ES2884942T3 - Sistema y métodos para procesar datos de sensor de analito para calibración de sensor - Google Patents

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ES2884942T3 ES19185160T ES19185160T ES2884942T3 ES 2884942 T3 ES2884942 T3 ES 2884942T3 ES 19185160 T ES19185160 T ES 19185160T ES 19185160 T ES19185160 T ES 19185160T ES 2884942 T3 ES2884942 T3 ES 2884942T3
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Apurv Kamath
Paul V Goode
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Abstract

Método para calibrar un sensor de glucosa electroquímico, comprendiendo el método: usar una ecuación de regresión y=mx+b para calcular una función de conversión, donde y designa la señal de sensor (en unidades de cuentas A/D), x la concentración de glucosa estimada (mg/dl), m la sensibilidad del sensor frente a glucosa (cuentas/mg/dl), y b la señal de línea base (cuentas); caracterizado porque: se proporciona información previa para m y/o b, obteniéndose la información previa analizando datos de sensor a partir de medidas tomadas por el sensor antes de insertar el sensor, usando una relación predictiva entre la sensibilidad in vitro (min vitro) y la sensibilidad in vivo (m), mediante lo cual m ≍ f(min vitro).

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema y métodos para procesar datos de sensor de analito para calibración de sensor
Campo de la invención
La presente invención se refiere de manera general a métodos para el procesamiento de datos de sensor de analito. Particularmente, la presente invención se refiere a la calibración de sensores.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es un trastorno en el que el páncreas no puede crear suficiente insulina (tipo I o insulinodependiente) y/o en el que la insulina no es eficaz (tipo 2 o no insulino-dependiente). En el estado diabético, la víctima padece un alto nivel de glucemia, que puede provocar una gama de alteraciones fisiológicas (por ejemplo, insuficiencia renal, úlceras en la piel o hemorragia en el cuerpo vítreo del ojo) asociadas con el deterioro de vasos sanguíneos pequeños. Una reacción hipoglucémica (bajo nivel de glucemia) puede inducirse por una sobredosis involuntaria de insulina, o después de una dosis normal de insulina o agente hipoglucemiante acompañada por ejercicio extraordinario o ingesta de comida insuficiente.
Convencionalmente, una persona diabética lleva puesto un monitor de autocontrol de la glucemia (SMBG), que normalmente comprende métodos de punción en el dedo incómodos. Debido a la falta de comodidad y conveniencia, una persona diabética sólo medirá normalmente su nivel de glucosa de dos a cuatro veces al día. Desafortunadamente, estos intervalos de tiempo están tan separados que la persona diabética probablemente se dará cuenta demasiado tarde, algunas veces conllevando efectos secundarios peligrosos, de un estado hiper o hipoglucémico. Alternativamente, un sensor de larga duración implantado en la persona diabética puede proporcionar medidas de glucosa en sangre sustancialmente continuas a un receptor que lleva la persona diabética y evitar el método de punción en el dedo. Debido a su superficie de contacto biológica, después de implantarse, un sensor de larga duración requiere normalmente un periodo de espera después del cual deben calibrarse sus datos de sensor usando el método de punción en el dedo o similar. El documento GB 2230865 divulga calibrar un sensor de glucosa.
Sumario de la invención
Se necesitan sistemas y métodos para proporcionar medidas de glucosa en sangre que puedan acortar el procedimiento de calibración de un sensor de larga duración, eviten o reduzcan la dependencia de usar el método de punción en el dedo durante la calibración o superen otros problemas conocidos en la técnica.
En la reivindicación 1 se define un método según la invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A es un esquema de un sistema con un receptor en el que se usa un sensor para calibrar otro sensor. La figura 1B es un esquema de un sistema con más de un receptor en el que se usa un sensor para calibrar otro sensor.
La figura 1C es un esquema de un sistema que usa datos de sensor a partir de un sensor de corta duración para calibrar datos de sensor a partir de un sensor de larga duración.
La figura 1D es un esquema de un sistema que usa dos o más sensores de corta duración para calibrar sensores de corta duración y/o sensores de larga duración.
La figura 1E es un esquema de un sistema que usa datos de sensor a partir de un sensor de larga duración para calibrar datos de sensor a partir de otro sensor de larga duración.
La figura 1F es un esquema de un sistema que usa datos de sensor a partir de un sensor de corta duración para calibrar datos de sensor a partir de otro sensor de corta duración.
La figura 2 es una vista en perspectiva de un sistema de sensor de analito transcutáneo, que incluye un aplicador, una unidad de montaje y una unidad de electrónica.
La figura 3 es una vista en perspectiva de una unidad de montaje, que incluye la unidad de electrónica en su posición funcional.
La figura 4 es una vista en perspectiva en despiece ordenado de una unidad de montaje, que muestra sus componentes individuales.
La figura 5A es una vista en perspectiva en despiece ordenado de un subconjunto de contacto, que muestra sus componentes individuales.
La figura 5B es una vista en perspectiva de una configuración de contacto alternativa.
La figura 5C es una vista en perspectiva de otra configuración de contacto alternativa.
Las figuras 5D a 5H son vistas en sección transversal esquemáticas de una porción del subconjunto de contacto; concretamente, una variedad de realizaciones que ilustran configuraciones de elemento de sellado alternativas. La figura 6A es una vista en sección que deja ver el interior, expandida, de una porción proximal de un sensor. La figura 6B es una vista en sección que deja ver el interior, expandida, de una porción distal de un sensor.
La figura 6C es una vista en sección transversal a través del sensor de la figura 5B en la línea C-C, que muestra una superficie electroactiva expuesta de un electrodo de trabajo rodeada por un sistema de membrana.
La figura 7 es una vista lateral en despiece ordenado de un aplicador, que muestra los componentes que facilitan la inserción de sensor y posterior retracción de aguja.
Las figuras 8A a 8D son vistas en sección transversal laterales, esquemáticas, que ilustran componentes de aplicador y sus relaciones de actuación conjunta.
La figura 9A es una vista en perspectiva de un aplicador y unidad de montaje en una realización que incluye un mecanismo de retención de seguridad.
La figura 9B es una vista lateral de un aplicador enganchado de manera acoplada a una unidad de montaje en una realización, antes de la inserción de sensor.
La figura 9C es una vista lateral de una unidad de montaje y aplicador representados en la realización de la figura 9B, después de haberse empujado el subconjunto de émbolo, extendiendo la aguja y el sensor a partir de la unidad de montaje.
La figura 9D es una vista lateral de una unidad de montaje y aplicador representados en la realización de la figura 9B, después de haberse retraído el subconjunto de tubo de guía, retrayendo la aguja de vuelta al interior del aplicador. La figura 9E es una vista en perspectiva de un aplicador, en una realización alternativa, enganchado de manera acoplada a la unidad de montaje después de la inserción de sensor.
La figura 9F es una vista en perspectiva de la unidad de montaje y aplicador, tal como se representa en la realización alternativa de la figura 9E, enganchados de manera acoplada mientras se inserta la unidad de electrónica de manera deslizante al interior de la unidad de montaje.
La figura 9G es una vista en perspectiva de la unidad de electrónica, tal como se representa en la realización alternativa de la figura 9E, enganchada de manera acoplada a la unidad de montaje después de haberse liberado el aplicador. Las figuras 9H y 9I son vistas desde arriba comparativas del sistema de sensor mostrado en la realización alternativa ilustrada en las figuras 9E a 9G en comparación con las realizaciones ilustradas en las figuras 9B a 9D.
Las figuras 10A a 10C son vistas laterales de un sistema de sensor adherido con una almohadilla adhesiva extensible en una realización. Las figuras ilustran el sistema antes de, y durante, la liberación inicial y continuada de la unidad de montaje a partir de la piel del huésped.
Las figuras 11A y 11B son vistas en perspectiva y en sección transversal lateral, respectivamente, de un sistema de sensor que muestran la unidad de montaje inmediatamente después de la inserción de sensor y liberación del aplicador a partir de la unidad de montaje.
Las figuras 12A y 12B son vistas en perspectiva y en sección transversal lateral, respectivamente, de un sistema de sensor que muestran la unidad de montaje después de hacer pivotar el subconjunto de contacto a su posición funcional.
Las figuras 13A a 13C son vistas en perspectiva y lateral, respectivamente, del sistema de sensor que muestran el sensor, la unidad de montaje y la unidad de electrónica en sus posiciones funcionales.
La figura 14 es una vista en perspectiva de un sistema de sensor que se comunica de manera inalámbrica con un receptor.
Las figuras 15A y 15B son vistas en perspectiva de un receptor en una realización preferida, en las que el receptor está dotado de una estación de acoplamiento para recibir y sujetar la unidad de electrónica (a partir del conjunto de sensor) cuando no se usa.
La figura 16 es una vista en perspectiva en despiece ordenado de una realización a modo de ejemplo de un sensor de glucosa continuo.
La figura 17 es un diagrama de bloques que ilustra electrónica asociada con un sistema de sensor.
La figura 18 es un gráfico que ilustra suavizado de datos de una señal de datos sin procesar en una realización. La figura 19A ilustra una primera realización en la que el receptor muestra una representación numérica del valor de analito estimado en su interfaz de usuario, lo cual se describe con más detalle en otra parte en el presente documento. La figura 19B ilustra una segunda realización en la que el receptor muestra un valor de glucosa estimado y una hora de datos de tendencia históricos en su interfaz de usuario, lo cual se describe con más detalle en otra parte en el presente documento.
La figura 19C ilustra una tercera realización en la que el receptor muestra un valor de glucosa estimado y tres horas de datos de tendencia históricos en su interfaz de usuario, lo cual se describe con más detalle en otra parte en el presente documento.
La figura 19D ilustra una cuarta realización en la que el receptor muestra un valor de glucosa estimado y nueve horas de datos de tendencia históricos en su interfaz de usuario, lo cual se describe con más detalle en otra parte en el presente documento.
La figura 20A es un diagrama de bloques que ilustra a configuración de un dispositivo médico que incluye un sensor de analito continuo, un receptor y un dispositivo externo.
Las figuras 20B a 20D son ilustraciones de pantallas de cristal líquido de receptor que muestran realizaciones de visualizaciones de pantalla.
La figura 21 es un diagrama de flujo que ilustra la calibración inicial y salida de datos de los datos de sensor en una realización.
La figura 22A es un gráfico que ilustra una regresión realizada en un conjunto de calibración para obtener una función de conversión en una realización a modo de ejemplo.
La figura 22B es un gráfico que ilustra un ejemplo de usar información previa para la pendiente y línea base.
La figura 22C es un gráfico de pendiente-línea base que ilustra un ejemplo de usar información de distribución previa para determinar una pendiente y línea base de calibración.
La figura 23 es un gráfico de dos pares de datos en una rejilla de errores de Clarke para ilustrar la evaluación de la aceptabilidad clínica en una realización a modo de ejemplo.
La figura 24 es un diagrama de flujo que ilustra el procedimiento de evaluación de datos de calibración para determinar la mejor calibración basándose en criterios de inclusión de pares de datos emparejados en una realización.
La figura 25 es un diagrama de flujo que ilustra el procedimiento de evaluar la calidad de la calibración en una realización.
La figura 26A y la figura 26B son gráficos que ilustran una evaluación de la calidad de calibración basándose en asociación de datos en una realización a modo de ejemplo usando un coeficiente de correlación.
La figura 27 es un gráfico que ilustra una relación a modo de ejemplo entre la sensibilidad in vitro e in vivo.
La figura 28 es una representación gráfica que muestra datos de sensor resultantes de aplicar la relación in vitro / in vivo de la figura 27 a un sensor de analito sustancialmente continuo y que muestra lecturas de glucosa en sangre a lo largo de un periodo de tiempo, a partir de una aplicación a modo de ejemplo.
La figura 29 es una representación gráfica de datos de glucosa a partir de un sensor de analito y lecturas de glucosa en sangre a lo largo de un periodo de tiempo a partir de una aplicación a modo de ejemplo.
La figura 30 es una representación gráfica de datos de sensor a partir de un sensor de larga duración no calibrado y un sensor de corta duración calibrado empleados en el mismo huésped.
La figura 31 es una representación gráfica de datos de sensor a partir de un sensor de larga duración, que se calibró usando los datos de sensor de corta duración mostrados en la figura 30, aplicados de manera prospectiva y en comparación con medidas de glucosa de referencia.
La figura 32 es una representación gráfica de datos de sensor a partir de un sensor de corta duración calibrado mediante datos de sensor a partir de otro sensor de corta duración.
La figura 33 es una representación gráfica de una regresión usada para calibrar datos de sensor mostrados en la figura 32.
Descripción detallada de realización preferida
La siguiente descripción y ejemplos ilustran una realización preferida de la presente invención en detalle. Los expertos en la técnica reconocerán que hay numerosas variaciones y modificaciones de esta invención que quedan abarcadas por su alcance. Por consiguiente, no debe considerarse que la descripción de una realización preferida limite el alcance de la presente invención.
Definiciones
Con el fin de facilitar una comprensión de la invención divulgada, a continuación se definen varios términos.
El término “convertidor A/D” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a hardware que convierte señales analógicas en señales digitales.
El término “analito” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a una sustancia o constituyente químico en un líquido biológico (por ejemplo, sangre, líquido intersticial, líquido cefalorraquídeo, líquido linfático u orina) que puede analizarse. Los analitos pueden incluir sustancias que se producen de manera natural, sustancias artificiales, metabolitos y/o productos de reacción. En algunas realizaciones, el analito para su medición mediante regiones de detección, dispositivos y métodos es glucosa. Sin embargo, también se contemplan otros analitos, incluyendo, pero sin limitarse a, acarboxiprotrombina; acilcarnitina; adenina fosforibosil transferasa; adenosina desaminasa; albúmina; alfa-fetoproteína; perfiles de aminoácidos (arginina (ciclo de Krebs), histidina/ácido urocánico, homocisteína, fenilalanina/tirosina, triptófano); andrenostenodiona; antipirina; enantiómeros de arabinitol; arginasa; benzoilecgonina (cocaína); biotinidasa; biopterina; proteína C reactiva; carnitina; carnosinasa; CD4; ceruloplasmina; ácido quenodesoxicólico; cloroquina; colesterol; colinesterasa; ácido 1-p-hidroxi-cólico conjugado; cortisol; creatina cinasa; isoenzima de creatina cinasa MM; ciclosporina A; d-penicilamina; desetilcloroquina; sulfato de deshidroepiandrosterona; ADN (polimorfismo acetilador, alcohol deshidrogenasa, alfa-1-antitripsina, fibrosis cística, distrofia muscular de Duchenne/Becker, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hemoglobina A, hemoglobina S, hemoglobina C, hemoglobina D, hemoglobina E, hemoglobina F, D-Punjab, beta-talasemia, virus de la hepatitis B, CMVH, VIH-1, VLTH-1, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MCAD, ARN, PKU, Plasmodium vivax, diferenciación sexual, 21-desoxicortisol); desbutilhalofantrina; dihidropteridina reductasa; antitoxina de difteria/tétanos; arginasa de eritrocitos; protoporfirina de eritrocitos; esterasa D; ácidos grasos/acilglicinas; gonadotropina coriónica humana p libre; porfirina de eritrocitos libre; tiroxina libre (FT4); tri-yodotironina libre (FT3); fumarilacetoacetasa; galactosa/gal-1-fosfato; galactosa-1-fosfato uridiltransferasa; gentamicina; glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; glutatión; glutatión perioxidasa; ácido glicocólico; hemoglobina glicosilada; halofantrina; variantes de hemoglobina; hexosaminidasa A; anhidrasa carbónica de eritrocitos humana I; 17-alfa-hidroxiprogesterona; hipoxantina fosforibosil transferasa; tripsina inmunorreactiva; lactato; plomo; lipoproteínas ((a), B/A-1, p); lisozima; mefloquina; netilmicina; fenobarbitona; fenitoína; ácido fitánico/pristánico; progesterona; prolactina; prolidasa; purina nucleósido fosforilasa; quinina; tri-yodotironina inversa (rT3); selenio; lipasa pancreática sérica; sisomicina; somatomedina C; anticuerpos específicos (adenovirus, anticuerpo anti-nuclear, anticuerpo anti­ zeta, arbovirus, virus de la enfermedad de Aujeszky, virus del dengue, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Entamoeba histolytica, enterovirus, Giardia duodenalisa, Helicobacter pylori, virus de la hepatitis B, virus del herpes, VIH-1, IgE (enfermedad atópica), virus influenza, Leishmania donovani, leptospira, sarampión/paperas/rubeola, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Myoglobin, Onchocerca volvulus, virus parainfluenza, Plasmodium falciparum, poliovirus, Pseudomonas aeruginosa, virus sincitial respiratorio, rickettsia (fiebre fluvial japonesa), Schistosoma mansoni, Toxoplasma gondii, Trepenoma pallidium, Trypanosoma cruzi/rangeli, virus de la estomatitis vesicular, Wuchereria bancrofti, virus de la fiebre amarilla); antígenos específicos (virus de la hepatitis B, VIH-1); succinilacetona; sulfadoxina; teofilina; tirotropina (TSH); tiroxina (T4); globulina de unión a tiroxina; oligoelementos; transferrina; UDP-galactosa-4-epimerasa; urea; uroporfirinógneo I sintasa; vitamina A; glóbulos blancos; y protoporfirina de zinc. Sales, azúcar, proteína, grasa, vitaminas y hormonas que se producen de manera natural en la sangre o líquidos intersticiales también pueden constituir analitos en determinadas realizaciones. El analito puede estar presente de manera natural en los líquidos biológicos, por ejemplo, un producto metabólico, una hormona, un antígeno, un anticuerpo y similares. Alternativamente, el analito puede introducirse en el organismo, por ejemplo, un agente de contraste para obtención de imágenes, un radioisótopo, un agente químico, una sangre sintética basada en fluorocarbonos o un fármaco o composición farmacéutica, incluyendo, pero sin limitarse a, insulina; etanol; cannabis (marihuana, tetrahidrocanabinol, hachís); productos de inhalación (óxido nitroso, nitrito de amilo, nitrito de butilo, clorohidrocarburos, hidrocarburos); cocaína (cocaína crac); estimulantes (anfetaminas, metanfetaminas, Ritalin, Cylert, Preludin, Didrex, PreState, Voranil, Sandrex, Plegine); depresores (barbituratos, metaqualona, tranquilizantes tales como Valium, Librium, Miltown, Serax, Equanil, Tranxene); alucinógenos (fenciclidina, ácido lisérgico, mescalina, peyote, psilocibina); narcóticos (heroína, codeína, morfina, opio, meperidina, Percocet, Percodan, Tussionex, fentanilo, Darvon, Talwin, Lomotil); drogas sintéticas (análogos de fentanilo, meperidina, anfetaminas, metanfetaminas y fenciclidina, por ejemplo, éxtasis); esteroides anabólicos; y nicotina. Los productos metabólicos de fármacos y composiciones farmacéuticas también son analitos contemplados. También pueden analizarse analitos tales como productos neuroquímicos y otros productos químicos generados dentro del organismo, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido úrico, dopamina, noradrenalina, 3-metoxitiramina (3MT), ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA), 5-hidroxitriptamina (5HT) y ácido 5-hidroxiindolacético (FHIAA).
El término “sensor de analito” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a cualquier mecanismo (por ejemplo, enzimático o no enzimático) mediante el cual puede cuantificarse un analito. Por ejemplo, algunas realizaciones usan una membrana que contiene glucosa oxidasa que cataliza la conversión de oxígeno y glucosa en peróxido de hidrógeno y gluconato:
Glucosa O2 ^ Gluconato H2O2
Dado que para cada molécula de glucosa metabolizada hay un cambio proporcional en el co-reactivo O2 y el producto H2O2, puede usarse un electrodo para monitorizar el cambio de corriente en cualquiera del co-reactivo o el producto para determinar la concentración de glucosa.
El término “membrana de superficie de contacto biológica” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a una membrana permeable que puede estar compuesta por dos o más dominios y construida de materiales de unos pocos micrómetros de grosor o más, que puede colocarse sobre el cuerpo de sensor para evitar que células huésped (por ejemplo, macrófagos) se aproximen a, y por tanto dañen, la membrana de detección o formen una capa de células de barrera e interfieran con el transporte de analito a través de la superficie de contacto tejido-dispositivo. El término “sitio de salida” tal como se usa en el presente documento es un término amplio y se usa en su sentido habitual, incluyendo, sin limitación, la zona en la que un dispositivo médico (por ejemplo, un sensor y/o aguja) sale del cuerpo del huésped.
El término “rejilla de errores de Clarke” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a un análisis de rejilla de errores, que evalúa la significación clínica de la diferencia entre un valor de glucosa de referencia y un valor de glucosa generado por sensor, teniendo en cuenta (1) el valor de la medida de glucosa de referencia; (2) el valor de la medida de glucosa de sensor; (3) la diferencia relativa entre los dos valores; y (4) la significación clínica de esta diferencia. Véase Clarke et al., “Evaluating Clinical Accuracy of Systems for Self-Monitoring of Blood Glucose”, Diabetes Care, volumen 10, número 5, septiembre-octubre 1987.
El término “aceptabilidad clínica” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la determinación del riesgo de imprecisiones para un paciente. La aceptabilidad clínica considera una desviación entre medidas de glucosa correspondientes en el tiempo (por ejemplo, datos a partir de un sensor de glucosa y datos a partir de un monitor de glucosa de referencia) y el riesgo (por ejemplo, para la toma de decisiones de un paciente diabético) asociado con esa desviación basándose en el valor de glucosa indicado por el sensor y/o datos de referencia. Un ejemplo de aceptabilidad clínica puede ser del 85% de un conjunto dado de valores de analito medidos dentro de la región “A” y “B” de una rejilla de errores de Clarke convencional cuando se comparan las medidas de sensor con una medida de referencia convencional.
El término “concordante” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a estar de acuerdo o en armonía y/o libre de discordancia.
El término “congruencia” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la calidad o el estado de acuerdo, coincidencia o ser concordante. En un ejemplo, la congruencia puede determinarse usando una correlación de rangos.
El término “rejilla de errores de consenso” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a un análisis de rejilla de errores que asigna un nivel específico de riesgo clínico a cualquier posible error entre dos medidas de glucosa correspondientes en el tiempo. La rejilla de errores de consenso se divide en zonas que significan el grado de riesgo que supone la desviación. Véase Parkes et al., “A New Consensus Error Grid to Evaluate the Clinical Significance of Inaccuracies in the Measurement of Blood Glucose”, Diabetes Care, volumen 23, número 8, agosto de 2000.
La expresión “continuo” según se refiere a la detección de analito o un sensor de analito y tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la monitorización continua, continuada y/o intermitente (regular o irregular) de una concentración de analito, realizada, por ejemplo, aproximadamente cada de 1 segundo a 20 minutos.
El término “cuentas” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a una unidad de medida de una señal digital. En un ejemplo, una señal de datos sin procesar medida en cuentas está directamente relacionada con una tensión (convertida mediante un convertidor A/D), que está directamente relacionada con la corriente.
Los términos “asociación de datos” y “función de asociación de datos” tal como se usan en el presente documento son términos amplios, y se les debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refieren sin limitación a un análisis estadístico de datos y particularmente su correlación con, o desviación a partir de, una curva particular. Una función de asociación de datos se usa para mostrar la asociación de datos. Por ejemplo, los datos que forman ese conjunto de calibración tal como se describe en el presente documento pueden analizarse matemáticamente para determinar su correlación con, o desviación a partir de, una curva (por ejemplo, línea o conjunto de líneas) que define la función de conversión; su correlación o desviación es la asociación de datos. Una función de asociación de datos se usa para determinar la asociación de datos. Los ejemplos defunciones de asociación de datos incluyen, pero no se limitan a, regresión lineal, mapeo/regresión no lineal, correlación de rangos (por ejemplo, no paramétricos), ajuste de mínimos cuadrados, desviación absoluta media (MAD), diferencia relativa absoluta media. En un ejemplo de este tipo, el coeficiente de correlación de regresión lineal es indicativo de la cantidad de asociación de datos del conjunto de calibración que forma la función de conversión y por tanto la calidad de la calibración.
El término “dominio” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a regiones de la membrana de superficie de contacto biológica que pueden ser capas, gradientes uniformes o no uniformes (por ejemplo, anisotrópicos) o proporcionarse como porciones de la membrana.
El término “EEPROM” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a memoria de sólo lectura programable y borrable eléctricamente, que es memoria de sólo lectura (ROM) modificable por el usuario que puede borrarse y volver a programarse (por ejemplo, escribirse) de manera repetida mediante la aplicación de una tensión eléctrica superior a la normal.
El término “superficie electroquímicamente reactiva” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la superficie de un electrodo en la que tiene lugar una reacción electroquímica. En un ejemplo, un electrodo de trabajo mide peróxido de hidrógeno producido por la reacción catalizada por enzima del analito que está detectándose que reacciona creando una corriente eléctrica (por ejemplo, la detección de analito glucosa usando glucosa oxidasa produce H2O2 como subproducto, H2O2 reacciona con la superficie del electrodo de trabajo produciendo dos protones (2H+), dos electrones (2e-) y una molécula de oxígeno (O2) lo que produce la corriente electrónica que está detectándose). En el caso del contraelectrodo, se reduce una especie reducible, por ejemplo, O2, en la superficie de electrodo con el fin de equilibrar la corriente que está generándose por el electrodo de trabajo.
El término “conexión electrónica” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a cualquier conexión electrónica conocida por los expertos en la técnica que puede usarse para interconectar los electrodos de cabeza de sensor con el conjunto de circuitos electrónico de un dispositivo, tal como mecánica (por ejemplo, clavija y enchufe) o mediante soldadura.
El término “conexión electrónica” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a cualquier conexión electrónica conocida por los expertos en la técnica que puede usarse para interconectar los electrodos de región de detección con el conjunto de circuitos electrónicos de un dispositivo, tal como mecánica (por ejemplo, clavija y enchufe) o mediante soldadura.
El término “porción ex vivo’’ tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la porción del dispositivo (por ejemplo, sensor) adaptada para permanecer y/o existir fuera del organismo vivo de un huésped.
El término “huésped” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a mamíferos, particularmente humanos.
El término “porción in vivo" tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la porción del dispositivo (por ejemplo, sensor) adaptada para su inserción y/o existencia dentro del organismo vivo de un huésped.
El término “fluctuación” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la incertidumbre o variabilidad de sincronismo de forma de onda, que puede estar causada por ruido ubicuo provocado por un circuito y/o efectos del entorno; la fluctuación puede observarse en la amplitud, sincronismo de fase o la anchura del pulso de señal.
El término “ larga duración” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la vida útil de un sensor de analito. Por ejemplo, el término “sensor de analito de larga duración” se usa en el presente documento con respecto al término “sensor de analito de corta duración” y designa un sensor de analito con una vida útil que es mayor que la vida útil del sensor de analito de corta duración. Por ejemplo, un sensor de analito de corta duración puede tener una vida útil de aproximadamente menos de aproximadamente una hora a aproximadamente tres semanas, y un sensor de analito de larga duración tiene una vida útil correspondiente de más de tres semanas.
El término “pares de datos emparejados” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a datos de referencia (por ejemplo, uno o más puntos de datos de analito de referencia) emparejados con datos de sensor sustancialmente correspondientes en el tiempo (por ejemplo, uno o más puntos de datos de sensor).
El término “microprocesador” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a un procesador o sistema informático diseñado para realizar operaciones aritméticas y lógicas usando un conjunto de circuitos lógico que responde a, y procesa, las instrucciones básicas que accionan un ordenador.
La expresión “no continuo” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la monitorización de analito de puntos individuales de una concentración de analito, por ejemplo, realizada usando medidores de glucosa en sangre (por ejemplo, usando muestras de sangre de punción en el dedo) y técnicas de medición ópticas (por ejemplo, espectroscopía de infrarrojo cercano, espectroscopía de infrarrojo, espectroscopía de Raman, espectroscopía fotoacústica, cambios de dispersión y polarización), etc.
Los términos “conexión operativa”, “operativamente conectado” y “operativamente unido” tal como se usan en el presente documento son términos amplios, y se les debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refieren sin limitación a que uno o más componentes están unidos a otro(s) componente(s) de una manera que permite la transmisión de señales entre los componentes, por ejemplo, de manera cableada o inalámbrica. Por ejemplo, pueden usarse uno o más electrodos para detectar la cantidad de analito en una muestra y convertir esa información en una señal; después puede transmitirse la señal a unos medios de circuito electrónico. En este caso, el electrodo está “operativamente unido” al conjunto de circuitos electrónicos.
El término “dominio de antena de oxígeno” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a un dominio compuesto por un material que tiene una solubilidad de oxígeno superior a los medios acuosos de modo que concentra oxígeno a partir de los líquidos biológicos que rodean la membrana de superficie de contacto biológica. Entonces, el dominio puede actuar como depósito de oxígeno durante momentos de necesidad de oxígeno mínima y tiene la capacidad de proporcionar a demanda un gradiente de oxígeno superior para facilitar el transporte de oxígeno a través de la membrana. Esto potencia la función en el dominio de reacción enzimática y en la superficie de contraelectrodo cuando la conversión de glucosa para dar peróxido de hidrógeno en el dominio enzimático consume oxígeno a partir de los dominios circundantes. Por tanto, esta capacidad del dominio de antena de oxígeno para aplicar un flujo superior de oxígeno a dominios críticos cuando se necesita mejora la función global del sensor.
El término “calidad de calibración” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la asociación estadística de pares de datos emparejados en el conjunto de calibración usado para crear la función de conversión. Por ejemplo, puede calcularse un valor de R para un conjunto de calibración para determinar su asociación estadística de datos, en el que un valor de R mayor de 0,79 determina una calidad de calibración estadísticamente aceptable, mientras que un valor de R menor de 0,79 determina una calidad de calibración estadísticamente inaceptable.
El término “señal de datos sin procesar” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a una señal analógica o digital directamente relacionada con el analito medido a partir del sensor de analito. En un ejemplo, la señal de datos sin procesar son datos digitales en “cuentas” convertidos mediante un convertidor A/D a partir de una señal analógica (por ejemplo, tensión o amperios) representativa de una concentración de analito.
El término “transceptor de RF” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a un transmisor y/o receptor de radiofrecuencia para transmitir y/o recibir señales.
El término “valor de R” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a una manera convencional de resumir la correlación de datos; es decir, una afirmación de qué errores residuales (por ejemplo, desviaciones de media cuadrática) deben esperarse si se ajustan los datos a una línea recta mediante una regresión.
El término “membrana de detección” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a una membrana permeable o semipermeable que puede estar compuesta por dos o más dominios y construida por materiales de unos pocos micrómetros de grosor o más, que son permeables frente al oxígeno y pueden o no ser permeables frente a un analito de interés. En un ejemplo, la membrana de detección comprende una enzima glucosa oxidasa inmovilizada, lo cual permite que se produzca una reacción electroquímica para medir una concentración de glucosa.
El término “región de detección” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la región de un dispositivo de monitorización responsable de la detección de un analito particular. La región de detección comprende generalmente un cuerpo no conductor, un electrodo de trabajo (ánodo), un electrodo de referencia (opcional) y/o un contraelectrodo (cátodo) que pasan a través, y fijados dentro, del cuerpo formando superficies electroquímicamente reactivas en el cuerpo y unos medios de conexión electrónicos a otra ubicación en el cuerpo, y una membrana de múltiples dominios fijada al cuerpo y que cubre la superficie electroquímicamente reactiva.
El término “cabeza de sensor” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la región de un dispositivo de monitorización responsable de la detección de un analito particular. En un ejemplo, una cabeza de sensor comprende un cuerpo no conductor, un electrodo de trabajo (ánodo), un electrodo de referencia y un contraelectrodo (cátodo) que pasan a través, y fijados dentro, del cuerpo formando una superficie electroquímicamente reactiva en una ubicación en el cuerpo y unos medios de conexión electrónicos en otra ubicación en el cuerpo, y una membrana de detección fijada al cuerpo y que cubre la superficie electroquímicamente reactiva. El contraelectrodo tiene un área de superficie electroquímicamente reactiva más grande que el electrodo de trabajo. Durante el funcionamiento general del sensor una muestra biológica (por ejemplo, sangre o líquido intersticial) o una porción de la misma entra en contacto (directamente o después de pasar a través de una o más membranas o dominios) con una enzima (por ejemplo, glucosa oxidasa); la reacción de la muestra biológica (o porción de la misma) da como resultado la formación de productos de reacción que permiten una determinación del nivel de analito (por ejemplo, glucosa) en la muestra biológica. En algunas realizaciones, la membrana de detección comprende además un dominio enzimático (por ejemplo, una capa enzimática), y una fase de electrolito (por ejemplo, una fase líquida de flujo libre que comprende un líquido que contiene electrolito descrito adicionalmente a continuación).
El término “de corta duración” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a la vida útil de un sensor de analito. Por ejemplo, el término “sensor de analito de corta duración” se usa en el presente documento con respecto al término “sensor de analito de larga duración” y designa un sensor de analito con una vida útil menor que la vida útil de un sensor de analito de larga duración. Por ejemplo, un sensor de analito de corta duración puede tener una vida útil de menos de una hora a aproximadamente tres semanas, y un sensor de analito de larga duración tiene una vida útil correspondiente de más de tres semanas.
El término “SRAM” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a memoria de acceso aleatorio estática (RAM) que conserva bits de datos en su memoria siempre que se suministre potencia.
El término “sustancialmente” tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado habitual y convencional para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a ningún significado especial o personalizado), y se refiere sin limitación a ser en gran medida, pero no necesariamente en su totalidad, lo que se especifica.
En la siguiente divulgación, se aplican las siguientes abreviaturas: Eq y Eqs (equivalentes); mEq (miliequivalentes); M (molar); mM (milimolar); |iM (micromolar); N (normal); mol (moles); mmol (milimoles); |imol (micromoles); nmol (nanomoles); g (gramos); mg (miligramos); |ig (microgramos); Kg (kilogramos); l (litros); ml (mililitros); dl (decilitros); |il (microlitros); cm (centímetros); mm (milímetros); |im (micrómetros); nm (nanómetros); h y hr (horas); min (minutos); s y seg (segundos); °C (grados centígrados).
Visión general
Algunos de los aspectos de la invención se refieren a calibrar un sensor de analito sustancialmente continuo (por ejemplo, un dispositivo subcutáneo, transdérmico (por ejemplo, transcutáneo) o intravascular) usando datos de sensor a partir de otro sensor de analito sustancialmente continuo. El sensor de analito puede ser cualquier tipo de sensor que mide una concentración de un analito de interés o una sustancia indicativa de la concentración o presencia del analito. Los sensores de analito pueden ser sensores de corta o larga duración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los datos de sensor a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo de corta duración se usan para calibrar los datos de sensor a partir de otro sensor de analito sustancialmente continuo de corta duración. En otra realización, los datos de sensor a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo de corta duración se usan para calibrar los datos de sensor a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo de larga duración. En una realización, los datos de sensor a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo de larga duración se usa para calibrar los datos de sensor a partir de otro sensor de analito sustancialmente continuo de larga duración. En otras realizaciones, los datos de sensor a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo de larga duración se usa para calibrar los datos de sensor a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo de corta duración. Los sensores de analito pueden usar cualquier método de detección de analito, incluyendo enzimático, químico, físico, electroquímico, espectrofotométrico, polarimétrico, calorimétrico, radiométrico o similares.
La figura 1A es un esquema que ilustra una realización de un sistema en el que se usan datos a partir de un sensor para calibrar otro. El sistema incluye dos sensores de analito sustancialmente continuos, sensorA y sensor, configurados para proporcionar datos de sensor a un receptor. El sensorA y el sensor pueden ser cualquier sensor de analito sustancialmente continuo capaz de determinar el nivel de un analito en el organismo, por ejemplo glucosa, oxígeno, lactasa, insulina, hormonas, colesterol, medicamentos, virus o similares. El sensorA y el sensor pueden ser sensores de corta duración o de larga duración. El sensorA y el sensor detectan información referente a un analito en el huésped 6 y transmiten la información (por ejemplo, datos de sensor) al receptor 8. La transmisión de los datos de sensor puede ser a través de un canal de comunicación por cable o inalámbrico. En esta realización, el sensorA y el sensorB miden el mismo analito (por ejemplo, glucosa). Si hay una correlación y/o una relación predictiva entre los datos de sensor a partir del sensorA y el sensorB, los datos de sensor a partir de un sensor de analito pueden usarse para calibrar los datos de sensor a partir del otro sensor de analito. Si el sensorA y el sensorB miden dos analitos diferentes pero hay una correlación y/o comportamiento predictivo entre los datos de sensor para los dos analitos diferentes, los datos de sensor a partir de un sensor de analito pueden usarse para calibrar los datos de sensor a partir del otro sensor de analito. En una realización de este tipo, el receptor está configurado para recibir los datos de sensor a partir de ambos sensores, procesar los datos y calibrar uno de los sensores, usando, por ejemplo, técnicas de procesamiento de datos y calibración tal como se describe en el presente documento y otras técnicas de calibración de sensor adecuadas.
La figura 1B es un esquema que ilustra otra realización de un sistema en el que se usan datos a partir de un sensor para calibrar otro sensor. Esta realización también incluye dos sensores de analito sustancialmente continuos, el sensorc y el sensorD, que detectan información referente a un analito en el huésped 6 y transmiten la información a un receptor. El sensorA y el sensorB pueden ser sensores de corta duración o de larga duración. En esta realización, el sensorc transmite datos de sensor al receptor y el sensorD transmite datos de sensor al recepto^. El receptor y el receptorB están configurados para comunicar información entre sí (por ejemplo, información de medida de analito, sello de tiempo correspondiente de medida de analito, etc.) de modo que los datos de sensor a partir de un sensor pueden usarse para calibrar los datos de sensor a partir del otro. En este caso, por ejemplo, siempre que los receptores puedan comunicarse, el protocolo de comunicación, contenido y formato de datos para un sensor y su receptor pueden ser diferentes de los del otro sensor y su receptor. Algunas de las realizaciones descritas e ilustradas en el presente documento, por ejemplo, las figuras 1C y 1E, incluyen un receptor que puede recibir datos a partir de uno o más sensores. Sin embargo, en tales realizaciones, pueden emplearse receptores adicionales (por ejemplo, un receptor para cada sensor).
La figura 1C es un esquema que ilustra una realización de un sistema que calibra un sensor de larga duración usando datos de sensor a partir de un sensor de corta duración. Un sensor de analito de larga duración puede tener un periodo de tiempo de inestabilidad inicial durante el cual es inestable por motivos del entorno, fisiológicos u otros. Por ejemplo, para un sensor de analito de larga duración implantado por vía subcutánea, su estabilización puede depender de la madurez del tejido que ha crecido de manera penetrante alrededor y dentro del sensor (véase, por ejemplo, la publicación estadounidense n.° US-2005-0112169-A1). Por consiguiente, la determinación de la estabilidad de sensor puede incluir esperar un periodo de tiempo (por ejemplo, se sabe que un sensor implantable requiere un periodo de tiempo para el tejido, y se sabe que un sensor transdérmico (por ejemplo, transcutáneo) requiere tiempo para equilibrar el sensor con el tejido del usuario); en algunas realizaciones, este periodo de espera es de desde aproximadamente un minuto hasta aproximadamente tres semanas. Este periodo de espera puede predeterminarse sometiendo previamente a prueba el sensor en condiciones similares y/o mediante análisis de los datos a partir del sensor para determinar que el sensor es estable. En esta realización, el sensor de corta duración mide el analito y proporciona datos a un receptor durante el periodo de espera. Una vez que se considera que el sensor de larga duración es estable, los datos a partir del sensor de larga duración requieren calibración para proporcionar un valor preciso. Cuando los datos de sensor a partir del sensor de corta duración tienen una relación correlativa o predictiva con los datos de sensor a partir del sensor de larga duración, los datos a partir del sensor de corta duración pueden usarse para calibrar el sensor de larga duración. La calibración de los datos de sensor a partir de un sensor de larga duración usando datos de sensor proporcionados por el sensor de corta duración facilita el uso de los datos de sensor de larga duración más pronto y/o reduce o elimina la necesidad de calibrar el sensor de larga duración con técnicas de calibración de un único punto, por ejemplo, usando muestras de sangre de punción en el dedo, técnicas de medición ópticas, etc.
Los datos de sensor a partir de un sensor de larga duración pueden cambiar a lo largo del tiempo, debido, por ejemplo, a una disminución de su sensibilidad. En una realización, un sensor de larga duración puede volver a calibrarse empleando un sensor de corta duración en el mismo huésped que el sensor de larga duración y después usando los datos de sensor a partir del sensor de corta duración para calibrar los datos de sensor a partir del sensor de larga duración. Por ejemplo, en un huésped que tiene un sensor de larga duración (por ejemplo, totalmente implantable), también puede emplearse un sensor de analito de corta duración sustancialmente continuo (por ejemplo, transcutáneo). Un sensor de corta duración que toma una medida cada cinco minutos proporciona datos de sensor para 288 medidas en un día. El receptor traduce los datos de sensor de corta duración para estimar valores de analito, que se usan para recalibrar el sensor de larga duración usando, por ejemplo, técnicas de procesamiento de datos descritas en el presente documento, incluyendo técnicas de procesamiento de datos descritas con referencia a las figuras 16 y 17. Como otro ejemplo, puede usarse un sensor de corta duración para resolver problemas de un sensor de larga duración, por ejemplo, cuando el sensor de larga duración está totalmente implantado en el huésped y experimenta un mal funcionamiento. En una situación de este tipo, puede insertarse un sensor de corta duración en el huésped (por ejemplo, un sensor transcutáneo) y compararse los datos con los del sensor de larga duración (por ejemplo, sensor totalmente implantable) para diagnosticar posibles problemas con el sensor de larga duración, por ejemplo, ruido de señal debido a deficiencias de oxígeno o deficiencia de enzima. En realizaciones alternativas, pueden usarse sensores de corta y/o de larga duración para diagnosticar problemas en otros sensores de corta y/o de larga duración.
La figura 1D es un esquema que ilustra una realización de un sistema que calibra un sensor de larga duración usando datos de sensor a partir de uno o más sensores de corta duración. En determinadas circunstancias un único sensor de corta duración no es capaz de proporcionar datos de sensor para todo el periodo de espera del sensor de larga duración. Por ejemplo, la vida útil del sensor de corta duración puede ser menor que el periodo de espera requerido. Por consiguiente, puede usarse el uso de dos o más sensores de corta duración para proporcionar datos de sensor para todo el periodo de espera para un sensor de larga duración si el periodo de espera es mayor de tres días.
En la figura 1D, se usan dos o más sensores de corta duración para proporcionar medidas de analito durante el periodo de espera de un sensor de larga duración. Por ejemplo, se usa un sensor de corta duración A para proporcionar medidas de analito a un receptor durante su vida útil. Antes del final de la vida útil del sensor A, se emplea el sensor de corta duración B para proporcionar también medidas de analito a un receptor para el huésped 6, de modo que el sensor A y el sensor B proporcionan ambos datos de sensor durante un periodo de tiempo solapante. Si el periodo de espera del sensor de larga duración es más largo que el periodo que puede cubrirse por el sensor A y B, puede emplearse otro sensor de corta duración antes del final de la vida útil de sensor B. La sustitución de sensores de corta duración de una manera solapante puede repetirse hasta que se agote el periodo de espera. Una vez que el sensor de larga duración es estable, puede calibrarse usando datos de sensor a partir de uno o más de los sensores de corta duración. Alternativamente, puede implantarse uno o más sensores de corta duración cerca del momento en el que se espera que el sensor de larga duración empiece a funcionar en vez de implantar los sensores de corta duración durante todo el periodo de espera del sensor de larga duración.
En una realización, cuando se usan dos o más sensores de corta duración en el mismo huésped, los datos de sensor a partir de un sensor de corta duración pueden usarse para calibrar el otro sensor de corta duración. Por ejemplo, en la realización anteriormente descrita, el receptor puede usar los datos de sensor a partir del sensor A para calibrar los datos de sensor a partir de B, que pueden usarse para calibrar cada sensor de corta duración sucesivo empleado en el huésped 6.
En algunas realizaciones, uno o más de los sensores de corta duración se calibran in vitro, por ejemplo, mediante un procedimiento de calibración en laboratorio que predetermina la información particular para el sensor. En tales realizaciones, no se necesita que la serie de sensores de corta duración se solapen entre sí con propósitos de calibración. En un ejemplo, puede usarse un sensor de corta duración calibrado en laboratorio para calibrar un sensor de glucosa implantable de larga duración de modo que no se necesitan medidas de glucosa manuales (SMBG). Según una realización de un sensor, el mecanismo de detección de un sensor de glucosa basado en enzima-electrodo depende de dos fenómenos que son lineales con la concentración de glucosa: (1) difusión de la glucosa a través de un sistema de membrana situado entre líquido intersticial y la superficie de electrodo, y (2) una reacción enzimática dentro del sistema de membrana. Debido a esta linealidad, la calibración/recalibración del sensor consiste en resolver la línea
y = mx b
donde y designa la señal de sensor (en unidades de cuentas A/D), x la concentración de glucosa estimada (mg/dl), m la sensibilidad del sensor frente a glucosa (cuentas/mg/dl), y b la señal de línea base (cuentas).
Normalmente, la calibración requiere al menos dos medidas emparejadas independientes (xi, y i; X2, y2) para resolver m y b y, por tanto, permitir la estimación de glucosa cuando sólo está disponible la señal de sensor, y. Sin embargo, si está disponible información previa para m y/o b, entonces puede producirse la calibración con menos medidas emparejadas. En una realización de una técnica de calibración en semi-laboratorio, información previa (por ejemplo, pruebas en laboratorio) determina la sensibilidad del sensor y/o la señal de línea base del sensor analizando datos de sensor a partir de medidas tomadas por el sensor de una disolución controlada (por ejemplo, antes de insertar el sensor). Si existe una relación predictiva entre parámetros de sensor en laboratorio y parámetros in vivo, entonces puede usarse esta información por el procedimiento de calibración. Por ejemplo, si existe una relación predictiva entre la sensibilidad en laboratorio y la sensibilidad in vivo, m ~ f(mlaboratorio), entonces puede usarse la m predicha, junto con un único par emparejado, para resolver b (b = y - mx, calibración en semi-laboratorio). Si, además, puede suponerse que b es 0, por ejemplo con una configuración de electrodo de superficie de contacto biológica, entones tanto m como b se conocen a priori, no se necesitan pares emparejados para la calibración y el sensor puede calibrarse completamente en laboratorio.
Otros métodos para usar información obtenida antes de la inserción de sensor en calibración de sensor se comentan con más detalle en otra parte en el presente documento.
En algunas realizaciones, el sensor de larga duración puede calibrarse en laboratorio y después, una vez implantado, la calibración de los datos a partir del sensor de larga duración puede ajustarse usando datos de referencia adicionales, por ejemplo, datos de referencia a partir de un sensor de corta duración. Normalmente para un sensor de larga duración, a medida que madura su superficie de contacto biológica, sus m y b cambian. Este cambio (un cambio del 10% en la amplitud de señal, por ejemplo) a lo largo de un periodo de tiempo (dos semanas) puede resolverse con el uso periódico de un sensor de corta duración de la siguiente manera: un usuario con un sensor de larga duración implantado inserta un sensor de corta duración, los valores de glucosa de sensor de corta duración (si se recopilan a intervalos de 5 min, hay 288 al día) se usan como valores de referencia, x, con los que pueden calibrarse los valores de sensor de larga duración, y. Este procedimiento permitirá estimaciones precisas de m, b y retraso de tiempo (suponiendo el retraso de tiempo de la señal de sensor de corta duración con respecto a glucosa en sangre). Por consiguiente, pueden usarse datos de referencia a partir de un sensor de glucosa de corta duración en el procedimiento de calibración inicial descrito en el presente documento y mostrado en la figura 21, y el procedimiento de calibración de actualización descrito en el presente documento y mostrado en la figura 24.
En la realización ilustrada en la figura 1E, los datos de sensor para un sensor de larga duración se usan para calibrar los datos de sensor a partir de otro sensor de larga duración. El sensor de larga duración A puede emplearse en el huésped 6 y calibrarse usando, por ejemplo, datos a partir de un sensor de corta duración, un sensor de larga duración u otra técnica de calibración. Antes del final de la vida útil de sensor de larga duración A, puede implantarse el sensor de larga duración B en el huésped 6. Una vez que el sensor de larga duración B es estable, pueden usarse datos de sensor a partir del sensor de larga duración A para calibrar los datos de sensor a partir del sensor de larga duración B. Este procedimiento de calibración puede repetirse para sensores de larga duración adicionales empleados en el huésped 6, de modo que puede emplearse una serie de sensores de larga duración, calibrándose los datos de sensor a partir de cada sensor recién empleado usando datos de sensor a partir del sensor de larga duración anteriormente empleado. De este modo, un paciente puede tener continuidad de datos mientras que sólo se somete a una intervención para cada implante de larga duración, por ejemplo, una vez al año. En un ejemplo, se implanta el sensor A en el tiempo 0. Después de 11 meses, se implanta el sensor B, y se deja el sensor A en su sitio. Durante el siguiente mes, se inicia el sensor B y se calibra usando datos a partir del sensor A. En el tiempo de 23 meses, se implanta el sensor C y se retira el sensor A. Se usa el sensor B para calibrar el sensor C y así sucesivamente mientras el paciente desee continuar colocando nuevos sensores. También son posibles otros intervalos de tiempo de implantación de sensor y solapamiento.
La figura 1F es un esquema que ilustra una realización de un sistema que calibra un sensor de corta duración usando datos de sensor a partir de un sensor de corta duración. Se sabe que algunos sensores transdérmicos (por ejemplo, transcutáneos) requieren tiempo para equilibrar el sensor con el tejido del usuario (por ejemplo, debido a la adaptación electroquímica). Por ejemplo, cuando la vida útil de un primer sensor de corta duración está llegando a su final, puede implantarse un segundo sensor de corta duración en el tejido del usuario (por ejemplo, en otra ubicación) para permitir que ese sensor se equilibre mientras que el primer sensor de corta duración todavía está proporcionando datos. Además de proporcionar datos durante el tiempo de equilibrado del segundo sensor de corta duración (permitiendo de ese modo la continuidad de datos), el primer sensor de corta duración puede proporcionar datos adicionales, incluyendo información de calibración, información de retraso de tiempo, información de deriva y similares, al segundo sensor de corta duración para aumentar su inteligencia y potenciar su rendimiento.
Los sensores de las realizaciones preferidas pueden emplearse de manera secuencial y/o simultánea (por ejemplo, sensores redundantes). Por ejemplo, pueden usarse uno o más sensores de corta o larga duración simultáneamente con el fin de comparar, resolver problemas y/o proporcionar datos aumentados al huésped. En una situación, proporcionando al menos dos sensores redundantes, problemas transitorios experimentados por un sensor pueden anularse mediante el uso del otro sensor.
Un sensor de analito usa cualquier método conocido, incluyendo técnicas de detección invasivas, mínimamente invasivas y no invasivas, para proporcionar una señal de salida indicativa de la concentración del analito de interés. La señal de salida es normalmente una señal sin procesar que se usa para proporcionar un valor que puede usarse para calibrar otro sensor de analito o un sensor de analito usado en otra aplicación. Pueden aplicarse métodos apropiados de suavizado, calibración y evaluación a la señal sin procesar y/o sistema en su conjunto para proporcionar datos de analito relevantes y aceptables para calibrar otro sensor de analito o el mismo sensor de analito usado en otra aplicación.
El/los sensor(es) de analito útil(es) con las realizaciones preferidas puede(n) ser cualquier dispositivo capaz de medir la concentración de un analito de interés. A continuación se describe una realización a modo de ejemplo, que calibra un sensor de glucosa implantable de larga duración basándose en datos a partir de un sensor de glucosa implantable de corta duración. Sin embargo, puede entenderse que los dispositivos y métodos descritos en el presente documento pueden aplicarse a cualquier dispositivo capaz de detectar una concentración de analito y proporcionar una señal de salida que representa la concentración del analito para su uso en la calibración de otro sensor.
Sensor de corta duración
En una realización, los sensores de corta duración para su uso tal como se describe en el presente documento incluyen un sistema de sensor de analito transcutáneo que incluye un aplicador para insertar el sensor de analito transcutáneo (transdérmico) bajo la piel de un huésped. El sistema de sensor incluye un sensor para detectar el analito, en el que el sensor está asociado con una unidad de montaje adaptada para montarse sobre la piel del huésped. La unidad de montaje aloja la unidad de electrónica asociada con el sensor y está adaptada para sujetarse a la piel del huésped. En determinadas realizaciones, el sistema incluye además un receptor para recibir y/o procesar datos de sensor.
La figura 2 es una vista en perspectiva de un sistema 10 de sensor de analito transcutáneo. En la realización preferida de un sistema tal como se representa en la figura 2, el sensor incluye un aplicador 12, una unidad 14 de montaje y una unidad 16 de electrónica. El sistema puede incluir además un receptor 158, tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 14.
La unidad 14 de montaje (alojamiento) incluye una base 24 adaptada para montarse sobre la piel de un huésped, un sensor adaptado para su inserción transdérmica (por ejemplo, transcutánea) a través de la piel de un huésped (véase la figura 5A) y uno o más contactos 28 configurados para proporcionar un contacto eléctrico seguro entre el sensor y la unidad 16 de electrónica. La unidad 14 de montaje está diseñada para mantener la integridad del sensor en el huésped para reducir o eliminar la traslación del movimiento entre la unidad de montaje, el huésped y/o el sensor.
En una realización, se proporciona un aplicador 12 para insertar el sensor 32 a través de la piel del huésped formando el ángulo de inserción apropiado con la ayuda de una aguja (véanse las figuras 7 a 9) y para la posterior retirada de la aguja usando una acción de empuje-tracción continua. Preferiblemente, el aplicador comprende un cuerpo 18 de aplicador que guía los componentes de aplicador (véanse las figuras 7 a 9) e incluye una base 60 de cuerpo de aplicador configurada para acoplarse con la unidad 14 de montaje durante la inserción del sensor en el huésped. El acoplamiento entre la base 60 de cuerpo de aplicador y la unidad 14 de montaje puede usar cualquier configuración de acoplamiento conocida, por ejemplo, una instalación con apriete, una instalación a presión, una instalación con interferencia o similares, para dificultar la separación durante el uso. Uno o más elementos 30 de retención de liberación permiten la liberación de la base 60 de cuerpo de aplicador, por ejemplo, cuando la base 60 de cuerpo de aplicador se instala con apriete en la unidad 14 de montaje.
La unidad 16 de electrónica incluye hardware, firmware y/o software que permiten la medición de niveles del analito mediante el sensor. Por ejemplo, la unidad 16 de electrónica puede comprender un potenciostato, una fuente de potencia para proporcionar potencia al sensor, otros componentes útiles para el procesamiento de señales, y preferiblemente un módulo de RF para transmitir datos desde la unidad 16 de electrónica hasta un receptor. Puede fijarse la electrónica a una placa de circuito impreso (PCB) o similar y puede adoptar una variedad de formas. Por ejemplo, la electrónica puede adoptar la forma de un circuito integrado (IC), tal como un circuito integrado específico de aplicación (ASIC), un microcontrolador o un procesador. Preferiblemente, la unidad 16 de electrónica aloja la electrónica de sensor, que comprende sistemas y métodos para procesar datos de analito de sensor. Se describen ejemplos de sistemas y métodos para procesar datos de analito de sensor con más detalle en la publicación estadounidense n.° US-2005-0027463-A1.
Tras la inserción del sensor usando el aplicador 12 y la posterior liberación del aplicador 12 a partir de la unidad 14 de montaje (véanse las figuras 9B a 9D), la unidad 16 de electrónica está configurada para acoplarse de manera liberable con la unidad 14 de montaje de una manera similar a la descrita anteriormente con referencia a la base 60 de cuerpo de aplicador. La unidad 16 de electrónica incluye contactos en su lado trasero (no mostrado) configurados para conectarse eléctricamente con los contactos 28, tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 3 a 5. En una realización, la unidad 16 de electrónica está configurada con programación, por ejemplo inicialización, restablecimiento de calibración, pruebas de fallos o similares, cada vez que se inserta inicialmente en la unidad 14 de montaje y/o cada vez que se comunica inicialmente con el sensor 32.
Unidad de montaje
La figura 3 es una vista en perspectiva de un sistema de sensor de una realización preferida, mostrado en su posición funcional, que incluye una unidad de montaje y una unidad de electrónica enganchada de manera acoplada en la misma. Las figuras 13A a 13C ilustran el sensor en su posición funcional para la medición de una concentración de analito en un huésped.
En realizaciones preferidas, la unidad 14 de montaje, también denominada alojamiento, comprende una base 24 adaptada para sujetarse a la piel de un huésped. La base puede estar formada a partir de una variedad de materiales duros o blandos, y preferiblemente comprende un perfil bajo para minimizar la protuberancia del dispositivo a partir del huésped durante el uso. En algunas realizaciones, la base 24 está formada al menos parcialmente a partir de un material flexible, lo que se cree que proporciona numerosas ventajas con respecto a sensores transcutáneos convencionales, que, desafortunadamente, pueden experimentar artefactos relacionados con el movimiento asociados con el movimiento del huésped cuando el huésped está usando el dispositivo. Por ejemplo, cuando se inserta un sensor de analito transcutáneo en el huésped, diversos movimientos del sensor (por ejemplo, movimiento relativo entre la porción in vivo y la porción ex vivo, movimiento de la piel y/o movimiento dentro del huésped (dermis o subcutáneo)) crean esfuerzos sobre el dispositivo y pueden producir ruido en la señal de sensor. Se cree que incluso pequeños movimientos de la piel pueden traducirse en molestia y/o artefacto relacionado con el movimiento, que pueden reducirse o eliminarse mediante una base flexible o articulada. Por tanto, proporcionando flexibilidad y/o articulación del dispositivo contra la piel del huésped, puede lograrse una mejor adaptación del sistema de sensor 10 al uso regular y a los movimientos del huésped. Se cree que la flexibilidad o articulación aumentan la adhesión (con el uso de una almohadilla adhesiva) de la unidad 14 de montaje sobre la piel, reduciendo de ese modo el artefacto relacionado con el movimiento que puede traducirse de lo contrario a partir de los movimientos del huésped y rendimiento de sensor reducido.
La figura 4 es una vista en perspectiva en despiece ordenado de un sistema de sensor de una realización preferida, que muestra una unidad de montaje, un subconjunto de contacto asociado y una unidad de electrónica. En algunas realizaciones, los contactos 28 están montados sobre o en un subconjunto denominado a continuación en el presente documento subconjunto 26 de contacto (véase la figura 5A), que incluye un elemento 34 de sujeción de contacto configurado para instalarse dentro de la base 24 de la unidad 14 de montaje y una bisagra 38 que permite que el subconjunto 26 de contacto pivote entre una primera posición (para inserción) y una segunda posición (para uso) con respecto a la unidad 14 de montaje, lo cual se describe con más detalle con referencia a las figuras 11 y 12. El término “bisagra” tal como se usa en el presente documento es un término amplio y se usa en su sentido habitual, incluyendo, sin limitación, para hacer referencia a cualquiera de una variedad de mecanismos de pivotado, articulación y/o abisagrado, tales como una bisagra adhesiva, una unión deslizante y similares; el término bisagra no implica necesariamente un fulcro o punto fijo alrededor del cual se produce la articulación.
En determinadas realizaciones, la unidad 14 de montaje está dotada de una almohadilla 8 adhesiva, preferiblemente dispuesta sobre la superficie trasera de la unidad de montaje y que incluye, preferiblemente, una capa 9 de soporte desprendible. Por tanto, retirar la capa 9 de soporte y presionar la porción 24 de base de la unidad de montaje sobre la piel del huésped adhiere la unidad 14 de montaje a la piel del huésped. Adicional o alternativamente, puede colocarse una almohadilla adhesiva sobre parte o la totalidad del sistema de sensor después de completarse la inserción de sensor para garantizar la adhesión y, opcionalmente, garantizar un sello estanco al aire o sello estanco al agua alrededor del sitio de salida de herida (o sitio de inserción de sensor) (no mostrado). Pueden elegirse y diseñarse almohadillas adhesivas apropiadas para estirarse, alargarse, adaptarse a y/o airear la región (por ejemplo, piel del huésped).
En realizaciones preferidas, la almohadilla 8 adhesiva está formada a partir de fibras consolidadas por chorro de agua, de espuma de celdas abiertas o cerradas y/o no tejidas, e incluye un adhesivo dispuesto sobre la misma, sin embargo, puede usarse una variedad de almohadillas adhesivas apropiadas para su adhesión a la piel del huésped, tal como aprecia un experto en la técnica de almohadillas adhesivas médicas. En algunas realizaciones, se usa una almohadilla adhesiva de doble cara para adherir la unidad de montaje a la piel del huésped. En otras realizaciones, la almohadilla adhesiva incluye una capa de espuma, por ejemplo, una capa en la que la espuma está dispuesta entre los bordes laterales de la almohadilla adhesiva y actúa como elemento de absorción de impactos.
En algunas realizaciones, el área de superficie de la almohadilla 8 adhesiva es mayor que el área de superficie de la superficie trasera de la unidad de montaje. Alternativamente, la almohadilla adhesiva puede estar dimensionada sustancialmente con la misma área de superficie que la superficie trasera de la porción de base. Preferiblemente, la almohadilla adhesiva tiene un área de superficie en el lado que va a montarse sobre la piel del huésped que es mayor de aproximadamente 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25 ó 2,5 veces el área de superficie de la superficie 25 trasera de la base 24 de unidad de montaje. Un área de superficie mayor de este tipo puede aumentar la adhesión entre la unidad de montaje y la piel del huésped, minimizar el movimiento entre la unidad de montaje y la piel del huésped y/o proteger el sitio de salida de herida (sitio de inserción de sensor) frente a contaminación del entorno y/o biológica. Sin embargo, en algunas realizaciones alternativas, la almohadilla adhesiva puede tener un área de superficie menor que la superficie trasera suponiendo que puede lograrse una adhesión suficiente.
En algunas realizaciones, la almohadilla 8 adhesiva tiene sustancialmente la misma forma que la superficie 25 trasera de la base 24, aunque también pueden emplearse ventajosamente otras formas, por ejemplo, forma de mariposa, redonda, cuadrada o rectangular. El soporte de almohadilla adhesiva puede diseñarse para un desprendimiento en dos etapas, por ejemplo, un desprendimiento primario en el que inicialmente sólo se expone una porción de la almohadilla adhesiva para permitir un posicionamiento ajustable del dispositivo, y un desprendimiento secundario en el que se expone posteriormente la almohadilla adhesiva restante para adherir de manera firme y segura el dispositivo a la piel del huésped una vez posicionado apropiadamente. La almohadilla adhesiva es preferiblemente a prueba de agua. Preferiblemente, se proporciona una almohadilla adhesiva desprendible por estiramiento sobre la superficie trasera de la porción de base para permitir un desprendimiento fácil a partir de la piel del huésped al final de la vida útil del sensor, tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 10A a 10C.
En algunas circunstancias, se ha encontrado que una unión convencional entre la almohadilla adhesiva y la unidad de montaje puede no ser suficiente, por ejemplo, debido a la humedad que puede provocar el desprendimiento de la almohadilla adhesiva a partir de la unidad de montaje. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la almohadilla adhesiva puede unirse usando un agente de unión activado o acelerado mediante un curado por ultravioleta, acústico, por radiofrecuencia o por humedad. En algunas realizaciones, una unión eutéctica de un primer y un segundo material compuesto puede formar una adhesión fuerte. En algunas realizaciones, la superficie de la unidad de montaje puede tratarse previamente usando ozono, plasma, productos químicos o similares, con el fin de potenciar la capacidad de unión de la superficie.
Preferiblemente se aplica un agente bioactivo de manera local en el sitio de inserción (sitio de salida) antes de, o durante, la inserción de sensor. Los agentes bioactivos adecuados incluyen aquellos que se sabe que dificultan o impiden el crecimiento bacteriano y la infección, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, antimicrobianos, antibióticos o similares. Se cree que la difusión o presencia de un agente bioactivo puede ayudar a la prevención o eliminación de bacterias adyacentes al sitio de salida. Adicional o alternativamente, el agente bioactivo puede ser solidario con, o recubrirse sobre, la almohadilla adhesiva, o no se emplea ningún agente bioactivo en absoluto.
La figura 5A es una vista en perspectiva en despiece ordenado del subconjunto 26 de contacto en una realización, que muestra sus componentes individuales. Preferiblemente, un elemento 36 de sellado estanco al agua (a prueba de agua o resistente al agua), también denominado material de sellado o sello, se instala dentro de un elemento 34 de sujeción de contacto y proporciona un sello estanco al agua configurado para rodear la conexión eléctrica en los terminales de electrodo dentro de la unidad de montaje con el fin de proteger los electrodos (y la conexión operativa respectiva con los contactos de la unidad 16 de electrónica) frente al daño debido a la humedad ambiental, humedad, suciedad y otros factores del entorno externo. En una realización, el elemento 36 de sellado está formado a partir de un material elastomérico, tal como silicona; sin embargo, también puede usarse una variedad de otros materiales elastoméricos o de sellado, por ejemplo, híbridos de silicona-poliuretano, poliuretanos y polisulfuros. Preferiblemente, el elemento de sellado está configurado para comprimirse dentro del subconjunto de contacto cuando se acopla la unidad de electrónica a la unidad de montaje. En algunas realizaciones, el elemento 36 de sellado comprende un material autolubricante, por ejemplo, silicona autolubricante u otros materiales impregnados con, o que comprenden de otro modo, un lubricante configurado para liberarse durante el uso. En algunas realizaciones, el elemento 36 de sellado incluye un material de autosellado, por ejemplo, uno que experimenta lixiviación fuera de un sellante tal como un aceite de silicona. En algunas realizaciones, pueden añadirse resaltes, crestas u otras porciones elevadas (no mostradas) a un componente del sistema de sensor, tal como al subconjunto 26 de contacto (por ejemplo, alojamiento adyacente al elemento de sellado), la unidad 16 de electrónica y/o el elemento 36 de sellado, para proporcionar compresión adicional y mejorar el sello formado alrededor de los contactos 28 y/o el sensor 32 cuando se acoplan los contactos 28 a la electrónica de sensor.
Preferiblemente, el elemento de sellado se selecciona usando un durómetro. Un durómetro es un instrumento usado para medir la dureza frente a la indentación de caucho, materiales de plástico y otros materiales. Los durómetros se construyen con respecto a diversas normas de ASTM, DIN, JIS e ISO. La dureza de materiales de plástico se mide de la manera más habitual mediante el ensayo de Shore (durómetro) o el ensayo de dureza de Rockwell. Ambos métodos miden la resistencia de materiales de plástico frente a la indentación y proporcionan un valor de dureza empírico. La dureza de Shore, usando la escala o bien de Shore A o bien de D, es el método preferido para cauchos/elastómeros y también se usa habitualmente para materiales de plástico más blandos tales como poliolefinas, fluoropolímeros y vinilos. La escala de Shore A se usa para cauchos más blandos mientras que la escala de Shore D se usa para los más duros. En realizaciones preferidas, se emplea la escala de Shore A en relación con la selección de un elemento de sellado.
La dureza de Shore se mide con un durómetro y algunas veces se denomina “dureza de durómetro”. El valor de dureza se determina mediante la penetración de la base de indentador de durómetro en la muestra. Debido a la elasticidad de cauchos y materiales de plástico, la lectura de indentación puede cambiar a lo largo del tiempo, de modo que algunas veces se notifica el tiempo de indentación junto con el número de dureza. La designación del método de ensayo de ASTM para el ensayo de dureza de durómetro Shore es ASTM D2240. Los resultados obtenidos a partir de este ensayo son una medida útil de la resistencia relativa frente a la indentación de diversas calidades de polímeros.
Usar un durómetro en la selección de un elemento de sellado permite la selección de un material con dureza de durómetro óptima que equilibra las ventajas de una dureza de durómetro inferior con las ventajas de una dureza de durómetro superior. Por ejemplo, cuando se usa un tubo de guía (por ejemplo, cánula) para mantener una abertura en un elemento de sellado de silicona antes de la inserción de sensor, una deformación permanente por compresión (por ejemplo, algo de retención de una forma comprimida provocada por la compresión del material a lo largo del tiempo) dentro de la silicona puede producirse como resultado debido a la compresión a lo largo del tiempo del elemento de sellado mediante el tubo de guía. También puede producirse deformación permanente por compresión como resultado de ciertos procedimientos de esterilización (por ejemplo, esterilización por radiación tal como haz de electrones o radiación gamma). Desafortunadamente, en algunas circunstancias, la deformación permanente por compresión del elemento de sellado puede provocar huecos o contacto incompleto entre el elemento de sellado y los contactos y/o el sensor. En general, una dureza de durómetro inferior proporciona una mejor adaptación (por ejemplo, sello) que rodea los contactos y/o el sensor en comparación con una dureza de durómetro superior. Adicionalmente, una dureza de durómetro inferior permite un diseño en el que se requiere menos fuerza para crear el sello (por ejemplo, para encajar la unidad de electrónica en la unidad de montaje, por ejemplo, tal como en la realización ilustrada en la figura 5A) en comparación con una dureza de durómetro superior, aumentando de ese modo la facilidad de uso del dispositivo. Sin embargo, los beneficios de un material de silicona de dureza de durómetro inferior deben equilibrarse con las posibles desventajas en la fabricación. Por ejemplo, las siliconas de dureza de durómetro inferior se producen con frecuencia mediante combinación con un aceite de silicona. En algunas circunstancias, se cree que algo de aceite de silicona puede lixiviar o migrar durante la fabricación y/o esterilización, lo cual puede corromper aspectos del procedimiento de fabricación (por ejemplo, adhesión de colas y/o eficacia de procedimientos de recubrimiento). Adicionalmente, un material de dureza de durómetro superior proporciona generalmente una mayor estabilidad del material, lo cual puede reducir o evitar el daño al elemento de sellado provocado por la presión u otras fuerzas.
Generalmente se prefiere que se emplee un elemento 36 de sellado con una dureza de durómetro de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 Shore A, más preferiblemente una dureza de durómetro de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 Shore A e incluso más preferiblemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 Shore A. En una realización de un sensor de analito transcutáneo, el elemento de sellado se fabrica usando una silicona de aproximadamente 20 Shore A para maximizar la adaptación del sello alrededor de los contactos y/o el sensor al tiempo que se minimiza la fuerza requerida para comprimir la silicona para esa adaptación. En otra realización, el elemento de sellado se forma a partir de una silicona de aproximadamente 50 Shore A para proporcionar una resistencia aumentada del elemento de sellado (por ejemplo, su resistencia frente a la compresión). Aunque anteriormente se han proporcionado algunos ejemplos representativos, un experto en la técnica aprecia que un material de sellado de dureza de durómetro superior o inferior también puede ser adecuado para su uso.
En una realización alternativa, se usa un elemento 36 de sellado con una dureza de durómetro de aproximadamente 10 Shore A. En esta realización, el material de sellado tiende a “drenar” hacia fuera, aumentando adicionalmente la adaptación del sello contra las partes adyacentes. En otra realización alternativa, se usa un material de sellado con una dureza de durómetro de aproximadamente 0 (cero) Shore A como sellante y/o en combinación con un sellante, también denominado lubricante, que en algunas realizaciones es un material de relleno fluido hidrófobo tal como una grasa, silicona, vaselina o similares. Preferiblemente, el sensor y/o los contactos están encerrados en un alojamiento que contiene el sellante, haciendo que el material se “apriete” alrededor de los contactos y/o el sensor. Puede emplearse cualquier material de relleno fluido hidrófobo adecuado. Se prefieren especialmente materiales sintéticos o basados en hidrocarburos del petróleo, materiales basados en silicona, grasas basadas en éstery otros materiales de calidad farmacéutica.
En algunas realizaciones, el elemento de sellado puede comprender un material que se ha modificado para potenciar las propiedades deseables del elemento 36 de sellado. Por ejemplo, uno o más materiales de relleno o agentes de rigidización tales como perlas de vidrio, perlas de polímero, perlas de material compuesto, perlas que comprenden diversos materiales inertes, negro de carbono, talco, óxido de titanio, dióxido de silicio y similares. En algunas realizaciones, el material de relleno se incorpora en el material de elemento de sellado para rigidizar mecánicamente el elemento de sellado. Sin embargo, en general, el uso de un material de relleno o agente de rigidización en el material de elemento de sellado puede proporcionar una variedad de propiedades potenciadas incluyendo aumento de módulo de elasticidad, densidad de reticulación, dureza y rigidez, y reducción de fluencia, por ejemplo. En algunas realizaciones alternativas, se inyectan químicamente (o de otro modo) gases al interior del material de elemento de sellado. Por ejemplo, el material de sellado puede comprender una espuma polimérica (por ejemplo, una espuma de poliuretano, una espuma de látex, una espuma de estireno-butadieno y similares) o una dispersión de burbujas de gas en una grasa o gelatina.
En realizaciones alternativas, el sello 36 está diseñado para formar una instalación con interferencia con la unidad de electrónica y puede estar formado a partir de una variedad de materiales, por ejemplo, materiales de plástico flexibles o metales nobles. Un experto habitual en la técnica aprecia que puede emplearse una variedad de diseños para proporcionar un sello que rodea contactos eléctricos tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el elemento 34 de sujeción de contacto puede diseñarse íntegramente como parte de la unidad de montaje, en vez de cómo una pieza independiente de la misma. Adicional o alternativamente, puede proporcionarse un sellante en o alrededor del sensor (por ejemplo, dentro o sobre el subconjunto de contacto o elemento de sellado), tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 12A y 12B. En general, materiales de sellado con durezas de durómetro en los intervalos descritos pueden proporcionar un sellado mejorado en una variedad de aplicaciones de sensor. Por ejemplo, un elemento de sellado tal como se describe en las realizaciones preferidas (por ejemplo, seleccionado usando un durómetro para garantizar una dureza de durómetro óptima y similares) puede implementarse adyacente al, y/o para rodear al menos parcialmente el sensor en una variedad de diseños de sensor, incluyendo, por ejemplo, los diseños de sensor de las realizaciones preferidas, así como un sustrato plano tal como se describe en la patente estadounidense número 6.175.752.
En la realización ilustrada de la figura 5A, el elemento 36 de sellado está formado con una porción 37 elevada que rodea los contactos 28. La porción 37 elevada potencia la instalación con interferencia que rodea los contactos 28 cuando se acopla la unidad 16 de electrónica a la unidad 14 de montaje. Concretamente, la porción elevada rodea cada contacto y presiona contra la unidad 16 de electrónica para formar un sello estanco alrededor de la unidad de electrónica. Sin embargo, a continuación se describe una variedad de configuraciones de elemento de sellado alternativas con referencia a las figuras 5D a 5H.
Los contactos 28 se instalan dentro del sello 36 y proporcionan la conexión eléctrica entre el sensor 32 y la unidad 16 de electrónica. En general, los contactos están diseñados para garantizar una conexión mecánica y eléctrica estable de los electrodos que forman el sensor 32 (véanse las figuras 6A a 6C) para acoplar mutuamente los contactos 28 sobre el mismo. Puede proporcionarse una conexión estable usando una variedad de métodos conocidos, por ejemplo, contactos metálicos en cúpula, dedos en voladizo, clavijas de tipo pogo o similares, tal como aprecia un experto en la técnica.
En realizaciones preferidas, los contactos 28 están formados a partir de un material elastomérico conductor, tal como un elastómero de negro de carbono, a través del cual se extiende el sensor 32 (véanse las figuras 11B y 12B). Se emplean ventajosamente elastómeros conductores porque sus propiedades elásticas crean una compresión natural contra contactos de acoplamiento mutuo, formando una instalación a presión segura con los mismos. En algunas realizaciones, pueden moldearse elastómeros conductores de tal manera que presionar el elastómero contra el contacto adyacente realiza una acción de limpieza sobre la superficie del contacto, creando de ese modo una acción de lavado durante la conexión inicial. Adicionalmente, en realizaciones preferidas, el sensor 32 se extiende a través de los contactos 28 en los que el sensor se fija de manera eléctrica y mecánica mediante la relajación de elastómero alrededor del sensor (véanse las figuras 8A a 8D).
En una realización alternativa, un material de plástico rígido, conductor, forma los contactos, que están conformados para deformarse tras la aplicación de presión (por ejemplo, una forma de resorte de hojas). Pueden usarse contactos de una configuración de este tipo en vez de un resorte metálico, por ejemplo, y evitar ventajosamente la necesidad de engarce o soldadura mediante materiales compatibles; adicionalmente, puede incorporarse una acción de limpieza en el diseño para eliminar contaminantes a partir de las superficies durante la conexión. Los contactos no metálicos pueden ser ventajosos debido a su capacidad de fabricación constante, robustez frente a la compresión térmica, superficies no corrosivas y resistencia nativa al daño por descarga electrostática (ESD) debido a su resistencia superior al metal.
Las figuras 5B y 5C son vistas en perspectiva de configuraciones de contacto alternativas. La figura 5B es una ilustración de una configuración de contacto estrecho. La figura 5C es una ilustración de una configuración de contacto ancho. Un experto en la técnica aprecia que una variedad de configuraciones son adecuadas para los contactos de las realizaciones preferidas, ya se usen materiales elastoméricos, de plástico rígido u otros. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso proporcionar múltiples configuraciones de contacto (tal como se ilustra en las figuras 5A a 5C) para diferenciar sensores unos de otros. Dicho de otro modo, la arquitectura de los contactos puede incluir una o más configuraciones diseñadas cada una (enchavetadas) para instalarse con una unidad de electrónica particular.
Las figuras 5D a 5H son vistas en sección transversal esquemáticas de una porción del subconjunto de contacto; concretamente, se ilustra una variedad de realizaciones alternativas del elemento 36 de sellado. En cada de una de estas realizaciones (por ejemplo, las figuras 5D a 5H), se muestra un sensor 32, que está configurado para su conexión operativa a electrónica de sensor para medir un analito en un huésped tal como se describe con más detalle en otra parte en el presente documento. Adicionalmente, dos contactos 28 eléctricos, tal como se describe con más detalle en otra parte en el presente documento, están configurados para conectar operativamente el sensor a la electrónica de sensor. Por tanto, el elemento 36 de sellado en cada una de estas configuraciones alternativas (por ejemplo, las figuras 5D a 5H) rodea al menos parcialmente el sensor y/o los contactos eléctricos para sellar los contactos eléctricos frente a la humedad ambiental cuando el sensor está operativamente conectado a la electrónica de sensor.
La figura 5D es una vista en sección transversal esquemática del elemento 36 de sellado en una realización similar a la figura 5A, que incluye huecos 400 que se mantienen cuando el uno o más contactos eléctricos están operativamente conectados a la electrónica de sensor. Preferiblemente, estos huecos de aire proporcionan algo de flexibilidad del elemento 36 de sellado para deformarse o comprimir para sellar los contactos 28 eléctricos frente a la humedad ambiental u otros efectos del entorno.
En determinadas circunstancias, tales como durante la inserción de sensor o retracción de aguja/tubo de guía (véanse las figuras 8A a 8D), puede comprimirse o deformarse un elemento de sellado con una determinada elasticidad mediante las fuerzas de inserción y/o retracción aplicadas al mismo. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el elemento de sellado está configurado para mantenerse (por ejemplo, sujetarse sustancialmente en su sitio) sobre el alojamiento (por ejemplo, el subconjunto 26 de contacto o la base 34) sin traslación, deformación y/o compresión sustancial (por ejemplo, durante la inserción de sensor). La figura 5D ilustra una implementación de este tipo, en la que una o más depresiones 402 están configuradas para recibir protuberancias de acoplamiento (por ejemplo, en la base 34 del subconjunto 26 de contacto, no mostradas). Puede implementarse una variedad de estructuras mecánicas de tipo macho-hembra u otras para sujetar el elemento de sellado en su sitio, tal como aprecia un experto en la técnica. En una realización alternativa, un adhesivo (no mostrado) está configurado para adherir el elemento 36 de sellado al alojamiento (por ejemplo, la base 34 del subconjunto 26 de contacto) para proporcionar sustancialmente el mismo beneficio de sujeción del elemento de sellado durante la inserción/retracción de sensor sin deformación sustancial, tal como se describió en más detalle anteriormente. En otra realización, la base 34 del subconjunto 26 de contacto (o estructura equivalente) comprende soportes mecánicos de refuerzo configurados para sujetar el elemento de sellado tal como se describió anteriormente. Un experto en la técnica aprecia una variedad de métodos mecánicos y/o químicos que pueden implementarse para mantener un elemento de sellado sustancialmente estacionario (por ejemplo, sin traslación, deformación y/o compresión sustancial) cuando se aplican fuerzas de compresión y/o deformación al mismo. Aunque se ilustra una realización a modo de ejemplo con referencia a la figura 5D, puede implementarse una amplia variedad de sistemas y métodos para sujetar el elemento de sellado con un elemento de sellado de cualquier diseño particular.
La figura 5E es una vista en sección transversal esquemática del elemento 36 de sellado en una realización alternativa sin huecos. En determinadas circunstancias, puede preferirse un contacto completo entre elementos de acoplamiento.
En determinadas circunstancias la humedad ambiental puede “desplazarse por efecto mecha” a lo largo de la longitud del sensor (por ejemplo, desde un extremo expuesto) a través del elemento 36 de sellado hasta los contactos 28. La figura 5F es una vista en sección transversal esquemática de un elemento 36 de sellado en una realización alternativa en la que se proporcionan uno o más huecos 400. En esta realización, los huecos 400 se extienden al interior del elemento de sellado y abarcan al menos una porción del sensor 32. Los huecos 400 o “pocillos profundos” de la figura 5F están diseñados para interrumpir la trayectoria que puede tomar la humedad ambiental, evitando el contacto de la humedad ambiental en los contactos 28. Si la humedad ambiental puede desplazarse a lo largo de la trayectoria del sensor, el cambio abrupto de tensión superficial en la abertura 404 del hueco 400 en el elemento 36 de sellado impide sustancialmente que la humedad ambiental se desplace hasta los contactos 28.
La figura 5G es una vista en sección transversal esquemática del elemento 36 de sellado en otra realización alternativa en la que se proporcionan uno o más huecos 400. En esta realización, los huecos se extienden desde el lado inferior del elemento 36 de sellado, lo cual puede ser útil para mantener una posición estable de los contactos 28 y/o reducir el “bombeo” de huecos de aire en algunas situaciones.
En algunas realizaciones, los huecos 400 pueden rellenarse mediante un sellante, que también puede denominarse lubricante, por ejemplo, aceite, grasa o gel. En una realización a modo de ejemplo, el sellante incluye vaselina y se usa para proporcionar una barrera frente a la humedad ambiental que rodea el sensor. Haciendo referencia a la figura 5F, rellenar los huecos 400 con un sellante proporciona una barrera frente a la humedad ambiental adicional para reducir o evitar que la humedad ambiental se desplace hasta los contactos 28. Puede usarse sellante para rellenar huecos o fisuras en cualquier configuración de elemento de sellado.
En algunas configuraciones de elemento de sellado, puede resultar ventajoso proporcionar un canal 406 a través del elemento 36 de sellado con el fin de crear un trayecto adicional para sellante (por ejemplo lubricante) con el fin de expulsar aire y/o proporcionar una trayectoria para que escape el exceso de sellante. En algunas realizaciones, se proporciona más de un canal.
La figura 5H es una vista en sección transversal esquemática de un elemento 36 de sellado en una realización alternativa en la que se proporciona un hueco 400 grande entre la porción 408 superior de elemento de sellado y la porción 410 inferior de elemento de sellado. Estas porciones 408, 410 pueden estar conectadas o no; sin embargo, están configuradas para intercalar el sensor y el sellante (por ejemplo, grasa) entremedias. El elemento 36 de sellado ilustrado con referencia a la figura 5H puede proporcionar facilidad de fabricación y/o ensamblaje de producto con una capacidad de sellado exhaustiva. Pueden proporcionarse huecos adicionales (con o sin sellante) en una variedad de ubicaciones a lo largo de todo el elemento 36 de sellado; estos huecos adicionales proporcionan, por ejemplo, espacio para exceso de sellante.
Sensor
Preferiblemente, el sensor 32 incluye una porción 42 distal, también denominada porción in vivo, adaptada para extenderse fuera de la unidad de montaje para su inserción bajo la piel del huésped, y una porción 40 proximal, también denominada porción ex vivo, adaptada para permanecer por encima de la piel del huésped tras la inserción de sensor y para conectarse operativamente a la unidad 16 de electrónica mediante los contactos 28. Preferiblemente, el sensor 32 incluye dos o más electrodos: un electrodo 44 de trabajo y al menos un electrodo adicional, que puede funcionar como contraelectrodo y/o electrodo de referencia, denominado a continuación en el presente documento electrodo 46 de referencia. Un sistema de membrana está preferiblemente depositado sobre los electrodos, tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 6A a 6C a continuación.
La figura 6A es una vista en sección que deja ver el interior, expandida, de una porción 40 proximal del sensor en una realización, que muestra electrodos de trabajo y de referencia. En las realizaciones ilustradas, los electrodos 44, 46 de trabajo y de referencia se extienden a través de los contactos 28 para formar una conexión eléctrica con los mismos (véanse las figuras 11B y 12B). Concretamente, el electrodo 44 de trabajo está en contacto eléctrico con uno de los contactos 28 y el electrodo 46 de referencia está en contacto eléctrico con el otro contacto 28, que a su vez proporciona la conexión eléctrica con la unidad 16 de electrónica cuando se acopla con la unidad 14 de montaje. Enganchar mutuamente los contactos eléctricos permite la conexión operativa del sensor 32 a la unidad 16 de electrónica cuando se conecta a la unidad 14 de montaje; sin embargo, también son posibles otros métodos de conectar eléctricamente la unidad 16 de electrónica al sensor 32. En algunas realizaciones alternativas, por ejemplo, el electrodo de referencia puede estar configurado para extenderse desde el sensor y conectarse a un contacto en otra ubicación en la unidad de montaje (por ejemplo, de manera no coaxial). La conexión desprendible entre la unidad 14 de montaje y la unidad 16 de electrónica proporciona una capacidad de fabricación mejorada, concretamente, la unidad 14 de montaje relativamente económica puede desecharse cuando se sustituye el sistema de sensor tras su vida útil, mientras que la unidad 16 de electrónica relativamente más cara puede reutilizarse con múltiples sistemas de sensor.
En realizaciones alternativas, los contactos 28 están formados con una variedad de formas y/o tamaños alternativos. Por ejemplo, los contactos 28 pueden ser discos, esferas, cuboides y similares. Además, los contactos 28 pueden estar diseñados para extenderse desde la unidad de montaje de una manera que provoca una instalación con interferencia dentro de una cavidad o surco de acoplamiento de la unidad de electrónica, formando una conexión mecánica y conexión estable con el mismo.
La figura 6B es una vista en sección que deja ver el interior, expandida, de una porción distal del sensor en una realización, que muestra electrodos de trabajo y de referencia. En realizaciones preferidas, el sensor está formado a partir de un electrodo 44 de trabajo y un electrodo 46 de referencia enrollado helicoidalmente alrededor del electrodo 44 de trabajo. Un aislante 45 está dispuesto entre los electrodos de trabajo y de referencia para proporcionar aislamiento eléctrico necesario entre los mismos. Determinadas porciones de los electrodos están expuestas para permitir una reacción electroquímica en las mismas, por ejemplo, puede formarse una ventana 43 en el aislante para exponer una porción del electrodo 44 de trabajo para la reacción electroquímica.
En realizaciones preferidas, cada electrodo está formado a partir de un alambre fino con un diámetro de desde aproximadamente 0,001 o menos hasta aproximadamente 0,010 pulgadas o más, por ejemplo, y está formado a partir, por ejemplo, de un aislante revestido, un alambre revestido o material eléctricamente conductor macizo. Aunque la configuración de electrodo ilustrada y el texto asociado describen un método preferido de formación de un sensor transcutáneo, puede emplearse una variedad de configuraciones de sensor transcutáneo conocidas con el sistema de sensor de analito transcutáneo de las realizaciones preferidas, tales como la patente estadounidense n.° 5.711.861 a nombre de Ward et al., la patente estadounidense n.° 6.642.015 a nombre de Vachon et al., la patente estadounidense n.° 6.654.625 a nombre de Say et al., la patente estadounidense 6.565.509 a nombre de Say et al., la patente estadounidense n.° 6.514.718 a nombre de Heller, la patente estadounidense n.° 6.465.066 a nombre de Essenpreis et al., la patente estadounidense n.° 6.214.185 a nombre de Offenbacher et al., la patente estadounidense n.° 5.310.469 a nombre de Cunningham et al., y la patente estadounidense n.° 5.683.562 a nombre de Shaffer et al, la patente estadounidense 6.579.690 a nombre de Bonnecaze et al., la patente estadounidense 6.484.046 a nombre de Say et al., la patente estadounidense 6.512.939 a nombre de Colvin et al., la patente estadounidense 6.424.847 a nombre de Mastrototaro et al., la patente estadounidense 6.424.847 a nombre de Mastrototaro et al., por ejemplo. Todas las patentes anteriores no son inclusivas de todos los sensores de analito aplicables; en general, debe entenderse que las realizaciones divulgadas son aplicables a una variedad de configuraciones de sensor de analito. Gran parte de la descripción de las realizaciones preferidas, por ejemplo el sistema de membrana descrito a continuación, pueden implementarse no sólo con sensores in vivo, sino también con sensores in vitro, tales como medidores de glucosa en sangre (SMBG).
En realizaciones preferidas, el electrodo de trabajo comprende un alambre formado a partir de un material conductor, tal como platino, platino-iridio, paladio, grafito, oro, carbono, polímero conductor, aleaciones o similares. Aunque los electrodos pueden formarse mediante una variedad de técnicas de fabricación (procesamiento de metales macizos, deposición de metal sobre un sustrato o similares), puede resultar ventajoso formar los electrodos a partir de alambre revestido (por ejemplo, alambre de platino sobre acero) o metal macizo (por ejemplo, alambre de platino). Se cree que los electrodos formados a partir de alambre de metal macizo proporcionan un rendimiento superior (por ejemplo, en contraposición a electrodos depositados), incluyendo una estabilidad de ensayo aumentada, capacidad de fabricación simplificada, resistencia a la contaminación (por ejemplo, que puede introducirse en procedimientos de deposición) y reacción de superficie mejorada (por ejemplo, debido a la pureza del material) sin desprendimiento o deslaminación.
El electrodo 44 de trabajo está configurado para medir la concentración de un analito. En un sensor electroquímico enzimático para detectar glucosa, por ejemplo, el electrodo de trabajo mide el peróxido de hidrógeno producido mediante una reacción catalizada por enzima del analito que está detectándose y crea una corriente electrónica que puede medirse. Por ejemplo, en la detección de glucosa en la que la glucosa oxidasa produce peróxido de hidrógeno como subproducto, el peróxido de hidrógeno reacciona con la superficie del electrodo de trabajo produciendo dos protones (2H+), dos electrones (2e-) y una molécula de oxígeno (O2), lo que produce la corriente eléctrica que está detectándose.
En realizaciones preferidas, el electrodo 44 de trabajo está cubierto con un material 45 aislante, por ejemplo, un polímero no conductor. Puede usarse recubrimiento por inmersión, recubrimiento por pulverización, deposición en fase de vapor u otra técnica de recubrimiento o deposición para depositar el material aislante sobre el electrodo de trabajo. En una realización, el material aislante comprende parileno, que puede ser un recubrimiento de polímero ventajoso por sus propiedades de resistencia, lubricidad y aislamiento eléctrico. Generalmente, el parileno se produce mediante deposición en fase de vapor y polimerización de para-xilileno (o sus derivados sustituidos). Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que el recubrimiento lubricante (por ejemplo, suave) (por ejemplo, parileno) sobre los sensores de las realizaciones preferidas contribuye a un traumatismo mínimo y una vida de sensor prolongada. Aunque generalmente se prefieren recubrimientos de parileno, puede usarse cualquier material aislante adecuado, por ejemplo, polímeros fluorados, poli(tereftalato de etileno), poliuretano, poliimida, otros polímeros no conductores o similares. También pueden emplearse vidrio o materiales cerámicos. Otros materiales adecuados para su uso incluyen sistemas de recubrimiento modificados por energía en superficie tales como los comercializados con los nombres comerciales AMC18, AMC148, AMC141 y AMC321 por Advanced Materials Components Express de Bellafonte, PA. Sin embargo, en algunas realizaciones alternativas, el electrodo de trabajo puede no requerir un recubrimiento de aislante.
El electrodo 46 de referencia, que puede funcionar como un electrodo de referencia solo o como un electrodo de referencia y contraelectrodo doble, está formado a partir de plata, plata/cloruro de plata o similares. Preferiblemente, el electrodo 46 de referencia está yuxtapuesto y/o retorcido con o alrededor del electrodo 44 de trabajo; sin embargo, también son posibles otras configuraciones (por ejemplo, un electrodo de referencia intradérmico o sobre la piel). En las realizaciones ilustradas, el electrodo 46 de referencia está enrollado helicoidalmente alrededor del electrodo 44 de trabajo. Después, el conjunto de alambres se recubre o se adhiere opcionalmente junto con un material aislante, similar al descrito anteriormente, para proporcionar una unión aislante.
En algunas realizaciones, se forma un alambre de plata sobre el sensor tal como se describió anteriormente y posteriormente se clora para formar un electrodo de referencia de plata/cloruro de plata. Ventajosamente, la cloración del alambre de plata tal como se describe en el presente documento permite la fabricación de un electrodo de referencia con rendimiento in vivo óptimo. Concretamente, controlando la cantidad y contenido de cloración de la plata para formar plata/cloruro de plata, se ha mostrado una mejora del tiempo de adaptación, estabilidad del electrodo de referencia y vida prolongada con las realizaciones preferidas. Adicionalmente, el uso de cloruro de plata tal como se describió anteriormente permite la fabricación relativamente económica y sencilla del electrodo de referencia.
En realizaciones en las que se dispone un aislante exterior, una porción de la estructura de conjunto recubierta puede separarse o retirarse de otro modo, por ejemplo, manualmente, mediante láser de excímero, grabado químico, ablación por láser, granallado (por ejemplo, con bicarbonato de sodio u otro granallado adecuado) o similares, para exponer las superficies electroactivas. Alternativamente, puede enmascararse una porción del electrodo antes de depositar el aislante con el fin de mantener un área de superficie electroactiva expuesta. En una realización a modo de ejemplo, se implementa granallado para exponer las superficies electroactivas, preferiblemente usando un material de granallado que es suficientemente duro como para producir la ablación del material de polímero, al tiempo que es lo suficientemente blando como para minimizar o evitar el daño al electrodo de metal subyacente (por ejemplo, un electrodo de platino). Aunque puede usarse una variedad de materiales de “granallado” (por ejemplo, arena, talco, cáscara de nuez, material de plástico triturado, sal de mar y similares), en algunas realizaciones preferidas, el bicarbonato de sodio es un material de granallado ventajoso porque es lo suficientemente duro como para producir la ablación, por ejemplo, de un recubrimiento de parileno sin dañar, por ejemplo, un conductor de platino subyacente. Una ventaja adicional del granallado con bicarbonato de sodio incluye su acción de pulido sobre el metal dado que separa la capa de polímero, eliminando de ese modo una etapa de limpieza que de lo contrario puede ser necesaria.
En la realización ilustrada en la figura 6B, se forma una ventana 43 radial a través del material 45 aislante para exponer una superficie electroactiva circunferencial del electrodo de trabajo. Adicionalmente, se exponen secciones 41 de superficie electroactiva del electrodo de referencia. Por ejemplo, las secciones 41 de superficie electroactiva pueden enmascararse durante la deposición de una capa aislante exterior o grabarse después de la deposición de una capa aislante exterior.
En algunas aplicaciones, el ataque celular o la migración de células al sensor pueden provocar una reducción de la sensibilidad y/o función del dispositivo, particularmente después del primer día de implantación. Sin embargo, cuando la superficie electroactiva expuesta se distribuye circunferencialmente alrededor del sensor (por ejemplo, como en una ventana radial), el área de superficie disponible para la reacción puede distribuirse suficientemente para minimizar el efecto de invasión celular local del sensor sobre la señal de sensor. Alternativamente, puede formarse una ventana electroactiva expuesta tangencial, por ejemplo, separando únicamente un lado de la estructura de conjunto recubierta. En otras realizaciones alternativas, la ventana puede proporcionarse en la punta de la estructura de conjunto recubierta de tal manera que las superficies electroactivas se exponen en la punta del sensor. También pueden emplearse otros métodos y configuraciones para exponer superficies electroactivas.
En algunas realizaciones, el electrodo de trabajo tiene un diámetro de desde aproximadamente 0,001 pulgadas o menos hasta aproximadamente 0,010 pulgadas o más, preferiblemente desde aproximadamente 0,002 pulgadas hasta aproximadamente 0,008 pulgadas, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,004 pulgadas hasta aproximadamente 0,005 pulgadas. La longitud de la ventana puede ser de desde aproximadamente 0,1 mm (aproximadamente 0,004 pulgadas) o menos hasta aproximadamente 2 mm (aproximadamente 0,078 pulgadas) o más, y preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mm (aproximadamente 0,02 pulgadas) hasta aproximadamente 0,75 mm (0,03 pulgadas). En tales realizaciones, el área de superficie expuesta del electrodo de trabajo es preferiblemente de desde aproximadamente 0,000013 in2 (0,0000839 cm2) o menos hasta aproximadamente 0,0025 in2 (0,016129 cm2) o más (suponiendo un diámetro de desde aproximadamente 0,001 pulgadas hasta aproximadamente 0,010 pulgadas y una longitud de desde aproximadamente 0,004 pulgadas hasta aproximadamente 0,078 pulgadas). El área de superficie expuesta preferida del electrodo de trabajo se selecciona para producir una señal de analito con una corriente en el intervalo de picoamperios, tal como se describe con más detalle en otra parte en el presente documento. Sin embargo, una corriente en el intervalo de picoamperios puede depender de una variedad de factores, por ejemplo el diseño de conjunto de circuitos electrónico (por ejemplo, tasa de muestreo, consumo de corriente, resolución en bits de convertidor A/D, etc.), el sistema de membrana (por ejemplo, permeabilidad del analito a través del sistema de membrana) y el área de superficie expuesta del electrodo de trabajo. Por consiguiente, el área de superficie de electrodo de trabajo electroactiva expuesta puede seleccionarse para tener un valor mayor o menor que los intervalos anteriormente descritos teniendo en consideración alteraciones en el sistema de membrana y/o conjunto de circuitos electrónico. En realizaciones preferidas de un sensor de glucosa, puede resultar ventajoso minimizar el área de superficie del electrodo de trabajo al tiempo que se maximiza la difusividad de glucosa con el fin de optimizar la razón señal-ruido al tiempo que se mantiene el rendimiento de sensor en intervalos de concentración de glucosa tanto alto como bajo.
En algunas realizaciones alternativas, el área de superficie expuesta del electrodo de trabajo (y/u otro) puede aumentarse alterando la sección transversal del propio electrodo. Por ejemplo, en algunas realizaciones la sección transversal del electrodo de trabajo puede estar definida por una configuración en cruz, estrella, hoja de trébol, estriada, con puntos, con crestas, irregular u otra no circular; por tanto, para cualquier longitud predeterminada de electrodo, puede lograrse un área de superficie aumentada específica (en comparación con el área lograda mediante una sección transversal circular). Aumentar el área de superficie del electrodo de trabajo puede resultar ventajoso para proporcionar una señal aumentada sensible a la concentración de analito, lo que a su vez puede ser útil para mejorar la razón señal-ruido, por ejemplo.
En algunas realizaciones alternativas, pueden incluirse electrodos adicionales dentro del conjunto, por ejemplo, un sistema de tres electrodos (electrodos de trabajo, de referencia y contraelectrodo) y/o un electrodo de trabajo adicional (por ejemplo, un electrodo que puede usarse para generar oxígeno, que está configurado como electrodo de resta de línea base o que está configurado para medir analitos adicionales). La publicación estadounidense n.° US-2005-0161346-A1 y la publicación estadounidense n.° US-2005-0143635-A1 describen algunos sistemas y métodos para implementar y usar electrodo de trabajo, contraelectrodo y/o electrodo de referencia adicionales. En una implementación en la que el sensor comprende dos electrodos de trabajo, los dos electrodos de trabajo están yuxtapuestos (por ejemplo, se extienden en paralelo entre sí), alrededor de los cuales está dispuesto el electrodo de referencia (por ejemplo, enrollado helicoidalmente). En algunas realizaciones en las que se proporcionan dos o más electrodos de trabajo, los electrodos de trabajo pueden estar formados en una configuración de hélice doble, triple, cuádruple, etc., a lo largo de la longitud del sensor (por ejemplo, rodeando un electrodo de referencia, vástago aislado u otra estructura de soporte). El sistema de electrodo resultante puede estar configurado con un sistema de membrana apropiado, en el que el primer electrodo de trabajo está configurado para medir una primera señal que comprende glucosa y línea base y el electrodo de trabajo adicional está configurado para medir una señal de línea base que consiste únicamente en línea base (por ejemplo, configurado para ser sustancialmente similar al primer electrodo de trabajo sin una enzima dispuesta sobre el mismo). De esta manera, puede restarse la señal de línea base a partir de la primera señal para producir una señal sólo de glucosa que no está sujeta sustancialmente a fluctuaciones en la línea base y/o especies interferentes en la señal.
Aunque las realizaciones preferidas ilustran una configuración de electrodo que incluye un alambre de metal macizo enrollado helicoidalmente alrededor de otro alambre de metal macizo, también se contemplan otras configuraciones de electrodo. En una realización alternativa, el electrodo de trabajo comprende un tubo con un electrodo de referencia dispuesto o enrollado en su interior, que incluye un aislante entremedias. Alternativamente, el electrodo de referencia comprende un tubo con un electrodo de trabajo dispuesto o enrollado en su interior, que incluye un aislante entremedias. En otra realización alternativa, se proporciona un vástago de polímero (por ejemplo, aislante), en el que los electrodos están depositados (por ejemplo, electrodepositados) sobre el mismo. En aún otra realización alternativa, se proporciona un vástago metálico (por ejemplo, acero), recubierto con un material aislante, sobre el cual se depositan los electrodos de trabajo y de referencia. En aún otra realización alternativa, uno o más electrodos de trabajo están enrollados helicoidalmente alrededor de un electrodo de referencia.
Preferiblemente, los electrodos y sistemas de membrana de las realizaciones preferidas están formados de manera coaxial, concretamente, los electrodos y/o sistema de membrana comparten todos ellos el mismo eje central. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que un diseño coaxial del sensor permite un diseño simétrico sin un radio de curvatura preferido. Concretamente, en contraste con los sensores de la técnica anterior que comprenden una configuración sustancialmente plana que puede experimentar curvado regular alrededor del plano del sensor, el diseño coaxial de las realizaciones preferidas no tiene un radio de curvatura preferido y por tanto no se somete a curvado regular alrededor de un plano particular (lo cual puede provocar roturas por fatiga y similares). Sin embargo, pueden implementarse sensores no coaxiales con el sistema de sensor de las realizaciones preferidas.
Además de las ventajas anteriormente descritas, el diseño de sensor coaxial de las realizaciones preferidas permite que el diámetro del extremo de conexión del sensor (porción proximal) sea sustancialmente el mismo que el del extremo de detección (porción distal) de tal manera que la aguja es capaz de insertar el sensor en el huésped y posteriormente deslizarse de vuelta sobre el sensor y liberar el sensor a partir de la aguja, sin ranuras u otros diseños de múltiples componentes complejos.
En una realización alternativa de este tipo, los dos alambres del sensor se mantienen separados y están configurados para su inserción en el huésped en ubicaciones proximales pero separadas. La separación de los electrodos de trabajo y de referencia en una realización de este tipo puede proporcionar estabilidad electroquímica adicional con una conectividad eléctrica y fabricación simplificada. Un experto en la técnica aprecia que puede implementarse una variedad de configuraciones de electrodo con las realizaciones preferidas.
En algunas realizaciones, el sensor incluye una porción antimicrobiana configurada para extenderse a través del sitio de salida cuando se implanta el sensor en el huésped. Concretamente, el sensor está diseñado con porciones in vivo y ex vivo tal como se describe con más detalle en otra parte en el presente documento; adicionalmente, el sensor comprende una porción de transición, también denominada porción antimicrobiana, ubicada entre las porciones 42, 40 in vivo y ex vivo. La porción antimicrobiana está diseñada para proporcionar efectos antimicrobianos al sitio de salida y tejido adyacente cuando se implanta en el huésped.
En algunas realizaciones, la porción antimicrobiana comprende plata, por ejemplo, la porción de un electrodo de referencia de plata que está configurada para extenderse a través del sitio de salida cuando se implanta. Aunque las infecciones en el sitio de salida son una aparición adversa común asociada con algunos dispositivos médicos transcutáneos convencionales, los dispositivos de realizaciones preferidas están diseñados al menos en parte para minimizar la infección, para minimizar la irritación y/o para prolongar la duración de implantación del sensor usando un electrodo de referencia de plata para extenderse a través del sitio de salida cuando se implanta en un paciente. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que la plata puede reducir las infecciones de tejido local (dentro del tejido y en el sitio de salida); concretamente, se cree que la liberación constante de cantidades moleculares de plata tiene un efecto antimicrobiano en el tejido biológico (por ejemplo, reduciendo o impidiendo la irritación e infección), también denominados efectos antimicrobianos pasivos. Aunque en el presente documento se describe un ejemplo de efectos antimicrobianos pasivos, un experto en la técnica puede apreciar una variedad de sistemas y métodos antimicrobianos pasivos que pueden implementarse con las realizaciones preferidas. Adicionalmente, se cree que los efectos antimicrobianos pueden contribuir a la vida prolongada de un sensor de analito transcutáneo, permitiendo una vida útil funcional más allá de unos pocos a días, por ejemplo, de siete días o más.
En algunas realizaciones, se proporcionan métodos y sistemas antimicrobianos activos en el sistema de sensor con el fin de potenciar adicionalmente los efectos antimicrobianos en el sitio de salida. En una realización de este tipo, se dispone un alambre de plata auxiliar sobre o alrededor del sensor, en el que el alambre de plata auxiliar está conectado a electrónica y configurado para pasar una corriente suficiente para potenciar sus propiedades antimicrobianas (efectos antimicrobianos activos), tal como aprecia un experto en la técnica. La corriente puede hacerse pasar de manera continua o intermitente, de tal manera que se proporcionan propiedades antimicrobianas suficientes. Aunque en el presente documento se describe un ejemplo de efectos antimicrobianos activos, un experto en la técnica puede apreciar una variedad de métodos y sistemas antimicrobianos activos que pueden implementarse con las realizaciones preferidas.
Mecanismo de anclaje
Se prefiere que el sensor permanezca sustancialmente estacionario dentro del tejido del huésped, de tal manera que se minimiza la migración o el movimiento del sensor con respecto al tejido circundante. Se cree que la migración o el movimiento provoca inflamación en el sitio de implante de sensor debido a irritación y también puede provocar ruido en la señal de sensor debido a artefacto relacionado con el movimiento, por ejemplo. Por tanto, puede resultar ventajoso proporcionar un mecanismo de anclaje que proporciona soporte para la porción in vivo del sensor para evitar los problemas anteriormente mencionados. Combinar una geometría de sensor ventajosa con un anclaje ventajoso minimiza las partes adicionales y permite un diseño de perfil óptimamente pequeño o bajo del sensor. En una realización el sensor incluye una topografía de superficie, tal como la topografía de superficie helicoidal proporcionada por el electrodo de referencia que rodea el electrodo de trabajo. En realizaciones alternativas, puede proporcionarse una topografía de superficie mediante una superficie rugosa, superficie porosa (por ejemplo parileno poroso), superficie con crestas o similares. Adicionalmente (o alternativamente), el anclaje puede proporcionarse mediante dientes, espinas, púas, alas, ganchos, una porción bulbosa (por ejemplo, en el extremo distal), una curva en forma de S a lo largo del sensor, una topografía de superficie rugosa, un diámetro que cambia gradualmente, combinaciones de los mismos o similares, que pueden usarse solos o en combinación con la topografía de superficie helicoidal para estabilizar el sensor dentro del tejido subcutáneo.
Rigidez variable
Tal como se describió anteriormente, se cree que los dispositivos transcutáneos convencionales presentan artefacto por movimiento asociado con el movimiento del huésped cuando el huésped está usando el dispositivo. Por ejemplo, cuando se inserta un sensor de analito transcutáneo en el huésped, diversos movimientos en el sensor (por ejemplo, movimiento relativo dentro de y entre el espacio subcutáneo, dermis, piel y porciones externas del sensor) crean esfuerzos en el dispositivo, que se sabe que producen artefactos en la señal de sensor. Por consiguiente, hay diferentes consideraciones de diseño (por ejemplo, consideraciones de esfuerzo) en diversas secciones del sensor. Por ejemplo, la porción 42 distal del sensor puede beneficiarse en general de una mayor flexibilidad dado que encuentra mayores esfuerzos mecánicos provocados por el movimiento del tejido dentro del paciente y el movimiento relativo entre las porciones in vivo y ex vivo del sensor. Por otro lado, la porción 40 proximal del sensor puede beneficiarse en general de un diseño más rígido y más robusto para garantizar la integridad estructural y/o conexiones eléctricas fiables. Adicionalmente, en algunas realizaciones en las que se retrae una aguja sobre la porción 40 proximal del dispositivo (véanse las figuras 7 a 9), un diseño más rígido puede minimizar el engarce del sensor y/o facilitar la retracción de la aguja a partir del sensor. Por tanto, diseñando una mayor flexibilidad en la porción 42 in vivo (distal), se cree que la flexibilidad compensa el movimiento del paciente y el ruido asociado con el mismo. Diseñando una mayor rigidez en la porción 40 ex vivo (proximal), puede potenciarse la resistencia de columna (para la retracción de la aguja sobre el sensor), conexiones eléctricas e integridad. En algunas realizaciones alternativas, un extremo distal más rígido y/o un extremo proximal más flexible pueden resultar ventajosos tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2006-0015024-A1.
Las realizaciones preferidas proporcionan una porción 42 distal del sensor 32 diseñada para ser más flexible que una porción 40 proximal del sensor. La rigidez variable de las realizaciones preferidas puede proporcionarse mediante un paso variable de uno cualquiera o más alambres enrollados helicoidalmente del dispositivo, sección transversal variable de uno cualquiera o más alambres del dispositivo y/o endurecimiento y/o ablandamiento variables de uno cualquiera o más alambres del dispositivo, tal como se describe con más detalle con referencia a la publicación estadounidense n.° US-2006-0015024-A1.
Sistema de membrana
La figura 6C es una vista en sección transversal a través del sensor en la línea C-C de la figura 6B que muestra la superficie electroactiva expuesta del electrodo de trabajo rodeada por el sistema de membrana en una realización. Preferiblemente, un sistema de membrana se deposita sobre al menos una porción de las superficies electroactivas del sensor 32 (electrodo de trabajo y opcionalmente electrodo de referencia) y proporciona protección de la superficie de electrodo expuesta frente al entorno biológico, resistencia a la difusión (limitación) del analito si se necesita, un catalizador para permitir una reacción enzimática, limitación o bloqueo de interferentes y/o hidrofilia en las superficies electroquímicamente reactivas de la superficie de contacto de sensor. Algunos ejemplos de sistemas de membrana adecuados se describen en la publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1.
En general, el sistema de membrana incluye una pluralidad de dominios, por ejemplo, un dominio 47 de electrodo, un dominio 48 de interferencia, un dominio 49 enzimático (por ejemplo, que incluye glucosa oxidasa) y un dominio 50 de resistencia, tal como se muestra en la figura 6C, y puede incluir un dominio de alta solubilidad de oxígeno y/o un dominio bioprotector (no mostrados), tal como se describe con más detalle en la publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1. El sistema de membrana puede depositarse sobre las superficies electroactivas expuestas usando técnicas de película delgada conocidas (por ejemplo, deposición en fase de vapor, pulverización, electrodoposición, inmersión o similares). Sin embargo, en realizaciones alternativas, otros procedimientos de deposición en fase de vapor (por ejemplo, procedimientos de deposición física y/o química en fase de vapor) pueden ser útiles para proporcionar una o más de las capas aislante y/o de membrana, incluyendo deposición en fase de vapor por ultrasonidos, deposición electrostática, deposición por evaporación, deposición por bombardeo, deposición por láser pulsado, deposición por combustible de oxígeno a alta velocidad, deposición por evaporador térmico, deposición por evaporador de haz de electrones, deposición mediante epitaxia de haz molecular de bombardeo reactivo, deposición química en fase de vapor a presión atmosférica (CVD), CVD de capa atómica, CVD de alambre caliente, CVD a baja presión, CVD asistida por plasma de microondas, CVD potenciada por plasma, CVD térmica rápida, CVD potenciada por plasma remota y CVD a vacío ultra-alto, por ejemplo. Sin embargo, el sistema de membrana puede disponerse (o depositarse) sobre las superficies electroactivas usando cualquier método conocido, tal como apreciará un experto en la técnica.
En algunas realizaciones, uno o más dominios de los sistemas de membrana se forman a partir de materiales tal como se describieron anteriormente en relación con la capa porosa, tales como silicona, politetrafluoroetileno, polietilenoco-tetrafluoroetileno, poliolefina, poliéster, policarbonato, politetrafluoroetileno bioestable, homopolímeros, copolímeros, terpolímeros de poliuretanos, polipropileno (PP), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF), poli(tereftalato de butileno) (PBT), poli(metacrilato de metilo) (PMmA), poliéter éter cetona (PEEK), poliuretanos, polímeros celulósicos, polisulfonas y copolímeros de bloque de los mismos incluyendo, por ejemplo, copolímeros di-bloque, tri-bloque, alternantes, al azar y de injerto. La publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1 describe configuraciones y materiales de superficie de contacto biológica y sistema de membrana que pueden aplicarse a las realizaciones preferidas.
Dominio de electrodo
En realizaciones seleccionadas, el sistema de membrana comprende un dominio de electrodo. El dominio 47 de electrodo se proporciona para garantizar que se produce una reacción electroquímica entre las superficies electroactivas del electrodo de trabajo y el electrodo de referencia y, por tanto, el dominio 47 de electrodo está preferiblemente situado más proximal con respecto a las superficies electroactivas que el dominio de superficie de contacto y/o enzimático. Preferiblemente, el dominio de electrodo incluye un recubrimiento que mantiene una capa de agua en las superficies electroquímicamente reactivas del sensor. Dicho de otro modo, el dominio de electrodo está presente para proporcionar un entorno entre las superficies del electrodo de trabajo y el electrodo de referencia que facilita una reacción electroquímica entre los electrodos. Por ejemplo, puede emplearse un humectante en un material de unión como dominio de electrodo; esto permite el transporte completo de iones en el entorno acuoso. El dominio de electrodo también puede ayudar a estabilizar el funcionamiento del sensor acelerando el inicio de electrodo y problemas de deriva provocados por un electrolito inadecuado. El material que forma el dominio de electrodo también puede proporcionar un entorno que protege contra el daño mediado por pH que puede resultar de la formación de un gran gradiente de pH debido a la actividad electroquímica de los electrodos.
En una realización, el dominio 47 de electrodo incluye una película de hidrogel flexible, hinchable con agua, que tiene un grosor de “película seca” de desde aproximadamente 0,05 micrómetros o menos hasta aproximadamente 20 micrómetros o más, más preferiblemente desde aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 ó 3,5 micrómetros hasta aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 19,5 micrómetros, y todavía más preferiblemente desde aproximadamente 2, 2,5 ó 3 micrómetros hasta aproximadamente 3,5, 4, 4,5, ó 5 micrómetros. El grosor de “película seca” se refiere al grosor de una película curada colada a partir de una formulación de recubrimiento mediante técnicas de recubrimiento convencionales.
En determinadas realizaciones, el dominio 47 de electrodo está formado por una mezcla curable de un polímero de uretano y un polímero hidrófilo. Recubrimientos particularmente preferidos están formados por un polímero de poliuretano que tiene grupos funcionales carboxilato o hidroxilo y segmentos de poliéter hidrófilos no iónicos, en los que el polímero de poliuretano se reticula con una carbodiimida soluble en agua (por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC)) en presencia de polivinilpirrolidona y se cura a una temperatura moderada de aproximadamente 50°C.
En algunas realizaciones preferidas, el dominio 47 de electrodo se forma a partir de un polímero hidrófilo tal como polivinilpirrolidona (PVP). Se ha mostrado que un dominio de electrodo formado a partir de PVP reduce el tiempo de adaptación de sensores de analito; por ejemplo, un sensor de glucosa que usa un dominio de interferencia basado en compuesto celulósico tal como se describe con más detalle a continuación.
Preferiblemente, el dominio de electrodo se deposita mediante deposición en fase de vapor, recubrimiento por pulverización, recubrimiento por inmersión u otras técnicas de película delgada sobre las superficies electroactivas del sensor. En una realización preferida, el dominio de electrodo se forma recubriendo por inmersión las superficies electroactivas en una disolución de capa de electrodo y curando el dominio durante un tiempo de desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 30 minutos a una temperatura de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 55°C (y puede lograrse a vacío (por ejemplo, de 2o a 30 mm de Hg)). En realizaciones en las que se usa recubrimiento por inmersión para depositar el dominio de electrodo, una tasa de inserción preferida de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 pulgadas por minuto en la disolución de capa de electrodo, con un tiempo de permanencia preferido de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2 minutos en la disolución de capa de electrodo y una tasa de retirada preferida de desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 2 pulgadas por minuto a partir de la disolución de capa de electrodo proporcionan un recubrimiento funcional. Sin embargo, valores fuera de los expuestos anteriormente pueden ser aceptables o incluso deseables en determinadas realizaciones, por ejemplo, dependiendo de la viscosidad de la disolución y la tensión superficial de la disolución, tal como aprecia un experto en la técnica. En una realización, las superficies electroactivas del electrodo sistema se recubren por inmersión una vez (una capa) y se curan a 50°C a vacío durante 20 minutos.
Aunque en el presente documento se describe un dominio 47 de electrodo independiente, en algunas realizaciones puede proporcionarse una hidrofilia suficiente en el dominio de interferencia y/o dominio enzimático (el dominio adyacente a las superficies electroactivas) para proporcionar el transporte completo de iones en el entorno acuoso (por ejemplo, sin un dominio de electrodo diferenciado). En estas realizaciones, no se necesita un dominio de electrodo.
Dominio de interferencia
Los interferentes son moléculas u otras especies que se reducen o se oxidan en las superficies electroquímicamente reactivas del sensor, o bien directamente o bien mediante un agente de transferencia de electrones, para producir una señal de analito positiva falsa. En realizaciones preferidas, se proporciona un dominio 48 de interferencia que restringe, resiste o bloquea sustancialmente el flujo de una o más especies interferentes. Algunas especies interferentes conocidas para un sensor de glucosa, tal como se describió anteriormente con más detalle, incluyen acetaminofén, ácido ascórbico, bilirrubina, colesterol, creatinina, dopamina, efedrina, ibuprofeno, L-dopa, metil-dopa, salicilato, tetraciclina, tolazamida, tolbutamida, triglicéridos y ácido úrico. En general, el dominio de interferencia de las realizaciones preferidas es menos permeable a una o más de las especies interferentes que al analito, por ejemplo, glucosa.
En una realización, el dominio 48 de interferencia está formado a partir de uno o más derivados celulósicos. En general, los derivados celulósicos incluyen polímeros tales como acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, 2-hidroxietilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa y similares.
En una realización preferida, el dominio 48 de interferencia está formado a partir de acetato-butirato de celulosa. Se emplea acetato-butirato de celulosa con un peso molecular de desde aproximadamente 10.000 Dalton hasta aproximadamente 75.000 Dalton, preferiblemente desde aproximadamente 15.000, 20.000 ó 25.000 Dalton hasta aproximadamente 50.000, 55.000, 60.000, 65.000 ó 70.000 Dalton, y más preferiblemente de aproximadamente 20.000 Dalton. Sin embargo, en determinadas realizaciones, pueden preferirse pesos moleculares superiores o inferiores. Adicionalmente, se prefiere una disolución o dispersión de colada de acetato-butirato de celulosa a un porcentaje en peso de desde aproximadamente el 15% hasta aproximadamente el 25%, preferiblemente desde aproximadamente el 15%, 16%, 17%, 18%, 19% hasta aproximadamente el 20%, 21%, 22%, 23%, 24% o 25%, y más preferiblemente de aproximadamente el 18%. Preferiblemente, la disolución de colada incluye un disolvente o sistema de disolventes, por ejemplo un sistema de disolventes de acetona:etanol. En determinadas realizaciones pueden preferirse concentraciones superiores o inferiores. Puede combinarse ventajosamente una pluralidad de capas de acetato-butirato de celulosa para formar el dominio de interferencia en algunas realizaciones, por ejemplo, pueden emplearse tres capas. Puede ser deseable emplear una mezcla de componentes de acetato-butirato de celulosa con diferentes pesos moleculares en una única disolución, o depositar múltiples capas de acetato-butirato de celulosa a partir de diferentes disoluciones que comprenden acetato-butirato de celulosa de diferentes pesos moleculares, diferentes concentraciones y/o diferentes químicas (por ejemplo, grupos funcionales). También puede ser deseable incluir sustancias adicionales en las dispersiones o disoluciones de colada, por ejemplo, agentes de funcionalización, agentes de reticulación, otras sustancias poliméricas, sustancias capaces de modificar la hidrofilia/hidrofobia de la capa resultante y similares.
En una realización alternativa, el dominio 48 de interferencia se forma a partir de acetato de celulosa. Se prefiere acetato de celulosa con un peso molecular de desde aproximadamente 30.000 Dalton o menos hasta aproximadamente 100.000 Dalton o más, preferiblemente desde aproximadamente 35.000, 40.000 ó 45.000 Dalton hasta aproximadamente 55.000, 60.000, 65.000, 70.000, 75.000, 80.000, 85.000, 90.000 ó 95.000 Dalton, y más preferiblemente de aproximadamente 50.000 Dalton. Adicionalmente, se prefiere una dispersión o disolución de colada de acetato de celulosa a un porcentaje en peso de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 10%, preferiblemente desde aproximadamente el 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% o 6,5% hasta aproximadamente el 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0% o 9,5%, y más preferiblemente de aproximadamente el 8%. Sin embargo, en determinadas realizaciones, pueden preferirse pesos moleculares y/o porcentajes en peso de acetato de celulosa superiores o inferiores. Puede ser deseable emplear una mezcla de acetato de celulosas con pesos moleculares en una única disolución, o depositar múltiples capas de acetato de celulosa a partir de diferentes disoluciones que comprenden acetatos de celulosa de diferentes pesos moleculares, diferentes concentraciones o diferentes químicas (por ejemplo, grupos funcionales). También puede ser deseable incluir sustancias adicionales en las dispersiones o disoluciones de colada tal como se describió anteriormente con más detalle.
También pueden emplearse capa(s) preparada(s) a partir de combinaciones de acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa o combinaciones de capa(s) de acetato de celulosa y capa(s) de acetato-butirato de celulosa para formar el dominio 48 de interferencia.
En algunas realizaciones alternativas, pueden usarse polímeros adicionales, tales como Nafion®, en combinación con derivados celulósicos para proporcionar una función equivalente y/o potenciada del dominio 48 de interferencia. Como ejemplo, puede usarse una dispersión o disolución de colada de Nafion® al 5% en peso en combinación con una dispersión o disolución de colada de acetato de celulosa al 8% en peso, por ejemplo, recubriendo por inmersión al menos una capa de acetato de celulosa y posteriormente recubriendo por inmersión al menos una capa de Nafion® sobre un sensor de tipo aguja tal como se describe con referencia a las realizaciones preferidas. Cualquier número de recubrimientos o capas formados en cualquier orden puede ser adecuado para formar el dominio de interferencia de las realizaciones preferidas.
En algunas realizaciones alternativas, puede usarse más de un derivado celulósico para formar el dominio 48 de interferencia de las realizaciones preferidas. En general, la formación del dominio de interferencia sobre una superficie usa un disolvente o sistema de disolventes con el fin de disolver el derivado celulósico (u otro polímero) antes de la formación de película sobre el mismo. En realizaciones preferidas, se usan acetona y etanol como disolventes para acetato de celulosa; sin embargo, un experto en la técnica aprecia los numerosos disolventes que son adecuados para su uso con derivados celulósicos (y otros polímeros). Adicionalmente, un experto en la técnica aprecia que las cantidades relativas preferidas de disolvente pueden depender del derivado celulósico (u otro polímero) usado, su peso molecular, su método de deposición, su grosor deseado y similares. Sin embargo, preferiblemente se usa un soluto en porcentaje de desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 25% para formar la disolución de dominio de interferencia para proporcionar un dominio de interferencia que tiene las propiedades deseadas. El derivado celulósico (u otro polímero) usado, su peso molecular, método de deposición y grosor deseado pueden ajustarse dependiendo de uno o más de otros de los parámetros, y pueden hacerse variar en consecuencia tal como aprecia un experto en la técnica.
En algunas realizaciones alternativas, otros tipos de polímero que pueden usarse como material de base para el dominio 48 de interferencia incluyen poliuretanos, polímeros que tienen grupos iónicos colgantes y polímeros que tienen un tamaño de poro controlado, por ejemplo. En una realización alternativa de este tipo, el dominio de interferencia incluye una membrana hidrófoba delgada que no puede hincharse y restringe la difusión de especies de bajo peso molecular. El dominio 48 de interferencia es permeable frente a sustancias de peso molecular relativamente bajo, tales como peróxido de hidrógeno, pero restringe el paso de sustancias de peso molecular superior, incluyendo glucosa y ácido ascórbico. Otros sistemas y métodos para reducir o eliminar las especies de interferencia que pueden aplicarse al sistema de membrana de las realizaciones preferidas se describen en la publicación estadounidense n.° US-2005-0115832-A1, la publicación estadounidense n.° US-2005-0176136-A1, la publicación estadounidense n.° US 2005-0161346-A1 y la publicación estadounidense n.° US-2005-0143635-A1. En algunas realizaciones alternativas, no se incluye un dominio de interferencia diferenciado.
En realizaciones preferidas, el dominio 48 de interferencia se deposita directamente sobre las superficies electroactivas del sensor para un grosor de dominio de desde aproximadamente 0,05 micrómetros o menos hasta aproximadamente 20 micrómetros o más, más preferiblemente desde aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 ó 3,5 micrómetros hasta aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 19,5 micrómetros, y todavía más preferiblemente desde aproximadamente 1, 1,5 ó 2 micrómetros hasta aproximadamente 2,5 ó 3 micrómetros. También pueden ser deseables membranas más gruesas en determinadas realizaciones, pero generalmente se prefieren membranas más delgadas porque tienen un impacto menor sobre la tasa de difusión de peróxido de hidrógeno desde la membrana de enzima hasta los electrodos.
En general, los sistemas de membrana de las realizaciones preferidas pueden formarse y/o depositarse sobre las superficies electroactivas expuestas (por ejemplo, uno o más de los electrodos de trabajo y de referencia) usando técnicas de película delgada conocidas (por ejemplo, colada, recubrimiento por pulverización, reducción, electrodeposición, recubrimiento por inmersión y similares), sin embargo, también pueden usarse colada u otras técnicas de aplicación conocidas. Preferiblemente, el dominio de interferencia se deposita mediante deposición en fase de vapor, recubrimiento por pulverización o recubrimiento por inmersión. En una realización a modo de ejemplo de un sensor de tipo aguja (transcutáneo) tal como se describe en el presente documento, el dominio de interferencia se forma recubriendo por inmersión el sensor en una disolución de dominio de interferencia usando una tasa de inserción de desde aproximadamente 20 pulgadas/min hasta aproximadamente 60 pulgadas/min, preferiblemente 40 pulgadas/min, un tiempo de permanencia de desde aproximadamente 0 minuto hasta aproximadamente 5 segundos, preferiblemente 0 segundos, y una tasa de retirada de desde aproximadamente 20 pulgadas/minuto hasta aproximadamente 60 pulgadas/minuto, preferiblemente aproximadamente 40 pulgadas/minuto, y curando (secando) el dominio desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 30 minutos, preferiblemente desde aproximadamente 3 minutos hasta aproximadamente 15 minutos (y puede lograrse a temperatura ambiente o a vacío (por ejemplo, de 20 a 30 mm de Hg)). En una realización a modo de ejemplo que incluye dominio de interferencia de acetato-butirato de celulosa, se prefiere un tiempo de curado (es decir, secado) de 3 minutos entre cada capa aplicada. En otra realización a modo de ejemplo que emplea un dominio de interferencia de acetato de celulosa, se prefiere un tiempo de curado (es decir, secado) de 15 minutos entre cada capa aplicada.
El procedimiento de inmersión puede repetirse al menos una vez y hasta 10 veces o más. El número preferido de procedimientos de inmersión repetidos depende del/de los derivado(s) celulósico(s) usado(s), su concentración, condiciones durante la deposición (por ejemplo, inmersión) y el grosor deseado (por ejemplo, grosor suficiente para proporcionar un bloqueo funcional de (o resistencia a) determinados interferentes) y similares. En algunas realizaciones, pueden preferirse de 1 a 3 micrómetros para el grosor de dominio de interferencia; sin embargo, valores fuera de estos pueden ser aceptables o incluso deseables en determinadas realizaciones, por ejemplo, dependiendo de la viscosidad y tensión superficial, tal como aprecia un experto en la técnica. En una realización a modo de ejemplo, un dominio de interferencia se forma a partir de tres capas de acetato-butirato de celulosa. En otra realización a modo de ejemplo, un dominio de interferencia se forma a partir de 10 capas de acetato de celulosa. En realizaciones alternativas, el dominio de interferencia puede formarse usando cualquier método conocido y combinación de acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa, tal como apreciará un experto en la técnica.
En algunas realizaciones, la superficie electroactiva puede limpiarse antes de la aplicación del dominio 48 de interferencia. En algunas realizaciones, el dominio 48 de interferencia de las realizaciones preferidas puede ser útil como dominio bioprotector o biocompatible, concretamente, un dominio que interfiere con el tejido del huésped cuando se implanta en un animal (por ejemplo, un humano) debido a su estabilidad y biocompatibilidad.
Dominio enzimático
En realizaciones preferidas, el sistema de membrana incluye además un dominio 49 enzimático dispuesto de manera más distal con respecto a las superficies electroactivas que el dominio 48 de interferencia; sin embargo, pueden ser deseables otras configuraciones. En las realizaciones preferidas, el dominio enzimático proporciona una enzima para catalizar la reacción del analito y su correactivo, tal como se describe con más detalle a continuación. En las realizaciones preferidas de un sensor de glucosa, el dominio enzimático incluye glucosa oxidasa; sin embargo, también pueden usarse otras oxidasas, por ejemplo, galactosa oxidasa o uricasa oxidasa.
Para que un sensor de glucosa electroquímico basado en enzima funcione bien, preferiblemente la respuesta del sensor no está limitada ni por la actividad enzimática ni por la concentración de correactivo. Dado que las enzimas, incluyendo la glucosa oxidasa, están sujetas a desactivación en función del tiempo incluso en condiciones ambientales, este comportamiento se compensa formando el dominio enzimático. Preferiblemente, el dominio enzimático se construye a partir de dispersiones acuosas de polímeros de poliuretano coloidales que incluyen la enzima. Sin embargo, en realizaciones alternativas el dominio enzimático se construye a partir de un material de potenciación de oxígeno, por ejemplo, silicona o fluorocarbono, con el fin de proporcionar un suministro de oxígeno en exceso durante la isquemia transitoria. Preferiblemente, la enzima se inmoviliza dentro del dominio. Véase, por ejemplo, la publicación estadounidense n.° US-2005-0054909-A1.
En realizaciones preferidas, el dominio enzimático se deposita sobre el dominio de interferencia para un grosor de dominio de desde aproximadamente 0,05 micrómetros o menos hasta aproximadamente 20 micrómetros o más, más preferiblemente desde aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 ó 3,5 micrómetros hasta aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 19,5 micrómetros, y todavía más preferiblemente desde aproximadamente 2, 2,5 ó 3 micrómetros hasta aproximadamente 3,5, 4, 4,5 ó 5 micrómetros. Sin embargo, en algunas realizaciones, el dominio enzimático puede depositarse directamente sobre las superficies electroactivas. Preferiblemente, el dominio enzimático se deposita mediante pulverización o recubrimiento por inmersión. En una realización de sensor de tipo aguja (transcutáneo) tal como se describe en el presente documento, el dominio enzimático se forma recubriendo por inmersión el sensor recubierto con dominio de interferencia en una disolución de dominio enzimático y curando el dominio durante desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 minutos a una temperatura de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 55°C (y puede lograrse a vacío (por ejemplo, de 20 to 30 mm de Hg)). En realizaciones en las que se usa recubrimiento por inmersión para depositar el dominio enzimático a temperatura ambiente, una tasa de inserción preferida de desde aproximadamente 0,25 pulgadas por minuto hasta aproximadamente 3 pulgadas por minuto, con un tiempo de permanencia preferido de desde aproximadamente 0,5 minutos hasta aproximadamente 2 minutos, y una tasa de retirada preferida de desde aproximadamente 0,25 pulgadas por minuto hasta aproximadamente 2 pulgadas por minuto proporciona un recubrimiento funcional. Sin embargo, valores fuera de los expuestos anteriormente pueden ser aceptables o incluso deseables en determinadas realizaciones, por ejemplo, dependiendo de la viscosidad y tensión superficial, tal como aprecia un experto en la técnica. En una realización, el dominio enzimático se forma recubriendo por inmersión dos veces (concretamente, formando dos capas) en una disolución de dominio enzimático y curando a 50°C a vacío durante 20 minutos. Sin embargo, en algunas realizaciones, el dominio enzimático puede formarse recubriendo por inmersión y/o recubriendo por pulverización una o más capas a una concentración de la disolución de recubrimiento, tasa de inserción, tiempo de permanencia, tasa de retirada y/o grosor deseado predeterminados.
Dominio de resistencia
En realizaciones preferidas, el sistema de membrana incluye un dominio 50 de resistencia dispuesto más distal con respecto a las superficies electroactivas que el dominio enzimático. Aunque la siguiente descripción se refiere a un dominio de resistencia para un sensor de glucosa, el dominio de resistencia también puede modificarse para otros analitos y correactivos.
Existe un exceso molar de glucosa con respecto a la cantidad de oxígeno en sangre; es decir, por cada molécula de oxígeno libre en líquido extracelular, normalmente hay más de 100 moléculas de glucosa presentes (véase Updike et al., Diabetes Care 5:207-21(1982)). Sin embargo, a un sensor de glucosa basado en enzima inmovilizada que emplea oxígeno como correactivo se le suministra preferiblemente oxígeno en un exceso no limitante de la tasa con el fin de que el sensor responda de manera lineal a cambios en la concentración de glucosa, al tiempo que no responda a cambios en la concentración de oxígeno. Específicamente, cuando una reacción de monitorización de glucosa está limitada por oxígeno, no se alcanza la linealidad por encima de concentraciones mínimas de glucosa. Sin una membrana semipermeable situada por encima del dominio enzimático para controlar el flujo de glucosa y oxígeno, sólo puede obtenerse una respuesta lineal frente a niveles de glucosa para concentraciones de glucosa de hasta aproximadamente 40 mg/dl. Sin embargo, en un entorno clínico, es deseable una respuesta lineal frente a niveles de glucosa de hasta al menos aproximadamente 400 mg/dl.
El dominio de resistencia incluye una membrana semipermeable que controla el flujo de oxígeno y glucosa al dominio enzimático subyacente, haciendo preferiblemente que el oxígeno esté en un exceso no limitante de la tasa. Como resultado, el límite superior de linealidad de medición de glucosa se extiende hasta un valor muy superior al que se alcanza sin el dominio de resistencia. En una realización, el dominio de resistencia muestra una razón de permeabilidad de oxígeno con respecto a glucosa de desde aproximadamente 50:1 o menos hasta aproximadamente 400:1 o más, preferiblemente de aproximadamente 200:1. Como resultado, la difusión de reactivo en una dimensión es adecuada para proporcionar oxígeno en exceso a todas las concentraciones de glucosa y oxígeno razonables encontradas en la matriz subcutánea (véase Rhodes et al., Anal. Chem., 66:1520-1529 (1994)).
En realizaciones alternativas, una razón inferior de oxígeno con respecto a glucosa puede ser suficiente para proporcionar oxígeno en exceso usando un dominio de alta solubilidad de oxígeno (por ejemplo, un dominio o material basado en silicona o fluorocarbono) para potenciar el suministro/transporte de oxígeno al dominio enzimático. Si se suministra más oxígeno a la enzima, entonces también puede suministrarse más glucosa a la enzima sin crear un exceso de oxígeno limitante de la tasa. En realizaciones alternativas, el dominio de resistencia se forma a partir de una composición de silicona, tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2005-0090607-A1.
En una realización preferida, el dominio de resistencia incluye una membrana de poliuretano con regiones tanto hidrófilas como hidrófobas para controlar la difusión de glucosa y oxígeno a un sensor de analito, fabricándose la membrana de manera fácil y reproducible a partir de materiales comercialmente disponibles. Un componente de polímero hidrófobo adecuado es un poliuretano o polieteruretanourea. El poliuretano es un polímero producido mediante la reacción de condensación de un diisocianato y un material que contiene hidroxilo difuncional. Una poliuretanourea es un polímero producido mediante la reacción de condensación de un diisocianato y un material que contiene amina difuncional. Los diisocianatos preferidos incluyen diisocianatos alifáticos que contienen desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 unidades de metileno. Los diisocianatos que contienen restos cicloalifáticos también pueden ser útiles en la preparación de los componentes de polímero y copolímero de las membranas de realizaciones preferidas. El material que forma la base de la matriz hidrófoba del dominio de resistencia puede ser cualquiera de los que se sabe en la técnica que son apropiados para su uso como membranas en dispositivos de sensor y que tienen una permeabilidad suficiente para permitir que compuestos relevantes pasen a través de los mismos, por ejemplo, para permitir que una molécula de oxígeno pase a través de la membrana a partir de la muestra que está examinándose con el fin de alcanzar la enzima activa o los electrodos electroquímicos. Los ejemplos de materiales que pueden usarse para preparar membranas de tipo distinto de poliuretano incluyen polímeros de vinilo, poliéteres, poliésteres, poliamidas, polímeros inorgánicos tales como polisiloxanos y policarbosiloxanos, polímeros naturales tales como materiales celulósicos y basados en proteína, y mezclas o combinaciones de los mismos.
En una realización preferida, el componente de polímero hidrófilo es poli(óxido de etileno). Por ejemplo, un componente de copolímero hidrófobo-hidrófilo es un polímero de poliuretano que incluye aproximadamente el 20% de poli(óxido de etileno) hidrófilo. Las porciones de poli(óxido de etileno) del copolímero se impulsan de manera termodinámica para separarse de las porciones hidrófobas del copolímero y el componente de polímero hidrófobo. La porción de segmento blando basada en poli(óxido de etileno) al 20% del copolímero usado para formar la combinación final afecta a la captación de agua y posterior permeabilidad frente a glucosa de la membrana.
En realizaciones preferidas, el dominio de resistencia se deposita sobre el dominio enzimático para proporcionar un grosor de dominio de desde aproximadamente 0,05 micrómetros o menos hasta aproximadamente 20 micrómetros o más, más preferiblemente desde aproximadamente 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3 ó 3,5 micrómetros hasta aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 19,5 micrómetros, y todavía más preferiblemente desde aproximadamente 2, 2,5 ó 3 micrómetros hasta aproximadamente 3,5, 4, 4,5 ó 5 micrómetros. Preferiblemente, el dominio de resistencia se deposita sobre el dominio enzimático mediante deposición en fase de vapor, recubrimiento por pulverización o recubrimiento por inmersión. En una realización preferida, el recubrimiento por pulverización es la técnica de deposición preferida. El procedimiento de pulverización atomiza y produce una niebla de la disolución y por tanto la mayor parte o la totalidad del disolvente se evapora antes de que el material de recubrimiento se sedimente sobre el dominio subyacente, minimizando de ese modo el contacto del disolvente con la enzima.
En otra realización preferida, se usa deposición física en fase de vapor (por ejemplo, deposición en fase de vapor por ultrasonidos) para recubrir uno o más de los dominios de membrana sobre los electrodos, en la que el aparato y procedimiento de deposición en fase de vapor incluyen una boquilla de ultrasonidos que produce una niebla de microgotitas en una cámara de vacío. En estas realizaciones, las microgotitas se mueven de manera turbulenta dentro de la cámara de vacío, impactando de manera isotrópica y adhiriéndose a la superficie del sustrato. Ventajosamente, la deposición en fase de vapor tal como se describió anteriormente puede implementarse para proporcionar un alto rendimiento de producción de procedimientos de deposición de membrana (por ejemplo, de al menos aproximadamente 20 a aproximadamente 200 o más electrodos por cámara), una mayor sistematicidad de la membrana sobre cada sensor y una uniformidad aumentada de rendimiento de sensor, por ejemplo, tal como se describe a continuación.
En algunas realizaciones, depositar el dominio de resistencia (por ejemplo, tal como se describió anteriormente en las realizaciones preferidas) incluye la formación de un sistema de membrana que bloquea o resiste sustancialmente el ascorbato (un interferente electroquímico conocido en sensores de glucosa que miden peróxido de hidrógeno). Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que durante el procedimiento de depositar el dominio de resistencia tal como se describe en las realizaciones preferidas, se forma una morfología estructural que está caracterizada porque el ascorbato no penetra sustancialmente a través de la misma.
En una realización preferida, el dominio de resistencia se deposita sobre el dominio enzimático recubriendo por pulverización una disolución de desde aproximadamente el 1% en peso hasta aproximadamente el 5% en peso de polímero y desde aproximadamente el 95% en peso hasta aproximadamente el 99% en peso de disolvente. Al pulverizar una disolución de material de dominio de resistencia, que incluye un disolvente, sobre el dominio enzimático, es deseable mitigar o reducir sustancialmente cualquier contacto con enzima de cualquier disolvente en la disolución de pulverización que pueda desactivar la enzima subyacente del dominio enzimático. Tetrahidrofurano (THF) es un disolvente que afecta de manera mínima o despreciable la enzima del dominio enzimático tras la pulverización. Otros disolventes también pueden ser adecuados para su uso, tal como aprecia un experto en la técnica.
Aunque puede usarse una variedad de técnicas de pulverización o deposición, pulverizar el material de dominio de resistencia y rotar el sensor al menos una vez 180° puede proporcionar normalmente una cobertura adecuada por el dominio de resistencia. Pulverizar el material de dominio de resistencia y rotar el sensor al menos dos veces 120° proporciona una cobertura incluso mayor (una capa de 360° de cobertura), garantizando de ese modo la resistividad frente a glucosa, tal como se describió anteriormente con más detalle.
En realizaciones preferidas, el dominio de resistencia se recubre por pulverización y posteriormente se cura durante un tiempo de desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 90 minutos a una temperatura de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C (y puede lograrse a vacío (por ejemplo, desde 20 hasta 30 mm de Hg)). Un tiempo de curado de hasta aproximadamente 90 minutos o más puede resultar ventajoso para garantizar un secado completo del dominio de resistencia.
En una realización, el dominio de resistencia se forma recubriendo por pulverización al menos seis capas (concretamente, rotando el sensor diecisiete veces 120° para al menos seis capas de 360° de cobertura) y curando a 50°C a vacío durante 60 minutos. Sin embargo, el dominio de resistencia puede formarse recubriendo por inmersión o recubriendo por pulverización cualquier capa o pluralidad de capas, dependiendo de la concentración de la disolución, tasa de inserción, tiempo de permanencia, tasa de retirada y/o el grosor deseado de la película resultante. Adicionalmente, también puede emplearse un curado en un horno de convención.
En determinadas realizaciones, puede usarse un horno de microondas de frecuencia variable para curar los dominios/capas de membrana. En general, los hornos de microondas excitan directamente el modo rotacional de disolventes. Por consiguiente, los hornos de microondas curan recubrimientos desde dentro hacia fuera en vez de desde fuera hacia dentro tal como con hornos de convección convencional. Esta excitación de modo rotacional directa es responsable del curado “rápido” normalmente observado dentro de un horno de microondas. En contraposición con hornos de microondas convencionales, que se basan en una frecuencia de emisión fija que puede provocar la formación de arco de sustratos dieléctricos (metálicos) si se colocan dentro de un horno de microondas convencional, los hornos de microondas de frecuencia variable (VFM) emiten miles de frecuencias dentro del plazo de 100 milisegundos, lo cual elimina sustancialmente la formación de arco de sustratos dieléctricos. Por consiguiente, los dominios/capas de membrana pueden curarse incluso después de la deposición sobre electrodos metálicos tal como se describe en el presente documento. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que el curado por VFM puede aumentar la tasa y completitud de evaporación de disolvente a partir de una disolución de membrana líquida aplicada a un sensor, en comparación con la tasa y completitud de la evaporación de disolvente observada para el curado en hornos de convección convencionales.
En determinadas realizaciones, puede usarse VFM junto con curado en horno de convección para acelerar adicionalmente el tiempo de curado. En algunas aplicaciones de sensor en las que la membrana se cura antes de su aplicación sobre el electrodo (véase, por ejemplo, la publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1), pueden usarse hornos de microondas convencionales (por ejemplo, hornos de microondas de frecuencia fija) para curar la capa de membrana.
Tratamiento de dominio de interferencia/sistema de membrana
Aunque los métodos descritos anteriormente incluyen en general una etapa de curado en la formación del sistema de membrana, que incluye el dominio de interferencia, las realizaciones preferidas incluyen además una etapa de tratamiento adicional, que puede realizarse directamente después de la formación del dominio de interferencia y/o algún tiempo después de la formación de todo el sistema de membrana (o en cualquier momento entremedias). En algunas realizaciones, la etapa de tratamiento adicional se realiza durante (o en combinación con) la esterilización del sensor.
En algunas realizaciones, el sistema de membrana (o dominio de interferencia) se trata mediante exposición a radiación ionizante, por ejemplo, radiación de haz de electrones, radiación UV, radiación de rayos X, radiación gamma y similares. Alternativamente, la membrana puede exponerse a luz visible cuando se incorporan fotoiniciadores adecuados en el dominio de interferencia. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que exponer el dominio de interferencia a radiación ionizante reticula sustancialmente el dominio de interferencia y crea de ese modo una red más estrecha, menos permeable, que un dominio de interferencia que no se ha expuesto a radiación ionizante.
En algunas realizaciones, el sistema de membrana (o dominio de interferencia) se reticula formando radicales libres, lo cual puede incluir el uso de radiación ionizante, iniciadores térmicos, iniciadores químicos, fotoiniciadores (por ejemplo, UV y luz visible) y similares. Puede emplearse cualquier iniciador adecuado o cualquier sistema de iniciador adecuado, por ejemplo, a-hidroxicetona, a-aminocetona, persulfato de amonio (APS), sistemas redox tales como APS/bisulfito o permanganato de potasio. Los iniciadores térmicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, persulfato de potasio, persulfato de amonio, persulfato de sodio y mezclas de los mismos.
En realizaciones en las que se usa radiación de haz de electrones para tratar el sistema de membrana (o dominio de interferencia), un tiempo de exposición preferido es de desde aproximadamente 6 k o 12 kGy hasta aproximadamente 25 ó 50 kGy, más preferiblemente de aproximadamente 25 kGy. Sin embargo, un experto en la técnica aprecia que la elección de peso molecular, composición de derivado celulósico (u otro polímero) y/o el grosor de la capa pueden afectar al tiempo de exposición preferido de la membrana a la radiación. Preferiblemente, la exposición es suficiente para reticular sustancialmente el dominio de interferencia para formar radicales libres, pero no destruye o rompe significativamente la membrana o no daña significativamente las superficies electroactivas subyacentes.
En realizaciones en las que se emplea radiación UV para tratar la membrana, se prefieren rayos UV de desde aproximadamente 200 nm hasta aproximadamente 400 nm; sin embargo, en determinadas realizaciones pueden emplearse valores fuera de este intervalo, dependiendo del derivado celulósico y/u otro polímero usado.
En algunas realizaciones, por ejemplo, en las que se emplean fotoiniciadores para reticular el dominio de interferencia, pueden proporcionarse uno o más dominios adicionales adyacentes al dominio de interferencia para impedir deslaminación que puede provocarse por el tratamiento de reticulación. Estos dominios adicionales pueden ser “capas de unión” (es decir, capas de película que potencian la adhesión del dominio de interferencia a otros dominios del sistema de membrana). En una realización a modo de ejemplo, se forma un sistema de membrana que incluye los siguientes dominios: dominio de resistencia, dominio enzimático, dominio de electrodo y dominio de interferencia basado en compuesto celulósico, en el que el dominio de electrodo está configurado para garantizar la adhesión entre el dominio enzimático y el dominio de interferencia. En realizaciones en las que se emplean fotoiniciadores para reticular el dominio de interferencia, se prefiere radiación UV de más de aproximadamente 290 nm. Adicionalmente, se prefiere desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1% en peso de fotoiniciador en peso con respecto a peso con un polímero celulósico preseleccionado (por ejemplo, acetato de celulosa); sin embargo, pueden ser deseables valores fuera de este intervalo dependiendo del polímero celulósico seleccionado.
En general, la esterilización del sensor transcutáneo puede completarse después del ensamblaje final, usando métodos tales como radiación de haz de electrones, radiación gamma, tratamiento con glutaraldehído o similares. El sensor puede esterilizarse antes de o después del empaquetado. En una realización alternativa, pueden esterilizarse uno o más sensores usando cámara(s) de microondas de frecuencia variable, lo cual puede aumentar la velocidad y reducir el coste del procedimiento de esterilización. En otra realización alternativa, pueden esterilizarse uno o más sensores usando esterilización por gas de óxido de etileno (EtO), por ejemplo, tratando con óxido de etileno al 100%, que puede usarse cuando la electrónica de sensor no se conecta de manera extraíble al sensor y/o cuando la electrónica de sensor debe someterse a un procedimiento de esterilización. En una realización, se esterilizan simultáneamente uno o más conjuntos empaquetados de sensores transcutáneos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sensores o más).
Enzima mutarrotasa
En algunas realizaciones, se incorpora mutarrotasa, una enzima que convierte a-D-glucosa en p-D-glucosa, en el sistema de membrana. Puede incorporarse mutarrotasa en el dominio enzimático y/o puede incorporarse en otro dominio del sistema de membrana. En general, la glucosa existe en dos isómeros diferenciados, a y p, que están en equilibrio entre sí en disolución y en la sangre o líquido intersticial. En equilibrio, a está presente a una concentración relativa de aproximadamente el 35,5% y p está presente a la concentración relativa de aproximadamente el 64,5% (véase Okuda et. al., Anal Biochem. sep. de 1971; 43(1):312-5). La glucosa oxidasa, que es una enzima convencional usada para reaccionar con glucosa en sensores de glucosa, reacciona con p -D-glucosa y no con a -D-glucosa. Puesto que sólo el isómero de p-D-glucosa reacciona con la glucosa oxidasa, pueden producirse lecturas errantes en un sensor de glucosa sensible a un desplazamiento del equilibrio entre la a-D-glucosa y la p-D-glucosa. Muchos compuestos, tales como calcio, pueden afectar a desplazamientos de equilibrio de a-D-glucosa y p-D-glucosa. Por ejemplo, tal como se divulga en la patente estadounidense n.° 3.964.974 a nombre de Banaugh et al., los compuestos que ejercen un efecto de aceleración de la mutarrotación en a-D-glucosa incluyen histidina, ácido aspártico, imidazol, ácido glutámico, a-hidroxi-piridina y fosfato.
Por consiguiente, un desplazamiento en el equilibrio de a-D-glucosa y p-D-glucosa puede hacer que un sensor de glucosa basado en glucosa oxidasa cometa un error alto o bajo. Para superar los riesgos asociados con lecturas de sensor erróneamente altas o bajas debido a los desplazamientos de equilibrio, el sensor de las realizaciones preferidas puede estar configurado para medir la glucosa total en el huésped, incluyendo a-D-glucosa y p-D-glucosa, mediante la incorporación de la enzima mutarrotasa, que convierte a-D-glucosa en p-D-glucosa.
Aunque los sensores de algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen un dominio de interferencia con el fin de bloquear o reducir uno o más interferentes, se ha mostrado que los sensores con los sistemas de membrana de las realizaciones preferidas, que incluyen un dominio 47 de electrodo, un dominio 48 enzimático y un dominio 49 de resistencia, inhiben el ascorbato sin un dominio de interferencia adicional. Concretamente, se ha mostrado que el sistema de membrana de las realizaciones preferidas, que incluye un dominio 47 de electrodo, un dominio 48 enzimático y un dominio 49 de resistencia, es sustancialmente insensible al ascorbato en intervalos fisiológicamente aceptables. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que el procedimiento de procesamiento de pulverizar la deposición del dominio de resistencia mediante recubrimiento por pulverización, tal como se describe en el presente documento, formas y da como resultado una morfología estructural que es sustancialmente resistente al ascorbato.
Conducto de oxígeno
Tal como se describió anteriormente, determinados sensores dependen de una enzima dentro del sistema de membrana a través del cual pasa el líquido corporal del huésped y en el que el analito (por ejemplo, glucosa) dentro del líquido corporal reacciona en presencia de un correactivo (por ejemplo, oxígeno) para generar un producto. Después se mide el producto usando métodos electroquímicos y, por tanto, la salida de un sistema de electrodo funciona como una medida del analito. Por ejemplo, cuando el sensor es un sensor de glucosa basado en glucosa oxidasa, la especie medida en el electrodo de trabajo es H2O2. Una enzima, glucosa oxidasa, cataliza la conversión de oxígeno y glucosa en peróxido de hidrógeno y gluconato según la siguiente reacción:
Glucosa O2 ^ Gluconato H2O2
Puesto que para cada molécula de glucosa que reacciona hay un cambio proporcional en el producto, H2O2, puede monitorizarse el cambio en H2O2 para determinar la concentración de glucosa. La oxidación de H2O2 por el electrodo de trabajo se equilibra mediante la reducción de oxígeno ambiental, el H2O2 generado por enzima y otras especies reducibles en un contraelectrodo, por ejemplo. Véase Fraser, D. M., “An Introduction to In vivo Biosensing: Progress and Problems” en “Biosensors and the Body”, D. M. Fraser, ed., 1997, págs. 1-56 John Wiley and Sons, Nueva York.
In vivo, generalmente la concentración de glucosa es aproximada cien veces o más que la concentración de oxígeno. Por consiguiente, el oxígeno es un reactivo limitante en la reacción electroquímica y, cuando se proporciona oxígeno insuficiente al sensor, el sensor es incapaz de medir de manera precisa la concentración de glucosa. Por tanto, se cree que una imprecisión o función de sensor disminuida es un resultado de problemas en la disponibilidad de oxígeno para la enzima y/o superficie(s) electroactiva(s).
Por consiguiente, en una realización alternativa, se proporciona un conducto de oxígeno (por ejemplo, un dominio de alta solubilidad de oxígeno formado a partir de silicona o productos fluoroquímicos) que se extiende desde la porción ex vivo del sensor hasta la porción in vivo del sensor para aumentar la disponibilidad de oxígeno para la enzima. El conducto de oxígeno puede formarse como una parte del material de recubrimiento (aislante) o puede ser un conducto independiente asociado con el conjunto de alambres que forma el sensor.
Materiales de superficie de contacto biológica porosos
En realizaciones alternativas, la porción 42 distal incluye un material poroso dispuesto sobre alguna porción de la misma, que modifica la respuesta de tejido del huésped al sensor. En algunas realizaciones, el material poroso que rodea el sensor potencia y prolonga ventajosamente el rendimiento del sensor y la vida útil a corto plazo ralentizando o reduciendo la migración celular al sensor y la degradación asociada que de otro modo estaría provocada por la invasión celular si el sensor estuviera directamente expuesto al entorno in vivo. Alternativamente, el material poroso puede proporcionar la estabilización del sensor a través del crecimiento penetrante de tejido dentro del material poroso a largo plazo. Los materiales porosos adecuados incluyen silicona, politetrafluoroetileno, politetrafluoroetileno expandido, poli(etileno-co-tetrafluoroetileno), poliolefina, poliéster, policarbonato, politetrafluoroetileno bioestable, homopolímeros, copolímeros, terpolímeros de poliuretanos, polipropileno (PP), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF), poli(alcohol vinílico) (PVA), poli(tereftalato de butileno) (PBT), poli(metacrilato de metilo) (PMMA), poliéter éter cetona (PEEK), poliamidas, poliuretanos, polímeros celulósicos, polisulfonas y copolímeros de bloque de los mismos incluyendo, por ejemplo, copolímeros di-bloque, tri-bloque, alternantes, al azar y de injerto, así como metales, materiales cerámicos, celulosa, polímeros de hidrogel, poli(metracrilato de 2-hidroxietilo) (pHEMA), metracrilato de hidroxietilo (HEMA), poliacrilonitrilo-poli(cloruro de vinilo) (PAN-PVC), polietileno de alta densidad, copolímeros acrílicos, nailon, poli(difloruro de vinilo), polianhídridos, poli(L-lisina), poli(L-ácido láctico), metacrilato de hidroxietilo, hidroxiapeptita, alúmina, circonia, fibra de carbono, aluminio, fosfato de calcio, titanio, aleación de titanio, nintinol, acero inoxidable y aleación de CoCr o similares, tal como se describen en la publicación estadounidense n.° US-2005-0031689-A1 y la publicación estadounidense n.° US-2005-0112169-A1.
En algunas realizaciones, el material poroso que rodea el sensor proporciona ventajas únicas a corto plazo (por ejemplo, de uno a 30 días) que pueden usarse para potenciar y prolongar el rendimiento y la vida útil del sensor. Sin embargo, tales materiales también pueden proporcionar ventajas a largo plazo (por ejemplo, más de 30 días) y por tanto ser útiles en los sensores de larga duración descritos a continuación. Particularmente, la porción in vivo del sensor (la porción del sensor que se implanta en el tejido del huésped) se encierra (parcial o completamente) en un material poroso. El material poroso puede envolverse alrededor del sensor (por ejemplo, envolviendo el material poroso alrededor del sensor o insertando el sensor en una sección de material poroso dimensionada para recibir el sensor). Alternativamente, el material poroso puede depositarse sobre el sensor (por ejemplo, mediante electrohilado de un polímero directamente sobre el mismo). En aún otras realizaciones alternativas, el sensor se inserta en una sección seleccionada de biomaterial poroso. También pueden usarse otros métodos para rodear la porción in vivo del sensor con un material poroso tal como aprecia un experto en la técnica.
El material poroso que rodea el sensor ralentiza o reduce ventajosamente la migración celular al sensor y la degradación asociada que de otro modo estaría provocada por la invasión celular si el sensor estuviera directamente expuesto al entorno in vivo. Concretamente, el material poroso proporciona una barrera que hace que la migración de células hacia el sensor sea más tortuosa y por tanto más lenta (proporcionando ventajas a corto plazo). Se cree que esto reduce o ralentiza la pérdida de sensibilidad observada normalmente en un sensor de corta duración a lo largo del tiempo.
En una realización en la que el material poroso es un material de alta solubilidad al oxígeno, tal como silicona porosa, el material poroso de alta solubilidad al oxígeno rodea algo o la totalidad de la porción 42 in vivo del sensor. Los materiales de alta solubilidad al oxígeno son materiales que conservan dinámicamente una alta disponibilidad de oxígeno que puede usarse para compensar el déficit de oxígeno local durante momentos de isquemia transitoria (por ejemplo, silicona y fluorocarbonos). Se cree que algo de ruido de señal observado normalmente por un sensor convencional puede atribuirse a un déficit de oxígeno. En una realización a modo de ejemplo, la silicona porosa rodea el sensor y de ese modo aumenta de manera eficaz la concentración de oxígeno local (proximal) al sensor. Por tanto, un aumento en la disponibilidad de oxígeno proximal al sensor tal como se consigue mediante esta realización garantiza que se proporciona un exceso de oxígeno con respecto a glucosa al sensor; reduciendo de ese modo la probabilidad de reacciones limitadas por oxígeno en el mismo. Por consiguiente, proporcionando un material de alta solubilidad al oxígeno (por ejemplo, silicona porosa) que rodea la porción in vivo del sensor, se cree que puede conseguirse una disponibilidad de oxígeno aumentada, un ruido de señal reducido, una longevidad y en última instancia un rendimiento de sensor potenciado.
Agentes bioactivos
En algunas realizaciones alternativas, se incorpora un agente bioactivo en el material poroso descrito anteriormente y/o sistema de membrana, que difunde hacia fuera hacia el entorno adyacente a la región de detección, tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2005-0031689-A1. Adicional o alternativamente, puede administrarse localmente un agente bioactivo en el sitio de salida o sitio de implantación. Los agentes bioactivos adecuados son los que modifican la respuesta de tejido del huésped al sensor, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, anestésicos, agentes inflamatorios, factores de crecimiento, agentes inmunosupresores, agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, antiproliferantes, inhibidores de ACE, agentes citotóxicos, compuestos anti­ células de barrera, compuestos de inducción de la vascularización, moléculas antisentido o mezclas de los mismos, tal como se describe con más detalle en la publicación de patente estadounidense en tramitación junto con la presente n.° US-2005-0031689-A1.
En realizaciones en las que el material poroso está diseñado para potenciar la vida útil o el rendimiento a corto plazo (por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 días) del sensor, puede elegirse un agente bioactivo adecuado para garantizar que no se produce sustancialmente crecimiento penetrante de tejido dentro de los poros del material poroso. Concretamente, proporcionando un agente bioactivo de modificación de tejido, tal como un agente antiinflamatorio (por ejemplo, dexametasona), puede inhibirse sustancialmente el crecimiento penetrante de tejido, al menos a corto plazo, con el fin de mantener un transporte de glucosa suficiente a través de los poros del material poroso para mantener una sensibilidad estable.
En realizaciones en las que el material poroso está diseñado para potenciar la vida útil o el rendimiento a largo plazo (por ejemplo, desde aproximadamente un día hasta aproximadamente un año o más) del sensor, puede elegirse un agente bioactivo adecuado, tal como un compuesto de inducción de la vascularización o un compuesto anti-células de barrera, para promover el crecimiento penetrante de tejido sin formación de células de barrera.
En algunas realizaciones alternativas, la porción in vivo del sensor está diseñada con porosidad a través de la misma, por ejemplo, un diseño en el que los alambres de sensor están configurados en una malla, una configuración en hélice suelta (concretamente, con espacios entre los alambres) o con orificios microfabricados a través de la misma. La porosidad dentro del sensor modifica la respuesta de tejido del huésped al sensor, porque el crecimiento penetrante de tejido hacia y/o a través de la porción in vivo del sensor aumenta la estabilidad del sensor y/o mejora la aceptación del huésped del sensor, prolongando de ese modo la vida útil del sensor in vivo.
Fabricación del sensor
En algunas realizaciones, el sensor se fabrica parcial o completamente usando un procedimiento de carrete a carrete continuo, en el que se automatizan una o más etapas de fabricación. En tales realizaciones, puede proporcionarse un procedimiento de fabricación sustancialmente sin necesidad de montaje manual y etapas de fijación y sustancialmente sin la necesidad de interacción humana. Puede usarse un procedimiento en el que una pluralidad de sensores de las realizaciones preferidas, incluyendo los electrodos, aislante y sistema de membrana, se fabrican de manera continua en un procedimiento semiautomatizado o automatizado.
En una realización, se forma de manera continua una pluralidad de pares trenzados para dar una bobina, en la que un electrodo de trabajo se recubre con un material aislante alrededor del que se enrolla una pluralidad de electrodos de referencia. Preferiblemente la pluralidad de pares trenzados se indexan y se mueven posteriormente desde una estación hasta la siguiente mediante lo cual el sistema de membrana se deposita en serie según las realizaciones preferidas. Preferiblemente, la bobina es continua y permanece como tal durante todo el procedimiento de fabricación del sensor, incluyendo los procedimientos de enrollado de los electrodos, aplicación de aislante y recubrimiento de membrana. Después del secado del sistema de membrana, cada sensor individual se corta a partir de la bobina continua.
Un procedimiento de carrete a carrete continuo para fabricar el sensor elimina un posible daño al sensor debido a la manipulación eliminando etapas de manipulación, y proporciona una fabricación más rápida debido a una resolución de problemas más rápida mediante aislamiento cuando un producto falla. Adicionalmente, puede facilitarse una ejecución de procedimiento debido a la eliminación de etapas que de otro modo se requerirían (por ejemplo, etapas en un procedimiento de fabricación manual). Finalmente, puede conseguirse una sistematicidad de producto aumentada o mejorada debido a procedimientos sistemáticos dentro de un entorno controlado en una operación accionada por una máquina o un robot.
En determinadas realizaciones, se usa deposición en fase de vapor (por ejemplo, deposición física en fase de vapor) para depositar uno o más de los dominios de membrana sobre el sensor. La deposición en fase de vapor puede usarse para recubrir una o más capas aislantes sobre los electrodos y uno o más de los dominios del sistema de membrana sobre las superficies electroquímicamente reactivas. El procedimiento de deposición en fase de vapor puede ser una parte de un procedimiento de fabricación continuo, por ejemplo, un procedimiento de fabricación semiautomatizado o completamente automatizado. En general se prefieren procedimientos de deposición física en fase de vapor. En tales procedimientos de deposición física en fase de vapor en la fase gaseosa para formar una película delgada, se transfiere físicamente material de origen a vacío al sustrato sin que participe ninguna reacción química. Los procedimientos de deposición física en fase de vapor incluyen evaporación (por ejemplo, térmica o mediante haz de electrones) y procedimientos de bombardeo. En realizaciones alternativas, puede usarse deposición química en fase de vapor. En procedimientos de deposición química en fase de vapor para depositar una película delgada, el sustrato se expone a uno o más precursores volátiles, que reaccionan y/o se descomponen sobre la superficie de sustrato para producir el depósito deseado. Ventajosamente, pueden implementarse procedimientos de deposición en fase de vapor para proporcionar una alta capacidad de producción de procedimientos de deposición de membrana (por ejemplo, deposición sobre al menos de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 o más electrodos por cámara), mayor sistematicidad de la membrana en cada sensor, y uniformidad aumentada del rendimiento del sensor.
Aplicador
La figura 7 es una vista lateral en despiece ordenado de un aplicador, que muestra los componentes que permiten la inserción de sensor y aguja. En esta realización, el aplicador 12 incluye un cuerpo 18 de aplicador que ayuda a alinear y guiar los componentes de aplicador. Preferiblemente, el cuerpo 18 de aplicador incluye una base 60 de cuerpo de aplicador que se engancha de manera acoplable con la unidad 14 de montaje y una tapa 62 de cuerpo de aplicador que permite relaciones apropiadas (por ejemplo, topes) entre los componentes de aplicador.
El subconjunto 20 de tubo de guía incluye un soporte 64 de tubo de guía y un tubo 66 de guía. En algunas realizaciones, el tubo de guía es una cánula. El soporte 64 de tubo de guía se desliza a lo largo del cuerpo 18 de aplicador y mantiene la posición relativa apropiada del tubo 66 de guía durante la inserción y retracción posterior. Por ejemplo, antes de y durante la inserción del sensor, el tubo 66 de guía se extiende a través del subconjunto 26 de contacto para mantener una abertura que permite una inserción fácil de la aguja a través de la misma (véanse las figuras 8 A a 8 d ). Durante la retracción del sensor, se tira del subconjunto 20 de tubo de guía, se engancha con y hace que la aguja y componentes móviles asociados se retraigan de vuelta al interior del aplicador 12 (véanse las figuras 8 C y 8 D). En algunas realizaciones, se coloca un lubricante (por ejemplo, vaselina) dentro del elemento 36 de sellado del subconjunto de contacto de tal manera que rodea el tubo de guía (por ejemplo, cánula), permitiendo de ese modo que el tubo de guía se retraiga fácilmente de vuelta al interior del aplicador, por ejemplo, sin provocar la compresión o deformación del elemento 36 de sellado.
Se proporciona un subconjunto 68 de aguja que incluye un soporte 70 de aguja y una aguja 72. El soporte 70 de aguja actúa conjuntamente con los otros componentes de aplicador y soporta la aguja 72 entre sus posiciones extendida y retraída. La aguja puede ser de cualquier tamaño apropiado que puede abarcar el sensor 32 y ayudar en su inserción en el huésped. Los tamaños preferidos incluyen desde aproximadamente calibre 32 o menos hasta aproximadamente calibre 18 o más, más preferiblemente desde aproximadamente calibre 28 hasta aproximadamente calibre 25, para proporcionar una inserción cómoda para el huésped. Haciendo referencia al diámetro interno de la aguja, es preferible de aproximadamente 0,006 pulgadas a aproximadamente 0,023 pulgadas, y lo más preferible es de 0,013 pulgadas. El soporte 70 de aguja está configurado para engancharse con el soporte 64 de tubo de guía, mientras que la aguja 72 está configurada para anidarse de manera deslizante dentro del tubo 66 de guía, lo que permite una inserción (y retracción) guiada fácil de la aguja a través del subconjunto 26 de contacto.
Se proporciona un subconjunto 74 de vástago de empuje que incluye un soporte 76 de vástago de empuje y un vástago 78 de empuje. El soporte 76 de vástago de empuje actúa conjuntamente con otros componentes de aplicador para garantizar que el sensor se inserta de manera apropiada en la piel del huésped, concretamente el soporte 76 de vástago de empuje porta el vástago 78 de empuje entre sus posiciones extendida y retraída. En esta realización, el vástago 78 de empuje está configurado para anidarse de manera deslizante dentro de la aguja 72, que permite empujar (liberar) el sensor 32 a partir de la aguja 72 tras la retracción de la aguja, lo cual se describe con más detalle con referencia a las figuras 8 A a 8 D. En algunas realizaciones, se diseña o se permite un ligero doblado o forma en serpentín en el sensor con el fin de mantener el sensor dentro de la aguja mediante interferencia. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que una ligera instalación por fricción del sensor dentro de la aguja minimiza el movimiento del sensor durante la retirada de la aguja y mantiene el sensor dentro de la aguja antes de la retirada de la aguja.
Se proporciona un subconjunto 22 de émbolo que incluye un émbolo 80 y una tapa 82 de émbolo. El subconjunto 22 de émbolo actúa conjuntamente con otros componentes de aplicadores para garantizar una inserción apropiada y posterior retracción de los componentes de aplicador. En esta realización, el émbolo 80 está configurado para engancharse con el vástago de empuje para garantizar que el sensor permanece extendido (concretamente, en el huésped) durante la retracción, tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 8 C.
Inserción de sensor
Las figuras 8 A a 8 D son vistas en sección transversal laterales, esquemáticas, que ilustran los componentes de aplicador y sus relaciones de actuación conjunta en diversas etapas de inserción de sensor. La figura 8 A ilustra la aguja y el sensor cargado antes de la inserción de sensor. La figura 8 B ilustra la aguja y el sensor tras la inserción de sensor. La figura 8 C ilustra el sensor y aguja durante la retracción de la aguja. La figura 8 D ilustra el sensor que permanece dentro del subconjunto de contacto tras la retracción de la aguja. Aunque las realizaciones descritas en el presente documento sugieren una inserción y/o retracción manuales de los diversos componentes, también puede emplearse la automatización de una o más de las etapas. Por ejemplo, pueden implementarse mecanismos cargados por resorte que pueden activarse para insertar y/o retraer automáticamente el sensor, la aguja u otros componentes de aplicador de actuación conjunta.
Haciendo referencia a la figura 8 A, se muestra el sensor 32 dispuesto dentro de la aguja 72, que está dispuesta dentro del tubo 66 de guía. En esta realización, el tubo 66 de guía se proporciona para mantener una abertura dentro del subconjunto 26 de contacto y/o los contactos 28 para proporcionar una fricción mínima entre la aguja 72 y el subconjunto 26 de contacto y/o los contactos 28 durante la inserción y retracción de la aguja 72. Sin embargo, el tubo de guía es un componente opcional, que puede ser ventajoso en algunas realizaciones en las que el subconjunto 26 de contacto y/o los contactos 28 están formados a partir de un elastómero u otro material con un coeficiente de fricción relativamente alto y que puede omitirse en otras realizaciones en las que el subconjunto 26 de contacto y/o los contactos 28 están formados a partir de un material con un coeficiente de fricción relativamente bajo (por ejemplo, material de plástico duro o metal). Un tubo de guía o similar puede preferirse en realizaciones en las que el subconjunto 26 de contacto y/o los contactos 28 están formados a partir de un material diseñado para sujetar por fricción el sensor 32 (véase la figura 8 D), por ejemplo, mediante las características de relajación de un elastómero o similar. En estas realizaciones, el tubo de guía se proporciona para facilitar la inserción de la aguja a través de los contactos, al tiempo que se permite una sujeción por fricción de los contactos sobre el sensor 32 tras la posterior retracción de la aguja. La estabilización del sensor en o sobre los contactos 28 se describe con más detalle con referencia a la figura 8 D y siguientes. Aunque la figura 8 A ilustra la aguja y el sensor insertados en el subconjunto de contacto como configuración cargada inicial, realizaciones alternativas contemplan una etapa de cargar la aguja a través del tubo 66 de guía y/o los contactos 28 antes de la inserción de sensor.
Haciendo referencia a la figura 8 B, el sensor 32 y la aguja 72 se muestran en una posición extendida. En esta etapa, el vástago 78 de empuje se ha forzado a una posición avanzada, por ejemplo empujando el émbolo mostrado en la figura 7 o similares. El émbolo 22 (figura 7) está diseñado para actuar conjuntamente con otros de los componentes de aplicador para garantizar que el sensor 32 y la aguja 72 se extienden juntos hasta una posición avanzada (tal como se muestra); concretamente, el vástago 78 de empuje está diseñado para actuar conjuntamente con otros de los componentes de aplicador para garantizar que el sensor 32 mantiene la posición avanzada simultáneamente dentro de la aguja 72.
Haciendo referencia a la figura 8 C, se muestra la aguja 72 durante el procedimiento de retracción. En esta etapa, el vástago 78 de empuje se mantiene en su posición extendida (avanzada) con el fin de mantener el sensor 32 en su posición extendida (avanzada) hasta que la aguja 72 se ha retraído de manera sustancialmente completa desde los contactos 28. Simultáneamente, los componentes de aplicador de actuación conjunta retraen la aguja 72 y el tubo 66 de guía hacia atrás mediante un movimiento de tracción (manual o automatizado) sobre los mismos. En realizaciones preferidas, el soporte 64 de tubo de guía (figura 7) se engancha con componentes de aplicador de actuación conjunta de tal manera que un movimiento hacia atrás (retracción) aplicado al soporte de tubo de guía retrae la aguja 72 y el tubo 66 de guía, sin retraer (inicialmente) el vástago 78 de empuje. En una realización alternativa, puede omitirse el vástago 78 de empuje y mantenerse el sensor 32 en su posición avanzada mediante una leva, elastómero o similar, que está en contacto con una porción del sensor mientras la aguja se mueve sobre otra porción del sensor. Pueden cortarse una o más ranuras en la aguja para mantener el contacto con el sensor durante la retracción de la aguja.
Haciendo referencia a la figura 8 D, la aguja 72, el tubo 66 de guía y el vástago 78 de empuje se retraen todos ellos a partir del subconjunto 26 de contacto, dejando el sensor 32 dispuesto en el mismo. Los componentes de aplicador de actuación conjunta están diseñados de tal manera que, cuando la aguja 72 se ha alejado sustancialmente de los contactos 28 y/o el subconjunto 26 de contacto, el vástago 78 de empuje se retrae junto con la aguja 72 y el tubo 66 de guía. Entonces puede liberarse el aplicador 12 (manual o automáticamente) a partir de los contactos 28, tal como se describe con más detalle en otra parte en el presente documento, por ejemplo con referencia a las figuras 9D y 10A.
Las realizaciones preferidas están diseñadas generalmente con contactos elastoméricos para garantizar una fuerza de retención que retiene el sensor 32 dentro de la unidad 14 de montaje y para garantizar una conexión eléctrica estable del sensor 32 y sus contactos 28 asociados. Aunque las realizaciones ilustradas y el texto asociado describen el sensor 32 que se extiende a través de los contactos 28 para formar una instalación por fricción en los mismos, se contempla una variedad de alternativas. En una realización alternativa, el sensor está configurado para estar dispuesto adyacente a los contactos (en vez de entre los contactos). Los contactos pueden construirse en una variedad de configuraciones conocidas, por ejemplo, contactos metálicos, dedos en voladizo, clavijas de tipo pogo o similares, que están configurados para presionar contra el sensor tras la retracción de la aguja.
Generalmente se prefiere que un contacto 28 esté formado a partir de un material con una dureza de durómetro de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 Shore A, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 Shore A e incluso más preferiblemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 Shore A. En una implementación de un sensor de analito transcutáneo tal como se describe con referencia a las realizaciones preferidas, el contacto 28 está formado a partir de un material con una dureza de durómetro de aproximadamente 20 Shore A para maximizar la adaptación (por ejemplo, compresión) del contacto alrededor del sensor y/o dentro del elemento de sellado. En otra implementación de un sensor de analito transcutáneo tal como se describe con referencia a las realizaciones preferidas, el contacto 28 está formado a partir de un material con una dureza de durómetro de aproximadamente 50 Shore A para aumentar la resistencia del contacto 28 (por ejemplo, aumentar la resistencia a la compresión). Aunque anteriormente se han proporcionado algunos ejemplos, un experto en la técnica apreciará que también pueden emplearse ventajosamente materiales de sellado con dureza de durómetro superior o inferior.
En algunas realizaciones, la dureza de durómetro de los contactos 28 elastoméricos es superior a la dureza de durómetro del elemento 36 de sellado. En un ejemplo, la dureza de durómetro de los contactos es de aproximadamente 50 Shore A y la dureza de durómetro del elemento de sellado es aproximadamente de 20 Shore A; sin embargo, puede elegirse una variedad de materiales con dureza de durómetro dentro del intervalo preferido (normalmente, desde aproximadamente 5 Shore A hasta aproximadamente 80 Shore A). En estas realizaciones, los contactos de dureza de durómetro superior proporcionan generalmente una mayor estabilidad mientras que el elemento de sellado de dureza de durómetro inferior proporciona generalmente una compresión y/o sello superiores alrededor de los contactos.
En algunas realizaciones, la dureza de durómetro del elemento 36 de sellado es superior a la dureza de durómetro de los contactos 28 elastoméricos. En un ejemplo, la dureza de durómetro del elemento de sellado es de aproximadamente 50 Shore A y la dureza de durómetro de los contactos es de aproximadamente 20 Shore A, sin embargo puede elegirse una variedad de materiales con dureza de durómetro dentro del intervalo preferido (normalmente, desde aproximadamente 5 Shore A hasta aproximadamente 80 Shore A). En estas realizaciones, el elemento de sellado de dureza de durómetro superior proporciona una mayor estabilidad mientras que los contactos de dureza de durómetro inferior proporcionan una compresión y/o sello superiores.
Las realizaciones ilustradas están diseñadas con contactos 28 coaxiales; concretamente, los contactos 28 están configurados para entrar en contacto con los electrodos 44, 46 de trabajo y de referencia axialmente a lo largo de la porción 42 distal del sensor 32 (véase la figura 6 A). Tal como se muestra en la figura 6 A, el electrodo 44 de trabajo se extiende más lejos que el electrodo 46 de referencia, lo cual permite la conexión coaxial de los electrodos 44, 46 con los contactos 28 en ubicaciones separadas a lo largo de la porción distal del sensor (véanse también las figuras 10B y 11B). Aunque las realizaciones ilustradas emplean un diseño coaxial, se contemplan otros diseños dentro del alcance de las realizaciones preferidas. Por ejemplo, el electrodo de referencia puede estar posicionado sustancialmente adyacente al (pero separado del) electrodo de trabajo en la porción distal del sensor. De esta manera, los contactos 28 pueden diseñarse uno al lado de otro en vez de coaxialmente a lo largo del eje del sensor.
La figura 9A es una vista en perspectiva de un aplicador y una unidad de montaje en una realización que incluye un mecanismo 84 de retención de seguridad. El mecanismo 84 de retención de seguridad está configurado para bloquear el subconjunto 22 de émbolo en una posición estacionaria de tal manera que no puede empujarse accidentalmente antes de la liberación del mecanismo de retención de seguridad. En esta realización, el sistema 10 de sensor se envasa preferiblemente (por ejemplo, se envía) en esta configuración bloqueada, en la que el mecanismo 84 de retención de seguridad sujeta el subconjunto 22 de émbolo en su posición extendida, de tal manera que el sensor 32 no puede insertarse prematuramente (por ejemplo, liberarse accidentalmente). El mecanismo 84 de retención de seguridad está configurado de tal manera que una fuerza de tracción mostrada en el sentido de la flecha (véase la figura 9A) libera el bloqueo del mecanismo de retención de seguridad sobre el subconjunto de émbolo, permitiendo de ese modo la inserción de sensor. Aunque en el presente documento se ilustra y se describe un mecanismo de retención de seguridad que bloquea el subconjunto de émbolo, se contempla una variedad de configuraciones de mecanismo de retención de seguridad que bloquean el sensor para impedir que se libere prematuramente (es decir, que bloquean el sensor antes de la liberación del mecanismo de retención de seguridad), tal como puede apreciar un experto en la técnica, y se encuentran dentro del alcance de las realizaciones preferidas.
La figura 9A ilustra adicionalmente un mecanismo 86 de bloqueo de fuerza incluido en determinadas realizaciones alternativas del sistema de sensor, en el que el mecanismo 86 de bloqueo de fuerza está configurado para garantizar un acoplamiento apropiado entre la unidad 16 de electrónica y la unidad 14 de montaje (véase la figura 13A, por ejemplo). En realizaciones en las que está formado un sello entre la unidad de montaje y la unidad de electrónica, tal como se describe con más detalle en otra parte en el presente documento, puede requerirse una fuerza apropiada para garantizar que se ha formado suficientemente un sello entre las mismas; en algunas circunstancias, puede ser ventajoso garantizar que la unidad de electrónica se ha acoplado de manera apropiada (por ejemplo, instalación con apriete o acoplamiento sellado) a la unidad de montaje. Por consiguiente, tras la liberación del aplicador 12 a partir de la unidad 14 de montaje (tras la inserción de sensor), y tras la inserción de la unidad 16 de electrónica en la unidad 14 de montaje, el mecanismo 86 de bloqueo de fuerza permite que el usuario garantice un acoplamiento y/o sello apropiados entre las mismas. En la práctica, un usuario hace pivotar (por ejemplo, levanta o retuerce) el mecanismo de bloqueo de fuerza de tal manera que proporciona fuerza sobre la unidad 16 de electrónica tirando hacia arriba de la lengüeta circular ilustrada en la figura 9A; preferiblemente el mecanismo de bloqueo de fuerza se libera después de eso. Aunque se ilustran un sistema y un método para proporcionar una instalación segura y/o de sellado entre la unidad de electrónica y la unidad de montaje, pueden emplearse otros diversos mecanismos de bloqueo de fuerza que usan una variedad de sistemas y métodos para proporcionar una instalación segura y/o de sellado entre la unidad de electrónica y la unidad de montaje (alojamiento).
Las figuras 9B a 9D son vistas laterales de un aplicador y una unidad de montaje en una realización, que muestran diversas etapas de inserción de sensor. La figura 9b es una vista lateral del aplicador enganchado de manera acoplada a la unidad de montaje antes de la inserción de sensor. La figura 9C es una vista lateral de la unidad de montaje y el aplicador después de haberse empujado el subconjunto de émbolo, extendiéndose la aguja y el sensor a partir de la unidad de montaje (concretamente, a través de la piel del huésped). La figura 9D es una vista lateral de la unidad de montaje y el aplicador después de haberse retraído el subconjunto de tubo de guía, retrayéndose la aguja de vuelta al interior del aplicador. Aunque los dibujos y el texto asociado ilustran y describen realizaciones en las que el aplicador está diseñado para inserción y/o retracción manual, puede emplearse alternativamente la inserción y/o retracción automatizada del sensor/aguja, por ejemplo, usando componentes cargados por resorte.
Las realizaciones preferidas proporcionan ventajosamente un sistema y método para una inserción fácil del sensor y posterior retracción de la aguja en un único movimiento de empuje-tracción. Debido al sistema de retención mecánico del aplicador, el usuario proporciona una fuerza continua sobre la tapa 82 de émbolo y el soporte 64 de tubo de guía que inserta y retrae la aguja en un movimiento continuo. Cuando un usuario agarra el aplicador, sus dedos agarran el soporte 64 de tubo de guía mientas que su pulgar (u otro dedo) está posicionado sobre la tapa 82 de émbolo. El usuario aprieta sus dedos y pulgar juntos de manera continua, lo cual provoca que la aguja se inserte (a medida que el émbolo se desliza hacia delante) y posteriormente se retraiga (a medida que el soporte de tubo de guía se desliza hacia atrás) debido al sistema de elementos de retención ubicados dentro del aplicador (figuras 7 a 9) sin ningún cambio necesario de agarre o fuerza, dejando el sensor implantado en el huésped. En algunas realizaciones, un par de torsión continuo, cuando los componentes de aplicador están configurados para engancharse de manera rotatoria entre sí, puede sustituir a la fuerza continua. Algunos sensores de la técnica anterior, en contraposición a los sensores de las realizaciones preferidas, presentan etapas de inserción y retracción complejas, de múltiples etapas o de múltiples componentes, para insertar y retirar la aguja a partir del sistema de sensor.
La figura 9B muestra la unidad de montaje y el aplicador en la posición lista. El sistema de sensor puede enviarse en esta configuración o puede indicarse al usuario que acople el aplicador 12 con la unidad 14 de montaje antes de la inserción de sensor. El ángulo de inserción a está fijado preferiblemente por el enganche de acoplamiento del aplicador 12. En la realización ilustrada, el ángulo de inserción a está fijado en el aplicador 12 por el ángulo de la base 60 de cuerpo de aplicador con el árbol del cuerpo 18 de aplicador. Sin embargo, puede implementarse una variedad de sistemas y métodos para garantizar una colocación apropiada. La colocación apropiada garantiza que al menos una porción del sensor 32 se extiende por debajo de la dermis del huésped tras la inserción. En realizaciones alternativas, el sistema 10 de sensor está diseñado con una variedad de ángulos de inserción ajustables. Una variedad de ángulos de inserción puede ser ventajosa para admitir una variedad de ubicaciones de inserción y/o configuraciones de dermis individuales (por ejemplo, grosor de la dermis). En realizaciones preferidas, el ángulo de inserción a es de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 90 grados, más preferiblemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60 grados e incluso más preferiblemente de aproximadamente 45 grados.
En la práctica, la unidad de montaje se coloca en una ubicación apropiada sobre la piel del huésped, por ejemplo, la piel del brazo, muslo o abdomen. Por tanto, retirar la capa 9 de soporte a partir de la almohadilla 8 adhesiva y presionar la porción de base de la unidad de montaje sobre la piel adhiere la unidad de montaje a la piel del huésped.
La figura 9C muestra la unidad de montaje y el aplicador después de haberse extendido la aguja 72 a partir de la unidad 14 de montaje (concretamente, insertado en el huésped) empujando el subconjunto 22 de vástago de empuje al interior del aplicador 12. En esta posición, el sensor 32 está dispuesto dentro de la aguja 72 (concretamente, en la posición dentro del huésped) y sujeto por los componentes de aplicador de actuación conjunta. En realizaciones alternativas, la unidad de montaje y/o el aplicador pueden estar configurados con la aguja/sensor inicialmente extendido. De esta manera, puede simplificarse el diseño mecánico y puede eliminarse o modificarse la etapa de inserción asistida por émbolo. La aguja puede insertarse simplemente mediante una fuerza manual para perforar la piel del huésped y sólo se requiere una etapa (de tracción) en el aplicador, que retira la aguja a partir de la piel del huésped.
La figura 9D muestra la unidad de montaje y el aplicador después de haberse retraído la aguja 72 al interior del aplicador 12, exponiendo el sensor 32 al tejido del huésped. Durante la retracción de la aguja, el subconjunto de vástago de empuje mantiene el sensor en su posición extendida (concretamente, dentro del huésped). En realizaciones preferidas, la retracción de la aguja bloquea de manera irreversible la aguja dentro del aplicador de modo que no puede liberarse, volver a insertarse o reutilizarse de manera accidental y/o intencionada. El aplicador está configurado preferiblemente como dispositivo desechable para reducir o eliminar una posibilidad de exposición de la aguja tras la inserción al interior del huésped. Sin embargo, también se contempla un aplicador reutilizable o recargable en algunas realizaciones alternativas. Tras la retracción de la aguja, el aplicador 12 puede liberarse a partir de la unidad de montaje, por ejemplo, presionando el/los elemento(s) 30 de retención de liberación y disponerse el aplicador de manera apropiada. En realizaciones alternativas, pueden implementarse otras configuraciones de acoplamiento y liberación entre la unidad de montaje y el aplicador, o el aplicador puede liberarse automáticamente a partir de la unidad de montaje tras la inserción de sensor y posterior retracción de la aguja. En una realización alternativa, un elemento de sujeción de retención (por ejemplo, configuración de bola y rebaje) sujeta y libera la unidad de electrónica (o el aplicador).
En una realización alternativa, la unidad de montaje está configurada para acoplarse de manera liberable con el aplicador y la unidad de electrónica de tal manera que, cuando el aplicador se acopla de manera liberable a la unidad de montaje (por ejemplo, tras la inserción de sensor), la unidad de electrónica está configurada para deslizarse al interior de la unidad de montaje, activando de ese modo la liberación del aplicador y el acoplamiento simultáneo de la unidad de electrónica a la unidad de montaje. Pueden usarse componentes mecánicos de actuación conjunta, por ejemplo, configuraciones de tipo bola y rebaje deslizante, para lograr el acoplamiento de la unidad de electrónica y la liberación del aplicador simultáneos.
Las figuras 9E a 9G son vistas en perspectiva de un sistema 310 de sensor de una realización alternativa, que incluye un aplicador 312, una unidad 316 de electrónica y una unidad 314 de montaje, que muestran diversas etapas de liberación de aplicador y/o acoplamiento de unidad de electrónica. La figura 9E es una vista en perspectiva del aplicador enganchado de manera acoplada a la unidad de montaje tras la inserción de sensor. La figura 9F es una vista en perspectiva de la unidad de montaje y el aplicador enganchados de manera acoplada mientras que la unidad de electrónica se inserta de manera deslizante en la unidad de montaje. La figura 9G es una vista en perspectiva de la unidad de electrónica enganchada de manera acoplada con la unidad de montaje después de haberse liberado el aplicador.
En general, el sistema 310 de sensor comprende un sensor adaptado para su inserción transcutánea al interior de la piel de un huésped; un alojamiento 314 adaptado para su colocación adyacente a la piel del huésped; una unidad 316 de electrónica que puede unirse de manera liberable al alojamiento; y un aplicador 312 configurado para insertar el sensor a través del alojamiento 314 y al interior de la piel del huésped, en el que el aplicador 312 está adaptado para acoplarse de manera liberable con el alojamiento 314, y en el que el sistema 310 está configurado para liberar el aplicador 312 a partir del alojamiento cuando la unidad 316 de electrónica está unida al alojamiento 314.
La figura 9E muestra el sistema 310 de sensor después de haberse insertado el sensor y antes de la liberación del aplicador 312. En esta realización, la unidad 316 de electrónica está diseñada para deslizarse al interior de la unidad 314 de montaje. Preferiblemente, la unidad 316 de electrónica está configurada y dispuesta para deslizarse al interior de la unidad 314 de montaje únicamente en una orientación. En la realización ilustrada, el extremo de inserción presenta una sección ligeramente decreciente y en cola de milano con el fin de guiar la inserción de la unidad 316 de electrónica al interior del alojamiento 314; sin embargo son posibles otras configuraciones de autoalineación. De esta manera, la unidad 316 de electrónica se autoalinea y orienta la unidad 316 de electrónica en el alojamiento, garantizando una instalación apropiada y una conexión electrónica segura con el sensor.
La figura 9F muestra el sistema 310 de sensor después de haberse insertado la unidad 316 de electrónica en el mismo. Preferiblemente, la unidad 316 de electrónica se instala por deslizamiento en la unidad de montaje. En algunas realizaciones, el sistema 310 de sensor puede estar diseñado para permitir que la unidad 316 de electrónica se una a la unidad 314 de montaje (es decir, se conecte operativamente al sensor) antes de fijar el sistema 310 de sensor al huésped. Ventajosamente, este diseño proporciona estabilidad mecánica para el sensor durante la inserción de transmisor.
La figura 9G muestra el sistema 310 de sensortras la liberación del aplicador 312 a partir de la unidad 314 de montaje y la unidad 316 de electrónica. En esta realización, el sistema 310 de sensor está configurado de tal manera que el acoplamiento de la unidad de electrónica a la unidad de montaje activa la liberación del aplicador 312 a partir de la unidad 314 de montaje.
Por tanto, el sistema 310 de sensor descrito anteriormente, también denominado sistema de inserción por deslizamiento, permite la autoalineación de la unidad de electrónica, crea un sello mejorado alrededor de los contactos debido a una mayor fuerza de sujeción, proporciona estabilidad mecánica para el sensor durante la inserción de la unidad de electrónica y provoca la liberación automática del aplicador y el bloqueo simultáneo de la unidad de electrónica al interior de la unidad de montaje.
Aunque el diseño global del sistema 10 de sensor da como resultado un volumen miniaturizado en comparación con numerosos dispositivos convencionales, tal como se describe con más detalle a continuación; el sistema 310 de sensor permite además una reducción del volumen, en comparación, por ejemplo, con el sistema 10 de sensor descrito anteriormente.
Las figuras 9H y 9I son vistas desde arriba comparativas del sistema de sensor mostrado en la realización alternativa ilustrada en las figuras 9E a 9G y en comparación con las realizaciones ilustradas en otra parte (véanse las figuras 1 a 3 y 10 a 12, por ejemplo). Concretamente, la realización alternativa descrita con referencia a las figuras 9E a 9G permite además un tamaño reducido (por ejemplo, masa, volumen y similares) del dispositivo en comparación con determinados otros dispositivos. Se ha descubierto que el tamaño (incluyendo volumen y/o área de superficie) del dispositivo puede afectar al funcionamiento del dispositivo. Por ejemplo, el movimiento de la unidad de montaje/unidad de electrónica provocado por influencias externas (por ejemplo, golpes u otro movimiento en la piel) se traduce al sensor in vivo, provocando artefacto por movimiento (por ejemplo, un efecto sobre la señal o similares). Por consiguiente, permitiendo una reducción del tamaño, puede lograrse una señal más estable con una comodidad para el paciente global mejorada.
Por consiguiente, el sistema 310 de inserción por deslizamiento descrito en el presente documento, incluyendo los sistemas y métodos para insertar el sensor y conectar la unidad de electrónica a la unidad de montaje, permite que el subconjunto de unidad 316 de montaje/unidad 314 de electrónica tenga un volumen de menos de aproximadamente 10 cm3, más preferiblemente menos de aproximadamente 8 cm3 e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 6 cm3, 5 cm3 o 4 cm3 o menos. En general, el subconjunto de unidad 316 de montaje/unidad 314 de electrónica comprende una primera superficie principal y una segunda superficie principal opuesta a la primera superficie principal. La primera y la segunda superficies principales juntas representan preferiblemente al menos aproximadamente el 50% del área de superficie del dispositivo; la primera y la segunda superficies principales definen, cada una, un área de superficie, en las que el área de superficie de cada superficie principal es de menos de o igual a aproximadamente 10 cm2, preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 8 cm2y más preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 6,5 cm2, 6 cm2, 5,5 cm2, 5 cm2, 4,5 cm2 o 4 cm2 o menos. Normalmente, el subconjunto de unidad 316 de montaje/unidad 314 de electrónica tiene una longitud 320 de menos de aproximadamente 40 mm por una anchura 322 de menos de aproximadamente 20 mm y un grosor de menos de aproximadamente 10 mm, y más preferiblemente una longitud 320 menos de o igual a aproximadamente 35 mm por una anchura 322 de menos de o igual a aproximadamente 18 mm por un grosor de menos de o igual a aproximadamente 9 mm.
En algunas realizaciones, el conjunto de unidad 14 de montaje/unidad 16 de electrónica tiene las siguientes propiedades dimensionales: preferiblemente una longitud de aproximadamente 6 cm o menos, más preferiblemente de aproximadamente 5 cm o menos, todavía más preferiblemente de aproximadamente 4,6 cm o menos, incluso más preferiblemente de 4 cm o menos, y lo más preferiblemente de aproximadamente 3 cm o menos; preferiblemente una anchura de aproximadamente 5 cm o menos, más preferiblemente de aproximadamente 4 cm o menos, incluso más preferiblemente de 3 cm o menos, incluso todavía más preferiblemente de aproximadamente 2 cm o menos, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1,5 cm o menos; y/o preferiblemente un grosor de aproximadamente 2 cm o menos, más preferiblemente de aproximadamente 1,3 cm o menos, todavía más preferiblemente de aproximadamente 1 cm o menos, incluso todavía más preferiblemente de aproximadamente 0,7 cm o menos, y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,5 cm o menos. El conjunto de unidad 14 de montaje/unidad 16 de electrónica tiene preferiblemente un volumen de aproximadamente 20 cm3 o menos, más preferiblemente de aproximadamente 10 cm3 o menos, todavía más preferiblemente de aproximadamente 5 cm3 o menos, y lo más preferiblemente de aproximadamente 3 cm3 o menos; y preferiblemente pesa 12 g o menos, más preferiblemente aproximadamente 9 g o menos, y lo más preferiblemente aproximadamente 6 g o menos, aunque en algunas realizaciones la unidad de electrónica puede pesar más de aproximadamente 12 g, por ejemplo, hasta aproximadamente 25 g, 45 g o 90 g.
En algunas realizaciones, el sensor 32 sale de la base de la unidad 14 de montaje en una ubicación distante de un borde de la base. En algunas realizaciones, el sensor 32 sale de la base de la unidad 14 de montaje en una ubicación sustancialmente más cerca del centro de los bordes de la misma. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que proporcionando un orificio de salida para el sensor 32 ubicado alejado de los bordes, el sensor 32 puede protegerse frente al movimiento entre el cuerpo y la unidad de montaje, desgarro del sensor mediante una fuente externa y/o contaminantes del entorno (por ejemplo, microorganismos) que pueden migrar bajo los bordes de la unidad de montaje. En algunas realizaciones, el sensor sale de la unidad de montaje alejado de un borde exterior del dispositivo.
Sin embargo, en algunas realizaciones alternativas, el sensor sale de la unidad 14 de montaje en un borde o cerca de un borde del dispositivo. En algunas realizaciones, la unidad de montaje está configurada de tal manera que el orificio (ubicación) de salida del sensor es ajustable; por tanto, en realizaciones en las que la profundidad de la inserción de sensor es ajustable, pueden proporcionarse de ese modo seis grados de libertad.
Almohadilla adhesiva extensible
En determinadas realizaciones, se usa una almohadilla adhesiva con el sistema de sensor. Una variedad de parámetros de diseño son deseables cuando se elige una almohadilla adhesiva para la unidad de montaje. Por ejemplo: 1 ) la almohadilla adhesiva puede ser lo suficientemente resistente como para mantener un contacto completo en todo momento y durante todos los movimientos (los dispositivos que se desprenden, aunque sea ligeramente, de la piel tienen un mayor riesgo de contaminación e infección), 2 ) la almohadilla adhesiva puede ser a prueba de agua o permeable al agua de tal manera que el huésped puede llevar puesto el dispositivo aunque transpire intensamente, se duche o incluso nade en algunos casos, 3) la almohadilla adhesiva puede ser lo suficientemente flexible como para resistir fuerzas lineales y de rotación debidas a movimientos del huésped, 4) la almohadilla adhesiva puede ser cómoda para el huésped, 5) la almohadilla adhesiva puede ser fácilmente desprendible para minimizar el daño para el huésped, 6 ) y/o la almohadilla adhesiva puede ser fácilmente desprendible para proteger el sensor durante el desprendimiento. Desafortunadamente, estos parámetros de diseño son difíciles de satisfacer simultáneamente usando almohadillas adhesivas conocidas, por ejemplo, hay almohadillas adhesivas médicas resistentes disponibles pero habitualmente no son precisas (por ejemplo, requieren una fuerza de “rasgado” significativa durante el desprendimiento) y pueden ser dolorosas durante el desprendimiento debido a la fuerza de su adhesión.
Por tanto, las realizaciones preferidas proporcionan una almohadilla 8 ' adhesiva para montar la unidad de montaje sobre el huésped, incluyendo una almohadilla adhesiva médica suficientemente resistente que satisface uno o más requisitos de resistencia y flexibilidad descritos anteriormente, y proporciona además un desprendimiento fácil, preciso e indoloro a partir de la piel del huésped. La figura 10A es una vista lateral del conjunto de sensor, que ilustra el sensor implantado en el huésped con la unidad de montaje adherida a la piel del huésped mediante una almohadilla adhesiva en una realización. Concretamente, la almohadilla 8 ' adhesiva está formada a partir de un material extensible que puede retirarse fácilmente a partir de la piel del huésped estirándolo longitudinalmente en una dirección sustancialmente paralela (o formando hasta aproximadamente 35 grados con respecto) al plano de la piel. Se cree que esta retirada fácil, precisa e indolora es una función tanto de la alta extensibilidad como de la fácil estirabilidad de la almohadilla adhesiva.
En una realización, la almohadilla adhesiva extensible incluye una capa de espuma polimérica o está formada a partir de espuma de almohadilla adhesiva. Se cree que la adaptabilidad y elasticidad de la espuma ayuda en la adaptación a la piel y la flexibilidad durante el movimiento de la piel. En otra realización, puede usarse una almohadilla adhesiva maciza estirable, tal como una almohadilla adhesiva maciza a base de caucho o a base de acrilato. En otra realización, la almohadilla adhesiva comprende una película, que puede ayudar a aumentar la resistencia de soporte de carga y la resistencia a la ruptura de la almohadilla adhesiva.
Las figuras 10B a 10C ilustran el desprendimiento inicial y continuado de la unidad de montaje a partir de la piel del huésped estirando la almohadilla adhesiva extensible en una realización. Para desprender el dispositivo, se tira de la almohadilla adhesiva de soporte en una dirección sustancialmente paralela (o formando hasta aproximadamente 35 grados con respecto) al plano del dispositivo. Simultáneamente, la almohadilla adhesiva extensible se estira y se desprende a partir de la piel de una manera relativamente fácil e indolora.
En una implementación, la unidad de montaje se une a la piel del huésped mediante una única capa de almohadilla 8 ' adhesiva extensible, que se ilustra en las figuras 10A a 10C. La almohadilla adhesiva extensible incluye una lengüeta 52 de tracción sustancialmente no extensible, que puede incluir una capa de almohadilla adhesiva ligera que permite sujetarla sobre la unidad 14 de montaje antes del desprendimiento. Adicionalmente, la almohadilla adhesiva puede incluir además una lengüeta 54 de sujeción sustancialmente no extensible, que permanece unida a la unidad de montaje durante el estiramiento de desprendimiento para dificultar el desprendimiento completo y/o descontrolado de la unidad de montaje a partir de la piel.
En una implementación alternativa, la almohadilla 8 ' adhesiva incluye dos lados, incluyendo la almohadilla adhesiva extensible y una almohadilla adhesiva de soporte (no mostrada). En esta realización, la almohadilla adhesiva de soporte se une a la superficie 25 trasera de la unidad de montaje mientras que la almohadilla 8 ' adhesiva extensible se une a la piel del huésped. Ambas almohadillas adhesivas proporcionan características de resistencia, flexibilidad y a prueba de agua o permeables al agua suficientes para su adhesión a la superficie respectiva. En algunas realizaciones, las almohadillas adhesivas de soporte y extensible están particularmente diseñadas con una unión optimizada para sus superficies de unión respectivas (concretamente, la unidad de montaje y la piel).
En otra implementación alternativa, la almohadilla 8 ' adhesiva incluye una almohadilla adhesiva extensible de doble lado que rodea una capa central o capa de soporte (no mostrada). La capa de soporte puede comprender una película de soporte convencional o puede estar formada a partir de espuma para potenciar la comodidad, adaptabilidad y flexibilidad. Preferiblemente, cada lado de la almohadilla adhesiva de doble lado está diseñado respectivamente para una superficie de unión apropiada (concretamente, la unidad de montaje y la piel). Son posibles una variedad de configuraciones de desprendimiento por estiramiento alternativas. El desprendimiento controlado de uno o ambos lados de la almohadilla adhesiva puede facilitarse por las longitudes relativas de cada lado de almohadilla adhesiva, mediante la incorporación de una zona de almohadilla no adhesiva o similares.
Las figuras 11A y 11B son vistas en perspectiva y en sección transversal lateral, respectivamente, de la unidad de montaje inmediatamente después de la inserción de sensor y liberación del aplicador a partir de la unidad de montaje. En una realización, tal como se ilustra en las figuras 11A y 11B, el subconjunto 26 de contacto se sujeta en su posición de inserción, sustancialmente al ángulo de inserción a del sensor. Mantener el subconjunto 26 de contacto al ángulo de inserción a durante la inserción permite insertar fácilmente el sensor 32 de manera recta a través del subconjunto 26 de contacto. El subconjunto 26 de contacto incluye además una bisagra 38 que permite el movimiento del subconjunto 26 de contacto desde una posición inclinada hasta una plana. El término “bisagra”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio y se usa en su sentido habitual, incluyendo, sin limitación, un mecanismo que permite la articulación de dos o más partes o porciones de un dispositivo. El término es lo suficientemente amplio como para incluir una bisagra deslizante, por ejemplo, un mecanismo de bisagra de tipo bola y rebaje.
Aunque las realizaciones ilustradas describen un ángulo de inserción fijo diseñado en el aplicador, realizaciones alternativas pueden diseñar el ángulo de inserción en otros componentes del sistema. Por ejemplo, el ángulo de inserción puede estar diseñado en la unión del aplicador con la unidad de montaje o similares. En algunas realizaciones alternativas, puede diseñarse una variedad de ángulos de inserción ajustables en el sistema para proporcionar una variedad de configuraciones de dermis de huésped.
La figura 11B ilustra el sensor 32 que se extiende a partir de la unidad 14 de montaje una distancia preseleccionada, lo cual define la profundidad de inserción del sensor en el huésped. La constitución dérmica y subcutánea de animales y humanos es variable y una profundidad fija de inserción puede no ser apropiada para todas las implantaciones. Por consiguiente, en una realización alternativa, la distancia que se extiende el sensor a partir de la unidad de montaje es ajustable para adaptarse a una variedad de tipos de cuerpo de huésped. Por ejemplo, el aplicador 12 puede diseñarse con una variedad de ajustes ajustables, que controlan la distancia que se extiende la aguja 72 (y por tanto el sensor 32) tras la inserción de sensor. Un experto en la técnica aprecia que puede emplearse una variedad de medios y mecanismos para adaptar las profundidades de inserción de sensor ajustables, que se considera que están dentro del alcance de las realizaciones preferidas. La profundidad de inserción preferida es de desde aproximadamente 0,1 mm o menos hasta aproximadamente 2 cm o más, preferiblemente desde aproximadamente 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4 ó 0,45 mm hasta aproximadamente 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 ó 1,9 cm.
Las figuras 12A y 12B son vistas en perspectiva y en sección transversal lateral, respectivamente, de la unidad de montaje después de articular el subconjunto de contacto a su posición funcional (lo cual también se denomina posición insertada, implantada o de detección). La bisagra 38 permite que el subconjunto 26 de contacto se incline desde su posición de inserción (figura 11 ) hasta su posición funcional (figura 12 ) presionando hacia abajo sobre el subconjunto de contacto, por ejemplo. Determinadas realizaciones proporcionan este movimiento pivotal mediante dos piezas independientes (el subconjunto 26 de contacto y la unidad 14 de montaje conectados mediante una bisagra, por ejemplo, una bisagra o junta mecánica o de almohadilla adhesiva). Puede emplearse una variedad de mecanismos de pivotado, articulación y/o abisagrado con los sensores de realizaciones preferidas. Por ejemplo, la bisagra puede formarse como parte del subconjunto 26 de contacto. El subconjunto de contacto puede formarse a partir de una pieza flexible de material (tal como silicona, caucho de uretano u otro material flexible o elastomérico), en el que el material es lo suficientemente flexible como para permitir el doblado o abisagrado del subconjunto de contacto a partir de un ángulo apropiado para su inserción (figuras 11A y 11B) hasta una configuración funcional inferior (figuras 12A y 12B).
El movimiento de pivotado relativo del subconjunto de contacto es ventajoso, por ejemplo, para permitir el diseño de un dispositivo de perfil bajo al tiempo que se proporciona un soporte para un ángulo de inserción de la aguja apropiado. En su posición de inserción, el sistema de sensor está diseñado para una inserción de sensor fácil al tiempo que se forma una conexión eléctrica estable con los contactos 28 asociados. En su posición funcional, el sistema de sensor mantiene un perfil bajo por conveniencia, comodidad y discreción durante el uso. Por tanto, los sistemas de sensor de realizaciones preferidas están diseñados ventajosamente con una configuración abisagrada para proporcionar un ángulo de inserción guiado óptimo al tiempo que se mantiene un dispositivo de perfil bajo durante el uso del sensor.
En algunas realizaciones, se incorpora un elemento o característica de absorción de impactos en el diseño del sensor y configurado para absorber el movimiento de la porción in vivo y/o ex vivo del sensor. Los sensores de analito convencionales pueden presentar artefacto relacionado con el movimiento asociado con el movimiento del huésped cuando el huésped está usando el dispositivo. Por ejemplo, cuando se inserta un sensor de analito transcutáneo en el huésped, diversos movimientos en el sensor (por ejemplo, movimiento relativo entre la porción in vivo y la porción ex vivo y/o movimiento dentro del huésped) crean esfuerzos en el dispositivo y pueden producir ruido en la señal de sensor. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un elemento de absorción de impactos está ubicado en el sensor/unidad de montaje en una ubicación que absorbe esfuerzos asociados con el movimiento anteriormente descrito.
En las realizaciones preferidas, el sensor 32 se dobla desde una configuración sustancialmente recta hasta una sustancialmente doblada tras el pivotado del subconjunto de contacto desde la posición de inserción hasta la funcional. La configuración de sensor sustancialmente recta durante la inserción proporciona ventajosamente facilidad de inserción de sensor, mientras que el doblado sustancial en el sensor en su posición funcional proporciona ventajosamente estabilidad en el extremo proximal del sensor con flexibilidad/movilidad en el extremo distal del sensor. Adicionalmente, el movimiento dentro de la unidad de montaje (por ejemplo, provocado por fuerzas externas a la unidad de montaje, movimiento de la piel y similares) no se traslada sustancialmente a la porción in vivo del sensor. Concretamente, el doblado formado dentro del sensor 32 funciona para romper la resistencia de columna, provocando flexión que absorbe eficazmente movimientos en el sensor durante el uso. Adicionalmente, el sensor puede estar diseñado con una longitud de tal manera que cuando el subconjunto 26 de contacto se hace pivotar a su posición funcional (figura 11B), el sensor se empuja hacia delante y se flexiona, permitiendo que absorba movimiento entre las porciones in vivo y ex vivo del sensor. Se cree que ambas ventajas anteriores minimizan el artefacto por movimiento en la señal de sensor y/o minimizan el daño al sensor provocado por el movimiento, ambos de los cuales (artefacto por movimiento y daño) se han observado en sensores transcutáneos convencionales.
En algunas realizaciones alternativas, el elemento de absorción de impactos puede ser un elemento de expansión y contracción, tal como un dispositivo de tipo resorte, acordeón, telescópico o fuelle. En general, el elemento de absorción de impactos puede estar ubicado de tal manera que el movimiento relativo entre el sensor, la unidad de montaje y el huésped se absorbe sin afectar (o afectando mínimamente) a la conexión del sensor a la unidad de montaje y/o a la estabilidad de sensor dentro del sitio de implantación; por ejemplo, el elemento de absorción de impactos puede estar formado como parte del, o conectado al, sensor 32.
Las figuras 13A a 13C son vistas en perspectiva y lateral de un sistema de sensor que incluye la unidad 14 de montaje y la unidad 16 de electrónica unidas al mismo. Tras la inserción de sensor, el sistema 10 de sensor de analito transcutáneo mide una concentración de un analito o una sustancia indicativa de la concentración o presencia del analito tal como se describió anteriormente. Aunque los ejemplos se refieren a un sensor de glucosa, el sensor de analito puede ser un sensor capaz de determinar el nivel de cualquier analito adecuado en el cuerpo, por ejemplo, oxígeno, lactasa, insulina, hormonas, colesterol, medicamentos, virus o similares. Una vez conectada la unidad 16 de electrónica a la unidad 14 de montaje, el sensor 32 es capaz de medir niveles del analito en el huésped.
La conexión desprendible entre la unidad 14 de montaje y la unidad 16 de electrónica proporciona una capacidad de fabricación mejorada, concretamente, la unidad 14 de montaje relativamente económica puede desecharse cuando se sustituye el sistema de sensor después de su vida útil, mientras que la unidad 16 de electrónica relativamente más cara puede reutilizarse con múltiples sistemas de sensor. En determinadas realizaciones, la unidad 16 de electrónica está configurada con programación, por ejemplo, inicialización, restablecimiento de calibración, pruebas de fallos o similares, cada vez que se inserta inicialmente en la cavidad y/o cada vez que se comunica inicialmente con el sensor 32. Sin embargo, puede configurarse una unidad de electrónica solidaria (no desprendible) tal como aprecia un experto en la técnica.
Haciendo referencia a la instalación mecánica entre la unidad 14 de montaje y la unidad 16 de electrónica (y/o el aplicador 12 ), se contempla una variedad de juntas mecánicas, por ejemplo, instalación a presión, instalación con interferencia o instalación por deslizamiento. En la realización ilustrada de las figuras 13A a 13C, se proporcionan lengüetas 120 en la unidad 14 de montaje y/o la unidad 16 de electrónica que permiten una conexión segura entre las mismas. La lengüetas 120 de la realización ilustrada puede mejorar la facilidad de conexión mecánica proporcionando alineación de la unidad de montaje y la unidad de electrónica y soporte rígido adicional para la fuerza y contrafuerza por el usuario (por ejemplo, dedos) durante la conexión. Sin embargo, se contemplan otras configuraciones con o sin lengüetas de guiado, tal como se ilustra en las figuras 11 y 12 , por ejemplo.
En algunas circunstancias, una deriva de la señal de sensor puede provocar imprecisiones en el rendimiento del sensor y/o requerir recalibración del sensor. Por consiguiente, puede ser ventajoso proporcionar un sellante, mediante lo cual la humedad ambiental (por ejemplo, agua y vapor de agua) no puede penetrar sustancialmente al sensor y su conexión a los contactos eléctricos. El sellante descrito en el presente documento puede usarse solo o en combinación con el elemento 36 de sellado descrito anteriormente con más detalle, para sellar el sensor frente a la humedad ambiental en el entorno externo.
Preferiblemente, el sellante rellena orificios, fisuras u otros espacios vacíos entre la unidad 14 de montaje y la unidad 16 de electrónica y/o alrededor del sensor 32 dentro de la unidad 32 de montaje. Por ejemplo, el sellante puede rodear el sensor en la porción del sensor 32 que se extiende a través de los contactos 28. Adicionalmente, el sellante puede disponerse dentro de los espacios vacíos adicionales, por ejemplo un orificio 122 que se extiende a través del elemento 36 de sellado.
Preferiblemente, el sellante comprende un compuesto o material impermeable al agua, por ejemplo, aceite, grasa o gel. En una realización a modo de ejemplo, el sellante, que también puede denominarse lubricante en determinadas realizaciones, comprende vaselina y se usa para proporcionar una barrera frente a la humedad ambiental que rodea el sensor 32. En un experimento, se licuó vaselina mediante calentamiento, tras lo cual se sumergió un sensor 32 en la vaselina licuada para recubrir las superficies exteriores del mismo. Después se ensambló el sensor en un alojamiento y se insertó en un huésped, despliegue durante el cual el sensor se insertó a través de los contactos 28 eléctricos y la vaselina adaptada entre los mismos. Los sensores que incorporan vaselina, tal como se describió anteriormente, en comparación con sensores sin la barrera de vaselina frente a la humedad ambiental, mostraron menos o ninguna deriva de señal a lo largo del tiempo cuando se estudiaron en un entorno húmedo o sumergido. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que la incorporación de una barrera frente a la humedad ambiental que rodea el sensor, especialmente entre el sensor y sus contactos eléctricos asociados, reduce o elimina los efectos de la humedad sobre la señal de sensor. La viscosidad de barreras frente a la humedad ambiental a base de grasa o aceite permite la penetración en y a través de grietas o fisuras incluso pequeñas dentro del sensor y la unidad de montaje, desplazando la humedad ambiental y aumentando de ese modo las propiedades de sellado de la misma. La patente estadounidense n.° 4.259.540 y la patente estadounidense n.° 5.285.513 divulgan materiales adecuados para su uso como material impermeable al agua (sellante).
Haciendo referencia a la instalación eléctrica entre el sensor 32 y la unidad 16 de electrónica, los contactos 28 (a través de los cuales se extiende el sensor) están configurados para conectarse eléctricamente con contactos de enganche mutuo en la unidad 16 de electrónica. Se contempla una variedad de configuraciones; sin embargo, los contactos de enganche mutuo se conectan de manera operativa tras la conexión desprendible de la unidad 16 de electrónica con la unidad 14 de montaje, y están sustancialmente sellados frente a la humedad ambiental externa mediante el elemento 36 de sellado. Incluso con el elemento de sellado, pueden existir algunas circunstancias en las que la humedad ambiental puede penetrar en la zona que rodea el sensor 32 y/o los contactos, por ejemplo, la exposición a un entorno húmedo o mojado (por ejemplo, provocado por sudor, ducha y otras causas del entorno). Se ha observado que la exposición del sensor a humedad ambiental puede ser una causa de deriva de señal de línea base del sensor a lo largo del tiempo. Por ejemplo, en un sensor de glucosa, la línea base es la componente de una señal de sensor de glucosa que no está relacionada con la glucosa (la cantidad de señal si no hay glucosa presente), que de manera ideal es constante a lo largo del tiempo. Sin embargo, pueden existir algunas circunstancias en las que la línea base puede fluctuar a lo largo del tiempo, también denominado deriva, que pueden estar provocadas, por ejemplo, por cambios en el metabolismo de un huésped, la migración celular que rodea el sensor, especies interferentes, la humedad en el entorno y similares.
En algunas realizaciones, la unidad de montaje está diseñada para proporcionar ventilación (por ejemplo, un orificio 124 de ventilación) entre el sitio de salida y el sensor. En determinadas realizaciones, se proporciona un filtro (no mostrado) en el orificio 124 de ventilación que permite el paso de aire, al tiempo que se impide que entren contaminantes en el orificio 124 de ventilación desde el entorno externo. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que la ventilación en el sitio de salida (o en el sensor 32) puede reducir o eliminar la humedad ambiental o bacterias atrapadas, que de lo contrario pueden aumentar el crecimiento y/o la vida de bacterias adyacentes al sensor.
En algunas realizaciones alternativas, se proporciona un material de sellado, que sella la aguja y/o el sensor frente a la contaminación del entorno externo durante y tras la inserción de sensor. Por ejemplo, un problema encontrado en dispositivos transcutáneos convencionales es la infección del sitio de salida de la herida. Por ejemplo, bacterias o contaminantes pueden migrar desde una parte ex vivo, por ejemplo, cualquier porción ex vivo del dispositivo o el entorno ex vivo, a través del sitio de salida de la aguja/sensor, y al interior del tejido subcutáneo, provocando contaminación e infección. Las bacterias y/o los contaminantes pueden originarse a partir de la manipulación del dispositivo, zonas de piel expuestas y/o fugas a partir de la unidad de montaje (externa a) sobre el huésped. En muchos dispositivos transcutáneos convencionales, existe alguna trayectoria de migración para bacterias y contaminantes al sitio de salida, que puede contaminarse durante la inserción de sensor o posterior manipulación y uso del dispositivo. Además, en algunas realizaciones de un sensor de analito transcutáneo, el dispositivo de ayuda a la inserción (por ejemplo, aguja) es una parte solidaria de la unidad de montaje; concretamente, el dispositivo almacena el dispositivo de inserción tras la inserción del sensor, que está aislado del sitio de salida (concretamente, punto de entrada del sensor) tras la inserción.
Por consiguiente, estas realizaciones alternativas proporcionan un material de sellado en la unidad de montaje, interpuesto entre el alojamiento y la piel, en el que la aguja y/o el sensor están adaptados para extenderse a través del, y sellarse por el, material de sellado. El material de sellado está formado preferiblemente a partir de un material flexible que sella sustancialmente alrededor de la aguja/sensor. Los materiales flexibles apropiados incluyen materiales maleables, elastómeros, geles, grasas o similares (por ejemplo, véase la patente estadounidense n.° 4.259.540 y la patente estadounidense n.° 5.285.513). Sin embargo, no todas las realizaciones incluyen un material de sellado y en algunas realizaciones se prefiere un orificio de aclaramiento u otro espacio que rodea la aguja y/o el sensor.
En una realización, la base 24 de la unidad 14 de montaje está formada a partir de un material flexible, por ejemplo silicona, que, por sus propiedades elastoméricas, sella la aguja y/o el sensor en el orificio 126 de salida, tal como se ilustra en las figuras 12A y 12B. Por tanto, el material de sellado puede formarse como una pieza unitaria o solidaria con la superficie 25 trasera de la unidad 14 de montaje, o con una almohadilla 8 adhesiva sobre la superficie trasera de la unidad de montaje, sin embargo, alternativamente, puede ser una parte independiente fijada al dispositivo. En algunas realizaciones, el material de sellado puede extenderse a través del orificio 126 de salida por encima o por debajo del plano de la superficie de almohadilla adhesiva, o el orificio 126 de salida puede comprender un sello de septo tal como los usados en las industrias de desecho y almacenamiento médico (por ejemplo, gel de sílice intercalado entre capas de sello superior e inferior, tales como capas que comprenden materiales químicamente inertes tales como PTFE). Puede implementarse una variedad de sellos de septo conocidos en el orificio de salida de las realizaciones preferidas descritas en el presente documento. Tanto si el material de sellado es solidario con como si es una parte independiente unida a la unidad 14 de montaje, el orificio 126 de salida se sella ventajosamente para reducir o eliminar la migración de bacterias u otros contaminantes hacia o desde el sitio de salida de la herida y/o dentro de la unidad de montaje.
Durante el uso, un huésped o cuidador posiciona la unidad de montaje en la ubicación apropiada sobre o cerca de la piel del huésped y se prepara para la inserción de sensor. Durante la inserción, la aguja ayuda en la inserción de sensor, tras lo cual se retrae la aguja al interior de la unidad de montaje dejando el sensor en el tejido subcutáneo. En esta realización, el orificio 126 de salida incluye una capa de material de sellado, tal como una membrana de silicona, que cierra el orificio de salida en una configuración que protege el sitio de salida frente a la contaminación que puede migrar desde la unidad de montaje o espacio externo al sitio de salida. Por tanto, cuando el sensor 32 y/o la aguja 72 se extienden a través, por ejemplo, de una abertura o una perforación en el material de sellado, para proporcionar comunicación entre la unidad de montaje y el espacio subcutáneo, se forma un sello entre los mismos. Los materiales de sellado elastoméricos pueden ser ventajosos en algunas realizaciones porque la elasticidad proporciona un sello adaptable entre la aguja/sensor y la unidad de montaje y/o porque la elasticidad proporciona cualidades de absorción de impactos que permiten el movimiento relativo entre el dispositivo y las diversas capas del tejido del huésped, por ejemplo.
En algunas realizaciones alternativas, el material de sellado incluye un agente bioactivo incorporado en el mismo. Los agentes bioactivos adecuados incluyen los que se sabe que dificultan o impiden bacterias e infección, por ejemplo, antiinflamatorios, antimicrobianos, antibióticos o similares. Se cree que la difusión o presencia de un agente bioactivo puede ayudar en la prevención o eliminación de bacterias adyacentes al sitio de salida.
En la práctica, después de haberse insertado el sensor 32 en el tejido del huésped y haberse formado una conexión eléctrica acoplando la unidad 16 de electrónica a la unidad 14 de montaje, el sensor mide una concentración de analito de manera continuada o continua, por ejemplo, a un intervalo de desde aproximadamente fracciones de un segundo hasta aproximadamente 10 minutos o más.
La figura 14 es una vista en perspectiva de un sistema de sensor, que incluye comunicación inalámbrica entre un sensor y un receptor. Preferiblemente, la unidad 16 de electrónica está conectada de manera inalámbrica a un receptor 158 a través de transmisiones de RF unidireccionales o bidireccionales o similares. Sin embargo, también se contempla una conexión por cable. El receptor 158 proporciona gran parte del procesamiento y visualización de los datos de sensor y puede llevarse puesto y/o retirarse selectivamente según le convenga al huésped. Por tanto, el sistema 10 de sensor puede llevarse puesto de manera discreta y el receptor 158, que proporciona gran parte del procesamiento y visualización de los datos de sensor, puede llevarse puesto y/o retirarse selectivamente según le convenga al huésped. Particularmente, el receptor 158 incluye programación para iniciar de manera retrospectiva y/o prospectiva una calibración, convertir datos de sensor, actualizar la calibración, evaluar datos de referencia y de sensor recibidos y evaluar la calibración para el sensor de analito, tal como se describe con más detalle con referencia a la publicación estadounidense n.° US-2005-0027463-A1.
Las figuras 15A y 15B son vistas en perspectiva de un receptor en una realización preferida, en el que el receptor, también denominado estación de comunicación, está dotado de una estación de acoplamiento para recibir y sujetar la unidad de electrónica (a partir del conjunto de sensor) cuando no se usa. Preferiblemente, la unidad 16 de electrónica puede desprenderse y reutilizarse con múltiples conjuntos 10 de sensor, en múltiples aplicaciones, tal como se describe en el presente documento. Esta realización proporciona una estación 98 de acoplamiento en el receptor 158 que permite el almacenamiento, la conexión eléctrica y/o recarga de batería, por ejemplo, para la unidad 16 de electrónica mientras no se usa en un conjunto 10 de sensor. Pueden proporcionarse contactos o clavijas complementarios en la unidad 16 de electrónica y la estación 98 de acoplamiento que permiten la conexión operativa entre las mismas. En algunas realizaciones, el receptor incluye programación que restablece la calibración cuando la unidad 16 de electrónica está acoplada en el receptor 158. En algunas realizaciones, el receptor está configurado para restablecer estados en la batería, tal como inicializar una nueva unidad de electrónica (sin usar) para funcionar con el receptor cuando se acopla la unidad 16 de electrónica en el receptor 158.
Tras la vida útil de un sensor, el huésped retira y desecha el conjunto 10 de sensor, guardando la unidad 16 de electrónica reutilizable para su uso con otro conjunto de sensor, lo cual puede ser de unos pocos minutos a unos pocos días después, o más, después de desechar el conjunto de sensor anterior. En algunas realizaciones alternativas, la estación de acoplamiento se proporciona en una estación de comunicación alternativa distinta del receptor, por ejemplo un ordenador personal, servidor, asistente digital personal o similares; en la que puede implementarse la funcionalidad descrita a continuación de una manera similar. En algunas realizaciones, el receptor está configurado para someter a prueba el funcionamiento de la unidad de electrónica haciendo pasar por etapas los electrodos a través de diferentes consumos de corriente y deshabilitando el uso de la unidad de electrónica si se detecta un fallo.
Por tanto, las realizaciones descritas proporcionan un conjunto de sensor de analito que permite un sistema cómodo y fiable para medir un nivel de analito para aplicaciones de corta duración, por ejemplo, hasta 7 días o más, sin cirugía. Tras la vida útil del sensor (por ejemplo, debido a una caducidad predeterminada, posible infección o nivel de inflamación), el huésped puede retirar el sensor y montaje de la piel, desechar el sensor y la unidad de montaje (preferiblemente guardando la unidad de electrónica para su reutilización). La unidad de electrónica reutilizable puede insertarse en otro conjunto de sensor o implantarse quirúrgicamente y, por tanto, proporcionar salida de sensor continua durante periodos de tiempo cortos o largos en otra aplicación. Pueden usarse datos proporcionados por el conjunto de sensor de analito para calibrar otros sensores, por ejemplo, sensores de larga duración incluyendo el sensor de glucosa implantable de larga duración descrito a continuación en el presente documento.
Sensor de larga duración
La figura 16 es una vista en perspectiva en despiece ordenado de una realización a modo de ejemplo de un sensor 1310A de glucosa continuo de larga duración. En esta realización, preferiblemente el sensor se implanta completamente en el tejido subcutáneo de un huésped, tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2006-0015020-A1; la publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1; la publicación estadounidense n.° US-2005-0192557-A1; la publicación estadounidense n.° US-2004-0199059-A1; la publicación estadounidense n.° US-2005-0027463-A1; y la patente estadounidense número 6.001.067. En esta realización a modo de ejemplo, un cuerpo 1320 y una región 1321 de detección alojan los electrodos 1322 y la electrónica de sensor (véase la figura 17). Los tres electrodos 1322 están operativamente conectados a la electrónica de sensor (véase la figura 17) y están cubiertos por una membrana 1323 de detección y una membrana 1324 de superficie de contacto biológica, que están unidas mediante una abrazadera 1325.
En una realización, los tres electrodos 1322 incluyen un electrodo de trabajo de platino, un contraelectrodo de platino y un electrodo de referencia de plata/cloruro de plata. Los extremos superiores de los electrodos están en contacto con una fase de electrolito (no mostrada), que es una fase fluida de flujo libre dispuesta entre la membrana 1323 de detección y los electrodos 1322. La membrana 1323 de detección incluye una enzima, por ejemplo, glucosa oxidasa, y cubre la fase de electrolito. La membrana 1324 de superficie de contacto biológica, tal como se describió anteriormente, cubre la membrana 1323 de detección y sirve, al menos en parte, para proteger el sensor 1310A frente a fuerzas externas que pueden dar como resultado agrietamiento por esfuerzo ambiental de la membrana 1323 de detección. La publicación estadounidense n.° US-2005-0112169-A1 describe una membrana de superficie de contacto biológica que puede usarse junto con las realizaciones preferidas.
En una realización, la membrana 1324 de superficie de contacto biológica incluye generalmente un dominio de alteración celular lo más distal a partir de las superficies electroquímicamente reactivas y un dominio impermeable a células menos distal a partir de las superficies electroquímicamente reactivas que el dominio de alteración celular. El dominio de alteración celular está diseñado preferiblemente para soportar el crecimiento penetrante de tejido, alterar fuerzas de contracción normalmente encontradas en una respuesta a cuerpos extraños, motivar la vascularidad dentro de la membrana y alterar la formación de una capa de células de barrera. El dominio impermeable a células es preferiblemente resistente a la unión celular, impermeable a células y está compuesto por un material bioestable.
En una realización, la membrana 1323 de detección proporciona generalmente una o más de las siguientes funciones: 1 ) soporte de crecimiento penetrante de tejido; 2 ) protección de la superficie de electrodo expuesta frente al entorno biológico, 3) resistencia a la difusión (limitación) del analito, 4) un catalizador para permitir una reacción enzimática, 5) limitación o bloqueo de especies interferentes y 6 ) hidrofilia en las superficies electroquímicamente reactivas de la superficie de contacto de sensor, tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1. Por consiguiente, la membrana 1323 de detección incluye preferiblemente una pluralidad de dominios o capas, por ejemplo, un dominio de electrolito, un dominio de interferencia, un dominio enzimático (por ejemplo, glucosa oxidasa), un dominio de resistencia y puede incluir adicionalmente un dominio de oxígeno (no mostrado) y/o un dominio bioprotector (no mostrado), tal como se describe con más detalle en el presente documento y en la publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1. Sin embargo, se entiende que una membrana de detección modificada para otros dispositivos, por ejemplo, que incluye menos dominios o dominios adicionales, está dentro del alcance de las realizaciones preferidas.
En algunas realizaciones, los dominios de la superficie de contacto biológica y las membranas de detección están formados a partir de materiales tales como silicona, politetrafluoroetileno, polietileno-co-tetrafluoroetileno, poliolefina, poliéster, policarbonato, politetrafluoroetileno bioestable, homopolímeros, copolímeros, terpolímeros de poliuretanos, polipropileno (PP), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF), poli(tereftalato de butileno) (PBT), poli(metacrilato de metilo) (PMMA), poliéter éter cetona (PEEK), poliuretanos, polímeros celulósicos, polisulfonas y copolímeros de bloque de los mismos incluyendo, por ejemplo, copolímeros di-bloque, tri-bloque, alternantes, al azar y de injerto. La publicación estadounidense n.° US-2005-0245799-A1 describe configuraciones y materiales de superficie de contacto biológica y membrana de detección que pueden aplicarse a las realizaciones preferidas.
En la realización ilustrada, el contraelectrodo se proporciona para equilibrar la corriente generada por la especie que está midiéndose en el electrodo de trabajo. En el caso de un sensor de glucosa basado en glucosa oxidasa, la especie que está midiéndose en el electrodo de trabajo es H2O2. La glucosa oxidasa cataliza la conversión de oxígeno y glucosa en peróxido de hidrógeno y gluconato según la siguiente reacción:
Glucosa O2 ^ Gluconato H2O2
El cambio de H2O2 puede monitorizarse para determinar la concentración de glucosa porque, por cada molécula de glucosa metabolizada, hay un cambio proporcional en el producto H2O2. La oxidación de H2O2 por el electrodo de trabajo se equilibra mediante la reducción de oxígeno ambiental, el H2O2 generado por la enzima u otra especie reducible en el contraelectrodo. El H2O2 producido a partir de la reacción de glucosa oxidasa reacciona adicionalmente en la superficie del electrodo de trabajo y produce dos protones (2H+), dos electrones (2e_) y una molécula de oxígeno (O2).
En una realización, se emplea un potenciostato para monitorizar la reacción electroquímica en la celda electroquímica. El potenciostato aplica un potencial constante a los electrodos de trabajo y de referencia para determinar un valor de corriente. La corriente que se produce en el electrodo de trabajo (y fluye a través del conjunto de circuitos hasta el contraelectrodo) es sustancialmente proporcional a la cantidad de H2O2 que difunde hasta el electrodo de trabajo. Por consiguiente, puede producirse una señal sin procesar que es representativa de la concentración de glucosa en el cuerpo del usuario y, por tanto, puede usarse para estimar un valor de glucosa significativo, tal como se describe en el presente documento.
Electrónica de sensor
Un ejemplo de electrónica de sensor que puede usarse con los sensores o bien de corta duración o bien de larga duración se representa en el diagrama de bloques de la figura 17, que ilustra la electrónica 132 asociada con el sistema de sensor en una realización. En esta realización, se muestra un potenciostato 134, que está operativamente conectado a un sistema de electrodos (tal como se describió anteriormente) y proporciona una tensión a los electrodos, lo cual polariza el sensor para permitir la medición de una señal de corriente indicativa de la concentración de analito en el huésped (también denominada porción analógica). En algunas realizaciones, el potenciostato incluye un resistor (no mostrado) que traduce la corriente en tensión. En algunas realizaciones alternativas, se proporciona un convertidor de corriente a frecuencia que está configurado para integrar continuamente la corriente medida, por ejemplo, usando un dispositivo de recuento de carga.
Un convertidor 136 A/D digitaliza la señal analógica para dar una señal digital, también denominada “cuentas”, para su procesamiento. Por consiguiente, el flujo de datos sin procesar resultante en cuentas, también denominado datos de sensor sin procesar, está directamente relacionado con la corriente medida por el potenciostato 134.
Un módulo 138 de procesador incluye la unidad de control central que controla el procesamiento de la electrónica 132 de sensor. En algunas realizaciones, el módulo de procesador incluye un microprocesador, sin embargo puede usarse un sistema informático distinto de un microprocesador para procesar datos tal como se describe en el presente documento, por ejemplo puede usarse un ASIC para parte o la totalidad del procesamiento central del sensor. El procesador proporciona normalmente almacenamiento de datos semipermanente, por ejemplo, que almacena datos tales como identificador de sensor (ID) y programación para procesar flujos de datos (por ejemplo, programación para suavizado de datos y/o sustitución de artefactos de señal tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2005-0043598-A1). El procesador puede usarse adicionalmente para la memoria caché del sistema, por ejemplo para almacenar temporalmente datos de sensor recientes. En algunas realizaciones, el módulo de procesador comprende componentes de almacenamiento de memoria tales como ROM, RAM, RAM dinámica, RAM estática, RAM no estática, EEPROM, ROM regrabables, memoria flash o similares.
En algunas realizaciones, el módulo de procesador comprende un filtro digital, por ejemplo, un filtro de respuesta de impulso infinita (IIR) o de respuesta de impulso finita (FIR), configurado para suavizar el flujo de datos sin procesar a partir del convertidor A/D. Generalmente, los filtros digitales están programados para filtrar datos muestreados a un intervalo de tiempo predeterminado (también denominado tasa de muestreo). En algunas realizaciones, en las que el potenciostato está configurado para medir el analito a intervalos de tiempo diferenciados, estos intervalos de tiempo determinan la tasa de muestreo del filtro digital. En algunas realizaciones alternativas, en las que el potenciostato está configurado para medir continuamente el analito, por ejemplo, usando un convertidor de corriente a frecuencia tal como se describió anteriormente, el módulo de procesador puede estar programado para solicitar un valor digital a partir del convertidor A/D a un intervalo de tiempo predeterminado, también denominado tiempo de adquisición. En estas realizaciones alternativas, ventajosamente se calcula el promedio de los valores obtenidos por el procesador a lo largo del tiempo de adquisición debido a la continuidad de la medición de corriente. Por consiguiente, el tiempo de adquisición determina la tasa de muestreo del filtro digital. En realizaciones preferidas, el módulo de procesador está configurado con un tiempo de adquisición programable, concretamente, el intervalo de tiempo predeterminado para solicitar el valor digital a partir del convertidor A/D puede programarse por un usuario dentro del conjunto de circuitos digital del módulo de procesador. Se prefiere un tiempo de adquisición de desde aproximadamente 2 segundos hasta aproximadamente 512 segundos; sin embargo puede programarse cualquier tiempo de adquisición en el módulo de procesador. Un tiempo de adquisición programable es ventajoso para optimizar la filtración de ruido, el retraso de tiempo y la potencia de procesamiento/batería.
Preferiblemente, el módulo de procesador está configurado para construir el paquete de datos para su transmisión a una fuente exterior, por ejemplo, una transmisión por RF a un receptor tal como se describe con más detalle a continuación. Generalmente, el paquete de datos comprende una pluralidad de bits que pueden incluir un preámbulo, un identificador único que identifica la unidad de electrónica, el receptor o ambos (por ejemplo, código de ID de sensor), datos (por ejemplo, datos sin procesar, datos filtrados y/o un valor integrado) y/o detección o corrección de errores. Preferiblemente, el paquete (de transmisión) de datos tiene una capacidad de desde aproximadamente 8 bits hasta aproximadamente 128 bits, preferiblemente de aproximadamente 48 bits; sin embargo, en determinadas realizaciones pueden ser deseables paquetes más grandes o más pequeños. El módulo de procesador puede estar configurado para transmitir cualquier combinación de datos sin procesar y/o filtrados. En una realización a modo de ejemplo, el paquete de transmisión contiene un preámbulo fijo, un ID único de la unidad de electrónica, un único valor de datos de sensor promedio de cinco minutos (por ejemplo, integrado) y un código de redundancia cíclica (CRC).
En algunas realizaciones, el módulo de procesador comprende además una porción de transmisor que determina el intervalo de transmisión de los datos de sensor a un receptor o similar. En algunas realizaciones, la porción de transmisor, que determina el intervalo de transmisión, está configurada para ser programable. En una realización de este tipo, puede elegirse un coeficiente (por ejemplo, un número de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 o más), en el que el coeficiente se multiplica por el tiempo de adquisición (o tasa de muestreo), tal como se describió anteriormente, para definir el intervalo de transmisión del paquete de datos. Por tanto, en algunas realizaciones, el intervalo de transmisión es programable desde aproximadamente 2 segundos hasta aproximadamente 850 minutos, más preferiblemente desde aproximadamente 30 segundos hasta aproximadamente 5 minutos; sin embargo, cualquier intervalo de transmisión puede ser programable o programarse en el módulo de procesador. Sin embargo, también puede emplearse una variedad de sistemas y métodos alternativos para proporcionar un intervalo de transmisión programable. Proporcionando un intervalo de transmisión programable, puede personalizarse la transmisión de datos para cumplir una variedad de criterios de diseño (por ejemplo, consumo de batería reducido, puntualidad de notificación de valores de sensor, etc.).
Los sensores de glucosa convencionales miden la corriente en el intervalo de nanoamperios. En contraposición a los sensores de glucosa convencionales, las realizaciones preferidas están configuradas para medir el flujo de corriente en el intervalo de picoamperios y, en algunas realizaciones, femtoamperios. Concretamente, por cada unidad (mg/dl) de glucosa medida, se mide al menos un picoamperio de corriente. Preferiblemente, la porción analógica del convertidor 136 A/D está configurada para medir continuamente la corriente que fluye en el electrodo de trabajo y para convertir la medición de corriente en valores digitales representativos de la corriente. En una realización, el flujo de corriente se mide mediante un dispositivo de recuento de carga (por ejemplo, un condensador). Preferiblemente, un dispositivo de recuento de carga proporciona un valor (por ejemplo, valor digital) representativo del flujo de corriente integrado a lo largo del tiempo (por ejemplo, valor integrado). En algunas realizaciones, el valor se integra a lo largo de unos pocos segundos, unos pocos minutos o más. En una realización a modo de ejemplo, el valor se integra a lo largo de 5 minutos; sin embargo, pueden elegirse otros periodos de integración. Por tanto, se proporciona una señal, mediante lo cual una alta sensibilidad maximiza la señal recibida por una cantidad mínima de peróxido de hidrógeno medido (por ejemplo, requisitos de glucosa mínimos sin sacrificar la precisión ni siquiera en intervalos de glucosa bajos), reduciendo la sensibilidad frente a limitaciones de oxígeno in vivo (por ejemplo, en sensores de glucosa dependientes de oxígeno).
En algunas realizaciones, la unidad de electrónica está programada con un ID específico, que se programa (automáticamente o por el usuario) en un receptor para establecer un enlace de comunicación inalámbrico seguro entre la unidad de electrónica y el receptor. Preferiblemente, el paquete de transmisión se somete a codificación Manchester; sin embargo, también puede emplearse una variedad de técnicas de codificación conocidas.
Una batería 144 está operativamente conectada a la electrónica 132 de sensor y proporciona la potencia para el sensor. En una realización, la batería es una batería de litio y dióxido de manganeso; sin embargo, puede usarse cualquier batería de potencia y tamaño apropiados (por ejemplo, AAA, níquel-cadmio, cinc-carbono, alcalina, litio, níquel-hidruro de metal, ión de litio, cinc-aire, cinc-óxido de mercurio, plata-cinc y/o herméticamente sellada). En algunas realizaciones, la batería es recargable y/o puede usarse una pluralidad de baterías para alimentar al sistema. El sensor puede alimentarse de manera transcutánea mediante un acoplamiento inductivo, por ejemplo. En algunas realizaciones, un cristal 96 de cuarzo está operativamente conectado al procesador 138 y mantiene la hora del sistema para el sistema informático en su conjunto, por ejemplo para el tiempo de adquisición programable dentro del módulo de procesador.
Se muestra una sonda 140 de temperatura opcional, en la que la sonda de temperatura está ubicada en el conjunto de electrónica o el propio sensor de glucosa. La sonda de temperatura puede usarse para medir la temperatura ambiental en las inmediaciones del sensor de glucosa. Esta medición de temperatura puede usarse para añadir una compensación de temperatura al valor de glucosa calculado.
Un módulo 148 de RF está operativamente conectado al procesador 138 y transmite los datos de sensor a partir del sensor a un receptor dentro de una transmisión 150 inalámbrica mediante una antena 152. En algunas realizaciones, un segundo cristal 154 de cuarzo proporciona la base de tiempo para la frecuencia portadora de RF usada para las transmisiones de datos a partir del transceptor de RF. Sin embargo, en algunas realizaciones alternativas, pueden usarse otros mecanismos, tales como ópticos, por radiación infrarroja (IR), por ultrasonidos o similares, para transmitir y/o recibir datos.
En el módulo de telemetría de RF de las realizaciones preferidas, el hardware y software están diseñados para requisitos de potencia bajos para aumentar la longevidad del dispositivo (por ejemplo, para permitir una vida útil de desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 24 meses o más) con una transmitancia de RF máxima desde el entorno in vivo hasta el entorno ex vivo para sensores completamente implantables (por ejemplo, una distancia de desde aproximadamente uno hasta diez metros o más). Preferiblemente, se emplea una señal portadora de alta frecuencia de desde aproximadamente 402 MHz hasta aproximadamente 433 MHz con el fin de mantener requisitos de potencia inferiores. En algunas realizaciones, el módulo de RF emplea un enlace de comunicación de RF unidireccional para proporcionar un esquema de transmisión y recepción de datos de ultra-baja potencia simplificado. La transmisión de RF puede estar modulada por OOK o FSK, preferiblemente con una potencia de transmisión radiada (EIRP) fijada a un único nivel de potencia de normalmente menos de aproximadamente 100 microvatios, preferiblemente menos de aproximadamente 75 microvatios, más preferiblemente menos de aproximadamente 50 microvatios y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 25 microvatios.
Adicionalmente, en dispositivos completamente implantables, la frecuencia portadora está adaptada para niveles de atenuación fisiológicos, lo cual se logra ajustando el módulo de RF en un entorno in vivo simulado para garantizar funcionalidad de RF tras la implantación; por consiguiente, el sensor de glucosa preferido puede mantener una función de sensor durante 3 meses, 6 meses, 12 meses o 24 meses o más.
Cuando se implanta por primera vez un sensor en tejido del huésped, se inicializan el sensor y el receptor. Esto se denomina modo de arranque e implica opcionalmente restablecer los datos de sensor y calibrar el sensor 32. En realizaciones seleccionadas (por ejemplo, sensores transcutáneos), acoplar la unidad 16 de electrónica a la unidad 14 de montaje activa un modo de arranque. En otras realizaciones, el modo de arranque se activa por el receptor, lo cual se describe con más detalle con referencia a la figura 2 1 , a continuación.
Preferiblemente, la unidad 16 de electrónica indica al receptor (figuras 14 y 17) que tiene que inicializarse (o reinicializarse) la calibración. La unidad 16 de electrónica transmite una serie de bits dentro de un paquete de datos transmitido en el que puede incluirse un código de sensor en la transmisión periódica del dispositivo. El código de estado se usa para comunicar el estado de sensor al dispositivo de recepción. El código de estado puede insertarse en cualquier ubicación en el paquete de datos transmitido, con o sin otra información de sensor. En una realización, el código de estado está diseñado para ser único o casi único para un sensor individual, lo cual puede lograrse usando un valor que aumenta, disminuye o cambia de alguna manera después de que el transmisor detecte que se ha retirado y/o unido un sensor al transmisor. En una realización alternativa, el código de estado puede estar configurado para seguir una progresión específica, tal como una interpretación de BCD de un código de Gray.
En algunas realizaciones (por ejemplo, sensores transcutáneos), la electrónica 132 de sensor está configurada para detectar una caída de corriente hasta cero en el electrodo 44 de trabajo asociada con la retirada de un sensor 32 a partir del huésped (o la unidad 16 de electrónica a partir de la unidad 14 de montaje), lo cual puede configurarse para activar un incremento del código de estado. Si el valor incrementado alcanza un máximo, puede estar diseñado para volver a 0. En algunas realizaciones, la electrónica de sensor está configurada para detectar un ciclo de cambio de tensión asociado con la retirada y/o reinserción del sensor, lo cual puede detectarse en el contraelectrodo (por ejemplo, de un sensor de tres electrodos), que puede estar configurado para activar un incremento del código de estado.
En algunas realizaciones, la electrónica 132 de sensor puede estar configurada para enviar un valor especial (por ejemplo, 0 ) que indica que la unidad de electrónica no está unida cuando se detecta la retirada del sensor (o unidad de electrónica). Este valor especial puede usarse para activar una variedad de eventos, por ejemplo, para detener la visualización de valores de analito. Pueden usarse rutinas de incremento o disminución para omitir este valor especial.
Suavizado de datos
Normalmente, un sensor de analito (tanto de corta como de larga duración) produce una señal de datos sin procesar que es indicativa de la concentración de analito de un usuario. El sensor de glucosa descrito anteriormente sólo es un ejemplo de una abundancia de sensores de analito que pueden proporcionar una salida de señal de datos sin procesar indicativa de la concentración del analito de interés. Los dispositivos y métodos de las realizaciones preferidas, incluyendo suavizado de datos, calibración, evaluación y otro procesamiento de datos, pueden aplicarse a datos sin procesar obtenidos a partir de cualquier sensor de analito capaz de producir una señal de salida.
Las señales de datos sin procesar recibidas a partir de un sensor de analito pueden incluir ruido de señal, lo cual degrada la calidad de los datos. El uso de algoritmos de suavizado ayuda a mejorar la relación señal-ruido en el sensor reduciendo la fluctuación de señal, por ejemplo. Un ejemplo de un algoritmo de suavizado de datos convencional incluye un filtro de respuesta de impulso finita (FIR), que es particularmente adecuado para reducir el ruido de alta frecuencia (véase Steil et al., patente estadounidense n.° 6.558.351). Otros sensores de analito han usado algoritmos de tipo promedio móvil y heurístico para lograr el suavizado de datos de fluctuación de señal en señales de datos, por ejemplo.
Resulta ventajoso reducir además el ruido de señal atenuando las fluctuaciones de señal no relacionadas con analito, de baja frecuencia, transitorias (por ejemplo, isquemia transitoria y/o largos periodos transitorios de efectos posturales que interfieren con la función del sensor debido a falta de oxígeno y/u otros efectos fisiológicos).
En una realización, esta atenuación de ruido de señal no relacionado con analito, de baja frecuencia, transitorio se logra usando un filtro recursivo. En contraposición a los filtros no recursivos convencionales (por ejemplo, FIR) en los que cada cálculo usa nuevos conjuntos de datos de entrada, un filtro recursivo es una ecuación que usa promedios móviles como entradas; es decir, un filtro recursivo incluye promedios anteriores como parte de la siguiente salida filtrada. Los filtros recursivos son ventajosos al menos en parte debido a su eficiencia de cálculo.
La figura 18 es un gráfico que ilustra el suavizado de datos de una señal de datos sin procesar en una realización. En esta realización, el filtro recursivo se implementa como filtro de respuesta de impulso infinita (IIR) digital, en el que la salida se calcula usando 6 adiciones y 7 multiplicaciones, tal como se muestra en la siguiente ecuación:
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Esta ecuación polinomial incluye coeficientes que dependen de la tasa de muestreo y del comportamiento de frecuencia del filtro. En esta realización a modo de ejemplo, el comportamiento de frecuencia pasa frecuencias bajas hasta longitudes de ciclo de 40 minutos y se basa en una tasa de muestreo de 30 segundos.
En algunas realizaciones, puede implementarse suavizado de datos en el sensor y transmitirse los datos suavizados a un receptor para su procesamiento adicional. En otras realizaciones, pueden enviarse datos sin procesar desde el sensor hasta un receptor para el suavizado de datos y procesamiento adicional en el mismo. En aún otras realizaciones, el sensor es solidario con el receptor y, por tanto, no se requiere ninguna transmisión de datos.
En una realización a modo de ejemplo, en la que el sensor es un sensor de glucosa implantable, el suavizado de datos se realiza en el sensor para garantizar un flujo continuo de datos. En realizaciones alternativas, puede transmitirse suavizado de datos desde el sensor hasta el receptor y realizarse el suavizado de datos en el receptor; sin embargo puede haber un riesgo de pérdida por transmisión en la transmisión por radio desde el sensor hasta el receptor cuando la transmisión es inalámbrica. Por ejemplo, en realizaciones en las que se implementa un sensor in vivo, la señal de sensor sin procesar puede ser más constante dentro del sensor (in vivo) que la señal sin procesar transmitida a una fuente (por ejemplo, receptor) fuera del cuerpo (por ejemplo, si un paciente se quita el receptor para ducharse, puede perderse la comunicación entre el sensor y el receptor y, en consecuencia, se detendrá el suavizado de datos en el receptor). Por consiguiente, una pérdida de datos de múltiples puntos en el filtro puede tardar, por ejemplo, desde 25 hasta 40 minutos para que los datos suavizados se recuperen hasta donde habrían estado si no hubiera habido ninguna pérdida de datos.
Otros sistemas y métodos para el suavizado de datos y/o para detectar y/o sustituir determinados datos de sensor (por ejemplo, artefactos de señal o ruido de sistema) se describen en la publicación estadounidense n.° US-2005-0043598-A1.
Receptor
Las figuras 19A a 19D son vistas esquemáticas de un receptor en la primera, segunda, tercera y cuarta realizaciones, respectivamente. Un receptor 1640 comprende sistemas necesarios para recibir, procesar y visualizar datos de sensor a partir de un sensor de analito, tal como se describe en otra parte en el presente documento. Particularmente, el receptor 1640 puede ser un dispositivo del tamaño de un buscapersonas, por ejemplo, y comprender una interfaz de usuario que tiene una pluralidad de botones 1642 y una pantalla 1644 de cristal líquido (LCD) y que puede incluir una retroiluminación. En algunas realizaciones, la interfaz de usuario también puede incluir un teclado, un altavoz y un vibrador tal como se describe con referencia a la figura 20A.
En algunas realizaciones un usuario es capaz de alternar por algunas o la totalidad de las pantallas mostradas en las figuras 19A a 19D usando un botón de alternar en el receptor. En algunas realizaciones, el usuario es capaz de seleccionar de manera interactiva el tipo de salida visualizada en su interfaz de usuario. En algunas realizaciones, la salida de sensor puede tener configuraciones alternativas.
La figura 20A es un diagrama de bloques que ilustra la configuración del dispositivo médico en una realización, incluyendo un sensor de analito continuo, un receptor y un dispositivo externo. En general, el sistema de sensor de analito es cualquier configuración de sensor que proporciona una señal de salida indicativa de una concentración de un analito (por ejemplo, sensores invasivos, mínimamente invasivos y/o no invasivos tal como se describió anteriormente). La señal de salida se envía a un receptor 158 y se recibe por un módulo 174 de entrada, lo cual se describe con más detalle a continuación. La señal de salida es normalmente un flujo de datos sin procesar que se usa para proporcionar un valor útil de la concentración de analito medida a un paciente o un médico, por ejemplo. En algunas realizaciones, el flujo de datos sin procesar puede suavizarse mediante algoritmo de manera continua o periódica o modificarse de otro modo para disminuir los puntos aberrantes que no representan de manera precisa la concentración de analito, por ejemplo debido a ruido de señal u otros artefactos de señal, tal como se describe en la patente estadounidense n.° 6.931.327.
Haciendo de nuevo referencia a la figura 20A, el receptor 158, que está operativamente unido al sistema 10 de sensor, recibe un flujo de datos a partir del sistema 10 de sensor a través del módulo 174 de entrada. En una realización, el módulo de entrada incluye un cristal de cuarzo operativamente conectado a un transceptor de RF (no mostrado) que juntos funcionan para recibir y sincronizar flujos de datos a partir del sistema 10 de sensor. Sin embargo, el módulo 174 de entrada puede estar configurado de cualquier manera que es capaz de recibir datos a partir del sensor. Una vez recibidos, el módulo 174 de entrada envía el flujo de datos a un procesador 176 que procesa el flujo de datos, tal como se describe con más detalle a continuación.
El procesador 176 es la unidad de control central que realiza el procesamiento, tal como almacenar datos, analizar flujos de datos, calibrar datos de sensor de analito, estimar valores de analito, comparar valores de analito estimados con valores de analito medidos correspondientes en el tiempo, analizar una variación de valores de analito estimados, descargar datos y controlar la interfaz de usuario proporcionando valores de analito, avisos, mensajes, advertencias, alarmas o similares. El procesador incluye hardware y software que realizan el procesamiento descrito en el presente documento, por ejemplo una memoria flash proporciona almacenamiento permanente o semipermanente de datos, almacenamiento de datos tales como ID de sensor, ID de receptor y programación para procesar flujos de datos (por ejemplo, programación para realizar la estimación y otros algoritmos descritos en otra parte en el presente documento) y una memoria de acceso aleatorio (RAM) almacena la memoria caché del sistema y es útil en el procesamiento de datos.
Preferiblemente, el módulo 174 de entrada o el módulo 176 de procesador realiza una comprobación de redundancia cíclica (CRC) para verificar la integridad de datos, con o sin un método de recuperación de los datos si hay un error. En algunas realizaciones, se emplean técnicas de corrección de errores tales como las que usan códigos de Hamming o métodos de codificación/decodificación de Reed-Solomon para corregir errores en el flujo de datos. En una realización alternativa, se emplea una técnica de decodificación iterativa, en la que la decodificación se procesa de manera iterativa (por ejemplo, en un bucle cerrado) para determinar la señal decodificada más probable. Este tipo de decodificación permite la recuperación de una señal que es de tan sólo 0,5 dB por encima del umbral mínimo de ruido, lo cual contrasta con técnicas de decodificación no iterativas convencionales (tales como de Reed-Solomon), que requieren aproximadamente 3 dB o aproximadamente el doble de la potencia de señal para recuperar la misma señal (por ejemplo, un turbocódigo).
Un módulo 178 de salida, que es solidario y/o está operativamente conectado con el procesador 176, incluye programación para generar salida basándose en el flujo de datos recibido a partir del sistema 10 de sensor y su procesamiento realizado en el procesador 176. En algunas realizaciones, la salida se genera mediante una interfaz 160 de usuario.
La interfaz 160 de usuario comprende un teclado 162, un altavoz 164, un vibrador 166, una retroiluminación 168, una pantalla 170 de cristal líquido (LCD) y uno o más botones 172. Los componentes que comprende la interfaz 160 de usuario incluyen controles para permitir la interacción del usuario con el receptor. El teclado 162 puede permitir, por ejemplo, la introducción de información de usuario sobre sí mismo, tal como hora de las comidas, ejercicio, administración de insulina, recomendaciones de terapia personalizadas y valores de analito de referencia. El altavoz 164 puede producir, por ejemplo, señales audibles o alertas para estados tales como estados hiperglucémicos o hipoglucémicos presentes y/o estimados en una persona con diabetes. El vibrador 166 puede proporcionar, por ejemplo, señales o alertas táctiles para motivos tal como se describieron anteriormente con referencia al altavoz. La retroiluminación 168 puede proporcionarse, por ejemplo, para ayudar al usuario a leer la LCD 170 en condiciones de baja iluminación. La LCD 170 puede proporcionarse, por ejemplo, para proporcionar al usuario salida de datos visual, tal como se describe en la publicación estadounidense n.° US-2005-0203360-A1. Las figuras 20B a 20D ilustran algunas visualizaciones visuales adicionales que pueden proporcionarse en la pantalla 170. En algunas realizaciones, la LCD es una pantalla de activación táctil, que permite cada selección por parte de un usuario, por ejemplo, a partir de un menú en la pantalla. Los botones 172 pueden proporcionar la alternancia, selección de menú, selección de opción, selección de modo y reinicio, por ejemplo. En algunas realizaciones alternativas, puede proporcionarse un micrófono para permitir un control activado por voz.
En algunas realizaciones, pueden visualizarse avisos o mensajes en la interfaz de usuario para transmitir información al usuario, tal como valores aberrantes de referencia, peticiones de valores de analito de referencia, recomendaciones de terapia, desviación de los valores de analito medidos con respecto a los valores de analito estimados o similares. Adicionalmente, pueden visualizarse avisos para guiar al usuario a lo largo de la calibración o resolución de problemas de la calibración.
En algunas realizaciones, el receptor y/o un dispositivo conectado al receptor está configurado para emitir de manera audible el/los valor(es) de analito del usuario, información de tendencia (valores de analito crecientes o decrecientes) y similares, denominado a continuación en el presente documento módulo de salida audible. En algunas realizaciones, el módulo de salida audible incluye adicionalmente: límites de glucosa en sangre superior e inferior a los que el módulo emitirá de manera audible el valor de analito del usuario y/o información de tendencia; versiones en inglés y en idioma distinto de inglés; y elección de voz masculina o femenina. En algunas realizaciones, la salida audible se transmite a un auricular que lleva puesto el paciente para su uso cuando se requiere privacidad o por un paciente que tiene algo de deficiencia auditiva. El módulo de salida audible puede ser particularmente ventajoso en aplicaciones en las que el usuario tiene deficiencia visual y/o auditiva o es incapaz de comprobar visualmente su receptor debido a otras circunstancias (por ejemplo, uso de un vehículo a motor o maquinaria, participación en una reunión de negocios o acontecimiento social o similares).
Adicionalmente, la salida de datos a partir del módulo 178 de salida puede proporcionar comunicación por cable o inalámbrica, unidireccional o bidireccional, entre el receptor 158 y un dispositivo 180 externo. El dispositivo 180 externo puede ser cualquier dispositivo que se interconecta o comunica con el receptor 158. En algunas realizaciones, el dispositivo 180 externo es un ordenador y el receptor 158 es capaz de descargar datos históricos para un análisis retrospectivo por el paciente o médico, por ejemplo. En algunas realizaciones, el dispositivo 180 externo es un módem u otra estación de telecomunicaciones, y el receptor 158 es capaz de enviar alertas, advertencias, avisos de emergencia o similares, a través de líneas de telecomunicación a otra parte, tal como un médico o familiar. En algunas realizaciones, el dispositivo 180 externo es una pluma de insulina y el receptor 158 es capaz de comunicar recomendaciones de terapia, tales como cantidad y tiempo de insulina a la pluma de insulina. En algunas realizaciones, el dispositivo 180 externo es una bomba de insulina y el receptor 158 es capaz de comunicar recomendaciones de terapia, tales como cantidad y tiempo de insulina a la bomba de insulina. El dispositivo 180 externo puede incluir otra tecnología o dispositivos médicos, por ejemplo marcapasos, parches de sensor de analito implantados, otros dispositivos de infusión, dispositivos de telemetría o similares.
La interfaz 160 de usuario, que incluye un teclado 162, botones 172, un micrófono (no mostrado) y el dispositivo 180 externo, puede estar configurada para permitir la introducción de datos. La introducción de datos puede ser útil para obtener información sobre el paciente (por ejemplo, hora de las comidas, ejercicio o similares), recibir instrucciones a partir de un médico (por ejemplo, recomendaciones de terapia personalizadas, objetivos o similares) y descargar actualizaciones de software, por ejemplo. El teclado, los botones, la pantalla táctil y el micrófono son todos ellos ejemplos de mecanismos mediante los cuales un usuario puede introducir datos directamente en el receptor. Un servidor, ordenador personal, asistente digital personal, bomba de insulina y pluma de insulina son ejemplos de dispositivos externos que pueden proporcionar información útil al receptor. Pueden usarse otros dispositivos internos o externos al sensor que miden otros aspectos del cuerpo de un paciente (por ejemplo, sensor de temperatura, acelerómetro, monitor de la frecuencia cardíaca, monitor de oxígeno o similares) para proporcionar entrada útil en el procesamiento de datos. En una realización, la interfaz de usuario puede avisar al paciente para que seleccione una actividad lo más estrechamente relacionada con su actividad actual, lo cual puede ser útil para vincular los patrones fisiológicos de un individuo u otro procesamiento de datos. En otra realización, un sensor de temperatura y/o monitor de la frecuencia cardíaca puede proporcionar información útil para vincular la actividad, el metabolismo y las excursiones de glucosa de un individuo. Aunque en este caso se han proporcionado algunos ejemplos de introducción de datos, puede introducirse una variedad de información, que puede ser útil en el procesamiento de datos.
La figura 20B es una ilustración de una pantalla 170 de LCD que muestra información de glucosa continua y de puntos individuales en forma de un gráfico 184 de tendencia y un valor 186 numérico individual. El gráfico de tendencia muestra límites 182 superior e inferior que representan un intervalo objetivo entre el cual el huésped debe mantener sus valores de glucosa. Preferiblemente, el receptor está configurado de tal manera que estos límites 182 pueden configurarse o personalizarse por un usuario, tal como el huésped o un profesional sanitario. Proporcionando límites 182 visuales, en combinación con valores de analito continuos a lo largo del tiempo (por ejemplo, un gráfico 184 de tendencia), un usuario puede aprender mejor cómo controlar su concentración de analito (por ejemplo, una persona con diabetes puede aprender mejor cómo controlar su concentración de glucosa) en comparación con un punto individual (valor 186 numérico individual) por sí solo. Aunque la figura 20B ilustra un gráfico de tendencia de 1 hora (por ejemplo, representado con un intervalo 188 de tiempo de 1 hora), puede representarse una variedad de intervalos de tiempo en la pantalla 170, por ejemplo, 3 horas, 9 horas, 1 día y similares.
La figura 20C es una ilustración de una pantalla 170 de LCD que muestra una pantalla de alerta baja que puede visualizarse en respuesta a que la concentración de analito de un huésped disminuye por debajo de un límite inferior (véanse los límites 182). En esta pantalla a modo de ejemplo, la concentración de glucosa de un huésped ha disminuido hasta 55 mg/dl, lo cual está por debajo del límite inferior establecido en la figura 20B, por ejemplo. La flecha 190 representa el sentido de la tendencia de analito, por ejemplo, indicando que la concentración de glucosa sigue disminuyendo. La anotación 192 (“BAJO”) es útil para alertar de manera inmediata y clara al huésped de que su concentración de glucosa ha disminuido por debajo de un límite preestablecido y lo que puede considerarse un valor clínicamente seguro, por ejemplo. La figura 20D es una ilustración de una pantalla 170 de LCD que muestra una pantalla de alerta alta que puede visualizarse en respuesta a que la concentración de analito de un huésped aumenta por encima de un límite superior (véanse los límites 182). En esta pantalla a modo de ejemplo, la concentración de glucosa de un huésped ha aumentado hasta 200 mg/dl, lo cual está por encima de un límite establecido por el huésped, activando de ese modo una pantalla de alerta alta. La flecha 190 representa el sentido de la tendencia de analito, por ejemplo, indicando que la concentración de glucosa sigue aumentando. La anotación 192 (“ALTO”) es útil para alertar de manera inmediata y clara al huésped de que su concentración de glucosa está por encima de un límite preestablecido y lo que puede considerarse un valor clínicamente seguro, por ejemplo.
Aunque en el presente documento se representan unas pocas pantallas a modo de ejemplo, puede proporcionarse una variedad de pantallas para ilustrar cualquiera de la información descrita en las realizaciones preferidas, así como información adicional. Un usuario puede alternar entre estas pantallas (por ejemplo, usando los botones 172) y/o las pantallas pueden visualizarse automáticamente en respuesta a programación dentro del receptor 158 y pueden ir acompañadas simultáneamente por otro tipo de alerta (audible o táctil, por ejemplo).
En algunas realizaciones, el receptor 158 puede tener una longitud de desde aproximadamente 8 cm hasta aproximadamente 15 cm, una anchura de desde aproximadamente 3,5 cm hasta aproximadamente 10 cm y/o un grosor de desde aproximadamente 1 cm hasta aproximadamente 3,5 cm. En algunas realizaciones, el receptor 158 puede tener un volumen de desde aproximadamente 120 cm3 hasta aproximadamente 180 cm3 y puede tener un peso de desde aproximadamente 70 g hasta 130 g. Las dimensiones y el volumen pueden ser superiores o inferiores, dependiendo, por ejemplo, del tipo de dispositivos integrados (por ejemplo, dispositivos de punción en el dedo, bombas, PDA y similares), el tipo de interfaz de usuario empleada y similares.
En algunas realizaciones, el receptor 158 es un dispositivo específico de aplicación. En algunas realizaciones, el receptor 158 puede ser un dispositivo usado para otras funciones, tal como se describen en la patente estadounidense 6.558.320. Por ejemplo, el receptor 158 puede estar integrado en un ordenador personal (PC), un asistente digital personal (PDA), un teléfono celular u otro dispositivo informático fijo o portátil. La integración de la función de receptor 158 en un dispositivo de propósito más general puede comprender la adición de software y/o hardware al dispositivo. La comunicación entre la electrónica 16 de sensory la función de receptor 158 del dispositivo de propósito más general puede implementarse con tecnologías por cable o inalámbrica. Por ejemplo, puede configurarse una PDA con un puerto de comunicaciones de datos y/o un receptor inalámbrico. Después de que el usuario establezca un enlace de comunicación entre la unidad 16 de electrónica y la PDA, la unidad 16 de electrónica transmite datos a la PDA que entonces procesa los datos según software que se ha cargado en la misma para su visualización.
Calibración de sensor
Ahora se hace referencia a la figura 21, que es un diagrama de flujo que ilustra la calibración inicial y salida de datos de datos de sensor a partir de un sensor, por ejemplo, un sensor de analito de corta duración o de larga duración. La calibración de un sensor de analito comprende procesamiento de datos usando datos de sensor y otra información para determinar una medida de analito estimada que es significativa para un usuario o útil para procesamiento de datos adicional. Pueden usarse uno o más valores de referencia para calibrar los datos de sensor. En algunas realizaciones, pueden obtenerse valores de referencia a partir de datos de sensor de otro sensor de analito. Por ejemplo, puede usarse un sensor de corta duración sustancialmente continuo para calibrar otro sensor de corta duración sustancialmente continuo o un sensor de larga duración sustancialmente continuo, o puede usarse un sensor de larga duración sustancialmente continuo para calibrar otro sensor de larga duración sustancialmente continuo o un sensor de corta duración sustancialmente continuo. También pueden obtenerse valores de referencia a partir de un sistema de monitorización no continuo, tal como una prueba de analito en sangre de autocontrol (por ejemplo, muestras de sangre de punción en el dedo), un sensor óptico, etc. Sin embargo, usar datos de sensor a partir de un sensor de corta duración sustancialmente continuo o un sensor de larga duración sustancialmente continuo ya empleado puede reducir o eliminar la necesidad de medidas manuales no continuas para obtener datos de referencia. Además, pueden obtenerse valores de referencia a partir de fuentes de laboratorio in vitro durante un procedimiento de calibración en laboratorio. Por ejemplo, pueden usarse disoluciones de referencia de analito para la calibración in vitro en las que el valor de referencia para la concentración se conoce a partir de la preparación de disolución de referencia.
La figura 21 ilustra la calibración inicial de un sensor de analito usando datos de referencia a partir de cualquier fuente de analito de referencia, incluyendo otro sensor de analito (por ejemplo, un sensor de analito anteriormente calibrado). En el bloque 261, un módulo de recepción de datos de sensor, también denominado módulo de datos de sensor, recibe datos de sensor (por ejemplo, un flujo de datos), que incluyen uno o más puntos de datos de sensor separados en el tiempo, a partir de un sensor a través del receptor, que puede estar en comunicación por cable o inalámbrica con el sensor. El/los punto(s) de datos de sensor puede(n) suavizarse, tal como se describió anteriormente con referencia a la figura 18. Durante la inicialización del sensor, antes de la calibración inicial, el receptor (por ejemplo, sistema informático) recibe y almacena los datos de sensor. Sin embargo, el receptor puede estar configurado de modo que no se visualizan datos a un usuario hasta que se ha determinado la calibración inicial y posiblemente la estabilización del sensor.
En el bloque 262, un módulo de recepción de datos de referencia, también denominado módulo de entrada de referencia, recibe datos de referencia a partir de una fuente de analito de referencia, que incluye uno o más puntos de datos de referencia. En una realización, los datos de referencia se basan en datos de sensor a partir de otro sensor de analito sustancialmente continuo, por ejemplo, un sensor de analito descrito en el presente documento, u otro tipo de sensor de analito adecuado. Por ejemplo, un sensor de glucosa de corta o larga duración anteriormente calibrado que proporciona datos de sensor para un huésped puede proporcionar datos de referencia para su uso en la calibración de datos de sensor a partir de un sensor de glucosa de larga duración implantado en el mismo huésped.
En el bloque 263, un módulo de emparejamiento de datos, también denominado módulo de procesador, empareja datos de referencia (por ejemplo, uno o más puntos de datos de analito de referencia) con datos de sensor sustancialmente correspondientes en el tiempo (por ejemplo, uno o más puntos de datos de sensor) para proporcionar uno o más pares de datos emparejados. En una realización, un punto de datos de referencia se empareja con un punto de datos de sensor correspondiente en el tiempo para formar un par de datos emparejados. En otra realización, se calcula el promedio de una pluralidad de puntos de datos de referencia (por ejemplo, promedio ponderado por igual o no por igual, valor medio, mediana o similares) y se empareja con un punto de datos de sensor correspondiente en el tiempo para formar un par de datos emparejados. En otra realización, se empareja un punto de datos de referencia con una pluralidad de puntos de datos de sensor correspondientes en el tiempo promediados para formar un par de datos emparejados. En aún otra realización, se calcula el promedio de una pluralidad de puntos de datos de referencia y se empareja con una pluralidad de puntos de datos de sensor correspondientes en el tiempo promediados para formar un par de datos emparejados. En aún otra realización, se produce una línea a partir de los puntos de datos de referencia en función del tiempo. La línea puede producirse conectando puntos de datos individuales, a partir de puntos de datos suavizados o como mejor ajuste mediante la aplicación de un algoritmo apropiado. Una línea producida a partir de una serie de puntos de datos de sensor puede emparejarse con la línea producida a partir de los puntos de datos de referencia.
Para asociar de manera apropiada los datos de sensor con datos de referencia, puede tenerse en cuenta un retardo en el procedimiento de detección. En una realización, los datos de referencia se proporcionan por otra fuente sustancialmente continua que tiene características de sensor similares de modo que el retardo en los datos de sensor es similar al retardo en los datos de referencia. Si el retardo no es similar, los datos pueden procesarse de manera apropiada para asociar los datos tomados al mismo tiempo. En una realización en la que los datos de sensor están asociándose con datos a partir de una fuente no continua, los datos de sensor correspondientes en el tiempo comprenden uno o más puntos de datos de sensor que se producen 5 min (por ejemplo, /- 21^ minutos) después del sello de tiempo de datos de analito de referencia (por ejemplo, el tiempo en el que se obtienen los datos de analito de referencia). En esta realización, se ha elegido el retardo de tiempo de 15 minutos para tener en cuenta un retardo de aproximadamente 10 minutos introducido por el filtro usado en el suavizado de datos y un retraso de tiempo fisiológico de aproximadamente 5 minutos (por ejemplo, el tiempo necesario para la difusión del analito a través de una(s) membrana(s) de un sensor de analito). En realizaciones alternativas, el valor de sensor correspondiente en el tiempo puede ser más o menos que la realización anteriormente descrita, por ejemplo de ± 60 minutos. La variabilidad en la correspondencia en el tiempo de los datos de sensor y de referencia puede atribuirse, por ejemplo, a un retardo de tiempo más largo o más corto introducido por el filtro de suavizado de datos o si la configuración del sensor de analito produce un retraso de tiempo fisiológico mayor o menor. En una realización a modo de ejemplo, información de retardo de tiempo a partir de un sensor de corta duración puede usarse por un sensor de larga duración tal como se describió anteriormente. En otra realización a modo de ejemplo, información de retardo de tiempo a partir de un primer sensor de corta duración puede usarse por un segundo sensor de corta duración tal como se describió anteriormente. En aún otra realización a modo de ejemplo, información de retardo de tiempo a partir de un primer sensor de larga duración puede usarse por un segundo sensor de larga duración tal como se describió anteriormente.
En algunas realizaciones, se usan pruebas para evaluar el mejor par emparejado usando un punto de datos de referencia frente a valores de sensor individuales a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 30 minutos). En una realización a modo de ejemplo de este tipo, el punto de datos de referencia se empareja con puntos de datos de sensor a intervalos de 5 minutos y se evalúa cada par emparejado. El par emparejado con la mejor correlación puede seleccionarse como par emparejado para procesamiento de datos. En algunas realizaciones alternativas, emparejar un punto de datos de referencia con un promedio de una pluralidad de puntos de datos de sensor a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado puede usarse para formar un par emparejado.
En el bloque 264, un módulo de conjunto de calibración, también denominado módulo de procesador, forma un conjunto de calibración inicial a partir de un conjunto de uno o más pares de datos emparejados, que se usan para determinar la relación entre los datos de analito de referencia y los datos de analito de sensor, tal como se describirá con más detalle con referencia al bloque 267, a continuación.
Los pares de datos emparejados, que constituyen el conjunto de calibración inicial, pueden seleccionarse según criterios predeterminados. Los criterios para el conjunto de calibración inicial pueden ser los mismos que, o diferentes de, los criterios para el conjunto de calibración de actualización, lo cual se describe con más detalle con referencia a la figura 24. En algunas realizaciones, el número (n) de par(es) de datos seleccionado(s) para el conjunto de calibración inicial es uno. En otras realizaciones, se seleccionan n pares de datos para el conjunto de calibración inicial en el que n es una función de la frecuencia de los puntos de datos de referencia recibidos. Por ejemplo, un sensor de analito sustancialmente continuo puede proporcionar numerosos puntos de datos para su uso como datos de referencia (por ejemplo, docenas o incluso cientos). En una realización a modo de ejemplo, un sensor de analito sustancialmente continuo proporciona aproximadamente 288 puntos de datos de referencia al día (aproximadamente cada cinco minutos durante veinticuatro horas). En una realización a modo de ejemplo, seis pares de datos constituyen el conjunto de calibración inicial.
En algunas realizaciones, los pares de datos se seleccionan únicamente dentro de un determinado umbral de valor de analito, por ejemplo en el que el valor de analito de referencia es de desde aproximadamente 40 y hasta aproximadamente 400 mg/dl. En algunas realizaciones, los pares de datos que forman el conjunto de calibración inicial se seleccionan según su sello de tiempo. En algunas realizaciones, el conjunto de calibración se selecciona tal como se describe con referencia a la figura 24.
En el bloque 265, un módulo de determinación de estabilidad opcional, también denominado módulo de arranque, determina la estabilidad del sensor de analito a lo largo de un periodo de tiempo. Algunos sensores de analito pueden tener un periodo de tiempo de inestabilidad inicial durante el cual el sensor de analito es inestable por motivos del entorno fisiológicos u otros. Un ejemplo de inestabilidad de sensor inicial es una realización en la que el sensor de analito se implanta por vía subcutánea; en este ejemplo de realización, la estabilización del sensor de analito puede depender de la madurez del crecimiento penetrante de tejido alrededor y dentro del sensor. Otro ejemplo de inestabilidad de sensor inicial es en una realización en la que el sensor de analito se inserta por vía transdérmica (por ejemplo, por vía transcutánea); en este ejemplo de realización, la estabilización del sensor de analito puede depender de la estabilización del electrodo y/o del sudor, por ejemplo.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la determinación de estabilidad de sensor puede incluir esperar un periodo de tiempo predeterminado (por ejemplo, se sabe que un sensor implantable requiere un periodo de tiempo para el crecimiento penetrante de tejido y se sabe que un sensor transdérmico (por ejemplo, transcutáneo) requiere tiempo para equilibrar el sensor con el tejido del usuario); en algunas realizaciones, este periodo de espera es de desde aproximadamente un minuto hasta aproximadamente seis semanas. Aunque, en algunas realizaciones, puede usarse la sensibilidad (por ejemplo, intensidad de señal de sensor con respecto a la concentración de analito) para determinar la estabilidad del sensor; por ejemplo, puede evaluarse la amplitud y/o variabilidad de la sensibilidad de sensor para determinar la estabilidad del sensor. En realizaciones alternativas, la detección de niveles de pH, oxígeno, hipoclorito, especies interferentes (por ejemplo, ascorbato, urea y acetaminofén), correlación entre valores de sensor y de referencia (por ejemplo, valor de R), deriva y/o desviación de línea base y similares pueden usarse para determinar la estabilidad del sensor. En una realización a modo de ejemplo, en la que el sensor es un sensor de glucosa, se conoce proporcionar una señal que está asociada con especies interferentes (por ejemplo, ascorbato, urea, acetaminofén), que pueden usarse para evaluar la estabilidad de sensor. En otra realización a modo de ejemplo, en la que el sensor es un sensor de glucosa tal como se describe con referencia a las figuras 8 y 9, puede monitorizarse el contraelectrodo para determinar la privación de oxígeno, lo cual puede usarse para evaluar la estabilidad o funcionalidad de sensor. Se describen numerosos otros sistemas y métodos para evaluar la estabilidad o funcionalidad de sensor en la publicación estadounidense n.° US-2005-0043598-A1. En una realización que emplea un sensor implantable de larga duración que requiere un periodo de espera, un sensor de corta duración o una serie de sensores de corta duración empleados para el mismo usuario proporcionan datos de sensor al usuario durante el periodo de espera. En una realización que emplea una serie de sensores de corta duración, los sensores pueden emplearse de modo que proporcionan datos de sensor en periodos diferenciados o solapantes. En tales realizaciones, los datos de sensor a partir de un sensor de corta duración pueden usarse para calibrar otro sensor de corta duración o usarse para confirmar la validez de un sensor de corta duración empleado posteriormente. Los datos también pueden usarse para calibrar el sensor de larga duración implantable de modo que pueden usarse datos a partir del sensor de larga duración inmediatamente tras completarse el periodo de espera.
En el bloque 266 de decisión, el sistema (por ejemplo, microprocesador) determina si el sensor de analito es lo suficientemente estable según determinados criterios, tal como se describió anteriormente. En una realización en la que el sensor es un sensor de glucosa implantable, el sistema espera un periodo de tiempo predeterminado que se cree necesario para un crecimiento penetrante de tejido suficiente y evalúa la sensibilidad de sensor (por ejemplo, desde aproximadamente un minuto hasta aproximadamente seis semanas). En otra realización, el receptor determina una estabilidad suficiente basándose en la concentración de oxígeno cerca de la cabeza de sensor. En aún otra realización, el sensor determina una estabilidad suficiente basándose en una nueva evaluación de deriva y/o desviación de línea base. En este caso se facilitan unos pocos ejemplos de determinación de estabilidad suficiente, sin embargo puede usarse una variedad de pruebas y parámetros conocidos para determinar la estabilidad de sensor sin alejarse del alcance de las realizaciones preferidas.
Si el receptor no evalúa que la estabilidad del sensor es suficiente, entonces el procesamiento vuelve al bloque 261, en el que el receptor recibe datos de sensor tal como se describió anteriormente con más detalle. Las etapas anteriormente descritas se repiten hasta que se determina una estabilidad suficiente.
Si el receptor evalúa que la estabilidad del sensor es suficiente, entonces el procesamiento continúa al bloque 267 y se usa el conjunto de calibración para calibrar el sensor.
En el bloque 267, el módulo de función de conversión usa el conjunto de calibración para crear una función de conversión. La función de conversión define sustancialmente la relación entre los datos de analito de referencia y los datos de sensor de analito.
Puede usarse una variedad de métodos conocidos con las realizaciones preferidas para crear la función de conversión a partir del conjunto de calibración. En una realización, en la que una pluralidad de puntos de datos emparejados forman el conjunto de calibración inicial, se realiza una regresión de mínimos cuadrados lineal en el conjunto de calibración inicial tal como se describe con referencia a la figura 14A.
La figura 22A es un gráfico que ilustra una regresión realizada en un conjunto de calibración para crear una función de conversión en una realización a modo de ejemplo. En esta realización, se realiza una regresión de mínimos cuadrados lineal en el conjunto de calibración inicial. El eje de las x representa datos de analito de referencia; el eje de las y representa datos de sensor. El gráfico ilustra gráficamente la regresión de los pares 276 emparejados en el conjunto de calibración. La regresión calcula una pendiente 272 y una desviación 274 (y=mx+b), lo cual define la función de conversión.
En realizaciones alternativas pueden usarse otros algoritmos para determinar la función de conversión, por ejemplo formas de regresión lineal y no lineal, por ejemplo lógica difusa, redes neurales, regresión lineal por segmentos, ajuste polinomial, algoritmos genéticos y otras técnicas de reconocimiento de patrones y estimación de señal.
En aún otras realizaciones alternativas, la función de conversión puede comprender dos o más conversiones óptimas diferentes para tener en cuenta una variabilidad de conversión óptima debido a la dependencia de parámetros, tales como hora del día, calorías consumidas, ejercicio o concentración de analito por encima o por debajo de un umbral establecido, por ejemplo. En una realización a modo de ejemplo de este tipo, la función de conversión está adaptada para la concentración de glucosa estimada (por ejemplo, alta frente a baja). Por ejemplo, en un sensor de glucosa implantable, se ha observado que las células que rodean al implante consumirán al menos una pequeña cantidad de glucosa a medida que se difunde hacia el sensor de glucosa. Suponiendo que las células consumen sustancialmente la misma cantidad de glucosa tanto si la concentración de glucosa es baja como si es alta, este fenómeno tendrá un mayor efecto sobre la concentración de glucosa durante episodios de bajo nivel de glucemia que el efecto sobre la concentración de glucosa durante episodios de nivel de glucemia relativamente superior. Por consiguiente, la función de conversión está adaptada para compensar las diferencias de sensibilidad en el nivel de glucemia. En una implementación, la función de conversión comprende dos líneas de regresión diferentes en las que una primera línea de regresión se aplica cuando la concentración de glucosa en sangre estimada está en o por debajo de un determinado umbral (por ejemplo, 150 mg/dl) y una segunda línea de regresión se aplica cuando la concentración de glucosa en sangre estimada está en o por encima de un determinado umbral (por ejemplo, 150 mg/dl). En una implementación alternativa, puede aplicarse un pivote predeterminado de la línea de regresión que forma la función de conversión cuando la cantidad en sangre estimada está por encima o por debajo de un umbral establecido (por ejemplo, 150 mg/dl), en la que el pivote y el umbral se determinan a partir de un análisis retrospectivo del rendimiento de una función de conversión y su rendimiento a un intervalo de concentraciones de glucosa. En otra implementación, la línea de regresión que forma la función de conversión se hace pivotar alrededor de un punto con el fin de cumplir con normas de aceptabilidad clínica (por ejemplo, rejilla de errores de Clarke, rejilla de consenso, diferencia relativa absoluta media u otra función de coste clínica). Aunque sólo se describen unos pocos ejemplos de implementación, las realizaciones preferidas contemplan numerosas implementaciones en las que la función de conversión se aplica de manera adaptativa basándose en uno o más parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de los datos de sensor a lo largo del tiempo.
En algunas realizaciones alternativas, el sensor se calibra con un único punto mediante el uso de un sistema de doble electrodo para simplificar la calibración de sensor. En un sistema de doble electrodo de este tipo, un primer electrodo funciona como sensor de peróxido de hidrógeno que incluye un sistema de membrana que contiene glucosa oxidasa dispuesta sobre el mismo, que funciona tal como se describe en el presente documento. Un segundo electrodo es un sensor de peróxido de hidrógeno que está configurado similar al primer electrodo, pero con un sistema de membrana modificado (con el dominio enzimático retirado, por ejemplo). Este segundo electrodo proporciona una señal compuesta principalmente por la señal de línea base, b.
En algunos sistemas de doble electrodo, la señal de línea base se resta (de manera eléctrica o digital) de la señal de glucosa para obtener una señal de glucosa sustancialmente sin línea base. Por consiguiente, la calibración de la señal de diferencia resultante puede realizarse resolviendo la ecuación y = mx con una única medida emparejada. Puede hacerse que la calibración del sensor implantado en esta realización alternativa dependa menos de los valores/intervalo de las medidas emparejadas, menos sensible al error en mediciones manuales de glucosa en sangre y puede facilitar el uso del sensor como fuente primaria de información de glucosa para el usuario. La publicación estadounidense n.° US-2005-0143635-A1 describe sistemas y métodos para restar la línea base a partir de una señal de sensor.
En algunas realizaciones de sistema de doble electrodo alternativas, el sensor de analito está configurado para transmitir señales obtenidas a partir de cada electrodo por separado (por ejemplo, sin restar la señal de línea base). De esta manera, el receptor puede procesar estas señales para determinar información adicional sobre el sensor y/o la concentración de analito. Por ejemplo, comparando las señales a partir del primer y segundo electrodos, pueden detectarse y/o medirse cambios en la línea base y/o sensibilidad y usarse para actualizar la calibración (por ejemplo, sin el uso de un valor de analito de referencia). En un ejemplo de este tipo, monitorizando la primera y segunda señales correspondientes a lo largo del tiempo, puede medirse una cantidad de señal a la que contribuye la línea base. En otro ejemplo de este tipo, comparando fluctuaciones en las señales de correlación a lo largo del tiempo, pueden detectarse y/o medirse cambios de sensibilidad.
En algunas realizaciones alternativas, se usa una ecuación de regresión y=mx+b para calcular la función de conversión; sin embargo, puede proporcionarse información previa para m y/o b, permitiendo de ese modo que se produzca la calibración con menos medidas emparejadas. En una técnica de calibración, información previa (por ejemplo, obtenida a partir de pruebas in vivo o in vitro) determina una sensibilidad del sensor y/o la señal de línea base del sensor analizando datos de sensor a partir de medidas tomadas por el sensor (por ejemplo, antes de insertar el sensor). Por ejemplo, si existe una relación predictiva entre parámetros de sensor in vitro y parámetros in vivo, entonces esta información puede usarse por el procedimiento de calibración. Por ejemplo, si existe una relación predictiva entre la sensibilidad in vitro y la sensibilidad in vivo, m ~ f(mn vttro), entonces puede usarse la m predicha, junto con un único par emparejado, para resolver b (b = y - mx). Si, además, puede suponerse que b es 0, por ejemplo con una configuración de electrodo doble que permite la resta de la línea base a partir de la señal tal como se describió anteriormente, entonces tanto m como b se conocen a priori, no se necesitan pares emparejados para la calibración, y el sensor puede calibrarse completamente, por ejemplo, sin necesidad de valores de analito de referencia (por ejemplo valores obtenidos tras la implantación in vivo.)
En otra realización alternativa, puede proporcionarse información previa para guiar o validar la línea base (b) y/o sensibilidad (m) determinadas a partir del análisis de regresión. En esta realización, pueden establecerse límites para la línea de regresión que define la función de conversión de tal manera que sensores en funcionamiento se calibran de manera precisa y fácil (con dos puntos) y se impide que se calibren sensores que no están en funcionamiento. Si los límites se trazan demasiado estrechos, un sensor en funcionamiento puede no entrar en calibración. Asimismo, si los límites se trazan demasiado holgados, el esquema puede dar como resultado una calibración imprecisa o puede permitir que sensores que no están en funcionamiento entren en calibración. Por ejemplo, tras realizar la regresión, se someten a prueba la pendiente y/o línea base resultantes para determinar si se encuentran dentro de un umbral aceptable predeterminado (límites). Estos límites aceptables predeterminados pueden obtenerse a partir de pruebas in vivo o in vitro (por ejemplo, mediante un análisis retrospectivo de sensibilidades y/o líneas base de sensor recopiladas a partir de un conjunto de sensores/pacientes, suponiendo que este conjunto es representativo de datos futuros).
Si la pendiente y/o línea base se encuentran dentro de los límites aceptables predeterminados, entonces se considera que la regresión es aceptable. Alternativamente, si la pendiente y/o línea base se encuentran fuera de los límites aceptables predeterminados, pueden tomarse medidas para o bien corregir la regresión o bien como protección contra fallos de tal manera que un sistema no procesará o visualizará datos errantes. Esto puede ser útil en situaciones en las que la regresión da como resultado valores de pendiente o línea base errantes. Por ejemplo, cuando puntos (pares emparejados) usados para la regresión tienen un valor demasiado próximo, la regresión resultante es estadísticamente menos precisa que cuando los valores están más separados. Como otro ejemplo, un sensor que no se despliega de manera apropiada o se daña durante el despliegue puede proporcionar una señal de línea base sesgada o errante.
La figura 22B es un gráfico que ilustra un ejemplo de usar información previa para pendiente y línea base. El eje de las x representa datos de referencia de glucosa (glucosa en sangre) a partir de una fuente de glucosa de referencia en mg/dl; el eje de las y representa datos de sensor a partir de un sensor de glucosa transcutáneo de las realizaciones preferidas en cuentas. Una línea de límite superior 215 es una línea de regresión que representa un límite superior de “aceptabilidad” en este ejemplo; la línea de límite inferior 216 es una línea de regresión que representa un límite inferior de “aceptabilidad” en este ejemplo. Las líneas de límite 215, 216 se obtuvieron a partir de análisis retrospectivo de sensibilidades y líneas base in vivo de sensores de glucosa tal como se describe en las realizaciones preferidas.
Una pluralidad de pares de datos 217 emparejados representan pares de datos en un conjunto de calibración obtenido a partir de un sensor de glucosa tal como se describe en las realizaciones preferidas. Los pares de datos emparejados se representan gráficamente según sus datos de sensor y datos de referencia de glucosa correspondientes en el tiempo. Una línea de regresión 218 representa el resultado de la regresión de los pares de datos 217 emparejados usando regresión de mínimos cuadrados. En este ejemplo, la línea de regresión se encuentra dentro de los límites superior e inferior 215, 216 indicando que la calibración de sensor es aceptable.
Sin embargo, si la pendiente y/o línea base se hubieran encontrado fuera de los límites aceptables predeterminados, lo cual se ilustraría en este gráfico mediante una línea que cruza los límites superior y/o inferior 215, 216, entonces el sistema puede estar configurado para suponer un valor de línea base preestablecido y volver a ejecutar la regresión (o una versión modificada de la regresión) con la línea base supuesta, en el que el valor de línea base supuesto se deriva a partir de pruebas in vivo o in vitro. Posteriormente, vuelven a someterse a prueba la pendiente y línea base recién derivadas para determinar si se encuentran dentro de los límites aceptables predeterminados. El procesamiento continúa en respuesta a los resultados de la prueba de límite de una manera similar. En general, para un conjunto de pares emparejados (por ejemplo, un conjunto de calibración), líneas de regresión con pendiente (sensibilidad) superior tienen una línea base inferior mientras que líneas de regresión con pendiente (sensibilidad) inferior tienen una línea base superior. Por consiguiente, la etapa de suponer una línea base y someter a prueba frente a límites puede repetirse usando una variedad de diferentes líneas base supuestas basándose en la línea base, sensibilidad, pruebas in vitro y/o pruebas in vivo. Por ejemplo, si una prueba de límite no pasa debido a una alta sensibilidad, entonces se supone una línea base superior y vuelve a ejecutarse la regresión y someterse a prueba frente a límites. Se prefiere que, después de aproximadamente dos iteraciones de suponer una línea base y/o sensibilidad y ejecutar una regresión modificada, el sistema supone que se ha producido un error (si las líneas de regresión resultantes se encuentran fuera de los límites) y realiza protección contra fallos. El término “protección contra fallos” incluye modificar el procesamiento de sistema y/o visualización de datos en respuesta a un error detectado para evitar la notificación de valores de analito imprecisos o clínicamente irrelevantes.
En aún otra realización alternativa, puede proporcionarse información obtenida antes de la inserción de sensor para seleccionar la línea base (b) y/o pendiente (m) determinadas a partir del análisis de regresión. Por ejemplo, una distribución de pendientes y/o líneas base normalmente obtenidas puede determinarse (o estimarse) a partir de un análisis retrospectivo de un conjunto de muestras de sensores implantados. Esta información de distribución previa puede usarse para permitir que el sistema de sensor seleccione una combinación preferida de pendiente y/o línea base que va a usarse en la calibración.
En algunas realizaciones, cuando se obtienen uno o más pares emparejados a partir de un sensor implantado en un huésped (tal como se describe en otra parte en el presente documento), puede trazarse una pluralidad de líneas de calibración posibles dependiendo del método de usar estos pares emparejados para trazar una línea de calibración. Por ejemplo, cuando sólo se obtiene un único par emparejado, pueden trazarse numerosas líneas de calibración que tienen diversas líneas base y pendientes a través del único par emparejado. El único par emparejado por sí solo no proporciona suficiente información para determinar la mejor línea de calibración. De manera similar, cuando se obtienen múltiples pares emparejados que se agrupan estrechamente entre sí, pueden trazarse numerosas líneas de calibración que pasan cerca de todos los pares emparejados en la agrupación (por ejemplo, numerosas líneas de calibración están correlacionadas de manera similar con los pares emparejados). En algunas circunstancias, algunas de estas múltiples líneas de calibración pueden no representar la mejor calibración (por ejemplo, debido a error en la glucosa de referencia, pequeña distribución de pares, sólo un par emparejado y similares). Por consiguiente, en una realización, puede usarse información previa referente a la distribución típica de pendientes y/o líneas base para seleccionar una de las múltiples líneas de calibración.
En una realización, puede seleccionarse una línea base, durante la calibración, basándose en la información de distribución previa descrita anteriormente (por ejemplo, seleccionando la línea base más probable a partir de la distribución de líneas base). En otra realización, puede seleccionarse una pendiente, durante la calibración, basándose en la información de distribución previa descrita anteriormente (por ejemplo, seleccionando la pendiente más probable a partir de la distribución de pendientes). En una realización preferida, se seleccionan tanto una línea base como una pendiente, durante la calibración, basándose en la información de distribución previa descrita anteriormente. Por ejemplo, en una realización, de las múltiples líneas de calibración posibles, se elige la línea de calibración que tiene una pendiente y línea base más próximas a la máxima probabilidad conjunta de las distribuciones tanto de pendiente como de línea base. En algunas realizaciones, puede darse preferencia o bien a la pendiente o bien a la línea base de tal manera que se asigna un peso mayor a tener o bien una pendiente o bien una línea base más cerca de su valor más probable.
En una realización, representada en la figura 22C, la pendiente y línea base más cerca de la máxima probabilidad conjunta pueden determinarse geométricamente (por ejemplo, cuando tanto la pendiente como la línea base tienen distribuciones normales). En la figura 22C, cada pendiente y línea base determinada (o estimada) a partir de un análisis retrospectivo se representa gráficamente como un par 230 emparejado en una representación gráfica de pendientelínea base. El conjunto de pares 230 emparejados forman una distribución de nube, correspondiendo el centro de densidad superior a la probabilidad superior de la combinación de pendiente y línea base. El conjunto de líneas de calibración posibles para el sensor que va a calibrarse (por ejemplo, a partir de la regresión de un único par emparejado o conjunto de pares emparejados estrechamente separados) constituye una línea 232 en la representación gráfica de pendiente-línea base. En una realización, el punto en esta línea 234 más cerca del centro de la densidad de pares 230 emparejados más alta puede elegirse como que proporciona la pendiente y línea base de la línea de calibración seleccionada. Puede darse preferencia a las probabilidades o bien de pendiente o bien de línea base ajustando a escala la distribución de nube a lo largo de sus ejes o bien de línea base o bien de pendiente.
El uso de información de distribución previa puede extenderse a casos más complejos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la curva de calibración deseada no es lineal (por ejemplo, tiene tres o más parámetros). En tales casos, el conjunto más probable de parámetros (por ejemplo, basándose en las distribuciones anteriores) que todavía se correlaciona con los datos de calibración puede usarse para definir la curva de calibración.
En estas diversas realizaciones, que usan un electrodo adicional, puede usarse información previa (por ejemplo, pruebas in vitro o in vivo), procesamiento de señal u otra información para ayudar en el procedimiento de calibración sola o en combinación para reducir o eliminar la dependencia de la calibración con respecto a valores de analito de referencia obtenidos por el huésped.
Haciendo de nuevo referencia a la figura 21, en el bloque 268, un módulo de transformación de datos de sensor usa la función de conversión para transformar datos de sensor en estimaciones de valor de analito sustancialmente en tiempo real, también denominados datos calibrados, dado que se reciben datos de sensor de manera continua (o intermitente) a partir del sensor. Por ejemplo, en la realización de la figura 22A, los datos de sensor, que pueden proporcionarse al receptor en “cuentas”, se traducen para estimar valor(es) de analito en mg/dl. Dicho de otro modo, el valor de desviación en cualquier punto dado en el tiempo puede restarse a partir del valor sin procesar (por ejemplo, en cuentas) y dividirse entre la pendiente para obtener el valor de analito estimado:
(valor sin procesar - desviación)
mg/dl =
pendiente
En algunas realizaciones alternativas, los valores de analito de sensor y/o de referencia se almacenan en una base de datos para análisis retrospectivo.
En el bloque 269, un módulo de salida proporciona una salida al usuario mediante la interfaz de usuario. La salida es representativa del valor de analito estimado, que se determina convirtiendo los datos de sensor en un valor de analito significativo tal como se describió con más detalle anteriormente con referencia al bloque 268. La salida de usuario puede estar en forma de un valor de analito estimado numérico, una indicación de tendencia de dirección de concentración de analito y/o una representación gráfica de los datos de analito estimados a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo. También son posibles otras representaciones de los valores de analito estimados, por ejemplo por audio y táctiles. Por consiguiente, tras la calibración inicial del sensor, y posiblemente determinación de la estabilidad de los datos de sensor, puede visualizarse información de analito continua en tiempo real en la interfaz de usuario de modo que el usuario puede ocuparse de manera regular y proactiva de su estado diabético dentro de los límites establecidos por su médico.
En realizaciones alternativas, la función de conversión se usa para predecir valores de analito en puntos futuros en el tiempo. Estos valores predichos pueden usarse para alertar al usuario de acontecimientos hipoglucémicos o hiperglucémicos inminentes. Adicionalmente, pueden usarse valores predichos para compensar el retraso de tiempo (por ejemplo, retraso de tiempo de 15 minutos tal como se describe en otra parte en el presente documento), de modo que un valor de analito estimado visualizado al usuario representa el tiempo presente, en vez de un valor estimado sometido a retardo de tiempo.
En algunas realizaciones, el valor de analito estimado sustancialmente en tiempo real, un valor de analito estimado futuro predicho, una tasa de cambio y/o una tendencia de dirección de la concentración de analito se usan para controlar la administración de un constituyente al usuario, incluyendo una cantidad y tiempo apropiados, con el fin de controlar un aspecto del sistema biológico del usuario. Un ejemplo de este tipo es un sensor de glucosa y bomba de insulina de bucle cerrado, en el que los datos de analito (por ejemplo, valor de glucosa estimado, tasa de cambio y/o tendencia de dirección) a partir del sensor de glucosa se usan para determinar la cantidad de insulina y el tiempo de administración, que puede administrarse a un usuario diabético para evitar estados hiper e hipoglucémicos.
Se sabe que los medidores de analito convencionales (por ejemplo, pruebas de autocontrol de analito en sangre) tienen un error de -20% en los valores de analito. Por ejemplo, se sabe que se producen errores de bulto en lecturas de analito debido a error del paciente en la realización por sí mismo de la prueba de analito en sangre. En un ejemplo de este tipo, si el usuario tiene trazas de azúcar en su dedo mientras obtiene una muestra de sangre para una prueba de concentración de glucosa, entonces el valor de glucosa medido será probablemente muy superior al valor de glucosa real en la sangre. Adicionalmente, se sabe que las pruebas de autocontrol de analito (por ejemplo, tiras reactivas) se ven sometidas ocasionalmente a error de fabricación.
Otra causa para el error incluye infrecuencia y retardo de tiempo que pueden producirse si un usuario no realiza la prueba por sí mismo de manera regular o si un usuario realiza pruebas por sí mismo de manera regular pero no introduce el valor de referencia en el momento apropiado o con el sello de tiempo apropiado. Proporcionar datos de referencia usando un sensor sustancialmente continuo supera estos errores asociados con pruebas por el propio paciente irregulares. Para garantizar la validez de los datos de sensor, el receptor puede estar configurado para evaluar la aceptabilidad clínica de datos de analito de referencia recibidos antes de su aceptación como valor de referencia válido.
En una realización, los datos de analito de referencia (y/o datos de analito de sensor) se evalúan con respecto a datos de sensor sustancialmente correspondientes en el tiempo (y/o datos de analito de referencia sustancialmente correspondientes en el tiempo) para determinar la aceptabilidad clínica de los datos de analito de referencia y/o de analito de sensor. La aceptabilidad clínica considera una desviación entre medidas de glucosa correspondientes en el tiempo (por ejemplo, datos a partir de un sensor de glucosa y datos a partir de un monitor de glucosa de referencia) y el riesgo (por ejemplo, para la toma de decisiones de un paciente diabético) asociado con esa desviación basándose en el valor de glucosa indicado por los datos de sensor y/o de referencia. Evaluar la aceptabilidad clínica de datos de analito de referencia y de sensor, y controlar la interfaz de usuario dependiendo de la misma, puede minimizar el riesgo clínico.
En una realización, el receptor evalúa la aceptabilidad clínica cada vez que se obtienen datos de referencia. En otra realización, el receptor evalúa la aceptabilidad clínica tras la calibración inicial y estabilización del sensor, tal como se describió anteriormente con referencia a la figura 21. En algunas realizaciones, el receptor evalúa la aceptabilidad clínica como examen previo inicial de datos de analito de referencia, por ejemplo después de determinar si la medida de glucosa de referencia es de desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 400 mg/dl. En otras realizaciones, pueden usarse otros métodos de examen previo de datos, por ejemplo determinando si un valor de datos de analito de referencia es fisiológicamente viable basándose en valores de datos de analito de referencia previos (por ejemplo, por debajo de una tasa de cambio máxima).
Tras la calibración inicial tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 21, el módulo 261 de recepción de datos de sensor recibe datos de sensor sustancialmente continuos (por ejemplo, un flujo de datos) mediante un receptor y convierte esos datos en valores de analito estimados. Tal como se usa en el presente documento, “sustancialmente continuo” es lo suficientemente amplio como para incluir un flujo de datos de medidas individual tomadas a intervalos de tiempo (por ejemplo, separadas en el tiempo) de desde fracciones de un segundo hasta, por ejemplo, 1, 2 ó 5 minutos. Dado que los datos de sensor se convierten de manera continua, ocasionalmente pueden recalibrarse tal como se describe con más detalle a continuación con referencia a la figura 24. La calibración inicial y recalibración del sensor requieren un valor de analito de referencia. Por consiguiente, el receptor puede recibir datos de analito de referencia en cualquier momento para su procesamiento apropiado. Estos valores de analito de referencia pueden evaluarse para determinar la aceptabilidad clínica tal como se describe a continuación como protección contra fallos frente a errores de prueba de analito de referencia.
En algunas realizaciones, los datos de referencia se examinan previamente según cuestiones del entorno y fisiológicas, tales como hora del día, concentración de oxígeno, efectos posturales y datos del entorno introducidos por el paciente. En un ejemplo de realización, en el que el sensor comprende un sensor de glucosa implantable, se usa un sensor de oxígeno dentro del sensor de glucosa para determinar si está proporcionándose suficiente oxígeno para completar satisfactoriamente las reacciones enzimáticas y electroquímicas necesarias para la detección de glucosa. En otro ejemplo de realización en el que el sensor comprende un sensor de glucosa implantable, puede monitorizarse el contraelectrodo para detectar un “efecto de carril”, es decir, cuando se proporciona oxígeno insuficiente al contraelectrodo haciendo que el contraelectrodo alcance límites de funcionamiento (por ejemplo, conjunto de circuitos).
En algunas realizaciones, un módulo de evaluación de aceptabilidad clínica en el receptor (no mostrado), también denominado módulo clínico, evalúa datos de referencia recién recibidos y/o datos de sensor correspondientes en el tiempo. En algunas realizaciones de evaluación de la aceptabilidad clínica, se evalúa la tasa de cambio de los datos de referencia en comparación con datos previos para determinar la aceptabilidad clínica. Es decir, la tasa de cambio y aceleración (o desaceleración) de muchos analitos tiene determinados límites fisiológicos dentro del cuerpo. Por consiguiente, puede establecerse un límite para determinar si el nuevo par emparejado está dentro de un intervalo fisiológicamente viable, indicado mediante una tasa de cambio a partir de los datos anteriores que se sabe que está dentro de límites fisiológicos y/o estadísticos. De manera similar, en algunas realizaciones puede usarse cualquier algoritmo que predice un valor futuro de un analito para predecir y después comparar un valor real con un valor predicho correspondiente en el tiempo para determinar si el valor real se encuentra dentro de un intervalo clínicamente aceptable basándose en el algoritmo predictivo, por ejemplo.
En una realización a modo de ejemplo, el módulo de evaluación de aceptabilidad clínica empareja los datos de referencia con un valor de sensor convertido sustancialmente correspondiente en el tiempo tal como se describió anteriormente con referencia a la figura 21 y representa gráficamente los datos emparejados en una rejilla de errores de Clarke tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 23.
La figura 23 es un gráfico de dos pares de datos en una rejilla de errores de Clarke para ilustrar la evaluación de la aceptabilidad clínica en una realización a modo de ejemplo. La rejilla de errores de Clarke puede usarse por el módulo de evaluación de aceptabilidad clínica para evaluar la aceptabilidad clínica de la disparidad entre un valor de glucosa de referencia y un valor de glucosa de sensor (por ejemplo, glucosa estimada), si lo hay, en una realización en la que el sensor es un sensor de glucosa. El eje de las x representa datos de glucosa de referencia de glucosa y el eje de las y representa datos de sensor de glucosa estimados. Se representan gráficamente pares de datos emparejados de acuerdo con sus valores de referencia y de sensor, respectivamente. En esta realización, los pares emparejados que se encuentran dentro de las regiones A y B de la rejilla de errores de Clarke se consideran clínicamente aceptables, mientras que los pares emparejados que se encuentran dentro de las regiones C, D y E de la rejilla de errores de Clarke no se consideran clínicamente aceptables. Particularmente, la figura 23 muestra un primer par emparejado 1992 que se muestra que se encuentra dentro de la región A de la rejilla de errores de Clarke, por tanto se considera clínicamente aceptable. Se muestra un segundo par emparejado 94 que se encuentra dentro de la región C de la rejilla de errores de Clarke, por tanto no se considera clínicamente aceptable. Se incluye una descripción adicional de la evaluación de datos de referencia para determinar su aceptabilidad clínica en la publicación estadounidense n.° US-2005-0027180-A1.
Ahora se hace referencia a la figura 24, que es un diagrama de flujo que ilustra el procedimiento de evaluación de datos de calibración para determinar la mejor calibración basándose en criterios de inclusión de pares de datos emparejados en una realización.
La calibración de sensores de analito puede ser variable a lo largo del tiempo; es decir, la función de conversión adecuada para un punto en el tiempo puede no ser adecuada para otro punto en el tiempo (por ejemplo, horas, días, semanas o meses después). Por ejemplo, en una realización en la que el sensor de analito puede implantarse por vía subcutánea, la maduración de crecimiento penetrante de tejido a lo largo del tiempo puede provocar variabilidad en la calibración del sensor de analito. Como otro ejemplo, cambios fisiológicos en el usuario (por ejemplo, metabolismo, constituyentes de sangre interferentes, cambios en el estilo de vida) pueden provocar variabilidad en la calibración del sensor. Por consiguiente, se divulga un algoritmo de calibración de actualización continua que incluye volver a formar el conjunto de calibración y, por tanto, volver a calcular la función de conversión, a lo largo del tiempo según un conjunto de criterios de inclusión.
En el bloque 101, el módulo de recepción de datos de referencia, también denominado módulo de entrada de referencia, recibe uno o más nuevos valores de analito de referencia (por ejemplo, punto de datos) a partir de la fuente de analito de referencia. En algunas realizaciones, el valor de analito de referencia puede examinarse previamente según criterios tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 21, bloque 62. En algunas realizaciones, los valores de analito de referencia pueden evaluarse para determinar la aceptabilidad clínica tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 23.
En el bloque 102, el módulo de emparejamiento de datos, también denominado módulo de procesador, forma uno o más pares de datos emparejados actualizados emparejando nuevos datos de referencia con datos de sensor sustancialmente correspondientes en el tiempo, tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 2 1 , bloque 63.
En el bloque 103, un módulo de evaluación de calibración evalúa la inclusión del/de los nuevo(s) par(es) emparejad (s) en el conjunto de calibración. En algunas realizaciones, el receptor simplemente añade el par de datos emparejados actualizado al conjunto de calibración, desplaza el par emparejado más antiguo y/o menos concordante del conjunto de calibración y procede a volver a calcular la función de conversión en consecuencia (bloque 105).
En algunas realizaciones, la evaluación de calibración incluye evaluar únicamente el nuevo par de datos emparejados. En algunas realizaciones, la evaluación de calibración incluye evaluar todos los pares de datos emparejados en el conjunto de calibración existente e incluir el nuevo par de datos emparejados; en tales realizaciones no sólo se evalúa el nuevo par de datos emparejados para determinar su inclusión (o exclusión), sino que adicionalmente cada uno de los pares de datos en el conjunto de calibración se evalúan individualmente para determinar su inclusión (o exclusión). En algunas realizaciones alternativas, la evaluación de calibración incluye evaluar todas las posibles combinaciones de pares de datos emparejados a partir del conjunto de calibración existente e incluir el nuevo par de datos emparejados para determinar qué combinación cumple mejor los criterios de inclusión. En algunas realizaciones alternativas adicionales, la evaluación de calibración incluye una combinación de al menos dos de las realizaciones anteriormente descritas.
Los criterios de inclusión comprenden uno o más criterios que definen un conjunto de pares de datos emparejados que forman un conjunto de calibración sustancialmente óptimo. Un criterio de inclusión comprende garantizar que el sello de tiempo de los pares de datos emparejados (que constituyen el conjunto de calibración) abarca al menos un periodo de tiempo establecido (por ejemplo, tres horas). Otro criterio de inclusión comprende garantizar que los sellos de tiempo de los pares de datos emparejados no tienen una antigüedad mayor que una establecida (por ejemplo, una antigüedad de una semana). Otro criterio de inclusión garantiza que los pares emparejados del conjunto de calibración tienen una cantidad sustancialmente distribuida de datos de sensor sin procesar altos y bajos, valores de analito de sensor estimados y/o valores de analito de referencia. Otro criterio comprende garantizar que todos los datos de sensor sin procesar, valores de analito de sensor estimados y/o valores de analito de referencia están dentro de un intervalo predeterminado (por ejemplo, de 40 a 400 mg/dl para valores de glucosa). Otro criterio comprende evaluar la tasa de cambio de la concentración de analito (por ejemplo, a partir de datos de sensor) durante el sello de tiempo del/de los par(es) emparejado(s). Por ejemplo, datos de sensor y de referencia obtenidos durante el tiempo en el que la concentración de analito está experimentando una tasa de cambio lenta pueden ser menos sensibles a imprecisiones provocadas por retraso de tiempo y otros efectos fisiológicos y no fisiológicos. Otro criterio comprende evaluar la congruencia de datos de sensor y de referencia respectivos en cada par de datos emparejados; pueden elegirse los pares emparejados con la mayor congruencia. Otro criterio comprende evaluar cambios fisiológicos (por ejemplo, baja cantidad de oxígeno debido a la postura de un usuario que puede afectar a la función de un sensor de analito implantable por vía subcutánea u otros efectos tal como se describe con referencia a la figura 2 1 ) para determinar una probabilidad de error en el valor de sensor. La evaluación de criterios de conjunto de calibración puede comprender evaluar uno, alguno o la totalidad de los criterios de inclusión anteriormente descritos. Se contempla que realizaciones adicionales pueden comprender criterios de inclusión adicionales no descritos explícitamente en el presente documento.
En el bloque 104, la evaluación del conjunto de calibración determina si mantener el conjunto de calibración anteriormente establecido o si el conjunto de calibración puede actualizarse (por ejemplo, modificarse) con el nuevo par de datos emparejados. En algunas realizaciones, simplemente se desplaza el par de datos emparejados más antiguo cuando se incluye un nuevo par de datos emparejados. Un nuevo conjunto de calibración puede incluir no sólo la determinación de incluir el nuevo par de datos emparejados, sino que, en algunas realizaciones, también puede determinar cuál de los pares de datos anteriormente emparejados puede desplazarse del conjunto de calibración.
En el bloque 105, el módulo de función de conversión recrea la función de conversión usando el conjunto de calibración modificado. El cálculo de la función de conversión se describe con más detalle con referencia a la figura 21.
En el bloque 106, el módulo de transformación de datos de sensor convierte datos de sensor en datos calibrados usando la función de conversión actualizada. La conversión de datos de sensor sin procesar en valores de analito estimados se describe con más detalle con referencia a la figura 2 1.
Ahora se hace referencia a la figura 25, que es un diagrama de flujo que ilustra el procedimiento de evaluar la calidad de la calibración en una realización. La calidad de calibración puede evaluarse determinando la asociación estadística de datos que forman el conjunto de calibración, lo cual determina la confianza asociada con la función de conversión usada en la calibración y conversión de datos de sensor sin procesar para dar valores de analito estimados.
En una realización, puede evaluarse la calidad de calibración después del cálculo inicial o actualizado de la función de conversión tal como se describe en otra parte en el presente documento. Sin embargo, la calidad de calibración puede realizarse en cualquier momento durante el procesamiento de datos.
En el bloque 111, un módulo de recepción de datos de sensor, también denominado módulo de datos de sensor, recibe los datos de sensor a partir del sensor tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 2 1.
En el bloque 112, un módulo de recepción de datos de referencia, también denominado módulo de entrada de referencia, recibe datos de referencia a partir de una fuente de analito de referencia, tal como un monitor de analito sustancialmente continuo, y tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 2 1.
En el bloque 113, el módulo de emparejamiento de datos, también denominado módulo de procesador, empareja datos de referencia recibidos con datos de sensor sustancialmente correspondientes en el tiempo para proporcionar uno o más pares de datos emparejados, tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 2 1.
En el bloque 114, el módulo de conjunto de calibración, también denominado módulo de procesador, forma un conjunto de calibración a partir de uno o más pares de datos emparejados tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 21 y 24.
En el bloque 115, el módulo de función de conversión calcula una función de conversión usando el conjunto de calibración, tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 21 y 16.
En el bloque 116, el módulo de transformación de datos de sensor convierte de manera continua (o intermitente) datos de sensor recibidos en valores de analito estimados, también denominados datos calibrados, tal como se describe con más detalle con referencia a las figuras 21 y 24.
En el bloque 117, un módulo de evaluación de calidad evalúa la calidad de la calibración. En una realización, la calidad de la calibración se basa en la asociación de los datos de conjunto de calibración usando análisis estadístico. El análisis estadístico puede comprender cualquier función de coste conocida tal como regresión lineal, mapeo/regresión no lineal, correlación de rangos (por ejemplo, no paramétrica), ajuste de mínimos cuadrados, desviación absoluta media (MAD), diferencia relativa absoluta media y similares. El resultado del análisis estadístico proporciona una medida de la asociación de datos usada en la calibración del sistema. Puede establecerse un umbral de asociación de datos para determinar si se muestra una calidad suficiente en un conjunto de calibración.
En otra realización, la calidad de la calibración se determina evaluando el conjunto de calibración para determinar la aceptabilidad clínica, tal como se describe con referencia a los bloques 82 y 83 (por ejemplo, rejilla de errores de Clarke, rejilla de consenso o prueba de aceptabilidad clínica). Como ejemplo, los pares de datos emparejados que forman el conjunto de calibración pueden representarse gráficamente en una rejilla de errores de Clarke, de tal manera que cuando todos los pares de datos emparejados se encuentran dentro de las regiones A y B de la rejilla de errores de Clarke, entonces se determina que la calibración es clínicamente aceptable.
En aún otra realización alternativa, la calidad de la calibración se determina basándose inicialmente en la asociación de los datos de conjunto de calibración usando análisis estadístico y después evaluando el conjunto de calibración para determinar la aceptabilidad clínica. Si el conjunto de calibración no pasa la prueba estadística y/o clínica, el procesamiento vuelve al bloque 115 para volver a calcular la función de conversión con un nuevo conjunto (por ejemplo, optimizado) de pares de datos emparejados. En esta realización, el bucle de procesamiento (del bloque 115 al bloque 117) se repite hasta que el módulo de evaluación de calidad 1) determina la aceptabilidad clínica, 2) determina una asociación de datos estadísticos suficiente, 3) determina tanto aceptabilidad clínica como asociación de datos estadísticos suficiente, o 4) supera un umbral de iteraciones; tras lo cual el procesamiento continúa al bloque 118.
Las figuras 26A y 26B ilustran una realización a modo de ejemplo en la que la precisión de la función de conversión se determina evaluando el coeficiente de correlación a partir de la regresión lineal del conjunto de calibración que formó la función de conversión. En esta realización a modo de ejemplo, se establece un umbral (por ejemplo, 0,79) para el valor de R obtenido a partir del coeficiente de correlación.
La figura 26A y 26B son gráficos que ilustran una evaluación de la calidad de calibración basándose en la asociación de datos en una realización a modo de ejemplo usando un coeficiente de correlación. Particularmente, las figuras 26A y 26B ilustran gráficamente los resultados de la regresión lineal de mínimos cuadrados realizada en un primer y un segundo conjunto de calibración (figuras 26A y 26B, respectivamente). El eje de las x representa datos de analito de referencia; el eje de las y representa datos de sensor. El gráfico ilustra gráficamente la regresión que determina la función de conversión.
La línea de regresión (y por tanto la función de conversión) formada mediante la regresión del primer conjunto de calibración de la figura 26A es la misma que la línea de regresión (y por tanto la función de conversión) formada mediante la regresión del segundo conjunto de calibración de la figura 26B. Sin embargo, la correlación de los datos en el conjunto de calibración con respecto a la línea de regresión en la figura 26A es significativamente diferente de la correlación de los datos en el conjunto de calibración con respecto a la línea de regresión en la figura 26A. Dicho de otro modo, hay una desviación apreciablemente mayor de los datos con respecto a la línea de regresión en la figura 26B que la desviación de los datos con respecto a la línea de regresión en la figura 26A.
Con el fin de cuantificar esta diferencia de correlación, puede usarse un valor de R para resumir los errores residuales (por ejemplo, desviaciones cuadráticas medias) de los datos cuando se ajustan a una línea recta mediante el método de los mínimos cuadrados, en esta realización a modo de ejemplo. El valor de R puede calcularse según la siguiente ecuación:
Figure imgf000061_0001
En la ecuación anterior: ; es un índice (de 1 a n), x es un valor de analito de referencia, y es un valor de analito de
sensor, x es un promedio de 1 1n valores de analito de referencia, e ^es un promedio de 1 1n valores de analito de sensor.
En el conjunto de calibración a modo de ejemplo mostrado en la figura 26A, el valor de R calculado es de aproximadamente 0,99, lo cual también puede expresarse como el coeficiente de correlación de regresión. Por consiguiente, la calibración muestra una asociación de datos suficiente (y por tanto calidad insuficiente) porque se encuentra por encima del umbral de 0,79 establecido en esta realización a modo de ejemplo.
En el conjunto de calibración a modo de ejemplo mostrado en la figura 26B, el valor de R calculado es de aproximadamente 0,77, lo cual también puede expresarse como coeficiente de correlación de regresión. Por consiguiente, la calibración muestra una asociación de datos insuficiente (y por tanto calidad insuficiente) porque se encuentra por debajo del umbral de 0,79 establecido en esta realización a modo de ejemplo.
Se hace de nuevo referencia a la figura 25, en el bloque 118, el módulo de control de interfaz, también denominado módulo de protección contra fallos, controla la interfaz de usuario basándose en la calidad de la calibración. Si la calibración muestra una calidad suficiente, entonces se descarta el primer valor de analito de referencia, y se acepta el valor de analito de referencia repetido y el procedimiento continúa, y la interfaz de usuario puede funcionar normalmente; es decir, proporcionando una salida para el usuario tal como se describe con más detalle con referencia a la figura 21. Sin embargo, si la calibración no se considera de una calidad suficiente, entonces el módulo de protección contra fallos comienza las etapas iniciales del modo de protección contra fallos, que se describen con más detalle en la publicación estadounidense n.° US-2005-0027463-A1.
Ejemplo I
Tal como se describió anteriormente, pueden usarse pruebas de laboratorio de un sensor antes de la inserción para calibrar datos de sensor después de insertarse el sensor. La figura 27 muestra la sensibilidad in vivo (tal como se calcula usando calibración retrospectiva) frente a la sensibilidad in vitro (recopilada antes del implante), de 16 sensores de corta duración implantados en humanos. Se usó la regresión de mínimos cuadrados para definir la relación predictiva entre sensibilidades in vitro e in vivo (por ejemplo, mn vivo = 2,99*mn vitro + 26,62), tal como se muestra en la figura 27. Se aplicó esta relación a un sensor usado en el experimento anteriormente descrito. La comparación de valores de glucosa en sangre con el sensor calibrado in vitro se muestra en las figuras 28 y 29. Se supuso la sensibilidad in vivo predicha para la calibración a lo largo del primer día. La diferencia relativa absoluta media encontrada a lo largo de 43 pares emparejados a lo largo de 3 días fue del 20,17%. La sensibilidad in vivo es habitualmente mayor que la sensibilidad in vitro (normalmente 2-3 veces mayor). Esto puede deberse a un transporte potenciado de glucosa cuando las membranas interaccionan con moléculas en los tejidos, tales como proteínas o lípidos en el líquido intersticial.
Ejemplo II
En este ejemplo, se usó un sensor de glucosa sustancialmente continuo para calibrar otro sensor de glucosa sustancialmente continuo, en el que ambos sensores se usaron en el mismo huésped. Los datos ilustran específicamente el uso de un sensor de corta duración (por ejemplo, transcutáneo) para calibrar un sensor de larga duración (por ejemplo, implantable), pero los métodos descritos pueden aplicarse a otras combinaciones, incluyendo (1 ) uso de un sensor de corta duración para calibrar otro sensor de corta duración; (2 ) uso de un sensor de larga duración para calibrar otro sensor de larga duración; (3) uso de un sensor de larga duración para calibrar un sensor de corta duración.
Tal como se comenta en el presente documento, la calibración de un sensor de glucosa basado en enzima-electrodo consiste en resolver la línea
y = mx b
para m y b, donde y designa la señal de sensor (en unidades de cuentas A/D), x la concentración de glucosa estimada (mg/dl), m la sensibilidad del sensor frente a glucosa (cuentas/mg/dl), y b la señal de línea base no relacionada con glucosa (cuentas). Si se usan dos sensores de glucosa simultáneamente en el mismo huésped y un sensor está calibrado, los valores de glucosa correspondientes en el tiempo (x) a partir del sensor calibrado pueden emparejarse con los valores de señal (y) del sensor sin calibrar. Después se usan estos pares emparejados para trazar la línea de calibración para el segundo sensor usando una relación de regresión (por ejemplo, mínimos cuadrados habituales).
En este ejemplo, se empleó un sensor sustancialmente continuo de corta duración en un huésped en el que ya estaba implantado un sensor de larga duración. Los datos a partir del sensor de corta duración sustancialmente continuo se usaron para ejecutar una calibración prospectiva en el sensor de larga duración sustancialmente continuo. Haciendo referencia a la figura 30, se usó una pluralidad de puntos de datos (por ejemplo, aproximadamente 20) a partir del sensor de corta duración (denominado en la figura 30 “STS” y representado con un símbolo de rombo) como datos de referencia para calibrar los datos de sensor a partir del sensor de larga duración (denominado en la figura 30 “LTS” y representado con un símbolo de punto). El gráfico superior en la figura 30 muestra datos de sensor (cuentas (eje de las y de la izquierda)) a partir de un sensor de larga duración sin calibrar y datos de sensor (medidas de glucosa (eje de las y de la derecha)) a partir de un sensor de corta duración calibrado. El gráfico superior en la figura 30 muestra aproximadamente 6 días de datos de sensor de larga duración sin calibrar para un huésped particular. En el día cinco, se empleó un sensor de corta duración calibrado en el mismo huésped. El gráfico inferior en la figura 30 muestra un aumento de la superposición de los datos de sensor a partir del sensor de larga duración y, comenzando en el día cinco, los datos de sensor a partir del sensor de corta duración.
Tras emparejar valores de sensor correspondientes en el tiempo a partir de los datos de sensor de corta duración y los datos de sensor de larga duración, un análisis de regresión proporcionó un resultado para (m, b) de (134,24, 11922,53), con un retraso de tiempo de 5 min del sensor de larga duración con respecto al sensor de corta duración. Cuando esta calibración se aplicó de manera prospectiva al sensor de larga duración en el día 6 , los valores de glucosa de sensor de larga duración (calibrado) se compararon con medidas de glucosa de referencia (por ejemplo, lecturas de medidor) para demostrar la precisión de la calibración, tal como se muestra en la figura 23. En la figura 31, los datos de sensor de larga duración se denominan “LTS” y se representan como puntos pequeños, y las medidas de glucosa de referencia (autocontrol de la glucemia) se denominan “SMBG” y se representan con óvalos grandes. Los resultados muestran la precisión de la calibración de sensor de corta duración. Probablemente se obtendrá como resultado una mejora en la precisión si se usan más puntos.
La comparación del esquema de calibración propuesto (calibración de sensor de larga duración basándose en sensor de corta duración) frente a un esquema convencional, por ejemplo, una regresión de ventana móvil de 6 puntos, usando 2 autocontroles de la glucemia (SMBG)/día, se muestra en la tabla 1.
Tabla 1. Esquemas de calibración de sensor de larga duración de calibración: retrospectiva, con SMBG y con sensor de corta duración.
Figure imgf000063_0001
Los resultados sugieren que la calibración de un sensor de larga duración con un sensor de corta duración puede ser más precisa que con 2 SMBG/día. m y b encontrados con la calibración basada en sensor de corta duración están más cerca de los valores encontrados con la calibración retrospectiva (“método de referencia”) que con 2 SMBG/día.
Ejemplo III
Haciendo ahora referencia a la figura 32, en este ejemplo, se usaron datos de sensor a partir de un sensor de analito de corta duración para calibrar un sensor de corta duración empleado posteriormente. Se recopilaron datos de corta duración a lo largo de un periodo de tiempo de dos días y medio a partir de un sensor de corta duración sustancialmente continuo empleado en un huésped humano. Se usaron medidas de glucosa mediante punción en el dedo (denominadas en la figura 32 “puntos cal.” y se representan con puntos redondos grandes) para calibrar el sensor n.° 1. Se derivaron valores de glucosa (lectura del eje de las y de la izquierda) a partir de datos de sensor del sensor calibrado n.° 1. Los datos del sensor calibrado n.° 1 se denominan en la figura 32 “glucosa cal. 1” y se representan como puntos pequeños.
En el día 3, se empleó un segundo sensor de corta duración sustancialmente continuo (denominado en la figura 32 “Sensor2”) en el mismo huésped que el sensor n.° 1 y se recopilaron datos de sensor aproximadamente cada 5 minutos durante un día (por ejemplo, 288 puntos de datos). Los datos de cuentas digitales (lectura del eje de las y de la derecha) a partir del sensor n.° 2 se representan en la figura 32 como rombos.
Usando los valores de glucosa resultantes a partir de los datos del sensor n.° 1, se calibraron los datos de sensor a partir del sensor n.° 2 usando un análisis de calibración retrospectiva, es decir, coeficiente de correlación de regresión de mínimos cuadrados, y se evaluaron usando una diferencia relativa absoluta media (MARD). Los resultados de la regresión se ilustran en la figura 33, que muestra 288 puntos de datos de cuentas digitales a partir del sensor n.° 2 emparejados a valores de glucosa a partir del sensor n.° 1 en tiempos correspondientes. Después se aplicaron de manera prospectiva los datos de regresión a los datos recopilados por el sensor n.° 2 en el día 4. Los datos del sensor calibrado 2 se representan en la figura 32 como puntos redondos de tamaño medio y se denominan en la figura 32 “glucosa cal. 2 ”. Después de un día, se tomó una medida de glucosa mediante punción en el dedo aproximadamente a las 12:00:00. Los datos de sensor a partir de la figura 32 correspondieron estrechamente a la medida de glucosa a partir de la medida de glucosa mediante punción en el dedo.
Métodos y dispositivos que son adecuados para su uso junto con aspectos de las realizaciones preferidas se divulgan en la patente estadounidense n.° 4.994.167; la patente estadounidense n.° 4.757.022; la patente estadounidense n.° 6.001.067; la patente estadounidense n.° 6.741.877; la patente estadounidense n.° 6.702.857; la patente estadounidense n.° 6.558.321; la patente estadounidense n.° 6.931.327; y la patente estadounidense n.° 6.862.465.
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Métodos y dispositivos que son adecuados para su uso junto con aspectos de las realizaciones preferidas se divulgan en la solicitud estadounidense n.° 09/447.227 presentada el 22 de noviembre de 1999 y titulada “DEVICE AND METHOD FOR DETERMINING ANALYTE LEVELS”; la solicitud estadounidense n.° 11/280.672 presentada el 16 de noviembre de 2005, y titulada “TECHNIQUES TO IMPROVE POLYURETHANE MEMBRANES FOR IMPLANTABLE GLUCOSE SENSORS”; la solicitud estadounidense n.° 11/280.102 presentada el 16 de noviembre de 2005, y titulada “TECHNIQUES TO IMPROVE POLYURETHANE MEMBRANES FOR IMPLANTABLE GLUCOSE SENSORS”; la solicitud estadounidense n.° 11/201.445 presentada el 10 de agosto de 2005 y titulada “SYSTEM AND METHODS FOR PROCESSING ANALYTE SENSOR DATA”; la solicitud estadounidense n.° 11/335.879 presentada el 18 de enero de 2006 y titulada “CELLULOSIC-BASED INTERFERENCE DOMAIN FOR AN ANALYTE SENSOR”; la solicitud estadounidense n.° 11/334-876 presentada el 18 de enero de 2006 y titulada “TRANSCUTANEOUS ANALYTE SENSOR”; la solicitud estadounidense n.° 11/333.837 presentada el 17 de enero de 2006 y titulada “LOW OXYGEN IN VIVO ANALYTE SENSOR”.
El término “que comprende” tal como se usa en el presente documento es sinónimo de “que incluye”, “que contiene” o “caracterizado por”, y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas de método adicionales no mencionados.
Debe entenderse que todos los números que expresan cantidades de componentes, condiciones de reacción y así sucesivamente usados en la memoria descriptiva están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en el presente documento son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretende obtener. Como mínimo, y no como intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de ninguna reivindicación en ninguna solicitud que reivindique prioridad de la presente solicitud, cada parámetro numérico debe interpretarse en vista del número de dígitos significativos y enfoques de redondeo habituales.
La descripción anterior divulga varios métodos y materiales de la presente invención. Esta invención es susceptible de modificaciones en los métodos y materiales, así como alteraciones en los métodos de fabricación y equipos. Tales modificaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una consideración de esta divulgación o práctica de la invención divulgada en el presente documento. Por consiguiente, no se pretende que esta invención esté limitada a las realizaciones específicas divulgadas en el presente documento, sino que más bien cubre todas las modificaciones y alternativas que entran dentro del verdadero alcance de las reivindicaciones.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Método para calibrar un sensor de glucosa electroquímico, comprendiendo el método:
    usar una ecuación de regresión y=mx+b para calcular una función de conversión,
    donde y designa la señal de sensor (en unidades de cuentas A/D), x la concentración de glucosa estimada (mg/dl), m la sensibilidad del sensor frente a glucosa (cuentas/mg/dl), y b la señal de línea base (cuentas); caracterizado porque:
    se proporciona información previa para m y/o b, obteniéndose la información previa analizando datos de sensor a partir de medidas tomadas por el sensor antes de insertar el sensor, usando una relación predictiva entre la sensibilidad in vitro (mn vito) y la sensibilidad in vivo (m), mediante lo cual m ~ f(mn vitro).
  2. 2. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que se supone que b es 0.
  3. 3. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que el sensor puede calibrarse completamente sin necesidad de valores de analito de referencia obtenidos tras la implantación in vivo.
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