ES2882584T3 - Procedimiento para tratar el insomnio primario - Google Patents

Abstract

Uso de al menos un compuesto seleccionado de la melatonina en una cantidad efectiva dentro del rango de 0,0025 a 50 mg, en la fabricación de un medicamento para mejorar la calidad restaurativa del sueño, en un paciente que sufre de insomnio primario caracterizado por un sueño no restaurativo, donde el medicamento es una formulación de liberación prolongada y comprende también al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para tratar el insomnio primario

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de la melatonina para la fabricación de un medicamento para tratar el insomnio primario (según la definición del DSM-IV o el insomnio no orgánico según la definición de la CIE-10) cuando se caracteriza por un sueño no reparador.

Antecedentes de la invención

Los trastornos del sueño, que son complejos, están muy extendidos, especialmente en los países industriales occidentales, en los que se estima que aproximadamente un tercio de la población adulta declara tener al menos dificultades ocasionales para dormir, mientras que al menos la mitad de la población con trastornos del sueño tiene quejas de sueño desde hace años. En US 5,776, 969 (James), que divulga un procedimiento de tratamiento de diversos trastornos del sueño, mediante una terapia con una combinación específica de compuestos químicos, se discute y define, entre otras cosas, el insomnio primario, que puede o no caracterizarse por un sueño no reparador.

La definición de insomnio primario en la cuarta revisión del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994) dice:" La queja predominante es la dificultad para iniciar o mantener el sueño, o el sueño no reparador, durante al menos un mes. La alteración del sueño (o la fatiga diurna asociada) provoca un malestar clínicamente significativo o un deterioro social, laboral o de otras áreas importantes del funcionamiento." Además, según la definición, el sueño no reparador es suficiente por sí solo para establecer el diagnóstico de insomnio primario, siempre que provoque un deterioro del funcionamiento diurno.

La décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) (Organización Mundial de la Salud, 1991) describe el insomnio no orgánico como "una condición de cantidad y/o calidad de sueño insatisfactoria." Continúa diciendo que "hay personas que sufren enormemente por la mala calidad de su sueño, mientras que el sueño en cantidad se juzga subjetiva y/u objetivamente como dentro de los límites normales."

Las directrices diagnósticas de la CIE-10 establecen que las características clínicas esenciales para un diagnóstico definitivo de insomnio primario son las siguientes: a) la queja es de dificultad para conciliar o mantener el sueño, o de sueño de mala calidad; b) la alteración del sueño se ha producido al menos tres veces por semana durante al menos un mes; c) hay preocupación por el insomnio y una excesiva preocupación por sus consecuencias durante la noche y el día; d) la cantidad y/o calidad insatisfactoria del sueño causa una marcada angustia o interfiere con el funcionamiento social y laboral. Por lo tanto, en la CIE-10 se insiste en la misma importancia de la calidad y la cantidad del sueño en el diagnóstico del insomnio. La invención se refiere, pues, al insomnio primario (DSM-IV) o al insomnio no orgánico (CIE-10).

Dado que, en los seres humanos normales, la hormona natural melatonina tiene una concentración nocturna aumentada en la sangre (según un perfil particular, véase, por ejemplo US 5,498, 423 (Zisapel), en comparación con su concentración diurna, y porque también la falta de melatonina nocturna parece correlacionarse con la existencia de trastornos del sueño, especialmente aunque no exclusivamente en las personas mayores, se ha investigado la posibilidad de administrar melatonina exógena para mejorar los trastornos del sueño y es objeto de muchos artículos científicos.

Así, por ejemplo, en James, S. P. , et al. (Neuropsicofarmacología 1990, 3: 19-23), melatonina (1 y 5 mg) y placebo se administraron a las 22:45 horas durante una noche cada uno a 10 insomnes preseleccionados polisomnográficamente con una edad media de 33,4 años. Estos pacientes (que no necesariamente han tenido insomnio relacionado con el sueño no restaurativo) tenían déficits cuantitativos de sueño que eran demostrables mediante PSG. La administración de melatonina no alteró la latencia del sueño, la eficiencia del sueño, el tiempo total de sueño o la vigilia después del inicio del sueño. Los pacientes declararon haber mejorado la calidad del sueño, aunque no estaban más descansados por la mañana y creían que su tiempo total de sueño había sido más corto cuando tomaban melatonina.

En Ellis, C. M., et al. (J. Sleep Res. , 1996,5 : 61-65), donde se administró melatonina (5 mg) a las 8: 00 pm durante 1 semana a pacientes con insomnio psicofisiológico, no se registraron cambios en la cantidad o la calidad del sueño; 8 pacientes de 15 no pudieron distinguir el período de tratamiento con melatonina activa.

En Hughes, R. J., et al. (Sleep 1998,21: 52-68), se administraron formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada de melatonina (0,5 y 5 mg) 30 minutos antes de dormir y, además, se administró un preparado de liberación inmediata de 0,5 mg de melatonina a mitad de la noche a pacientes ancianos preseleccionados polisomnográficamente con insomnio de mantenimiento del sueño. Descubrieron que ambas preparaciones de melatonina reducían la latencia del sueño, pero no alteraban el tiempo de vigilia tras el inicio del sueño (una variable importante en el insomnio de mantenimiento del sueño) ni el tiempo total de sueño. No se encontraron cambios inducidos por la melatonina en la calidad del sueño reportada o en la medida diurna del estado de ánimo y el estado de alerta.

MacFarlane J. G. , et al. (Biol Psychiatry 1991,30(4): 371-6) han informado de que la melatonina (75 mg por vía oral), administrada a las 10 de la noche diariamente a 13 pacientes con insomnio durante 14 días consecutivos dio un aumento significativo en la evaluación subjetiva del tiempo total de sueño y el estado de alerta diurno, mientras que 7/13 pacientes no informaron de ningún efecto significativo en la sensación subjetiva de bienestar.

Haimov et al. ("Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs", Sleep vol. 18 no 7, 1995, páginas 598-603) han informado de que, para los insomnes ancianos con déficit de melatonina, 2 mg de melatonina de liberación sostenida pueden ser beneficiosos para el inicio y el mantenimiento del sueño.

Fainstein et al ("Effects of melatonin in elderly patients with sleep disturbance: a pilot study", Current Therapeutic Research vol. 58 no 12, 1 de diciembre de 1997, páginas 990-1000 y Brusco et al ("Effect of melatonin in selected populations of sleep disturbed patients", Biological Signal and Receptors, vol. 81 de enero de 1999, páginas 126-131) han informado de que la administración de cápsulas de melatonina de 3 mg en pacientes con insomnio primario dio lugar a una mejor estimación del estado de alerta al día siguiente.

Por lo tanto, parece haber poca o ninguna evidencia de los artículos publicados, de que la administración de melatonina exógena (u otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina o antagonistas de la melatonina), en las dosis contempladas por la presente invención, sea probable que mejore la calidad restaurativa del sueño en sujetos afectados por insomnio primario caracterizado por un sueño no restaurativo.

Sin embargo, en contraste con los resultados de los trabajos publicados anteriormente, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la melatonina (y otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina o antagonistas de la melatonina) de hecho mejora la calidad restauradora del sueño en sujetos que sufren de insomnio primario. Los agonistas y antagonistas de la melatonina se describen en US Patents Nos. US 5,151, 446; US 5, 318, 994; US 5,385, 944; US 5,403, 851; y la Especificación de Patente Internacional Número. WO 97/00069.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona en un aspecto, el uso de al menos un compuesto seleccionado de la melatonina en una cantidad efectiva dentro del rango de 0,0025 a 50 mg, en la fabricación de un medicamento, para mejorar la calidad restaurativa del sueño, en un paciente que sufre de insomnio primario caracterizado por un sueño no restaurativo, en el que el medicamento es una formulación de liberación prolongada y comprende también al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención proporciona un medicamento, para su uso en la mejora de la calidad restaurativa del sueño, en un paciente que sufre de insomnio primario caracterizado por un sueño no restaurativo, en el que el medicamento comprende al menos un compuesto seleccionado de la melatonina, en una cantidad eficaz dentro del rango de 0,0025 a 50 mg, en forma de una formulación de liberación prolongada que comprende al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

También se describe, pero no de acuerdo con la invención, un procedimiento para tratar y mejorar la calidad restauradora del sueño, en un paciente que sufre de insomnio primario, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado entre la melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina, a dicho paciente, estando dicha cantidad eficaz dentro del rango de 0,0025 a 50 mg.

También se describe, pero no según la invención, un medicamento, para su uso en la mejora tanto de la calidad como de la cantidad del sueño, en el insomnio primario, que comprende al menos un compuesto seleccionado de entre la melatonina, otros agentes melatonérgicos, agonistas de la melatonina y antagonistas de la melatonina, y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de entre ansiolíticos antidepresivos, hipnóticos, sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorexígenos y antiinflamatorios, además de al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

El medicamento de, o útil en la invención se caracteriza además preferentemente por al menos una de las siguientes características:

(i) está adaptado para la administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar (por ejemplo, por inhalación) o transdérmica;

(ii) se presenta en forma de dosificación unitaria, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de dicho al menos un compuesto que se encuentra dentro del rango de 0,025-10 mg;

(iii) está en una forma de depósito que liberará el mencionado al menos un compuesto lentamente en el cuerpo, durante un período de tiempo preseleccionado;

iv) comprende también al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos, sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorexígenos y antiinflamatorios.

En el medicamento al que se refiere la presente invención, los diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables son los utilizados convencionalmente en las formulaciones farmacéuticas.

Para la administración oral, el medicamento puede utilizarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones. Para la administración parenteral, el medicamento puede utilizarse en forma de ampollas, o bien como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos. La necesidad de suspender, estabilizar y/o dispersar agentes tendrá en cuenta, por supuesto, el hecho de la solubilidad o no de los compuestos activos, en los vehículos que se utilizan en las realizaciones particulares. El medicamento puede contener además, por ejemplo, conservantes y antioxidantes fisiológicamente compatibles.

El medicamento también puede utilizarse como supositorios con bases de supositorios convencionales como la manteca de cacao u otros glicéridos.

Como se ha descrito anteriormente, el al menos un compuesto, la melatonina, puede administrarse junto con (es decir, simultáneamente, por separado o secuencialmente) otros compuestos que se conocen en la técnica por ser útiles para mejorar la cantidad de sueño, incluyendo, por ejemplo, al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre ansiolíticos, antidepresivos, hipnóticos (benzodiazepinas y no benzodiazepinas), sedantes, antihipertensivos, analgésicos, agonistas dopaminérgicos, antipsicóticos, tranquilizantes menores, anorexígenos y antiinflamatorios. Ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales son adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capuride, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, valproato, venlafaxina, zaleplón, zolazepam, zolpidem, zopiclona y sus sales, y sus combinaciones.

Las clases adecuadas de antidepresivos incluyen los inhibidores de la recaptación de norepinefrina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), los antagonistas de los adrenoreceptores alfa y los antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina adecuados incluyen los tricíclicos de aminas terciarias y los tricíclicos de aminas secundarias. Ejemplos adecuados de aminas terciarias tricíclicas son: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sales farmacéuticas aceptables de las mismas. Ejemplos adecuados de aminas secundarias tricíclicas son: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados se encuentran: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sus sales farmacéuticas aceptables. Entre los inhibidores de la monoamino oxidasa adecuados se encuentran: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticas aceptables de los mismos. Entre los inhibidores reversibles adecuados de la monoamino oxidasa se encuentran: la moclobemida y sus sales farmacéuticas aceptables. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados para la presente invención incluyen: venlafaxina y sales farmacéuticas aceptables de la misma. Entre los antagonistas del CRF adecuados se encuentran los compuestos descritos en las Especificaciones Internacionales de Patentes Números WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Entre los antidepresivos atípicos adecuados se encuentran: el bupropión, el litio, la nefazodona, la trazodona y la viloxazina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las clases adecuadas de ansiolíticos incluyen las benzodiacepinas y los agonistas o antagonistas de la 5-HT1A, especialmente los agonistas parciales de la 5-HT1A, y los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen: alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Entre los agonistas o antagonistas del receptor 5-HT1A adecuados se encuentran, en particular, los agonistas parciales del receptor 5-HT1A buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y las sales farmacéuticas aceptables de los mismos.

El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, un corticosteroide antiinflamatorio, como la dexametasona, la betametasona, la triamcinolona, el acetónido de triamcinolona, la flunisolida, la budesonida u otros como los divulgados en U. S. Pat. Nos 2.789, 118,2,990,401, 3,048,581,3, 126,375,3,929, 768,3,996,359, 3,928, 326 y 3,749, 712. Desamethasone (Decadron. TM.) es particularmente preferible.

La melatonina puede administrarse junto con el uso de métodos físicos, como con la terapia de luz o la estimulación eléctrica, por ejemplo, programando la administración de luz brillante, la exposición a la luz de intensidad ordinaria, o la exposición a la luz tenue o a la oscuridad. En una realización de la presente invención, la administración puede ir acompañada de que el sujeto lleve gafas oscuras o rojas en el momento de la administración para proporcionar efectos aditivos del tratamiento más la oscuridad. En otra realización, un agente terapéutico adicional puede ser un agente anorexígeno para el tratamiento o la prevención del trastorno alimentario, como la bulimia nerviosa o la bulimia que puede perjudicar la cantidad de sueño. Los agentes anorexígenos adecuados son, por ejemplo aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropión, difhemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetracina, fenmetracina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina. Los agentes anorexígenos particularmente preferidos incluyen la anfetamina y sus derivados, como la anfetamina, la benzfetamina, la clorfentermina, el clobenzorex, el cloforex, la clotermina, la dextroanfetamina, el dietilpropión, la N-etilanfetamina fenfluramina, fenproporex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetracina, fenmetracina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina. Una clase particularmente adecuada de agente anorexígeno son los derivados anfetamínicos halogenados, incluyendo la clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina. Entre los derivados anfetamínicos halogenados particularmente preferidos para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención se encuentran: la fenfluramina y la dexfenfluramina. Se apreciará que, para el tratamiento auxiliar o la prevención de la obesidad, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados son: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Se incluyen, por supuesto, las sales farmacéuticamente aceptables de todos estos compuestos, cuando proceda.

La invención se ilustrará mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplo de referencia ]

Procedimiento. Se estudió el efecto de una formulación de liberación prolongada de melatonina sobre la cantidad y la calidad del sueño en 40 pacientes ancianos con insomnio primario (de 76 [SD 8] años) en un estudio aleatorio, doble ciego, de dos grupos paralelos. Los sujetos fueron tratados durante 3 semanas cada noche con melatonina (2 mg de formulación de liberación prolongada) o placebo. Se realizaron registros polisomnográficos durante toda la noche en los dos últimos días de tratamiento para medir los aspectos cuantitativos del sueño. Cada mañana, tras el registro del sueño en el laboratorio, todos los pacientes realizaron una batería de pruebas psicomotoras para evaluar la vigilancia diurna. Además, los pacientes registraron todos los días en diarios su calidad de sueño percibida la noche anterior.

Resultados. La inducción del sueño (medida por la latencia de inicio del sueño (SL), la duración de la vigilia antes del inicio del sueño (DWAPSO) y el % de tiempo que se pasa dormido antes del inicio del sueño (DWAPSOP) mejoraron significativamente con la melatonina en comparación con el placebo: El tiempo de SL se redujo en 9 minutos de media (P=0,011), (DWAPSO) y DWAPSOP también mejoró significativamente: (p=0,011, y p=0,02 respectivamente). Para las variables de mantenimiento del sueño (número de despertares, duración de la vigilia tras el inicio del sueño (DWASO), eficiencia del sueño, tiempo total de sueño) no hubo diferencias entre la melatonina y el placebo. No hubo diferencias entre los grupos en la arquitectura del sueño ni en el análisis espectral del EEG de toda la noche.

Conclusiones. Estos resultados muestran los efectos beneficiosos de la melatonina en el inicio del sueño, similares a los efectos de los fármacos hipnóticos. Los efectos hipnóticos de la melatonina estaban en consonancia con los informes de la literatura que muestran que la melatonina promueve el sueño en los seres humanos sin alterar la arquitectura normal del sueño. En contraste con este efecto aparentemente hipnótico, las habilidades psicomotoras fueron significativamente mayores en el grupo tratado con melatonina en comparación con el grupo tratado con placebo: se observaron efectos significativos del tratamiento para la prueba de fusión de parpadeo crítico y el tiempo de reacción total con melatonina frente a placebo al final del tratamiento.

Estos resultados muestran, por tanto, por primera vez la asociación del efecto hipnótico (acortamiento de la latencia del sueño) de la melatonina con una mayor vigilancia diurna en pacientes con insomnio primario, lo que sugiere que el valor restaurador del sueño ha aumentado en estos pacientes. Con los fármacos hipnóticos, el acortamiento de la latencia del sueño y la mejora de la calidad del sueño se asocian a un deterioro de la psicomotricidad por la mañana o, en el mejor de los casos, a ningún deterioro significativo. Ningún fármaco hipnótico ha demostrado aumentar la vigilancia diurna. Sorprendentemente, en sus diarios, los pacientes no evaluaron la facilidad para conciliar el sueño como algo mejor con la melatonina en comparación con el placebo. De hecho, los pacientes consideraron que su calidad de sueño mejoraba con el tratamiento con melatonina, pero no con el placebo. El valor restaurador del sueño puede, por tanto, estar asociado a una mejora percibida de la calidad del sueño.

Ejemplo 2

Procedimiento. Se estudió el efecto de una formulación de liberación prolongada de melatonina sobre la calidad del sueño evaluada subjetivamente y vigilancia diurna en 170 pacientes ancianos con insomnio primario (de 68,5 [SD 8,3] años) en un estudio aleatorizado, doble ciego, de dos grupos paralelos. Los sujetos fueron tratados durante 2 semanas con placebo para establecer las características basales y luego durante 3 semanas con melatonina (2 mg por noche de formulación de liberación prolongada) o placebo. En los tres últimos días de los períodos de referencia y de tratamiento, se pidió a los pacientes que evaluaran la calidad de su sueño la noche anterior y su sensación por la mañana. La pregunta sobre la calidad del sueño era "¿Cómo compararía la calidad del sueño usando la medicación con el sueño no medicado (su sueño habitual)?" Los pacientes marcaron el nivel de su calidad de sueño percibida en una línea horizontal no rayada de 100 mm con dos puntos finales. El punto final izquierdo se etiquetó como "más inquieto de lo habitual" y el derecho como "más descansado de lo habitual". La pregunta del estado de vigilia era "¿Cómo te sientes ahora?" Los pacientes marcaron el nivel de su estado de vigilia percibido en una línea horizontal no rayada de 100 mm con dos puntos finales. El punto final izquierdo fue etiquetado como "cansado" y el derecho como "alerta". Se midió la distancia de la marca del paciente desde el punto final derecho en mm (una reducción del valor indica, por tanto, un mejor sueño o un estado menos cansado). Se calculó la distancia media de las tres noches.

Resultados. Se comprobó que tanto la calidad del sueño como el estado de alerta diurno mejoraron significativamente con la melatonina en comparación con el placebo (Tabla 1), lo que demuestra una relación entre la mejora del sueño reparador y la menor fatiga por la mañana.

Tabla 1: Efectos de la melatonina y el placebo sobre la calidad del sueño y el estado de alerta diurno evaluados subjetivamente en pacientes con insomnio primario.

Conclusiones. Estos resultados demuestran que la melatonina aumentó el valor restaurador del sueño en estos pacientes con insomnio primario.

Ejemplo 3

Procedimiento. Se estudió el efecto de la melatonina sobre la calidad del sueño evaluada subjetivamente y la vigilancia diurna en 131 pacientes con insomnio primario (de 20 a 80 años) en un estudio aleatorio, doble ciego y de grupos paralelos. Los sujetos fueron tratados durante una semana con placebo para establecer las características basales y luego durante 3 semanas con melatonina (2 mg por noche de formulación de liberación prolongada) o placebo. En los tres últimos días de los períodos de referencia y de tratamiento, se pidió a los pacientes que evaluaran la calidad de su sueño la noche anterior y su sensación durante el día, como se describe en

Ejemplo 2.

Resultados. En los pacientes de 55 años o más, se observó una mejora de la calidad del sueño y del estado de alerta diurno, tal y como se ha constatado en otros estudios en personas mayores (véase el Ejemplo 2). Sorprendentemente, se encontró que en los pacientes < 55 años de edad hubo un empeoramiento significativo de la calidad del sueño y del estado de alerta diurno en comparación con el placebo. Los resultados se tabulan en la Tabla 2.

Tabla 2: Efectos de la melatonina y el placebo sobre la calidad del sueño y el estado de alerta diurno evaluados subjetivamente en pacientes con insomnio primario de 55 años o más y en pacientes de menos de 55 años (media en mm (SE)).

Conclusiones. Los ancianos son más propensos a tener problemas de mantenimiento de sueño y de sueño no reparador, ya que el 40% de los individuos de edad avanzada se quejan de problemas de sueño, incluyendo el sueño alterado o "ligero", y la somnolencia diurna no deseada (Vitiello, Michael Geriatrics Vol. 54 (11): 47-52 1999). Las personas más jóvenes suelen tener problemas de inicio del sueño (Roth, Thomas y Roehrs, Timothy Sleep Vol 19(8): S48-49 1996), y su principal problema puede deberse al déficit de sueño y no al sueño no reparador. Estos resultados (Tabla 2) indican claramente que la melatonina fue eficaz en el insomnio primario relacionado con el sueño no reparador, pero puede ser perjudicial para el insomnio relacionado con otras etiologías (por ejemplo, el déficit de sueño debido a la incapacidad de iniciar el sueño).

Ejemplo de referencia 4

Procedimiento. Se evaluó el efecto de la melatonina (2 mg de formulación de liberación prolongada), N, N, 6-trimetil-2-p-tolilimidazo [1, 2-a]piridina-3-acetamida (zolpidem; 10 mg) y placebo sobre las habilidades psicomotoras y el rendimiento en la conducción en 16 voluntarios sanos de edad avanzada de 59,4 años (SD 3,2). En un estudio aleatorio, doble ciego y cruzado, los sujetos recibieron un comprimido de placebo por la noche para establecer la línea de base y, a continuación, un comprimido de melatonina, zolpidem o placebo en un orden aleatorio por la noche con una semana sin tratamiento entre los tratamientos. Se estudió una batería de tareas psicomotoras, el rendimiento de la conducción y el EEG de vigilia durante una prueba de conducción en los pacientes a intervalos preseleccionados tras la administración del comprimido.

Resultados. Se observaron varias alteraciones agudas con zolpidem en comparación con el placebo, que se resolvieron a las 12,5 horas después de la dosis. Los efectos encontrados con el zolpidem se observaron en las medidas de atención, memoria secundaria episódica y coordinación motora. La eficiencia de la memoria disminuyó con zolpidem 10 mg para ambos recuerdos (inmediato y diferido) en comparación con el placebo y la melatonina 2 mg. No se identificó ningún efecto cognitivo de la melatonina, ni adverso ni de otro tipo. En cuanto al rendimiento de la conducción, se observaron diferencias significativas con zolpidem 10 mg para las desviaciones estándar de los parámetros (velocidad absoluta, desviación del límite de velocidad y desviación de la ruta ideal), y el número de colisiones. De hecho, las desviaciones estándar para la velocidad absoluta y las desviaciones del límite de velocidad y de los parámetros de la ruta ideal aumentaron 2 horas después de la administración de zolpidem 10 mg. Estos aumentos de las desviaciones estándar sugieren que la conducción era irregular, fluctuando no sólo para la velocidad sino también para el mantenimiento de la ruta. Las variaciones observadas para el parámetro de la vía ideal corroboraron el aumento del número de colisiones contabilizadas 2 horas después de la dosificación, en el grupo de Zolpidem 10 mg. No se observaron tales efectos con la melatonina (formulación de liberación prolongada de 2 mg). Conclusiones. Estos estudios demuestran que la mejora de la calidad del sueño que manifiestan los pacientes (como ocurre con el zolpidem) no indica necesariamente una mejora del sueño reparador, ya que no se asocia a una mejora de la vigilancia diurna. En términos más generales, este ejemplo demuestra que la melatonina no mejora la vigilancia en pacientes sin insomnio.

Ejemplo 5: preparación de la formulación de melatonina de liberación prolongada.

La formulación de dosificación oral de liberación prolongada utilizada en los Ejemplos 1-4 se preparó por compresión directa con masa de polvo molido de una resina acrílica Eudragit (Rohm Pharma). La melatonina (2 mg; Sygena, Suiza) se mezcló con 40 mg de hidrogenofosfato de calcio y 80 mg de lactosa en estado seco en la masa de polvo molido (40 mg de Eudragit RSPO) y la mezcla se comprimió a 2,5 toneladas en un punzón cilíndrico de 7 mm de diámetro.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Uso de al menos un compuesto seleccionado de la melatonina en una cantidad efectiva dentro del rango de 0,0025 a 50 mg, en la fabricación de un medicamento para mejorar la calidad restaurativa del sueño, en un paciente que sufre de insomnio primario caracterizado por un sueño no restaurativo, donde el medicamento es una formulación de liberación prolongada y comprende también al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha formulación de liberación prolongada incluye una resina acrílica.

3. Un medicamento para su uso en la mejora de la calidad del sueño reparador, en un paciente que sufre de insomnio primario caracterizado por un sueño no reparador, en el que el medicamento comprende al menos un compuesto seleccionado de la melatonina en una cantidad eficaz dentro del rango de 0,0025 a 50 mg, en forma de una formulación de liberación prolongada que comprende al menos un diluyente, conservante, antioxidante, solubilizante, emulsionante adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

4. Medicamento para uso según la reivindicación 3, en el que dicha formulación de liberación prolongada incluye una resina acrílica.