ES2888473T3 - Bencimidazoles sustituidos con isoxazolilo - Google Patents

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Eric Sing Yuen Tse
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Abstract

Un compuesto que es un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R0 y R, que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-6; R9, R9' y R9", que son iguales o diferentes, son cada uno H o F; X es -(alq)n-, -alq-C(=O)-NR-, -alq-NR-C(=O)- o -alq-C(=O)-; R1 se selecciona entre -S(=O)2R', un grupo heterocíclico enlazado en C, de 4 a 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido y un grupo espiro enlazado en N de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** R2 y R2', que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-6; o R2 y R2' forman, junto con el átomo de C al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-6; R3 y R3', que son iguales o diferentes, son cada uno H, alquilo C1-6, OH o F; R4 es fenilo o un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 a 12 miembros, y que está sin sustituir o sustituido; alq es alquileno C1-6; R' es alquilo C1-6; y n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Bencimidazoles sustituidos con isoxazolilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de nuevos bencimidazolil-isoxazoles y a su uso como moduladores de la actividad de p300 y/o CBP (CREB [Cyclic-AMP Response Element Binding protein] Binding Protein, proteína de unión a CREB [proteína de unión al elemento de respuesta a AMP cíclico]).
Antecedentes de la invención
Las modificaciones genéticas y epigenéticas son críticas para todas las etapas de la progresión de la enfermedad del cáncer y se ha demostrado que el silenciamiento epigenético es importante en la mala regulación de los genes involucrados en todas las características del cáncer (Jones, P. A. y Baylin, S. B. (2007) "The epigenomics of cancer", Cell, Vol. 128, págs. 683-692). Las modificaciones epigenéticas subyacentes que median la regulación incluyen la metilación del ADN y la modificación de histonas posteriores a la traducción. Esta última incluye metilación, acetilación y ubiquitinación. Los agentes desmetilantes del ADN y los inhibidores de la histona deacetilasa han mostrado actividad antitumoral y se han aprobado varios agentes para usar en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Las enzimas que median la modificación de histonas, incluyendo las histona acetiltransferasas (HAT), que acetilan la histona, y las proteínas distintas de histona, representan una ola de dianas de segunda generación para la intervención de fármacos de molécula pequeña.
El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más común y la segunda causa principal de mortalidad entre los hombres. El tratamiento para la enfermedad clínicamente localizada es normalmente cirugía o terapia de radiación. Para pacientes con reaparición sistémicamente después del tratamiento definitivo, o que presentan enfermedad loco-regional o metastásica, el control de la enfermedad a largo plazo es el objeto primario. Normalmente, esto implica una serie de terapias hormonales que suprimen la señalización del receptor de andrógenos (AR, Androgen Receptor), ya que los cánceres de próstata son exquisitamente dependientes de la función del AR para la supervivencia y la progresión. Aunque las terapias dirigidas a AR inhiben el crecimiento tumoral, la enfermedad raramente se elimina y la resistencia a la terapia se adquiere a través de la función restaurada del AR. La progresión a este Cáncer de Próstata "Resistente a la Castración" (CPRC) representa el fenotipo letal de la enfermedad. Se estima que entre el 50-60 % de los pacientes que desarrollan enfermedad metastásica tienen CPRC. Recientemente, se han aprobado varios agentes terapéuticos nuevos para el tratamiento del CPRC. Estos, sin embargo, proporcionan efectividad clínica limitada y solo sirven para prolongar la progresión. Son, por lo tanto, necesarios agentes novedosos y tolerables para realizar beneficios adicionales el tratamiento de CPRC.
Múltiples mecanismos celulares dan lugar a la progresión del CPRC. En todos los casos, la adquisición del fenotipo CPRC se media a través de la reactivación de la vía del AR. La acetiltransferasa p300 regula directamente los niveles de AR y la actividad de señalización del AR en las células de cáncer de próstata (Zhong et al., "p300 acetyltransferase regulates androgen-receptor degradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis", Cancer Res., Vol. 74, pág. 1870-1880, 2014). La modulación terapéutica de la actividad de p300 se dirigiría, por lo tanto, a todos los mecanismos adaptativos conocidos que dan lugar al desarrollo de CPRC. Las terapias aprobadas y aquellas en los estudios clínicos se dirigen principalmente solo a uno u otro de estos mecanismos celulares. La modulación terapéutica de la actividad de p300 proporciona directamente una oportunidad de modular más ampliamente la actividad del AR en CPRC que las estrategias terapéuticas actuales y otras experimentales. Además, se ha demostrado que los mecanismos de resistencia a agentes recientemente aprobados son dependientes del AR (Cai, C. et al., (2011) "Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulated by treatment with Cyp17A1 inhibitors", Cancer Res., Vol. 71, págs. 6503-6513). Por lo tanto, la modulación de p300 debería inhibir la resistencia a las terapias actuales y potencialmente proporcionar efectividad mejorada y sostenida, así como una mayor utilidad clínica.
En común con p300, la proteína de unión a CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMP cíclico) (CBP) es una acetiltransferasa que actúa como un coactivador transcripcional en células humanas. Tanto CBP como p300 poseen un BRomoDominio (BRD) único y un dominio de lisina acetiltransferasa (KAT), que están implicados en la modificación posterior a la traducción y el reclutamiento de histonas y de proteínas distintas de histona. Hay alta similitud de secuencia entre CBP y p300 en los dominios funcionales conservados (véase Duncan A. Hay et al., JACS 2014, 135, 9308-9319). La modulación de la actividad CBP por lo tanto proporciona una vía prometedora para el tratamiento de determinados cánceres. Por consiguiente, los compuestos que pueden modular, por ejemplo, inhibir, la actividad de p300 y/o CBP son de interés en la terapia para el cáncer.
Sumario de la invención
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Se ha descubierto ahora que una serie de compuestos novedosos tienen actividad en la modulación de la actividad de p300 y/o CBP. Por lo tanto, los compuestos tienen una utilidad potencial en el tratamiento del cáncer, particularmente el cáncer de próstata.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R0 y R, que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-6;
R9, R9' y R9", que son iguales o diferentes, son cada uno H o F;
X es -(alq)n-, -alq-C(=O)-NR-, -alq-NR-C(=O)- o -alq-C(=O)-;
R1 se selecciona entre -S(=O)2R', un grupo heterocíclico enlazado en C, de 4 a 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido y un grupo espiro enlazado en N de la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0002
R2 y R2', que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-6 ; o R2 y R2' forman, junto con el átomo de C al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-6 ;
R3 y R3', que son iguales o diferentes, son cada uno H, alquilo C1-6 , OH o F;
R4 es fenilo o un grupo heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, y que está sin sustituir o sustituido; alq es alquileno C1-6 ;
R' es alquilo C1-6 ; y
n es 0 o 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede también comprender uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales, por ejemplo, como se menciona más adelante.
En un aspecto más, la invención proporciona un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un modulador de la actividad de p300.
Descripción detallada de la invención
El término "sustituido" incluye la disposición implícita de que la sustitución se realiza de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimenta una transformación espontánea, tal como una ciclación por transposición, o eliminación). En determinadas realizaciones, un solo átomo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En determinadas realizaciones, un grupo que está sustituido puede estar sustituido con un grupo sustituyente o puede estar sustituido de forma múltiple en múltiples átomos de carbono. Cuando cualquier grupo definido en el presente documento está sustituido, normalmente está sustituido con R10 como se define a continuación. El grupo puede, por ejemplo, estar mono-, di-o tri-sustituido con un grupo R10 como se define a continuación.
En algunos de los bencimidazolil-isoxazoles de fórmula (I), dependiendo de la naturaleza del sustituyente, puede haber átomos de carbono quirales y, por lo tanto, los compuestos pueden existir en forma de estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse o resolverse unas de las otras por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoselectiva o esteroespecífica convencional.
Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas tautoméricas, y debe entenderse que la invención incluye todas estas formas tautoméricas.
Se entiende que ciertos compuestos de la invención contienen grupos tanto ácidos como básicos y, por lo tanto, pueden existir como iones híbridos a determinados valores de pH.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren al tratamiento terapéutico y a medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o la proliferación del cáncer. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la afección o el trastorno, así como aquellos propensos a tener la afección o el trastorno, o aquellos en los que se quiera prevenir la afección o el trastorno.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o la composición ha de ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes que comprenden una formulación y/o con el paciente que se trate con la misma.
Un grupo o resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-6 es normalmente un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquilo C1-2. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo (es decir, 3-metilbut-1-ilo), t-pentilo (es decir, 2-metilbut-2-ilo), neopentilo (es decir, 2,2-dimetilpropan-1-ilo), n-hexilo, i-hexilo (es decir, 4-metilpentan-1-ilo), t-hexilo (es decir, 3-metilpentan-3-ilo) y neopentilo (es decir, 3,3-dimetilbutan-1-ilo). Normalmente, un grupo alquilo C1-6 es metilo (Me). Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos restos alquilo en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido, normalmente con uno o más grupos R10 como se define a continuación. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R10 como se define a continuación.
Un grupo o resto alquileno C1-6 es un grupo o resto hidrocarburo alifático divalente saturado, lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Normalmente, es un grupo o resto alquileno C1-3. Los ejemplos incluyen grupos y restos metileno, etileno, n-propileno e i-propileno. Más normalmente, es metileno o etileno. Cuando el grupo alquileno está sustituido, normalmente está sustituido con un grupo R10 como se define a continuación.
Un grupo o resto cicloalquilo C3-6 es un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Por lo tanto, es un anillo carbocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, que contiene únicamente enlaces saturados. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización, un grupo cicloalquilo es ciclopropilo.
Un grupo o resto heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 a 12 miembros, monovalente, que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, normalmente 1 o 2 átomos de N. Está enlazado a través de uno de sus átomos de N o C del anillo y es monocíclico o bicíclico. En una realización, está enlazado en N. En otra realización, está enlazado en C. Puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo monocíclico que contiene N de 5 a 7 miembros, por ejemplo, un grupo heteroarilo que contiene N de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 a 12 miembros, incluyen grupos pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo y pirrolopirimidinilo. Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 a 12 miembros, normalmente está sustituido con uno o más, p. ej., 1, 2 o 3, grupos seleccionados entre alquilo C1-4 no sustituido, y un grupo R11 como se define a continuación. En una realización, un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 a 12 miembros está sin sustituir.
Un grupo heterocíclico enlazado en C de 4 a 6 miembros es un anillo heterocíclico monovalente saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Está enlazado mediante uno de sus átomos de C del anillo. Los ejemplos incluyen oxetano, tietano, azetidina, pirrolidina, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano y tetrahidrofurano. Un grupo heterocíclico, enlazado en C, de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido, normalmente con un grupo R10 como se define a continuación. Puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo, o en un átomo de N o S del anillo, según lo permita la valencia del átomo.
Un grupo halógeno o halo es F, Cl, Br o I. Normalmente, es F, Cl o Br, más normalmente F.
Un grupo alcoxi C1-6 es lineal o ramificado. Normalmente, es un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi. Un grupo alcoxi C1-6 está sin sustituir o sustituido, normalmente con uno o más grupos R10 como se define a continuación.
Cuando en la fórmula (I) n = 0, el resto -(alq)n- está ausente y, por tanto, X es un enlace directo. X se selecciona normalmente entre un enlace directo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(=O)-NMe-, -CH2-C(=O)-NH- y -CH2-C(=O)-.
Cuando R1 es un grupo heterocíclico enlazado en C de 4 a 6 miembros, normalmente es un grupo piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo. Está sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con un grupo R10 como se define a continuación.
Cuando R4 es un grupo heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, normalmente se selecciona entre pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo y pirrolopirimidinilo. Más normalmente se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo y pirrolopiridinilo.
R4 está sin sustituir o sustituido. Cuando está sustituido, puede estar mono-, di- o trisustituido, por ejemplo, con un grupo R11 como se define a continuación.
R10 se selecciona entre alquilo C1-6 sin sustituir, cicloalquilo C3-6, halo, OH, alcoxi C1-6, -C(O)R", -C(O)2R", -C(O)NR"2 , oxo (=O), dioxo, -CH2OR", -S(O)mR", -NR"C(O) R", -S(O)mNR"2 y CF3 , en donde m es 1 o 2 y cada R" se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 sin sustituir. Normalmente, R10 se selecciona entre alquilo C1-6 sin sustituir, halo, OH, alcoxi C1-6, -C(O)R", -C(O)NR"2 , oxo (=O) y dioxo.
R11 se selecciona entre alquilo C1-6 sin sustituir, halo, -OH, alcoxi C1-6, -CN, -OCHF2 , -OCF3 , -C(O)R", -C(O)2R", -C(O)NR"2 , -CH2OR", -S(O)mR" y -S(O)mNR"2 , en donde m y R" son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, el bencimidazolil-isoxazol de la invención tiene la siguiente fórmula (la):
Figure imgf000005_0001
en donde cada uno
Figure imgf000005_0002
es como se h (I).
En otra realización preferida de la invención, el bencimidazolil-isoxazol tiene la siguiente fórmula (lb):
Figure imgf000006_0001
en donde:
R9, R9' y R9" son como se han definido anteriormente para la fórmula (I);
X' es alquileno C1-3 o -(CH2)-C(=O)-NH-;
R2' es H, Me o Et;
R5 es H y R6 es -S(=O)2Me, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo heterocíclico seleccionado entre pirrolidinilo, tiopiranilo, piranilo y piperidinilo, estando el grupo sin sustituir o sustituido;
W es C o N; y
R7 y R8 forman, junto con el átomo de C o de N al que están unidos, un grupo seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolopiridinilo y quinoxalinilo, estando el grupo sin sustituir o sustituido.
En un aspecto de la invención, el resto representado en las fórmulas (I) y (Ia) como -X-R1 y en la fórmula (Ib) como
Figure imgf000006_0002
se selecciona entre las siguientes estructuras:
Figure imgf000006_0003
En otro aspecto de la invención, el resto representado en la fórmula (I) y (la) como
Figure imgf000007_0001
y en la fórmula (Ib) como
Figure imgf000007_0002
se representa mediante una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000007_0003
En la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, cada uno de R0 y R es independientemente H o alquilo C1-6. Por tanto, por ejemplo, R0 es H y R es alquilo C1-6 ; R es H y R0 es alquilo C1-6 ; cada uno de R0 y R es H; o cada uno de R0 y R es alquilo C1-6. En cada una de estas variantes, alquilo C1-6 es normalmente metilo o etilo, preferentemente metilo.
En las fórmulas (I) y (Ia) definidas anteriormente, cada uno de R2 y R2' es independientemente H o alquilo C1-6. Por ejemplo, R2 es H y R2' es alquilo C1-6 ; R2' es H y R2 es alquilo C1-6 ; R2 y R2' son ambos H; o R2 y R2' son ambos alquilo C1-6. En cada una de estas variantes, alquilo C1-6 es normalmente metilo o etilo, preferentemente metilo.
Como alternativa, R2 y R2' forman, junto con el átomo de C al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo.
En una variante de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) como se han definido anteriormente, cada uno de R9, R9' y R9" es H. En otra variante, uno de R9, R9' y R9" es F y los otros dos son H. En una tercera variante, dos de R9, R9' y R9" son F y el otro es H.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Las fórmulas estructurales (I), (Ia) y (Ib) anteriores abarcan todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros y mezclas racémicas. Los diastereómeros y enantiómeros pueden obtenerse por estrategias sintéticas estereoselectivas, por ejemplo, mediante síntesis enantiomérica como se ilustra en los ejemplos siguientes.
En una variante estereoisomérica de fórmula (I) como se define anteriormente, R2 es H, R2’ es alquilo C1-6 , y el enlace C-R2’ es bien C ^^® R 2’ (el enantiómero S) o C""ii|HIIr2’ (el enantiómero R). Normalmente, el enlace C-R2’ es c .... y el compuesto es el enantiómero R. Por consiguiente, en una realización de fórmulas( I), (Ia) y (Ib) como se han definido anteriormente, R2 (en el caso de las fórmulas (I) y (la)) es H, R2’ es alquilo C1-6 , el enlace C-R2’ es c ""ii|NIIr2’ y el compuesto es el enantiómero R. Se prefiere el enantiómero R.
En otra variante estereoisomérica de fórmula (I) X es -(alq)n en la que n es 0, de modo que R1 está unido directamente a N. En esta variante, el enlace N-R1 es bien N '^ ^ R 1 (el enantiómero R) o N"iMI^ Hr 1 (el enantiómero S). Se prefiere el enantiómero S.
Los ejemplos específicos de compuestos de la invención incluyen los que se enumeran en la siguiente tabla:
Figure imgf000008_0001
continuación
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
continuación
2-il)-2-il)-
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0001
continuación
Figure imgf000017_0001
continuación
Figure imgf000018_0001
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto de la invención puede prepararse mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000019_0001
en donde cada uno de R1, R2, R2', R3, R3', R4, R9, R9' y R9" es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), con un ácido borónico de fórmula (III):
Figure imgf000019_0002
en la que cada uno de R0 y R es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), en presencia de Pd(PPh3)4 y Na2CÜ3 en etanol acuoso. El etanol acuoso es normalmente EtOH al 30-70 %/agua.
Los dos esquemas que se muestran a continuación ilustran estrategias sintéticas específicas mediante las cuales se pueden producir los compuestos de la invención.
Vía A
Figure imgf000020_0001
a. R1-X-NH2 , TEA, THF, TA o R1-NH2.HCI, TEA, DMF, 70-90 °C - 60-90 %
b. Na2S2O4, THF/H2O, NH4OH o Fe, AcOH o Fe, NH4CI, EtOH/H2O, 80 °C - 30-80 %
c. HATU, ácido hidrocinámico, TEA, DCM o DMF - 50-90 % (purificado o usado en bruto)
d. AcOH, 60-100 °C o HCl/1,4-dioxano - 20-90 %
e. Ácido dimetilisoxazolborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4. EtOH/agua - 30-70 %
Vía B
Figure imgf000020_0002
a. Ácido dimetilisoxazolborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/agua - 50-70 %
b. R1-NH2 , TEA, THF, TA o R1-NH2.HCI, TEA, DMF, 70-90 °C - 60-90 %
c. Na2S2O4, THF/H2O, NH4OH o Fe, AcOH o Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80 °C - 30-80 %
d. HATU, ácido hidrocinámico, TEA, DCM o DMF - 50-90 % (purificado o usado en bruto)
e. AcOH, 60-100 °C o HCl/1,4-dioxano - 20-90 %
Los siguientes esquemas ilustran estrategias para sintetizar compuestos intermedios y compuestos intermedios quirales que se pueden utilizar en la síntesis de compuestos quirales de la invención:
Vía C: Síntesis de ácido 3-arilpropanoico
Figure imgf000021_0001
a. Ph3P=CHCOOEt, THF
b. Catalizador, H2 , EtOH
c. NaOH, MeOH
Vía D(i): Síntesis de ácido (R)-3-aril-2-metilpropanoico
Figure imgf000021_0002
a. BuLi, THF
b. LIN(TMS)2 , MeI, THF
c. H2O2(ac), LiOH, Na2SO3, THF
Vía D(ii): Síntesis de ácido (S)-3-aril-2-metilpropanoico
Figure imgf000021_0003
a. BuLi, THF
b. LIN(TMS)2 , Mel, THF
c. H2O20 C), LiOH, Na2SOa, THF
La preparación de compuestos intermedios quirales se ilustra en los ejemplos de referencia que siguen a continuación.
En la sección de Ejemplos a continuación se proporciona la equivalencia para las abreviaturas utilizadas en todos los esquemas anteriores.
Un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I) puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, y las sales pueden convertirse en el compuesto libre, por métodos convencionales. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido cítrico y ácido tartárico. En el caso de compuestos que tienen un sustituyente carboxi libre, las sales incluyen las dos sales de adición de ácido mencionadas anteriormente y sales de sodio, potasio, calcio y amonio. Estas últimas se preparan mediante el tratamiento del bencimidazolil-isoxazol libre de fórmula (I), o una sal de adición de ácido del mismo, con la base de metal correspondiente o amoniaco.
Un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se denomina a continuación en el presente documento un compuesto de la invención. Se ha descubierto en ensayos biológicos que los compuestos de la invención se unen a la histona acetiltransferasa (HAT) p300, como se describe en el Ejemplo 46 a continuación.
p300 es un coactivador transcripcional implicado en la regulación de múltiples procesos biológicos; la proliferación, apoptosis, regulación del ciclo celular y respuesta al daño del ADN. p300 funciona principalmente como un cofactor de transcripción para una serie de oncoproteínas que incluyen Jun, Fos y E2F. Además, actúa como una histona acetiltransferasa y también puede acetilar múltiples proteínas distintas de histonas tales como p53, p73 y Rb. Se ha informado que p300 actúa como un supresor tumoral o como una oncoproteína dependiente de la naturaleza del cáncer. Múltiples estudios han demostrado que la expresión de p300 se correlaciona con la progresión de la enfermedad y la disminución de la supervivencia.
p300 está regulada positivamente en la progresión del cáncer de próstata humano y se ha demostrado que es un coactivador de AR (Debes, J. D., et al., (2003) "p300 in prostate cancer proliferation and progression", Cáncer Res., Vol. 63, págs. 7638-7640; y Unja, M. J. et al., (2004) "Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer", Clin. Cancer Res., Vol. 10, págs. 1032-1040).
Se ha demostrado recientemente que p300 regula directamente la degradación de la proteína AR (Zhong et al., 2014). Se demostró que la acetilación del AR mediada por p300 inhibe la ubiquitinación de AR y la degradación del proteasoma AR (Zhong et al., 2014, citado anteriormente). La inhibición directa de la actividad de p300 por lo tanto promovería la degradación del AR.
Dada la alta heterogeneidad molecular del cáncer de próstata, la identificación de biomarcadores apropiados es crítica para el posicionamiento eficaz y la evaluación de terapias de moléculas pequeñas marcadas como diana. Se propone el uso de los marcadores del desarrollo del fenotipo CPRC a través de la resurgencia del AR para la estratificación de los pacientes para la evaluación de moduladores de p300. Estos incluyen PSA (Prostate-Specific Antigen, antígeno prostático específico) y recuentos de Células Tumorales Circulantes (CTC).
En términos de biomarcadores para permitir la monitorización de la modulación de la actividad de p300, las lecturas directas incluyen; determinación de los niveles de AR, y variantes de corte y empalme de AR; modulación de la actividad de Ar mediante la evaluación de los niveles de genes que responden a AR, incluyendo PSA, TMPRSS2 y KLK2. Otros marcadores sustitutos de la actividad funcional del Ar incluyen p21, c-Myc y p53. Dado que múltiples agentes terapéuticos que modulan la actividad del AR están aprobados para usar en el CPRC, los biomarcadores para evaluar los efectos de marcar p300 como diana y la posterior modulación de AR ya están ampliamente disponibles y se usan en ajustes clínicos.
Se ha demostrado que diversos tipos de cáncer expresan el AR. Además del cáncer de próstata, estos incluyen cáncer de mama y de vejiga. Cabría esperar que la modulación de la actividad de p300 tuviera utilidad terapéutica en el tratamiento de tales cánceres y otras indicaciones en las que se expresa el aR. Además, es factible que p300 regule los niveles de otros receptores de hormonas nucleares, expandiendo de esta manera la utilidad clínica de los agentes dirigidos a p300.
Un compuesto de la invención tiene actividad como un modulador de la actividad de p300 y/o CBP. Por lo tanto, se puede utilizar para tratar el cáncer u otra afección clínica en la que se exprese el AR. Los cánceres que se pueden tratar son aquellos que expresan el AR o que están asociados de otro modo con el AR. Estos cánceres incluyen el cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer de vejiga. El cáncer de próstata puede ser, por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). Un paciente humano o animal que padece cáncer puede tratarse de esta manera mediante un método que comprende la administración al mismo de un compuesto de la invención. La afección del paciente puede mejorarse o aliviarse de esta manera.
Por tanto, un compuesto de la invención se puede administrar a un paciente humano o animal junto con radioterapia u otro agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer. La presente invención, por lo tanto, comprende además una terapia de combinación en donde un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra al mismo tiempo que o secuencialmente con radioterapia; o se administra al mismo tiempo secuencialmente o como una preparación combinada con otro u otros agentes quimioterapéuticos, para el tratamiento del cáncer.
El o cada uno de los otros agentes quimioterapéuticos será un agente utilizado convencionalmente para el tipo de cáncer que se está tratando. Las clases de agentes quimioterapéuticos con los que se combina normalmente un compuesto de la invención para el tratamiento del cáncer de próstata incluyen antagonistas del receptor de andrógenos, por ejemplo, Enzalutamida, e inhibidores de CYP17A1 (17a-hidroxilasa/C17,20 liasa), por ejemplo, Abiraterona. Otros agentes quimioterapéuticos con los que se podría administrar un compuesto de la invención en terapia de combinación incluyen Docetaxel.
El término "combinación", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retardo en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación.
La presente invención proporciona además un producto que comprende
(a) un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente; y
(b) un agente quimioterapéutico;
para la administración separada, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico de cáncer, por ejemplo, los tipos específicos de cáncer mencionados anteriormente. El agente quimioterapéutico puede ser, por ejemplo, un antagonista del receptor de andrógenos o un inhibidor de CYP17A1. De manera más específica, puede ser Enzalutamida o Abiraterona.
Un compuesto de la invención puede administrarse en una diversidad de formas farmacéuticas, por ejemplo, por vía oral tal como en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas, o por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. El compuesto puede, por lo tanto, darse por inyección o infusión.
La dosificación depende de una diversidad de factores que incluyen la edad, el peso, y el estado del paciente y la vía de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites, y se ajustarán a los requisitos individuales en cada caso particular. Normalmente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada vía de administración cuando un compuesto se administra solo a seres humanos adultos es de 0,0001 a 50 mg/kg, lo más comúnmente en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, de 0,01 a 1 mg/kg. Dicha dosificación puede darse, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día. Para la inyección intravenosa, una dosis diaria adecuada es de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria puede administrarse como una sola dosificación o de acuerdo con un horario de dosis dividida. Un compuesto de la invención se formula para usar como una composición farmacéutica o veterinaria que también comprende un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las composiciones normalmente se preparan siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica o veterinariamente adecuada. El compuesto puede administrarse en cualquier forma convencional, por ejemplo, de la siguiente manera: A) Por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones líquidas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticas con un buen aspecto y sabor.
Los comprimidos contienen el principio activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; agentes lubricantes, por ejemplo sílice, estearato de magnesio o calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; tintes, edulcorantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfato. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Dichas preparaciones pueden fabricarse de una manera conocida, por ejemplo, por medio de mezcla, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o procesos de recubrimiento en película.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en donde el principio activo está presente como tal, o se mezcla con agua o un medio oleaginoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitán.
Dichas suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, phidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Puede formularse una suspensión oleaginosa suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.
Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral con un sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante esta adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en premezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como vehículos solamente productos, por ejemplo, sorbitol, que no se metabolizan a glucosa o que solo se metaboliza una muy pequeña cantidad a glucosa.
Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, y agentes aromatizantes y colorantes.
B) Por vía parenteral, bien por vía subcutánea, o por vía intravenosa, o por vía intramuscular, o por vía intraesternal o por técnicas de infusión, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente paternalmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butano-diol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, también resultan útiles en la preparación de inyectables los ácidos grasos.
C) Por inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores.
D) Por vía rectal, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante adecuado que es sólido a temperatura ordinaria, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, que se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
E) Por vía tópica, en forma de cremas, pomadas, gelatinas, colirios, soluciones o suspensiones.
La invención se describirá adicionalmente en los ejemplos y los ejemplos de referencia que figuran a continuación: Ejemplos
Abreviaturas
AcOH ácido acético glacial
ac. acuoso
Ac acetilo
Boc terc-butoxicarbonilo
a ancho
CatCart® cartucho catalítico
CDI 1,1-carbonil-diimidazol
d doblete
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
(ES+, ionización por electronebulización, modo positivo
ElectroSpray)
Et Etilo
EtOAc acetato de etilo
FCS (Fetal Calf suero de ternero fetal
Serum)
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
h hora(s)
(M+H)+ ion molecular protonado
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MHz megahercios
min minuto(s)
m/z: relación masa-carga
NMP 1-metilpirrolidin-2-ona (N-metil-2-pirrolidona)
RMN Resonancia Magnética Nuclear (espectroscopía)
Ph fenilo
PBS (Phosphate solución salina tamponada con fosfato
Buffered Saline)
PPh3 trifenilfosfina
c cuadruplete
TA Temperatura Ambiente
RP HPLC cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
(Reverse Phase
High
Performance
Lquid
Chromatography)
s singlete
SCX (Solid intercambio catiónico con soporte sólido (resina)
supported Cation
Exchange)
SNAr sustitución aromática nucleófila
t triplete
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TIPS-Cl clorotriisopropilsilano
TMB 3,3',5,5'-tetrametilbencidina
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio
Procedimientos generales
Todos los materiales de partida y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con la cita bibliográfica. A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se agitaron. Las soluciones orgánicas se desecaron de manera convencional sobre sulfato de magnesio anhidro. Las hidrogenaciones se realizaron en un reactor de flujo Thales H-cube en las condiciones indicadas.
La cromatografía en columna se realizó sobre cartuchos de gel de sílice precargados (malla 230-400, 40-63 jM) utilizando la cantidad indicada. El SCX se adquirió de Supelco y se trató con ácido clorhídrico 1 M antes de su uso. A menos que se indique lo contrario, la mezcla de reacción que se iba a purificar se diluyó primero con MeOH y se acidificó con unas gotas de AcOH. Esta solución se cargó directamente sobre el SCX y se lavó con MeOH. Después, el material deseado se eluyó lavando con NH3 al 1 % en MeOH.
Métodos analíticos
Cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa:
La HPLC analítica se llevó a cabo utilizando una columna Waters Xselect CSH C18, 2,5 jm, 4,6 x 30 mm, eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %; una columna Waters Xbridge BEH C18, 2,5 jm, 4,6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM. Los espectros de UV de los máximos eluidos se midieron utilizando una matriz de diodos o un detector de longitud de onda variable en un sistema Agilent 1100.
La LCMS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, cromatografía líquida de espectrometría de masas) analítica se llevó a cabo utilizando una columna Waters Xselect CSH C18, 2,5 jm, 4,6 x 30 mm, eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 % (Método 1); una columna Waters Xbridge BEH C18, 2,5 jm, 4,6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM (Método 2). Los espectros UV y de masas de los máximos eluidos se midieron utilizando un detector de longitud de onda variable en una LCMS Agilent 1200 o Agilent Infinity 1260 con espectrómetro de masas de cuadrupolo simple 6120 con electronebulización de iones positivos y negativos.
La HPLC preparativa se realizó utilizando una columna Waters Xselect CSH C18, 5 jm, 19 x 50 mm utilizando un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 % o un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM; o una columna Waters Xbridge BEH C18, 5 jm, 19 x 50 mm utilizando un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM. Las fracciones se recogieron después de la detección por UV a una sola longitud de onda medida por un detector de longitud de onda variable en una HPLC preparativa Gilson 215 o HPLC preparativa Varian PrepStar; por masa y UV a una sola longitud de onda medida por un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo ZQ, con electronebulización de iones positivos y negativos, y un detector de longitud de onda dual en una LCMs Waters FractionLynx.
Espectroscopía de RMN de 1H: Los espectros de RMN de 1H se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III a 400 MHz. Los máximos centrales de cloroformo-d, dimetilsulfóxido-d6 o un patrón interno de tetrametilsilano se usaron como referencias.
Espectroscopía de RMN de 1H:
Los espectros de RMN de 1H se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III a 400 MHz utilizando disolvente no deuterado residual como referencia
Ejemplos de referencia: Preparación de compuestos intermedios quirales
(Ácidos (R)- y (S)-3-aril-2-met¡lpropanoicos quirales) a través de las Vías C, D(i) y D(ii)
(R)-3-(3-(4-clorofeml)propanoil)-4-¡sopropMoxazoMdm-2-ona
Figure imgf000026_0001
A una solución de ácido 3-(4-clorofenil)propanoico (5 g, 27,1 mmol) en THF (100 ml) bajo nitrógeno a TA, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7,11 ml, 81,0 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió una gota de DMF y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas. Se eliminó el disolvente al vacío, produciendo cloruro de 3-(4-clorofenil)propanoílo en bruto, que se utilizó a continuación (suponiendo un rendimiento del 10 0 %):
Se enfrió una solución de (R)-4-¡sopropiloxazol¡d¡n-2-ona (3,24 g, 25,1 mmol) en THF (100 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota N-butil-litio (10,23 ml, 25,6 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió gota a gota cloruro de 3-(4-clorofenil)propanoílo en bruto (5,5 g, 27,1 mmol) en THF ( 8 ml). Se dejó el baño de CO2/acetona en su sitio y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA durante 18 h. Se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 minutos, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre DCM (300 ml) y agua (100 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), y a continuación, se pasó a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía (120 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en isohexanos, elución en gradiente), produciendo (R^-^-^-clorofem^propanoN^-isopropiloxazoNdin^-ona (5,25 g, 17,75 mmol, rendimiento del 70,8 %) en forma de un sólido cristalino blanco; Tr 2,55 min (Método 1), m/z 296 (M+H)+ (ES+).
(R)-3-((R)-3-(4-clorofeml)-2-metMpropanoM)-4-¡sopropiloxazol¡dm-2-ona
Figure imgf000027_0001
Se enfrió una solución de (R^-^-^-clorofemOpropanoil^-isopropiloxazolidin^-ona (0,5 g, 1,691 mmol) en THF (10 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota bis^rimetilsili^amida de litio (2,03 ml, 2,029 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,53 ml, 8,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA durante 18 h. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de agua (10 ml) y a continuación se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (30 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (50 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se pasaron a través de una columna de separación de fases. Se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (40 g de sílice, éter al 10-100 % en isohexanos, elución en gradiente), produciendo (R)-3-((R)-3-(4-clorofeml^-metilpropanoil^-isopropil-oxazolidin^-ona (158 mg, 0,510 mmol, rendimiento del 30,2 %) en forma de un aceite transparente; Tr 2,70 min (Método 1), m/z 310/312 (M+H)+ (ES+).
ácido (R)-3-(4-clorofeml)-2-metMpropanoico
Figure imgf000027_0002
A una solución fría (0 °C) de (R^-^R^-^-clorofenil^-m etilpropanoil^-isopropil oxazolidin-2-ona (144 mg, 0,47 mmol) en THF ( 6 ml) y agua (2 ml), se añadió peróxido de hidrógeno, solución ac. al 35 % en peso (2,04 ml, 23,24 mmol). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió solución 1 M de hidróxido de litio (1,63 ml, 1,63 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta TA durante 18 h. Después de volver a enfriar en un baño de hielo, se añadió agua (30 ml) y, a continuación, se añadió sulfito de sodio en porciones. Después de agitar durante 5 minutos entre cada porción, se comprobó la reacción en busca de un exceso de peróxido de hidrógeno (papel de yoduro de almidón). Cuando no había exceso de oxidante presente, se eliminó el disolvente al vacío. Se extrajo el residuo acuoso con DCM (2 x 50 ml) y, a continuación, se acidificó a pH 1 con la adición de HCl 1 M (~30 ml). Se extrajo la solución acuosa ácida con EtOAc (3 x 100 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y, a continuación, se pasaron a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminaron los disolventes al vacío, produciendo ácido (R)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (87 mg, 0,429 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite incoloro; Tr 2 , 0 6 min (Método 1), m/z 197 / 199 (M-H) (ES).
(S)-3-(3-(4-clorofeml)propanoil)-4-isopropiloxazoNdm-2-ona
Figure imgf000027_0003
A una solución de ácido 3-(4-clorofenil)propanoico (5 g, 27,1 mmol) en THF (100 ml) bajo nitrógeno a TA, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (7,11 ml, 81,0 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió una gota de DMF y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente al vacío, produciendo cloruro de 3-(4-clorofenil)propanoílo en bruto, que se utilizó a continuación (suponiendo un rendimiento del 100 %):
Se enfrió una solución de (S)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (3,24 g, 25,1 mmol) en THF (100 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota N-butil-litio (10,23 ml, 25,6 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió gota a gota cloruro de 3-(4-clorofenil)propanoílo en bruto (5,5 g, 27,1 mmol) en THF (8 ml). Se dejó el baño de CO2/acetona en su sitio y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA durante 18 h. Se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 minutos, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre DCM (300 ml) y agua (100 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), y a continuación, se pasó a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía (120 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en isohexanos, elución en gradiente), produciendo (S)-3-(3-(4-clorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (6,42 g, 21,71 mmol, rendimiento del 87,0 %) en forma de un sólido cristalino blanco; Tr 2,54 min (Método 1), m/z 296/298 (M+H)+ (ES+).
(S)-3-((S)-3-(4-clorofeml)-2-metMpropano¡l)-4-isoprop¡loxazoMdm-2-ona
Figure imgf000028_0001
Se enfrió una solución de (S)-3-(3-(4-clorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (1,0 g, 3,38 mmol) en THF (20 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (4,06 ml, 4,06 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,06 ml, 16,91 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta TA durante 18 h. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de agua (20 ml) y a continuación se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (60 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se pasaron a través de una columna de separación de fases. Se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (80 g de sílice, éter al 10-100 % en isohexanos, elución en gradiente), produciendo (S)-3-((S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (478 mg, 1,53 mmol, rendimiento del 45,2 %) en forma de un aceite transparente; Tr 2,69 min (Método 1), m/z 310/312 (M+H)+ (ES+).
ácido (S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000028_0002
A una solución fría (0 °C) de (S)-3-((S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropil oxazolidin-2-ona (460 mg, 1,49 mmol) en THF (18 ml) y agua (6 ml), se añadió peróxido de hidrógeno, solución ac. al 35 % en peso (6,50 ml, 74,20 mmol). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió solución 1 M de hidróxido de litio (5,20 ml, 5,20 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta TA durante 18 h. Después de volver a enfriar en un baño de hielo, se añadió agua (90 ml) y, a continuación, se añadió sulfito de sodio en porciones. Después de agitar durante 5 minutos entre cada porción, se comprobó la reacción en busca de un exceso de peróxido de hidrógeno (papel de yoduro de almidón). Cuando no había exceso de oxidante presente, se eliminó el disolvente al vacío. Se extrajo el residuo acuoso con DCM (2 x 100 ml) y, a continuación, se acidificó a pH 1 con la adición de HCl 1 M (~65 ml). Se extrajo la solución acuosa ácida con EtOAc (3 x 100 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y, a continuación, se pasaron a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminaron los disolventes al vacío, produciendo ácido (S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (280 mg, 1,37 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite incoloro; Tr 2,06 min (Método 1), m/z 197/199 (M-H)-(ES').
(R)-3-(3-(4-cloro-3-fluorofeml)propano¡l)-4-¡soprop¡loxazolidm-2-ona
A una solución de ácido 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoico (7,17 g, 35,4 mmol) en DCM seco (100 ml) bajo nitrógeno a TA, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (6,20 ml, 70,8 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió una gota de DMF y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se desecó azeotrópicamente con tolueno, produciendo cloruro de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoílo en bruto, que se utilizó a continuación (suponiendo un rendimiento del 10 0 %):
Se enfrió una solución de (R)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (4,57 g, 35,4 mmol) en THF (100 ml, 35,4 mmol) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota n-butillitio (15,57 ml, 38,9 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió gota a gota cloruro de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoílo en bruto (7,82 g, 35,4 mmol) en THF ( 8 ml). Se dejó el baño de CO2/acetona en su sitio y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA durante 18 h. Se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 minutos, se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se repartió entre DCM (300 ml) y agua (100 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), y a continuación, se pasó a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (120 g de sílice, EtOAc al 0­ 100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (R)-3-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (7,52 g, 23,48 mmol, rendimiento del 66,4 %) en forma de un sólido amarillo pálido; Tr 2,55 min (Método 1), m/z 313/315 (M+H)+ (ES+).
(R)-3-((R)-3-(4-doro-3-fluorofenM)-2-metMpropanoM)-4-isopropNoxazoNdm-2-ona
Figure imgf000029_0001
Se enfrió una solución de (R)-3-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (8,34 g, 26,6 mmol) en THF (100 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (31,9 ml, 31,9 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 60 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (4,16 ml, 66,5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó a -78 °C durante 1 hora antes de calentar hasta TA durante 24 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de agua (20 ml) y, a continuación, se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (60 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (120 g de sílice, éter al 10-100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (R)-3-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (5,40 g, 16,15 mmol, rendimiento del 6 0 , 7 %) en forma de un sólido amarillo ceroso. Tr 2,69 min (Método 1), m/z 327/329 (M+H)+ (ES+).
ácido (R)-3-(4-doro-3-fluorofeml)-2-metMpropanoico
Figure imgf000029_0002
A una solución fría (0 °C) de (R)-3-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (5,401 g, 16,48 mmol) en THF (200 ml) y agua (60 ml), se añadió peróxido de hidrógeno, solución ac. al 30 % en peso (67,3 ml, 659 mmol). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió solución 1 M de hidróxido de litio (57,7 ml, 57,7 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta TA durante 18 h. Después de volver a enfriar en un baño de hielo, se añadió agua (100 ml) y, a continuación, se añadió sulfito de sodio en porciones. Después de agitar durante 5 minutos entre cada porción, se comprobó la reacción en busca de un exceso de peróxido de hidrógeno (papel de yoduro de almidón). Cuando no había exceso de oxidante presente, se eliminó el disolvente al vacío. Se extrajo el residuo acuoso con EtOAc (2 x 150 ml) y, a continuación, se acidificó a pH 1 con la adición de HCl 1 M (~100 ml). Se extrajo la solución acuosa ácida con EtOAc (3 x 200 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se eliminaron los disolventes al vacío, produciendo un aceite. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (80 g de sílice, EtOAc al 0-70 %/isohexano, elución en gradiente), produciendo ácido (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (3,34 g, 14,49 mmol, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite amarillo pálido; Tr 2,09 min (Método 1), m/z 215/217 (M-H)-(ES).
(S)-3-(3-(4-doro-3-fluorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona
Figure imgf000030_0001
A una solución de ácido 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoico (7,17 g, 35,4 mmol) en DCM seco (100 ml) bajo nitrógeno a TA, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (6,20 ml, 70,8 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió una gota de DMF y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se desecó azeotrópicamente con tolueno, produciendo cloruro de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoílo en bruto, que se utilizó a continuación (suponiendo un rendimiento del 100 %):
Se enfrió una solución de (S)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (4,57 g, 35,4 mmol) en THF (100 ml, 35,4 mmol) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota n-butillitio (15,57 ml, 38,9 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió gota a gota cloruro de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoílo en bruto (7,82 g, 35,4 mmol) en THF (8 ml). Se dejó el baño de CO2/acetona en su sitio y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA durante 18 h. Se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 minutos, se eliminaron los disolventes al vacío y el residuo se repartió entre DCM (300 ml) y agua (100 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), y a continuación, se pasó a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (120 g de sílice, EtOAc al 0­ 100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (S)-3-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (6,16 g, 16,88 mmol, rendimiento del 47,7 %) en forma de un sólido blanco; Tr 2,55 min (Método 1), m/z 313/315 (M+H)+ (ES+).
(S)-3-((S)-3-(4-doro-3-fluorofenM)-2-metMpropanoM)-4-isopropNoxazoMdm-2-ona
Figure imgf000030_0002
Se enfrió una solución de (S)-3-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (7,37 g, 23,5 mmol) en THF (100 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (28,2 ml, 28,2 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 60 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (3,67 ml, 58,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó a -78 °C durante 1 hora antes de calentar hasta TA durante 24 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de agua (20 ml) y, a continuación, se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (60 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (120 g de sílice, éter al 10-100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (S)-3-((S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (4,92 g, 14,26 mmol, rendimiento del 60,7 %) en forma de un sólido amarillo ceroso. Tr 2,72 min (Método 1), m/z 327/329 (M+H)+ (ES+).
ácido (S)-3-(4-doro-3-fluorofeml)-2-metMpropanoico
Figure imgf000030_0003
A una solución fría (0 °C) de (S)-3-((S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (4,92 g, 15,01 mmol) en THF (200 ml) y agua (60 ml), se añadió peróxido de hidrógeno, solución ac. al 30 % en peso (61,3 ml, 600 mmol). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió solución 1 M de hidróxido de litio (52,5 ml, 52,5 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta TA durante 18 h. Después de volver a enfriar en un baño de hielo, se añadió agua (100 ml) y, a continuación, se añadió sulfito de sodio en porciones. Después de agitar durante 5 minutos entre cada porción, se comprobó la reacción en busca de un exceso de peróxido de hidrógeno (papel de yoduro de almidón). Cuando no había exceso de oxidante presente, se eliminó el disolvente al vacío. Se extrajo el residuo acuoso con EtOAc (2 x 150 ml) y, a continuación, se acidificó a pH 1 con la adición de HCl 1 M (~100 ml). Se extrajo la solución acuosa ácida con EtOAc (3 x 200 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se eliminaron los disolventes al vacío, produciendo un aceite. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (80 g de sílice, EtOAc al 0-70 %/isohexano, elución en gradiente), produciendo ácido (S)-3-(4-cloro-3 fluorofenil)-2-metilpropanoico (3,04 g, 13,47 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite amarillo pálido; Tr 2,10 min (Método 1), m/z 215 / 217 (M-H)-(ES).
(£/Z)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilato de etilo
Figure imgf000031_0001
Se calentó 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (23,44 g, 67,3 mmol) y 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzaldehído (10 g, 48,1 mmol) en THF seco (300 ml, 6102 mmol) hasta 60 °C durante 2 horas. Se eliminó el disolvente al vacío, se trituró el residuo con éter (500 ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado a presión reducida, produciendo un sólido amarillo pálido, que se purificó mediante cromatografía (330 g de sílice, éter dietílico al 0-50 % en isohexanos), produciendo 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilato de (E/Z)-etilo (12,17 g, 43,7 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite incoloro pálido. T r 2,68 min (Método 1), m/z 279 (M+H)+ (ES+).
3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoato de etilo
Figure imgf000031_0002
Se disolvió 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilato de (E/Z)-etilo (12,15 g, 43,7 mmol) en EtOH (50 ml). Se pasó la mezcla a través del cubo H (catCart de 70 mm, 1 ml/min, modo de hidrógeno completo, TA). A continuación, se dejó reciclar la mezcla de reacción en las mismas condiciones durante 8 h. Se eliminó el disolvente al vacío, produciendo 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoato de etilo (11,56 g, 41,3 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un líquido transparente amarillo pálido. T r 2,60 min (Método 1), m/z 281 (M+H)+ (ES+).
Ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoico
Figure imgf000031_0003
A una solución de 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoato de etilo (1 1,56 g, 41,3 mmol) en THF (200 ml), se añadió hidróxido de litio, solución 1 M (83 ml, 83 mmol). Se añadió metanol (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Se eliminó el disolvente al vacío y la fase acuosa restante se acidificó a pH 1 con la adición de HCl 6 M. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y se recogieron mediante un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío, produciendo ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoico (10,19 g, 39,6 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido amarillo claro. Tr 2,15 min (Método 1), m/z 251 (M+H)-(ES).
(R)-3-(3-(3-fluoro-4-(trífluorometoxi)feml)propanoM)-4-isopropMoxazolidm-2-ona
Figure imgf000032_0001
A una solución de ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoico (10,18 g, 40,4 mmol) en THF seco (200 ml) bajo nitrógeno a TA, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (10,60 ml, 121 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió una gota de DMF y se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas. Se eliminó el disolvente al vacío, produciendo cloruro de 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoílo en bruto, que se utilizó a continuación (suponiendo un rendimiento del 100 %):
Se enfrió una solución de (R)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (2,60 g, 20,14 mmol) en THF (100 ml) hasta -78 °C. Se añadió gota a gota N-butil-litio (8,22 ml, 20,54 mmol). Cuando se completó la adición, se añadió gota a gota cloruro de 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoílo (5,45 g, 20,14 mmol) en THF (10 ml). Se dejó el baño de CO2/acetona en su sitio y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta TA durante 18 h. Se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 min, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (100 ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), a continuación, se dejó reposar durante 48 h. Se desecó la solución orgánica (MgSO4), a continuación, se pasó a través de un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (120 g de sílice, EtOAc al 0-100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (R)-3-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (5,94 g, 14,71 mmol, rendimiento del 73,1 %) en forma de un sólido cristalino blanco. Tr 2,68 min (Método 1), m/z sin iones de masa (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,51-7,35 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 8,5, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 4,42-4,20 (m, 3H), 3,27 (ddd, J = 17,3, 8,3, 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 17,3, 7,3 Hz, 1H), 2,92 (td, J = 7,3, 2,7 Hz, 2H), 2,13 (hd, J = 7,0, 3,8 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(t N fl uorometoxi)feml)-2-metMpropanoN)-4-isopropM oxazolidin-2-ona
Figure imgf000032_0002
Se enfrió una solución de (R)-3-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (1 g, 2,75 mmol) en THF (20 ml)hasta -78 °C. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (3,30 ml, 3,30 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,861 ml, 13,76 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA durante 18 h. Se inactivó la mezcla de reacción con la adición de agua (20 ml) y, a continuación, se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (60 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se pasaron a través de una columna de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (24 g de sílice, éter al 10-100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (570 mg, 1,511 mmol, rendimiento del 54,9 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,47 (tc, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,5, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,31-4,21 (m, 2H), 3,92 (dt, J = 7,6, 6,7 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H), 2,17 (pd, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,82 (dd, J = 23,4, 7,0 Hz, 6H).
Ácido (R)-3-(3-fluoro-4-(tnfluorometoxi)feml)-2-metNpropanoico
Figure imgf000032_0003
A una solución fría (0 °C) de (R)-3-((R)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (1,28 g, 3,39 mmol) en THF (60 ml) y agua (20 ml), se añadió peróxido de hidrógeno, solución ac. al 35 % en peso (14,85 ml, 170 mmol). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió solución 1 M de hidróxido de litio (11,87 ml, 11,87 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta TA durante 18 h. Después de volver a enfriar en un baño de hielo, se añadió agua (100 ml) y, a continuación, se añadió sulfito de sodio en porciones. Después de agitar durante 5 minutos entre cada porción, se comprobó la reacción en busca de un exceso de peróxido de hidrógeno (papel de yoduro de almidón). Cuando no había exceso de oxidante presente, se eliminó el disolvente al vacío. Se extrajo el residuo acuoso con EtOAc (2 x 150 ml) y, a continuación, se acidificó a pH 1 con la adición de HCl 1 M (~30 ml). Se extrajo la solución acuosa ácida con EtOAc (2 x 150 ml). Se desecaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se eliminaron los disolventes al vacío, produciendo ácido (R)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (1,05 g, 3,91 mmol, rendimiento del 115 %) en forma de un aceite incoloro. Tr 2,26 min (Método 1), m/z 265 (M+H)-(ES).
Ejemplo 1: 4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzorcn¡midazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
W-(4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-M)-2-mtrofeml)-1-metilp¡rrol¡dm-3-amma
Figure imgf000033_0001
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,1 g, 4,42 mmol) en THF seco (12 ml, 146 mmol) bajo nitrógeno, se añadió TEA (1,233 ml, 8,85 mmol), seguido de 1-metilpirrolidin-3-amina (0,665 g, 6,64 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2,5 días. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada (60 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se desecaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Se cargó el producto en bruto sobre una columna de SCX (15 g) en MeOH. Se lavó la columna con MeOH y, a continuación, se eluyó el producto con amoniaco 0,7 M en MeOH. Se concentró la mezcla resultante al vacío, produciendo W-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina en forma de un aceite naranja (1,26 g, 81 % ) y se utilizó en la siguiente etapa sin más manipulación; Tr 1,06 min (método 1); m/z 317 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-W1-(1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)benceno-1,2-d¡amma
Figure imgf000033_0002
Se disolvieron /V-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina (1,26 g, 3,58 mmol) y amoniaco concentrado acuoso (2,79 ml, 71,7 mmol) en THF (45 ml, 549 mmol) y se añadieron agua (45 ml, 2498 mmol) y ditionito de sodio (6,24 g, 35,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se añadieron más amoniaco concentrado (1,396 ml, 35,8 mmol) y ditionito de sodio (3,12 g, 17,92 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (30 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se desecaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina en forma de un aceite rosa-rojo (1,06 g, 76 %); m/z 463 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(3-fluoro-4-metox¡feml)propan-2-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[c(]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
Figure imgf000034_0001
Se agitó una mezcla de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina (100 mg, 0,35 mmol), ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (97 mg, 0,455 mmol), HATU (173 mg, 0,455 mmol), DIPEA (202 |jl, 1,155 mmol) en DMF (1750 jl, 0,350 mmol) durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (2 ml) y agua (2 ml). Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 2 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se redujo al vacío. Se disolvió el residuo en AcOH (2 ml) y, a continuación, se calentó a 80 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se evaporó al vacío y el residuo se desecó azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0­ 10 %/DCM), produciendo 4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol 1 (32 mg, 20 %) en forma de un sólido blanco; Tr 1,26 min (Método 1 ); m/z 463 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 8,14 (s, 1H), 8,05 (ddd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,23 (dd, 1H), 3,77 (d, 3H), 3,65 (p, 1H), 3,14-2,98 (m, 3H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,38-2,26 (m, 5H), 2,23 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 2: 4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d1imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000034_0002
Se añadió DIPEA (0,152 ml, 0,873 mmol) a una solución de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina (0,1 g, 0,349 mmol), ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (0,102 g, 0,384 mmol) y HATU (0,173 g, 0,454 mmol) en DMF (1 ml, 12,91 mmol) a 0 °C, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a TA durante 20 h. Se diluyó la reacción con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío, dando la amida en bruto en forma de una goma de color pardo claro, que se disolvió en AcOH (3 ml, 52,4 mmol) y se calentó a 90 °C durante 3 h. Se redujo la temperatura hasta 80 °C, se añadió HCl 4 M/dioxano (3 ml, 12,00 mmol) y se agitó a 80 °C durante 20 h. Se añadió más HCl/dioxano (3 ml, 12,00 mmol) y se agitó a 90 °C durante 16 h. Se evaporaron los disolventes al vacío y se desecaron azeotrópicamente con tolueno (30 ml). Se disolvió el residuo sólido en DCM (5 ml), se absorbió en SCX, se lavó con MeOH al 20 %/DCM, se eluyó con amoniaco metanólico 2 M al 20 %/DCM y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, Basic (bicarbonato de amonio al 0,1 %), condiciones básicas, columna Waters X-Bridge Prep-C18, 5 jm, 19 x 50 mm, MeCN al 50-80 % en agua), dando 4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol 2 (40 mg, 22 %) en forma de un sólido blanquecino; Tr 2,65 min (Método 2), m/z 517 (M+H)+ (eS+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 8,07 (1H, dd), 7,60 (1H, m), 7,48-7,36 (2H, m), 7,18 (0,5H, t), 7,16 (0,5H, t), 7,13 (0,5H, dd), 7,07 (0,5H, dd), 5,25 (0,5H, m), 5,24 (0,5H, m), 3,74 (1H, m), 3,25-2,98 (3.5H, m), 2,78 (0,5H, m), 2,62 (0,5H, m), 2,41 (3H, s), 2,36 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 2,29 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,1-1,88 (1,5H, m), 1,31 (1,5H, d), 1,28 (1,5H, d).
Ejemplo 3: 4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(3-(metilsulfonil)propil)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000035_0001
Se añadió TEA (4,28 ml, 30,7 mmol) a una mezcla en agitación de clorhidrato de 3-(metilsulfonil)propan-1-amina (2 g, 11,52 mmol) y 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,813 g, 7,68 mmol) en DMF (20 ml), y se agitó la mezcla resultante a 50 °C durante 19 horas. Se enfrió la mezcla y se vertió en agua helada (150 ml). Se retiró el precipitado naranja por filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml), y a continuación se desecó, produciendo 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-2-nitroanilina (2,0 g, 5,38 mmol, 70 %) en forma de un sólido naranja; m/z 354 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(3-(metilsulfonil)propil)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000035_0002
Se disolvió 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-2-nitroanilina (2 g, 5,43 mmol) en THF/agua (1:1, 400 ml) y se añadieron secuencialmente amoniaco acuoso concentrado (4,23 ml, 109 mmol) y ditionito de sodio (9,46 g, 54,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2,25 h. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 100 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W1-(3-(metilsulfonil)propil)benceno-1,2-diamina (1,78 g, 5,23 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido castaño claro; m/z 324 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-N)-1-(3-(metNsulfoml)propN)-1H-benzo[c/]imidazol-5-N)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000035_0003
Se añadió DIPEA (0,162 ml, 0,928 mmol) a una solución de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(3-(metilsulfonil)propil)benceno-1,2-diamina (0,12 g, 0,371 mmol), ácido 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,088 g, 0,408 mmol) y HATU (0,183 g, 0,482 mmol) en DMF (1 ml, 12,91 mmol) a 0 °C, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a TA durante 2 días. Se diluyó la reacción con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 ac. (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío, dando amida en bruto, que se disolvió en AcOH (10 ml, 175 mmol) y se agitó a 90 °C durante 16 h. Se evaporó el disolvente al vacío, se desecó azeotrópicamente con tolueno (20 ml) y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), dando (4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol 3(50 mg, 29 %) en forma de un sólido incoloro; Tr 2,12 min m/z 504 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,65 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,34 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 7,10 (1H, dd), 4,32 (2H, t), 3,54 (1H, m), 3,29-3,16 (3H, m), 3,00 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,06 (2H, m), 1,29 (3H, d).
Ejemplo 4: 4-(2-(1-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-1-3-(met¡lsulfon¡l)prop¡l)-1H-benzo[d1¡midazol-5-¡l)-3.5-dimetilisoxazol
4-(2-(1-(3-fluoro-4-tr¡fluorometox¡)feml)propan-2-N)-1-(3-(metMsulfoml)propM)-1H-benzo[c/]¡m¡dazol-5-M)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000036_0001
Se añadió DIPEA (0.162 ml, 0.928 mmol) a una solución de 4-(3.5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(3-(metilsulfonil)prop¡l)benceno-1.2-d¡am¡na (0.12 g. 0,371 mmol). ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fen¡l)-2-metilpropanoico (0.109 g. 0.408 mmol) y HATU (0.183 g. 0.482 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C. se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a tA durante 3 h. Se diluyó la reacción con EtOAc (30 ml). se lavó con NaHCO3 acuoso (20 ml). agua (20 ml) y salmuera (10 ml). se desecó (MgSO4). se filtró y se evaporó al vacío. dando amida en bruto. que se volvió a disolver en AcOH (10 ml. 175 mmol) y se agitó a 90 °C durante 16 h. Se evaporó el disolvente al vacío. se desecó azeotrópicamente con tolueno (20 ml) y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (Waters. condiciones ácidas (ácido fórmico al 0.1 %). condiciones ácidas. columna Waters X-Bridge Prep-C18. 5 pm.
19 x 50 mm. MeCN 10-60 % en agua). dando 4-(2-(1-(3 -fluoro-4-(trifluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-1-(3-(met¡lsulfonil)prop¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3.5-d¡met¡l¡soxazol 4 (48 mg. 26 %) en forma de una espuma incolora; Tr 1.88 min. m/z 554.2 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7.65 (1H. d). 7.61 (1H. d). 7.45 (2H. m). 7.21 (1H. dd). 7.19 (1H. d). 4.33 (2H. t). 3.55 (1H. m). 3.28-3.19 (3H. m). 3.03 (1H. m). 3.00 (3H. s). 2.41 (3H. s). 2.24 (3H. s).
2.07 (2H. m). 1.29 (3H. d).
Ejemplo 5: 1.1-dióxido de 4-(5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)propan-2-¡l)-1H-benzo[d1¡midazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de 4-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-M)-2-mtrofeml)ammo)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000036_0002
A una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofen¡l)-3.5-dimet¡l¡soxazol (5.2 g. 22.02 mmol) y 1.1-dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano. HCl (6.13 g. 33.0 mmol) en THF (20 ml). se añadió TEA (6.14 ml. 44.0 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a 90 °C durante 24 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (50 ml) y se recogió el precipitado en EtOAc (40 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (2 x 40 ml) y se desecó sobre MgSO4 y. a continuación. se evaporó a sequedad. El residuo naranja se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 4 g. 0-100 % en). produciendo 1.1-dióxido de 4-((4-(3.5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-2-nitrofen¡l)am¡no)tetrahidro-2H-t¡op¡rano (8.2 g. 100 %) en forma de un sólido naranja brillante; m/z 366 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de 4-((2-ammo-4-(3,5-d¡met¡Nsoxazol-4-¡l)feml)ammo)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000037_0001
Se añadió 1,1-dióxido de 4-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofenil)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (3,14 g, 8,59 mmol) a una solución de ditionito de sodio (14,96 g, 86 mmol) y amoniaco acuoso concentrado (6,69 ml, 172 mmol) en THF/agua (1:1, 100 ml) y se agitó la mezcla de reacción a Ta durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar las fases orgánicas y la mayor parte de la fase acuosa. Se repartió el residuo entre EtOAc (200 ml) y salmuera (40 ml), se separaron las fases y se desecaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el producto en forma de un aceite rojo oscuro. La mezcla se trituró con DCM, dando 1.1- dióxido de 4-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fenil)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (1,55 g, 51 %) en forma de un sólido rosa claro; m/z 336 (M+H)+ (ES+).
1.1- dióxido de 4-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifeml)propan-2-N)-1H-benzo[c/]imidazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000037_0002
Se añadió gota a gota DIPEA (0,187 ml, 1,073 mmol) a una solución con agitación de 1,1-dióxido de 4-((2-amino-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)fen¡l)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (0,12 g, 0,358 mmol), ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (0,091 g, 0,429 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pir¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,299 g, 0,787 mmol) en DMF (3 ml), y la solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) (x2). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM), produciendo el compuesto intermedio de amida, que se volvió a disolver en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 100 °C durante 16 horas y, a continuación, se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones básicas, columna Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de 4-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)propan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (12 mg, 6 %) en forma de un sólido color crema; Tr 2,07 (Método 2), m/z 512 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 8: 7,64 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,21-7,09 (m, 1H), 7,10-6,90 (m, 2H), 4,91 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,62 (t, 1H), 3,54-3,40 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 5H), 1,64 (s, 1H), 1,29 (d, 3H).
Ejemplo 6: 4-(2-(1-(4-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-il)-3,5-d¡met¡l-¡soxazol W-(4-(3,5-dimetMisoxazol-4-il)-2-mtrofeml)tetrahidro-2H-piran-4-amma
Se disolvió tetrahidro-2H-piran-4-am¡na (2,05 g, 20,32 mmol) en THF seco (10 ml, 122 mmol) y TEA (7,08 ml, 50,8 mmol) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 4-(4-fluoro-3-n¡trofen¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (4 g, 16,93 mmol) y se agitó la reacción a 60 °C durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml) y se filtró el precipitado al vacío, se lavó con agua (50 ml), isohexano (100 ml) y se desecó al vacío, dando N-^-^^-dimetilisoxazoM-il)^-mtrofeml)tetrahidro-2H-piran-4-amma (4,85 g, 87 %) en forma de un sólido naranja brillante; m/z 318 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benceno-1,2-d¡amma
Figure imgf000038_0001
Se añadió ditionito de sodio (24,96 g, 143 mmol) a una solución de W-^-^^-dimetilisoxazoM-il)^-nitrofenil^etrahidro^H-piran^-amina (4,55 g, 14,34 mmol) y amoniaco concentrado (11,17 ml, 287 mmol) en THF/agua (1:1, 100 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar las fases orgánicas y la mayor parte de la fase acuosa. Se repartió el residuo entre EtOAc (200 ml) y salmuera (40 ml), se separaron las fases y se desecaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el producto en forma de un sólido de color pardo oscuro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, acetato de etilo al 0-100 % en isohexano), produciendo 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (2,77 g, 67 %) en forma de una espuma púrpura; m/z 288 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(4-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
Figure imgf000038_0002
Se añadió gota a gota DIPEA (0,22 ml, 1,253 mmol) a una solución con agitación de 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (0,12 g, 0,418 mmol), ácido 3-(4-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,091 g, 0,501 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (0,349 g, 0,919 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó la solución de color pardo resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter dietílico (150 ml) (x2). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. Se disolvió el aceite en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 32 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 10-40 % en agua), produciendo 4-(2-(1-(4-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-dimetilisoxazol (66 mg, 36 %) en forma de un sólido castaño claro; Tr 1,67 mn (Método 1), m/z 434 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,67 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 4,69-4,48 (m, 1H), 3,98 (ddd, 2H), 3,67 (p, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (td, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,74 (d, 1H), 1,32 (d, 3H), 1,22 (d, 1H).
Ejemplo 7: 3.5-d¡met¡l-4-(2-(1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)¡soxazol
3,5-d¡met¡l-4-(2-(1-(p¡r¡dm-2-¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)¡soxazol
Figure imgf000039_0001
Se añadió DIPEA (63,6 pl, 0,365 mmol) a una mezcla de ácido 2-metil-3-(piridin-2-il)propanoico (60,4 mg, 0,365 mmol), 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (l00 mg, 0,348 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3] tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡na-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (l39 mg, 0,365 mmol) en DMF (1 ml). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 18 h. Se añad¡eron DCM (10 ml) y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (5 ml), y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a fondo. Se recog¡ó la fase orgán¡ca, se lavó con salmuera (10 ml) y se recog¡ó med¡ante un cartucho PhaseSep. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío, produc¡endo un sól¡do de color pardo suelto, que se volv¡ó a d¡solver en ác¡do acét¡co (1 ml) y se calentó hasta 80 °C con ag¡tac¡ón durante 72 h. Después de enfr¡ar hasta TA, se añad¡ó metanol (5 ml) y se trató la soluc¡ón con cromatografía SCX; eluyendo el compuesto con amon¡aco al 1 % en soluc¡ón de metanol. Se concentró el eluyente amon¡acal al vacío y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía (4 g de síl¡ce, metanol al 0-10 % en DCM, grad¡ente de eluc¡ón), produc¡endo 3,5-d¡met¡l-4-(2-(1-(p¡r¡d¡n-2)-¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)¡soxazol (20 mg, 13 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no; Tr 1,29 m¡n (Método 1), m/z 417 (M+H)+ (Es+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 8,49 (ddd, J = 4,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 3H), 7,26-7,08 (m, 3H), 4,71 (dd, J = 13,6, 9,4 Hz, 1H), 4,14-3,88 (m, 3H), 3,64-3,45 (m, 2H), 3,43-3,26 (m, 28H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,39 (s, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,48-1,31 (m, 4H)
Ejemplo 8: 4-(2-(1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)propan-2-¡l)-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
W-(4-bromo-2-mtrofenM)-1-metNpipendm-4-amma
Figure imgf000039_0002
Se d¡solv¡ó 4-bromo-1-fluoro-2-n¡trobenceno (2,5 g, 11,36 mmol) en THF seco (20 ml) y TEA (3,17 ml, 22,73 mmol), y se enfr¡ó hasta 0 °C bajo n¡trógeno. Se añad¡ó 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (1,62 g, 14,20 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante la noche. Se añad¡ó más 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (0,649 g, 5,68 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante la noche. Se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en agua (100 ml) y se separó el prec¡p¡tado por f¡ltrac¡ón al vacío, se lavó con agua (50 ml) e ¡sohexano (100 ml), y se desecó al vacío, dando W-(4-bromo-2-n¡trofen¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (3,73 g, 99 %) en forma de un sól¡do naranja br¡llante; m/z 314/316 (M+H)+ (ES+).
4-bromo-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,2-diamina
Figure imgf000039_0003
Se d¡solv¡eron W-(4-bromo-2-n¡trofen¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (3,73 g, 11,28 mmol) y amon¡aco acuoso concentrado (8,78 ml, 226 mmol) en THF/agua (1:1, 240 ml), se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (19,64 g, 113 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 1,5 h. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (60 ml), se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con salmuera (30 ml), se desecaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío, dando sól¡do rojo, (2,09 g, 59 %), que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; m/z 284/286 (M+H)+ (ES+).
5-bromo-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenM)propan-2-N)-1-(1-metMpipendm-4-M)-1H-benzo[d]imidazol
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de ácido 4-bromo-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,2-diamina (99 mg, 0,35 mmol), ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (97 mg, 0,455 mmol), HATU (173 mg, 0,455 mmol), DIPEA (202 pl, 1,155 mmol) en DMF (1750 pl, 0,350 mmol) se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (2 ml) y agua (2 ml). Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua (3 x 2 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se redujo al vacío. Se diluyó la mezcla con AcOH (2 ml) y, a continuación, se calentó a 80 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y, a continuación, se desecó azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM), produciendo 5-bromo-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (115 mg, 68 %) en forma de un sólido blanco; m/z 479 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifeml)propan-2-N)-1-(1-metMpipendm-4-N)-1H-benzo[c/]imidazol-5-N)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000040_0002
Se añadió ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (51,9 mg, 0,368 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (42,5 mg, 0,037 mmol) a una mezcla desgasificada de 5-bromo-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (113 mg, 0,245 mmol) y carbonato de potasio (102 mg, 0,736 mmol) en dioxano:H2O a 3:1 (20 ml), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 90 °C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. Se transfirió la mezcla a un embudo de separación, y se extrajo el producto en bruto con EtOAc. Se desecó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se redujo al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 5-95 % en agua), produciendo 4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (32 mg, 27 %) en forma de un sólido blanco; Tr 1,24 min (Método 1), 477,3 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,66-7,56 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,05­ 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (c, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,40 (s, 4H), 2,23 (d, 6H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,72 (d, 1H), 1,30 (d, 3H), 1,18 (d, 1H).
Ejemplo 9: 1-(4-((2-(1-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)pipeiridin-1-il)etan-1-ona
ferc-butM-4-(((4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-mtrofeml)ammo)metM)piperidm-1-carboxMato
Figure imgf000041_0001
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (2,5 g, 10,27 mmol) en THF seco (30 ml, 366 mmol) bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C, a continuación, se añadió TEA (4,29 ml, 30,8 mmol), seguido de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,30 g, 15,40 mmol) y la mezcla de reacción se dejó ascender hasta TA con agitación durante la noche.
Se añadieron más 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,7 g, 7,93 mmol) y TEA (2,146 ml, 15,40 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se vertió la mezcla de reacción en agua helada (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (75 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, y se desecaron azeotrópicamente con Et2O. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 120 g, EtOAc al 20-100 % en isohexanos, cargado en seco, fracciones de 50 ml). Se combinaron las f19-36 y se concentraron al vacío, dando 4-(((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido naranja, (4,45 g, 94 %); m/z 431 (M+H)+ (ES+).
clorhidrato de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)anilina
Figure imgf000041_0002
Se suspendió ferc-butil-4-(((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-carboxilato (4,45 g, 9,61 mmol) en HCl 4 M en dioxano (25 ml, 100 mmol) bajo nitrógeno, y se agitó a TA durante 6 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, se desecó azeotrópicamente con Et2O, dando clorhidrato de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)anilina en forma de un sólido naranja (3,78 g, 100 %); m/z 331 (M+H)+ (ES+).
1-(4-(((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-il)etanona
Figure imgf000041_0003
Se suspendió clorhidrato de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitro-N-(piperidin-4-ilmetil)anilina (3,78 g, 9,58 mmol) en DCM seco (30 ml, 466 mmol) bajo nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C, se añadió DIPEA (5,02 ml, 28,7 mmol) durante 5 min, seguido de AcCl (0,750 ml, 10,54 mmol) durante 5 min, y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml), se separaron las fases, se lavaron las fases orgánicas con agua (20 ml), ácido cítrico al 10 % (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se desecaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 1-(4-(((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-il)etanona en forma de un aceite rojo oscuro (4,88 g, 98 %), que se utilizó sin purificación adicional; m/z 343 (M+H)+ (ES+).
1-(4-(((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)metil)piperidin-1 -il)etanona
Figure imgf000042_0001
Se disolvieron 1-(4-(((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)metil)piperidin-1-il)etanona (4,88 g, 9,43 mmol) y amoniaco acuoso concentrado (7,35 ml, 189 mmol) en THF (100 ml, 1220 mmol), y se añadió agua (100 ml, 5551 mmol), ditionito de sodio (16,43 g, 94 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3,75 h. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (80 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, se desecaron azeotrópicamente con Et2O, dando 1-(4-(((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)metil)piperidin-1-il)etanona en forma de un sólido rosa (2,98 g, 88 %), que se utilizó sin purificación adicional; m/z 343 (M+H)+ (ES+).
1-(4-((2-(1-(4-clorofeml)propan-2-N)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-M)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-N)metM)p¡per¡dm-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000042_0002
Se añadió gota a gota DIPEA (0,229 ml, 1,314 mmol) a una solución en agitación de 1-(4-(((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)metil)piperidin-1-il)etanona (0,15 g, 0,438 mmol), ácido 3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (0,104 g, 0,526 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,366 g, 0,964 mmol) en DMF (10 ml), y se agitó la solución de color pardo resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter dietílico (150 ml) (x2). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. Se disolvió el aceite en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 32 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 10-40 % en agua), produciendo un producto en bruto que no era lo suficientemente puro, por lo que el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones básicas (bicarbonato de amonio al 0,1 %), condiciones básicas, columna Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 30-50 %en agua), produciendo 1-(4-((2-(1-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il)metil)piperidin-1-il)etanona (10 mg, 4 %) en forma de un sólido blanco; Tr 1,66 min (Método 1), m/z 506 (M+H)+ (eS+); rMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,64-7,53 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,98 (sept., 2H), 3,78-3,54 (m, 1H), 3,40 (dt, 1H), 3,22 (ddd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,89-2,64 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (m, 5H), 1,96 (d, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,32 (dd, 4H), 1,23-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 10: 4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
4-(3,5-d¡met¡Nsoxazol-4-N)-2-mtro-N-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)met¡l)amlma
Figure imgf000043_0001
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,1 g, 4,66 mmol) en THF seco (12 ml, 146 mmol) y TEA (1,298 ml, 9,31 mmol), y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,670 g, 5,82 mmol) y se agitó la reacción a TA durante 3 h, a continuación, se añadió más (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,268 g, 2,329 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se cargó más (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,161 g, 1,397 mmol), y se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se vertió en agua helada (60 ml), se separó el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua helada (20 ml) y se desecaron los sólidos al vacío, dando 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitro-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)anilina en forma de un sólido naranja brillante (1,93 g, 10 0 %); m/z 332 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)-N1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)met¡l)benceno-1,2-d¡amma
Figure imgf000043_0002
Se disolvieron 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitro-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)anilina (1,93 g, 4,66 mmol) y H4OH (3,63 ml, 93 mmol) en THF (60 ml, 732 mmol), y se añadió AGUA (60 ml, 3331 mmol), ditionito de sodio (8,11 g, 46,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar las fases orgánicas, se extrajo la suspensión resultante con EtOAc (2 x 60 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 ml), se desecaron las fases orgánicas sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío, dando 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benceno-1,2-diamina en forma de un sólido rosa (1,17 g, %); m/z 302 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(3-fluoro-4-metox¡feml)propan-2-M)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)met¡l)-1H-benzo[c/]¡m¡dazol-5-M)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
Figure imgf000043_0003
Se disolvieron 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benceno-1,2-diamina (250 mg, 0,788 mmol) y ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (201 mg, 0,946 mmol) en DMF (5 ml, 64,6 mmol) bajo nitrógeno, se añadió HATU (360 mg, 0,946 mmol) seguido de DIPEA (0,275 ml, 1,576 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante un fin de semana. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, se repartió el residuo entre EtOAc (50 ml) y agua (20 ml), se lavaron las fases orgánicas con salmuera (20 ml), se desecaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido rosa, que se volvió a disolver en AcOH (20 ml, 349 mmol) y se calentó hasta 100 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se concentró al vacío y el residuo se cargó en una columna de SCX (10 g, en MeOH. Se lavó la columna con MeOH y, a continuación, se eluyó el producto con amoniaco 0,7 M en MeOH. Se concentró la mezcla resultante al vacío, produciendo un sólido aceitoso de color pardo, 218 mg. RMN de 1H en DMSO-d6 1218-47 cru coincidió con la estructura del producto al ~70 % de pureza. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 40 g, MeOH al 0-4 % en dCm , cargado en seco, gradiente lento). Se combinaron f51-53 y se concentraron al vacío, dando 4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol en forma de un sólido color crema (63 mg, 16 %); Tr 1,64 min (Método 1), m/z 478 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 57,63-7,56 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,98 (dd, 2H), 3,73 (s, 5H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64 (s, 1H), 1,36-1,09 (m, 7H).
Ejemplo 11: 4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-dimetilisoxazol
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-mtro-N-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)amlma
Figure imgf000044_0001
Se añad¡ó DIPEA (7,99 ml, 45,8 mmol) a una suspens¡ón de clorh¡drato de 2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanam¡na (3,63 g, 21,89 mmol) en THF (30 ml, 366 mmol) y se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón de 4-(4-fluoro-3-n¡trofen¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (4,7 g, 19,90 mmol) en THF (40 ml, 488 mmol) a la suspens¡ón y se ag¡tó a TA durante 2 h más. Se añad¡ó DMF (10 ml, 129 mmol) y se ag¡tó la reacc¡ón a TA durante 2 h más. Se calentó la reacc¡ón a 50 °C durante 20 h y, a cont¡nuac¡ón, a 70 °C durante 20 h más. Se redujo el volumen de d¡solvente por evaporac¡ón al vacío y se d¡luyó el res¡duo con EtOAc (200 ml). Se lavó la soluc¡ón con agua (3 x 50 ml) y salmuera (30 ml), se desecó (MgSO4), se f¡ltró y se evaporó al vacío. El sól¡do res¡dual se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en Compan¡on (columna de 220 g, EtOAc al 0-30 % en (DCM/¡sohexano a 2:1), cargado en DCM), dando 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡tro-N-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)an¡l¡na (5,6 g, 80 %) en forma de un sól¡do naranja; m/z 346 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)benceno-1,2-d¡amma
Figure imgf000044_0002
Se d¡solv¡eron 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡tro-N-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)an¡l¡na (5,6 g, 16,21 mmol) y amon¡aco acuoso concentrado (10 ml, 257 mmol) en THF/agua (1:1, 300 ml), se añad¡ó d¡t¡on¡to de sod¡o (28,2 g, 162 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 2,5 h. Se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (100 ml), se lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas con salmuera (50 ml), se desecaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron al vacío, dando 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (4,7 g, 91 %) en forma de un sól¡do rosa; m/z 316,2 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(4-clorofeml)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
Figure imgf000045_0001
Se añadió DIPEA (0,166 ml, 0,951 mmol) a una solución de 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)etil)benceno-1,2-diamina (0,12 g, 0,380 mmol), ác¡do 3-(4-clorofen¡l)-2-met¡lpropano¡co (0,091 g, 0,457 mmol) y HATU (0,203 g, 0,533 mmol) en DMF (2 ml, 25,8 mmol) a 0 °C, se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó a TA durante 48 h. Se d¡luyó la reacc¡ón con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se f¡ltró y se evaporó al vacío, dando el compuesto ¡ntermed¡o de am¡da, que se volv¡ó a d¡solver en ác¡do acét¡co (3 ml, 52,4 mmol) y se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. Se evaporó el d¡solvente al vacío, se desecó azeotróp¡camente con tolueno (20 ml) y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, cond¡c¡ones bás¡cas (b¡carbonato de amon¡o al 0,1 %), cond¡c¡ones bás¡cas, columna Waters X-Br¡dge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 30-60 % en agua), a cont¡nuac¡ón, med¡ante cromatografía en el Compan¡on (columna de 40 g, 0-30 % (MeOH al 20 %/DCM) en DCM, cargado en DCM), dando 4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (42 mg, 22 %) en forma de una espuma blanca; Tr 1,86 m¡n (Método 1), m/z 478 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,60 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,17 (3H, m), 4,10 (2H, m), 3,83 (2H, m), 3,41 (1H, m), 3,29-3,14 (3H, m), 2,98 (1H, dd), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,65-1,41 (4H, m), 1,33 (3H, d), 1,25-1,11 (3H, m)
Ejemplo 12: 1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(tnfluorometoxi)fenM)propan-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazoM-N)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000045_0002
Se d¡solv¡eron 1,1-d¡óx¡do de 4-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (120 mg, 0,340 mmol) y ác¡do 3-(3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co (108 mg, 0,374 mmol) en DMF seca (4 ml, 51,7 mmol) bajo n¡trógeno. Se añad¡ó HATU (155 mg, 0,408 mmol), segu¡do de DIPEA (0,178 ml, 1,020 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante un f¡n de semana. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío, se d¡solv¡ó el res¡duo en EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 1 M (20 ml), agua (20 ml), K2CO3 sat. (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se desecó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío, se desecó azeotróp¡camente con Et2O, dando el compuesto ¡ntermed¡o de am¡da, que se volv¡ó a d¡solver en AcOH (6 ml, 105 mmol) bajo n¡trógeno y se calentó hasta 100 °C durante 2,5 h, a cont¡nuac¡ón, se calentó hasta 110 °C durante 48 horas. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta TA, se concentró al vacío, se desecó azeotróp¡camente con PhMe, a cont¡nuac¡ón, Et2O. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en el Compan¡on (columna de 40 g, MeOH al 1-3 % en DCM, cargado en seco), a cont¡nuac¡ón, med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, cond¡c¡ones ác¡das (ác¡do fórm¡co al 0,1 %), cond¡c¡ones ác¡das, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 30-60 % en agua), dando 1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (84 mg, 40 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no; Tr 2,21 m¡n (Método 1), m/z 582 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,67-7,62 (2H, m), 7,57 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 4,95 (1H, tt), 3,70-3,48 (3H, m), 3,22 (1H, dd), 3,22-3,12 (2H, m), 3,07 (1H, dd), 2,95-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,24-2,14 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m), 1,28 (3H, d).
Ejemplo 13: 1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)feml)propan-2-M)-5-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-1H- benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000046_0001
Se disolvieron 1,1-dióxido de 4-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (120 mg, 0,340 mmol) y ácido 3-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-2-met¡lpropano¡co (102 mg, 0,374 mmol) en DMF seca (4 ml, 51,7 mmol) bajo n¡trógeno. Se añad¡ó HATU (155 mg, 0,408 mmol), segu¡do de DIPEA (0,178 ml, 1,020 mmol), y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío, se d¡solv¡ó el res¡duo en EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 1 M (20 ml), agua (20 ml), K2CO3 sat. (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se desecó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío, se desecó azeotróp¡camente con Et2O, dando el compuesto ¡ntermed¡o de am¡da, que se d¡solv¡ó en AcOH (6 ml, 105 mmol) bajo n¡trógeno y se calentó hasta 110 °C durante 2 días. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta TA, se concentró al vacío, se desecó azeotróp¡camente con PhMe y, a cont¡nuac¡ón, con Et2O. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en Compan¡on (columna de 40 g, MeOH al 0-3 % en DCM, cargado en seco) y, a cont¡nuac¡ón, med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, cond¡c¡ones ác¡das (ác¡do fórm¡co al 0,1 %), cond¡c¡ones ác¡das, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 25-55 % en agua), dando 1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (71 mg, %) en forma de un sól¡do blanco; Tr 2,01 m¡n (Método 1); m/z 564 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,59-7,53 (2H, m), 7,28-7,22 (3H, m), 7,21 (1H, t), 4,94 (1H, tt), 3,73-3,63 (1H, m), 3,62 (1H, dt), 3,51 (1H, dt), 3,25-3,14 (2H, m), 3,17 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 2,93-2,73 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,19 (1H, d a), 1,71 (1H, d a), 1,29 (3H, d).
Ejemplo 14: 1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(3,4-d¡clorofenet¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(3,4-d¡clorofenet¡l)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000046_0002
Se d¡solv¡eron 1,1-d¡óx¡do de 4-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (120 mg, 0,340 mmol) y ác¡do 3-(3,4-d¡clorofen¡l)propano¡co (82 mg, 0,374 mmol) en DMF seca (4 ml, 51,7 mmol) bajo n¡trógeno, Se añad¡ó Ha Tu (155 mg, 0,408 mmol), segu¡do de DIPEA (0.178 ml, 1.020 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a TA durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacc¡ón al vacío, se d¡solv¡ó el res¡duo en EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 1 M (20 ml), agua (20 ml), K2CO3 acuoso saturado (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se desecó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío, dando el compuesto ¡ntermed¡o de am¡da, que se volv¡ó a d¡solver en AcOH (5 ml, 87 mmol) bajo n¡trógeno y se calentó hasta 90 °C durante la noche. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta TA, se concentró al vacío, se desecó azeotróp¡camente con tolueno, a cont¡nuac¡ón, Et2O. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en el Compan¡on (columna Grace de 40 g, MeOH al 0-4 % en DCM), a cont¡nuac¡ón, med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, cond¡c¡ones ác¡das (ác¡do fórm¡co al 0,1 %), cond¡c¡ones ác¡das, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produc¡endo 1,1-d¡óx¡do de 4-(2-(3,4-d¡clorofenet¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran (73 mg, 58 %) en forma de un sól¡do blanco; Tr 2,23 m¡n (Método 2), m/z 518 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,76 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,43 (1H, dd), 7,31 (1H, dd), 4,96 (1H, tt), 3,61 (2H, dt), 3,36-3,28 (3H, m), 3,28-3,21 (3H, m), 2,91 (2H, c), 2,47 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,26 (2H, d a).
Ejemplo 15: 4-(2-(4-et¡lfenet¡l)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)prop¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol 4-(2-(4-et¡lfenet¡l)-1-(3-(met¡lsulfoml)prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
Figure imgf000047_0001
Se añadió DIPEA (0,194 ml, 1,113 mmol) gota a gota a una solución agitada de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(3-(metilsulfonil)propil)benceno-1,2-diamina (0,12 g, 0,371 mmol), ácido 3-(4-etilfenil)propanoico (0,079 g, 0,445 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,310 g, 0,816 mmol) en DMF (10ml) y se agitó la solución de color pardo resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. Se disolvió el aceite en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 16 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 10-40 % en agua), produciendo 4-(2-(4-etilfenetil)-1-(3-(met¡lsulfon¡l)prop¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (51 mg, 29 %) en forma de un sólido castaño claro; Tr 1,65 min (Método 1), m/z 466 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 7,68-7,62 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,23 (c, 2H), 3,19-3,10 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,57 (c, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19-2,04 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Ejemplo 16: 4-(2-(2-(1H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-dimetilisoxazol
4-(2-(2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-3-¡l)et¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
Figure imgf000047_0002
Se añadió gota a gota DIPEA (0,218 ml, 1,253 mmol) a una solución con agitación de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benceno-1,2-diamina (0,12 g, 0,418 mmol), ácido 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propanoico (0,095 g, 0,501 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazoío[4,5-b1piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,349 g, 0,919 mmol) en DMF (3 ml) y se agitó la solución de color pardo resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml) (x2). Se desecó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM), produciendo el compuesto intermedio de amida, que se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y se calentó hasta 60 °C durante 2 horas. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en dCm ) y, a continuación, mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones básicas (bicarbonato de amonio al 0,1 %), condiciones básicas, columna Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 25-55 % en agua), produciendo 4-(2-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (14 mg, 7,5 %) en forma de un sólido color crema; Tr 1,81 min (Método 2), m/z 442 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 11,29 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 4,48-4,31 (m, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (td, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 17: 3,5-dimetil-4-(2-(2-(quinoxalin-2-il)etil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)isoxazol
3,5-d¡met¡l-4-(2-(2-(qumoxalm-2-¡l)et¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)¡soxazol
Figure imgf000048_0001
Se añadieron HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol) y HCl acuoso 1 M (0,2 ml, 0,200 mmol) a N-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)am¡no)fen¡l)-3-(qu¡noxal¡n-2-¡l)propanam¡da (60 mg, 0,120 mmol) y se ag¡tó la soluc¡ón a 60 °C durante 5 h. Se evaporó la soluc¡ón al vacío, se desecó azeotróp¡camente con tolueno (20 ml) y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (G¡lson, cond¡c¡ones bás¡cas (b¡carbonato de amon¡o al 0,1 %), cond¡c¡ones bás¡cas, columna Waters X-Br¡dge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 40-60 % en agua), dando 3,5-d¡met¡l-4-(2-(2-(qu¡noxal¡n-2-¡l)et¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)¡soxazol (30 mg, 52 %) en forma de una espuma de color pardo claro; Tr 1,56 m¡n (Método 1), m/z 482 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 11,29 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 4,48-4,31 (m, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (td, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,55-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 18: 2-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(3-fluoro-4-metox¡fenet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)acetam¡da
2-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)acetato de tere-butilo
Figure imgf000048_0002
Se d¡solv¡ó clorh¡drato de 2-am¡noacetato de terc-but¡lo (3,54 g, 21,10 mmol) en THF seco (50 ml, 610 mmol) y TEA (6,30 ml, 45,2 mmol), y se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó 4-(4-fluoro-3-n¡trofen¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (4,45 g, 15,07 mmol) y se calentó la reacc¡ón hasta 70 °C durante 16 horas. Se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en agua (300 ml) y se f¡ltró al vacío. Se lavó el sól¡do con agua (300 ml), segu¡do de ¡sohexano (300 ml). El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (columna de 80 g, acetato de et¡lo al 0-20 % en ¡sohexano), produc¡endo 2-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)acetato de terc-but¡lo (4,92 g, 75 %) en forma de un sól¡do naranja br¡llante; m/z 348 (M+H)+ (ES+).
ácido 2-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)acético
Figure imgf000048_0003
Se trató una mezcla de 2-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)acetato de terc-but¡lo (4,92 g, 14,16 mmol) en DCM (30 ml) con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,091 ml, 14,16 mmol), y se ag¡tó durante un f¡n de semana a temperatura amb¡ente. Se separó el prec¡p¡tado por f¡ltrac¡ón y se lavó con ¡sohexanos y, a cont¡nuac¡ón, se desecó al vacío, produc¡endo ác¡do 2-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)acét¡co (4,01 g, 83 %); m/z 292 (M+H)+ (ES+).
2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000049_0001
Se añadió gota a gota TEA (3,84 ml, 27,5 mmol) a ácido 2-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)acético (4,01 g, 13,77 mmol), HATU (6,54 g, 17,21 mmol) y clorhidrato de tetrahidrofuran-3-amina (2,127 g, 17,21 mmol) en DMF (10 ml) en un baño de agua helada, y la mezcla naranja oscuro resultante se calentó hasta temperatura ambiente con agitación vigorosa durante 24 horas. Se trató la mezcla con salmuera (20 ml) y se separó por filtración. Se lavó el precipitado naranja con agua (3 x 40 ml) y, a continuación, se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, acetato de etilo al 0-100 % en isohexano), produciendo 2-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (3,37 g, 9,07 mmol, rendimiento del 65,9 %) en forma de un aceite rojo; m/z 361 (M+H)+ (ES+).
2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000049_0002
Se añadió 2-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (3,37 g, 9,35 mmol) a una solución de ditionito de sodio (16,28 g, 94 mmol) y amoniaco acuoso concentrado (7,28 ml, 187 mmol) en THF/agua (1:1, 100 ml), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para eliminar las fases orgánicas y la mayor parte de la fase acuosa. Se repartió el residuo entre EtOAc (200 ml) y salmuera (40 ml), se separaron las fases y se desecaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, DCM al 0-10 % en MeOH), produciendo 2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (1,81 g, 56 %) como una espuma rosa; m/z 331 (M+H)+ (ES+).
-(5-(3,5-dimetNisoxazol-4-N)-2-(3-fluoro-4-metoxifenetM)-1H-benzo[c/]imidazoM-N)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000049_0003
Se añadió gota a gota DIPEA (0,190 ml, 1,090 mmol) a una solución con agitación de 2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (0,12 g, 0,363 mmol), ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoico (0,101 g, 0,509 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,304 g, 0,799 mmol) en DMF (10 ml), y la solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 150 ml). Se desecó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. Se disolvió el aceite en HCl 4 M en dioxano (1 ml) y se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 10-40 % en agua), produciendo 2-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(3-fluoro-4-metox¡fenet¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-¡l)-N-(tetrah¡drofurano-3-¡l)acetam¡da (39 mg, 21 %) en forma de un sól¡do blanco; Tr 1,89 m¡n (Método 2); m/z 493 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 8,75 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 2H), 7,12-7,02 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,27 (ddc, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,77 (m, 1H).
Ejemplo 19: 2-(5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(3-fluoro-4-metox¡fenet¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-¡l)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)acetam¡da
2-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(3-fluoro-4-metoxifenetN)-1H-benzo[d]imidazoM-M)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000050_0001
Se añad¡ó gota a gota DIPEA (0,190 ml, 1,090 mmol) a una soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 2-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)acetam¡da (0,12 g, 0,363 mmol), ác¡do 3-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co (0,086 g, 0,509 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (0,304 g, 0,799 mmol) en DMF (10 ml), y la soluc¡ón de color pardo resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se d¡luyó la mezcla con agua y se extrajo con éter d¡etíl¡co (2 x 150 ml). Se desecó la capa orgán¡ca (MgSO4), se f¡ltró y se evaporó a pres¡ón, dando el compuesto ¡ntermed¡o en forma de un ace¡te de color pardo. Se d¡solv¡ó el ace¡te en HCl 4 M en d¡oxano (1 ml) y se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en el Compan¡on (columna de 40 g, MeOH al 0-10 % en DCM) y, a cont¡nuac¡ón, med¡ante HPLC preparat¡va (Waters, cond¡c¡ones bás¡cas (b¡carbonato de amon¡o al 0,1 %), cond¡c¡ones bás¡cas, columna Waters X-Br¡dge Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produc¡endo 2-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(2-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)et¡lo)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)acetam¡da (23 mg, 13 %) en forma de un sól¡do blanco; Tr 1,61 m¡n (Método 2), m/z 464 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6-DMSO) 6: 8,73 (d, 1H), 8,46-8,37 (m, 2H), 7,74 (ddd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,27 (dh, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,31-3,08 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,77 (m, 1H).
Ejemplo 20: 2-(5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)propan-2-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-¡l)-N-(tetrah¡drofuran-3-¡l)acetam¡da
2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000050_0002
A una mezcla de 4-bromo-1-fluoro-2-n¡trobenceno (14,17 g, 64,4 mmol) y clorh¡drato de 2-am¡noacetato de terc-but¡lo (13,5 g, 81 mmol) en THF (180 ml), se añad¡ó TEA (17,96 ml, 129 mmol) en THF (20 ml) gota a gota. Se ag¡tó la mezcla naranja resultante a temperatura amb¡ente durante 18 horas y, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó agua (300 ml). Después de decantar la mezcla b¡fás¡ca, se ag¡tó un prec¡p¡tado naranja en ¡sohexano (300 ml), se separó por f¡ltrac¡ón y se lavó con ¡sohexanos (200 ml), dando 2-((4-bromo-2-n¡trofen¡l)am¡no) acetato. en forma de un sól¡do naranja cr¡stal¡no (2,00 g, 9 %); m/z 275/277 (M+H-BuO+ (ES+).
ácido 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)acético
Figure imgf000051_0001
Se trató una mezcla de 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)acetato de ferc-butilo (2 g, 6,04 mmol) en DCM (10 ml) con ácido trifluoroacético (0,465 ml, 6,04 mmol), y se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con isohexanos y, a continuación, se desecó al vacío, produciendo ácido 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)acético (1,57 g, 5,59 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido amarillo; m/z 275/277 (M+H)+ (ES+).
2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000051_0002
Se añadió gota a gota TEA (507 pl, 3,64 mmol) a ácido 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)acético (500 mg, 1,818 mmol), HATU (864 mg, 2,272 mmol) y tetrahidrofuran-3-amina (198 mg, 2,272 mmol) en DCM (5 ml), y se agitó la mezcla rojo oscuro resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trató la mezcla con bicarbonato de sodio (20 ml), y se separó el precipitado por filtración y se lavó con agua (3 x 20 ml). La cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0­ 100 % MeoH al 1 % en isohexanos, 40 g de sílice) dio 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (382 mg, 59 %) en forma de un sólido naranja; m/z 344/346 (M+H)+ (ES+).
2-((2-amino-4-bromofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000051_0003
Se añadieron amoniaco acuoso concentrado (1,5 ml, 38,5 mmol) seguido de ditionito de sodio (8,33 g, 40,7 mmol) a 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (1,4 g, 4,07 mmol) en THF/agua a 1:1 (250 ml). Se agitó la mezcla durante 15 min y, a continuación, se extrajo en EtOAc (200 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (100 ml), se desecó (MgSO4) y se evaporó al vacío. La cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-4 % en DCM) dio 2-((2-amino-4-bromofenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (534 mg, 41 %) en forma de un aceite rojo; m/z 314/316 (M+H)+ (ES+).
2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000051_0004
Se desgasificó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (183 mg; 0,158 mmol), 2-((2-amino-4-bromofenil)amino)-N (tetrahidrofuran-3-il)acetamida (534 mg, 1,581 mmol), carbonato de sodio (503 mg, 4,74 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (401 mg, 2,85 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4:1, 5 ml) con nitrógeno y, a continuación, se agitó a 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se lavó con EtOAc (40 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (300 ml), se desecó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM y, a continuación, MeOH al 10 % NH3 al 1 % en DCM), produciendo 2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (312 mg, 58 %); m/z 331 (M+H)+ (eS+).
2-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifeml)propan-2-N)-1H-benzo[d]imidazoM-N)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida
Figure imgf000052_0001
Se añadió HATU (432 mg, 1,135 mmol) en porciones a 2-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (300 mg, 0,908 mmol), TEA (253 pl, 1,816 mmol) y ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (193 mg, 0,908 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó la mezcla roja oscura resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se trató la mezcla con bicarbonato de sodio (20 ml), y se disolvió el precipitado en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). Se desecó la capa orgánica (MgSO4) y se evaporó al vacío, dando el compuesto intermedio de amida, que se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadió Hcl 1 M (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, a 60 °C durante un fin de semana. Se extrajo la mezcla en EtOAc (10 ml) y se lavaron las fases orgánicas con salmuera (10 ml), se desecaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM), produciendo 2-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (36 mg, 7 %) en forma de un vidrio amarillo claro; Tr 1,54 min (Método 1), m/z 507 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (d6 -DMSO) 6 : 9,09 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,10­ 6,93 (m, 2H), 5,23 (c, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,86 (c, 2H), 3,71 (dddd, 4H), 3,60-3,46 (m, 3H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (dcd, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,37 (d, 3H).
Ejemplo 22: 4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-benzo[d1imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000052_0002
Se disolvió diisopropilamina (1,078 ml, 7,69 mmol) en THF seco (20 ml, 244 mmol) bajo nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C, se añadió butillitio 2,5 M en hexanos (3,08 ml, 7,69 mmol), y se calentó la mezcla de reacción hasta 0 °C durante 30 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C y se añadió gota a gota una solución de propionato de metilo (0,353 ml, 3,66 mmol) en THF seco (5 ml, 61,0 mmol) durante 15 min, y se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 15 minutos. Se añadió 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0,443 ml, 3,66 mmol) a -78 °C y se agitó la reacción durante 10 mn. Se añadió gota a gota una solución de 4-(bromometil)-2-fluoro-1-(trifluorometoxi)benceno (0,610 ml, 3,66 mmol) en THF seco (5 ml, 61,0 mmol) durante 20 mn manteniendo la temperatura de reacción a -78 °C, y se dejó calentar la mezcla de reacción lentamente a TA durante la noche. Se inactivó la reacción lentamente con HCl acuoso 1 M (20 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se desecaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, primero en una columna de 80 g (EtOAc al 0-30 % en isohexano, cargado en tolueno) y, a continuación, en una columna de 80 g (EtOAc al 0-20 % en isohexano, cargado en tolueno), dando 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,52 g, 48 %) en forma de un aceite incoloro; Tr 2,54 min (Método 1), m/z 281 (M+H)+ (ES+).
Ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico
Figure imgf000053_0001
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,150 g, 3,57 mmol) en agua (5 ml, 278 mmol) a una solución de 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoato de metilo (0,5 g, 1,784 mmol) en THF (10 ml, 122 mmol), y se agitó la reacción a TA durante 3 h. Se enfrió hasta 0 °C, se acidificó con HCl 1 M (5,35 ml, 5,35 mmol), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavaron los extractos combinados con salmuera (10 ml), se desecaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío, dando ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (0,44 g, 88 %); Tr 2,20 min (Método 1), m/z 265 (M+H)+ (ES+).
W-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)etN)ammo)fenM)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanamida
Figure imgf000053_0002
Se añadió DIPEA (0,166 ml, 0,951 mmol) a una solución de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benceno-1,2-diamina (0,12 g, 0,380 mmol), ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (0,111 g, 0,419 mmol) y HATU (0,188 g, 0,495 mmol) en DMF (1 ml, 12,91 mmol) a 0 °C, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a TA durante 20 h. Se diluyó la reacción con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío, dando N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino) fenil)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanamida (0,22 g, 0,360 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de una goma de color pardo claro; Tr 2,60 min (Método 1), m/z 564 (M+H)+ (ES+).
4-(2-(1-(3-Fluoro-4-(trifluorometoxi)feml)propan-2-N)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)etN)-1H-benzo[c/]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000053_0003
Se disolvió N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)fenil)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanamida (210 mg, 0,373 mmol) en AcOH (2 ml, 34,9 mmol) y se agitó a 90 °C durante 8 h. Se evaporó la solución al vacío, se desecó azeotrópicamente con tolueno (3 x 30 ml) y la goma residual se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida, primero en una columna de 40 g (0-50 % (DcM,MeOH,NH3/80:20:1) en DCM, cargado en DCM) y, a continuación, en otra columna de 40 g (EtOAc al 50­ 100 % en hexanos, cargado en tolueno), dando 4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (91 mg, 44 %) en forma de una goma incolora; Tr 2,09 min (Método 1), m/z 546 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (DMSO-d6) 7,61 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,44-7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dd), 7,12 (1H, m), 4,14 (2H, t), 3,83 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,25 (3H, m), 3,05 (1H, dd), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,64-1,45 (4H, m), 1,32 (3H, d), 1,34-1,14 (4H, m).
Ejemplo 23: 1,1-dióxido de 4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[dlim¡dazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡ran
1,1-Dióxido de 4-(2-(1-(4-clorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-¡l)tetrah¡dro-2H-tiopirano
Figure imgf000054_0001
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0.234 ml. 1.342 mmol) a una solución con agitación de 1,1-dióxido de 4-((2-am¡no-4-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)fen¡l)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (0,15 g. 0,447 mmol). ácido 3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (0.107 g. 0.537 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1.2.3ltriazolo[4.5-blp¡r¡d¡n-3-¡l)-1.1.3.3-tetrametilisouronio (V) (0.374 g. 0.984 mmol) en DMF (10 ml). y se agitó la solución de color pardo resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo éter dietílico (2 x 150 ml). Se desecó la capa orgánica (MgSO4). se filtró y se evaporó a presión reducida. dando el compuesto intermedio de amida en forma de un aceite de color pardo. Se disolvió el aceite en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 32 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters. condiciones ácidas (ácido fórmico al 0.1 %). columna Waters X-Select Prep-C18. 5 pm. 19 x 50 mm. MeCN al 20-50 % en agua). produciendo 1.1-dióxido de 4-(2-(1-(4-clorofenil)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡opirano (72 mg. 32 %) en forma de un sólido castaño claro; Tr 1.84 min (Método 1). m/z 499 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (DMSO-d6) 87.64 (s. 1H). 7.56 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.37-7.30 (m. 2H). 7.30­ 7.19 (m. 3H). 4.91 (m. 1H). 3.68-3.54 (m. 2H). 3.54-3.44 (m. 1H). 3.24-3.11 (m. 3H). 3.00 (dd. J = 13.5. 7.5 Hz. 1H).
2.95-2.68 (m. 2H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (m. 4H). 1.67 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplos 24 y 25: (ft)-4-(2-(1-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-il)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[dl¡m¡dazol-5-¡l)-3.5-dimet¡l¡soxazol y (S)-4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[dl¡m¡dazol-5-¡l)-3.5-dimet¡l¡soxazol
Figure imgf000054_0002
Se calentó una solución de (R)-N-(5-(3.5-d¡metil¡soxazol-4-¡l)-2-((2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)am¡no)fen¡l)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (191 mg. 0.339 mmol) en ácido acético (2 ml) a 80 °C durante 24 h. a continuación. se dejó reposar a TA durante 48 h. Se eliminó el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en el mínimo de DCM. La solución se purificó mediante cromatografía (12 g de sílice. acetato de etilo al 10-50 % en isohexanos. gradiente de elución). Se combinaron las fracciones del producto y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en éter y se eliminó el disolvente al vacío. produciendo (R)-4-(2-(1-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (109 mg, 58 %)) en forma de un frotis pegajoso que se raspó en una sólido blanco pegajoso; Tr 2,09 min (Método 1), m/z 546 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (DMSO-d6) 87,61 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,44-7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dd), 7,12 (1H, m), 4,14 (2H, t), 3,83 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,25 (3H, m), 3,05 (1H, dd), 2,41 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,64-1,45 (4H, m), 1,32 (3H, d), 1,34-1,14 (4H, m).
Ejemplos 26 and 27: 1,1-dióxido de 3-(2-((ft)-1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-¡l)-1H-benzofd1¡midazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno y 1,1-dióxido de 3-(2-((S)-1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno
1,1-dióxido de 3-(2-((R)-1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)feml)propan-2-il)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de 3-(2-((S)-1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)feml)propan-2-il)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000055_0001
A una solución agitada de ácido 3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (86 mg, 0,327 mmol) [preparada de acuerdo con la vía general C], DIPEA (0,057 ml, 0,327 mmol) y HATU (124 mg, 0,327 mmol) en DMF (2 ml), se añadió 1,1-dióxido de 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-tiofeno (100 mg, 0,311 mmol) [preparado de acuerdo con la vía general B a partir de clorhidrato de 1,1-dióxido de 3-aminotetrahidrotiofeno en la etapa b], y se dejó agitar la solución resultante a temperatura ambiente. Después de 6 h y 45 min, se añadieron ácido 3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (16 mg), DIPEA (10 pl) y HATU (24 mg), y se dejó agitar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCOa (5 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 5 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (5 ml), salmuera (2 x 5 ml), se desecaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, dando el compuesto intermedio 3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)amino)fenil)-2-metilpropanamida, que se utilizó sin purificación adicional.
Se agitó una solución de 3-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)amino)fenil)-2-metilpropanamida (177 mg, 0,312 mmol) en ácido acético glacial (3 ml, 52,4 mmol) a 90 °C durante 3 días y, a continuación, a 110 °C durante 7 días. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. A continuación, se concentró la mezcla de reacción al vacío, dando un residuo que se repartió entre DCM (5 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) y se pasó a través de un separador de fases. A continuación, se concentró la fase orgánica al vacío, dando una goma de color amarillo oscuro. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 30-40 % en agua) y se concentró al vacío y, a continuación, mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, EtOAc al 0-80 %/isohexano), dando 27 1,1-dióxido de 3-(2-((S)-1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno 27 (30 mg, 17 %) en forma de un sólido amarillo pálido - Tr = 2,26 min (método 2); m/z 550 (M+H)+ (ES+); 7,74 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, s), 7,43-7,02 (1H, 3H, m), 3,86-3,74 (1H, m), 3,66 (1H, c), 3,60-3,50 (2H, m), 3,36-3,25 (1H, m), 3,21 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 2,75-2,60 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,31 (1H, dt), 2,25 (3H, s), 1,26 (3H, d), a continuación, 1,1-dióxido de 3-(2-((R)-1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro tiofeno 26 (22 mg, 12 %) en forma de un sólido rosa pálido - Tr= 2,25 min (método 2); m/z 550 (M+H)+ (ES+); 7,75 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,56 (1H, s), 7,44-7,04 (4H, m), 5,74-5,59 (1H, m), 3,71-3,52 (3H, m), 3,52-3,43 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 2,81-2,66 (1H, m), 2,66­ 2,55 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,25 (3H, d).
Ejemplo 28: 4-(2-((ft)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-((ft)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
(R)-3-(4-Cloro-3-fluorofen¡l)-N-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-2-metilpropanamida
4-(2-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo [djimidazol-5-M)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000056_0001
Se d¡solv¡ó (R)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (508 mg, 0,925 mmol) en ác¡do acét¡co (3 ml), y se calentó hasta 8o °C durante 6 días. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (columna ultrarráp¡da C18 de 40 g, MeCN al 15-75 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 %) en agua (ác¡do fórm¡co al 0,1 %), grad¡ente de eluc¡ón). Se comb¡naron las fracc¡ones del producto y se concentraron al vacío. Se recog¡ó el res¡duo en DCM y se pasó a través de un cartucho de separac¡ón de fases. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío, se añad¡ó éter al res¡duo y se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío, produc¡endo 4-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (133 mg, 26 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no; Tr 2,00 m¡n (Método 1), m/z 531 (M+H)+ (ES+); HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 □m, 4,6 x 250 mm, grad¡ente ¡socrát¡co de EtOH al 5 %, DCM al 19 % e ¡-hexano al 76 % TFA al 0,2 %) Tr = 16,87 m¡n, de del 96 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 87,69 (1H, d), 7,66-7,62 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,37 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,12 (1H, d), 5,52-5,40 (1H, m), 3,81-3,74 (1H, m), 3,74-3,64 (3H, m), 3,64-3,57 (1H, m), 3,41-3,34 (1H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,03-2,95 (1H, m), 2,46-2,36 (4H, m), 2,28-2,14 (3H, m), 1,28 (3H, d).
Ejemplo 29: 4-(2-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-((ft)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
4-(2-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-N)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[c/]imidazol-5-M)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000056_0002
Se d¡solv¡ó (S)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (604 mg, 1,100 mmol) en ác¡do acét¡co (3 ml), y se calentó hasta 80 °C durante 6 días. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (columna ultrarráp¡da C18 de 40 g, MeCN al 15-75 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 %) en agua (ác¡do fórm¡co al 0,1 %), grad¡ente de eluc¡ón). Se comb¡naron las fracc¡ones del producto y se concentraron al vacío. Se recog¡ó el res¡duo en DCM y se pasó a través de un cartucho PhaseSep. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío, se añad¡ó éter al res¡duo y se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío, produc¡endo 4-(2-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (107 mg, 0,191 mg, 17,40 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no; Tr 1,96 m¡n (Método 1), m/z 531 (M+H)+ (Es+); HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 □m, 4,6 x 250 mm, grad¡ente ¡socrát¡co de EtOH al 5 %, DCM al 19 % e ¡-hexano al 76 % TFA al 0,2 %) Tr = 15,11 m¡n, de del 95 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 87,78 (1H, d), 7,64-7,60 (1H, m), 7,32 (1H, t), 7,29-7,24 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,91­ 6,87 (1H, m), 5,38-5,28 (1H, m), 3,86-3,74 (1H, m), 3,74-3,66 (1H, m), 3,54-3,36 (2H, m), 3,26-3,11 (3H, m), 3,10­ 2,96 (4H, m), 2,62-2,42 (4H, m), 2,30 (3H, s), 1,51 (3H, d).
Ejemplo 30: 1.1-dióxido de (ffl-4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-1H-benzo[dl¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de (R)-4-(2-(1-(4-dorofeml)propan-2-N)-5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-N)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000057_0001
Se calentó una solución de (R)-3-(4-clorofen¡l)-W-(5-(3.5-d¡metil¡soxazol-4-¡l)-2-((1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)amino)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (152 mg. 0.295 mmol) en ácido acético (1 ml) hasta 110 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 96 h. Después de enfriar hasta TA. se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió al residuo DMSO (2.5 ml). El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Varian. columna ácida. MeCN al 20-50 % en agua). Se combinaron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente al vacío y. a continuación. se desecó azeotrópicamente el residuo con acetonitrilo. Se recogió el residuo en DCM y se pasó a través de un cartucho PhaseSep. Se eliminó el disolvente al vacío y se añadió al residuo éter (3 ml). Tras el tratamiento de ultrasonidos. se recogió el precipitado resultante por filtración. se lavó con éter (5 ml). produciendo 1.1-dióxido de (R)-4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-1H-benzo[dl¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (41 mg. 28 %) en forma de un sólido blanco; Tr 1.84 min (Método 1). m/z 499 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA. 5 um.
4.6 x 250 mm. gradiente ¡socrático de EtOH al 5 %. DCM al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0.2 %. Tr = 19.65 min. ee al >99 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67.64 (s. 1H). 7.56 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.37-7.30 (m. 2H). 7.30-7.19 (m. 3H). 4.91 (m. 1H). 3.68-3.54 (m. 2H). 3.54-3.44 (m. 1H). 3.24-3.11 (m. 3H). 3.00 (dd. J = 13.5. 7.5 Hz. 1H). 2.95­ 2.68 (m. 2H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (m. 4H). 1.67 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 31: 1.1-dióxido de (S)-4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-1H-enzo[dl¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de (S)-4-(2-(1-(4-clorofeml)propan-2-N)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-M)-1H-enzo[d]imidazoM-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000057_0002
Se calentó una solución de (S)-3-(4-clorofen¡l)-W-(5-(3.5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)amino)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (252 mg. 0.488 mmol) en ácido acético (1.5 ml) hasta 110 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 72 h. Después de enfriar hasta TA. se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió al residuo DMSO (2.5 ml). El material en bruto se purificó mediante HPLC prep. (Varian. lab 4. columna ácida. MeCN al 20-50 % en agua). Se combinaron las fracciones de producto y se eliminó el disolvente al vacío y. a continuación. se desecó azeotrópicamente con acetonitrilo. Se recogió el residuo en DCM y se pasó a través de un cartucho PhaseSep. Se eliminó el disolvente al vacío y se añadió al residuo éter (3 ml). Después de la trituración y el tratamiento de ultrasonidos. se recogió el precipitado resultante por filtración. se lavó con éter (5 ml). produciendo 1.1-dióxido de (S)-4-(2-(1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡metil¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[dl¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (105 mg. 43 %) en forma de un sólido blanco; Tr 1.84 min (Método 1). m/z 499 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA. 5 um. 4.6 x 250 mm. gradiente ¡socrático de EtOH al 5 %. DCM al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0.2 %. Tr = 18.00 min. ee al >98 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67.64 (s. 1H). 7.56 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.37­ 7.30 (m. 2H). 7.30-7.19 (m. 3H). 4.91 (m. 1H). 3.68-3.54 (m. 2H). 3.54-3.44 (m. 1H). 3.24-3.11 (m. 3H). 3.00 (dd. J = 13.5. 7.5 Hz. 1H). 2.95-2.68 (m. 2H). 2.42 (s. 3H). 2.25 (m. 4H). 1.67 (m. 1H). 1.30 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
Ejemplo 32: 4-(2-((ft)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[dl¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
(S)-3-((4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-mtrofeml)ammo)pirroMdm-1-carboxMato de ferc-butilo
Figure imgf000058_0001
Se ag¡tó una mezcla de 4-(4-fluoro-3-n¡trofen¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (6,34 g, 26,8 mmol) y 3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-but¡lo (5 g, 26,8 mmol) en THF seco (100 ml) y se añad¡ó TEA (11,23 ml, 81 mmol). Se ag¡tó la reacc¡ón a 40 °C durante 72 h, a cont¡nuac¡ón, se calentó hasta 50 °C y se ag¡tó durante 18 h. Después de enfr¡ar hasta TA, se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en agua enfr¡ada con h¡elo (300 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de et¡lo (2 x 500 ml). Se desecaron las fases orgán¡cas comb¡nadas (MgSO4) y se concentraron al vacío, produc¡endo 3-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-but¡lo (11,57 g, 99 %) en forma de un ace¡te naranja espeso; Tr 1,xx m¡n (Método 1), m/z 302 (M+H-Boc)+ (ES+).
(S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-cartoxilato de ferc-butilo
Figure imgf000058_0002
Se d¡solv¡ó 3-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-but¡lo (10,8 g, 26,8 mmol) en agua (500 ml) y THF (500 ml). Se añad¡eron amon¡aco (2090 ml, 537 mmol) y d¡t¡on¡to de sod¡o (46,7 g, 268 mmol) y se ag¡tó la reacc¡ón a TA durante 18 h. Se añad¡ó EtOAc (500 ml), la mezcla se transf¡r¡ó a un embudo de decantac¡ón y se lavó secuenc¡almente con NaOH 1 M (400 ml) y salmuera (200 ml). Se desecó la fase orgán¡ca (MgSO4), se f¡ltró y se concentró al vacío, dando un sól¡do blanquec¡no. Se tr¡turó el mater¡al con éter y se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. Se concentró el f¡ltrado al vacío, produc¡endo un sól¡do blanquec¡no l¡geramente esponjoso. Después de los anál¡s¡s por LCMS y RMN, se comb¡naron el mater¡al tr¡turado y el mater¡al obten¡do del f¡ltrado, produc¡endo 3-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-but¡lo (7,64 g, 20,31 mmol, rend¡m¡ento del 76 %) en forma de un sól¡do esponjoso blanquec¡no; Tr 1,xx m¡n (Método 1), m/z 272 (M+H-Boc)+ (ES+);
(S)-3-((2-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofeml)-2-metMpropanamido)-4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)feml)ammo)pirroNdm-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000058_0003
Se añad¡ó W-et¡l-W-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (1,172 ml, 6,67 mmol) a una soluc¡ón de (R)-ferc-but¡l-3-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (1 g, 2,68 mmol), ác¡do (R)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-met¡lpropano¡co (0,64 g, 2,95 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (1,327 g, 3,49 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C y se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se añadieron más ácido (R)-3-(4-doro-3-fluorofeml)-2-metilpropanoico (0,16 g, 0,373 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]p¡nd¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetrametil¡souromo (V) (0,331 g, 0,8723 mmol), y se agitó la reacción durante 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (80 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 % en isohexano), dando 3-((2-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanamido)-4-^^-dimetilisoxazoM-Nfem^amino) pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,47 g, 96 %) en forma de un aceite; Tr 1,92 min (Método 2), m/z 571 (M+H)+ (ES+).
(R)-3-(4-cloro-3-fluorofenM)-W-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-2-(((S)-pirroMdm-3-N)ammo)feml)-2-metilpropanamida
Figure imgf000059_0001
Se disolvió (R^terc-butN^-^-^R^-^-cloro^-fluorofeml^-metilpropanamido^-^^-dimetilisoxazoM-¡l)fen¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (1,47 g, 2,57 mmol) en DCM (5 ml), se enfrió hasta 0 °C, y se añadió TFA (5 ml, 64,9 mmol) gota a gota. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se eliminó el TFA al vacío y se desecó azeotrópicamente con acetonitrilo, produciendo (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-W-(5-^^-dimetilisoxazoM-N^-^S^pirroNdin^-iOaminofeml^-metilpropanamida en forma de una goma; Tr 1,92 min (Método 2), m/z 471 (M+H)+ (ES+).
(R)-3-(4-cloro-3-fluorofeml)-W-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-2-(((R)-1-(metNsulfoml)pirroNdm-3-N)ammo)feml)-2-metilpropanamida
Figure imgf000059_0002
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,192 ml, 2,48 mmol) a una solución de trietilamina (1,153 ml, 8,27 mmol), (R^-^-cloro^-fluorofemO-W-^-^^-dimetNisoxazoM-il^-^R^pirrolidm^-ilaminofenN^-metNpropanamida (1,2 g, 2,068 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. Se dejó calentar la solución hasta TA y se agitó durante 5 horas. Se añadieron DCM (100 ml) y agua (100 ml). Se separó el DCM, se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en el Companion (columna de 120 g, MeOH al 0-20 %/DCM), produciendo (R)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5)-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l}-2-metilpropanamida (227 mg, 15 %) en forma de un sólido amarillo pálido; Tr 2,29 min (Método 2), m/z 549 (M+H)+ (ES+).
4-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-M)-1 -((S)-1-(metMsulfoml)pirroMdm-3-N)-1H-benzo[c/]imidazol-5-M)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000060_0001
Se añadió (R)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-2-metilpropanamida (222 mg, 0,404 mmol) a AcOH (2 ml), y se calentó hasta 75 °C durante 16 horas. Se aumentó la temperatura hasta 80 °C durante 65 horas. Se eliminó el ácido acético al vacío y el material se desecó azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 15-35 % en agua), produciendo 4-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-((S)-1-(metilsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d1¡midazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (15,3 mg, 7 %) en forma de un sólido blanco pálido; Tr 1,92 min (Método 1), m/z 532 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (DMSO-d6) 67,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H), un protón no visible.
Ejemplo 33: 4-(2-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol
(S)-3-((2-((S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanamido)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000060_0002
Se añadió W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (1,172 ml, 6,61 mmol) a una solución de 3-((2-amino-4-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-il)fen¡l)am¡no) pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1 g, 2,68 mmol), ácido (S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,64 g, 2,95 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]pir¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (1,327 g, 3,49 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (80 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, EtOAc al 0-100 % en isohexano), dando 3-((2-((S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanamido)-4-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-il)fen¡l)am¡no) pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (0,946 g, 96 %); Tr 2,69 min (Método 2), m/z 571 (M+H)+ (ES+).
(S)-3-(4-cloro-3-fluorofenM)-W-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-2-(((S)-pirroNdm-3-N)ammo)fenM)-2-metM-propanamida
Figure imgf000061_0001
Se disolvió (S)-terc-but¡l-3-((2-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-met¡lpropanam¡do)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (0,9464 g, 1,657 mmol) en DCM (5 ml), se enfr¡ó hasta 0 °C, y se añad¡ó TFA (5 ml, 64,9 mmol) gota a gota. Se dejó calentar la reacc¡ón hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 horas. Se ret¡ró el TFA al vacío y se desecó azeotróp¡camente con tolueno, dejando una goma 1480-75-1. La mezcla de reacc¡ón mostró el producto de LCMS (Ag¡lent, cond¡c¡ones bás¡cas, Waters X-Br¡dge C18, 2,5 um, 4,6 x 30 mm, cond¡c¡ones bás¡cas (b¡carbonato de amon¡o al 0,1 %) método de 4 m¡n, MeCN al 5-95 %/agua): 1480-75-1, m/z 471,1, 473,2 (M+H)+ (ES+); a 1,62 m¡n, pureza del 90 % a 254 nm.
(S)-3-(4-cloro-3-fluorofenM)-W-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-2-(((S)-1-(metMsulfoml)pirroMdn-3-N)ammo)fenM)-2-metilpropanamida
Figure imgf000061_0002
Se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0,098 ml, 1,264 mmol) a una soluc¡ón de tr¡et¡lam¡na (0,587 ml, 4,21 mmol), (R)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (0,616 g, 1,053 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La soluc¡ón se dejó calentar hasta TA y se ag¡tó durante 5 horas. Se añad¡eron DCM (50 ml) y agua (20 ml). Se separó el DCM, se desecó (MgSO4), se f¡ltró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en Compan¡on (columna de 80 g, EtOAc al 50­ 100 %/¡sohexano), produc¡endo (S)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (448 mg, 0,734 mmol, rend¡m¡ento del 56,1 %) en forma de un sól¡do amar¡llo pál¡do. El producto se anal¡zó med¡ante LCMS (Waters, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 pm, 4,6 x 30 mm, cond¡c¡ones ác¡das (ác¡do fórm¡co al 0,1 %) método de 4 m¡n, MeCN al 5-95 %/agua): 1480-77-1, m/z (M+H)+ (ES+); a 2,32 m¡n, pureza del 99 % a 254 nm. RMN de 1H en DMSO-d61480-77-1 co¡nc¡d¡ó con la estructura del producto al 90 %
4-(2-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-N)-1-((S)-1-(metNsulfonM)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[c/]imidazol-5-M)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000061_0003
Se añad¡ó (S)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (448 mg, 0,816 mmol) a ác¡do acét¡co (2 ml) y se calentó a 80 °C durante 80 horas. Se el¡m¡nó el d¡solvente al vacío y el res¡duo se desecó azeotróp¡camente tres veces con tolueno. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Varían, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), columna Waters X-Select Prep-C18, 5 |jm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produciendo 4-(2-((S)-1-(4-doro-3-fluorofenil) propan-2-il)-1-((S)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡metil¡soxazol (20 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido blanco claro; Tr 1,98 min (Método 1), m/z 532 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (DMSO-d6) 67,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,45 (m, 3,81-3,55 (m, 4H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,7, 7,9 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 34: 1,1-dióxido de (ffl-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-il)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de (R)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-N)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000062_0001
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,128 ml, 0,716 mmol) a una solución con agitación de ácido (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,078 g, 0,358 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡din-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (0,163 g, 0,429 mmol) en DMF (2 ml, 25,8 mmol) durante 10 minutos antes de añadir 1,1-dióxido de 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (0,12 g, 0,358 mmol). La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml) (x2). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. El compuesto intermedio en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 %/isohexano), produciendo el compuesto intermedio. Se disolvió el compuesto intermedio en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 100 °C durante 48 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida hasta obtenerse un aceite. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Varian, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 jm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua) produciendo el producto deseado al 57 % de ee (análisis quiral: EtOH al 5 % en DCM al 19 % e ISOHEXANO al 76 % (TFA al 0,2 %) GRADIENTE ISOCRÁTICO). El producto en bruto se purificó mediante HPLC quiral (Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, EtOH al 10 % e isohexano/DCM a 4:1 TFA al 0,2 %, ¡socrático), produciendo 1,1-dióxido (R)-4-(2-(1-(4-chloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (44 mg) en forma de un sólido blanco; Tr 2,03 min (Método 1), m/z 517 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente ¡socrático de EtOH al 5 %, DCM al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0,2 %, Tr = 19,93 min, 100 % de ee a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67,71-7,62 (2H, m), 7,51 (1H, t), 7,44-7,31 (2H, m), 7,14 (1H, dd), 5,01 (1H, t), 3,72 (1H, m), 3,68-3,49 (2H, m), 3,29-3,17 (3H, m), 3,05 (1H, dd), 2,87 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,25 (4H, m), 1,31 (3H, d).
Ejemplo 35: 1,1-dióxido de (S)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzordl¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
1,1-dióxido de (S)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-N)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,128 ml, 0,716 mmol) a una solución con agitación de ácido (S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,078 g, 0,358 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,163 g, 0,429 mmol) en DMF (2 ml, 25,8 mmol) durante 10 minutos antes de añadir 1,1-dióxido de 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (0,12 g, 0,358 mmol). La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml) (x2). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. El compuesto intermedio en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 %/isohexano), produciendo el compuesto intermedio. Se disolvió el compuesto intermedio en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 100 °C durante 48 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida hasta obtenerse un aceite. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Varian, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua) produciendo un sólido blanco al 45 % de ee (análisis quiral: Chiralpac IA: EtOH al 5 % en DCM al 19 % e ISOHEXANO al 76 % (TFA al 0,2 %) GRADIENTE ISOCRÁTICO). El producto en bruto se purificó mediante HPLC quiral (Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, EtOH al 10 % e isohexano/DCM a 4:1 TFA al 0,2 %, isocrático), produciendo 1,1-dióxido (S)-4-(2-(1-(4-chloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1¡midazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (53 mg) en forma de un sólido blanco; Tr 2,03 min (Método 1), m/z 517 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente isocrático de EtOH al 5 %, dCm al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0,2 %: Tr = 12,59 min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67,75 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, dd), 7,27 (1H, dd), 7,14 (1H, dd), 5,77-5,53 (1H, m), 3,69-3,59 (2H, m), 3,53 (1H, td), 3,34 (2H, dc), 3,19 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 2,80-2,68 (1H, m), 2,68-2,57 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,25 (3H, d)
Ejemplo 36: 1,1-dióxido de ((R)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno
1,1-dióxido de (R)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-N)-2-mtrofeml)ammo)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000063_0001
A una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,4 g, 5,93 mmol) y 1,1-dióxido de (R)-3-aminotetrahidrotiofeno, HCl (1,017 g, 5,93 mmol) en DMF (10 ml), se añadió TEA (1,817 ml, 13,04 mmol). Se agitó la mezcla a 70 °C durante una noche. Se inactivó la mezcla en agua helada (100 ml), se lavó con agua, dando 1,1-dióxido de (R)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (1,95 g, 91 %) en forma de un sólido naranja brillante; Tr 1,88 min (Método 1), m/z 352 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de (R)-3-((2-ammo-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-N)feml)ammo)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000063_0002
Se añadió 1,1-dióxido de (R)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (1,95 g, 5,55 mmol) a una solución de ditionito de sodio ( 9,66 g, 55,5 mmol) e hidróxido de amonio (15,44 ml, 111 mmol) en THF (10 ml, 122 mmol) y AGUA (10 ml, 555 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para dejar una capa acuosa, y se filtró el sólido presente al vacío, se lavó con agua (500 ml) y se trituró con DCM/éter (1:1) y se desecó al vacío, dando 1,1-dióxido de (R)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno (1,22 g, 3,42 mmol, rendimiento del 61,6 %) en forma de un sólido rosa espumoso; Tr 1,27 min (Método 1), m/z 322 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de ((R)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-il)tetrah¡drot¡ofeno
Figure imgf000064_0001
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,222 ml, 1,245 mmol) a una solución con agitación de ácido (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,162 g, 0,747 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,284 g, 0,747 mmol) en DMF (2 ml, 25,8 mmol) durante 10 minutos antes de añadir 1,1-dióxido de (R)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno(0,2 g, 0,622 mmol). La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml) (x2). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. El compuesto intermedio en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 %/isohexano), produciendo el compuesto intermedio. Se disolvió el compuesto intermedio en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 80 °C durante 72 horas. La LC-MS muestra solo un 30 % de producto calentado a 80 °C durante 72 horas más. Se evaporó la mezcla a presión reducida hasta obtenerse un aceite. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0­ 100 %/isohexano) y, a continuación, mediante HPLC preparativa (Gilson, condiciones ácidas, (ácido fórmico 0,1 %), condiciones ácidas, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN isocrático al 50 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de (R)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno (66 mg, 21 %) en forma de un sólido blanco; Tr 2,16 min (Método 1), m/z 502 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente isocrático de EtOH al 5 %, DCM al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0,2 %: 1404-14-1, Tr = 12,59 min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67,75 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, dd), 7,27 (1H, dd), 7,14 (1H, dd), 5,77-5,53 (1H, m), 3,69-3,59 (2H, m), 3,53 (1H, td), 3,34 (2H, dc), 3,19 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 2,80-2,68 (1H, m), 2,68-2,57 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,25 (3H, d).
Ejemplo 37: 1,1-dióxido de ((ft)-3-(2-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3.5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno
1,1-dióxido de ((R)-3-(2-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000064_0002
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,222 ml, 1,245 mmol) a una solución con agitación de ácido (S)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (0,162 g, 0,747 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetrametil¡souron¡o (V) (0,284 g, 0,747 mmol) en DMF (2 ml, 25,8 mmol) durante 10 minutos antes de añadir 1,1-dióxido de (R)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno(0,2 g, 0,622 mmol). La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. El compuesto intermedio en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 %/isohexano), produciendo el compuesto intermedio. Se disolvió el compuesto intermedio en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 80 °C durante 72 horas. La LC-MS muestra solo un 30 % de producto calentado a 80 °C durante 72 horas más. Se evaporó la mezcla a presión reducida hasta obtenerse un aceite, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 %/isohexano) y, a continuación, mediante HPLC preparativa (Varian, condiciones ácidas, (ácido fórmico 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 |jm, 19 x 50 mm, MeCN isocrático al 50 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de (R)-3-(2-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazoM-il)tetrahidrotiofeno (57 mg, l8 %) en forma de un sólido blanco; Tr 2,18 m¡n (Método 1), m/z 502 (M+H)+ (ES+); HPLC quíral (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente isocrático de EtOH al 5 %, DCM al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0,2 %: Tr = 11,59 min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67,74 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,26 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 5,68 (1H, dc), 3,81 (1H, dd), 3,69-3,60 (1H, m), 3,60-3,49 (2H, m), 3,34 (1H, tt), 3,23 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 2,79-2,59 (1H, m), 2,41 (4H, s), 2,24 (3H, s), 1,24 (3H, d).
Ejemplo 38: 1,1-dióxido de (^)-3-(2-((^)-1-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3.5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidrot¡ofeno
1,1-dióxido de (R)-3-(2-((R)-1-(4-dorofenM)propan-2-M)-5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazoM-il)tetrahidro-tiofeno
Figure imgf000065_0001
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,250 ml, 1,400 mmol) a una solución con agitación de ácido (R)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (0,139 g, 0,700 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (0,248 g, 0,653 mmol) en DMF (3 ml, 38,7 mmol) durante 10 minutos antes de añadir 1,1-dióxido de (R)-3-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)tetrah¡drot¡ofeno(0,15 g, 0,467 mmol). La solución resultante de color pardo se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto intermedio en forma de un aceite de color pardo. El compuesto intermedio en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0­ 100 %/isohexano), produciendo el compuesto intermedio. Se disolvió el compuesto intermedio en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 80 °C durante 112 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Varian, condiciones ácidas (ácido fórmico al 0,1 %), condiciones ácidas, columna Waters X-Select Prep-C18, 5 jm, 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de (R)-3-(2-((R)-11-(4-clorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno (27 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 11,71 %) en forma de un sólido blanquecino; Tr 2,02 min (Método 1), m/z 484 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Lab 1 Bay 2, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente isocrático de EtOH al 5 %, Dc M al 19 % e i-hexano al 76 % TFA al 0,2 %: Tr = xx min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (DMSO-d6) 67,73 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,37-7,32 (2H, m), 7,32-7,19 (3H, m), 5,62 (1H, t), 3,64-3,52 (2H, m), 3,52-3,43 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,15 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 2,82-2,67 (1H, m), 2,67-2,52 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,27 (3H, dd).
Ejemplo 39: 1,1-dióxido de (R)-4-(5-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propan-2-¡l)-1H-benzordl¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡rano
(R)-N-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)ammo)fenM)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanamida
Figure imgf000065_0002
Se añadió 1,1- dióxido de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (54,5 pl, 0,313 mmol) a una mezcla de 4-((2-amino-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fenil)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (100 mg, 0,298 mmol), HATU (119 mg, 0,313 mmol) y ácido (R)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (124 mg, 0,313 mmol) en Dm F (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM (20 ml) y agua (10 ml). Se lavó la fase orgánica con otras porciones de agua (10 ml) y se recogió mediante un cartucho de separación de fases. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo suelto se purificó mediante cromatografía (4 g de sílice, acetato de etilo al 0-100 % en isohexanos, gradiente de elución), produciendo (R)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanamiae (162 mg, 0,272 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un frotis naranja; Tr 2,38 min (Método 1), m/z 584 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de (R)-4-(5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-N)-2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-il)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000066_0001
Se calentó una solución de (R)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-(dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanamida (157 mg, 0,269 mmol) en ácido acético (1 ml) a 80 °C durante 6 días. Se eliminó el disolvente al vacío y se disolvió el residuo en el mínimo de DCM. La solución se purificó mediante cromatografía (12 g de sílice, acetato de etilo al 10-100 % en isohexanos, gradiente de elución). Se combinaron las fracciones del producto y se concentraron al vacío. Se transfirió el residuo a un vial de centelleo con metanol, y se eliminó el disolvente al vacío, produciendo 1,1-dióxido de (R)-4-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (60 mg, 39 %) en forma de un sólido amarillo pálido; Tr 2,10 min (Método 1), m/z 566 (M+H)+ (ES+); RMN de 1H (DMSO-d6) 6 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,67-3,46 (m, 3H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 40: 1,1-dióxido de (S)-4-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1H-benzoMimidazoM-intetrahidro^H-tiopirano
1,1-dióxido de (S)-4-(5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-N)-2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-il)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 41: 1,1-dióxido de (S)-3-(2-((ft)-1-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno
(S )-4-(2-(met¡lt¡o)et¡l)-2-fen¡l-4,5-d¡h¡drooxazol
Figure imgf000066_0003
Se mezclaron entre sí (S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (10 g, 73,9 mmol) y bromuro de zinc (II) (0,50 g, 2,22 mmol) en benzonitrilo (18,0 ml, 185 mmol), y se calentaron hasta 120 °C durante 45 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía (330 g de sílice, EtOAc al 0-30 %/isohexanos), produciendo (S)-4-(2-(metiltio)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (12,3 g, 52,8 mmol, rendimiento del 71,4 %) en forma de un aceite incoloro; Tr 1,39 min (Método 1), m/z 222 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamida
Figure imgf000067_0001
Se disolvió (S)-4-(2-(metiltio)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (12,3 g, 55,6 mmol) en una solución madre 1,36 M de HCl en ácido acético (163 ml, 222 mmol). Se calentó la solución hasta 130 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó a sequedad, dando un sólido de color pardo claro que se trituró con éter, produciendo (S)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamida (10,60 g, 46,0 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido esponjoso incoloro; Tr 1,56 min (Método 1), m/z 208 (M+H)+ (ES+).
(S)-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-N)benzamida
Figure imgf000067_0002
Se disolvió (S)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamida (10,60 g, 51,1 mmol) en EtOAc (200 ml). Se trató la solución con una solución saturada de NaHCO3 (8,59 g, 102 mmol) en agua (20 ml), seguida de la adición de m-CPBA (25,2 g, 1 12 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Después de la filtración para eliminar el sólido, se lavó el filtrado con una solución de metabisulfito de sodio (200 ml). Se lavó la fase orgánica secuencialmente con una solución de NaHCO3 (200 ml) y agua (100 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida, dando un producto en bruto. Se combinó el sólido recogido por filtración con el producto en bruto y se suspendió en éter dietílico (200 ml) durante 10 minutos. La filtración proporcionó (S)-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida (11,04 g, 45,7 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido esponjoso blanco. Tr 1,16 min (Método 1), m/z 240 (M+H)+ (ES+).
clorhidrato de 1,1-dióxido de (S)-3-aminotetrahidrotiofeno
Figure imgf000067_0003
Se disolvió (S)-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida (11,04 g, 46,1 mmol) en HCl 6 M (136 ml, 185 mmol). Se calentó la solución a 130 °C durante 13 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se colocó en un baño de hielo. Se filtró el sólido que precipitó y se lavó con HCl 1 M (30 ml). Se evaporó la capa acuosa a presión reducida, dando un sólido. Se suspendió el sólido en dioxano (50 ml), se recogió por filtración y se lavó con dioxano (10 ml), produciendo 1,1-dióxido de (S)-3-aminotetrahidrotiofeno. HCl (7,51 g, 41,6 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido esponjoso color crema. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,79 (s, 3H), 3,98 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 3,55-3,37 (m, 2H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,21 (ddt, J = 13,5, 9,3, 8,1 Hz, 1H).
1,1-dióxido de (S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000068_0001
Se añadió TEA (5,90 ml, 42,3 mmol) a una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (4 g, 16,93 mmol) y 1,1-dióxido de (S)-3-aminotetrahidrotiofeno. HCl (3,49 g, 20,32 mmol) en DMF (40 ml). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 18 h y, a continuación, se inactivó en agua con hielo (100 ml). Se recogió el producto por filtración y se lavó con agua, dando 1,1-dióxido de (S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (5,80 g, 15,68 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido naranja brillante. Tr 1,88 min (Método 1), m/z 352 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de (S)-3-((2-ammo-4-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)fenM)ammo)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000068_0002
Se añadió 1,1-dióxido de (S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (5,80 g, 16,51 mmol) a una solución de ditionito de sodio (28,7 g, 165 mmol) y solución acuosa de hidróxido de amonio al 28 % (45,9 ml, 330 mmol) en THF (100 ml) y agua (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas y, a continuación, se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. Se filtró la suspensión acuosa restante para recoger el sólido. Se lavó el sólido con agua (500 ml) y se trituró con DCM/éter (1:1, 100 ml), produciendo 1,1-dióxido de (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-tiofeno (3,90 g, 11,16 mmol, rendimiento del 67,6 %) en forma de un sólido espumoso rosa; Tr 1,25 min (Método 1), m/z 322 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de (S)-3-(2-((R)-1-(4-dorofenM)propan-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[c/]imidazoM-il)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000068_0003
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (222 pl, 1,25 mmol) a una solución en agitación de ácido (R)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico (148 mg, 0,75 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (284 mg, 0,747 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 1,1-dióxido de (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno (200 mg, 0,622 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el compuesto intermedio en bruto mediante cromatografía (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 %/isohexano, gradiente de elución). Se disolvió el producto de la purificación en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 80 °C durante 120 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se trató mediante cromatografía en (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 %/isohexano) y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (Varian, condiciones básicas (bicarbonato de amonio al 0,1 %), condiciones básicas, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de (S)-3-(2-((R)-1-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol 1-il)tetrahidrotiofeno (28 mg, 9 %) en forma de un sólido blanco; Tr 1,96 min (Método 1), m/z 484 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente de EtOH al 2-50 % en isohexanos, TFA al 0,2 %) Tr = 33,41 min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,77-7,69 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,21 (m, 3H), 5,61 (p, J = 9,9, 9,4 Hz, 1H), 3,68-3,27 (m, 5H), 3,14 (dd, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 2,71 (cd, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 2,58 (dt, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 42: 1,1-dióxido de (S)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-1-¡l)tetrahidrot¡ofeno
1,1-dióxido de (S)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofenM)propan-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazoM-N)tetrahidrotiofeno
Figure imgf000069_0001
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (222 pl, 1,25 mmol) a una solución en agitación de ácido (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (162 mg, 0,747 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b1piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (284 mg, 0,747 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 1,1-dióxido de (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno (200 mg, 0,622 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el compuesto intermedio en bruto mediante cromatografía (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 %/isohexano, gradiente de elución). Se disolvió el producto de la purificación en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 80 °C durante 120 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se trató mediante cromatografía en (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 %/isohexano) y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (Varian, condiciones básicas (bicarbonato de amonio al 0,1 %), condiciones básicas, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 20-50 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de (S)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno (23 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 7,29 %) en forma de un sólido blanco; Tr 2,07 min (Método 1), m/z 502/504 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente de EtOH al 2-50 % en isohexanos, TFA al 0,2 %) Tr = 39,62 min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,65 (ddd, J = 18,6, 10,9, 7,7 Hz, 1H), 3,69-3,41 (m, 3H), 3,43-3,27 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,7, 8,7 Hz, 1H), 2,81-2,67 (m, 1H), 2,60 (dt, J = 13,8, 7,2 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 43: 1,1-dióxido de (S)-3-(2-((R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d1¡midazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno
Figure imgf000069_0002
Se añadió gota a gota W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (222 pl, 1,25 mmol) a una solución en agitación de ácido (R)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-metilpropanoico (0,199 g, 0,747 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetrametil¡souron¡o (V) (284 mg, 0,747 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 1,1-dióxido de (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno (200 mg, 0,622 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el compuesto intermedio en bruto mediante cromatografía (40 g de sílice, EtOAc al 0­ 100 %/isohexano, gradiente de elución). Se disolvió el producto de la purificación en ácido acético (2 ml) y se calentó hasta 80 °C durante 120 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se trató mediante cromatografía en (40 g de sílice, EtOAc al 0-100 %/isohexanos) y, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa (Varían, condiciones básicas (bicarbonato de amonio al 0,1 %), condiciones básicas, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 |jm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 30-55 % en agua), produciendo 1,1-dióxido de (S)-3-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((R)-1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidrotiofeno (49 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 13,99 %) en forma de un sólido blanco. Tr 2,25 min (Método 1), m/z 552 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente de EtOH al 2-50 % en isohexanos, TFA al 0,2 %) Tr = 34,30 min, de del 100 % a 254 nm; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,77-7,69 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,21 (m, 3H), 5,61 (p, J = 9,9, 9,4 Hz, 1H), 3,68-3,27 (m, 5H), 3,14 (dd, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 2,71 (cd, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 2,58 (dt, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,78-7,70 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 5,64 (ddd, J = 18,7, 10,9, 7,6 Hz, 1H), 3,71-3,51 (m, 3H), 3,46 (ddd, J = 14,4, 7,8, 1,9 Hz, 1H), 3,41-3,25 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,7, 8,5 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 11,9, 6,4 Hz, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 44: (ft)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
(R)-3-(4-cloro-3-fluorofeml)-W-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)feml)-2-metilpropanamida
Figure imgf000070_0001
Se añadió DIPEA (110 pl, 0,629 mmol) a una solución de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benceno-1,2-diamina (72,4 mg, 0,252 mmol), ácido (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-metilpropanoico (60 mg, 0,277 mmol) y HATU (124 mg, 0,327 mmol) en DMF (838 pl, 10,83 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 4 g, EtOAc al 0-100 % en isohexano, produciendo (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-2-metilpropanamida (115 mg, 83 %) en forma de una goma pegajosa roja; Tr 2,33 min (Método 1), m/z 486 (M+H)+ (ES+).
(R)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-N)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-5-N)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000070_0002
Se disolvió (R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-2-metilpropanamida (115 mg, 0,237 mmol) en ácido acético glacial (948 pl, 16,56 mmol) y se agitó a 80 °C durante 5 días, se enfrió hasta TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g, 0­ 3 % (MeOH al 10 % en DCM)/DCM), dando (R)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol (44 mg, 39 %), que se aisló en forma de un sólido rosa; Tr 1,92 min (Método 1), m/z 468 (M+H)+ (ES+); HPLC quiral: (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, gradiente de EtOH al 50­ 50 % en isohexanos TFA al 0,2 %) HPLC quiral agilent 1100; columna IA de 0,46 cm x 25 cm/EtOH/i-hexano DEA al 0,2 %; Tr 22,95 mn, ee = 82 % a 254 nm; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,7, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,74-4,56 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 2,40 (m+s, 5H), 2,23 (s, 3H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 45: (S)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-dimetilisoxazol
(S)-3-(4-cloro-3-fluorofenM)-W-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)fenM)-2-metilpropanamida
Figure imgf000071_0001
Se añad¡ó DIPEA (110 pl, 0,629 mmol) a una soluc¡ón de 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (72,4 mg, 0,252 mmol), ác¡do (S)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-met¡lpropano¡co (60 mg, 0,277 mmol) y HATU (124 mg, 0,327 mmol) en DMF (838 pl, 10,83 mmol) a temperatura amb¡ente, y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 h. Se d¡luyó la mezcla con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se desecó (MgSO4), se f¡ltró y se evaporó al vacío. Se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (columna de 4 g, EtOAc al 0-100 % en ¡sohexano, dando (S)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (125 mg, 0,242 mmol, rend¡m¡ento del 96 %), que se a¡sló en forma de una goma pegajosa roja; Tr 2,33 m¡n (Método 1), m/z 486 (M+H)+ (ES+).
(S)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofeml)propan-2-N)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-benzo[c/]imidazol-5-N)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000071_0002
Se d¡solv¡ó (S)-3-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)fen¡l)-2-met¡lpropanam¡da (0,125 g, 0,257 mmol) en ác¡do acét¡co (1,031 ml, 18,00 mmol) y se ag¡tó a 80 °C durante 15 h, se enfr¡ó hasta TA y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da (4 g, 0-3 % (MeOH al 10 % en DCM)/DCM), dando (S)-4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (45 mg, 36 %), que se a¡sló en forma de un sól¡do rosa; Tr 1,94 m¡n (Método 1), m/z 468 (M+H)+ (ES+); HPLC qu¡ral: (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, HPLC qu¡ral ag¡lent 1100; columna IA de 0,46 cm x 25 cm/EtOH/¡-hexano DEA al 0,2 %): Tr 23,04 mn, ee al 99 % (S); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,7, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,72-4,58 (m, 1H), 4,07-3,91 (m, 2H), 3,72 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 3,64-3,46 (m, 2H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 13,7, 7,2 Hz, 1H), 2,40 (s+m, 5H), 2,23 (s, 3H), 1,76 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 46: Ensayos b¡ológ¡cos
Análisis de resonancia de plasmón superficial (BIAcore) de la unión a BD1 de EP300 y de BRD4
Los datos de BIAcore para el compuesto que se une a EP300 y BRD4 se adqu¡r¡eron ut¡l¡zando un ¡nstrumento T200 BIAcore a 4 °C. Se capturaron las proteínas Bromodom¡n¡o de EP300 marcada con H¡s (1046-1163) y Bromodom¡n¡o 1 de BRD4 (49-170) sobre un ch¡p de NTA a través de un método comb¡nado de captura y acoplam¡ento de am¡na. En pr¡mer lugar, se quelaron los grupos NTA con cloruro de níquel 30 mM y, a cont¡nuac¡ón, se act¡varon con N-et¡l-N'-(d¡et¡lam¡noprop¡l)-carbod¡¡m¡da (EdC) 0,2 M y N-h¡drox¡succ¡m¡da (NHS) 0,05 pM.
Se inyectaron proteínas del bromodominio diluidas a 9,6 M en PBS Tween-20 al 0,05 % a 10 l/min y se unieron covalentemente. Se realizaron inyecciones de etanolamina para proteger los restos sin reaccionar en la superficie y retirar la proteína sin acoplar. Una inmovilización típica dio como resultado ~2-4 kUR de proteína inmovilizada sobre la superficie.
Se diluyeron los compuestos de prueba en serie para generar soluciones 1, 10, 100, 1000 y 10000 nM en tampón de ejecución (PBS con Tween-20 al 0,005 %, DMSO al 0,1 %). Utilizando un caudal de 90 pl/min a lo largo de todo el análisis, las ejecuciones consistieron en inyecciones del compuesto con concentración escalada, intercaladas con ejecuciones de tampón blanco que consistía en 5 inyecciones de repetición de tampón de ejecución.
Los sensogramas se analizaron con BIAevaluation (GE Healthcare) utilizando un modelo de interacción 1:1 para generar valores ka y kd para describir la cinética de la unión. Los valores Kd derivaron del cociente de kd y ka. Todos los compuestos se probaron dos veces frente a las superficies del bromodominio de EP300 y de BRD4 para obtener medias geométricas de los parámetros cinéticos y de afinidad. Todos los compuestos probados dieron valores de Kd en el intervalo de 0,5-10.000 nM.
Ensayo de viabilidad celular
La estirpe celular 22Rv1 se obtuvo de la ATCC (American Type Culture Collection, colección americana de cultivos tipo) (RU) y se cultivó de acuerdo con las recomendaciones del proveedor. La actividad inhibidora del crecimiento celular de los compuestos representativos se determinó utilizando el kit CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega, EE.UU.).
Se mantuvieron células 22Rv1 en medio RPMI 1640 que contenía Suero bovino fetal al 10 %, glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM y 100 unidades de Penicilina-100 pg de Estreptomicina. Se incubaron las células a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 95 % de O2 y un 5 % de CO2. Se sembraron 2000 células por pocillo en placas negras de fondo transparente de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (PDL) (VWR, RU) en 50 pl de medio de crecimiento. Después de 48 horas, se retiró el medio y se reemplazó por medio de crecimiento que contenía compuestos de prueba diluidos. Las diluciones de los compuestos se realizaron diluyendo en serie en intervalos medios logarítmicos soluciones madre de DMSO a una concentración máxima de 10 mM, para un total de 7 diluciones. Se añadió una alícuota de 1 pl de cada punto de dilución a 99 pl de medio de crecimiento y se añadieron 50 pl a cada pocillo que contenía células, proporcionando compuesto 100 pM al punto de concentración máxima (DMSO al 1 %). Las células tratadas con DMSO al 1 % sirvieron como un control alto.
Se incubaron las células durante 72 horas más a 37 °C y se determinó la viabilidad celular utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, se añadió un volumen de reactivo CellTiter-Glo® igual al volumen de medios de crecimiento a cada pocillo. Las placas se agitaron durante aproximadamente 2 minutos y se incubaron a temperatura ambiente (22 °C) durante 10 minutos. La señal luminiscente se midió utilizando un lector de placas Envision con un tiempo de integración de 1 segundo por pocillo.
Todos los datos se normalizaron con respecto a la media de 6 controles altos. La concentración inhibidora semimáxima (CI50) se calculó a partir de un ajuste de curva logística de 4 parámetros de los datos utilizando el programa Dotmatics (RU). Todos los compuestos probados dieron valores de CI50 en el intervalo de 100 nM-100 pM, normalmente de 100 nM-30 pM.
Es probable que los ensayos basados en células muestren algo de variabilidad debido a la complejidad del sistema, y se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar, ya que las condiciones de ensayo se varían. Algún nivel de inhibición del crecimiento celular es indicativo de que el compuesto tiene algo de actividad inhibidora en células especificadas, mientras que la carencia de inhibición por debajo de la concentración más alta probada no necesariamente indica que el compuesto no tenga actividad inhibidora sobre las células.
Ejemplo 47: Composición de comprimidos
Se preparan comprimidos, que pesan cada uno 0,15 g y contienen 25 mg de un compuesto de la invención, como se indica a continuación: Composición para 10.000 comprimidos
Compuesto de la invención (250 g)
Lactosa (800 g)
Almidón de maíz (415 g)
Polvo de talco (30 g)
Estearato de magnesio (5 g)
El compuesto de la invención, la lactosa y la mitad del almidón de maíz se mezclan. Después, la mezcla se fuerza a través de un tamiz con tamaño de malla de 0,5 mm. El almidón de maíz (10 g) se suspende en agua caliente (90 ml).
La pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se divide en pequeños fragmentos en un tamiz con tamaño de malla de 1,4 mm. Se añade la cantidad restante del almidón, talco y magnesio, se mezcla cuidadosamente y se procesa en comprimidos.
Ejemplo 48: Formulación inyectable
Compuesto de la invención 200 mg
Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o
solución de hidróxido de sodio 0,1 M c.s. a un pH de 4,0 a 7,0
Agua estéril c.s. hasta 10 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en la mayor parte del agua (35-40 °C) y el pH se ajusta entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico, según sea apropiado. Después, se completa el volumen del lote con agua y se filtra a través de un filtro microporoso estéril en un vial de vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se cierra herméticamente con cierres y sellos estériles.
Ejemplo 49: Inyección intramuscular
Compuesto de la invención 200 mg
Alcohol bencílico 0,10 g
Glucofurol 75 1,45 g
Agua para inyección c.s. hasta 3,00 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en el glucofurol. Después, se añade el alcohol bencílico, se disuelve y se añade agua hasta 3 ml. Después, se filtra la mezcla a través de un filtro microporoso estéril y se cierra herméticamente en viales de vidrio estériles de 3 ml (tipo 1).
Ejemplo 50: Formulación de jarabe
Compuesto de la invención 250 mg
Solución de Sorbitol 1,50 g
Glicerol 2,00 g
Benzoato de sodio 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Agua purificada c.s. hasta 5,00 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Después, a la solución se le añade una solución acuosa del benzoato sódico, seguida de la adición de la solución de sorbitol y finalmente el aroma. El volumen se completa con agua purificada y se mezcla bien.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I):
Figure imgf000074_0001
en donde:
R0 y R, que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-6;
R9, R9' y R9", que son iguales o diferentes, son cada uno H o F;
X es -(alq)n-, -alq-C(=O)-NR-, -alq-NR-C(=O)- o -alq-C(=O)-;
R1 se selecciona entre -S(=O)2R', un grupo heterocíclico enlazado en C, de 4 a 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido y un grupo espiro enlazado en N de la siguiente fórmula:
Figure imgf000074_0002
R2 y R2', que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-6; o R2 y R2' forman, junto con el átomo de C al que están unidos, un grupo cicloalquilo C3-6;
R3 y R3', que son iguales o diferentes, son cada uno H, alquilo C1-6, OH o F;
R4 es fenilo o un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 a 12 miembros, y que está sin sustituir o sustituido; alq es alquileno C1-6;
R' es alquilo C1-6; y
n es 0 o 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el bencimidazolil-isoxazol tiene la siguiente fórmula (la):
Figure imgf000074_0003
en donde cada uno de R9, R9', R9", X, R1, R2, R2', R3, R3' y R4 es como se ha definido en la reivindicación 1 para la fórmula (I).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el bencimidazolil-isoxazol tiene la siguiente fórmula (Ib):
Figure imgf000075_0001
en donde:
R9, R9' y R9" son como se han definido anteriormente para la fórmula (I);
X' es alquileno C1-3 o -(CH2)-C(=O)-NH-;
R2' es H, Me o Et;
R5 es H y R6 es -S(=O)2Me, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo heterocíclico seleccionado entre pirrolidinilo, tiopiranilo, piranilo y piperidinilo, estando el grupo sin sustituir o sustituido;
W es C o N; y
R7 y R8 forman, junto con el átomo de C o de N al que están unidos, un grupo seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolopiridinilo y quinoxalinilo, estando el grupo sin sustituir o sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 (en el caso de las fórmulas (I) y (la)) es H, R2’ es alquilo C1-6 , el enlace C-R2’ es C "" ii|HIIr2’ y el compuesto es el enantiómero R.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:
4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-2-il)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1.1- dióxido de 4-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano;
4-(2-(1-(4-fluorofenil)propan-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3.5- dimetil-4-(2-(1-(piridin-2-il)propan-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)isoxazol;
4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1-(4-((2-(1-(4-clorofenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)piperidin-1-il)etan-1-ona;
4-(2-(1-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(2-(1-(4-clorofenil)propan-2-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
1.1- dióxido de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano;
1.1- dióxido de 4-(2-(1-(3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)propan-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano;
1.1- dióxido de 4-(2-(3,4-diclorofenetil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano; 4-(2-(4-etilfenetil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
4-(2-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol;
3.5- dimetil-4-(2-(2-(quinoxalin-2-il)etil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)isoxazol; 2-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(3-fluoro-4-metox¡fenet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-¡l)-N-(tetrah¡dro-furan-3-il)acetamida;
2-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(3-fluoro-4-metox¡fenet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-¡l)-N-(tetrah¡dro-furan-3-¡l)acetam¡da;
2- (5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-metox¡feml)propan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-N-(tetrah¡drofuran-3- ¡l)acetam¡da;
4- (2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
1.1- d¡óx¡do de 4-(2-(1-(4-dorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
(R) -4-(2-(1-(3-fluoro-4-(tnfluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
(S) -4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
1.1- d¡óx¡do de 3-(2-((R)-1-(3-doro-4-(d¡fluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno;
1.1- d¡óx¡do de 3-(2-((S)-1-(3-doro-4-(d¡fluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno;
4-(2-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡n'ol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
4-(2-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡n'ol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
1.1- d¡óx¡do de (R)-4-(2-(1-(4-dorofen¡l)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
1.1- d¡óx¡do de (S)-4-(2-(1-(4-dorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoM-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
4-(2-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-((S)-1-(met¡lsulfoml)p¡n'ol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
4-(2-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-((S)-1-(met¡lsulfoml)p¡n'ol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
1.1- d¡óx¡do de (R)-4-(2-(1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
1.1- d¡óx¡do de (S)-4-(2-(1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
1.1- d¡óx¡do de ((R)-3-(2-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno;
1.1- d¡óx¡do de ((R)-3-(2-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno;
1.1- d¡óx¡do de (R)-3-(2-((R)-1-(4-dorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡ drot¡ ofeno;
1.1- d¡óx¡do de (R) -4-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-(tnfluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
1.1- d¡óx¡do de (S) -4-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(1-(3-fluoro-4-(tnfluorometox¡)feml)propan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano;
1.1- d¡óx¡do de (S)-3-(2-((R)-1-(4-dorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡dro-t¡ofeno;
1.1- d¡óx¡do de (S)-3-(2-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno;
1.1- d¡óx¡do de (S)-3-(2-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)tetrah¡drot¡ofeno;
(R) -4-(2-(1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
(S) -4-(2-(1-(4-doro-3-fluorofeml)propan-2-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol;
y las sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
6. Un proceso para produc¡r un compuesto como se ha def¡n¡do en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, comprend¡endo el proceso tratar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000077_0001
en donde cada uno de R1, R2, R2',
Figure imgf000077_0002
R9" es como se ha definido ant con un ácido borónico de fórmula (III):
Figure imgf000077_0003
en la que cada uno de R0 y R es como se ha definido en la reivindicación 1 para la fórmula (I), en presencia de Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en etanol acuoso.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además convertir el bencimidazolil-isoxazol de fórmula (I) resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.
10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en el tratamiento del cáncer.
11. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el cáncer es un cáncer que expresa el
AR.
12. Un producto que comprende
(i) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
(ii) un agente quimioterapéutico;
para la administración por separado, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
EP3334717B1 (en) 2015-08-11 2020-07-01 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB201617627D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019055877A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Forma Therapeutics, Inc. TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300
AU2019245403B2 (en) 2018-03-29 2025-02-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins
WO2019195846A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Imidazopiperazinone inhibitors of transcription activating proteins
GB201806320D0 (en) * 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
KR20250067962A (ko) 2018-06-29 2025-05-15 포르마 세라퓨틱스 인크. Creb 결합 단백질(cbp)의 저해
US12351577B2 (en) 2019-03-15 2025-07-08 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic AMP-responsive element-binding protein (CREB)
CN114007652A (zh) * 2019-06-18 2022-02-01 达纳-法伯癌症研究公司 小分子靶向溴/乙酰蛋白及其用途
CN112574189B (zh) * 2019-09-27 2024-05-31 海创药业股份有限公司 一种ep300/cbp抑制剂
CN112574191B (zh) * 2019-09-29 2024-01-23 南京圣和药业股份有限公司 异噁唑杂环类化合物及其应用
AU2021298154A1 (en) 2020-06-25 2023-02-23 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer
BR112022025911A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-10 Tolremo Therapeutics Ag Combinação de um inibidor de bromodomínio de cbp/p300 e um inibidor de egfr para uso no tratamento de um cpcnp com egfr mutante
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
CN116348112A (zh) 2020-10-02 2023-06-27 德州大学系统董事会 转录激活蛋白的咪唑并哌嗪抑制剂
JP2023544173A (ja) 2020-10-02 2023-10-20 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 転写活性化タンパク質のイミダゾピペラジン阻害剤
CN112250672B (zh) * 2020-10-21 2022-06-21 清华大学深圳国际研究生院 一种核苷碱基衍生物及其制备方法和应用
CN116670129A (zh) * 2020-12-31 2023-08-29 南京明德新药研发有限公司 苯并咪唑类化合物及其应用
CN115716822B (zh) * 2022-11-14 2025-05-16 徐州医科大学 苯并咪唑基异噁唑类化合物在制备与多发性骨髓瘤有关药物方面的应用

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670684A1 (de) 1966-04-01 1970-12-03 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten
WO1990012321A1 (en) 1989-03-31 1990-10-18 The Cancer Institute Board Halogenated dna ligand radiosensitisers for cancer therapy
US5667975A (en) 1994-05-06 1997-09-16 The University Of North Carolina Method of fluorescent detection of nucleic acids and cytoskeleton elements using bis-dicationic aryl furans
EP0777656B1 (en) 1994-08-26 2004-04-14 Auckland Division Cancer Society Of New Zealand (Incorporated) Novel dna-targeted alkylating agents
US5643935A (en) 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
US5668167A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Duke University Methods of treating microbial infections
AUPN449295A0 (en) 1995-07-28 1995-08-24 Inner And Eastern Health Care Network, The Radioprotectors
US5770617A (en) 1996-03-20 1998-06-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Terbenzimidazoles useful as antifungal agents
CA2283057A1 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
IL137351A0 (en) 1998-02-12 2001-07-24 Univ Rutgers Heterocyclic topoisomerase poisons
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
JP4507026B2 (ja) 1999-04-06 2010-07-21 東洋紡績株式会社 ハレーション防止用組成物およびそれを用いた感光性樹脂積層体
WO2000066528A2 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Slil Biomedical Corporation Quinones for treatment of diseases
JP2003513078A (ja) 1999-11-05 2003-04-08 アバンテイス・フアルマ・エス・アー オリゴベンズイミダゾール誘導体及びｄｎａ形質転換剤としてのそれらの使用
AU781375B2 (en) 1999-12-20 2005-05-19 Georgia State University Research Foundation, Inc. Diamidine compounds as DNA minor groove binders
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
EP1399163B1 (en) 2001-01-13 2007-10-10 University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds, methods and compositions useful for the treatment of bovine viral diarrhea virus (bvdv) infection and hepatitis c virus (hcv) infection
US6709929B2 (en) 2001-06-25 2004-03-23 North Carolina State University Methods of forming nano-scale electronic and optoelectronic devices using non-photolithographically defined nano-channel templates
MXPA04001153A (es) 2001-08-31 2005-02-17 Neurochem Int Ltd Derivados de amidina para tratar la amiloidosis.
AU2002349477A1 (en) 2001-11-26 2003-06-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bicyclic derivative, process for producing the same, and use
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
JP2004024114A (ja) 2002-06-26 2004-01-29 Shigeori Takenaka 電気化学的二本鎖ｄｎａ検出試薬としての新規インターカレータ
AR040847A1 (es) 2002-08-09 2005-04-20 Astrazeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles como moduladores de receptores de glutamato metabotropicos, para el tratamiento de desordenes neurologicos y psiquiatricos
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
CA2496164C (en) 2002-08-23 2010-11-09 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
US20070088067A1 (en) 2003-09-05 2007-04-19 Tidwell Richards R Novel amidine compounds for treating microbial infections
TWI347940B (en) 2003-11-07 2011-09-01 Novartis Ag Methods for synthesizing quinolinone compounds
AU2005214225B2 (en) 2004-02-19 2010-05-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfone amide derivative
US8097238B2 (en) 2004-02-27 2012-01-17 Peter Maccallum Cancer Institute Cell targeting conjugates
US20070276020A1 (en) 2004-03-08 2007-11-29 Boykin David W Dicationic Compounds For Activity Against Trichomonas Vaginalis
CA2579889A1 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 inhibitory activity
US8710038B2 (en) 2004-09-17 2014-04-29 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
EP1945209B1 (en) 2005-08-12 2018-05-30 United States Government As Represented By The Secretary of The United States Army And The U.S. Army Medical Research & Materiel Command Broad spectrum antibacterial compounds
ATE548363T1 (de) 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
WO2007070173A2 (en) 2005-10-31 2007-06-21 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
US8796277B2 (en) 2006-12-21 2014-08-05 Peter Maccallum Cancer Institute Radioprotector compounds and related methods
US20090131481A1 (en) 2007-03-27 2009-05-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription Factor Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
GB0707934D0 (en) 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7662526B2 (en) 2007-05-04 2010-02-16 Xerox Corporation Photoconductors
JP5514716B2 (ja) 2007-05-11 2014-06-04 コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
JP2009005594A (ja) 2007-06-26 2009-01-15 Kyoto Univ 遺伝子診断機能性蛍光色素の製造方法
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
EP2774927A1 (en) 2008-12-03 2014-09-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010096777A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
KR101219487B1 (ko) 2009-03-03 2013-01-15 덕산하이메탈(주) 비스벤조이미다졸 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그단말
US8748618B2 (en) 2009-05-13 2014-06-10 University Of Virginia Patent Foundation Inhibitors of inv(16) leukemia
EA020031B1 (ru) 2009-06-11 2014-08-29 Эббви Бахамаз Лтд. Противовирусные соединения
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20120142672A1 (en) 2009-07-13 2012-06-07 Tatsuki Koike Heterocyclic compound and use thereof
US9072761B2 (en) 2009-08-14 2015-07-07 Clemson University Research Foundation (Curf) Methods and compositions related to viral inhibition
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011075607A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119870A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
WO2011151618A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
CN103180308B (zh) 2010-09-28 2015-04-08 大熊制药株式会社 制备苯并咪唑衍生物的方法
WO2012044567A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
JP5906253B2 (ja) 2010-12-16 2016-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8569511B2 (en) 2011-04-01 2013-10-29 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-indazole analogs as inhibitors of the PDK1 kinase
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012167053A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
ES2555167T3 (es) 2011-07-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Nuevos derivados de indol sustituidos como moduladores de gamma secretasa
WO2013036749A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 University Of Kansas Hcv helicase inhibitors and methods of use thereof
WO2013049567A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of mycobacterial infections
US9193717B2 (en) 2011-10-13 2015-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
CN104024249A (zh) 2011-10-17 2014-09-03 埃南塔制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2013074387A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
DK2794597T3 (en) 2011-12-21 2018-01-15 Ono Pharmaceutical Co PYRIDINON AND PYRIMIDINON DERIVATIVES AS FACTOR XIA INHIBITORS
EP2809668B1 (en) 2012-02-02 2017-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
EP2647628A1 (en) 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Substituted tricyclic compounds with activity towards ep1 receptors
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
TW201412709A (zh) 2012-09-28 2014-04-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作為丙型肝炎抑制劑的螺環化合物及其在藥物中的應用
US9047780B2 (en) 2012-11-16 2015-06-02 Robert Bosch Gmbh Collision mitigation systems and methods using driver attentiveness
CA2892159A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Pooi Nguon LIM Information medium and a method of producing the same
WO2014082381A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN103880823B (zh) 2012-12-21 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
CN104981164A (zh) 2013-02-13 2015-10-14 住友化学株式会社 害虫防治组合物和其用途
JP2016516671A (ja) 2013-02-28 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いたがんの治療
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
CN111116563B (zh) 2013-06-06 2023-07-04 上海爱博医药科技有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
WO2015004533A2 (en) * 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9586944B2 (en) 2013-07-15 2017-03-07 The Scripps Research Institute Specific targeting of RNA expanded repeat sequences
WO2015031819A1 (en) 2013-08-29 2015-03-05 The Scripps Research Institute Modularly assembled small molecules for the treatment of myotonic dystrophy type 1
WO2015042438A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 The Florida International Board Of Trustees Modesto A. Maidique Campus Selective inhibition of bacterial topoisomerase i
KR20160060765A (ko) 2013-10-11 2016-05-30 제넨테크, 인크. 암 면역요법을 위한 cbp/ep300 브로모도메인 억제제의 용도
JP6217317B2 (ja) 2013-10-30 2017-10-25 株式会社リコー 色素増感太陽電池
CN104610272B (zh) 2013-11-05 2017-03-29 上海唐润医药科技有限公司 环状黄酮或异黄酮类化合物及其用途
CN103728294B (zh) 2013-12-17 2016-05-11 中国科学院化学研究所 二苯并咪唑联咔唑类化合物在用于特异性结合核酸g-四链体结构及在抗肿瘤药物中的应用
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN103952009B (zh) 2014-05-08 2015-12-30 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种近红外宽光谱金属配合物染料及其制备方法
PL408251A1 (pl) 2014-05-19 2015-11-23 Celon Pharma Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Skondensowane pochodne triazolu jako inhibitory fosfodiesterazy 10A
CN104030988B (zh) 2014-06-25 2016-07-06 上海道亦化工科技有限公司 一种基于苯并咪唑的电子传输化合物
CN104193738B (zh) 2014-08-21 2016-05-18 上海道亦化工科技有限公司 一种基于苯并咪唑的电子传输化合物
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
WO2016097870A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Zenith Epigenetics Corp. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN104710410B (zh) 2015-01-23 2017-10-10 固安鼎材科技有限公司 一种联苯并咪唑衍生物、其制备方法及其应用
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US10118920B2 (en) 2018-11-06
GB201506658D0 (en) 2015-06-03
HUE056334T2 (hu) 2022-02-28
WO2016170324A1 (en) 2016-10-27
JP2018519249A (ja) 2018-07-19
EP3286183B1 (en) 2021-08-25
DK3286183T3 (da) 2021-09-20
US20180127402A1 (en) 2018-05-10
JP6871864B2 (ja) 2021-05-19
CN107750249A (zh) 2018-03-02
EP3286183A1 (en) 2018-02-28

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