ES2886460T3

ES2886460T3 - Sales de amonio di-cuaternario hechas de organosilicona y agentes antibacterianos

Info

Publication number: ES2886460T3
Application number: ES13825431T
Authority: ES
Inventors: Youliang Cai
Original assignee: Nms Tech Co Ltd
Current assignee: Nms Tech Co Ltd
Priority date: 2012-08-01
Filing date: 2013-07-16
Publication date: 2021-12-20
Anticipated expiration: 2033-07-16
Also published as: HK1217648A1; CN103566371A; US9504255B2; CN105056237B; JP2015529643A; AU2013299182B2; WO2014019452A1; CN103566371B; RU2014154018A; AU2013299182A1; US20150173366A1; HK1210423A1; JP6010224B2; EP2881122A4; CN105056237A; CA2878060A1; EP2881122A1; CA2878060C; KR20150018845A; EP2881122B1

Abstract

Una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde, cada R1 es independientemente un grupo alquilo C8-18 lineal; R2 y R3 son cada uno independientemente metilo o etilo; R5 es un grupo de la fórmula: -(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3) (CH2)n- en donde 1 <= n <= 3; R6 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-3; y cada X- es independientemente Cl- o Br-.

Description

DESCRIPCIÓN

Sales de amonio di-cuaternario hechas de organosilicona y agentes antibacterianos

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método antimicrobiano físico, particularmente a nano-películas antimicrobianas con cargas positivas y a métodos antimicrobianos físicos de aplicación de la nano-película en el cuerpo humano u otros objetos.

Técnica anterior

El método antimicrobiano físico es un método tradicional para prevenir infecciones y la diseminación de microorganismos patógenos. Los métodos antimicrobianos físicos comunes incluyen métodos de esterilización por temperatura alta, presión alta y ultravioleta, etc. Pero estos métodos antimicrobianos físicos tradicionales son dañinos cuando se usan directamente en el cuerpo humano, de manera que se usan esencialmente para desinfectar objetos y espacios, no se usan en el cuerpo humano. Generalmente, los métodos antimicrobianos para el cuerpo humano solo pueden basarse en una variedad de agentes antimicrobianos.

Actualmente, los métodos antimicrobianos para su uso en el cuerpo humano son métodos químicos y biológicos, en los que los agentes antimicrobianos ejercen una acción antimicrobiana por los mecanismos seleccionados de prevenir la síntesis de la pared celular bacteriana, afectar la función de las membranas celulares, inhibir la síntesis de proteínas y afectar el metabolismo de los ácidos nucleicos y ácido fólico, etc. Estos mecanismos pueden conseguir una función antimicrobiana solo por la unión de los fármacos antimicrobianos a los microorganismos patógenos e incluso entrando en el cuerpo de los mismos. El uso clínico de fármacos antimicrobianos, especialmente el abuso de fármacos antimicrobianos, da lugar a la producción de un gran número de cepas resistentes a fármacos, y por tanto se vuelve un problema importante que dificulta el desarrollo médico clínico.

Además de los métodos antimicrobianos tradicionales, hay algunos métodos antimicrobianos nuevos actualmente, tales como nano-plata antimicrobiana, etc. En el apósito de nano-plata, la Ag+ mata a los microorganismos patógenos penetrando la membrana celular. Este mecanismo es similar al principio antimicrobiano químico, y daña las células humanas normales y puede tener resistencia a fármacos cuando se usa tópicamente.

La microbiología clásica es frente a bacterias planctónicas. Sin embargo, con estudios adicionales sobre bacterias e infecciones, se ha encontrado que, en la naturaleza, en algunos entornos industriales, y en y fuera del cuerpo humano y animal, la mayoría de las bacterias están unidas a la superficie de objetos vivos o no vivos, creciendo en manera de biopelícula (BF) no en modo planctónico. La biopelícula se forma encerrando a las bacterias con matriz extracelular para formar una estructura especial tal como con forma de panal con un ecosistema muy complejo en el que las bacterias pueden intercambiar información (véase, por ejemplo, Donlan, R.M., Biofilms and device-associated infections, Emerg. Infect. Dis, 2001.7, 277 - 281; C. Schaudinn, P. Stoodley, A. Kainovic, T. O'Keefe, B. Costerton, D. Robinson, M. Baum, G. Erlich, y P. Webster, Bacterial biofilms, other structures seen as mainstream concepts, Microbe, 20072, 231-237. y H.-C. Flemming, T.R. Neu, y D.J. Wozniak, The EPS Matrix, The "House of Biofilm Cells", J. Bacteriol, 2007; 18 (22), 7945 -7947). Después de la formación de la biopelícula las bacterias pueden soportar lavado, fagocitosis y agentes antimicrobianos (véase, p. ej., Trautner BW, Darouiche RO, Role of biofilm in catheter-associated urinary tract infection, AM J Infect Control, 2004, 32,177-83 y Costerton J, Geesey G, Cheng K, How bacteria stick, Sci Am, 1978, 238, 86-95).

JP 2000080064A (21-03-2000) describió que un agente antimicrobiano inmovilizado se obtiene inmovilizando un compuesto de sal de amonio cuaternario de tipo dímero en la superficie de un material sólido. El compuesto de sal de amonio cuaternario de tipo dímero en JP 2000080064A muestra un efecto bactericida excelente y un amplio espectro antibacteriano sobre su compuesto de sal de amonio cuaternario anterior.

Se han estudiado nuevos métodos para prevenir y alterar la formación de biopelícula, incluyendo furanona, Furacilina, preparaciones que contienen plata, etc. (véase, por ejemplo J.R. Johnson, P. Delavari, y M. Azar, Activities of a nitrofurazone-containing urinary catheter and a silver hidrogel catheter against multidrug-resistant bacteria characteristic of catheter-associated urinary tract infection, Antimicrob. Agents Chemother, 1999, 43, 2990 - 2995; J.R. Johnson, T. Berggren, y A.J. Conway, Activity of a nitrofurazone matrix urinary catheter against catheter-associated uropathogens, Antimicrob Agents Chemother, 1993, 37, 2033 - 2036; P Tenke, B Kovacs, Bjerkl y T E Johansen, et al, European and Asian guidelines on management and prevention of catheter-associated urinary tract infections, Int J Antimicrob Agents, 2008; Vol. 31, Supl 1, p S68-78; y Kunin CM, Nosocomial urinary tract infections and the indwelling catheter: what is new and what is true? Chest. 2001, 120, 10-12). Sin embargo, estos métodos también tienen algunos inconvenientes.

Por tanto, todavía es deseable proporcionar nuevos métodos antimicrobianos y preparaciones relevantes capaces de evitar la resistencia a fármacos.

Breve descripción de la técnica

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método antimicrobiano físico para resolver el problema de las cepas resistentes a fármacos causado por los fármacos antibacterianos por métodos físicos y resolver el problema que tienen los métodos antibacterianos clásicos de ausencia de acción de prevención y de tratamiento de la biopelícula bacteriana. El mecanismo antimicrobiano de la presente invención es romper la membrana celular de E. coli por el efecto físico de la electricidad estática de cargas para inactivar, de esta manera, al patógeno. El mecanismo se muestra en las figuras 2 y 3.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una nano-película antimicrobiana en la superficie del cuerpo humano o animal o un objeto. La estructura de la película se muestra en la Figura 1.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I):

en donde, R1 es independientemente un grupo alquilo C^8-18, un grupo alquenilo C^8-18o un grupo alquinilo C^8-18, preferiblemente un grupo alquilo C^8-18lineal; R2 y R3 son independientemente metilo o etilo; R5 es alquileno C^3-10, que está sustituido en el sitio p o sitio más alejado con tri (alcoxi C^1-3) sililoxi o tri (alcoxi C^1-3) silil-alcoxi C^1-6; y X- es independientemente un contraanión farmacéuticamente aceptable, preferiblemente Cl- o Br-.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método antimicrobiano físico, comprendiendo el método aplicar dicha sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) en la superficie de objetos que necesitan tratamiento antimicrobiano.

El método antimicrobiano físico puede evitar el problema de la resistencia a fármacos que se encuentra con los métodos antimicrobianos químicos y biológicos.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición antimicrobiana que comprende dicha sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) y al menos un excipiente. La composición antimicrobiana de la presente invención forma una nano-película con catión cuaternario en el sitio que necesita tratamiento antimicrobiano después de ser aplicada. La nano-película puede matar efectivamente a los microorganismos patógenos, y puede prevenir efectivamente la formación de biopelículas bacterianas y/o dañar las biopelículas bacterianas que se han formado para superar las limitaciones que tienen los métodos antibacterianos clásicos de que solo son efectivos generalmente frente a bacterias planctónicas, pero no son efectivos frente a biopelículas bacterianas.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: muestra un diagrama esquemático de la película antimicrobiana física en una realización de la presente invención. A y B en la Figura 2 son gráficos de microscopio de fuerza atómica de Escherichia coli no tratada.

A y B en la Figura 3 son gráficos de microscopio de fuerza atómica de Escherichia coli tratada con las composiciones antimicrobianas de la presente invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención

En el primer aspecto, los métodos y productos antimicrobianos de la presente invención se usan principalmente para la prevención y el tratamiento de una variedad de infecciones tópicas en el cuerpo humano e infecciones nosocomiales. En una realización, los experimentos clínicos demuestran que la composición antimicrobiana de la presente invención es equivalente en su eficacia terapéutica a los fármacos antimicrobianos típicos en el tratamiento de infecciones locales, y que puede usarse para tratar infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, y otras infecciones patógenas.

En una realización, la solución de tratamiento de las infecciones tópicas de la presente invención incluye el tratamiento de las infecciones de bacterias (p. ej., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae) y enfermedades clínicas causadas por estas infecciones bacterianas (p. ej., impétigo, balanopostitis bacteriana etc.); infecciones de hongos (p. ej., Candida albicans, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, etc.) y enfermedad clínica causada por estas infecciones fúngicas (tales como vaginitis por Candida albicans, pie de atleta, etc.); infecciones de virus (virus del papiloma humano, virus varicella zoster, virus de inmunodeficiencia humana) y enfermedades clínicas causadas por estas infecciones virales (tales como condiloma acuminado, herpes zóster, SIDA, etc.), e infecciones de otros patógenos (tales como Treponema pallidum, micoplasma, clamidia, etc.) y enfermedades clínicas causadas por estas infecciones patógenas (p. ej., uretritis micoplásmica, uretritis clamidial, sífilis, etc.). Las realizaciones de la presente invención demuestran que la composición antimicrobiana de la presente invención presenta un efecto notable en el tratamiento de impétigo, vaginitis por Candida albicans, herpes zóster y condiloma acuminado y la prevención de la recurrencia de los mismos.

En una realización, la prevención y tratamiento de las infecciones nosocomiales relatadas en la presente invención se consigue previniendo la formación de la biopelícula bacteriana y reforzando la higiene de las manos para reducir la incidencia de las infecciones nosocomiales, acortar la estancia hospitalaria, y reducir los costes hospitalarios. En una realización, las infecciones nosocomiales se reducen reduciendo las infecciones asociadas con el catéter y cánula médicos, infecciones por incisiones quirúrgicas e infecciones asociadas con materiales de implante artificiales, y reforzando la higiene de las manos.

En una realización, los ejemplos de dichas infecciones asociadas con el catéter y cánula médicos incluyen, pero no están limitadas a, infecciones asociadas con catéter uretral, cánula traqueal, tubos de diálisis peritoneal, cánula venosa, catéter de fístula, y catéter intervencionista.

En una realización, las incisiones quirúrgicas pueden ser una variedad de incisiones quirúrgicas, tales como incisiones quirúrgicas orales, incisiones quirúrgicas gastrointestinales, incisiones quirúrgicas perineales, incisiones quirúrgicas anorrectales, incisiones de cirugía cosmética, etc.

En una realización, los ejemplos de dichos materiales de implante artificiales incluyen, pero no están limitados a, tornillos óseos, articulaciones artificiales y válvulas artificiales.

En una realización, la mejoría de la higiene de las manos incluye aplicar la composición antimicrobiana de la presente invención en las manos del personal médico para mantener las manos estériles durante al menos una hora, o al menos 2 horas, o al menos 4 horas, o al menos 8 horas con el fin de reducir la diseminación bacteriana por el personal médico debida a revisión y operación, reduciendo de esta manera la incidencia de las infecciones nosocomiales.

En una realización, los métodos y productos de la invención también son útiles para la prevención de infecciones por microbios patógenos para prolongar el tiempo disponible de las infecciones de heridas. La aplicación de las composiciones antimicrobianas de la presente invención en un estadio temprano del trauma puede hacer ganar un tiempo valioso para la evacuación médica y desbridamiento posterior y reducir la discapacidad y muerte que ocurren después debido a las infecciones.

En una realización, los métodos y productos de la presente invención pueden usarse para la prevención y tratamiento de las infecciones de una variedad de heridas agudas y crónicas.

En una realización, los ejemplos de dichas heridas agudas incluyen, pero no están limitados a, cortes, laceraciones, abrasiones y otras heridas y quemaduras abiertas. La composición antimicrobiana de la presente invención puede usarse convenientemente en sitios del cuerpo humano que no se tratan fácilmente o que no pueden tratarse con apósitos convencionales, puede acelerar la cicatrización de las heridas y prevenir infecciones secundarias.

En una realización, los ejemplos de heridas crónicas incluyen, pero no están limitados a, úlceras por presión, úlcera del pie diabético, y úlceras en piernas venosas. La cicatrización retardada de las heridas crónicas está relacionada con la formación de biopelículas en la superficie de la herida. La composición antimicrobiana de la presente invención puede prevenir la formación de biopelículas bacterianas y destruir las biopelículas bacterianas formadas, y acelerar la cicatrización de las heridas.

En una realización, las composiciones antimicrobianas de la presente invención también tienen el efecto de inhibir la colonización de las células tumorales, pueden usarse para la prevención y el tratamiento de diversos tipos de tumores (p. ej., carcinoma de células escamosas, liposarcoma, adenocarcinoma etc.), y diversas enfermedades neoplásicas (tales como cáncer oral, cáncer de vejiga, cáncer pélvico, cáncer de cabeza y cuello, etc.). Los ejemplos de la presente invención demuestran que, en modelos animales, las membranas antimicrobianas físicas formadas con la composición antimicrobiana de la presente invención tienen la acción de inhibir el crecimiento de las células tumorales.

En una realización, las composiciones antimicrobianas de la invención también son útiles para el ensayo clínico de descargas y secreciones de fluido de la cavidad artificial y cavidad natural en el cuerpo humano, en donde la composición antimicrobiana de la presente invención se usa para excluir la interferencia de microorganismos que dan falsos positivos. En una realización preferida, la composición antimicrobiana de la presente invención se usa para mejorar un método para detectar fluido prostático, en donde la película antimicrobiana física de la presente invención se usa para distinguir la fuente de leucocitos en el fluido prostático y mejorar la exactitud del examen del fluido prostático.

En el segundo aspecto, la presente invención proporciona una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I):

En la presente invención, el término "sitio p o sitio más alejado" se refiere al sitio de uno o más átomos de carbono distanciado de los átomos de carbono (referido como posición a) unidos al grupo cuaternario.

En una realización, en la fórmula (I) R5 es un grupo de la fórmula:

-(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3) (CH2)n- en donde 1 s n s 3; R6 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C^1-3.

La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) puede usarse para la formación de membrana antimicrobiana en la superficie de un objeto que necesita tratamiento antimicrobiano, tal como en la piel de un ser humano. Los experimentos de citotoxicidad, ensayo de sensibilización, ensayo de irritación de la piel y membranas mucosas demuestran que las sales de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) no tienen efectos secundarios tóxicos y presentan un efecto antimicrobiano seguro.

En el tercer aspecto, la presente invención proporciona un método antimicrobiano, que comprende aplicar la sal de amonio dicuaternario de silicona de fórmula (I) en la superficie del objeto que necesita tratamiento antimicrobiano:

En una realización, en la fórmula (I) R5 es un grupo de la fórmula:

-(CH²)nCH(OR⁶Si(OCH²CH³)³) (CH²V en donde 1 s n s 3; R6 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C^1-3.

Después de la aplicación de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) en la superficie de un objeto que necesita tratamiento antimicrobiano, especialmente en la piel humana, el grupo de sal de amonio cuaternario proporciona un potencial de 40 mv ~ 80 mv en la superficie.

Se sabe que en el rango de pH 6,0 ~ 8,0, por ejemplo, bajo las condiciones de aproximadamente pH 7,0, el potencial zeta de los microorganismos patógenos está generalmente en el rango de -50 ~ 0 mv, y el potencial zeta de la mayor parte de los microorganismos patógenos está en el rango de -40 ~ 0 mv. Por ejemplo, el potencial zeta de actinobacillus actinomycetem comitans y Klebsiella es aproximadamente -50 ~ -40 mv, el potencial zeta de Penicillium oxalate es -15 ~ -10 mv, el potencial zeta de Aspergillus terreus es menor de -20 mv; el potencial zeta de Beauveria bassiana es -30 ~ 0 mv; el potencial zeta de los micelios de Penicillium chrysogenum es -20 ~ -10 mv; el potencial zeta de las esporas de Aspergillus fumigatus es -20,2 ± 1,6 mv, y el potencial zeta de adenovirus, MS2, Norwalk, Qp, VIH está en el rango de -25 ~ 0 mv.

También se sabe que el potencial de la membrana celular del cuerpo humano es -80 ~ -100 mv.

En la presente invención, las sales de amonio dicuaternario de polisilicona con un tamaño promedio de partículas de nanoescala (1 nm-1.000 nm) se forman por la polimerización de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) por un nano-proceso "ascendente". La sal de amonio dicuaternario de polisilicona en nanoescala tiene un potencial de 40mv ~ 80 mv, y puede matar al microorganismo patógeno diana, sin causar daño a las células humanas normales. Además, la sal de amonio dicuaternario de polisilicona en nanoescala no penetra la membrana celular, usando electricidad estática para esterilizar, en lugar de basarse en la unión a microorganismos patógenos o en la entrada en el cuerpo de los mismos para completar las funciones antimicrobianas, y, por tanto, no desarrollará resistencia a fármacos. Además, la película antimicrobiana formada en el método antimicrobiano puede prevenir la formación de biopelículas bacterianas, lo que proporciona un método innovador y efectivo para la prevención y el tratamiento de infecciones locales e infecciones nosocomiales asociadas con biopelículas.

En una realización, el método antimicrobiano de la presente invención comprende aplicar la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) en la superficie de un objeto que necesita tratamiento antimicrobiano para formar una película antimicrobiana con catión de amonio cuaternario. La película antimicrobiana está compuesta por las partículas del polímero de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I). Preferiblemente, el diámetro promedio de las partículas de las partículas del polímero que constituyen la membrana antimicrobiana con catión de amonio cuaternario está en el rango de 1 nm ~ 1.000 nm.

En una realización, el potencial de la membrana antimicrobiana con catión de amonio cuaternario está en el rango de 40 ~ 80 mv.

En una realización, el método antimicrobiano de la presente invención puede matar a una variedad de microorganismos patógenos cargados negativamente, incluyendo bacterias, hongos, virus, tales como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Escherichia coli, coronavirus SARS, virus de la hepatitis B, virus del papiloma humano, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), Treponema pallidum, etc.

En una realización, el modo microbicida usado en el método antimicrobiano de la invención es un modo físico a través de la fuerza electrostática para romper las membranas celulares de los microorganismos patógenos o causar cambios morfológicos de manera que se causa la muerte de los microorganismos patógenos, en lugar del modo químico o biológico usado comúnmente en los fármacos antimicrobianos convencionales.

En otra realización, el método antimicrobiano físico de la invención no da lugar al desarrollo de cepas resistentes a fármacos.

En otra realización, el polímero en nanoescala formado con la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) no es absorbido por las células humanas y no entra en el cuerpo humano para su metabolismo, y es seguro en experimentos de citotoxicidad, ensayo de sensibilización, ensayo de irritación de la piel, ensayo de toxicidad oral aguda en ratones, ensayo de irritación dérmica aguda en conejos, ensayo de irritación de la piel múltiple (crónica) en conejos, ensayo de irritación ocular en conejos, y ensayo de micronúcleos en células.

En una realización, el método antimicrobiano de la presente invención es un método antimicrobiano en el cuerpo humano, en donde la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) se aplica en la superficie del cuerpo humano.

En otra realización, el método antimicrobiano de la presente invención es un método antimicrobiano en un objeto, en donde la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) se aplica en la superficie de un objeto que necesita tratamiento antimicrobiano, tal como la superficie de un dispositivo médico.

En el cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que comprende la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) según la presente invención y al menos un excipiente.

En una realización, como se muestra en la Figure 1, 3 es una película funcional que tiene diversas funciones de cicatrización, antiprurito, alivio del dolor, antiinflamación, hemostasis, antiadhesión, antitumoral, eliminación de cicatrices, etc. Las películas se depositan o superponen con las películas antimicrobianas, y pueden estar compuestas por materiales que tienen diversas funciones, tales como materiales que promueven la cicatrización, materiales antiprurito, materiales que alivian el dolor, materiales antiinflamatorios, materiales hemostáticos, materiales antiadhesión, materiales antitumorales, materiales que eliminan las cicatrices.

En una realización, el contenido de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona en la composición antimicrobiana es del 0,1-30 % en peso, sobre la base del peso total de la composición.

En una realización, el excipiente se selecciona del grupo que consiste en agua y disolventes orgánicos líquidos, tales como alcoholes, éteres, cetonas y ésteres.

En una realización, la composición antimicrobiana comprende además al menos un excipiente, p. ej., fragancias, agentes saporíferos, tensioactivos, emulsionantes, antioxidantes, estabilizantes, agentes espesantes, propelentes de aerosol, y combinaciones de los mismos.

En una realización, la composición antimicrobiana está en la forma de una pulverización, loción, gránulo, linimento, barniz, pomada, formulación de recubrimiento, y la forma que puede usarse para empapar un objeto.

En una realización, la composición antimicrobiana o la sal de amonio cuaternario de órganosilicona puede combinarse con otros materiales o dispositivos para formar un dispositivo compuesto. Los ejemplos de los otros materiales o dispositivos incluyen, pero no están limitados a, quitosán, pegamento de fibrina, gelatina y colágeno, proteína de colágeno, hialuronato de sodio, icodextrina, pegamento líquido, disolución de Ringer con lactato, celulosa regenerada por oxidación, PTFE expandido, apósitos de membrana translúcidos, apósitos de hidrocoloide, apósitos de alginato, gen antialérgico, Zenieva, seprafilm, hyskon, gel de sílice, adhesivos de heridas, adhesivos dentales, cemento óseo, y nano-plata. Si se desea, estos materiales o dispositivos pueden usarse en combinación de dos o más.

En una realización, la composición antimicrobiana puede comprender además al menos un ingrediente activo adicional para formar una composición que tiene funciones compuestas. Los ejemplos de los ingredientes activos incluyen, pero no están limitados a, oximatrina, quitosán, Dencichina, manano de Bletilla, Bufalina, ginsenósidos, saponinas de Impatiens pritzellii, Evodiamina, Asiaticósido, Shikonina, catequina, emodina, alantoína, cetonas de descamación, ácido salviánico, Dafnetina, ácido ferúlico, glicósidos de quercetina, curcumina, baicalina, paeonol, aldehído de limón, aldehído cinámico, eugenol, berberina, mentol, Ostol, quercetina, glicirrizina, Reína, Astragalósido A, resveratrol, Wogonina, berbamina, soforidina, Cinobufagina, y Proantocianidinas.

En una realización, la composición antimicrobiana está en la forma de hidrogel, que comprende sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I), agua, y uno o más de óxido de polietileno, polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, polialginato, poliacrilato de sodio, y quitosán. En una realización, la viscosidad de la composición antimicrobiana en forma de hidrogel la hace adecuada para el relleno de heridas. En otra realización, la viscosidad de la composición antimicrobiana en forma de hidrogel la hace adecuada como pomada.

En una realización, la composición antimicrobiana está en la forma de pomada.

En una realización, la composición antimicrobiana está en la forma de gel acuoso, que comprende una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I), agua, y polímero acuoso, tal como carboximetil celulosa de sodio, gelatina, agar, o combinaciones de los mismos.

En una realización, la composición antimicrobiana de la presente invención en la forma de gel o hidrogel acuoso está recubierta además en un sustrato, tal como una película transparente o translúcida u opaca o lámina delgada de espuma. Opcionalmente, al menos parte del sustrato está recubierto con adhesivo, de manera que se adhiere, p. ej., a la piel humana.

En una realización, la composición antimicrobiana de la presente invención en la forma de gel o hidrogel acuoso según la presente invención está recubierta además en un vehículo o adsorbida en el vehículo de manera que se obtiene una forma fija, en donde el vehículo es, p. ej., papel, tela (p. ej., franela, tela tejida, tela no tejida), resinas sintéticas (p. ej., poliuretano, copolímero de etileno / acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, poliéster (p. ej., tereftalato de polietileno), poliolefinas (p. ej., polietileno, polipropileno), poliamidas (tales como nilón 6, nilón 66), cloruro de polivinilideno, politetrafluoroetileno), goma, o un derivado de celulosa.

Se conoce generalmente en la técnica cómo formular la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) en una forma de dosificación de una composición antimicrobiana adecuada según el uso pretendido.

En una realización, la composición antimicrobiana de la presente invención se pulveriza en la piel para formar una película antimicrobiana, que puede retener el efecto antimicrobiano en 8 horas.

En una realización, la composición antimicrobiana de la presente invención se pulveriza en la superficie de tela, que puede retener todavía el efecto antimicrobiano después de lavarse con detergente 40 veces.

En el quinto aspecto, la presente invención proporciona un producto que tiene una función antimicrobiana, tal como un dispositivo médico.

Un artículo que tiene función antimicrobiana puede formarse aplicando la composición antimicrobiana de la presente invención a la superficie del artículo, tal como un dispositivo médico.

En una realización, la composición antimicrobiana de la presente invención puede aplicarse en la superficie de una variedad de dispositivos médicos para un efecto antibacteriano, y puede combinarse con estos dispositivos médicos para formar dispositivos médicos con funciones antimicrobianas. Los ejemplos de los dispositivos médicos incluyen instrumentos quirúrgicos médicos básicos, instrumentos microquirúrgicos, instrumentos neuroquirúrgicos, instrumentos quirúrgicos oftálmicos, instrumentos quirúrgicos otorrinolaringológicos, instrumentos quirúrgicos dentales, instrumentos quirúrgicos cardiovasculares torácicos, instrumentos quirúrgicos abdominales, instrumentos quirúrgicos urinarios y anorrectales, instrumentos quirúrgicos de cirugía plástica (ortopédica), instrumentos quirúrgicos ginecológicos, instrumentos quirúrgicos para Paternidad Planeada, instrumento de punción e inyección, instrumentos quirúrgicos para el departamento de quemaduras (cirugía plástica), equipamiento de examen general, equipamiento médico electrónico, equipamiento médico óptico, instrumentos y equipamiento endoscópico, equipamiento médico láser, equipamiento médico de alta frecuencia, equipamiento de terapia física, equipamiento para la medicina tradicional china, suministros médicos y equipamiento para la protección frente a la radiación, equipamiento médico de laboratorio e instrumentos básicos, equipamiento para la circulación extracorpórea y el procesamiento de la sangre, materiales de implante y órganos artificiales, equipamiento y aparatos para el quirófano y sala de consulta, equipamiento y aparatos dentales, equipamiento y aparatos para el cuidado en planta, equipamiento y aparatos médicas para crioterapia y refrigeración, materiales dentales, materiales médicos y apósitos, materiales médicos de sutura y adhesivos, materiales y productos médicos poliméricos, equipamiento intervencionista, etc.

En el sexto aspecto, la presente invención proporciona productos que tienen la función de antimicrobio, desodorización tales como materiales que tienen la función de antimicrobio, desodorización. Los objetos que tienen la función de antimicrobio, siendo a prueba de moho y desodorización, pueden formarse aplicando la composición antimicrobiana de la presente invención en la superficie de artículos tales como materiales de antimicrobio y desodorización.

En una realización, las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden usarse en combinación con otros materiales que tienen la función de antimicrobio y desodorización para formar diversos materiales combinados, que pueden usarse ampliamente en el tratamiento antimicrobio, a prueba de moho y de desodorización de diversas industrias. Estos materiales combinados pueden combinarse con los artículos en estas industrias para formar nuevos objetos de combinación. Estas industrias incluyen agricultura, forestal, cría de animales y pesca, materiales de construcción y edificación, metalurgia y minería, petroquímica, transporte, industria de la información, maquinaria mecánica y eléctrica, ropa y textil, protección medioambiental y reforestación, turismo y placer, suministros de oficinas, juguetes, regalos, antigüedades, ítems domésticos, industria del papel, artículos de deporte, mobiliario de oficina, etc.

Realizaciones

Las siguientes realizaciones se proporcionan para ilustrar mejor la presente invención, no para limitar el alcance de la presente invención.

Realización 1

Diagrama esquemático de películas antimicrobianas físicas

La Figura 1 muestra un diagrama esquemático de la película antimicrobiana física según una realización de la presente invención. En la Figura 1,1 es una superficie corporal, que puede ser la piel (incluyendo las membranas mucosas) o una variedad de otros objetos; 2 es una película antimicrobiana física, que tiene cargas positivas y está adherida a o adsorbida en la superficie de la superficie corporal 1; 3 es otra película funcional opcionalmente.

Debe entenderse que, aunque la película antimicrobiana física se muestra como una estructura plana, también puede ser una variedad de estructuras con la superficie curvada.

Realización 2

Preparación de sal de amonio dicuaternario de órganosilicona

Realización 2a

Preparación de sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 1

Í ei

Sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 1, en donde R, R’ son C¹²H²⁵, X- es Cl-.

(1) Síntesis de sal de amonio cuaternario de alquilo de cadena larga doble que tiene un grupo conector que contiene hidroxilo.

A un matraz de tres bocas se añadieron 0,2 moles de dodecil dimetil amina y 40 ml de disolvente mixto de isopropanolagua (isopropil alcohol y agua en una relación de volumen de 10:1). Las mezclas se calentaron con agitación a 50 °C, y después se les añadieron gota a gota 0,21 moles de epiclorohidrina y se dejó que reaccionara durante 3 horas para obtener cloruro de epoxipropil dodecil dimetil amonio.

Se añadieron lentamente 0,2 moles de dodecil dimetil amina adicional a la mezcla de reacción obtenida en la etapa de reacción anterior, y se añadió gota a gota ácido clorhídrico al 10 % para mantener la mezcla de reacción en pH 9. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se dejó reaccionar durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente y los reactantes residuales bajo presión reducida, se obtuvo un sólido ceroso amarillo claro, es decir, la sal de amonio dicuaternario que tiene un grupo conector que contiene hidroxilo: dicloruro de 2-hidroxi-1,3-bisdodecil dimetil amonio propano. En esta reacción, la tasa de conversión de amina fue mayor del 95 %. La sal de amonio dicuaternario que tiene un grupo conector que contiene hidroxilo se secó a 50 °C durante 10 horas en un horno de vacío para uso en espera.

(2) Síntesis de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 1

Se añadieron 0,1 moles de dicloruro de 2-hidroxi-1,3-bisdodecil dimetil amonio propano y 100 ml de isopropanol a un matraz de fondo redondo, al que se añadieron lentamente 0,1 moles de ortosilicato de etilo. Las mezclas se calentaron hasta 45 °C con agitación bajo condiciones de reflujo. Se observó que el sólido se disolvió gradualmente, y la disolución resultante era blanca lodosa. Después de llevar a cabo la reacción durante 12 horas, lo resultante se destiló bajo presión reducida para eliminar los reactantes residuales, y después se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 10 horas, se obtuvo un sólido ceroso blanco, es decir, una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 1: dicloruro de 2-trietoxil sililoxi-1,3-didodecil dimetil amonio propano.

IR (cm-1): 3.411,2.924, 2.854, 1.636, 1.468, 1.097, 799. 1H RMN (300MHz, DCCI³): 5 (ppm): 0,79, t, CH3(CH2)11 6H; 1,05 1,08, t, (CHsCH2O)3S¡, 1,11-1,20, m, CHs(CH²)gCH²CH²N 45H\ 1,64, m, CHs(CH²)gCH²CH²N 4H, 3,02, m, CHs(CH²)gCH²CH²N 4H; 3,23, d, (CH²)²N(CHs)² 12H; 3,54, t, CH3(CH2)gCH2CH2N(CH3)2CH2CHO 4H; 3,66, m, (CH3CH2O)3Si 6H; 4,70, m, (NCH^CHO 1H.

Realización 2b

Síntesis de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 2

Sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 2, en donde R, R’ son C¹²H²⁵, X- es Cl

Se añadieron 0,1 moles de dicloruro de 2-hidroxi-1,3-bisdodecil dimetil amonio propano y 100 ml de isopropanol a un matraz de fondo redondo, al que se añadieron lentamente 0,1 moles de Y-cloropropiltrietoxisilano. Las mezclas se calentaron hasta 45 °C con agitación bajo condiciones de reflujo. Se observó que el sólido se disolvió gradualmente, y la disolución resultante era blanca lodosa. Después de llevar a cabo la reacción durante 12 horas, lo resultante se destiló bajo presión reducida para eliminar los reactantes residuales, y después se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 10 horas, se obtuvo un sólido ceroso blanco, es decir, una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona 2: dicloruro de 2-trietoxi silicopropoxi-1,3-didodecil dimetil amonio propano, rendimiento del 95 %.

1H RMN (300MHz, DCCI³): 6 (ppm): 0,90, t, CH³(CH²)n 6H; 1,22-1,24 t, (CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2O, 1,25-1,37, m, CH3(CH2)9CH2CH2N 45H; 1,87-1,90, m, CH3(CH2)gCH2CH2N 4H; 3,40, m, CH3(CH2)gCH2CH2N 4H; 3,43-3,70, m, CH3(CH2)9CH2CH2NCH2(CH3)228H; 5,19, m, (-NCH²)²CH-O-CH²- 1H.

Realización 3

Preparación de composición antimicrobiana física al 2 %

Se mezclaron 2 partes en peso de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona preparada en la Realización 2 y 98 partes alícuotas de agua desionizada y se emulsionaron para preparar una composición antimicrobiana física al 2 %.

Realización 4

Determinación del tamaño de las partículas y del potencial de la composición antimicrobiana física

Las composiciones antimicrobianas físicas al 2 % preparadas en la Realización 3 se diluyeron con agua desionizada hasta una disolución acuosa que tenía un 0,5 % en peso de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona. El tamaño de las partículas del polímero en la composición antimicrobiana y el cambio del potencial como valor de pH se midieron usando un analizador del tamaño de las partículas Brookhaven ZetaPlus y un sistema Brookhaven 90Plus. Los resultados de las mediciones mostraron que la composición antimicrobiana tenía un potencial de carga catiónica relativamente alto, el potencial de carga estaba en el rango entre 50 mV y 60 mV en el rango de pH medido (3-12). El tamaño promedio de las partículas de una única partícula era 2,57 nm, y el diámetro medio del agregado era 43,5 nm.

Realización 5

Experimentos del mecanismo de esterilización de la composición antimicrobiana física

La disolución de la composición antimicrobiana física preparada en la Realización 3 se diluyó hasta la concentración bactericida mínima de 188 pm, y después se usó para tratar E. coli. Se observó el cambio morfológico de la membrana de la célula de E. coli antes y después del tratamiento por microscopía de fuerza atómica.

En la Figura 2, A es una fotografía morfológica de una única E. coli no tratada. En la Figura 3, A es una fotografía morfológica de una única E. coli tratada por destrucción. La Figura 2-A mostró que la estructura de la membrana de la célula de E. coli no tratada estaba completa, y que no había huecos o agujeros en la superficie de la célula; la Figura 2-B fue un patrón de escaneo de una sección transversal, que muestra que la altura de la membrana celular completa era aproximadamente 200 nm; la Figura 2-B y la Figura 2-A mostraron conjuntamente que la membrana celular de E. coli era ovalada. La Figura 3-A presentó que la estructura de la membrana celular de E. coli estaba completamente destruida después del tratamiento; el patrón de escaneo 3B mostró que la membrana celular que era membrana celular dañada o colapsada tenía forma de zigzag, con una altura menor de 20 nm, lo que demostró adicionalmente que la morfología de la membrana se había destruido; la Figura 3-B y la Figura 3-A mostraron conjuntamente que la membrana celular de E. coli destruida tenía una forma irregular. Por consiguiente, el mecanismo antimicrobiano de la composición antimicrobiana según la presente invención era destruir la membrana celular de E. coli por la acción física de la fuerza electrostática de la carga para inactivar a los patógenos.

Realización 6

Efecto de muerte de la composición antimicrobiana física en diversos microorganismos patógenos planctónicos

La disolución preparada en la Realización 3 se diluyó en diferentes proporciones, y su actividad para matar a diversos microorganismos patógenos en la suspensión se midió por el método descrito en la Norma Europea BS EN 1040: 2005 ^{(para bacterias),} B^s ^{EN 1275: 2005 (para hongos), y BS EN 14476: 2005 (para virus). Los resultados mostraron que la}disolución antimicrobiana presentaba un efecto de muerte sobre diversos microorganismos patógenos, como se muestra en la siguiente tabla.

Realización 7

Efecto de muerte de la composición antimicrobiana física en las bacterias en la superficie de diversos materiales

Según el método regulado en la Norma Europea BS EN13697:2001, en el rango de temperatura entre 18 °C±1 °C y 25 °C±1 °C, diversas muestras de superficie de ensayo se pusieron asépticamente en placas Petri, después se pusieron 0,05 ml de cada suspensión bacteriana en cada superficie de ensayo, y se pusieron 0,1 ml de la composición antimicrobiana física y agua dura en cada superficie de ensayo, después del contacto con las bacterias durante 5 minutos y del contacto con los hongos durante 15 minutos, se contó el valor Ig de cada unidad formadora de colonias de cada superficie de ensayo. Los resultados mostraron que la composición antimicrobiana física presentó actividad antibacteriana cuando se aplicó a las diversas superficies siguientes.

Realización 8

Experimento de resistencia a fármacos

El experimento se llevó a cabo según el estándar U.S. NCCLS 1997. Más de 300 patógenos aislados del Departamento de Quemaduras se tomaron para realizar un ensayo de resistencia a fármacos con antibióticos usados comúnmente y la disolución preparada en la Realización 3. Los patógenos aislados incluyeron siete especies, es decir, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, y Enterobacter cloacae, que se usan comúnmente en la clínica. La tasa de resistencia de Escherichia coli a ampicilina, gentamicina y cefazolina fue del 80,1 %, 40,9 %, y 40,0 % respectivamente; la tasa de resistencia de MSSA a penicilina fue del 87,0 %; la tasa de resistencia de Pseudomonas aeruginosa a piperazina amoxicilina, gentamicina y ceftazidima fue del 34,1 %, 35,3 % y 21,7 % respectivamente; la tasa de resistencia de Acinetobacter a piperacilina, gentamicina y ceftazidima fue del 93,3 %, 18,9 % y 21,2 % respectivamente; la tasa de resistencia de aerogenes a gentamicina y cefazolina fue del 8,2 % y 79,3 % respectivamente, la tasa de resistencia de Enterobacter cloacae a gentamicina y cefazolina fue del 28,1 % y 89,3 % respectivamente. Estas bacterias aisladas son todas sensibles a la composición antimicrobiana física de la presente invención, es decir, la tasa de resistencia fue 0. Esto mostró que la composición antimicrobiana física de la invención tiene características antimicrobianas de amplio espectro.

Realización 9

Experimentos de efectos secundarios tóxicos

La disolución preparada en el Ejemplo 3 se sometió a seguridad biológica según el método descrito según ISO10993. Los resultados mostraron que la composición antimicrobiana física de la presente invención era muy segura, no tenía efectos secundarios tóxicos. El ensayo de sensibilización, ensayo de irritación de la piel y experimentos de citotoxicidad cumplieron con los requerimientos.

Realización 10

Experimento de prevención del crecimiento de la biopelícula

Un catéter uretral de látex siliconizado estéril se cortó en 16 fragmentos de muestra, y después los fragmentos de muestra se dividieron aleatoriamente en grupo experimental y grupo control, que se empaparon respectivamente en la disolución preparada en la Realización 3 y agua destilada durante 5 minutos. Los fragmentos de muestra se pusieron en un medio de cultivo que contenía E. coli y se cultivaron a 37 °C. Los fragmentos de muestra se hicieron en muestras para observar bajo el microscopio electrónico de barrido y microscopio de barrido láser confocal, respectivamente. El microscopio electrónico de barrido mostró que el fragmento del grupo experimental no tenía adhesión de E. coli en 7 días, sin encontrarse formación de biopelícula; mientras que el fragmento del grupo control tenía una gran cantidad de adhesión de E. coli y se formó una estructura de biopelícula. El microscopio de barrido láser confocal mostró que se observó una película antimicrobiana transparente en la superficie de los fragmentos del grupo experimental, con un grosor de 40 a 41,5 nm.

Realización 11

Experimento antimicrobiano duradero

La disolución preparada en la Realización 3 se sometió a experimentos antibacterianos en la superficie de la piel y tela. El método fue como sigue:

Realización 11a

Experimento antibacteriano en la superficie de la piel

Según el método experimental de la Norma Europea BS EN 1499: 1997, el dedo se sumergió en una disolución que contenía E. coli, y después el dedo se pulverizó con la disolución preparada en la Realización 3. Se observó la tasa de inhibición bacteriana. Los resultados mostraron que la tasa antibacteriana en 8 horas fue del 99,95 %.

Realización 11b

Experimentos antibacterianos en la superficie de telas

Según el método de la Norma Europea BS EN 1040: 2005, a 20 °C±1 °C la tela de algodón pulverizada con la disolución preparada en la Realización 3 se lavó con un detergente durante 5 minutos y después se secó, una vez lavada. Los resultados después de lavar 40 veces mostraron que la tasa antibacteriana fue del 99,97 %.

Realización 12

Esta realización proporciona diferentes formas de dosificación de las composiciones antimicrobianas de la presente invención y métodos de preparación de las mismas.

Realización 12a

Se preparó una pulverización según la siguiente formulación:

La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona preparada en la Realización 2 se añadió a agua purificada para emulsionar, se añadió quitosán, sabores, y se mezcló para preparar una formulación acuosa, que se dispensó en una botella de HDPE equipada con una tobera.

Realización 12b

Se preparó una pulverización según la siguiente formulación:

La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona preparada en la Realización 2 se añadió a agua purificada para emulsionar, se añadieron matrina y sabores, y se mezcló para preparar una formulación acuosa, que se dispensó en una botella de HDPE equipada con una tobera.

Realización 13

Los siguientes experimentos mostraron un efecto significativo de la composición antimicrobiana de la presente invención. La composición antimicrobiana usada en los siguientes experimentos se preparó según el método descrito en la Realización 3.

Realización 13a

Experimento de tratamiento del impétigo

Se eligieron 1.652 pacientes diagnosticados clínicamente con impétigo por el Departamento de Dermatología en el hospital y se dividieron aleatoriamente en grupo experimental (n=1.032) y grupo control (n=620). El grupo experimental se trató con la composición antimicrobiana de la invención en el área afectada, y el grupo control se trató con mupirocina, 2 veces al día, durante 7 días. Los resultados mostraron que el grupo experimental y control tenían una tasa efectiva del 90,5 % y 85 % respectivamente, y no hubo una diferencia estadística significativa entre los dos grupos. Los experimentos mostraron que la composición antimicrobiana de la presente invención tenía el mismo efecto que la mupirocina en el tratamiento del impétigo, pero sin apósito, más fácil de usar.

Realización 13b

Tratamiento de candidiasis vulvovaginal (VVC)

En este experimento, se eligieron 100 pacientes diagnosticados clínicamente con VVC y se dividieron aleatoriamente en grupo experimental (n=50) y grupo control (n=50). Al grupo experimental se le pulverizó la composición antimicrobiana en la vulva cada día, además de la aplicación tópica rutinaria de supositorio vaginal, nitrato de econazol, 3 veces al día. Al grupo control se le aplicó Pomada de Mupirocina y Pomada de Bifonazol en la vulva, además de la aplicación tópica rutinaria de supositorio vaginal, nitrato de econazol cada día. Los resultados mostraron que, en siete días, el grupo experimental y control tenían una tasa efectiva total del 98 % y 97 % respectivamente, sin diferencia significativa entre ellos. Los resultados mostraron que la composición antimicrobiana de la presente invención tenía el mismo efecto terapéutico que la combinación de fármaco antifúngico y fármaco antibacteriano en el tratamiento de VVC. Además, el método antimicrobiano físico para el cuerpo humano puede eliminar la fuente de las infecciones y prevenir infecciones ascendentes y la recurrencia de VVC cuando se usa en ropa interior y pañal sanitario.

Realización 13c

Experimento de tratamiento del herpes zóster

Se dividieron 113 pacientes ancianos con herpes zóster en dos grupos, grupo de tratamiento (n=57) y grupo control (n=56). Al grupo de tratamiento se le administraron oralmente Comprimidos de Aciclovir a 200 mg, 5 veces al día, y se les aplicó tópicamente la composición antimicrobiana para el sitio de la lesión, tres veces al día; al grupo control se le administraron oralmente Comprimidos de Aciclovir a 200 mg, 5 veces al día, y se les aplicó tópicamente una Loción de Calamina; y el curso del tratamiento fue de dos semanas en ambos grupos. La tasa efectiva total en el grupo de tratamiento (la relación de pacientes con alivio del dolor y lesiones de la piel disminuyeron en dos semanas de medicación) fue del 97 %, mientras que la tasa efectiva total en el grupo control fue del 87 %, sin significancia estadística entre ellos. El grupo de tratamiento presentó un tiempo de ampolla, tiempo de alivio del dolor, tiempo de costra y tiempo de recuperación significativamente más cortos que el grupo control. El experimento mostró que la composición antimicrobiana de la invención en combinación con un agente antiviral tenía un efecto mejor que el agente antiviral solo.

Realización 13d

Experimento clínico de tratamiento y prevención de la recurrencia de condiloma acuminado

En este experimento, se eligieron 242 pacientes con condiloma acuminado y se dividieron aleatoriamente en grupo experimental (n=121) y grupo control (n= 121). El grupo experimental se sometió a cirugía con láser CO²y después se le aplicaron tópicamente las composiciones antimicrobianas anteriores, incluyendo la ropa interior y otros sitios de contacto, dos veces al día, continuamente durante 3 meses. El grupo control se sometió a cirugía y después se le aplicó tópicamente pomada de eritromicina, dos veces al día, continuamente durante 3 meses. Los resultados mostraron que la tasa de recurrencia del grupo experimental y control fue del 18,07 % y 51,8 % respectivamente; y que no hubo una diferencia significativa entre los dos grupos. Este experimento demostró que las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden asistir a la quimioterapia y cirugía, y reducir significativamente la tasa de recurrencia del condiloma acuminado.

Realización 13e

Experimento para prevenir la infección del tracto urinario asociada a catéter (CAUTI)

En este experimento, se eligieron pacientes sometidos a cateterización después de cirugía urológica clínica y se dividieron aleatoriamente en grupo experimental (n=310) y grupo control (n=310). Al grupo control se le aplicó rutinariamente disolución salina normal, dos veces al día. Al grupo experimental se le pulverizó con la composición antimicrobiana descrita anteriormente, dos veces al día, además de la aplicación rutinaria de disolución salina normal. Los resultados experimentales mostraron que las tasas de aparición de CAUTI fueron significativamente diferentes entre los dos grupos en el quinto y séptimo día. La tasa de infección del grupo control fue del 16,7 % en el quinto día y del 23,3 % en el séptimo día. La tasa de infección del grupo experimental fue del 3,3% en el quinto y séptimo día. Este experimento confirmó que el uso de las composiciones antimicrobianas de la invención para el cuidado de catéter uretral permanente puede reducir efectivamente la posibilidad de infección del tracto urinario.

Realización 13f

Experimento de prevención de neumonía asociada a ventilador (VAP)

En este experimento, 325 pacientes a los que se aplicó un ventilador se dividieron en grupo experimental (n=166) y grupo control (n=159). El grupo experimental se sometió a cepillado con un enjuague bucal oral rutinario y después se le aplicó la composición antimicrobiana, 3 veces al día; el grupo control se sometió a cuidado oral y nasal con disolución salina normal, 3 veces al día. La VAP ocurrió en el 8,5 % de los pacientes en el grupo experimental; y la VAP ocurrió en el 53,3 % de los pacientes en el grupo control. Los resultados de los dos grupos presentaron una diferencia significativa, P<0,01. Este experimento confirmó que el uso de las composiciones antimicrobianas de la invención para el cuidado oral y nasal puede reducir efectivamente la colonización de patógenos en la boca, nariz, y garganta, para reducir y retrasar, de esta manera, la incidencia de VAP.

Realización 13g

Experimento para prevenir la infección por incisión perineal

Se eligieron 164 puérperas que habían tenido parto vaginal e incisión perineal, 82 de las cuales en el grupo control recibieron un cuidado rutinario, es decir, desinfección de la incisión perineal y tejido circundante con bola de algodón con yodóforo al 0,5 %, dos veces al día, y 82 de las cuales en el grupo de observación recibieron cuidado rutinario y tratamiento con la composición antimicrobiana de la misma. Comparando el grado de dolor de la incisión puerperal, el grupo de observación fue mejor que el grupo control (P < 0,05); y comparando la cicatrización de la incisión puerperal perineal, el grupo de observación fue mejor que el grupo control (P <0,05). Este experimento confirmó que la composición antimicrobiana de la invención tiene las funciones duraderas de antimicrobio, alivio del dolor, aislamiento de la superficie de la herida y estimulación de la cicatrización de heridas en la incisión perineal.

Realización 13h

Experimento para prevenir la infección del tracto de las agujas después de la fijación esquelética externa

Se dividieron 80 pacientes con fijación esquelética externa de la extremidad inferior aleatoriamente en dos grupos; en los grupos de tratamiento el orificio de la punción de los pacientes se esterilizó con una bola de algodón con alcohol al 75 %, y el orificio de la punción se trató con la composición antimicrobiana, y finalmente se vendó con un hilado con apertura en forma de “Y” con alcohol al 75 %, una vez al día; en el grupo control el orificio de la punción de los pacientes se esterilizó con una bola de algodón con alcohol al 75 %, y después se vendó con un hilado con apertura en forma de “Y” con alcohol al 75 %, una vez al día. El cultivo bacteriano del grupo de tratamiento fue negativo, mientras que la tasa positiva del grupo control fue del 13,5 %. El grupo de tratamiento presentó síntomas de infección y grado de dolor significativamente menores que los del grupo control. Este experimento mostró que la composición antimicrobiana de la presente invención presentó un efecto significativo en la prevención de la infección del tracto de las agujas después de la fijación externa de una fractura de una extremidad inferior.

Realización 13i

Mejoría de la higiene de las manos

Las bacterias de las manos del personal médico se muestrearon para ensayo. Las bacterias se monitorizaron a diferentes periodos de tiempo, es decir, antes y 8 horas después de aplicar la composición antimicrobiana, y los datos se analizaron estadísticamente. Se monitorizó a un total de 16 personas 96 veces en dos meses. El número de las bacterias fue significativamente menor después de la aplicación que antes de la aplicación con una tasa cualificada del 97,5 %. Este experimento demostró que las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden prevenir que la piel de las manos del personal clínico porte patógenos.

Realización 13j

Prevención de la infección gonocócica

Se inoculó en la vagina de ratones BALB/c hembras Neisseria gonorrhoeae WHO-L. La vagina de los ratones en el grupo experimental se protegió con la película antimicrobiana formada con la composición antimicrobiana; la vagina de los ratones en el grupo control se trató con agua desionizada. A los 2-10 días después de la inoculación, se monitorizó la proporción del número promedio de PMN respecto al número total de células en el frotis teñido de la secreción vaginal de los ratones; a los 2, 4 y 5 días después de la inoculación, se tomaron secreciones vaginales para el cultivo de Neisseria gonorrhoeae; se simuló la diseminación de Neisseria gonorrhoeae de hembras a machos: la relación sexual se simuló en las hembras infectadas con Neisseria gonorrhoeae, con el pene del ratón reemplazado por una varilla de vidrio. La varilla de vidrio del grupo experimental se empapó con la composición antimicrobiana mientras que la varilla de vidrio del grupo control se empapó con agua desionizada. Las secreciones en la punta de la varilla de vidrio se eluyeron para el cultivo gonocócico para comparar la tasa de detección. En el experimento de simulación de la diseminación de Neisseria gonorrhoeae de machos a hembras, el porcentaje de PMN en los ratones del grupo experimental a los 5-8 días después de la inoculación fue significativamente menor que en el grupo control (P<0,05). El grupo experimental presentó una tasa positiva menor de cultivo gonocócico que el grupo control (P<0,01). En el experimento de simulación de la diseminación de Neisseria gonorrhoeae de hembras a machos, la tasa positiva de cultivo gonocócico en el grupo experimental de ratones fue significativamente menor que la del grupo control (P<0,01). Esto mostró que la película molecular antimicrobiana física formada podía prevenir la infección o colonización de Neisseria gonorrhoeae en el tracto productivo de ratones hembra, y puede jugar el papel de condón líquido para los ratones macho.

Realización 13k

Experimento de retraso del tiempo de aparición de la infección

En este experimento, se emplearon modelos en conejos de quemaduras en combinación con infección artificial con Pseudomonas aeruginosa. Los grupos experimental y control se trataron en las áreas afectadas respectivamente con la composición antimicrobiana y disolvente acuoso. A los 1,2, 4, 7 y 14 días antes y después de los experimentos, se recogió el suero de los conejos, se midió la temperatura corporal, y los niveles de factores inflamatorios tales como recuentos de WBC, niveles séricos de NO²VNO³-, niveles séricos de TNF, y anión superóxido en suero, y se detectaron los índices de las funciones hepática y renal tales como alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, ácido aspártico transferasa, creatinina y nitrógeno de urea. Los resultados experimentales mostraron que los indicadores de detección farmacodinámica estaban elevados en una tasa menor en el grupo experimental que en el grupo control, y finalmente, los dos grupos alcanzaron indicadores de infección más altos. Los resultados mostraron que la composición antimicrobiana de la presente invención puede retrasar efectivamente la aparición de infección en heridas cuando se aplica en un estadio temprano de la herida.

Realización 13l

Tratamiento de heridas abiertas

Se eligieron 250 pacientes con heridas abiertas, tales como abrasiones, caídas, y cortes, y se dividieron aleatoriamente en grupos experimental y control, de 125 cada uno. El grupo experimental se sometió al desbridamiento y limpieza de heridas rutinarios y después se trató con las composiciones antimicrobianas más un apósito de gasa estéril dos veces al día hasta que el tejido de granulación rosa estaba presente en la herida, y finalmente se trató con apósito una vez al día hasta que cicatrizó. El grupo control se sometió al desbridamiento y limpieza de heridas rutinarios, y se cubrió con una gasa estéril, con el mismo tiempo de apósito y curso de tratamiento como se describe en el grupo experimental. Los resultados mostraron que la tasa efectiva total del grupo experimental fue del 100 % mientras que la tasa efectiva total del grupo control fue del 86 %, y los dos grupos presentaron una diferencia muy significativa. Este experimento demostró que la administración de las composiciones antimicrobianas de la presente invención en el tratamiento de heridas abiertas puede mejorar la tasa efectiva, acelerar la cicatrización de heridas, y reducir los gastos médicos para los pacientes.

Realización 13m

Tratamiento de quemaduras

En este experimento, se eligieron 370 pacientes con quemaduras y se dividieron aleatoriamente en el grupo experimental (n=195) y el grupo control (n=175). El grupo experimental se trató con Bromogeramina para el desbridamiento y después se aplicó externamente la composición antimicrobiana, tres veces al día; el grupo control se trató con Bromogeramina para el desbridamiento, y se aplicó externamente pomada de sulfadiazina de plata, tres veces al día. Los resultados mostraron que no hubo una diferencia significativa en la tasa de detección bacteriana positiva en la herida, borde de la herida, tiempo de respuesta y de cicatrización (P>0,05), pero el grupo del experimento fue obviamente mejor que el grupo control en la tolerancia al dolor (P<0,05). Este experimento demostró que la composición antimicrobiana de la presente invención tenía un efecto terapéutico completo en quemaduras equivalente a SSD, pero presentó un efecto significativo en el alivio del dolor y un buen seguimiento.

Realización 13n

Tratamiento de úlceras por presión

En este experimento, se dividieron 163 pacientes diagnosticados clínicamente con úlceras por presión en estadio II y estadio III aleatoriamente en el grupo experimental (n=82) y el grupo control (n=81). El grupo control se trató usando métodos de cuidado rutinarios, es decir, desinfección de la piel alrededor de la herida, limpieza de la herida y eliminación de los tejidos necróticos y cuerpos extraños, desinfección de nuevo y cubierta con una gasa estéril y almohadilla de algodón; los cambios diarios del apósito se determinaron después de la exudación. Además del cuidado de enfermería y cambio de apósito anterior como se emplea em el grupo control, el grupo experimental se pulverizó además con la composición antimicrobiana. Los resultados clínicos se mostraron a continuación. Este experimento demostró que las composiciones antimicrobianas de la presente invención fueron capaces de destruir y prevenir la formación de biopelículas y convertir las heridas no cicatrizadas en heridas cicatrizadas, de manera que se acelera la cicatrización de heridas.

Cicatrización de heridas del experimento de úlceras por presión

Realización 13o

Inhibición del trasplante de tumor

En el experimento, se dividieron 40 ratas Wistar machos aleatoriamente en el grupo control y el grupo experimental. Las tinciones de células de cáncer de hígado de ratas R15 se usaron para preparar modelos de tumor en animales. El grupo experimental se protegió usando la composición antimicrobiana y se comparó con el grupo control. Los resultados mostraron que la incidencia de tumores en el grupo control fue aproximadamente del 66,7 %, y la incidencia de tumores en el grupo experimental fue aproximadamente del 29,4 %. El grupo experimental y el grupo control fueron significativamente estadísticamente diferentes (p <0,05) en la incidencia tumoral, y no tuvieron ninguna diferencia en la formación de tumores durante el examen patomorfológico.

Realización 13p

Detección mejorada de fluido prostático

La composición antimicrobiana se inyectó en la uretra en el cuerpo humano, y después de 5 minutos, se detectó el fluido de la próstata. La composición antimicrobiana puede adsorber bacterias cargadas negativamente para excluir la interferencia de bacterias en el examen del fluido prostático. De esta manera, podría mejorarse la exactitud del examen del fluido de la próstata.

Realización 14

Combinación con dispositivos médicos

La película antimicrobiana física también puede combinarse con dispositivos médicos para formar dispositivos médicos que tienen efecto antimicrobiano, como se muestra en la siguiente tabla:

Realización 15

Combinación con un objeto

La membrana antimicrobiana física de la presente invención puede usarse ampliamente para antimicrobio, siendo a prueba de hongos y desodorización en diversas industrias, y puede combinarse con artículos en estas industrias para formar nuevos artículos combinados, como se muestra en la siguiente tabla:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I):

en donde, cada R1 es independientemente un grupo alquilo C^8-18lineal; R2 y R3 son cada uno independientemente metilo etilo; R5 es un grupo de la fórmula:

-(CH2)nCH(OR6Si(OCH2CH3)3) (CH²)n- en donde 1 s n s 3; R6 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C^1-3; y cada X- es independientemente Cl- o Br-.

2. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) de la reivindicación 1, en donde la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:

en donde R, R’ son C¹²H²⁵, X- es Cl-.

3. Una composición antimicrobiana que comprende la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2 y al menos un excipiente.

4. La composición antimicrobiana de la reivindicación 3, que tiene al menos una de las siguientes características:

- la composición tiene un 0,1-30 % en peso de una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona, sobre la base del peso total de la composición;

- el excipiente incluye agua y disolventes orgánicos líquidos;

- la composición antimicrobiana comprende además al menos un adyuvante;

- la composición antimicrobiana está en la forma de una pulverización, loción, gránulo, linimento, barniz, pomada, formulación de recubrimiento, y la forma que puede usarse para empapar un objeto;

- la composición antimicrobiana comprende además al menos un ingrediente activo adicional para formar una composición que tiene funciones combinadas; siendo el ingrediente activo diversas películas funcionales que tienen funciones de cicatrización, alivio del prurito, alivio del dolor, antiinflamación, hemostasis, antiadhesión, antitumoral, eliminación de cicatrices; y los ingredientes activos adicionales incluyen sales de amonio cuaternario, oximatrina, quitosán, Dencichina, manano de Bletilla, Bufalina, ginsenósidos, saponinas de Impatiens pritzellii, Evodiamina, Asiaticósido, Shikonina, catequina, emodina, alantoína, ecdisterona, ácido salviánico, Dafnetina, ácido ferúlico, quercitrósido, curcumina, baicalina, paeonol, citral, aldehído cinámico, eugenol, berberina, mentol, Ostol, quercetina, glicirrizina, Reína, Astragalósido A, resveratrol, Wogonina, berbamina, soforidina, Cinobufagina, Proantocianidinas, y combinaciones de los mismos.

5. La composición antimicrobiana de la reivindicación 4, en donde:

- los disolventes orgánicos líquidos incluyen alcoholes, éteres, cetonas y ésteres; y/o

el al menos un adyuvante incluye perfumes, agentes saporíferos, tensioactivos, emulsionantes, antioxidantes, estabilizantes, espesantes, propelentes de aerosol, y combinaciones de los mismos.

6. La composición antimicrobiana según la reivindicación 3, que está presente en una de las siguientes formas:

- un hidrogel, que comprende una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I), agua, y uno o más de óxido de polietileno, polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, polialginato, poliacrilato de sodio, y quitosán;

- pomada;

- gel acuoso, que comprende una sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I), agua, y polímeros solubles en agua, tales como carboximetil celulosa de sodio, gelatina, agar, o combinaciones de los mismos.

7. La composición antimicrobiana de la reivindicación 6, en donde la composición antimicrobiana en la forma de gel o hidrogel acuoso está recubierta además en un sustrato, o la composición antimicrobiana en la forma de gel o hidrogel acuoso está recubierta además en un vehículo o adsorbida en el vehículo para obtener una forma fija.

8. Un dispositivo de combinación, que comprende la composición antimicrobiana de la reivindicación 3.

9. El dispositivo de combinación de la reivindicación 8, que comprende además uno o más materiales o dispositivos seleccionados del grupo que consiste en quitosán, pegamento de fibrina, gelatina y colágeno, proteína de colágeno, hialuronato de sodio, icodextrina, pegamento líquido, disolución de Ringer con lactato, celulosa regenerada por oxidación, Teflón expandido, apósitos de membrana translúcidos, apósitos de hidrocoloide, apósitos de alginato, gel antialérgico, Zenieva, seprafilm, hyskon, gel de sílice, adhesivos de heridas, adhesivo dental, cemento óseo, nano-plata.

10. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de la reivindicación 1 o 2 o la composición antimicrobiana de una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, para su uso en conseguir al menos una de las siguientes funciones mediante su aplicación en la superficie de un cuerpo humano o animal o un objeto:

- matar o inhibir microorganismos, incluyendo bacterias, hongos, virus y otros patógenos;

- desodorizar o ser a prueba de hongos;

- prevenir la formación de biopelículas bacterianas.

11. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 10, en donde las bacterias se seleccionan de Acinetobacter, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, y Enterobacter cloacae.; los hongos se seleccionan de Candida albicans, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum.; los virus se seleccionan del virus SARS-CoV, virus de la hepatitis B, virus del papiloma humano, virus varicella zoster, virus de la inmunodeficiencia humana; los otros patógenos se seleccionan de Treponema pallidum, micoplasma, clamidia.

12. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 10, en donde el objeto es un dispositivo médico seleccionado del grupo que consiste en: instrumentos quirúrgicos médicos básicos, instrumentos microquirúrgicos, instrumentos neuroquirúrgicos, instrumentos quirúrgicos oftálmicos, instrumentos quirúrgicos otorrinolaringológicos, instrumentos quirúrgicos dentales, instrumentos quirúrgicos cardiovasculares torácicos, instrumentos quirúrgicos abdominales, instrumentos quirúrgicos urinarios y anorrectales, instrumentos quirúrgicos de cirugía plástica (ortopédica), instrumentos quirúrgicos ginecológicos, instrumentos quirúrgicos para Paternidad Planeada, instrumento de punción e inyección, instrumentos quirúrgicos para el departamento de quemaduras (cirugía plástica), equipamiento de examen general, equipamiento médico electrónico, equipamiento médico óptico, instrumentos y equipamiento de endoscopia, equipamiento médico láser, equipamiento médico de alta frecuencia, equipamiento de terapia física, equipamiento para la medicina tradicional china, suministros médicos y equipamiento para la protección frente a la radiación, equipamiento de laboratorio médico e instrumentos básicos, equipamiento para la circulación extracorpórea y el procesamiento de la sangre, materiales de implante y órganos artificiales, equipamiento y aparatos para el quirófano y sala de consulta, equipamiento y aparatos dentales, equipamiento y aparatos para el cuidado en planta, equipamiento y aparatos médicos para crioterapia y refrigeración, materiales dentales, materiales médicos y apósitos, materiales médicos de sutura y adhesivos, materiales y productos médicos poliméricos, y equipamiento intervencionista.

13. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 10, en donde el objeto incluye productos que tienen función de antimicrobio, desodorización tales como materiales que tienen la función de antimicrobio, desodorización; estos materiales combinados también pueden combinarse con productos industriales para formar nuevos productos combinados; estas industrias incluyen agricultura, forestal, cría de animales y pesca, materiales de construcción y edificación, metalurgia y minería, petroquímica, transporte, industria de la información, maquinaria mecánica y eléctrica, ropa y textil, protección medioambiental y reforestación, turismo y placer, suministros de oficinas, juguetes, regalos, antigüedades, ítems domésticos, industria del papel, artículos de deporte, mobiliario de oficina.

14. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de la reivindicación 1 o 2 o la composición antimicrobiana de una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, para su uso en conseguir al menos una de las siguientes funciones:

- para la prevención y tratamiento de una variedad de infecciones tópicas en los seres humanos e infecciones nosocomiales, y la prevención y tratamiento de las infecciones de diversas heridas agudas y crónicas; y

- la inhibición de la colonización de las células tumorales, y el ensayo clínico de descargas y secreciones de fluidos de cavidades artificiales y cavidades naturales en el cuerpo humano.

15. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 14, en donde las infecciones tópicas en el cuerpo humano incluyen infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, y otras infecciones por patógenos.

16. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 14, en donde las infecciones nosocomiales incluyen infecciones asociadas con un catéter y cánula médicos, infecciones por incisión quirúrgica, infecciones asociadas con implantes artificiales, y mejoría de los métodos de la higiene de las manos.

17. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) la reivindicación 1 o 2 o la composición antimicrobiana de la reivindicación 3 para su uso en un método, comprendiendo el método: aplicar la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) la reivindicación 1 o 2 o la composición antimicrobiana de la reivindicación 3 en la superficie de un cuerpo humano o animal o un objeto que necesita tratamiento antimicrobiano para formar una película antimicrobiana con catión cuaternario, estando compuesta la película antimicrobiana de partículas de polímero de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) la reivindicación 1 o 2 para formar una película antimicrobiana con catión cuaternario, estando compuesta la película antimicrobiana de partículas de polímero de la sal de amonio dicuaternario de silicona.

18. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 17, en donde la película o partícula antimicrobiana se aplica en la superficie de un objeto para conseguir al menos una de las siguientes funciones:

- matar o inhibir microorganismos, incluyendo bacterias, hongos, virus;

- desodorizar o ser a prueba de moho;

- prevenir la formación de biopelículas bacterianas.

19. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 18, en donde las bacterias se seleccionan de Acinetobacter, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, y Enterobacter cloacae; los hongos se seleccionan de Candida albicans, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum.; los virus se seleccionan del coronavirus SARS, virus de la hepatitis B, virus del papiloma humano, virus varicella zoster, virus de la inmunodeficiencia humana; los otros patógenos se seleccionan de Treponema pallidum, micoplasma, clamidia.

20. La sal de amonio dicuaternario de órganosilicona de fórmula (I) o la composición antimicrobiana para su uso de la reivindicación 17, en donde la composición antimicrobiana tiene al menos una de las siguientes características:

- la composición tiene un 0,1-30 % en peso de la sal de amonio dicuaternario de órganosilicona, sobre la base del peso total de la composición;

- el excipiente incluye agua y disolventes orgánicos líquidos;

- la composición antimicrobiana comprende además al menos un adyuvante;