ES2884846T3 - Agente terapéutico para la disfunción del lóbulo frontal - Google Patents
Agente terapéutico para la disfunción del lóbulo frontal Download PDFInfo
- Publication number
- ES2884846T3 ES2884846T3 ES16765135T ES16765135T ES2884846T3 ES 2884846 T3 ES2884846 T3 ES 2884846T3 ES 16765135 T ES16765135 T ES 16765135T ES 16765135 T ES16765135 T ES 16765135T ES 2884846 T3 ES2884846 T3 ES 2884846T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cognitive impairment
- compound
- pharmaceutically acceptable
- disease
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 title claims abstract description 23
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims abstract description 29
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical group NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 claims abstract description 12
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 52
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 13
- 206010070246 Executive dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 claims description 7
- 208000012898 Olfaction disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 4
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003829 desipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 108010084652 homeobox protein PITX1 Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- LIZOFKWBNVAHPD-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]triazine Chemical class C1=NN=NC2=C1NN=N2 LIZOFKWBNVAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLMRJHFAGVFUAC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)benzene-1,2,4-triol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O QLMRJHFAGVFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o la prevención de disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfunción del lóbulo frontal es (1) deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo causado por estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal; o (2) deterioro cognitivo debido a un empeoramiento de la función de la dopamina en la corteza prefrontal medial.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico para la disfunción del lóbulo frontal
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un agente terapéutico y/o preventivo para uso en la disfunción del lóbulo frontal, donde la disfunción del lóbulo frontal es deterio cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (por ejemplo, disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria (en particular, trastorno de la memoria a corto plazo), deterioro en cognición espacial visual, alteración olfativa, y similares), deterioro cognitivo causado por estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal, o enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares).
Antecedentes de la invención
La corteza prefrontal del lóbulo frontal del cerebro es responsable de las funciones cognitivas (por ejemplo, comprensión, juicio, capacidad de cálculo, orientación, función ejecutiva, y similares). Los neurotransmisores tales como dopamina, serotonina, norepinefrina, ácido gamma-aminobutírico y similares están implicados en la función de la corteza prefrontal y el déficit de estas sustancias causa deterioro cognitivo. Por ejemplo, se ha dado a conocer que el empeoramiento de la función dopamínica y el empeoramiento de la función cognitiva están correlacionados en las personas mayores (American Journal of Psychiatry 155:3, p. 344 (1998)). También se ha dado a conocer que el empeoramiento de la función dopamínica en la corteza prefrontal está relacionada posiblemente con el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson y con el deterioro cognitivo causado por el estrés crónico (Archives of Neurology, 57, p. 470 (2000); The Journal of Neuroscience, 20(4), p. 1568 (2000)). Se ha dado a conocer que hay déficit de dopamina en la corteza prefrontal de pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia y de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (Neurology, 74, p. 885 (2010)).
La a-sinucleína es una proteína presente en grandes cantidades en el terminal presináptico intracerebral y está implicada en la plasticidad sináptica y la neurotransmisión (Journal of Chemical Neuroanatomy, 42, p. 242 (2011)). a-Sinucleinopatía es un término genérico para enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación y la formación de agregación de a-sinucleína, y ejemplos de estas comprenden enfermedades por cuerpos de Lewy (por ejemplo, demencia por enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares), atrofia sistémica múltiple (por ejemplo, atrofia olivopontocerebelar, degeneración estriatonigral, síndrome Shy-Drager, y similares), entre otras.
En la enfermedad por cuerpos de Lewy, los cuerpos de Lewy que contienen agregados de a-sinucleína como componente principal se hallan en las células nerviosas y, en la atrofia sistémica múltiple, los cuerpos de inclusión positivos en a-sinucleína se hallan en las células gliales. Varios síntomas tales como parkinsonismo, deterioro cognitivo, síntomas autonómicos, ataxia cerebelar y similares se manifiestan de por sí dependiendo del nivel de distribución de estas patologías (Parkinsonism and related disorders, 20S1, p. S62 (2014)).
Se considera que el deterioro cognitivo en enfermedades por cuerpos de Lewy implica hipofunciones dopaminérgicas y colinérgicas en el lóbulo frontal (Brain, 137, p. 2493 (2014); Neurology, 74, p. 885 (2010)). La corteza prefrontal del lóbulo frontal en el cerebro es una región responsable de las funciones cognitivas (por ejemplo, comprensión, juicio, capacidad de cálculo, orientación, función ejecutiva, y similares). Los neurotransmisores tales como dopamina, serotonina, norepinefrina, ácido gamma-aminobutírico, y similares están implicados en la función de la corteza prefrontal y el déficit de estas sustancias causa deterioro cognitivo.
Por otro lado, en lo que se refiere a la relación entre el receptor de adenosina A2A y la función cognitiva, se sabe que los ratones deficientes en el receptor de adenosina A2A muestran mayor memoria de trabajo (documento no de patente 1). Se sabe que un derivado de triazolotriazina que tiene una actividad antagonista del receptor de adenosina A2A mejora los trastornos de la memoria social a corto plazo en ratas hipertensas (documento no de patente 2). Por otra parte, se sabe que un antagonista del receptor de adenosina A2A, istradefilina, tiene una actividad supresora sobre la neurodegeneración (por ejemplo, documento de patente 1), un efecto de mejora sobre el deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (documento no de patente 3), y similares.
Se sabe que un compuesto representado por la fórmula (I) tiene afinidad por los receptores de adenosina A2A y tiene un efecto terapéutico sobre la enfermedad de Parkinson (documento de patente 2). Además, se sabe que este compuesto es de utilidad como agente terapéutico y/o preventivo para trastornos del movimiento (documento de patente 3). El documento de patente 4 se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de A2A,que según se informa actúan como mejoradores de la cognición y de la fluctuación motora.
[Documentos de la técnica anterior]
Documentos de patente
[Documento de patente 1] WO 99/12546
[Documento de patente 2] WO 2005/063743
[Documento de patente 3] WO 2010/126082
Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] “Brain Research”, 2009, vol. 1303, p. 74
[Documento no de patente 2] “Behavioural Brain Research”, 2005, vol. 159, p. 197
[Documento no de patente 3] “Psychopharmacology”, 2013, vol. 230, p. 345
Breve descripción de la invención
Problemas que se resuelven por medio de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico y/o preventivo para uso en la disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfunción del lóbulo frontal es deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (por ejemplo, disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria (en particular, trastorno de la memoria a corto plazo), deterioro de la cognición espacial visual, alteración olfativa, y similares), deterioro cognitivo causado por el estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal, y similares), y otros), enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares), entre otras.
Medios para resolver los problemas
La presente invención se refiere a los siguientes puntos:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o la prevención de disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfunción del lóbulo frontal es
(1) deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo causado por estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal; o (2) deterioro cognitivo debido a un empeoramiento de la función de la dopamina en la corteza prefrontal medial.
2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 1, en donde el deterioro cognitivo es deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 2, en donde el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson es disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria, deterioro de la cognición
espacial visual o alteración olfativa.
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 1, en donde el deterioro cognitivo es deterioro cognitivo causado por estrés crónico.
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 1, en donde el deterioro cognitivo es demencia con cuerpos de Lewy.
6. Un compuesto representado por la fórmula (I):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad por cuerpos de Lewy.
7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson.
8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es enfermedad difusa por cuerpos de Lewy.
9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es demencia con cuerpos de Lewy.
10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy. Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un agente terapéutico y/o preventivo, y similares para la disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfunción del lóbulo frontal es deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (por ejemplo, disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria (en particular, trastorno de la memoria a corto plazo), deterioro de la cognición espacial visual, alteración olfativa, y similares), demencia con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo causado por el estrés crónico y demencia frontotemporal, o enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, que comprende un compuesto representado por la fórmula (I):
( i
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo.
El agente terapéutico y/o preventivo de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento y/o la prevención, por ejemplo, de enfermedades tales como disfunción del lóbulo frontal, entre otras, deterioro cognitivo debido a un empeoramiento de la función dopamínica en la corteza prefrontal medial.
Modo de llevar a cabo la invención
Los ejemplos de la disfunción del lóbulo frontal en la presente invención incluyen deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (por ejemplo, disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria (en particular, trastorno de la memoria a corto plazo), deterioro de la cognición espacial visual, alteración olfativa, y similares), deterioro cognitivo causado por el estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.
Estas enfermedades están relacionadas con un empeoramiento de la función dopamínica en la corteza prefrontal medial.
Los ejemplos de la enfermedad por cuerpos de Lewy en la presente invención incluyen deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares.
A continuación, un compuesto representado por la fórmula (I) se denomina a veces compuesto (I).
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) comprende, por ejemplo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una sal de metal, una sal de amonio, una sal de adición de amina orgánica, una sal de adición de aminoácido, y similares. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, fosfato, y similares, sales de ácidos orgánicos tales como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato, metanosulfonato, y similares, entre otras. Los ejemplos de la sal de metal farmacéuticamente aceptable incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio, sal de calcio, y similares, sal de aluminio, sal de zinc, y similares. Los ejemplos de la sal de amonio farmacéuticamente aceptable incluyen sales de amonio, tetrametilamonio, y similares, los ejemplos de la sal de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptable incluyen sales por adición con morfolina, piperidina, y similares y los ejemplos de la sal de adición de aminoácido farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares.
El compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención se pueden producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el Ejemplo 504 del documento WO 2005/063743.
Cuando se desea una sal del compuesto (I) y se obtiene el compuesto (I) en la forma de una sal, sólo necesita purificarse directamente o cuando se obtiene como una forma libre, el compuesto (I) se disuelve o se suspende en un disolvente apropiado y se añade un ácido o una base para formar una sal, que se aísla y se purifica.
Además, el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede estar presente en forma de un aducto con agua o varios disolventes y tal aducto también se puede usar como el agente terapéutico y/o preventivo de la presente invención.
A continuación, se explica concretamente el efecto farmacológico representativo del compuesto (I) por medio de los Ejemplos experimentales.
[Ejemplo experimental 1] Efecto del compuesto (I) en el ensayo de reconocimiento de objetos usando una rata lesionada en el terminal dopaminérgico prefrontal medial
El ensayo de reconocimiento de objetos se conoce como un sistema de evaluación de la función cognitiva que aprovecha las propiedades de un animal de explorar voluntariamente un nuevo objeto (Behavioural Brain Research 31, p. 47 (1988)). Se coloca un animal en un aparato que contiene dos objetos idénticos y se deja que explore libremente (ensayo de adquisición), tras lo cual uno de los objetos en el aparato se cambia por uno que tiene una forma diferente (nuevo objeto) y se deja que el animal explore libremente (prueba de ensayo). Cuando el animal recuerda la forma del objeto presentado en el ensayo de adquisición, muestra la propiedad de explorar el nuevo objeto durante un tiempo más prolongado. En este ensayo, esa propiedad se evalúa como un índice de función cognitiva. La rata lesionada en el terminal dopaminérgico prefrontal medial usada en este ensayo muestra una disminución del contenido de dopamina y del nivel basal de liberación de dopamina de la corteza prefrontal medial, así como trastornos de la memoria de trabajo y se considera un modelo que refleja una disminución de la función de la corteza prefrontal (Psychopharmacology, 230, p. 345 (2013)).
<Preparación del modelo animal >
Una rata CD(SD)IGS (macho, Charles River) recibió sal sódica de pentobarbital (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 30 mg/kg) intraperitonealmente y se fijó en un aparato de estereotaxis cerebral (SR-6, Narishige kagaku kikai kenkiusho) bajo anestesia. Usando una bomba de microinyección (CMA/100, Carnegie Medicine), se inyectó neurotoxina dopaminérgica, hidrocloruro de 6-hidroxidopamina (6-OHDA, Sigma-Aldrich) durante aproximadamente 1 min en las siguientes coordenadas: (1) 3.2 mm anterior, 0.8 mm lateral izquierda y 3.0 mm ventral, (2) 3.2 mm anterior, 0.8 mm lateral derecha y 3.0 mm ventral, (3) 3.2 mm anterior, 0.8 mm lateral izquierda y 5.0 mm ventral, (4) 3.2 mm anterior, 0.8 mm lateral derecha y 5.0 mm ventral, (5) 4.2 mm anterior, 0.8 mm lateral izquierda y 4.0 mm ventral y (6) 4.2 mm anterior, 0.8 mm lateral derecha y 4.0 mm ventral, cada uno desde la sutura de bregma de las ratas hasta los terminales dopaminérgicos lesionados en la corteza prefrontal medial. Se preparó 6-OHDA a una concentración de 4 pg/pL, se inyectó a un caudal de 1 pL/min durante 1 min y se dejó reposar durante 1 min. En el grupo con operación simulada, se insertó una cánula de acero inoxidable en las mismas coordenadas. En este caso, para evitar la lesión de las neuronas noradrenérgicas, se administró hidrocloruro de desipramina (Sigma-Aldrich, 25 mg/kg) intraperitonealmente aproximadamente 30 min antes de la inyección de 6-OHDA. Los volúmenes de dosificación de pentobarbital sódico y hidrocloruro de desipramina se calcularon a 1 y 5 mL/kg en base al peso corporal medido el día de la administración. Las ratas se usaron para el estudio de eficacia después de un período
de recuperación de no menos de 5 días después de la cirugía.
<Ensayo de reconocimiento de objetos>
Se usó un aparato blanco amarillento de forma circular (diámetro de 82 cm, altura de 20 cm). Como objetos, se usaron una botella de vidrio marrón (diámetro de 5 cm, altura de 8 cm) y un mortero de ágata gris (diámetro de 8.5 cm, altura de 5 cm). Los dos objetos se colocaron en el aparato a 20 cm desde la pared. El aparato y los objetos se usaron para cada ensayo después de limpiarlos con 50% de etanol.
Para que las ratas se familiarizaran con el experimentador, fueron manipuladas durante 3 días antes del ensayo. 60 min antes del ensayo, el compuesto (I) (suspendido en solución al 0.5 p/v% de metilcelulosa acuosa 400 (MC) y preparado a 0.5 mL por 100 g de peso corporal de ratas el día de la administración) se administró por vía oral en una dosis de 0.3 mg/kg o un vehículo (solución acuosa al 0.5 p/v% de MC) libre del compuesto de ensayo a 0.5 mL por 100 g de peso corporal de ratas el día de la administración. Dos objetos idénticos se fijaron en el aparato y las ratas se colocaron dentro, se dejó que exploraran libremente durante 10 min (ensayo de adquisición) y se volvieron a colocar en la jaula. Tres minutos después, se colocaron un objeto con la misma forma que la del objeto presentado en el ensayo de adquisición (objeto familiar) y un objeto con una forma diferente (objeto nuevo) en el aparato y las ratas se colocaron en el aparato y se dejó que exploraran libremente durante 3 min (prueba de ensayo). Se midió el tiempo utilizado en la exploración (olfateo) de cada objeto por las ratas en la prueba de ensayo y se calculó la relación (%) respecto del tiempo de exploración total. Para el análisis de los datos, sólo se usaron los datos de las ratas con el tiempo de exploración total de no menos de 5 segundos en la prueba de ensayo.
<Resultados>
La Tabla 1 muestra la relación de los tiempos de exploración del objeto familiar y del objeto nuevo respecto del tiempo de exploración total en valor medio ± error estándar. Para el análisis estadístico, se usó el software de análisis estadístico SAS (versión 9.1.3, SAS Institute Inc.). Para comparar el tiempo de exploración del objeto familiar y del objeto nuevo, se realizó la prueba t de pares después de la confirmación de la distribución normal mediante una prueba de Shapiro-Wilk. El nivel de significancia estadística se fijó en p < 0.05.
Tabla 1
Efecto del compuesto (I) sobre el tiempo de exploración
En la Tabla, “lesión” significa que se realizó una cirugía a la lesión de los terminales dopaminérgicos en la corteza prefrontal medial.
En el grupo con operación simulada, el tiempo de exploración del objeto nuevo era significativamente más largo que el del objeto familiar (p < 0.01). En el grupo de administración del vehículo, el tiempo de exploración no era diferente entre ellos. Por el contrario, en el grupo de administración del compuesto (I), el tiempo de exploración del objeto nuevo era significativamente más largo que el del objeto familiar (p<0.001).
Por medio del ensayo antes mencionado, se confirmó que el compuesto (I) mejora la deterioro cognitivo debido a un empeoramiento de la función dopamínica en la corteza prefrontal medial.
Es decir, el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se considera útil para el tratamiento y/o la prevención de disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfujnción del lóbulo frontal es deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (por ejemplo, disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria (en particular, trastorno de la memoria a corto plazo), deterioro de la cognición espacial visual, alteración olfativa, y similares), deterioro cognitivo causado por estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.
[Ejemplo experimental 2] Efecto del compuesto (I) en un modelo de a-sinucleinopatía
Por referencia a los artículos (Science, 338, p. 949 (2012); Behavioral Brain Reexplore, 208, p. 274 (2010)), se genera un modelo animal capaz de confirmar un tratamiento y/o efecto preventivo sobre una a-sinucleinopatía, por ejemplo, enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares).
Una dosis apropiada de una solución de a-sinucleína (rPeptide, S -100) o NAC61-95 (convencional, Sigma) disuelta en solución salina tamponada con fosfato (PBS) se inyecta en el striatum o ventrículo cerebral lateral de ratones machos SLC:ICR para inducir deterioro cognitivo y/o trastorno del movimiento. Después de la confirmación de la inducción de la patología, se administra una dosis apropiada de compuesto (I) a los ratones. La mejora de la patología de los ratones transcurridas unas pocas horas después de la administración se confirma por evaluación farmacológica del comportamiento, tal como laberinto Y, cantidad de actividad motriz espontánea, CATWALK, y similares.
A partir de la prueba antes mencionada, se puede confirmar que el compuesto (I) tiene un efecto terapéutico y/o preventivo sobre a-sinucleinopatía, por ejemplo, enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares), entre otras.
[Ejemplo experimental 3] Efecto del compuesto (I) en un modelo de a-sinucleinopatía
Por referencia a los artículos (Science, 338, p. 949 (2012); Behavioral Brain Reexplore, 208, p. 274 (2010)), se generó como se indica a continuación un modelo animal capaz de confirmar un efecto terapéutico y/o preventivo sobre a-sinucleinopatía, por ejemplo, enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares).
La función cognitiva se evaluó usando una tarea de alternación espontánea. La tarea de alternación espontánea se conoce como un sistema de evaluación de la función cognitiva que se vale de las propiedades del animal para explorar voluntariamente un nuevo ambiente (Neuroscience and Biobehavioral Reviews 28, p. 497 (2004)). Es decir, si el animal recuerda la rama por la que previamente ha entrado para exploración en un aparato de laberinto Y, el comportamiento de entrada espontánea en una rama diferente se expresa por una tasa de comportamiento alterno y se usa como un índice de función cognitiva. La función motriz se evaluó analizando la función de marcha en condiciones de marcha natural usando un sistema de análisis de caminata.
<Preparación de modelo animal >
NAC61-95 (convencional, Sigma) se disolvió en PBS para preparar 4 pg/pL de solución de NAC61-95.
Bajo anestesia de pentobarbital (Somnopenthyl, Kioritsuseiyaku, 50 mg/kg, i.p.), se inyectaron 5 pL de solución de NAC61-95 usando una jeringa de Hamilton (10 pL) equipada con una aguja doble (27G, largo de la aguja 3 mm) en el ventrículo cerebral lateral derecho de ratones Slc:ICR (machos, Japan SLC) durante aproximadamente 1 min y se dejaron reposar durante 1 min para inducir deterioro cognitivo y/o trastorno del movimiento. El grupo de tratamiento simulado se inyectó con 5 pL de PBS.
<Tarea de alternación espontánea: evaluación de la función cognitiva>
Se usó un aparato de laberinto Y donde se conectan tres brazos hechos de una pared negra de acrílico (altura de 20 cm, largo de 25 cm, ancho de 5 cm) cada uno en un ángulo de 120 grados.
Los ratones se trasladaron a la sala de experimentos el día antes del ensayo para habituación. Los ratones se colocaron en la punta de cualquiera de los brazos del aparato del laberinto Y y se dejó que exploraran libremente en el laberinto durante 7 min. La entrada de las cuatro patas de un ratón en un brazo se definió como entrada en el brazo y se registró el orden de entrada de los ratones en el brazo. Un comportamiento de entrada continua en los tres diferentes brazos se definió como comportamiento de alternación espontánea y el porcentaje de comportamiento de alternación se calculó por medio de la siguiente fórmula de cálculo.
cantidad de comportamientos de alternación espontánea Comportamiento de alternación (%) = --------------------------------------------------------------------------- x 100
[entradas totales en el brazo) - 2
Para calcular el comportamiento de alternación, sólo se usaron los datos de ratones con no menos de 10 entradas completas en el brazo.
<Análisis de la marcha: evaluación de la función motriz>
Se usó un sistema de análisis de la marcha (CatWalk XT, ver.9.1, Noldus). El sistema estaba constituido por una pasarela con vidrio luminiscente dependiente de la presión y una fuente luminosa, techo luminiscente, cámara de alta velocidad de alta sensibilidad y software de análisis y la marcha se analizó digitalizando el brillo de la luz emitida por el vidrio luminiscente dependiente de la presión en respuesta a la presión. Los datos de marcha se registraron de forma automática y se analizaron por medio del software de análisis sólo cuando los ratones se movían hacia adelante sin detenerse en el área predeterminada de la pasarela.
Los ratones se colocaron en la sala de experimentos sin luz y se habituaron durante no menos de 1 h. Los ratones se colocaron en el aparato y se dejaron caminar libremente hasta obtener 6 datos de circulación para cada ratón. Se usaron los tres primeros datos de circulación analizables y se calculó la media. Por referencia a un artículo referido al trastorno del movimiento en el modelo animal de enfermedad de Parkinson (Journal of Biomedical Science 17, p.
9 (2010)), se usaron una reducción en el área de contacto máxima (área superficial total de cierta pata en el momento del máximo contacto de la pata) y área de huella (área superficial total de la huella de la pata), así como cambio en el patrón de marcha (secuencia de contacto de 4 patas) como índices de trastorno del movimiento.
<Tratamiento farmacológico>
60 min antes del ensayo, se administró el compuesto (I) (suspendido en solución acuosa al 0.5 p/v% de MC y preparado a 0.5 mL por 100 g de peso corporal de ratón el día de la administración) por vía oral en una dosis de 0.1 mg/kg o se administró un vehículo (solución acuosa al 0.5 p/v% de MC) libre del compuesto de ensayo oralmente a 0.5 mL por 100 g de peso corporal de ratón el día de la administración.
<Resultados>
La Tabla 2 muestra el comportamiento de alternación en la tarea de alternación espontánea en valor medio ± error estándar. Para el análisis estadístico, se usó software de análisis estadístico SAS (versión 9.2, SAS Institute Inc.). Para comparar los dos grupos, se asumió homoscedasticidad de los resultados de la prueba F y se llevó a cabo la prueba t de Student. El nivel de significancia estadística se fijó en p < 0.05.
Tabla 2
Efecto del compuesto (I) sobre el comportamiento de alternación
El grupo de administración del vehículo mostró un comportamiento de alternación significativamente bajo en comparación con el grupo de tratamiento simulado (p<0.01) y se indujo un deterioro cognitivo por tratamiento con NAC61-95. Por el contrario, el grupo de administración del compuesto (I) mostró un comportamiento de alternación significativamente alto en comparación con el grupo de administración del vehículo (p<0.01) y se halló una mejora del deterioro cognitivo por tratamiento con NAC61-95.
La Tabla 3 muestra cada parámetro de marcha en el ensayo de marcha en valor medio ± error estándar.
Tabla 3
Efecto del compuesto (I) sobre los parámetros de marcha
AA: pata delantera derecha ® pata trasera derecha ® pata delantera izquierda ® pata trasera izquierda
AB: pata delantera derecha ® pata trasera izquierda ® pata delantera izquierda ® pata trasera derecha
CA: pata delantera derecha ® pata delantera izquierda ® pata trasera derecha ® pata trasera izquierda
CB: pata delantera derecha ® pata trasera izquierda ® pata trasera derecha ® pata delantera izquierda
El grupo de administración del vehículo mostró un área de contacto máxima y un área de marcha de la pata delantera derecha y la pata trasera izquierda significativamente pequeñas en comparación con el grupo de tratamiento simulado (ambos p < 0.05), cambio en el patrón de marcha (disminución del patrón AB, aumento del patrón CB) y se indujo trastorno del movimiento por tratamiento con NAC61-95. Por el contrario, el grupo de administración del compuesto (l) mostró un área de contacto máxima y un área de marcha de la pata trasera izquierda significativamente grandes en comparación con el grupo de administración del vehículo (p < 0.05), donde la tendencia del área de contacto máxima y del área de la marcha de la pata delantera derecha es grande (p < 0.1) y el patrón de marcha muestra un aumento del patrón AB y una reducción del patrón CB. De lo anterior, se halló una mejora del trastorno del movimiento inducido por el tratamiento con NAC61-95 en el grupo de administración del compuesto (I).
A partir de la prueba antes mencionada, se pudo confirmar que el compuesto (I) tenía un tratamiento y/o efecto preventivo sobre a-sinucleinopatía, por ejemplo, enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares), y otros.
Si bien el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede administrar directamente de forma individual, en general es deseable proporcionarlo como diversas preparaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se usan para animales o seres humanos.
La preparación farmacéutica de la presente invención puede contener el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de modo individual como ingrediente activo o como mezcla con cualquier otro ingrediente activo. Además, estas preparaciones farmacéuticas se producen mezclando el ingrediente activo con uno o varios tipos de portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyente, disolvente, excipiente, y similares) y de acuerdo con cualquier método bien conocido en el campo técnico de estudio de formulación de fármacos.
Como ruta de administración, se usa deseablemente una ruta más efectiva para el tratamiento, que puede ser oral o parenteral, por ejemplo, intravenosa, transdérmica, y similares.
Los ejemplos de la forma de administración incluyen comprimido, inyección, preparación externa, y similares.
Una forma apropiada para administración oral, por ejemplo, comprimido, y similares, se puede producir usando un excipiente como lactosa, y similares, disgregante como almidón, y similares, lubricante como estearato de magnesio, y similares, aglutinante como hidroxipropilcelulosa, y similares, entre otros.
Una forma apropiada para administración parenteral, por ejemplo, inyección, y similares se puede producir usando un diluyente o disolvente tal como solución salina, solución de glucosa, una mezcla de agua salada y solución de glucosa, y similares, entre otros.
Si bien una forma de dosis apropiada para una preparación externa no está limitada en particular, se pueden mencionar, por ejemplo, ungüento, crema, linimento, loción, cataplasma, emplasto, cinta, y similares. Por ejemplo, los ungüentos, cremas, y similares se pueden producir, por ejemplo, disolviendo o mezclando y dispersando el ingrediente activo en una base como petrolato blanco, y similares.
La dosis y la frecuencia de administración del compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables varían según la forma de administración, la edad y el peso corporal de los pacientes, la naturaleza o gravedad del síntoma que se ha de tratar, y similares. En el caso de la vía oral, se administran en general 0.01 - 1000 mg, con preferencia, 0.05 - 100 mg, a un adulto de una vez a varias veces por día. En el caso de la administración parenteral como administración intravenosa, y similares, se administran en general 0.001 - 1000 mg, con preferencia, con preferencia 0.01 - 100 mg, a un adulto una vez a varias veces por día. En el caso de administración transdérmica, se administra en general una preparación externa que contiene 0.001 - 10% del compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables por aplicación de una a varias veces. Sin embargo, esta dosis y frecuencia de administración varían según las diversas condiciones antes mencionadas.
La presente invención se explica con mayor detalle a continuación, haciendo referencia a los ejemplos que no se construyen como limitativos.
Ejemplos
[Ejemplo 1]
Se prepara un comprimido que tiene la composición indicada a continuación por medio de un método convencional. El compuesto (I) (40 g), lactosa (286.8 g) y almidón de papa (60 g) se mezclan y se añade una solución acuosa al 10% (120 g) de hidroxipropilcelulosa. La mezcla se amasa, se granula, se seca y se tamiza para dar gránulos para comprimir por medio de un método convencional. Los gránulos se mezclan con estearato de magnesio (1.2 g) y la mezcla se comprime con una máquina para hacer comprimidos con un troquel de 8 mm (fabricado por Kikusui, RT-15) para dar comprimidos (con contenido de 20 mg de ingrediente activo por comprimido).
Tabla 4
Formulación
compuesto (I) 20 mg
lactosa 143.4 mg
almidón de papa 30 mg
hidroxipropilcelulosa 6 mg
estearato de magnesio________________ 0.6 mg
200 mg
[Ejemplo 2]
Se prepara un inyectable con la siguiente composición por medio de un método convencional. El compuesto (I) (1 g) se mezcla con agua destilada inyectable, el pH se ajusta a 7 por adición de ácido clorhídrico y solución acuosa de hidróxido de sodio y se añade agua destilada inyectable para lograr una cantidad total de 1000 mL. La mezcla obtenida se llena asépticamente en un vial de vidrio de 2 mL para dar inyectables (con 2 mg de ingrediente activo por vial).
Tabla 5
Formulación
compuesto (I) 2 mg
ácido clorhídrico c. s.
solución acuosa de hidróxido de sodio c. s.
agua destilada inyectable c. s.
2.00 mL
[Ejemplo de referencia 1]
El compuesto (I) se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 504 del documento WO 2005/063743.
Aplicabilidad industrial
La presente invención se puede utilizar para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfunción del lobulo frontal es deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (por ejemplo, disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria (en particular, trastorno de la memoria a corto plazo), deterioro de la cognición espacial visual, alteración olfativa, y similares), deterioro cognitivo causado por estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, y similares), entre otras), enfermedad por cuerpos de Lewy (por ejemplo, deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy, y similares), y otros.
Claims (10)
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o la prevención de disfunción del lóbulo frontal, en donde la disfunción del lóbulo frontal es
(1) deterioro cognitivo seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo causado por estrés crónico, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal; o (2) deterioro cognitivo debido a un empeoramiento de la función de la dopamina en la corteza prefrontal medial.
2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 1, en donde el deterioro cognitivo es deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 2, en donde el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson es disfunción ejecutiva, trastorno de la memoria, deterioro de la cognición espacial visual o alteración olfativa.
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 1, en donde el deterioro cognitivo es deterioro cognitivo causado por estrés crónico.
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 1, en donde el deterioro cognitivo es demencia con cuerpos de Lewy.
6. Un compuesto representado por la fórmula (I):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad por cuerpos de Lewy.
7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson.
8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es enfermedad difusa por cuerpos de Lewy.
9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es demencia con cuerpos de Lewy.
10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con el punto 6, en donde la enfermedad por cuerpos de Lewy es trastorno del movimiento asociado con enfermedad por cuerpos de Lewy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015055532 | 2015-03-19 | ||
| PCT/JP2016/059788 WO2016148308A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-03-18 | Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2884846T3 true ES2884846T3 (es) | 2021-12-13 |
Family
ID=56919157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16765135T Active ES2884846T3 (es) | 2015-03-19 | 2016-03-18 | Agente terapéutico para la disfunción del lóbulo frontal |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180042910A1 (es) |
| EP (1) | EP3270923B1 (es) |
| JP (1) | JP6869893B2 (es) |
| KR (1) | KR20170129764A (es) |
| CN (1) | CN107405341A (es) |
| AR (1) | AR103972A1 (es) |
| AU (1) | AU2016234211B2 (es) |
| BR (1) | BR112017018165A2 (es) |
| CA (1) | CA2978426A1 (es) |
| CL (1) | CL2017002351A1 (es) |
| CO (1) | CO2017008814A2 (es) |
| CR (1) | CR20170405A (es) |
| CY (1) | CY1124459T1 (es) |
| DK (1) | DK3270923T3 (es) |
| DO (1) | DOP2017000206A (es) |
| EA (1) | EA032511B1 (es) |
| EC (1) | ECSP17069712A (es) |
| ES (1) | ES2884846T3 (es) |
| GE (2) | GEP20197007B (es) |
| HR (1) | HRP20211340T1 (es) |
| HU (1) | HUE055387T2 (es) |
| IL (1) | IL254196A0 (es) |
| JO (1) | JO3544B1 (es) |
| LT (1) | LT3270923T (es) |
| MX (1) | MX381277B (es) |
| MY (1) | MY196076A (es) |
| PE (1) | PE20171621A1 (es) |
| PL (1) | PL3270923T3 (es) |
| PT (1) | PT3270923T (es) |
| RS (1) | RS62311B1 (es) |
| SG (1) | SG11201707012YA (es) |
| SI (1) | SI3270923T1 (es) |
| SV (1) | SV2017005527A (es) |
| TN (1) | TN2017000369A1 (es) |
| TW (1) | TWI723012B (es) |
| UA (1) | UA123578C2 (es) |
| WO (1) | WO2016148308A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201706136B (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113016719B (zh) * | 2019-12-24 | 2022-08-02 | 复旦大学附属华山医院 | 一种突触核蛋白病理性快动眼睡眠行为障碍模型的制备法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2264210T3 (es) | 1997-09-05 | 2006-12-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivados de xantina para el tratamiento de la isquemia cerebral. |
| TWI349550B (en) * | 2003-12-26 | 2011-10-01 | A thiazole derivative and adenosine a2a receptor antagonist containing the same | |
| EP2210891A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-28 | Domain Therapeutics | New adenosine receptor ligands and uses thereof |
| TWI548411B (zh) * | 2009-04-28 | 2016-09-11 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Exercise disorder treatment |
| UA113383C2 (xx) * | 2009-09-02 | 2017-01-25 | Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів | |
| UA110097C2 (uk) * | 2009-09-02 | 2015-11-25 | Терапевтичний агент для лікування розладів настрою | |
| WO2012060844A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Biotie Therapies, Inc | A2a antagonists as cognition and motor function enhancers |
-
2016
- 2016-03-17 JO JOP/2016/0045A patent/JO3544B1/ar active
- 2016-03-18 PL PL16765135T patent/PL3270923T3/pl unknown
- 2016-03-18 CR CR20170405A patent/CR20170405A/es unknown
- 2016-03-18 PT PT167651355T patent/PT3270923T/pt unknown
- 2016-03-18 WO PCT/JP2016/059788 patent/WO2016148308A1/en not_active Ceased
- 2016-03-18 TW TW105108544A patent/TWI723012B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-03-18 MY MYPI2017703320A patent/MY196076A/en unknown
- 2016-03-18 SI SI201631316T patent/SI3270923T1/sl unknown
- 2016-03-18 RS RS20211061A patent/RS62311B1/sr unknown
- 2016-03-18 DK DK16765135.5T patent/DK3270923T3/da active
- 2016-03-18 JP JP2017547186A patent/JP6869893B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-03-18 CA CA2978426A patent/CA2978426A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-18 UA UAA201709985A patent/UA123578C2/uk unknown
- 2016-03-18 SG SG11201707012YA patent/SG11201707012YA/en unknown
- 2016-03-18 HR HRP20211340TT patent/HRP20211340T1/hr unknown
- 2016-03-18 ES ES16765135T patent/ES2884846T3/es active Active
- 2016-03-18 CN CN201680012849.8A patent/CN107405341A/zh active Pending
- 2016-03-18 PE PE2017001525A patent/PE20171621A1/es unknown
- 2016-03-18 GE GEAP201614604A patent/GEP20197007B/en unknown
- 2016-03-18 BR BR112017018165A patent/BR112017018165A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-03-18 MX MX2017012020A patent/MX381277B/es unknown
- 2016-03-18 AU AU2016234211A patent/AU2016234211B2/en not_active Ceased
- 2016-03-18 TN TNP/2017/000369A patent/TN2017000369A1/en unknown
- 2016-03-18 US US15/558,240 patent/US20180042910A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-18 HU HUE16765135A patent/HUE055387T2/hu unknown
- 2016-03-18 EP EP16765135.5A patent/EP3270923B1/en active Active
- 2016-03-18 EA EA201792070A patent/EA032511B1/ru unknown
- 2016-03-18 KR KR1020177026576A patent/KR20170129764A/ko not_active Withdrawn
- 2016-03-18 GE GEAP201914604A patent/GEAP201914604A/en unknown
- 2016-03-18 LT LTEP16765135.5T patent/LT3270923T/lt unknown
- 2016-03-18 AR ARP160100730A patent/AR103972A1/es unknown
-
2017
- 2017-08-29 IL IL254196A patent/IL254196A0/en unknown
- 2017-08-29 CO CONC2017/0008814A patent/CO2017008814A2/es unknown
- 2017-08-29 SV SV2017005527A patent/SV2017005527A/es unknown
- 2017-09-08 ZA ZA2017/06136A patent/ZA201706136B/en unknown
- 2017-09-11 DO DO2017000206A patent/DOP2017000206A/es unknown
- 2017-09-15 CL CL2017002351A patent/CL2017002351A1/es unknown
- 2017-10-18 EC ECIEPI201769712A patent/ECSP17069712A/es unknown
-
2021
- 2021-08-25 CY CY20211100762T patent/CY1124459T1/el unknown
- 2021-09-03 US US17/466,772 patent/US20210393606A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI791507B (zh) | 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物 | |
| ES2627541T3 (es) | Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| ES2649492T3 (es) | (S)-pirlindol o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| EP3654960A1 (en) | Ambroxol to improve and/or extend healthspan, lifespan and/or mental acuity | |
| Tanaka et al. | Antidepressant-like Effects of Kynurenic Acid Analogues | |
| US20210393606A1 (en) | Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction | |
| JP7062804B2 (ja) | レビー小体病の治療および／または予防剤 | |
| ES2930757T3 (es) | Una formulación de fármaco para uso en el control eficaz del dolor agudo y/o crónico | |
| ES2810983T3 (es) | Combinación de agonistas inversos del receptor de histamina-3 con inhibidores de acetilcolinesterasa | |
| HK1249059B (en) | Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction | |
| OA18659A (en) | Therapeutic Agent for Frontal Lobe Dysfunction. | |
| BR112021004938A2 (pt) | métodos e composições para tratamento de danos associados com o envelhecimento usando inibidores de ccr3 | |
| JP6738797B2 (ja) | レット症候群治療薬 | |
| ES3062815T3 (en) | Compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors | |
| RU2799049C2 (ru) | Способы лечения изменений поведения | |
| RU2622980C1 (ru) | Средство для эффективного купирования острого и/или хронического болевого синдрома и способ его применения | |
| HK40019123A (en) | Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors | |
| HK40053020A (en) | Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors | |
| SHAH | Formulation Process Development and Evaluation of Film Coated Antiepileptic Extended Release Matrix Tablet | |
| AU2020396396A1 (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| KR20160096184A (ko) | 주의 결여·다동성 장애의 예방 및 치료제 |