para la población de pacientes dada o nivel de un segundo individuo). Por ejemplo, si el nivel de un biomarcador (por ejemplo, p-S6K1) para el único individuo se determina que está por encima de la mediana del nivel de la población de pacientes, se determina que ese individuo tiene un alto nivel del biomarcador. Alternativamente, si el nivel de un biomarcador para el individuo se determina como estando por debajo del nivel medio de la población de pacientes, se determina que ese individuo tiene un bajo nivel del biomarcador. En algunas realizaciones, el individuo se compara con un segundo individuo y/o una población de pacientes que responde al tratamiento. En algunas realizaciones, el individuo se compara con un segundo individuo y/o una población de pacientes que no responde a tratamiento. En cualquiera de las realizaciones de la presente, los niveles se pueden determinar mediante la medición del nivel de un ácido nucleico que codifique para un marcador biológico (por ejemplo, p-S6K1). Por ejemplo, si el nivel de un ARNm que codifica para un biomarcador para el individuo se determina que está por encima del nivel medio de la población de pacientes, se determina que ese individuo tiene un alto nivel de un ARNm que codifica para el biomarcador. Como alternativa, si se determina que el nivel de ARNm que codifica para el biomarcador está por debajo del nivel medio de la población de pacientes, se determina que ese individuo tiene un nivel bajo de un ARNm que codifica para el biomarcador.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de un biomarcador se determina mediante la obtención de una distribución estadística de los niveles de biomarcadores.
En algunas realizaciones, se usan métodos bioinformáticos para la determinación y clasificación de los niveles de los biomarcadores. Se han desarrollado numerosos enfoques bioinformáticos alternativos para evaluar los perfiles de expresión de genes establecidos usando perfiles de datos de expresión génica. Los métodos incluyen pero no se limitan a los descritos en Segal, E. et al. Nat. Genet. 34: 66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 102:13544-13549 (2005); Novak B A y Jain A N. Bioinformatics 22: 233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23: 2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Supl 6: S6 (2007).
En algunas realizaciones, el nivel de ARNm se determina, y un bajo nivel es un nivel de ARNm de menos de aproximadamente 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000 veces o menos de 1000 veces a aquel del que se considera como clínicamente normal o al nivel obtenido a partir de un control. En algunas realizaciones, el alto nivel es un nivel de ARNm de más de aproximadamente 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000 veces o más de 1000 veces a aquel del que se considera como clínicamente normal o al nivel obtenido a partir de un control.
En algunas realizaciones, el nivel de expresión de la proteína se determina, por ejemplo, mediante técnicas de inmunohistoquímica. Por ejemplo, los criterios para niveles bajos o altos pueden hacerse con base en el número de células de tinción positiva y/o la intensidad de la tinción, por ejemplo mediante el uso de un anticuerpo que reconozca específicamente la proteína de biomarcadores (por ejemplo, p-S6K). En algunas realizaciones, el nivel es bajo si menos de aproximadamente 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de células que tienen una tinción positiva. En algunas realizaciones, el nivel es bajo si la tinción es 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o 50% menos intensa que un control de tinción positivo.
En algunas realizaciones, el nivel es alto si más de aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90% de las células tienen tinción positiva. En algunas realizaciones, el nivel es alto si la tinción es tan intensa como la tinción de control positivo. En algunas realizaciones, el nivel es alto si la tinción es 80%, 85% o 90% tan intensa como la tinción de control positivo.
En algunas realizaciones, la tinción fuerte, tinción moderada, y tinción débil son niveles calibrados de tinción, en donde se establece un intervalo y la intensidad de tinción se deposita dentro del intervalo. En algunas realizaciones, la tinción fuerte es tinción por encima del percentil 75 del intervalo de intensidad, tinción moderada es tinción de 25 a 75 por ciento del intervalo de intensidad y baja tinción es tinción por debajo del percentil 25 del intervalo de intensidad. En algunos aspectos un experto en la técnica y familiarizado con una técnica de tinción particular, ajusta el tamaño del depósito y define las categorías de tinción.
Se proporcionan además en el presente documento métodos para dirigir el tratamiento de un cáncer de vejiga entregando una muestra a un laboratorio de diagnóstico para la determinación de los niveles de biomarcadores; proporcionando una muestra de control con un nivel conocido de un biomarcador; proporcionando un anticuerpo para un biomarcador (por ejemplo, anticuerpo p-S6K1); sometiendo la muestra y la muestra de control a la unión por el anticuerpo, y/o detectando una cantidad relativa de unión de anticuerpo, en donde el nivel de la muestra se usa para proporcionar una conclusión de que un paciente debe recibir un tratamiento con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
También se proporcionan en el presente documento métodos para dirigir el tratamiento de una enfermedad, que comprenden además la revisión o análisis de los datos relativos a la presencia (o nivel) de un biomarcador (por ejemplo, p-S6K1) en una muestra; y proporcionar una conclusión de un individuo acerca de la probabilidad o de la idoneidad de la persona para responder a un tratamiento, un médico o un administrador de atención de la salud, la conclusión se basa en el examen o análisis de datos. En un aspecto de la invención, una conclusión es la transmisión de los datos a través de una red.
Dosificación y forma de administración de las composiciones de nanopartículas
La composición en nanopartículas de mTOR de la invención comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina. La dosis de las nanopartículas de mTOR administrada a un individuo (tal como un humano) puede variar con la composición particular, el modo de administración, y el tipo de cáncer de vejiga se esté tratando. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es eficaz para provocar una respuesta objetiva (tal como una respuesta parcial o una respuesta completa). En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR es suficiente para resultar en una respuesta completa en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR es suficiente para dar lugar a una respuesta parcial en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR administrada (por ejemplo cuando se administran solos) es suficiente para producir una tasa de respuesta global de más de aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 50%, 60% o 64% entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de mTOR. Las respuestas de un individuo al tratamiento de los métodos descritos en el presente documento se pueden determinar, por ejemplo, con base en los niveles de RECIST, cistoscopía (con o sin biopsia), biopsia, citología y TC.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR es suficiente para producir una biopsia negativa en el individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR es suficiente para producir una respuesta (parcial o completa)con base en citología de la orina. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR es suficiente para producir tanto una biopsia negativa como una respuesta (parcial o completa) con base en citología de la orina.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición de nanopartículas de mTOR no es suficiente para causar toxicidad sistémica, tal como cistitis, hematuria, disuria, retención urinaria, frecuencia/urgencia urinaria o espasmos de la vejiga.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia libre de progreso del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia global del individuo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición (por ejemplo cuando se administran sola) es suficiente para producir beneficio clínico de más de aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70% o 77% entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de mTOR.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es una cantidad suficiente para disminuir el tamaño de un tumor, disminuir el número de células cancerosas, o disminuir la tasa de crecimiento de un tumor en al menos aproximadamente cualquiera de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 100% en comparación con el tamaño del tumor correspondiente, el número de células de cáncer de vejiga, o la tasa de crecimiento del tumor en el mismo sujeto antes de la tratamiento o la comparación con la actividad correspondiente en otros sujetos que no recibieron el tratamiento. Los métodos estándar se pueden usar para medir la magnitud de este efecto, tales como ensayos in vitro con enzima purificada, ensayos a base de células, modelos animales o pruebas en humanos.
En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la composición está por debajo del nivel que induce un efecto toxicológico (es decir, un efecto por encima de un nivel de toxicidad clínicamente aceptable) o está a un nivel donde un fecto secundario potencial puede ser controlado o tolerado cuando la composición se administre al individuo.
En algunas realizaciones, la cantidad de la composición está cerca de una dosis máxima tolerada (DMT) de la composición según el mismo régimen de dosificación. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es superior a aproximadamente cualquiera de 80%, 90%, 95% o 98% de la DMT.
En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la composición está incluida en cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la cantidad eficaz de la composición (por ejemplo, una forma de dosificación unitaria) está en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, tal como aproximadamente 30 a aproximadamente 400 mg, 30 mg a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la cantidad eficaz de la composición (por ejemplo, una forma de dosificación unitaria) está en el intervalo de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, incluyendo por ejemplo, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, la concentración de sirolimus en la composición es diluida (aproximadamente 0,1 mg/ml) o concentrada (aproximadamente 100 mg/ml), incluyendo, por ejemplo cualquiera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de sirolimus es al menos aproximadamente cualquiera de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la cantidad de sirolimus en la composición incluye al menos aproximadamente cualquiera de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50mg/kg, 55 mg/kg o 60 mg/kg. En diversas realizaciones, la cantidad eficaz de sirolimus en la composición incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg o 1 mg/kg de sirolimus.
Frecuencias de dosificación ilustrativas para la administración de las composiciones de nanopartículas incluyen, pero no se limitan a, todos los días, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanal y sin descanso, tres de cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas o dos de cada tres semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas, o una vez cada 8 semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra al menos aproximadamente cualquiera de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x o (es decir, diariamente) a la semana. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menos que aproximadamente cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 días, 14 días, 13 días, 12 días, 11 días, 10 días, 9 días, 8 día, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son mayores de aproximadamente 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay una interrupción o descanso en el horario de dosificación. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración es no más de aproximadamente una semana. En algunas realizaciones, la composición se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición se administra dos veces cada semana.
La administración de la composición puede extenderse durante un período prolongado de tiempo, tal como de aproximadamente un mes hasta aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de al menos aproximadamente cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 ó 84 meses. En algunas realizaciones, la composición se administra semanalmente durante 6 semanas, seguida opcionalmente por mantenimiento mensual a partir de entonces.
En algunas realizaciones, el individuo es tratado durante al menos aproximadamente cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez ciclos de tratamiento.
La composición de nanopartículas de mTOR se puede administrar a un individuo (p. ej., ser humano) a través de diversas rutas, incluyendo, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inhalación, intravesicular, intramuscular, intra-traqueal, subcutánea, intraocular, intratecal, transmucosa y transdérmica. En algunas realizaciones se puede usar una formulación de liberación prolongada continua de la composición. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición se administra intravesicularmente. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intraarterial. En algunas realizaciones, la composición se administra por vía intraperitoneal.
En algunas realizaciones, cuando la composición de nanopartículas limus se administra intravesicularmente, la dosificación de sirolimus en la composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg en volumen de aproximadamente 20 a aproximadamente 150 ml, por ejemplo retenidos en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas se retiene en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, incluyendo, por ejemplo aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, o aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas.
En algunas realizaciones, la dosificación de sirolimus es aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, el fármaco limus se administra a aproximadamente 100 mg por semana, aproximadamente 200 mg a la semana, aproximadamente 300 mg a la semana, aproximadamente 100 mg dos veces por semana, o aproximadamente 200 mg dos veces por semana. En algunas realizaciones, la administración es seguida adicionalmente por una dosis de mantenimiento mensual (que puede ser la mismo o diferente de las dosis semanales).
En algunas realizaciones, cuando la composición de nanopartículas limus se administra por vía intravenosa, la dosificación de sirolimus en la composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg. Las composiciones descritas en el presente documento permiten la infusión de la composición a un individuo durante un tiempo de infusión que es más corto que aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de infusión de menos de aproximadamente cualquiera de las 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, o 10 minutos. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de infusión de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 minutos.
Modos de administración de las terapias combinadas
Los regímenes de dosificación descritas en el apartado anterior aplican a los entornos tanto de monoterapia como de terapia combinada. Los modos de administración para los métodos de terapia de combinación se describen más adelante.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente (incluyendo los agentes quimioterapéuticos específicos descritos en el presente documento) se administran simultáneamente. Cuando los fármacos se administran simultáneamente, el fármaco en las nanopartículas y el otro agente pueden estar contenidos en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprenda tanto las nanopartículas y el otro agente) o en composiciones separadas (por ejemplo, las nanopartículas estén contenidas en una composición y el otro agente esté contenido en otra composición).
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran secuencialmente. Ya se la composición de nanopartículas o el otro agente se puede administrar primero. La composición de nanopartículas y el otro agente están contenidos en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en los mismos o diferentes envases.
En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente es concurrente, es decir, el período de administración de la composición de nanopartículas y el del otro agente de se superponen entre sí. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas se administra durante al menos un ciclo (por ejemplo, al menos alguno de 2, 3 ó 4 ciclos) antes de la administración del otro agente. En algunas realizaciones, el otro agente se administra por lo menos alguna de una, dos, tres, o cuatro semanas. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente se inician aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días). En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente se terminan aproximadamente en el mismo tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días). En algunas realizaciones, la administración del otro agente continúa (por ejemplo, durante aproximadamente una cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas realizaciones, la administración del otro agente se inicia después (por ejemplo después de aproximadamente una cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) del inicio de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente se inician y se terminan en aproximadamente el mismo tiempo. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente se inician casi al mismo tiempo y la administración del otro agente continúa (por ejemplo, durante aproximadamente una cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente se detienen casi al mismo tiempo y la administración del otro agente se inicia después (por ejemplo después de aproximadamente una cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) del inicio de la administración de la composición de nanopartículas.
En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente no es concurrente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas se termina antes de administrar el otro agente. En algunas realizaciones, la administración del otro agente se termina antes de que se administre la composición de nanopartículas. El período de tiempo entre estas dos administraciones no concurrentes puede variar de aproximadamente dos a ocho semanas, tal como aproximadamente cuatro semanas.
La frecuencia de dosificación de la composición de nanopartículas que contiene el fármaco y el otro agente se puede ajustar en el transcurso del tratamiento, con base en el juicio del médico que administre. Cuando se administran por separado, la composición de nanopartículas que contiene el fármaco y el otro agente se pueden administrar a diferente frecuencia o intervalos de dosificación. Por ejemplo, la composición de nanopartículas que contiene el fármaco se puede administrar semanalmente, mientras que un agente quimioterapéutico se puede administrar más o menos frecuencia. En algunas realizaciones, se puede usar una formulación de liberación sostenida continua de la nanopartícula que contiene el fármaco y/o agente quimioterapéutico. Diversas formulaciones y dispositivos para conseguir una liberación sostenida son conocidos en la técnica. También se puede usar una combinación de las configuraciones de administración descritos en el presente documento.
La composición de nanopartículas y el otro agente se pueden administrar usando la misma vía de administración o diferentes vías de administración. En algunas realizaciones (para administraciones tanto simultánea como secuencial), el fármaco limus en la composición de nanopartículas y el otro agente se administran a una relación predeterminada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación en peso del fármaco limus en la composición de nanopartículas y el otro agente es de aproximadamente 1 a 1. En algunas realizaciones, la relación en peso puede ser de entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 a aproximadamente 1, o entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 y 100 a aproximadamente 1. En algunas realizaciones, la relación en peso del fármaco limus en la composición de nanopartículas y el otro agente es menor que aproximadamente cualquiera de 100:1,50:1,30:1, 10:1, 9:1,8:1, 7:1, 6 :1,5:1,4 :1,3 :1,2:1, y 1:1 En algunas realizaciones, la relación en peso del fármaco limus en la composición de nanopartículas y el otro agente es superior a aproximadamente cualquiera de 1 :1,2:1,3:1,4 :1,5:1,6:1, 7:1, 8:1, 9:1,30:1,50:1, 100:1. Se contemplan otras relaciones.
Las dosis requeridas para el fármaco limus y/o el otro agente puede (pero no necesariamente) ser menor que lo que normalmente se requiere cuando cada agente se administre solo. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se administra una cantidad subterapéutica del fármaco en la composición de nanopartículas y/o el otro agente. "Cantidad subterapéutica" o "nivel subterapéutico" se refieren a una cantidad que es menor que la cantidad terapéutica, es decir, menos de la cantidad usada normalmente cuando el fármaco en la composición de nanopartículas y/o el otro agente se administran solos. La reducción puede reflejarse en términos de la cantidad administrada en una administración determinada y/o la cantidad administrada durante un período determinado de tiempo (frecuencia reducida).
En algunas realizaciones, suficiente agente quimioterapéutico se administra con el fin de permitir la reducción de la dosis normal del medicamento en la composición de nanopartículas requerida para efectuar el mismo grado de tratamiento en al menos aproximadamente cualquiera de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o más. En algunas realizaciones, suficiente medicamento en la composición de nanopartículas se administra con el fin de permitir la reducción de la dosis normal del otro agente requerido para efectuar el mismo grado de tratamiento en al menos aproximadamente cualquiera de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o más.
En algunas realizaciones, la dosis tanto del fármaco limus como de la composición de nanopartículas y el otro agente se reducen en comparación con la dosis normal correspondiente de cada uno cuando se administran solos. En algunas realizaciones, tanto el fármaco limus en la composición de nanopartículas como el otro agente se administran a un nivel subterapéutico, es decir, reducido. En algunas realizaciones, la dosis de la composición de nanopartículas y/o el otro agente es sustancialmente menor que la dosis tóxica máximo (MTD) establecida. Por ejemplo, la dosis de la composición de nanopartículas y/o el otro agente es menor que aproximadamente 50%, 40%, 30%, 20% o 10% de la MTD.
Puede usarse una combinación de las configuraciones de administración descritas en el presente documento. Los métodos de terapia de combinación descritos en el presente documento se pueden realizar solos o en combinación con otro tratamiento, como quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia hormonal, terapia ngénica, inmunoterapia, quimioinmunoterapia, terapia basada en la arteria hepática, crioterapia, terapia de ultrasonido, trasplante de hígado, terapia de ablación local terapia de ablación por radiofrecuencia, terapia fotodinámica, y similares. Además, una persona que tenga un mayor riesgo de desarrollar el cáncer de vejiga puede recibir tratamientos para inhibir y/o retrasar el desarrollo de la enfermedad.
El otro agente descrito aquí se puede administrar a un individuo (por ejemplo, humana) a través de varias rutas, tales como parenteral, incluyendo intravenosa, intra- arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inhalación, intravesicular, intramuscular, intra-traqueal, subcutánea, intraocular, intratecal, o transdérmica. En algunas realizaciones, el otro agente se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas se administra por vía oral.
La frecuencia de dosificación del otro agente puede ser la misma o diferente de la de la composición de nanopartículas. Frecuencias ejemplares se proporcionan anteriormente. Como ejemplo adicional, el otro agente se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, todos los días, 6 veces a la semana, 5 veces a la semana, 4 veces a la semana, 3 veces a la semana, dos veces a la semana, semanales. En algunas realizaciones, el otro agente se administra dos veces al día o tres veces al día. Las cantidades ejemplares del otro agente incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 aproximadamente 125 mg, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 aproximadamente 175 mg, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 aproximadamente 225 mg, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, el otro agente puede administrarse a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg).
En algunas realizaciones, la dosis de BCG es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 80 mg a alrededor de 90 mg. En algunas realizaciones, la dosis de BCG es de aproximadamente 1x105 a aproximadamente 1x107 UFC/ml, incluyendo por ejemplo de aproximadamente 1-8x106 UFC/ml, tal como aproximadamente 2x106, aproximadamente 3x106, aproximadamente 4x106, aproximadamente 5x106, aproximadamente 6x106, aproximadamente 7x106, o aproximadamente 8x106 UFC/ml. En algunas realizaciones, el BCG se administra intravesicularmente. En algunas realizaciones, el BCG se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la cantidad de fármaco limus útil para combinación con el BCG es de aproximadamente 5 mg a alrededor de 500 mg, incluyendo, por ejemplo aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg y la cantidad del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg y la cantidad del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad de sirolimus en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg y la cantidad del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo por ejemplo aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg).
En algunas realizaciones, las dosis apropiadas de otros agentes son aproximadamente las ya empleadas en terapias clínicas en donde el otro agente se administra solo o en combinación con otros agentes.
Composiciones de nanopartículas
Las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden (en varias realizaciones que consisten esencialmente en) sirolimus y una albúmina tal como albúmina de suero humano o albúmina humana. Las nanopartículas de fármacos escasamente solubles en agua se han descrito en, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, y también en las patentes de E.U.A. Nos. de publicación 2006/0263434, 2007/0082838 y solicitud de patente de PCT WO08/137148.
En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas con un diámetro promedio o promedio de no más de aproximadamente 1000 nanómetros (nm), como no mayor que aproximadamente (o menos de aproximadamente) cualquiera de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, y 100 nm. En algunas realizaciones, los diámetros medios o promedio de las nanopartículas no son mayores de aproximadamente 200 nm (tal como no mayor que aproximadamente 150 nm). En algunas realizaciones, los diámetros medios o promedio de las nanopartículas no son mayores de aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, los diámetros medios o promedio de las nanopartículas no son mayores de aproximadamente 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o promedio de las nanopartículas es de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o promedio de las nanopartículas es de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas son filtrables estérilmente.
En algunas realizaciones, las nanopartículas en la composición descrita en el presente documento tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que aproximadamente cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 50% (por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99%) de las nanopartículas en la composición tienen un diámetro de no más de aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que aproximadamente cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 50% (por ejemplo al menos una cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99%) de las nanopartículas en la composición cae dentro del intervalo de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 400 nm, incluyendo por ejemplo de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 200 nm, aproximadamente 40 nm a aproximadamente 200 nm, aproximadamente 30 nm a aproximadamente 180 nm, aproximadamente 40 nm a aproximadamente 150 nm, aproximadamente 50 nm a aproximadamente 120 nm, y alrededor 60 nm a aproximadamente 100 nm.
En algunas realizaciones, la albúmina tiene grupos sulfhidrilo que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente 5% (incluyendo, por ejemplo al menos aproximadamente cualquiera de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90%) de la albúmina en la porción de nanopartículas de la composición es reticulada (por ejemplo reticulada a través de uno o más enlaces disulfuro).
En algunas realizaciones, las nanopartículas que comprenden sirolimus se recubren con una albúmina (tal como la albúmina humana o albúmina de suero humano). En algunas realizaciones, la composición comprende sirolimus en formas tanto de nanopartículas como no de nanopartículas (por ejemplo, en forma de soluciones o en forma de complejos solubles de proteína portadora/nanopartículas), en donde al menos aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% de sirolimus en la composición está en forma de nanopartículas. En algunas realizaciones, el sirolimus en las nanopartículas constituye más de aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 99% de las nanopartículas, en peso. En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen una matriz no polimérica. En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden un núcleo del sirolimus que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (tal como matriz polimérica).
En algunas realizaciones, la composición comprende una albúmina en ambas porciones de nanopartículas y no de nanopartículas de la composición, en donde al menos aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% de la albúmina en la composición está en la porción no en nanopartículas de la composición.
En algunas realizaciones, la relación en peso de una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano) y rapamicina en la composición de nanopartículas es de aproximadamente 18:1 o menos, tal como aproximadamente 15:1 o menos, por ejemplo aproximadamente 10:1 o menos. En algunas realizaciones, la relación en peso de una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano) y sirolimus en la composición cae dentro del intervalo de una cualquiera de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 13:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En algunas realizaciones, la relación en peso de una albúmina y sirolimus en la porción de nanopartículas de la composición es de aproximadamente cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, o menos. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano) y sirolimus en la composición es uno cualquiera de los siguientes: aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas comprende una o más de las características anteriores.
Las nanopartículas descritas en el presente documento pueden estar presentes en una formulación seca (por ejemplo, composición liofilizada) o suspendidas en un medio biocompatible. Los medios biocompatibles adecuado incluyen, pero no se limitan a, agua, medios acuosos de pH regulado, solución salina, solución salina de pH regulado, soluciones de aminoácidos opcionalmente de pH regulado, soluciones de proteínas opcionalmente de pH regulado, e soluciones de azúcares opcionalmente de pH regulado, soluciones de vitaminas opcionalmente de pH regulado, soluciones de polímeros sintéticos opcionalmente de pH regulado, emulsiones que contienen lípidos, y similares.
En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende una proteína portadora (por ejemplo, una albúmina tal como albúmina humana o albúmina de suero humano). Ejemplos de proteínas portadoras adecuadas incluyen proteínas que normalmente se encuentran en la sangre o plasma, que incluyen, pero no se limitan a, una albúmina, inmunoglobulina incluyendo IgA, lipoproteínas, apolipoproteína B, una glicoproteína a-ácida, p-2-macroglobulina, tiroglobulina, transferrina, fibronectina, factor VII, factor VIII, factor IX, el factor X, y similares. En algunas realizaciones, la proteína portadora no es una proteína de sangre, tal como caseína, a-lactoalbúmina, plactoglobulina. Las proteínas pueden ser tanto de origen natural o preparadas sintéticamente. En algunas realizaciones, la proteína es una albúmina, tal como albúmina humana o albúmina de suero humano. En algunas realizaciones, la albúmina es una albúmina recombinante.
La albúmina sérica humana (HSA) es una proteína globular altamente soluble de Mr 65 K y consta de 585 aminoácidos. HSA es la proteína más abundante en el plasma y representa el 70-80% de la presión osmótica coloidal del plasma humano. La secuencia de aminoácidos de HSA contiene un total de 17 puentes disulfuro, uno tiol libre (Cys 34), y un único triptófano (Trp 214). El uso intravenoso de solución de HSA se ha indicado para la prevención y el tratamiento del choque hipovulúmico (véase, por ejemplo, Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977)) y Houser et al, Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980)) y en conjunto con la transfusión de intercambio en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal (véase, por ejemplo, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Otras albúminas se contemplan, tal como albúmina de suero bovino. El uso de tales albúminas no humanas podría ser apropiado, por ejemplo, en el contexto de uso de estas composiciones en mamíferos no humanos, tales como el veterinario (incluidos los animales domésticos y el contexto agrícola). La albúmina sérica humana (HSA) tiene múltiples sitios de unión hidrófobos (un total de ocho para ácidos grasos, un ligando endógeno de HSA) y se une a un conjunto diverso de fármacos, sobre todo compuestos hidrofóbicos neutros y con carga negativa (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edición, McGraw-Hill de Nueva York (1996)). Dos sitios de unión de alta afinidad se han propuesto en los subdominios IIA y la IIIA de HSA, que son cavidades hidrofóbicas muy alargadas con residuos de lisina y arginina cargadas cerca de la superficie que funcionan como puntos de anclaje para las características de ligandos polares (ver, por ejemplo, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull, 1441, 131­ 40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio et al, Protein. Ing., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), y Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Sirolimus y propofol han demostrado unirse a HSA (véase, por ejemplo, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268 (7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), y Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Además, se ha demostrado que docetaxel se une a las proteínas plasmáticas humanas (véase, por ejemplo, Urien et al., Invest. New Drugs, 14 (b), 147-51 (1996)).
Una albúmina tal como albúmina humana o albúmina de suero humano en la composición generalmente sirve como un vehículo para el inhibidor de mTOR, es decir, la albúmina en la composición hace que el sirolimus sea más fácilmente suspendible en un medio acuoso o ayuda a mantener la suspensión en comparación con composiciones que no comprenden una proteína portadora. Esto puede evitar el uso de solventes tóxicos (o tensioactivos) para solubilizar el inhibidor de mTOR, y por lo tanto puede reducir uno o más efectos secundarios de la administración de sirolimus en un individuo (por ejemplo, un humano). Por lo tanto, en algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento está sustancialmente libre (tal como libre) de tensioactivos, tales como Cremophor (o aceite de ricino polioxietilado, incluyendo Cremophor EL® (BASF)). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas está sustancialmente libre (tal como libre) de los tensioactivos. Una composición está "sustancialmente libre de Cremophor" o "sustancialmente libre de tensioactivo" si la cantidad de Cremophor o tensioactivo en la composición no es suficiente para causar uno o más efectos secundarios en un individuo cuando la composición de nanopartículas se administre al individuo. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas contiene menos de aproximadamente cualquiera de 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% o 1% de un solvente orgánico o tensioactivo. En algunas realizaciones, la albúmina es albúmina humana o albúmina de suero humano. En algunas realizaciones, la albúmina es albúmina recombinante.
La cantidad de una proteína portadora tal como una albúmina en la composición descrita en el presente documento variará dependiendo de otros componentes en la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende una albúmina en una cantidad que es suficiente para estabilizar el sirolimus en una suspensión acuosa, por ejemplo, en forma de una suspensión coloidal estable (tal como una suspensión estable de nanopartículas). En algunas realizaciones, la albúmina está en una cantidad que reduce la velocidad de sedimentación del sirolimus en un medio acuoso. Para las composiciones que contienen partículas, la cantidad de la proteína portadora, tal como una albúmina también depende del tamaño y la densidad de nanopartículas del inhibidor de mTOR.
La rapamicina es "estabilizada" en una suspensión acuosa si permanece suspendido en un medio acuoso (por ejemplo, sin precipitación o sedimentación visible) durante un período prolongado de tiempo, tal como durante al menos aproximadamente cualquiera de 0,1,0,2, 0,25, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 ó 72 horas. La suspensión es generalmente, pero no necesariamente, adecuada para la administración a un individuo (p. ej., ser humano). La estabilidad de la suspensión es generalmente (pero no necesariamente) evaluada a una temperatura de almacenamiento (tal como temperatura ambiente (por ejemplo, 20-25°C) o condiciones de refrigeración (por ejemplo, 4°C)). Por ejemplo, una suspensión es estable a una temperatura de almacenamiento si no exhibe ninguna floculación o aglomeración de partículas visible a simple vista o cuando se observa bajo el microscopio óptico a 1000 veces, en unos quince minutos después de la preparación de la suspensión. La estabilidad también se puede evaluar en condiciones de ensayo aceleradas, tales como a una temperatura que es superior a aproximadamente 40°C.
En algunas realizaciones, la albúmina) está presente en una cantidad que es suficiente para estabilizar el sirolimus en una suspensión acuosa a una cierta concentración. Por ejemplo, la concentración de sirolimus en la composición es aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/ml, incluyendo, por ejemplo cualquiera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de sirolimus es al menos aproximadamente cualquiera de 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, y 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la albúmina está presente en una cantidad que evita el uso de tensioactivos (por ejemplo, Cremophor), de modo que la composición está libre o sustancialmente libre de agente tensioactivo (tal como Cremophor).
En algunas realizaciones, la composición, en forma líquida, comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50% (p/v) (por ejemplo, aproximadamente 0.5% (p/v), aproximadamente 5% (p/v), aproximadamente 10 % (p/v), aproximadamente 15% (p/v), aproximadamente 20% (p/v), aproximadamente 30% (p/v), aproximadamente 40% (p/v), o aproximadamente 50% (p/v)) de albúmina. En algunas realizaciones, la composición, en forma líquida, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% (p/v) de albúmina.
En algunas realizaciones, la relación en peso de albúmina al sirolimus en la composición de nanopartículas es tal que una cantidad suficiente de inhibidor de mTOR se une a, o se transporta, por la célula. Aunque la relación en peso de una proteína portadora (por ejemplo, una albúmina) a inhibidor de mTOR tendrá que ser optimizada para diferentes proteínas portadoras (por ejemplo, una albúmina) y combinaciones de inhibidores de mTOR, en general, la relación en peso de proteína portadora (por ejemplo, una albúmina), a inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus, por ejemplo, sirolimus) (w/w) es de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, aproximadamente 0.02:1 a aproximadamente 50:1, aproximadamente 0,05:1 a aproximadamente 20:1, aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 20:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 9:1, o aproximadamente 9:1. En algunas realizaciones, la relación en peso albúmina a inhibidor de mTOR aproximadamente cualquiera de 18:1 o menos, 15:1 o menos, 14:1 o menos, 13:1 o menos, 12:1 o menos, 11:1 o menos, 10:1 o menos, 9:1 o menos, 8:1 o menos, 7:1 o menos, 6:1 o menos, 5:1 o menos, 4:1 o menos, y 3 :1 o menos. En algunas realizaciones, la proteína portadora es una albúmina. En algunas realizaciones, la relación en peso de la albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano) al inhibidor de mTOR en la composición es uno cualquiera de las siguientes: aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la albúmina permite que la composición se administre a un individuo (p. ej., ser humano) sin efectos secundarios significativos. En algunas realizaciones, la albúmina tal como albúmina de suero humano o albúmina humana está en una cantidad que es eficaz para reducir uno o más efectos secundarios de la administración de sirolimus a un ser humano. El término "reducción de uno o más efectos secundarios" de la administración de sirolimus se refiere a la reducción, el alivio, la eliminación, o la evitación de uno o más indeseables efectos causados por el inhibidor de mTOR, como así como los efectos secundarios causados por vehículos de suministro (tales como solventes que hacen a los fármacos limus adecuadas para inyección) usados para suministrar el inhibidor de mTOR. Tales efectos secundarios incluyen, por ejemplo, mielosupresión, neurotoxicidad, h i pe rsensibilid ad, inflamación, irritación venosa, flebitis, dolor, irritación de la piel, neuropatía periférica, fiebre neutropénica, reacción anafiláctica, trombosis venosa, extravasación, y combinaciones de los mismos. Estos efectos secundarios, sin embargo, son meramente ejemplares y otros efectos secundarios, o combinación de efectos secundarios, asociados con los fármacos limus (tales como sirolimus) pueden ser reducidos.
En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio no mayor que aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio no mayor que aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana (tales como albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm).
En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio no mayor que aproximadamente 150 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de aproximadamente 150 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus y albúmina humana (tal como albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm), en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1.
En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio no mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana (tal como albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm).
En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 200 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tales como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus, recubierto con una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de aproximadamente 150 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus recubierto con albúmina humana (tal como albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm), en donde el peso proporción de albúmina y el sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1.
En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizada por albúmina humana (tal como albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm).
En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 200 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 150 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizado por una albúmina (tal como albúmina humana o albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de aproximadamente 150 nm, en donde la relación en peso de la albúmina y el inhibidor de mTOR en la composición es no mayor que aproximadamente 9:1 (tal como aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1). En algunas realizaciones, las composiciones de nanopartículas descritas en el presente documento comprenden nanopartículas que comprenden sirolimus estabilizada por albúmina humana (tal como albúmina de suero humano), en donde las nanopartículas tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 150 nm (por ejemplo, aproximadamente 100 nm), en donde la relación de peso de albúmina y el sirolimus en la composición es de aproximadamente 9:1 o aproximadamente 8:1.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas comprende Nab-sirolimus. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas es Nab-sirolimus. Nab -sirolimus es una formulación de sirolimus estabilizada por albúmina humana USP, que se puede dispersar en solución fisiológica directamente inyectable. La relación en peso de albúmina humana y sirolimus es de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 9:1. Cuando se dispersa en un medio acuoso adecuado, tal como inyección de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5%, Nab-sirolimus forma una suspensión coloidal estable de sirolimus. El tamaño promedio de partícula de las nanopartículas en la suspensión coloidal es de unos 100 nanómetros. Ya que HSA es libremente soluble en agua, Nab-sirolimus puede ser reconstituido en una amplia gama de concentraciones que van desde diluida (0.1 mg/ml de sirolimus) hasta concentrada (20 mg/ml de sirolimus), incluyendo por ejemplo de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml.
Los métodos para elaborar composiciones de nanopartículas se conocen en la técnica. Por ejemplo, nanopartículas que contienen inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus, por ejemplo, sirolimus) y proteína portadora (por ejemplo, una albúmina tal como albúmina de suero humano o albúmina humana) puede prepararse bajo condiciones de altas fuerzas de cizallamiento (por ejemplo, sonicación, homogenización a alta presión, o similares). Estos métodos se describen en, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos.5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579 y 7,820,788 y también en las patentes de E.U.A. Nos. de publicación 2007/0082838, 2006/0263434 y solicitud de PCT WO08/137148.
Brevemente, el inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus, por ejemplo, sirolimus) se disuelve en un solvente orgánico, y la solución puede ser añadida a una solución de proteína portadora tal como una solución de albúmina. La mezcla se somete a homogeneización a alta presión. El solvente orgánico puede ser luego retirado por evaporación. La dispersión obtenida puede ser liofilizada más. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, cetonas, ésteres, éteres, solventes clorados y otros solventes conocidos en la técnica. Por ejemplo, el solvente orgánico puede ser cloruro de metileno o cloroformo/etanol (por ejemplo con una relación de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1 :1,2:1,3:1,4:1,5:1,6:1,7:1,8:1 ó 9:1).
Inhibidor de mTOR
Los métodos de la invención comprenden la administración de composiciones de nanopartículas de rapamicina. “Inhibidor de mTOR” para uso de la invención se refiere a rapamicina (también llamada sirolimus o Rapamune) . mTOR es una proteína cinasa específica de serina/treonina corriente abajo de la vía de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/Akt (proteína cinasa B), y un regulador clave de la supervivencia, proliferación, estrés y metabolismo celular. La desregulación de la vía de mTOR se ha encontrado en muchos carcinomas humanos, y la inhibición de mTOR produjo efectos inhibidores sustanciales en la progresión de tumor.
El objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) (conocido también como objetivo mecánico de rapamicina o proteína 1 asociada a rapamicina de proteína de unión a FK506 12 (FRAP1)) es una serina/treonina proteína cinasa atípica que está presente en dos complejos distintos, complejo mTOR 1 (mTORC1) y complejo mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 está compuesto de mTOR, proteína asociada reguladora de mTOR (Raptor), proteína 8 letal de mamífero con SEC13 (MLST8), PRAS40 y DEPTOR (Kim et al. (2002). Cell 110: 163-75; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942-5). mTORC1 integra cuatro entradas de señal principales: nutrientes (tales como aminoácidos y ácido fosfatídico), factores de crecimiento (insulina), energía y estrés (tal como hipoxia y daño a ADN). La disponibilidad de aminoácidos es señalizada a mTORC1 a través de una vía que incluye los factores de crecimiento Rag y regulador (LAMTOR1 -3) y señal de hormonas (por ejemplo, insulina) a mTORC1 a través de Akt, inactiva TSC2 para evitar la inhibición de mTORC1. Como alternativa, bajos niveles de ATP llevan a la activación dependiente de AMPK de TSC2 y fosforilación de raptor para reducir proteínas de señalización mTORC1.
mTORC1 activo tiene un número de efectos biológicos corriente abajo incluyendo traducción de ARNm a través de la fosforilación de objetivos corriente abajo (4E-BP1 y cinasa p70 S6), supresión de autofagia (Atg13, ULK1), biogénesis de ribosomas y activación de transcripción llevando a metabolismo mitocondrial o adipogénesis. En consecuencia, la actividad de mTORC1 promueve ya sea crecimiento celular cuando las condiciones son favorables o procesos catabólicos durante estrés o cuando las condiciones son desfavorables.
mTORC2 está compuesto de mTOR, compañero insensible a rapamicina de mTOR (RICTOR), GpL, y proteína de interacción con proteína cinasa activada por estrés de mamífero 1 (mSIN1). En contraste con mTORC1, para la cual muchas señales corriente arriba y funciones celulares han sido definidas (véase arriba), relativamente poco se conoce acerca de la biología mTORC2. mTORC2 regula la organización citoesquelética a través de su estimulación de fibras de estrés de F-actina, paxilina, RhoA, Rac1, Cdc42 y proteína cinasa C a (PKCa). Se había observado que suprimir componentes de mTORC2 afecta la polimerización de actina y altera la morfología celular (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6 , 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). Esto sugiere que mTORC2 controla el citoesqueleto de actina al promover fosforilación de proteína cinasa Ca (PKCa), fosforilación de paxilina y su reubicación a adhesiones focales, y la carga GTP de RhoA y Rac1. El mecanismo molecular mediante el cual mTORC2 regula estos procesos no ha sido determinado.
En algunas realizaciones, el inhibidor de mTOR es un inhibidor de mTORC1. En algunas realizaciones, el inhibidor mTOR es un inhibidor de mTORC2.
En algunos ejemplos, el inhibidor de mTOR es un fármaco limus. Ejemplos de fármacos limus incluyen, pero no están limitados a, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimecrolimus y tacrolimus (FK-506). En algunos ejemplos, el fármaco limus se selecciona del grupo que consiste en temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), deforolimus (MK-8669), zotarolimus (ABT-578), pimecrolimus y tacrolimus (FK-506).
De acuerdo con la invención, el inhibidor de mTOR es sirolimus. Sirolimus es un antibiótico macrólido que forma complejos con FKBP-12 e inhibe la vía de mTOR al unirse a mTORC1.
En algunos ejemplos, el inhibidor de mTOR se selecciona del grupo que consiste en BEZ235 (NVP-BEZ235), everolimus (también conocido como RAD001, Zortress, Certican y Afinitor), AZD8055, temsirolimus (también conocido como CCI-779 y Torisel), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), Torin 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, Palomid 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354 y eforolimus (también conocido como ridaforolimus o deforolimus).
BEZ235 (NVP-BEZ235) es un derivado de imidazoquilonina que es un inhibidor catalítico de mTORC1 (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). Everolimus es el derivado 40-O-(2-hidroxietilo) de rapamicina y se une a la ciclofilina FKBP-12, y este complejo también mTORC1. AZD8055 es una molécula pequeña que inhibe la fosforilación de mTORC1 (p70S6K y 4E-BP1). Temsirolimus es una molécula pequeña que forma un complejo con la proteína de unión a FK506 y prohíbe la activación de mTOR cuando reside en el complejo de mTORC1. PI-103 es una molécula pequeña que inhibe la activación del complejo sensible a rapamicina (mTORC1) (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733­ 47). KU-0063794 es una molécula pequeña que inhibe la fosforilación de mTORC1 en Ser2448 de una manera dependiente de dosis y dependiente de tiempo. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687 y son cada uno inhibidores de molécula pequeña de mTORC1. PF-04691502 inhibe la actividad de mTORC1. GDC-0980 es una molécula pequeña oralmente biodisponible que inhibe cinasa PI3 clase I y TORC1. Torin 1 es un inhibidor de molécula pequeña potente de mTOR. WAY-600 es un potente inhibidor competitivo y selectivo de ATP de mTOR. WYE-125132 es un inhibidor de molécula pequeña competitivo de ATP de mTORC1. GSK2126458 es un inhibidor de mTORC1. PKI-587 es un inhibidor doble altamente potente de PI3Ka, PI3Ky y mTOR. PP-121 es un inhibidor multiobjetivo de PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src y AbI. OSI-027 es un inhibidor doble selectivo y potente de mTORC1 y mTORC2 con IC50 de 22 nM y 65 nM, respectivamente. Palomid 529 es un inhibidor de molécula pequeña de mTORC1 que carece de afinidad por ABCB1/ABCG2 y tiene buena penetración cerebral (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc.28126 (publicación electrónica anterior a la impresión). PP242 es un inhibidor de mTOR selectivo. XL765 es un inhibidor doble de mTOR/PI3k para mTOR, p110a, p110p, p110y y p1105. GSK1059615 es un inhibidor novedoso y doble de PI3Ka, PI3Kp, PI3K5, PI3Ky y mTOR.WYE-354 inhibe mTORC1 en células HEK293 (0,2 |jM-5 |jM) y en células HUVEC (10 nM-1 |j M). WYE-354 es un inhibidor competitivo de ATP potente y específico de mTOR. Deforolimus (Ridaforolimus, AP23573, MK-8669) es un inhibidor de mTOR selectivo.
Otros componentes en las composiciones de nanopartículas
Las nanopartículas descritas en el presente documento pueden estar presentes en una composición que incluye otros agentes, excipientes o estabilizadores. Por ejemplo, para incrementar la estabilidad al aumentar el potencial zeta negativo de nanopartículas, se pueden añadir ciertos componentes cargados negativamente. Estos componentes cargados negativamente incluyen pero no están limitados a sales biliares de ácidos biliares que consiste en ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido deshidrocólico y otros; fosfolípidos incluyendo fosfolípidos a base de lecitina (yema de huevo) los cuales incluyen las siguientes fosfatidilcolinas: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilfosfatidilcolina, estearoillinoleoilfosfatidilcolina estearoiloleoilfosfatidilcolina, estearoilaraquidoilfosfatidilcolina, y dipalmitoilfosfatidilcolina. Otros fosfolípidos incluyendo L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), disteariolfosfatidilcolina (DSPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) y otros compuestos relacionados. Los tensioactivos o emulsionantes cargados negativamente también son adecuados como aditivos, por ejemplo, colestearil sulfato de sodio y similares.
En algunas realizaciones, la composición es adecuada para su administración a un humano. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para su administración a un mamífero tal como, en el contexto veterinario, mascotas domésticas y animales agrícolas. Existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición de nanopartículas (véanse, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 5,916,596 y 6,096,331). Las siguientes formulaciones y métodos son simplemente ejemplares y de ninguna manera limitativas. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, solución salina o jugo de naranja, (b) cápsulas, sobres o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos, (c) suspensiones en un líquido adecuado, y (d) emulsiones adecuadas. Las formas de tableta pueden incluir una o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes reguladores de pH, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de pastilla pueden comprender al ingrediente activo en un sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto, así como pastillas que comprendan al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles y similares que contengan, además del ingrediente activo, tales excipientes que se conozcan en la técnica.
Ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y solutos que hagan a la formulación compatible con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores y conservadores. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de una dosis o de varias dosis, tales como ampolletas y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) requiriendo sólo la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Se prefieren las formulaciones inyectables.
En algunas realizaciones, la composición se formula para tener un intervalo de pH de aproximadamente 4.5 aproximadamente aproximadamente 9.0, incluyendo por ejemplo intervalos de pH de cualquiera de aproximadamente 5.0 aproximadamente 8.0, aproximadamente 6.5 aproximadamente 7.5 y aproximadamente 6.5 aproximadamente 7.0. En algunas realizaciones, el pH de la composición se formula a no menos de aproximadamente 6, incluyendo por ejemplo no menos de aproximadamente cualquiera de 6.5, 7 u 8 (tal como aproximadamente 8). La composición también puede hacerse para ser isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador de tonicidad adecuado, tal como glicerol.
Kits, medicinas y composiciones
La invención también proporciona kits, medicinas, composiciones y formas de dosis unitarias para usarse en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
Los kits de la invención incluyen uno o más recipientes que comprenden composiciones de nanopartículas que contienen rapamicina (o formas de dosis unitaria y/o artículos de fabricación) y/u otro agente (tales como los agentes descritos aquí), y en algunas realizaciones, comprenden además instrucciones para uso de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. El kit puede comprender además una descripción de la selección de un individuo adecuado o tratamiento. Las instrucciones suministradas en los kits de la invención son típicamente instrucciones escritas en un inserto de envase o paquete (por ejemplo, una hoja de papel incluida en el kit), pero instrucciones legibles por máquina (por ejemplo, instrucciones portadas en un disco de almacenamiento magnético u óptico) también son aceptables.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el kit comprende a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina (tal como albúmina de suero humano), y b) instrucciones para administrar la composición de nanopartículas para tratamiento de cáncer de vejiga. En algunas realizaciones, el kit comprende a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina (tal como una albúmina de suero humano), b) una cantidad eficaz de otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamble de microtúbulos, y c) instrucciones para administrar (tal como administrar intravesicularmente o intravenosamente) la composición de nanopartículas y los demás agentes para el tratamiento de cáncer de vejiga. Las nanopartículas y los demás agentes pueden estar presentes en recipientes separados o en un solo recipiente. Por ejemplo, el kit puede comprender una composición distinta o dos o más composiciones en donde una composición comprenda nanopartículas y una composición comprenda otro agente.
Los kits de la invención están en envases adecuados. Los envases adecuados incluyen, pero no están limitados a, viales, botellas, frascos, envases flexibles (por ejemplo, bolsas de Mylar o plástico selladas), y similares. Los kits pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales tales como reguladores de pH e información interpretativa. La presente solicitud proporciona entonces también artículos de manufactura que incluyen viales (tales como viales sellados), botellas, frascos, envases flexibles y similares.
Las instrucciones que se refieren al uso de las composiciones de nanopartículas generalmente incluyen información en cuanto al uso, programa de dosificación y ruta de administración para el tratamiento deseado. Los recipientes pueden ser dosis unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases de varias dosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, se pueden proporcionar kits que contengan dosis suficientes del inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus, por ejemplo, sirolimus) como es descrito aquí para proporcionar tratamiento efectivo de un individuo durante un período extendido, tal como cualquiera de una semana, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, o más. Los kits también pueden incluir varias dosis unitarias del inhibidor de mTOR (tal como un fármaco limus) y composiciones farmacéuticas e instrucciones para uso y envasados en cantidades suficientes para almacenamiento y uso en farmacias, por ejemplo, farmacias de hospital y farmacias de mezcla.
También se proporcionan medicinas, composiciones y formas de dosis unitarias útiles para los métodos descritos aquí. En algunas realizaciones, se proporciona una medicina (o composición) para usarse en el tratamiento de cáncer de vejiga, que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina (tal como albúmina de suero humana). En algunas realizaciones, se proporciona una medicina (o composición o una forma de dosis única) para usarse en el tratamiento de cáncer de vejiga en conjunto con otro agente, que comprenden nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina (tal como albúmina de suero humano), en donde el otro agente inhibe el desensamble de microtúbulos. En algunas realizaciones, se proporciona una medicina (o composición o una forma de dosis única) para usarse en el tratamiento de cáncer de vejiga, que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina (tal como albúmina de suero humano) y otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamble de microtúbulos.
Realizaciones ilustrativas
La presente solicitud proporciona en algunas realizaciones un método para tratar cáncer de vejiga en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina, en donde el método comprende además administrar una cantidad eficaz de BCG al individuo.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) el método anterior, la composición de nanopartículas se administra intravesicularmente.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo de músculo.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el cáncer de vejiga es refractario al tratamiento con BCG, mitomicina C o interferón.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, la composición de nanopartículas se administra al menos una vez a la semana.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, la dosis de rapamicina en la composición de nanopartículas es de aproximadamente 5 aproximadamente 500 mg (tal como aproximadamente 30 aproximadamente 400 mg.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, la composición de nanopartículas se administra a un volumen de aproximadamente 20 aproximadamente 150 ml.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, la composición de nanopartículas se administra intravesicularmente, y en donde la composición se retiene en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos aproximadamente 4 horas.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, comprenden además administrar una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el BCG se administra intravesicularmente, por ejemplo, a una dosis de aproximadamente 8 mg aproximadamente 100 mg.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el método comprende además administrar al individuo un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un agente alquilante, un antibiótico de antraciclina, un antimetabolito, una indolquinona, un taxano y un agente a base de platino. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en mitomicina, epirrubicina, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, apacicuona, docetaxel, paclitaxel y cisplatino.
En algunas realizaciones de acuerdo con (p. ej., como se aplica a) uno cualquiera de los métodos anteriores, las nanopartículas en la composición tienen un diámetro medio de no más de aproximadamente 200 nm.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el fármaco limus en las nanopartículas está recubierto con albúmina.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el cáncer de vejiga es carcinoma urotelial.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el cáncer de vejiga es un cáncer de vejiga de alto grado.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el individuo es humano.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, el individuo se selecciona para tratamiento con base en el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, comprenden además determinar el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 antes del tratamiento. En algunas realizaciones, el método comprende además seleccionar al individuo para tratamiento con base en un alto nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1.
En algunas realizaciones de acuerdo con (por ejemplo, aplicadas a) cualquiera de los métodos anteriores, comprende además determinar el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 después del tratamiento.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Ensayo clínico fase 1 para establecer la dosis suministrada máxima (MDD) y seguridad de Nab-sirolimus (inhibidor de mTOR) para el tratamiento intravesicular de cáncer de vejiga no invasivo de músculo (NMIBC) refractario a BCG.
Pacientes con NMIBC refractario a BCG reciben Nab-sirolimus intravesicularmente por cateterización uretral estéril después de la resección de los tumores visibles durante cistoscopía. Este estudio incluye a 15 pacientes, 3 por cohorte: 100 mg/semana, 100 mg 2x/semana (dosis semanal total 200 mg), 300 mg/semana, 200 mg 2x/semana (dosis semanal total 400 mg) y 400 mg/semana durante 6 semanas de tratamiento. Para cada tratamiento, nabsirolimus es reconstituido con 100 ml de cloruro de sodio al 0.9%. Se instruye a los pacientes mantener al fármaco en la vejiga durante 2 horas antes de vaciar. Si se desarrolla una toxicidad local grado 2 de los criterios de toxicidad común del instituto nacional del cáncer (NCI CTC) versión 3.0, el tratamiento se retrasa para 1 dosis y se reanuda si la toxicidad se resuelve a grado 1 o menos. Una DLT (toxicidad limitadora de dosis) se considera cualquier evento grado 3 o 4, y el paciente es retirado inmediatamente de la prueba. La escalación de dosis sigue la regla 3+3 para establecer la MDD. Seis semanas después del último tratamiento, los pacientes sufren una cistoscopía y biopsia. Se define una respuesta completa (CR) como una biopsia negativa a cáncer en la semana 6 post-tratamiento.
Si un paciente tiene una CR, el paciente recibe instilaciones de mantenimiento mensualmente adicionales a la dosis máxima que ese paciente particular recibido. Exámenes cistoscópicos se hacen cada 3 meses, y el paciente recibirá terapia hasta progresión de enfermedad durante un máximo de 6 instilaciones adicionales.
Las toxicidades de vejiga sistémicas y locales se monitorean a lo largo del tratamiento y terapia de mantenimiento.
Recolección y procesamiento de muestras: Exámenes físicos y toma de muestras de orina y sangre se llevan a cabo en la entrada, días de tratamiento, fin de tratamiento y 6 semanas de seguimiento. Biopsias de tumor y tejido de vejiga normal se toman antes del tratamiento, una vez durante el tratamiento antes del día 14 de dosificación y en la cistoscopía post-tratamiento de la semana 6.
Análisis: En cada visita, los pacientes son monitoreados para toxicidad de vejiga local como se define por el NCI CTC versión 3.0. En cada visita, se obtienen los signos vitales de los pacientes (peso, presión sanguínea y pulso) y el historial médico actualizado. Las muestras de orina se revisan por varilla reactiva para pH y se envían al laboratorio para análisis. Cuatro horas después del tratamiento con nab-sirolimus, se toman muestras de sangre para análisis de los niveles de sirolimus en suero. Una biometría hemática completa, panel metabólico básico, panel funcional hepática, panel de lípidos y perfil de coagulación se revisan para signos de toxicidad sistémica.
Ejemplo 2: Eficacia de la combinación de Nab-sirolimus intravesicular y BCG en un modelo de ratón de cáncer de vejiga genéticamente manipulado.
Este estudio preclínico usa un modelo animal de cáncer de vejiga progresivo.Estos ratones genéticamente manipulados tienen una supresión dirigida de p53 y PTEN en el epitelio de la vejiga. Esta supresión combinada de p53 y PTEN en el epitelio de la vejiga después del suministro de Adeno-Cre se traduce en el desarrollo de CIS ~ 6 semanas después de la inyección, simulando la enfermedad en humanos. Así, se inició el tratamiento a las 6 semanas después de la inyección de Adeno-Cre. Se usaron sólo ratones hembra en este estudio ya que un angiocatéter puede ser fácilmente pasado a través de la uretra en comparación con los ratones macho cuyas uretras están más complejas.
Cirugía: Después de que se logra la sedación adecuada con anestesia inhalacional, se pasa un angiocatéter lubricado (24G) a través de la uretra. La vejiga es irrigada con PBS estéril para asegurar el retorno de orina y de esta manera la colocación adecuada en la vejiga. La orina será retirada y descartada. El tratamiento será suministrado por medio del angiocatéter y dentro de la vejiga. Sutura de seda (5-0) se asegura aproximadamente la uretra para evitar que el tratamiento intravesicular sea expulsado. Las suturas siguen en su lugar hasta que se logre un tiempo de tratamiento de 2 horas.
Dosis: Un estudio in vitro preliminar determina si Nab-sirolimus tiene cualquier efecto de la viabilidad de BCG. Se lleva a cabo un estudio piloto para determinar la dosis tolerable de agentes individuales y terapia de combinación.Iniciamos con una dosis de BCG de 2 x 106 UFC/ml con base en la dosis clínicamente usada (1-8 x 106 UFC/ml), y la dosis usada en un estudio preclínico previo con terapia de combinación a base de BCG. Para Nabsirolimus, iniciamos con una dosis intravesicular inicial de 15 mg/kg. Después de la conclusión del estudio piloto, se establece la dosis de estudio específica en ratones (n = 15/grupo). La duración de tratamiento es 6 semanas. La cohorte de un solo agente sufre tratamientos de una vez por semana ya sea de BCG o nab-sirolimus, con un tiempo de residencia total de 2 horas. La cohorte de combinación recibe BCG el lunes, luego Nab-sirolimus el jueves. Un grupo de control recibe vehículo una vez por semana. Los pesos bisemanales se utilizan para evaluar la toxicidad del fármaco. Ratones con pérdida de peso corporal de 10-15% o apariencia enfermiza se someten a eutanasia por razones de humanidad. Como un criterio, si el tumor es mayor que 1.5 cm, el ratón es sometido a eutanasia.
Toma y procesamiento de muestras: Se llevará a cabo una ultrasonografía periódica antes del tratamiento y cada 2 semanas en adelante para monitorizar la presencia de tumor y tamaño del tumor. A lo largo del curso de la prueba preclínica, se observa a los ratones para cualquier signo físico de estrés o pérdida de peso corporal (10-15%), lo cual indicaría toxicidad o infección.
Análisis: Todos los ratones supervivientes son sacrificados después de 6 semanas de tratamiento intravesicular para evaluación de tamaños de la vejiga, peso y análisis de inmunohistoquímica (IHC). El análisis IHC incluye tinción con hematoxilina y eosina (H&E), marcadores de la vía de mTOR (pS6, p-AKT, p-4EBP1), y marcadores de células inmunes (para identificar macrófagos, células dendríticas, células T, etc.).
Ejemplo 3: Evaluación de la exposición a fármaco de tejido objetivo y sistémica de nab-sirolimus intravesicular en pacientes con NMIBC.
Durante las pruebas clínicas fase 1/2, se toman muestras de sangre 4 horas después de la administración de nabsirolimus, se recogen en tubos tratados con EDTA, y se almacenan a -80°C hasta el análisis. Las muestras de biopsia de tejido de vejiga para medir niveles de sirolimus (5 muestras por paciente) se toman a través de cistoscopía justo antes de la dosificación el día 14. Las muestras de tejido se recolectan en criofrascos de 15 ml, se congelan rápidamente en hielo seco y se almacenan a -80°C hasta el análisis.
Análisis: los niveles de sirolimus en muestras de suero y de tejido de vejiga se miden por cromatografía de líquidos/espectrometría de masa (LC/MS). Las concentraciones de sirolimus en el tejido de vejiga objetivo son correlacionadas con los datos de eficacia clínica, y biomarcadores farmacodinámicos para ayudar a establecer una dosis biológica efectiva.
Ejemplo 4: Evaluación de la supresión de biomarcadores objetivo y otros marcadores moleculares relevantes en muestras de tejido de pacientes.
Evaluamos los niveles de mTOR activados en el inicio y 6 semanas después del tratamiento, lo cual ayuda a determinar el valor clínico para el análisis pretratamiento de la población de pacientes. La demostración de la supresión de la vía mTOR después del tratamiento puede proporcionar una indicación clara de la especificidad y eficacia de nab-sirolimus y predecir potencialmente la respuesta clínica. Varios biomarcadores son particularmente relevantes para la vía de mTOR (p-S6K, p-AKT, p-4EBP1), y cáncer de vejiga (Ki67) y serán examinados. P-S6 es un biomarcador para la activación de la vía de mTOR, el cual se espera que sea reducido cuando la actividad de mTOR se inhiba. Ki67 es un marcador celular para proliferación y es elevado en cáncer de vejiga. Después de la inhibición de mTORC1 por sirolimus y sus análogos, la p-Akt se incrementa a través de la activación por retroalimentación con mTORC2, lo cual puede traducirse en efectos secundarios y resistencia al tratamiento con sirolimus. Otros marcadores potenciales moleculares incluyen p53, p63, Stathmin, Tau, Ki67 y SPARC.
Toma y procesamiento de muestras: Antes de tratamiento, se toman muestras de tumor y tejidos normales por resección de los tumores visibles durante cistoscopía. Muestras de tejido normal adicionales (y muestras de tumor si están disponibles) son recolectadas antes el día 14 del tratamiento y a las 6 semanas de cistoscopía post-tratamiento. Las muestras se congelan inmediatamente y se seccionan.
Análisis: Las muestras son analizadas por inmunohistoquímica (tinción H y E, y con anticuerpos contra p-S6K, p-AKT, p-4EBP1, etc.). Los portaobjetos son graduados por un patólogo para teñir intensidad de diferentes biomarcadores. La cuantificación de las células proliferativas se hace como se describió previamente. El estado del biomarcador y línea de base y durante el tratamiento es correlacionado con respuestas clínicas con la prueba exacta de Fisher para investigar el valor predictivo de estos biomarcadores para pacientes de NMIBC tratados con terapia con Nab-sirolimus intravesicular.
Ejemplo 5: Estudio clínico fase 2 para evaluar la eficacia, seguridad y biomarcadores predictivos potenciales de nabsirolimus intravesicular en NMIBC refractario a BCG.
Diseño de la investigación: El estudio de escalado de dosis fase 1 clínico es expandido a este estudio fase 2 clínico con hasta 29 pacientes inscritos en la MDD para evaluar la utilidad de nab-sirolimus en el tratamiento de NMIBC refractario a BCG medido por la velocidad de los respondedores completos. Se inscriben 10 pacientes en la primera etapa (método en etapa simón 2). Si 2 o más pacientes responden, se inscribirán 19 más en la segunda etapa. Si sólo 1 o ninguna respuesta se observa en la primera etapa, se concluye el estudio por falta de eficacia.Con base en nuestra característica operativa de 5% de error tipo I y 20% de error tipo II, el número de pacientes que se espera se ha inscrito será de 15 en promedio con un total máximo de 29 para darle suficiente fuerza al estudio. El protocolo de tratamiento de los pacientes es el mismo que el estudio fase 1. Si un paciente tiene un CR, el paciente recibe instilaciones de mantenimiento mensualmente adicionales en la MDD. Exámenes cistoscópicos se llevaron a cabo cada 3 meses, y el paciente continuará la terapia hasta progresión de enfermedad o durante un máximo de 6 instilaciones adicionales. Los pacientes son monitoreados para toxicidades locales y sistémicas a lo largo del estudio y terapia de mantenimiento.
Toma y procesamiento de muestras: Se toman muestras de tumor y tejido de vejiga normal del paciente antes de, durante y después de tratamiento. Muestras de sangre y orina también serán tomadas en varios puntos de tiempo como se describió previamente.
Análisis: Las muestras de pacientes son evaluadas después de procedimientos descritos arriba. Una CR se define como una biopsia negativa a cáncer en la cistoscopía post- tratamiento de la semana 6. La evaluación de seguridad es según los criterios de NCI estándares.
Ejemplo 6: Estudio clínico fase 2 para evaluar la eficacia, seguridad y biomarcadores predictivos potenciales de nabsirolimus intravesicular más BCG en NMIBC refractario a BCG.
Diseño de investigación: BCG se dosifica a la dosis intravesicular semanal usada clínicamente de 81 mg de BCG en 50 ml de solución salina.BCG también se puede usar a la mitad o a un tercio de la dosis de 81 mg estándar. Con la MDD establecida de Nab-sirolimus, hasta 20 pacientes son tratados con una combinación de nab-sirolimus intravesicular más BCG. La inscripción de los pacientes y consideraciones estadísticas son similares a las del estudio anterior, con 2 etapas de inscripción. La programación del tratamiento de combinación (fármacos dados juntos o secuencialmente) se determina a partir del ejemplo 2.
Toma y procesamiento de muestras: Muestras de tumor y tejido de vejiga del paciente se toman antes de, durante y después del tratamiento. Muestras de sangre y orina (para niveles de citocinas como indicadores de respuesta inmune local) también se toman en varios puntos de tiempo.
Análisis: Muestras de pacientes son evaluadas siguiendo procedimientos enlistados arriba. Los pacientes son evaluados para eficacia por cistoscopía y biopsia 6 semanas después del tratamiento. Una CR se define como una biopsia negativa a cáncer en la cistoscopía post-tratamiento de la semana 6.
Ejemplo 7: Estudio clínico fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad de nab-sirolimus intravesicular y la combinación de mitomicina C en NMIBC refractario a BCG.
Diseño: La dosis adecuada de nab-sirolimus es reconstituida en 80-100 mL de solución salina y administrada a través de catéteres intravesiculares para un tratamiento semanal de 1-2 horas de 6 semanas. Mitomicina C se dosifica intravesicularmente a 40 mg en 40 mL de agua estéril para inyección, una vez por semana durante 6 semanas. Hasta 20 pacientes son tratados con una combinación de nab-sirolimus intravesicular y mitomicina C. La programación del tratamiento de combinación se determina a partir de los resultados de los objetivos 1 y 3. Los fármacos se dan secuencialmente el mismo día, cada uno con 2 horas de retención en la vejiga. Si un paciente tiene una CR, el paciente recibe instilaciones de mantenimiento mensuales adicionales de Nab-sirolimus y mitomicina C. Exámenes cistoscópicos se llevan a cabo cada 3 meses, y los pacientes continúan la terapia hasta progresión de enfermedad o durante un máximo de 6 instilaciones adicionales. Los pacientes son monitoreados para toxicidades locales y sistémicas a lo largo del estudio y terapia de mantenimiento.
Toma y procesamiento de muestras: Exámenes físicos y toma de muestras de orina y sangre se llevan a cabo en la inscripción, días de tratamiento, fin de tratamiento y seguimiento de 6 semanas. Biopsias de tumor y tejido de vejiga normal se tomarán por pretratamiento por cistoscopía, una vez durante el tratamiento antes del día 14 de dosificación, y a 6 semanas post-tratamiento.
Análisis: Muestras de pacientes son evaluadas siguiendo procedimientos anteriores. Los pacientes serán evaluados para eficacia por cistoscopía y biopsia 6 semanas después del tratamiento.
Ejemplo 8: Eficacia de la combinación de Nab-sirolimus y varios agentes en un modelo de xenoinjerto (T24) de cáncer de vejiga.
Células de cáncer de vejiga humano T24 son cultivadas a 37°C y 5% de CO2 en RPMI 1640 complementado con 10% de FBS, 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina, 800 mg/L de NaHCO3 y 3,6 g de HEPES. Ratones desnudos nu/nu NCr macho serán usados. El estudio requerirá 100 ratones, de 5 a 6 semanas de edad. El peso de los animales será de 20-30 gramos el día del implante. Los animales son identificados por número de jaula y punción en la oreja. Aproximadamente cien ratones se usan para el estudio una vez que los volúmenes de tumor promedio alcanzan aproximadamente 100 mm3. Los ratones serán asignados aleatoriamente a 10 grupos de estudio con 10 animales en cada grupo antes de la dosificación. Los grupos de estudio y programas de tratamiento se enlistan en la siguiente tabla.
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Para comparar la actividad antitumoral del tratamiento de combinación versus agentes individuales, 10 grupos de tratamiento con ratones que portan xenoinjertos de cáncer de vejiga humano T24 son usados, incluyendo control salino, nab-sirolimus, mitomicina C, cisplatino, gemcitabina, valrrubicina y los grupos de tratamiento de combinación de mitomicina C, cisplatino, gemcitabina o valrrubicina cada uno en combinación con nab-sirolimus. Los ratones son tratados durante 4 semanas, y los tumores se miden con un calibre digital dos veces por semana hasta el final del estudio. Los pesos corporales de los animales se miden dos veces a la semana, y los animales son monitoreados para cualquier signo físico de tensión o pérdida significativa de peso corporal (10-15%).
Análisis: Datos de tamaño de tumor se analizan para inhibición del crecimiento de tumor por cada régimen de tratamiento. El análisis estadístico de las curvas de crecimiento de tumor se lleva a cabo usando ANOVA.
Ejemplo 9: Estudio clínico fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad de nab-sirolimus intravesicular y combinación de gemcitabina en NMIBC refractario a BCG.
Diseño: Dosis adecuada de nab-sirolimus es reconstituida en 100 mL de solución salina y administrada a través de catéteres intravesiculares para un tratamiento de 6 semanas. Gemcitabina se dosifica intravesicalmente a una dosis de 2 g en aproximadamente 50 ml una vez por semana durante 6 semanas durante 1-2 horas. Hasta 20 pacientes son tratados con una combinación de nab-sirolimus intravesicular y mitomicina C. Los fármacos se dan secuencialmente el mismo día, cada uno con 2 horas de retención en la vejiga. Si un paciente tiene una CR, el paciente recibe instilaciones de mantenimiento mensualmente adicionales de Nab-sirolimus y mitomicina C. Exámenes cistoscópicos se llevan a cabo cada 3 meses, y el paciente continúa terapia hasta progresión de enfermedad o durante un máximo de 6 instilaciones adicionales. Los pacientes son monitoreados para toxicidades locales y sistémicas a lo largo del estudio y terapia de mantenimiento.
Toma y procesamiento de muestras: Exámenes físicos y toma de muestras de orina y sangre se llevan a cabo en la inscripción, días de tratamiento, fin de tratamiento y 6 semanas de seguimiento. Biopsias de tejido de tumor y de vejiga normal se tomarán por pretratamiento con cistoscopía, una vez durante el tratamiento antes del día 14 de dosificación y a las 6 semanas post-tratamiento.
Análisis: Las muestras de pacientes son evaluadas después de procedimientos anteriores. Los pacientes serán evaluados para eficacia por cistoscopía y biopsia 6 semanas post-tratamiento.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende nanopartículas que comprenden rapamicina y una albúmina para uso en un método para tratar el cáncer de vejiga en un individuo, en donde el método además comprende la administración de una cantidad eficaz del bacilo Calmette-Guerin (BCG) al individuo.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar la composición intravesicularmente.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el cáncer de vejiga es:
(i) cáncer de vejiga no invasivo de músculo;
(ii) refractario al tratamiento con BCG, mitomicina C, interferón o agentes basados en platino;
(iii) carcinoma urotelial; y/o
(iv) cáncer de vejiga de grado alto.
4. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el método comprende administrar la composición al menos una vez a la semana.
5. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis de rapamicina en la composición es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg; o aproximadamente 30 mg a aproximadamente 400 mg.
6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el método comprende administrar la composición a un volumen de aproximadamente 20 a aproximadamente 150 ml.
7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde el método comprende administrar la composición intravesicularmente, y en donde la composición es retenida en la vejiga durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas.
8. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el método además comprende administrar una cantidad eficaz de un tercer agente terapéutico, que es un interferón o mitomicina.
9. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el BCG se administra a una dosis de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 100 mg.
10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el interferón es interferón a.
11. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las nanopartículas en la composición tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm.
12. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la rapamicina en las nanopartículas se recubre con albúmina.
13. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el individuo es un ser humano.
14. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento con base en el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1; preferiblemente en donde el método además comprende determinar el nivel de uno o más de p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc, y ciclina D1 antes del tratamiento.
15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el individuo se selecciona para el tratamiento con base en un alto nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1.
16. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el método además comprende determinar el nivel de uno o más de: p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, Estatmina, Tau, SPARC, p73, c-myc y ciclina D1 después del tratamiento.
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