ES2891976T3

ES2891976T3 - Formulaciones a largo plazo

Info

Publication number: ES2891976T3
Application number: ES18739856T
Authority: ES
Inventors: Koenraad Andries; Maristella Bernini; Esther Basstanie
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2017-07-14
Filing date: 2018-07-13
Publication date: 2022-02-01
Anticipated expiration: 2038-07-13
Also published as: RS62362B1; EP3651736A1; KR102679979B1; KR20200028964A; CN110869004B; JP7441276B2; LT3651736T; CY1124782T1; MX393782B; JP7102500B2; JP2022130709A; HRP20211450T1; CN110869004A; US11141384B2; AU2018298855A1; SA520410975B1; US12171887B2; WO2019012100A1; PE20200336A1; HUE064651T2

Abstract

Composición farmacéutica para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la forma de una suspensión de micro o nanopartículas que comprende: (a) bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma de micro o nanopartícula, y un modificador de superficie; y (b) un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones a largo plazo

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración por vía de inyección intramuscular o subcutánea, que comprende micro o nanopartículas del compuesto inhibidor de ATP sintasa, bedaquilina (comercializada con el nombre de Sirturo®, en el que la bedaquilina está en la forma de su sal de fumarato), suspendida en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, y al uso de tales composiciones farmacéuticas en el tratamiento de infecciones bacterianas, por ejemplo tuberculosis y similares.

Antecedentes de la invención

La bedaquilina es un fármaco anti tuberculosis conocido utilizado en diversas combinaciones. Puede estar formulado en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como en la forma de fumarato de bedaquilina, comercializada con el nombre de Sirturo®. Se cree que actúa como un inhibidor de ATP sintasa, poseyendo un índice de selectividad de más de 20000 para ATP sintasa micobacteriana frente a ATP sintasa mitocondrial eucariota.

Ya se ha informado de que la bedaquilina es útil en el tratamiento de infecciones micobacterianas, así como que es útil para matar micobacterias inactivas, latentes, persistentes, en particular Mycobacterium tuberculosis, y puede en consecuencia utilizarse para tratar TB latente. Se ha descrito un uso tal de bedaquilina en varias publicaciones incluyendo los documentos de patente internacional WO 2004/011436 y WO 2006/067048. También se sabe que la bedaquilina es antibacteriana contra mycobacterium leprae, por ejemplo como se describe en "Bacterial Activities of R207910 and other Antimicrobial Agents against Mycobacterium leprae in Mice", Antimicrobial agents and Chemotherapy, Abril 2006, p 1558, y "The Diarylquinolone R207910 is Bactericidal against Mycobacterium leprae in mice and at Low Dose Administered Intermittently", Antimicrobial agents and Chemotherapy, Sept 2009, p3989. Jary et al. describen nanopartículas de lípidos cargadas con bedaquilina con una citotoxicidad reducida (URL:http://winterhalter.user.jacobs-university.de/wp-content/uploads/2016/05/talk_Jary.pdf).

El objetivo de las formulaciones a largo plazo puede ser reducir la carga de fármacos. Esto es particularmente útil para regímenes de tratamiento que pueden durar varios meses.

El número y/o el volumen de las formas farmacéuticas que se han de administrar se conocen habitualmente como "cantidad diaria de pastillas". Una cantidad diaria de pastillas elevada no es deseable por muchas razones, tales como la frecuencia de la ingesta, a menudo combinada con la inconveniencia de tener que deglutir formas farmacéuticas grandes, así como también la necesidad de guardar y transportar un gran número o volumen de pastillas. Una cantidad diaria de pastillas elevada incrementa el riesgo de que los pacientes no ingieran la dosis completa, con lo cual incumplirían el régimen posológico prescrito. Además de reducir la eficacia del tratamiento, esto también puede llevar a la aparición de resistencia (por ejemplo, en el caso de bedaquilina, resistencia bacteriana)

Sería atractivo proveer una terapia que comprenda la administración de formas de dosificación a intervalos de tiempo prolongados, tal como una semana o más, o aún un mes o más.

Se conocen diversas formulaciones en la técnica, incluyendo las de a largo plazo. Por ejemplo, se conoce la tecnología de micro y nanosuspensión para conseguir formulaciones a largo plazo en el campo de fármacos anti VIH, por ejemplo como se describe en las solicitudes de patente internacionales WO 2007/147882 y WO 2012/140220. Además, las nanopartículas conocidas en la técnica, han sido descritas, por ejemplo, en la publicación EP-A-0 499 299. Tales partículas tienen un tamaño de partícula medio en la gama submicrónica y constan de partículas de una sustancia farmacológica cristalina que tiene un modificador de superficie absorbido en su superficie. También se han utilizado nanopartículas para formular principios activos solubles en agua deficientes.

Se describen a continuación formulaciones a largo plazo del fármaco bedaquilina contra la tuberculosis. Se ha encontrado actualmente que el compuesto bedaquilina puede formularse en micro o nanopartículas y que tales formulaciones pueden utilizarse como formulaciones a largo plazo (o depósito), que pueden utilizarse en el tratamiento de diversas infecciones bacterianas, incluyendo por ejemplo la tuberculosis.

Se habría pensado que existen retos para tales formulaciones basándose en las propiedades farmacocinéticas (FC) de los fármacos para la tuberculosis, incluyendo bedaquilina, y la necesidad de mantener los niveles en plasma por encima de un nivel mínimo teniendo en cuenta estas propiedades FC. La semivida de eliminación terminal media de bedaquilina y el metabolito N-monodesmetilo (también conocido como metabolito M2) es de aproximadamente 5.5 meses. La fase de eliminación terminal larga probablemente refleja la liberación lenta de bedaquilina y M2 desde tejidos periféricos. En octubre de 2016 en la Conferencia UNION en Liverpool, Susan Swindells, de la University of Nebraska Medical Center, presentó “Experience from Long-Acting HIV Drug Development” donde se resumía que los fármacos para las tuberculosis existentes no eran los candidatos ideales (a una larga duración) y que faltaban modelos farmacodinámicos seguros.

Además, la invención hace referencia a la administración intermitente de estas formulaciones de micro o nanopartículas a intervalos de tiempo de una semana o más que dan como resultado niveles en plasma que pueden ser suficientes para suprimir el crecimiento de la infección micobacteriana. Esto permite reducir el número de administraciones con lo cual resulta beneficioso en términos de carga de comprimidos y de cumplimiento de ingesta del fármaco por parte del paciente. Las formulaciones de micro o nanopartículas de bedaquilina de la invención pueden ser por tanto útiles en tratamientos a largo plazo de infecciones micobacterianas (por ejemplo, tuberculosis, incluyendo tuberculosis latente y lepra).

La administración intermitente de formulaciones de micro o nanopartículas a intervalos de tiempo de una semana o más además dan como resultado niveles en plasma que pueden ser suficientes para proporcionar prevención contra la transmisión de infección micobacteriana. Además, en este caso, se requiere un número reducido de administraciones, lo cual nuevamente resulta ventajoso en términos de carga de comprimidos y cumplimiento con la ingesta del fármaco por el individuo con riesgo de ser infectado.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la forma de una suspensión de micro o nanopartículas que comprende:

(a) bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma de micro o nanopartícula, y un modificador de superficie; y

(b) un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable,

en el que puede hacerse referencia a una composición tal en el presente documento como “composición/composiciones de la invención”.

La composición de la invención es una suspensión, a través de la que indicamos que el principio activo bedaquilina está suspendido en el vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.

La composición de la invención (es decir, la suspensión) contiene un modificador de superficie, que puede estar absorbido en la superficie del principio activo bedaquilina.

En una realización, la presente invención se refiere por tanto a una composición farmacéutica para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la forma de una suspensión de micro o nanopartículas que comprende:

(a) bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma de micro o nanopartícula, que tiene un modificador de superficie absorbido a la superficie del mismo; y

(b) un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable; en el que está suspendido el principio activo bedaquilina.

La invención se refiere además a un método de tratamiento de un sujeto infectado con micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum. En una realización, las micobacterias son Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la forma latente o inactiva) o Mycobacterium leprae. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente adecuadas para el tratamiento de Mycobacterium leprae y la forma latente o inactiva de Mycobacterium tuberculosis. Esto es porque para tratar estas infecciones específicas, una concentración más baja de bedaquilina en el plasma peude ser eficaz contra tal infección, por ejemplo como se describe en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 2009, p. 3989-3991 por Robert Gelber, Koen Andries et al (en el cual, esencialmente, se informa de que la dosificación baja e intermitente con bedaquilina es prometedora para los pacientes de lepra; si bien la dosis mínima que mata el 99% de los bacilos para M. tuberculosis es 30 mg/kg/sem, para lepra es < 5.0 mg/kg/sem, y por tanto la dosificación una vez al mes puede ser tan eficaz como 5 días a la semana; otras publicaciones del efecto de la bedaquilina en Mycobacterium leprae en ratones incluyen Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 2006, p. 1558-1560 por Baohong Ji, Koen Andries et al). Por tanto, las composiciones de la invención pueden ser particularmente adecuadas en un método para el tratamiento de un sujeto infectado con Mycobacterium leprae y la forma latente/inactiva de Mycobacterium tuberculosis. Tales métodos de tratamiento de un sujeto infectado con micobacterias patógenas comprenden la administración, por vía intramuscular o inyección subcutánea, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se especifica anterior o posteriormente. O, alternativamente, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica como se especifica anterior o posteriormente, para la elaboración de un medicamento para tratar una infección de micobacterias patógenas (o para utilizar tal medicamento en un régimen de tratamiento particular como se describe en el presente documento). En una realización, la composición es para el tratamiento a largo plazo de infección de micobacteria patógena. En una realización, la infección micobacteriana patógena puede, como se describe anterior o posteriormente, como una infección que necesita tratamiento a largo plazo (en una realización adicional, una infección que puede además ser tratada a niveles de concentración en plasma relativamente bajos de bedaquilina o su metabolito activo, por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis latente/inactiva o, en una realización particular, Mycobacterium leprae).

En otro aspecto, se provee un método para el tratamiento a largo plazo de un sujeto infectado con micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium and M. marinum, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se explica anterior o posteriormente, para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea; en donde la composición es administrada o será administrada de manera intermitente con intervalos que se encuentran en el rango entre una semana a un año, o entre una semana y dos años. O, alternativamente, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica como se especifica anterior o posteriormente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de un sujeto infectado con micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea, en donde la composición es administrada o será administrada de manera intermitente con intervalos que se encuentran en el rango entre una semana a un año, o entre una semana y dos años. Por tanto, se entenderá que el término “tratamiento a largo plazo” se refiere al tratamiento en el que una dosis o una administración (por ejemplo, vía intramuscular o inyección subcutánea) tendrá un efecto terapéutico persistente a lo largo de un periodo de tiempo, como se describe en el presente documento, por ejemplo un efecto terapéutico persistente a lo largo de varias horas, semanas o meses (por ejemplo en una realización, a lo largo de un periodo de al menos o hasta un mes, tres meses o seis meses); vea ejemplos. Dicho de otra manera, tratamiento a largo plazo puede hacer referencia a, donde hay más de una dosis/administración, al largo periodo de tiempo (como se describe en el presente documento) entre las dosis/administraciones, es decir, los intervalos son un largo periodo de tiempo como se describe en el presente documento.

En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento a largo plazo de un sujeto infectado con micobacterias patógenas (por ejemplo, de cualquiera de los tipos como se describe en el presente documento), como se describe en el presente documento (por ejemplo, anteriormente) en el que una dosis o administración (por ejemplo de la cantidad descrita en la presente, por ejemplo posteriormente) se proporciona/necesita (y tiene un efecto persistente, por ejemplo a lo largo de un periodo de tiempo descrito en el presente documento). En otro aspecto, se proporciona un régimen de tratamiento a largo plazo tal, donde se proporcionan/necesitan dos dosis o administraciones tales, cuyas dosis/administraciones se dan a intervalos, donde el periodo de tiempo de intervalo es como se describe en el presente documento, por ejemplo, un periodo de al menos o hasta un mes, tres meses o seis meses - por ejemplo para un periodo de tiempo en el que dura el efecto terapéutico persistente). En una realización adicional, se proporciona un régimen de tratamiento a largo plazo, en el que se proporcionan/necesitan tres dosis o administraciones tales en tales intervalos como se describe en el presente documento. En todavía una realización adicional, se proporciona un régimen de tratamiento a largo plazo como se describe en el presente documento pero que está precedido de una fase de tratamiento inicial (que no es un régimen de tratamiento a largo plazo, por ejemplo ciclo de administración una vez al día, que dura una semana, dos semanas, tres semanas o un mes).

La invención se refiere además a un método para la prevención de una infección micobacteriana patógena en un sujeto con riesgo de ser infectado por una infección por microbacterias patógenas, donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz en la prevención de una infección por micobacterias patógenas, de una composición farmacéutica especificada anterior o posteriormente, a dicho sujeto. O, como alternativa, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica especificada anterior o posteriormente para la elaboración de un medicamento para la prevención de una infección por micobacterias patógenas en un sujeto con riesgo de ser infectado por la infección por micobacterias patógenas.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de prevención a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas en un sujeto con riesgo de ser infectado por una infección por micobacterias patógenas, donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica especificada anterior o posteriormente, en donde la composición se administra o será administrada de manera intermitente con intervalos que se encuentran en el rango entre una semana y un año, o entre una semana y dos años.

La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica especificada anterior o posteriormente, para la elaboración de un medicamento para la prevención a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas en un sujeto con riesgo de ser infectado por una infección por micobacterias patógenas, en donde la composición se administra o será administrada de manera intermitente con intervalos que se encuentran en el rango entre una semana y un año, o entre una semana y dos años.

En una realización, la invención se refiere a un uso o a un método como se indica en la presente, en donde la composición farmacéutica se administra o será administrada con intervalos que se encuentran en el rango entre una semana y un mes, o en el rango entre un mes y tres meses, o en el rango entre tres meses y seis meses, o en el rango entre seis meses y doce meses, o en el rango entre 12 meses y 24 meses.

En otra forma de realización, la invención se refiere a un uso o un método como se indica en la presente, en donde la composición farmacéutica se administra o será administrada una vez cada dos semanas, o una vez por mes, o una vez cada tres meses.

Se describirán a continuación composiciones farmacéuticas adicionales, métodos de tratamiento o prevención, así como usos para la elaboración de tratamientos basándose en estas composiciones y están destinados a ser parte de la presente invención.

La invención también se describe con referencia a las siguientes figuras:

Figura 1 : “Cinética de plasma de TMC207 (bedaquilina; BDQ) y M2 (metabolito de bedaquilina; véase en el presente documento) en ratón, después de una única dosis de 30 mg/kg”

Figura 2 : “Cinética de plasma de TMC207 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 200 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1A y 1B, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 160 mg/kg” (en la figura TMC207 se denomina UD)

Figura 3 : “Cinética de plasma de M2 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 200 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1A y 1B, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 160 mg/kg” (en la figura M2 se denomina “met”)

Figura 4 : “Cinética de plasma de TMC207 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 100 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1C y 1D, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 80 mg/kg” (en la figura TMC207 se denomina UD)

Figura 5 : “Cinética de plasma de M2 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 100 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1C y 1D, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 80 mg/kg” (en la figura M2 se denomina “met”)

Figura 6 : “Cinética de plasma de TMC207 en ratas macho cuando se administra por vía IM o SC con microformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1B, es decir la microsuspensión) a una dosis de 40 mg/kg” y “Cinética de plasma de TMC207 en ratas macho cuando se administra por vía IM o SC con microformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1A, es decir la nanosuspensión) a una dosis de 40 mg/kg”

Figura 7 : “Cinética de plasma de TMC207 en perros beagle macho cuando se administra por vía IM o SC con microformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1B) a una dosis de 40 mg/kg” y “Cinética de plasma de TMC207 en perros beagle macho cuando se administra por vía IM o SC con nanoformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1A) a una dosis de 40 mg/kg”

Descripción detallada de la invención

El compuesto utilizado en la invención es el compuesto TMC207, también denominado bedaquilina.

Puede utilizarse bedaquilina en su forma no salina o como una sal farmacéuticamente aceptable adecuada, tal como una forma salina de adición ácida o una forma de sal de adición base. En una realización, la bedaquilina está en su forma no salina en composiciones de la invención

Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables se definen como que comprenden las formas salinas de adición de ácido no tóxicas activas que pueden formarse con bedaquilina. Dichas sales de adición de ácido se pueden obtener tratando la forma libre de bedaquilina con ácidos adecuados, por ejemplo, ácido inorgánicos, por ejemplo, ácido halhídrico, en particular, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. En particular, se considera la sal de fumarato, teniendo en cuenta que es la forma utilizada en el producto ya comercializado Sirturo®.

Pueden prepararse posibles formas salinas de adición de base no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas de base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y lisina.

A la inversa, dichas formas salinas de adición de ácido o base se pueden convertir en las formas libres tratándolas con una base o un ácido adecuado.

El término sal de adición como se utiliza en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que la bedaquilina así como las sales de la misma son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

Cuando se hace referencia en el presente documento a bedaquilina (o TMC207), se refiere a la forma esteroeisomérica única que se utiliza en el producto comercializado Sirturo® y que se da a conocer en el documento WO2004/011436 como un agente antimicobacteriano.

Se ha encontrado que las propiedades fisicoquímicas de la bedaquilina permiten la elaboración de suspensiones de micro o nano partículas con propiedades farmacocinéticas únicas por cuanto se pueden usar para el tratamiento a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas, así como para la prevención a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas y para este propósito solamente se requiere una cantidad limitada de administraciones del fármaco. Esto resulta beneficioso en términos de la carga de comprimidos, así como del cumplimiento del paciente con el régimen de dosis prescrito.

Como se utiliza en el presente documento, el término “tratamiento de una infección por micobacterias patógenas” hace referencia al tratamiento de un sujeto que está infectado con una infección por micobacterias patógenas.

El término “prevención de una infección por micobacterias patógenas” se relaciona con la prevención o con la manera de evitar que un sujeto sea infectado con micobacterias patógenas. La fuente de infección puede ser diversa, por ejemplo, un material que contiene una infección por micobacterias patógenas.

Los términos “cantidad terapéuticamente eficaz”, “una cantidad, eficaz para prevenir una infección por micobacterias patógenas” y términos similares se refiere a cantidades, o concentraciones, de las composiciones de la invención (o cantidades/concentraciones del principio activo bedaquilina en tales composiciones) que da como resultado niveles en plasma efectivos. Con “niveles en plasma efectivos” se hace referencia a aquellos niveles en plasma de bedaquilina que proporcionan tratamiento eficaz o prevención eficaz de una infección por micobacterias patógenas. Esto es porque la cantidad/dosis/administración dada puede estar vinculada a los niveles de exposición deseados o los niveles de plasma deseados para el tratamiento/prevención eficaz, por ejemplo, como se describe en el presente documento (vea por ejemplo los ejemplos).

El término “sujeto” se refiere en particular a un ser humano.

El término “micro o nanopartículas” se refiere a partículas en el rango nanométrico o micrométrico. El tamaño de las partículas debe ser por debajo de un tamaño máximo por encima cuya administración por vía subcutánea o inyección intramuscular se vuelve deficiente o incluso ya no es posible. Dicho tamaño máximo depende, por ejemplo, de las limitaciones impuestas por el diámetro de la aguja o por reacciones adversas del cuerpo a partículas grandes, o ambas.

En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden bedaquilina en forma de micropartículas. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden bedaquilina en forma de nanopartículas.

El tamaño de partícula eficaz promedio de las micro o nanopartículas de la presente invención pueden ser menor que aproximadamente 50 pm, o menor que aproximadamente 20 pm, o menor que aproximadamente 10 pm, o menor que aproximadamente 1000 nm, o menor que aproximadamente 500 nm, o menor que aproximadamente 400 nm, o menor que aproximadamente 300 nm, o menor que aproximadamente 200 nm. El límite inferior del tamaño de partícula eficaz promedio puede ser bajo, por ejemplo, tan bajo como aproximadamente 100 nm o tan bajo como aproximadamente 50 nm. En una realización, el tamaño de partícula eficaz promedio está en el rango de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 50 pm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 20 pm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 10 pm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm, aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 400 nm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 300 nm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 250 nm, o aproximadamente 100 nm a aproximadamente 250 nm, o aproximadamente 150 nm a aproximadamente 220 nm, o 100 a 200 nm, o aproximadamente 150 nm a aproximadamente 200 nm, por ejemplo, aproximadamente 130 nm, o aproximadamente 150 nm. Por ejemplo, tanto después de la preparación y después de un periodo de tiempo de hasta 3 meses (por ejemplo, cuando se almacena a temperaturas de aproximadamente 5°C, 25°C y 40°C) generalmente:

- las microsuspensiones pueden tener, en una realización, una D90 de entre aproximadamente 3 y 10 pm (por ejemplo, aproximadamente 3.5, 4 o 5 pm) y una D50 de entre aproximadamente 2 y 4 pm (por ejemplo, aproximadamente 3 pm)

- las nanosuspensiones pueden tener, en una realización, una D90 de entre aproximadamente 0.5 y 1.5 pm (por ejemplo, aproximadamente o menos de 1 pm o aproximadamente, o menos de aproximadamente 1000 pm) y una D50 de entre aproximadamente 0.1 y 0.5 pm (por ejemplo, aproximadamente 0.3 pm, o menos de aproximadamente 300 nm).

En una realización, se utilizan las micropartículas, donde el tamaño de partícula eficaz promedio, como se midió por D10, D50 y/o D90 (en una realización como se midió por D50) está por debajo de aproximadamente 50 pm, o por debajo de aproximadamente 20 pm y por encima de aproximadamente 0.1 pm (100 nm). En una realización, el rango para tales micropartículas utilizadas en las composiciones de la invención es entre aproximadamente 20 pm y aproximadamente 0.1 pm (en una realización adicional entre aproximadamente 15 pm y por encima de aproximadamente 0.2 pm (200 nm) y en una realización adicional entre aproximadamente 10 pm y por encima de 0.5 pm (500 nm), por ejemplo entre aproximadamente 10 pm y por encima de 1 pm o por debajo de aproximadamente 1000 nm, o por debajo de aproximadamente 500 nm, o por debajo de aproximadamente 400 nm, o por debajo de aproximadamente 300 nm, o por debajo de aproximadamente 200 nm. Los valores anteriores se refieren a mediciones después de preparación. En una realización, pueden también hacer referencia a mediciones después de un periodo de tiempo de hasta 3 meses (por ejemplo, después de 5 días, una semana, dos semanas, un mes, dos meses o tres meses) y almacenadas a diversas temperaturas (por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 5°C, 25°C y 40°C).

La expresión "tamaño de partícula eficaz promedio", tal como se utiliza en la presente, tiene su significado convencional con el que estará familiarizado un experto en la técnica y se puede medir utilizando técnicas de medición del tamaño de partícula conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, fraccionamiento por flujo de campo de sedimentación, espectroscopía de correlación de fotones, difracción de láser o centrifugación de discos. Los tamaños de partícula eficaces promedio mencionados en la presente se pueden relacionar con las distribuciones del volumen de las partículas. En ese caso, "un tamaño de partícula eficaz promedio menor que aproximadamente 50 pm" significa que por lo menos un 50% del volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula menor que el promedio eficaz de 50 pm y lo mismo se aplica a los demás tamaños de partícula eficaces mencionados. De una forma similar, los tamaños de partícula eficaces medios se pueden relacionar con las distribuciones en peso de las partículas, pero normalmente esto dará como resultado el mismo o aproximadamente el mismo valor para el tamaño de partícula eficaz medio.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención proveen liberación del principio activo bedaquilina sobre un período de tiempo prolongado y por ello también se les puede llamar composiciones de liberación sostenida o retardada. Después de la administración, las composiciones de la invención permanecen en el cuerpo y liberan de manera continua bedaquilina, manteniendo dichos niveles de este principio activo en el sistema del paciente por un período de tiempo prolongado, proporcionando de esa manera, y durante dicho período, el tratamiento apropiado o la prevención de una infección por micobacterias patógenas. Debido al hecho de que las composiciones farmacéuticas de la invención permanecen en el cuerpo y liberan de manera continua bedaquilina (y su metabolito activo, denominado M2 en el presente documento; vea más adelante, el metabolito sustituido por metilo), pueden denominarse composiciones farmacéuticas adecuadas como formulaciones (o depósitos) de larga duración.

Según se usa en la presente, el término “período de tiempo prolongado”, se refiere a un término (o período de tiempo) que se puede encontrar en el rango de una semana hasta un año o hasta dos años, o un término en el rango de una a dos semanas o de dos a tres semanas, o de tres a cuatro semanas o un término en el rango entre uno y dos meses o de dos a tres meses o de tres a cuatro meses o de tres a seis meses o de seis meses a 12 meses o de 12 meses a 24 meses o un término que se encuentra en el rango de varios días, por ejemplo 7, 10 ó 12 días, o varias semanas, por ejemplo 2, 3 ó 4 semanas, o un mes, o varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o seis meses o aún más, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden aplicar en el tratamiento a largo plazo o en la prevención a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas, o en otras palabras, se pueden usar en el tratamiento de una infección por micobacterias patógenas o en la prevención de una infección por micobacterias patógenas, durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones de la invención son efectivas en el tratamiento o prevención de una infección por micobacterias patógenas por un período de tiempo prolongado, por ejemplo, durante por lo menos aproximadamente una semana o más, o durante aproximadamente 1 mes o más. La expresión "efectiva durante por lo menos aproximadamente una semana o más", significa que el nivel en plasma del principio activo, bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) debería encontrarse por encima de un valor umbral. En caso de que aplicación terapéutica, dicho valor umbral es el nivel de plasma inferior al que bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) proporciona tratamiento eficaz de una infección por micobacterias patógenas. En caso de aplicación en la prevención de una infección por micobacterias patógenas dicho valor umbral es el nivel de plasma inferior al que bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) es eficaz en prevenir la transmisión de una infección por micobacterias patógenas.

El término “a largo plazo”, por ejemplo, según se usa con relación a “la prevención a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas” o “un tratamiento a largo plazo de una infección por micobacterias patógenas” o terminología similar, son términos que abarcan el rango de una semana hasta un año o hasta dos años o más, tal como cinco o 10 años. En particular, en el caso del tratamiento de una infección por micobacterias patógenas, dichos períodos serán prolongados, en el orden de uno a varios meses, un año o más. Dichos períodos también pueden ser relativamente cortos, en particular en el caso de una prevención. Los períodos más cortos son de varios días, por ejemplo 7, 10 ó 12 días, o varias semanas, por ejemplo 2, 3 ó 4 semanas, o un mes, o varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o seis meses o aún más, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses. En una realización, los métodos y los usos de acuerdo con la presente invención son para la prevención de una infección por micobacterias patógenas durante un mes, o varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o seis meses o aún más, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a diversos intervalos de tiempo. Cuando se usan en la prevención de una infección por micobacterias patógenas, las composiciones farmacéuticas de esta invención solamente se pueden administrar una vez o un número limitado de veces tal como dos veces, tres, cuatro, cinco o seis veces, o más. Esto puede ser recomendable cuando se requiere prevención por un período de tiempo limitado, tal como el período durante el cual existe riesgo de infección.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a los intervalos de tiempo mencionados previamente, tal como un intervalo de tiempo que se encuentra en el rango entre una semana y un mes, o en el rango entre un mes y tres meses, o en el rango entre tres meses y seis meses, o en el rango entre seis meses y doce meses. En una forma de realización, la composición farmacéutica se puede administrar una vez cada dos semanas, o una vez por mes o una vez cada tres meses. En otra forma de realización, el intervalo de tiempo se encuentra en el rango de una a dos semanas, o de dos a tres semanas, o de tres a cuatro semanas, o el intervalo de tiempo se encuentra en el rango entre uno y dos meses, o entre dos y tres meses, o entre tres y cuatro meses, o entre tres y seis meses, o entre seis meses y 12 meses, o entre 12 meses y 24 meses. El intervalo de tiempo puede ser de por lo menos una semana, pero también de varias semanas, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 semanas, o a intervalos de tiempo de un mes, o de varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 meses o aún más, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses. En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran con intervalos de uno, dos o tres meses. Estos períodos más prolongados entre cada administración de las composiciones farmacéuticas de la invención también proveen mejoras en términos de la carga de comprimidos y del cumplimiento del paciente con la ingesta. Para mejorar aún más el cumplimiento, se puede instruir a los pacientes para que tomen su medicación un determinado día de la semana, donde la composición se administra según un programa semanal o un determinado día del mes en el caso de un programa mensual.

La extensión de los intervalos de tiempo entre cada administración de una composición de la presente invención puede variar. Por ejemplo, dichos intervalos de tiempo se pueden seleccionar en función de los niveles en plasma. Los intervalos pueden ser más cortos cuando los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) son considerados demasiado bajos, por ejemplo, cuando se acercan al nivel en plasma mínimo especificado de aquí en adelante. Los intervalos pueden ser más largos cuando los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) son considerados demasiado altos. En una forma de realización, las composiciones de la invención se administran a intervalos de tiempo iguales. Las composiciones se pueden administrar sin ninguna administración adicional interyacente o, en otras palabras, las composiciones se pueden administrar en puntos particulares en el tiempo separados entre sí por un período de tiempo de extensión variable o igual, por ejemplo, un período de tiempo de por lo menos una semana, o cualquier otro período de tiempo especificado en la presente, durante el cual no se administra bedaquilina adicional. Los intervalos de tiempo de la misma extensión tienen la ventaja que el programa de administración es simple, por ejemplo, la administración puede ser el mismo día en la semana, o el mismo día en el mes. Por ello es que dicho programa de administración comprende una “carga de comprimidos” limitada, contribuyendo de esa manera beneficiosamente con el cumplimiento por parte del paciente con el régimen de dosificación prescrito.

La concentración (o

de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) en el plasma de un sujeto tratado con el mismo generalmente se expresa como masa por unidad de volumen, típicamente en nanogramos por mililitro (ng/ml). Para mayor conveniencia, esta concentración se conoce en la presente como la “concentración de fármaco en plasma” o la “concentración en plasma”.

La dosis (o cantidad) de bedaquilina administrada, depende de la cantidad de bedaquilina en las composiciones farmacéuticas de la invención, o de la cantidad administrada de una composición dada. Cuando se desean niveles en plasma más altos, se puede administrar cualquiera o ambos de una composición de mayor concentración de bedaquilina, o más de una composición dada. Esto se aplica a la inversa si se desean niveles en plasma más bajos. También se puede seleccionar una combinación de intervalos de tiempo variables y dosificaciones variables para lograr determinados niveles en plasma deseados.

La dosis (o cantidad) de bedaquilina administrada también depende de la frecuencia de las administraciones (es decir, el intervalo de tiempo entre cada administración). Habitualmente, la dosis será mayor cuando las administraciones son menos frecuentes. Todos estos parámetros se pueden usar para dirigir los niveles en plasma a los valores deseados.

El régimen de dosificación también depende de si se considera la prevención o el tratamiento de una infección por micobacterias patógenas. En caso de terapia, la dosis de bedaquilina administrada o la frecuencia de dosificación, o ambas, se seleccionan de modo que la concentración en plasma de bedaquilina se mantiene por encima de un nivel en plasma mínimo. El término “nivel en plasma mínimo” (o C^min) en este contexto hace referencia al nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) que proporciona tratamiento eficaz de la infección por micobacterias patógenas. En particular, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se mantiene a un nivel por encima de un nivel en plasma mínimo de aproximadamente 10 ng/ml, o por encima de aproximadamente 15 ng/ml, o por encima de aproximadamente 20 ng/ml, o por encima de aproximadamente 40 ng/ml. El nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) puede mantenerse por encima de un nivel en plasma mínimo que es mayor, por ejemplo, por encima de aproximadamente 50 ng/ml, o por encima de aproximadamente 90 ng/ml, o por encima de aproximadamente 270 ng/ml, o por encima de aproximadamente 540 ng/ml. En una realización, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se mantiene a un nivel por encima de aproximadamente 13.5 ng/ml o se mantiene a un nivel por encima de aproximadamente 20 ng/ml. O, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se puede mantener dentro de determinados rangos, en particular rangos que comienzan a partir de un nivel en plasma mínimo seleccionado entre los mencionadas previamente y que termina a niveles en plasma más altos seleccionados entre los mencionados previamente y seleccionados entre 500 ng/ml y 1000 ng/ml (por ejemplo entre 10 y 15, entre 10 y 20, entre 10 y 40, etc., o entre 15 y 20, o entre 15 y 40, o entre 15 y 90, etc., o entre 20 y 40, entre 20 y 90, o entre 20 y 270, etc., o entre 40 y 90, entre 40 y 270, o de 40 -540, etc., cada vez desde aproximadamente el valor indicado en ng/ml y hasta aproximadamente el valor indicado en ng/ml). En una realización, dicho rango comprende entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 90, entre 90 y 270, entre 270 y 540, entre 540 y 1000, cada vez entre aproximadamente el valor indicado en ng/ml y aproximadamente el valor indicado en ng/ml.

Los niveles en plasma bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) deberían mantenerse por encima de los niveles en plasma mínimos mencionados previamente porque a los niveles menores es posible que la bacteria ya no sea suprimida suficientemente de modo que se puede multiplicar con el riesgo adicional de la aparición de mutaciones.

En el caso de prevención, el término “nivel en plasma mínimo” (o C^min) hace referencia al nivel en plasma mínimo de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) que proporciona tratamiento/prevención eficaz de la infección.

En particular, en el caso de prevención, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se puede mantener a un nivel por encima del nivel en plasma mínimo mencionado previamente con relación a una terapia. Sin embargo, en la prevención el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se puede mantener a un nivel más bajo, por ejemplo, a un nivel por encima de aproximadamente 4 ng/ml, o aproximadamente 5 ng/ml, o aproximadamente 8 ng/ml. Los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se deben mantener preferiblemente por encima de estos niveles en plasma mínimos debido a que en niveles inferiores, puede que los fármacos dejen de ser eficaces, lo cual incrementa el riesgo de que se produzca transmisión o infección. Los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se pueden mantener a niveles algo mayores para contar con un margen de seguridad. Dichos niveles más altos comienzan desde aproximadamente 50 ng/ml o más. El nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se puede mantener a un nivel que se encuentra en los rangos mencionados previamente con relación a una terapia, pero donde los límites menores incluyen niveles en plasma de aproximadamente 4 ng/ml, o aproximadamente 5 ng/ml, o aproximadamente 8 ng/ml.

Una ventaja de la bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) es que puede utilizarse hasta niveles en plasma relativamente altos sin ningún efecto secundario importante. Las concentraciones en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) pueden alcanzar niveles relativamente altos, pero como con cualquier fármaco no debe exceder un nivel en plasma máximo (o C^max), que es el nivel en plasma en el que la bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) causa efectos secundarios importantes. Adicionalmente, también debe tenerse en cuenta la liberación del compuesto desde el tejido, que no se cuenta dentro de los niveles en plasma. Según se usa en la presente, el término “efectos secundarios significativos” significa que los efectos secundarios están presentes en una población relevante de pacientes hasta el grado en que los efectos secundarios afectan el funcionamiento normal del paciente. En una forma de realización, la cantidad y la frecuencia de las administraciones de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) que serán administradas se seleccionan de modo que las concentraciones en plasma se mantienen por un plazo largo a un nivel que comprende entre un nivel en plasma máximo (o C^máx, especificada precedentemente) y un nivel en plasma mínimo (o C^min, especificada precedentemente).

En determinados casos puede ser deseable mantener los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) a niveles relativamente bajos, por ejemplo, tan próximo como sea posible a los niveles en plasma mínimos especificados en la presente. Esto permitirá reducir la frecuencia de las administraciones y/o la cantidad de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) administrada con cada administración. También permitirá evitar los efectos secundarios indeseables, que contribuirán en la aceptación de las formas de dosificación en la mayoría de los grupos de población de interés que son personas saludables con riesgo de ser infectados y por ello tienden a tolerar menos los efectos secundarios. Los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se pueden mantener a niveles relativamente bajos en el caso de prevención. Una realización se refiere a usos o métodos de prevención de una infección, especificada precedentemente o de aquí en adelante, en donde el nivel en plasma mínimo de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) es como se indica en la presente y el nivel máximo en plasma es aproximadamente igual al nivel en plasma más bajo que permite que el principio activo pueda actuar terapéuticamente, también como se indica en la presente.

En otras realizaciones, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se mantiene a un nivel por debajo de un nivel en plasma máximo menor de aproximadamente 10 ng/ml, más particularmente de aproximadamente 15 ng/ml, en particular de aproximadamente 20 ng/ml, aún más particularmente de aproximadamente 40 ng/ml. En una realización particular, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se mantiene a un nivel por debajo de aproximadamente 13.5 ng/ml. En una realización, el nivel en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se mantiene en un intervalo entre el nivel máximo menor especificado previamente, y los niveles en plasma mínimos mencionados con relación a una prevención. Por ejemplo, los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) se mantienen por debajo de aproximadamente 10 ng/ml y por encima de un nivel mínimo de aproximadamente 4 ng/ml.

En otros casos puede resultar deseable mantener los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) a niveles relativamente más altos, por ejemplo, cuando existe un riesgo alto de infección y las dosis más frecuentes y/o más altas no constituyen un problema. En estos casos, el nivel en plasma mínimo puede ser igual al nivel en plasma más bajo de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) que proporciona tratamiento eficaz de una infección por micobacteria patógena, tal como los niveles específicos mencionados en el presente documento.

En el caso de prevención, la dosis a administrar debe ser calculada en una base de aproximadamente 0.2 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día, o aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 5 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 3 mg/día. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 350 mg, en particular de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 350 mg, en particular de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 70 mg, o aproximadamente 14 mg a aproximadamente 35 mg, por ejemplo aproximadamente 35 mg, o a una dosis mensual de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 3000 mg, en particular aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg, más en particular de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 60 mg a aproximadamente 150 mg, por ejemplo aproximadamente 150 mg. Pueden calcularse fácilmente dosis para otros regímenes de dosificación multiplicando la dosis diaria con el número de días entre cada administración.

En el caso de una terapia, la dosis que será administrada debería ser algo más alta y debería calcularse sobre la base de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 150 mg/día, o de entre aproximadamente 2 mg/día y aproximadamente 100 mg/día, o de entre aproximadamente 5 mg/día y aproximadamente 50 mg/día, o entre aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 25 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 15 mg/día. Las correspondientes dosis semanales o mensuales se pueden calcular como se indicó previamente. Para las aplicaciones en una prevención, las dosis pueden ser más bajas, aunque se puede usar la misma dosificación que para las aplicaciones terapéuticas. En una realización, la dosis/administración se da a intervalos mensuales o intervalos trimestrales o semestrales, siendo la duración total del tratamiento tres, seis o 12 meses. En los casos en los que la dosis/administración es mensual, trimestral o semestral, en una realización, la dosis dada (por ejemplo, en sujetos humanos) se calcula sobre la base de una dosis diaria de 400 mg dada durante 2 semanas. Por tanto, la cantidad total de bedaquilina dada por dosis puede ser de aproximadamente 5600 mg (por ejemplo, en el rango de 3000 y 8000 mg), pero puede ser hasta un quinto de una cantidad tal (por ejemplo, en el rango de 500 y 2000 mg, por ejemplo, entre aproximadamente 1000 y 1500 mg).

En otra realización, en el caso de prevención o en una terapia particular, las dosis pueden estar también expresadas en mg/kg. Por ejemplo, en los ejemplos, determinadas dosis pueden administrarse basándose en el peso (de, por ejemplo, el mamífero y como se muestra en los ejemplos aquí, en ratón) y por tanto pueden utilizarse dosis entre 1 mg/kg y 1000 mg/kg (por ejemplo, pueden utilizarse 40 mg/kg, 80 mg/kg, 160 mg/kg, 320 mg/kg o 480 mg/kg) y tales dosis pueden seguir siendo eficaces durante un periodo de 4 semanas, 8 semanas o 12 semanas (por ejemplo como se muestra en los ejemplos). Por ejemplo, una dosis puede tomarse cada 4 semanas (visto efectivamente como un régimen de tratamiento de 12 semanas, es decir tres dosis en total) o puede tomarse una sola dosis, que efectivamente proporciona tratamiento suficiente (por ejemplo, como se define por reducción en UFC, vea ejemplos) como puede evidenciarse monitorizando durante un periodo de 12 semanas. Por tanto, en un aspecto, para tratar la infección bacteriana puede tomarse una dosis (por ejemplo, entre 1mg/kg y 1000 mg/kg, por ejemplo, entre 2 mg/kg y 500 mg/kg) o puede tomarse una dosis tal cada 4 semanas (por ejemplo, pueden tomarse dos o tres dosis tales). Tal dosis depende de la infección bacteriana a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento de tuberculosis latente o lepra, pueden necesitarse dosis más bajas (en comparación con tuberculosis resistente a múltiples fármacos) dado que se necesita una cantidad más baja de bedaquilina para controlar las bacterias. Un ejemplo de esto se describe más adelante (ejemplo 3), donde se indica que en ratón una dosis de 160 mg/kg puede reducir suficientemente UFC en el modelo de ratón de infección por tuberculosis latente - también se vio que dos o tres dosis de 160 mg/kg (siendo la segunda y la tercera dosis administrada en las semanas 4 y 8, respectivamente) eran también eficaces en ese modelo.

Se ha encontrado que, una vez administrados, los niveles en plasma de bedaquilina (y/o su metabolito activo M2) son más o menos estables, es decir, fluctúan dentro de márgenes limitados. Se ha encontrado que los niveles en plasma se acercan más o menos a un modo de estado estable o que se aproximan a una velocidad de liberación más o menos de orden cero durante a período de tiempo prolongado. El “estado estable” es la condición en la cual la cantidad de fármaco presente en el plasma de un sujeto permanece más o menos en el mismo nivel sobre un período de tiempo prolongado. Los niveles en plasma de bedaqulina (y/o su metabolito activo M2) generalmente no muestran ninguna caída por debajo del nivel mínimo en plasma a la cual el fármaco es eficaz. El término “permanece más o menos al mismo nivel” no excluye que pueden existir pequeñas fluctuaciones en las concentraciones en plasma dentro de un rango aceptable, por ejemplo, fluctuaciones dentro de un rango de ± 30% aproximadamente, o de ± 20% aproximadamente, o de ± 10% aproximadamente o de ± 10% aproximadamente.

En algunos casos puede haber un pico de concentración inicial en plasma después de la administración, después de lo cual los niveles en plasma alcanzan un “estado estable”, como se menciona en adelante.

Las composiciones de la invención presentan una buena tolerancia local y facilidad de administración. Una buena tolerancia local se relaciona con una mínima irritación e inflamación en el sitio de inyección; la facilidad de administración se refiere al tamaño de la aguja y el tiempo requerido para administrar una dosis de una formulación de fármaco particular. Además, las composiciones de la invención muestran buena estabilidad y tienen una vida útil aceptable.

Las micro o nanopartículas de la presente invención tiene un modificador de superficie absorbido en la superficie de la misma. La función del modificador de superficie es actuar como un agente humectante así como un estabilizador de la suspensión coloidal.

En una realización, las micro o nanopartículas en las composiciones de la invención comprenden principalmente bedaquilina cristalina o una sal de la misma, y un modificador de superficie, cuya cantidad combinada puede al menos comprender aproximadamente el 50%, o al menos aproximadamente el 80%, o al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99% de las micro o nanopartículas. Como se indica en el presente documento, en una realización, bedaquilina no está en su forma salina (o en su “forma libre”) y en una realización adicional está en una forma no salina (o libre) cristalina. A este respecto, como se menciona en el presente documento, la bedaquilina puede prepararse como tal utilizando los procedimientos descritos en la solicitud de patente internacional WO 2004/011436 (o en WO 2006/125769, que describe una resolución óptica con un reactivo quiral). Siguiendo tal procedimiento, la bedaquilina se obtiene por precipitación de tolueno/etanol y se indica que el producto cristaliza. Tal forma de bedaquilina puede utilizarse en la preparación de las composiciones de la invención y, además, tal forma puede ser un polimorfo cristalino único con las siguientes características:

(i) un endotermo de fusión a 181.5°C (comienzo de endotermo) y una curva DSC que muestra la fusión del producto a aproximadamente 182.5°C (seguido inmediatamente por descomposición; medido por calorimetría diferencial de barrido (DSC) por transferencia de aproximadamente 3 mg de compuesto en un platillo de muestras de TA-Instrument de aluminio estándar, platillo de muestras cerrado con la cubierta adecuada y la curva DSC registrada en un MTDSC Q2000 de TA-Instruments equipado con una unidad de refrigeración RCS que utiliza los siguientes parámetros - temperatura inicial 25°C, rango de calentamiento 10°C/min; temperatura final 300°C, flujo de nitrógeno 50 ml/min);

(ii) picos del espectro infrarrojo (IR) a, entre otros, aproximadamente 1600 cm-1, aproximadamente 1450 cm-1, aproximadamente 1400 cm-1, aproximadamente 1340 cm-1, and aproximadamente 1250 cm-1 (donde se analiza una muestra utilizando un accesorio microATR adecuado que utiliza 32 escáneres, de 1 cm-1 de resolución, espectrómetro Thermo Nexus 670 FTIR, un DTGS con detector de ventana de KBr, un divisor de haz de GE en KBr y un accesorio microATR (Harrick Split Pea con cristal Si); y/o

(iii) difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos característicos a aproximadamente 11.25° 2-theta, aproximadamente 18° 2-theta, aproximadamente 18.5° 2-theta, aproximadamente 19° 2-theta, aproximadamente 20.25° 2-theta, aproximadamente 21.25° 2-theta, aproximadamente 22.25° 2-theta, aproximadamente 24.5° 2-theta y aproximadamente 27° 2-theta, mostrando picos de difracción sin la presencia de un halo que indica la cristalinidad del producto (donde el análisis se llevó a cabo en un difractómetro MPD X’PertPRO pANalytical (Philips) y el instrumento está equipado con un rubo de rayos X Cu LFF y el compuesto se extendió en un portamuestras de ambiente cero; los parámetros del instrumento eran: voltaje del generador - 45 kV; amperaje del generador - 40 mA; geometría Bragg-Brentano; etapa - etapa de rotámetro; método de escaneo - continuo; rango de escaneo 3 a 50° 20; tamaño de etapa 0.02°/etapa; cómputo de tiempo 30 seg/etapa; tiempo de revolución del rotámetro - 1 seg; tipo de radiación CuKa).

Por tanto, en una realización, la bedaquilina utilizada en un procedimiento para preparar composiciones de la invención (es decir, antes de la conversión en micro/nanopartículas) está en forma cristalina (por ejemplo, de la forma específica caracterizada anteriormente). En una realización adicional de la invención, la bedaquilina utilizada en la composición de la invención (es decir, después de la conversión a micro/nanopartículas, por ejemplo, mediante molienda) está también en forma cristalina (por ejemplo, de la forma específica caracterizada anteriormente).

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la forma de una suspensión de partículas que consisten esencialmente en:

(1) bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma de micro o nanopartícula, que tiene un modificador de superficie absorbido a la superficie del mismo; y

(2) un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable; en el que está suspendido el principio activo.

Pueden seleccionarse modificadores de superficie adecuados de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos, incluyendo diversos polímeros, oligómeros con bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos.

Los modificadores de superficie particulares incluyen surfactantes aniónicos y no iónicos. Ejemplos representativos de modificadores de la superficie incluyen gelatina, caseína, lecitina, sales de fosfolípidos con carga negativa o su forma ácida (como glicerol fosfatidil, inosita fosfatidil, serina fosfatidil ácido fosfatático, y sus sales tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sus sales de sodio, por ejemplo, glicerol fosfatidil sódico de huevo, como el producto disponible bajo la marca comercial Lipoid™ EPG), goma acacia, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, éteres alquilos de polioxietileno, por ejemplo éteres de macrogol como cetomacrogol 1000, derivados del aceite de ricino de polioxietileno; estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa sódica, sales biliares como taurocolato sódico, desoxitaurocolato sódico, desoxicolato sódico; metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminato de magnesio, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros, como Pluronic™ F68, F108 y F127 que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; tiloxapol; Vitamina E-TGPS (a-tocoferil glicol de polietileno succinato, en particular a-tocoferil glicol de polietileno 1000 succinato); poloxaminas, como Tetronic™ 908 (T908) que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina; dextrano; lecitina; éster dioctílico del ácido sulfosuccínico de sodio, como los productos vendidos bajo la marca comercial Aerosol OTTM (AOT); lauril sulfato de sodio (Duponol™ P); sulfonato de poliéter de alquilo arilo disponible bajo la marca comercial Triton™ X-200; ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno (Tweens™ 20, 40, 60 y 80); ésteres de sorbitán de ácidos grasos (SpanTM 20, 40, 60 y 80 o Arlacel™ 20, 40, 60 y 80); glicoles de polietileno (como los vendidos bajo la marca comercial Carbowax™ 3550 y 934); mezclas de estearato de sacarosa y distearato de sacarosa, como el producto disponible bajo la marca comercial Crodesta™ F110 o Crodesta™ SL-40; cloruro de hexildecil trimetil amonio (CTAC); polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden utilizarse dos o más modificadores de superficie en combinación.

Se seleccionan modificadores de superficie particulares de poloxámeros, a-tocoferil glicol de polietileno succinato, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno y sales de fosfolípidos cargados negativamente o su forma ácida. Más en particular, los modificadores de superficie se seleccionan de Pluronic™ F108, Vitamina E TGPS, TweenTM 80, y LipoidTM EPG (y, en una realización particular, es Vitamina E TPGS). Puede utilizarse uno o más de estos modificadores de superficie. Pluronic™ F108 corresponde a poloxámero 338 y es el copolímero bloque de prolioxipropileno, polioxietileno que generalmente conforma la fórmula HO-[CH²CH²O] x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H en la que los valores promedio de x, y y z son respectivamente 128, 54 y 128. Otros nombres comerciales de poloxámero 338 son Hodag Nonionic™ 1108-F y Synperonic™ PE/F108. En una realización, el modificador de superficie comprende una combinación de un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno y una sal de glicerol fosfatidil (en particular glicerol fosfatidil sódico de huevo).

La cantidad relativa óptima de bedaquilina en relación con el modificador de superficie depende del modificador de superficie seleccionado, de la zona de superficie específica de la suspensión de bedaquilina que está determinada por el tamaño de partícula eficaz promedio y la concentración de bedaquilina, la concentración de micelas crítica del modificador de superficie si forma micelas, etc. La cantidad relativa (p/p) de bedaquilina al modificador de superficie preferiblemente está en el rango de 1: 2 a aproximadamente 20: 1, en particular en el rango de 1: 1 a aproximadamente 10: 1, por ejemplo, aproximadamente 4: 1.

Las partículas de esta invención pueden prepararse por medio de micronización/reducción del tamaño de partícula/nanonización por medios mecánicos y por precipitación controlada de una disolución supersaturada, o utilizando fluidos supercríticos tales como en la técnica GAS (“gas anti disolvente”), o cualquier combinaciones de tales técnicas. En una realización se utiliza un método que comprende las etapas de dispersar bedaquilina en un medio de dispersiónlíquida y aplicar medios mecánicos en presencia de un elemento de molienda para reducir el tamaño de partícula de bedaquilina a un tamaño de partícula eficaz promedio de menos de aproximadamente 50 pm, en particular menos de aproximadamente 1,000 nm. Las partículas pueden reducirse en tamaño en la presencia de un modificador de superficie.

Un procedimiento general para preparar las partículas de esta invención comprende

(a) obtener bedaquilina en forma micronizada;

(b) añadir la bedaquilina micronizada a un medio líquido para formar una premezcla/predispersión; y

(c) someter la premezcla a medios mecánicos en la presencia de un elemento de molienda para reducir el tamaño de partícula eficaz promedio.

Se prepara bedaquilina en forma micronizada utilizando técnicas conocidas en la técnica. Se prefiere que el tamaño de partícula eficaz promedio del ingrediente activo bedaquilina en la predispersión sea menos de aproximadamente 100 pm, como se determina mediante análisis granulométrico. Cuando el tamaño de partícula eficaz promedio de la bedaquilina micronizada es mayor que aproximadamente 100 pm, se prefiere que las partículas del compuesto de bedaquilina se reduzcan en tamaño a menos de 100 pm (por ejemplo, a un tamaño o rango de tamaño como se describe en el presente documento).

La bedaquilina micronizada puede entonces añadirse a un medio líquido en el que es esencialmente insoluble para formar una predispersión. La concentración de bedaquilina en el medio líquido (porcentaje en peso/peso) puede variar ampliamente y depende del modificador de superficie seleccionado y de otros factores. Las concentraciones de bedaquilina adecuadas en composiciones varían entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 60%, o entre aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, o entre aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o entre aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, por ejemplo aproximadamente 10%, 20% o 30% (cada % en este párrafo se refiere a p/v).

La premezcla puede utilizarse directamente sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula eficaz promedio eficaz en la dispersión a menos de 2,000 nm. Se prefiere que la premezcla sea utilizada directamente cuando se utiliza una bola de molienda para desgaste. Alternativamente, la bedaquilina y, opcionalmente, el modificador de superficie, pueden estar dispersos en el medio líquido utilizando agitación adecuada, tal como, por ejemplo, un rodillo de molienda, hasta que se consigue una dispersión homogénea.

Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula eficaz promedio eficaz de bedaquilina pueden tomar de manera conveniente la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen una bola de molienda, un molino de desgaste/attritor, un molino vibratorio, un molino planetario, medios de molienda, tales como un molino de arena y un molino de perlas. Se prefieren medios de molienda debido al tiempo de molienda relativamente más corto necesario para proporcionar la reducción deseada en el tamaño de partícula. Las perlas son preferiblemente perlas ZrO². Por ejemplo, para las nanopartículas, el tamaño de perla ideal es aproximadamente 0.5 mm y, para las micropartículas, el tamaño de perla ideal es aproximadamente 2 mm.

Los medios de triturado para la etapa de reducción de tamaño de partícula pueden seleccionarse de medios rígidos preferiblemente esféricos o con forma de partículas que tienen un tamaño promedio de menos de 3 mm y, más preferiblemente, menos de 1 mm (tan bajo como partículas de 200 pm). Tales medios pueden proveer, de manera deseable, a las partículas de tiempos de procesamiento más cortos e impartir menos desgaste al equipamiento de molienda. Ejemplos de medios de triturado son ZrO²tal como ZrO²95% estabilizado con magnesio o estabilizado con itrio, silicato de circonio, medios de triturado de vidrio, perlas poliméricas, acero inoxidable, titania, alúmina y similares. Los medios de triturado preferidos tienen una densidad mayor de 2.5 g/cm3 e incluyen ZrO²95% estabilizado con magnesia y perlas poliméricas.

El tiempo de desgaste puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Para molinos de laminado, pueden ser necesarios tiempos de procesamiento de hasta dos días o más.

Las partículas deben reducirse en tamaño a una temperatura que no degrada significativamente el compuesto bedaquilina. Normalmente se prefieren temperaturas de procesamiento de menos de 30 a 40°C. Si se desea, puede enfriarse el equipamiento de procesamiento con equipamiento de enfriamiento convencional. El método se realiza de manera conveniente en condiciones de temperatura ambiente y a presiones de procesamiento, que son seguras y eficaces para el procedimiento de molienda.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen un vehículo acuoso que preferiblemente es farmacéuticamente aceptable. Dicho vehículo acuoso comprende agua estéril opcionalmente mezclada con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. Este último comprende cualquier ingrediente para su uso en formulaciones inyectables. Tales ingredientes son opcionales. Estos ingredientes se pueden seleccionar entre uno o más de un agente de suspensión, una solución amortiguadora, un agente para ajustar el pH, un conservante, un agente isotonizante e ingredientes semejantes. En una forma de realización, dichos ingredientes se seleccionan entre uno o más de un agente de suspensión, una solución amortiguadora, un agente para ajustar el pH y opcionalmente, un conservante y un agente isotonizante. Ingredientes particulares pueden funcionar como dos o más de estos agentes simultáneamente, por ejemplo, se pueden comportar como un conservante y una solución amortiguadora o se pueden comportar como una solución amortiguadora y un agente isotonizante.

Los agentes amortiguadores y los agentes para ajustar el pH opcionales adecuados deberían utilizarse en cantidades suficientes como para que la dispersión se vuelva neutra a muy ligeramente básica (hasta un pH de 8.5), preferiblemente en el rango de pH de 7 a 7.5. Las soluciones amortiguadoras particulares son las sales de ácidos débiles. Los agentes amortiguadores y para ajustar el pH que se pueden agregar se pueden seleccionar entre ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sodio/ácido láctico, ácido ascórbico, citrato de sodio/ácido cítrico, acetato de sodio/ácido acético, bicarbonato de sodio/ácido carbónico, succinato de sodio/ácido succínico, benzoato de sodio/ácido benzoico, fosfatos de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato de sodio/carbonato de sodio, hidróxido de amonio, ácido bencensulfónico, benzoato de sodio/ácido benzoico, dietanolamina, glucono delta lactona, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, lisina, ácido metansulfónico, monoetanolamina, hidróxido de sodio, trometamina, ácido glucónico, glicérico, glurático, glutámico, etilendiaminatetracético (EDTA), trietanolamina, y mezclas de los mismos. En una realización, las composiciones de la invención no contienen un agente amortiguador.

Los conservantes opcionales adecuados comprenden antimicrobianos y antioxidantes que se pueden seleccionar del grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de benzetonio, cloruro de miristilo y picolinio, acetato fenilmercúrico y timerosal. Los secuestrantes de radicales incluyen BHA, BHT, vitamina E y palmitato de ascorbilo y mezclas de los mismos. Los secuestrantes de oxígeno incluyen ascorbato de sodio, sulfito de sodio, L-cisteína, acetilcisteína, metionina, tioglicerol, acetona, bisulfito de sodio, ácido isoascórbico, hidroxipropilciclodextrina. Los agentes quelantes incluyen citrato de sodio, EDTA sódico y ácido málico. En una realización de la invención, las composiciones de la invención no contienen un conservante.

El agente isotonizante o isotonificador sirve para asegurar la isotonicidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, e incluye azúcares tales como glucosa, dextrosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, lactosa; alcoholes de azúcares polihídricos, preferiblemente alcoholes de azúcares trihídricos o superiores, tales como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol y manitol. Como alternativa, se puede usar cloruro de sodio, sulfato de sodio, u otras sales inorgánicas apropiadas para volver las soluciones isotónicas. Estos isotonificadores se pueden usar solos o en combinación. Las suspensiones comprenden convenientemente entre 0 y 10% (p/v), en particular entre 0 y 6% de agente isotonizante. Son de interés los isotonificadores no iónicos, por ejemplo, glucosa, ya que los electrolitos pueden afectar la estabilidad coloidal. En una realización de la invención, las composiciones de la invención contienen un agente isotonizante o istonificador, que, en una realización adicional, es un isotonificador no iónico tal como un azúcar adecuado tal como manitol.

Una característica deseable para una composición farmacéutica de la invención se relaciona con la facilidad de administración. La viscosidad de las composiciones farmacéuticas de la invención deberá ser suficientemente baja como para permitir su administración por inyección. En particular, deberían diseñarse de modo tal que puedan ser captadas fácilmente en una jeringa (por ejemplo, de un vial), inyectadas a través de una aguja fina (por ejemplo, una aguja de 20 G 1 / , 21 G 1 / , 22 G 2 o 22 G 1%) por un tiempo que no sea demasiado prolongado. En una realización, la viscosidad de las composiciones de la invención está por debajo de aproximadamente 75 mPas, o por debajo de 60 mPas. Las suspensiones acuosas de tal viscosidad o más baja normalmente cumplen los criterios mencionados anteriormente.

Idealmente, las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenderán tanta bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable) como pueda ser tolerada con el fin de mantener el volumen inyectado en un mínimo, en particular entre un 3 y un 70% (p/v) o entre un 3 y un 60% (p/v) o entre un 3 y un 40% (p/v) o entre un 10 y un 40% (p/v) de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable). En una realización, las suspensiones acuosas de la invención contienen aproximadamente 50% - 70% (p/v) de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable), o aproximadamente 40% - 60% (p/v) de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable) o aproximadamente 30%-50% (p/v) de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable).

En una forma de realización, las suspensiones acuosas pueden comprender los siguientes valores en peso, basado en el volumen total de la composición:

(a) de 10% y 70% (p/v), o desde 20% y 60% (p/v), o desde 20% y 50% (p/v), o desde 20% y 40% (p/v) de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable);

(b) entre 0.5% y 20%, o entre 2% y 15% o 20% (p/v) o entre 5% y 15% (p/v) de un agente humectante;

(c) entre 0% y 10%, o entre 0% y 5%, o entre 0% y 2%, o entre 0% y 1% de uno o más agentes amortiguadores;

(d) entre 0% y 20%, o entre 2% y 15% o 20% (p/v), o entre 5% y 15% (p/v) de un agente isotonizante

(e) entre 0% y 2% (p/v) de conservantes; y

(f) agua para inyecciones, c.s. hasta completar el 100%.

(a) de 3% y 50% (p/v), o desde 10% y 40% (p/v), o desde 10% y 30% (p/v) de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable);

(b) entre 0.5% y 10% o entre 0.5% y 2% (p/v) de un agente isotonizante;

(d) entre 0% y 10% o entre 0% y 6% (p/v) de un agente isotonizante

(e) entre 0% y 2% (p/v) de conservantes; y

(f) agua para inyecciones, c.s. hasta completar el 100%.

Puede añadirse opcionalmente a la suspensiones una cantidad de ácido o base para llevar el pH a un valor de aproximadamente pH 7. Ácidos o bases adecuados son cualquiera de aquellos aceptables fisiológicamente, por ejemplo, HCl, HBr, ácido sulfúrico, hidróxidos de metal alcalino tales como NaOH. En una realización, tal ácido o base no necesita añadirse a las composiciones de la invención.

La administración de bedaquilina (o su sal farmacéuticamente aceptable) como en la presente invención puede ser suficiente para tratar una infección por micobacterias patógenas a pesar de que en un número de casos puede ser recomendable coadministrar otros fármacos anti TB.

En determinados casos, el tratamiento de una infección por micobacterias patógenas se puede limitar sólo a la administración de una composición de bedaquilina (y/o su metabolito) de acuerdo con esta invención, es decir como una monoterapia sin coadministración de otros fármacos anti TB. Esta opción puede recomendarse, por ejemplo, para determinadas infecciones por micobacterias donde una baja concentración del principio activo puede tratar las bacterias (por ejemplo, para TB latente/inactiva o para Mycobacterium leprae).

En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de bedaquilina, de acuerdo con la presente invención, en la elaboración de un medicamento para una terapia de mantenimiento de un sujeto infectado con una infección por micobacterias patógenas, en donde la composición se administra o será administrada de manera intermitente con intervalos de tiempo que se encuentran en el rango entre una semana y un año, o entre una semana y dos años.

Por consiguiente,e en un aspecto adicional, la presente invención provee un método para el tratamiento a largo plazo de un paciente infectado con una infección por micobacterias patógenas, donde dicho método comprende

(i) el tratamiento de dicho paciente con una combinación de fármacos anti TB; seguido por

(ii) la administración intermitente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de bedaquilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de acuerdo con la presente invención, en la que la composición se administra en un intervalo de tiempo de al menos una semana.

Cuando el tratamiento se dirige hacia Mycobacterium leprae, entonces de nuevo el régimen de tratamiento debe darse como monoterapia o en combinación con fármacos existentes útiles para el tratamiento de Mycobacterium leprae (por ejemplo, rifapentina). La composición de la invención puede administrarse por inyección una vez, o hasta tres veces, por ejemplo, como intervalos mensuales. Se asocian ventajas con cumplimiento, no resistencia evitando dapsona, no estigma evitando clofazimina.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica como se describe anteriormente para su uso como un medicamente en el tratamiento o profilaxis de una infección por micobacterias patógenas.

Además, la presente invención hace referencia al uso de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para la profilaxis de una infección por micobacterias patógenas. La presente invención hace referencia además a un método para tratar a un sujeto infectado con una infeción por micobacterias patógenas, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.

La palabra "sustancialmente", tal como se utiliza en la presente, no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente exenta" de Y puede estar completamente exenta de Y. Cuando proceda, se puede omitir la palabra "sustancialmente" de la definición de la invención. El término “aproximadamente” en relación con un valor numérico tiene el significado habitual en el contexto del valor numérico. Cuando sea necesario, la palabra “aproximadamente” puede reemplazarse por el valor numérico ±10% o ±5% o ±2% o ±1 %.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no deberían considerarse como limitaciones de la invención a los mismos.

Ejemplo 1 :_preparación de micro y nanosuspensiones

El principio activo bedaquilina puede utilizarse como tal o puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como una sal de fumarato (por ejemplo, la forma utilizada en el producto comercializado Sirturo®). En el presente documento, cuando se hace referencia, bedaquilina se utiliza en su forma no salina a menos que se especifique lo contrario.

El prototipo de la formulación de bedaquilina es el siguiente:

Preparación de nano y microsuspensiones de 200 y 100 mg/mL.

Materiales utilizados:

Perlas de zirconio de 0.5 mm (para ayudar al proceso)

Agua estéril para inyección (Viaflo)

Bedaquilina (sin moler/triturar)

Succinato de tocoferil PEG 1000 - un excipiente

Perlas de zirconio de 2 mm (para ayudar al proceso)

Manitol (parenteral) - un excipiente

Las botellas de vidrio y las perlas ZrÜ²(o bien 0.5 mm o 2 mm, dependen de las nano o microsuspensiones deseadas), utilizadas como los medios de molienda, se esterilizaron en una autoclave. La sustancia farmacológica (la cantidad depende de la formulación que va a prepararse; véanse, por ejemplo, formulación/suspensión debajo) se puso dentro de la botella de vidrio, así como una disolución de succinato de Tocoferil PEG 1000 en agua (la cantidad depende de la cantidad necesaria/deseada; véanse, por ejemplo, formulación/suspensión debajo) para la inyección. Se añadieron perlas ZrÜ²con un tamaño de partícula promedio de 500 gm o 2 mm (dependiendo de si se necesita/desea una micro o nanosuspensión). La botella se colocó en un rodillo de molienda. La suspensión se mirconizó/nanonizó a 100 rpm durante un periodo de tiempo de hasta 72 horas. Por ejemplo, puede realizarse micronización a 100 rpm durante un periodo de 3 horas (o hasta 3 horas) y puede realizarse nanonización a 100 rpm durante un periodo de hasta 46 horas (por ejemplo, aproximadamente 40 horas). Al final del proceso de molienda la micro o nanosuspensión concentrada se retiró con una jeringa y se cargó en viales. Las formulaciones resultantes (basándose en la nanosuspensión y en la microsuspensión) se describen en las siguientes tablas. Se realizó la determinación de la concentración mediante HPLC/UV. Si se necesita, se realizó una disolución a una concentración final de 200 mg/ml de principio activo bedaquilina. La suspensión resultante se protegió de la luz. También se hicieron y se probaron otras concentraciones, incluyendo nano y microformulaciones de 300 mg/ml y 100 mg/ml.

Tales formulaciones se administraron (y se administrarán) de manera intramuscular y subcutánea en animales para estudio FC para investigar un posible efecto a largo plazo (por ejemplo, en el tratamiento de la lepra).

Se seguirá la estabilidad física de las suspensiones midiendo el tamaño de partícula después de diferentes condiciones de almacenamiento.

Algunas realizaciones de la(s) formulación/formulaciones tiene(n) las siguientes características:

- Microsuspensión utilizando perlas de Zr de 2 mm

- Molienda a 200 mg/mL (de otra manera, la concentración puede ser muy alta, por ejemplo, con 300 mg/ml) - Molienda más larga, dando como resultado nanosuspensión

- Un modificador de superficie adecuado, por ejemplo, seleccionado basándose en la estabilidad física, por ejemplo, en una realización es TPGS y, en otra realización es Tween

Ejemplos de micro y nanosuspensiones de bedaquilina

En el presente documento se hace referencia a 200 mg/ml de micro y nanosuspensión como Ejemplo 1A (nano) y Ejemplo 1B (micro)

En el presente documento se hace referencia a 100 mg/ml de micro y nanosuspensión como Ejemplo 1C (nano) y Ejemplo 1D (micro)

Distribución de tamaños de partículas (PSD) de las formulaciones anteriores Cuando proceda, ND = no determinado

PSD para microsuspensión de 200 mg/ml (Ejemplo 1B)

PSD para nanosuspensión de 200 mg/ml (Ejemplo 1A)

PSD para microsuspensión de 100 mg/ml (Ejemplo 1D)

PSD para nanosuspensión de 100 mg/ml (Ejemplo 1C)

Ejemplo 2 : estudios farmacocinéticos

Estudio A - perfil farmacocinético en ratones

Se administró una sola dosis de bedaquilina al ratón por vía oral y las cinéticas del plasma de bedaquilina por sí mismas (también denominadas “TMC207") y su metabolito principal, N-monodesmetil (también denominado “M2”), se midieron durante un periodo de 168 horas. M2 parece ser un metabolito activo y su formación, tras la administración de bedaquilina (TMC207) se ve en al menos las siguientes especies: ratón, rata/perro y humano (siendo su formación la máxima en ratón y la mínima en humanos).

Los resultados son como se describen en figura 1: “Cinética de plasma de TMC207 y M2 en ratón, después de una única dosis de 30 mg/kg”

Puede verse que:

- Las cinéticas del plasma TMC207 y M2 son lentas, la formación de M2 es también lenta

- La exposición de plasma M2 (AUC) es mayor que la exposición de TMC207

- Las concentraciones de M2 en pulmón es mucho mayor que las concentraciones de TMC207 en pulmón - Tras un periodo de 168 horas, la concentración de TMC207 en el plasma es de aproximadamente 0.01 pg/ml y de M2 es de aproximadamente 0.1 pg/ml

Como se describe en el ejemplo 1, las micro y nanosuspensiones de 200 mg/ml y 100 mg/ml (ejemplos 1A, 1B, 1C y 1D) se probaron en ratones, donde los ratones recibieron o bien:

- una dosis de 80 mg/kg (en este caso se utilizaron suspensiones de 100 mg/ml, es decir, ejemplo 1C y 1D) o 160 mg/kg (en este caso se utilizaron suspensiones de 200 mg/ml, es decir, ejemplo 1A y 1B).

- se administraron por vía intramuscular (IM) o subcutánea (SM)

Cada una de las formulaciones 1A, 1B, 1C y 1D se probaron en un ensayo API de suspensión antes de la administración a los ratones y se determinó que el API estaba en el intervalo de 75-142% (una amplia gama inusual). Sin embargo, en los ratones, los niveles en plasma de bedaquilina y su metabolito todavía podían medirse y evaluarse después de administrar tales formulaciones.

Fase 1 de los resultados - hasta 672 horas

La figura 2 “Cinética de plasma de TMC207 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 200 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1A y 1B, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 160 mg/kg” (en la figura TMC207 se denomina UD)

Figura 3 “Cinética de plasma de M2 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 200 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1A y 1B, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 160 mg/kg” (en la figura M2 se denomina “met”)

Generalmente, puede verse que:

- para las concentraciones de TMC207, los rangos Cmáx de entre aproximadamente 3000 ng/ml (el mayor para la microsuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 100 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

- a 672 horas, todavía hay una concentración medible de TMC207 que varía de aproximadamente 200 ng/ml (el mayor para la microsuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 50 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

- para las concentraciones de M2, los rangos Cmáx de entre aproximadamente 3000 ng/ml (el mayor para la microsuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 300 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

- a 672 horas, todavía hay una concentración medible de M2 que varía de aproximadamente 1000 ng/ml (el mayor para la microsuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 200 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

La figura 4 “Cinética de plasma de TMC207 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 100 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1C y 1D, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 80 mg/kg” (en la figura TMC207 se denomina UD)

Figura 5 “Cinética de plasma de M2 en ratón cuando se administra por vía IM o SC con formulaciones de 100 mg/ml (específicamente formulaciones de los ejemplos 1C y 1D, es decir la nano o microsuspensión, respectivamente) a una dosis de 80 mg/kg” (en la figura M2 se denomina “met”)

Generalmente, puede verse que:

- para las concentraciones de TMC207, los rangos Cmáx de entre aproximadamente 2000 ng/ml (el mayor para la nanosuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 400 ng/ml (el menor para la nanosuspensión administrada por vía SC)

- a 672 horas, todavía hay una concentración medible de TMC207 que varía de aproximadamente 100 ng/ml (el mayor para la microsuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 30 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

- para las concentraciones de M2, los rangos Cmáx de entre aproximadamente 2000 ng/ml (el mayor para la nanosuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 300 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

- a 672 horas, todavía hay una concentración medible de M2 que varía de aproximadamente 500 ng/ml (el mayor para la microsuspensión administrada por vía IM) a aproximadamente 100 ng/ml (el menor para la microsuspensión administrada por vía SC)

Fase 2 de los resultados - hasta 2184 horas

Los ratones de estos estudios se monitorizaron además hasta 2184 horas, dando los siguientes resultados:

- para la formulación 1A, es decir, la nanosuspesión de concentración 200 mg/ml y administrada por vía SC a 160 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 160 mg/kg

- para la formulación 1C, es decir, la nanosuspesión de concentración 100 mg/ml y administrada por vía SC a 80 mg/kg e IM a 80 mg/kg

- para la formulación 1B, es decir, la microsuspesión de concentración 200 mg/ml y administrada por vía SC a 160 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 160 mg/kg

- para la formulación 1D, es decir, la microsuspesión de concentración 100 mg/ml y administrada por vía SC a 80 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 80 mg/kg

Estudio B - perfil farmacocinético en ratas y perros Beagle

Se utilizaron formulaciones de concentraciones de 200 mg/mL en este estudio, ambas nanosuspesión (formulación 1 A) y microsuspensión (formulación 1B), como se muestra anteriormente en el ejemplo 1 (es decir, utilizando, además de 200 mg/ml de concentración de micro y nanopartículas (de la bedaquilina activa), TPGS (4:1 bedaquilina : TPGS) y 50 mg/ml de manitol en WFI (agua para inyección)).

Estos estudios muestran que las formulaciones descritas en el ejemplo 1 (específicamente las nano y microformulaciones de 1A y 1B) dan como resultado niveles de plasma estables a lo largo de un periodo de tiempo prolongado en ratas macho y en perros Beagle macho, cuando se administra por vía subcutánea (SC) y por vía intramuscular (IM).

Ratas macho

El primer experimento se realizó en ratas macho, donde cada nanosuspesión y microsuspensión relevante de 200 mg/ml hacía referencia a lo anterior, donde se administró por vía subcutánea (SC) y por vía intramuscular (IM) a una concentración de 40 mg/ml (0.2 mL/kg). Se realizó un análisis provisional a los 3 meses y se siguieron durante 6 meses. Se utilizaron 12 ratas en este estudio. Se administró a seis ratas por vía intramuscular (IM), a tres de esas ratas se les administró nanosuspesión de 200 mg/ml (véase el ejemplo 1, formulación 1A anterior) y a las otras tres ratas se les administró microsuspensión de 200 mg/ml (véase el ejemplo 1, formulación 1B anterior). Se administró a seis ratas por vía subcutánea (SC), a tres de esas ratas se les administró nanosuspensión de 200 mg/ml (véase la formulación 1A anterior) y a las otras tres ratas se les administró microsuspensión de 200 mg/ml (véase la formulación 1B anterior).

Fase 1 de los resultados - hasta 2200 horas

Figura 6 “Cinética de plasma de TMC207 en ratas macho cuando se administra por vía IM o SC con microformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1B, es decir la microsuspensión) a una dosis de 40 mg/kg” y “Cinética de plasma de TMC207 en ratas macho cuando se administra por vía IM o SC con microformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1A, es decir la nanosuspensión) a una dosis de 40 mg/kg”.

Se calcularon los siguientes parámetros para TMC207 (véase la figura 6):

cuando procede, se dan valores medios (con min ^ máx entre paréntesis)

Generalmente, puede verse que:

- después de la administración de microsuspensión, ABC mayor (2.6 veces) tras IM contra SC. Después de la administración de microsuspensión, ABC similar después de SC o IM.

- en términos de biodisponibilidad (en comparación con 5 mg/kg de IV), para el mínimo (microsuspensión SC) = 56%, para los otros 3 > 100 %

- M2, que no se especifica en los gráficos en la figura 6, tiene los mismos perfiles que TMC207 excepto que t^máxes más tarde, ABC de M2 es 1.5 a 2 veces más bajo que TMC207; en general esta proporción es comparable con la ruta PO

Se realizó una comparación con administración oral (PO) en ratas, que puede considerarse también un estudio de toxicidad de 13 semanas, donde se observó el siguiente resultado: •

• Las exposiciones (C^máxy ABC) a 3 meses después de la única IM o SC para ambas formulaciones son mucho menores que la exposición total después de la administración PO a la dosis superior del estudio de 13 semanas: IM/SC 34500-91500 ng.h/mL contra PO a una exposición total = 2385383 ng.h/mL durante el mismo periodo de tiempo (3 meses)

• véase anteriormente con respecto a M2

Perros Beagle macho

El segundo experimento se realizó en perros Beagle macho, donde cada nanosuspesión y microsuspensión relevante de 200 mg/ml hacía referencia a lo anterior, donde se administró por vía subcutánea (SC) y por vía intramuscular (IM) a una concentración de 40 mg/ml (0.2 mL/kg). Se realizó un análisis provisional a los 3 meses y se siguieron durante 6 meses. Se utilizaron doce (12) perros Beagle macho sanos con pesos corporales que variaban entre 8 y 16 kg al inicio del estudio. Cada perro se identificó con un número tatuado en la oreja. Se administró a seis perros por vía intramuscular (IM) en el músculo bíceps femoral izquierdo y derecho, a tres de esos perros se les administró nanosuspesión de 200 mg/ml (véase el ejemplo 1, formulación 1A anterior) y a los otros tres se les administró microsuspensión de 200 mg/ml (véase el ejemplo 1, formulación 1B anterior). Se administró a seis perros por vía subcutánea (SC) en la región torácica izquierda y derecha, a tres de esos perros se les administró nanosuspensión de 200 mg/ml (véase la formulación 1A anterior) y a los otros tres se les administró microsuspensión de 200 mg/ml (véase la formulación 1B anterior).

Se tomaron muestras de sangre de 3 ml de la vena yugular izquierda a todos los perros en el día 0 a 0 h (predosis), 20 min, 1 h, 3 h, 8 h y dosis posterior 24 h y además en los días 2, 3, 6, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85 y 92 a las 8 AM aproximadamente. Las muestras de sangre se colocaron en EDTA, EDTA Vacuette Greiner, Cat. N°. 454086, Greiner Labortechnik N.V.). Dentro de las 2 h siguientes desde el muestreo de sangre, las muestras se centrifugaron a temperatura ambiente a aproximadamente 1900x g durante 10 minutos para permitir la separación de plasma. El plasma se transfirió inmediatamente a un segundo tubo y se almacenó en el congelador dentro de las 2 horas siguientes después del inicio del centrifugado. Las muestras de plasma se analizaron individualmente para determinar TMC207 y su metabolito M2, por medio de un método LC-MS/MS validado.

Figura 7 “Cinética de plasma de TMC207 en perros Beagle macho cuando se administra por vía IM o SC con microformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1B) a una dosis de 40 mg/kg” y “Cinética de plasma de TMC207 en perros Beagle macho cuando se administra por vía IM o SC con nanoformulación de 200 mg/ml (vea el ejemplo 1, formulación 1A) a una dosis de 40 mg/kg”.

Se calcularon los siguientes parámetros para TMC207 (véase la figura 7):

cuando procede, se dan valores medios (con min ^ máx entre paréntesis)

Generalmente, puede verse que:

- después de la administración de microsuspensión, ABC mayor (2 veces) tras IM contra SC.

- después de la administración de microsuspensión, ABC similar después de SC o IM.

- en términos de C^máxmás alto tras IM contra SC para ambas formulaciones

- en términos de biodisponibilidad (comparación con IV 1 mg/kg) > 100 %

- M2 tiene los mismos perfiles que TMC207 excepto que t^máxes más tarde, ABC es 3 a 4 veces más bajo que TMC207; en general esta proporción es comparable con la ruta PO

Se realizó una comparación con administración oral (PO) en ratas, que puede considerarse un estudio de toxicidad de 13 semanas, donde se observó el siguiente resultado: •

• La nanosuspensión C^máxmás alta después de IM similar al C^máxdespués de PO a 18 mg/kg; en términos de exposición mucho más alta que la exposición total después de PO contra después de IM/SC: IM/SC 268000 549000 ng.h/mL contra PO a una exposición total = 13988520 ng.h/mL durante el mismo periodo

• véase anteriormente para M2

Basándose en los resultados provisionales de 3 meses, tenemos las siguientes conclusiones:

Después de nanosuspensión/microsuspensión IM/SC:

• En ratas, ABC: IM micro> SCnano ~= IM nano (rechazo más rápido) > SC micro

• En perros, ABC: IM micro> SCnano ~= IM nano> SC micro (rechazo similar para los 4 perfiles)

A 40 mg/kg después de nanosuspensión/microsuspensión IM/SC, C^máxABC de TMC207/M2 están cubiertos por estudios de tox oral en ambas especies excepto por C^máxde TMC207 en perros después de nanosuspensión IM que es similar entre PO e IM

Fase 2 de los resultados - hasta 4400 horas

En todos los casos la concentración en plasma de BDQ o M2 se calcula como el medio de los tres animales (ratas o perros) en el estudio relevante.

Estudio en ratas: para la formulación 1B, es decir, la microsuspesión de concentración 200 mg/ml y administrada por vía SC a 40 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 40 mg/kg.

Estudio en ratas: para la formulación 1A, es decir, la nanosuspesión de concentración 200 mg/ml y administrada por vía SC a 40 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 40 mg/kg (en este caso, se aplicó tamaño de muestra pequeño para el cálculo de síntesis variable)

Estudio en perros: para la formulación 1B, es decir, la microsuspesión de concentración 200 mg/ml y administrada por vía SC a 40 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 40 mg/kg

Estudio en perros: para la formulación 1A, es decir, la nanosuspesión de concentración 200 mg/ml y administrada por vía SC a 40 mg/kg (DesvEst = desviación estándar) e IM a 40 mg/kg (en este caso, se aplicó tamaño de muestra pequeño para el cálculo de síntesis variable).

Ejemplo 3

Evaluación de una formulación de bedaquilina inyectable, a largo plazo en el modelo de ratón paucibacilar de infección por tuberculosis latente

El objetivo de este estudio era utilizar el modelo de ratón paucibacilar de infección por tuberculosis latente para comparar la actividad antibacteriana de una formulación de bedaquilina a largo plazo (B^{l a}) administrada cada 4 semanas durante un total de 1,2 o 3 dosis a la actividad de dosificación oral diaria (5 días a la semana) de B a la dosis estándar de 25 mg/kg o dosis inferiores correspondientes a unas dosis de fármaco total administradas como B^{l a}. El esquema de estudio original se presenta en la tabla 1. El B^lautilizado para este estudio es el descrito anteriormente en el ejemplo 1B, es decir la microsuspensión a una concentración de 200 mg/ml). El resultado principal fue el rechazo en el cómputo de UFC en pulmón de Mycobacterium tuberculosis.

Tabla 1. Esquema de estudio original para evaluar la actividad antibacteriana de B^laen un modelo de ratón de ITBL paucibacilar.

Razón de los regímenes

o Se utilizaron ratones no tratados para determinar el nivel y la estabilidad de la infección paucibacilar.

o R¹⁰(5/7) es un régimen alternativo para el tratamiento de ITBL en EE. UU. y Canadá, administrado durante 4 meses. Se utilizó aquí como un control para calificar el modelo.

o P¹⁵H⁵⁰(1/7) es un régimen alternativo para el tratamiento de ITBL en EE. UU., administrado una vez a la semana durante 3 meses (12 dosis). Se demostró que era al menos igual de eficaz que 9 meses de isoniazida. Es el más intermitente de los regímenes recomendados actuales y sirve como un segundo control.

o B²⁵(5/7) es B diario a la dosis equivalente humana estudiada previamente en el modelo paucibacilar.

Proporciona una dosis total de 500 mg/kg cada 28 días.

o B⁸(5/7) es B diario a la dosis que está reducida para proporcionar la misma dosis total (480 mg/kg) que la dosis de formulación B^la(es decir, 160 mg/kg) administrada cada 28 días x 3 dosis.

o B⁵³³(5/7) es B diario a la dosis que está reducida para proporcionar la misma dosis total (320 mg/kg) que la dosis de formulación B^la(es decir, 160 mg/kg) administrada cada 28 días x 2 dosis.

o B^2.67(5/7) es B diario a la dosis que está reducida para proporcionar la misma dosis total (160 mg/kg) que la dosis de formulación B^la(es decir, 160 mg/kg) administrada una vez.

o B^{la -160}(1/28) x 3 es la formulación B^laadministrada como 160 mg/kg cada 28 días para un total de 3 dosis.

Por tanto, la dosis B total coincidirá con la del grupo B⁸(5/7) a cada intervalo de 28 días.

o B^{la -160}(1/28) x 2 es la formulación B^laadministrada como 160 mg/kg cada 28 días para un total de 2 dosis, empezando en el día 0. Por tanto, la dosis total B administrada en la semana 12 (320 mg/kg) será la misma que la del grupo B^5.33(5/7).

o B^{la -160}(1/28) x 1 es la formulación B^laadministrada como 160 mg/kg solo una vez en el día 0. Por tanto, la dosis total B administrada en la semana 12 (160 mg/kg) será la misma que en el grupo B^2.67(5/7).

RESULTADOS FINALES

Todos los datos del cómputo de UFC se finalizaron y se presentaron más abajo en la Tabla 2. Debido a retrasos en la finalización de acuerdos institucionales y en la obtención del suministro de BLA, el tratamiento no se inició hasta aproximadamente 13 semanas después de que la infección objetivo M. tuberculosis y la línea temporal en la tabla 2 se habían ajustado de forma acorde. Para la comparación entre diferentes grupos de tratamiento, se midió la relevancia estadística utilizando ANOVA unidireccional ajustado con el test de comparaciones múltiple de Bonferroni.

Tabla 2. Recuento total de datos de UFC en pulmón de M. tuberculosis.

Inmunización BCG Se infectaron ciento cincuenta ratones BALB/c hembra por aerosol con M. bovis rBCG30. Se diluyó 10 veces una suspensión de cultivo con un OD⁶⁰⁰de 1.03 y después se utilizó para la infección por aerosol. La concentración de la suspensión bacteriana era 6.88 log¹⁰UFC/mL, que dio como resultado un implante medio de 3.05 (SD 0.10) log¹⁰UFC/pulmón. Seis semanas más tarde, en el momento de la infección por M. tuberculosis objetivo, la carga BCG media en los pulmones de ratón era 4.95 (SD 0.11) log¹⁰UFC. Para el día 0, la carga BCG había disminuido y estaba estabilizada a 3.27 (SD 0.45) log¹⁰UFC/pulmón, con cargas de pulmón similares observadas en el ratón sin tratar en las semanas 4, 8 y 12. Por tanto, una infección por BCG estable, de bajo nivel se estabilizó en los pulmones de estos ratones como se esperaba.

M. tuberculosis objetivo. Seis semanas después de la inmunización con BCG, se infectó a los ratones por aerosol con M. tuberculosis H37Rv. Se diluyó ~ 100 veces una suspensión de cultivo con un OD⁶⁰⁰de 0.850 y después se utilizó para la infección por aerosol. La concentración de la suspensión bacteriana era 4.73 logⁱ⁰UFC/mL, que dio como resultado un implante medio de 2.11 (SD 0.09) log¹⁰UFC/pulmón. La implantación fue aproximadamente 1 log¹⁰de UFC más alta que lo que se pretendía. Para el día 0, la carga M. tuberculosis se había estabilizado a 4.8 log¹⁰UFC/pulmón, con cargas de pulmón similares observadas en el ratón sin tratar en las semanas 4, 8 y 12. Por tanto, a pesar de la implantación más alta, una infección M. tuberculosis estable se estableció en los pulmones de estos ratones, con la carga UFC en pulmón estabilizada correspondientemente cerca de 1 log¹⁰UFC más alta que la observada en experimentos previos (1-3).

Evaluación de la actividad bactericida (tabla 2). En comparación con los recuentos de UFC de M. tuberculosis en los pulmones de ratones sin tratar, el régimen de control R¹⁰(5/7) redujo el recuento de UFC medio a aproximadamente 1, 2 y 3 log¹⁰UFC/pulmón después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, respectivamente. El régimen de control P¹⁵H⁵⁰(1/7) dio como resultado reducciones de aproximadamente 2, 3 y 4.5 log¹⁰UFC después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, respectivamente. Las magnitudes relativas de la disminución en recuentos de UFC en pulmón para ambos regímenes de control es como se esperaba basándose en estudios anteriores (1,2). B²⁵(5/7) dio como resultado una reducción de aproximadamente 1.7, 4.0 y 4.9 log¹⁰UFC/pulmón después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, resultados que también se esperaban basándose en estudios previos (1-2). Por tanto, la implantación más alta y los recuentos de UFC el día 0 no afectaron a la actividad relativa de los fármacos contra esta población bacteriana estabilizada en los pulmones de ratones.

Para todos los regímenes de test B, se aumentó la actividad con una dosis aumentada observada en las semanas 4, 8 y 12. Para los ratones que recibieron una o dos dosis de B^{la -160}(1/28), la disminución en recuentos de UFC en pulmón con relación a ratones sin tratar era equivalente a la disminución en ratones que recibieron la misma dosis total administrada como un régimen oral diario, B^s(5/7), durante 4 u 8 semanas, respectivamente (p > 0.05 en ambos puntos temporales). Una dosis de B^{la -160}, emitiendo 160 mg/kg el día 0, dio como resultado una disminución de aproximadamente 1.3 log¹⁰UFC/pulmón y cuatro semanas de B⁸(5/7) dieron como resultado una disminución de aproximadamente 1.5 log¹⁰UFC/pulmón. Después de dos dosis de B^{la -160}(1/28) u ocho semanas de B⁸(5/7), los recuentos de UFC en los pulmones disminuyó un 1 log¹⁰adicional en ratones que recibieron cualquiera de esos regímenes. Después de 12 semanas de tratamiento, los recuentos de UFC en los pulmones fueron menores en ratones que habían recibido una dosis de B^{la -160}que en ratones que recibieron la misma dosis total de bedaquilina (160 mg/kg) a través de una dosificación diaria con B^2.67(5/7) (p = 0.0002), con el régimen anterior dando como resultado una disminución de aproximadamente 3 log¹⁰UFC/pulmón y el último dando como resultado una disminución de 1.7 log¹⁰UFC/pulmón, en comparación con los recuentos de pulmón en los ratones de control no tratados. En ratones que recibieron una dosis de bedaquilina total de 320 mg/kg, o bien a través dos dosis de B^{la -160}o bien a través de una dosificación diaria de B^5.33(5/7), la disminución en recuentos de UFC en pulmón fue la misma a aproximadamente 3 log10 UFC/pulmón (p > 0.05). Para ratones que recibieron una dosis total de bedaquilina de 480 mg/kg a través de tres dosis de B^{la -160}(1/28), los recuentos de UFC en pulmón eran más altos que en ratones que recibieron la dosis total equivalente a través de una dosificación diaria con B⁸(5/7), a pesar de que la diferencia no eran estadísticamente significativos.

Después de 12 semanas de tratamiento, casi todos los regímenes de prueba tenían actividad bactericida equivalente al régimen de control R¹⁰(5/7), siendo solo el régimen B^2.67(5/7) significativamente menos bactericida que su control (p < 0.0001). El régimen de prueba B⁸(5/7) demostró actividad bactericida equivalente a ambos regímenes de control P¹⁵H⁵⁰(1/7) y B²⁵(5/7), mientras que todos los otros regímenes de prueba eran significativamente menos bactericidas que cualquiera de esos regímenes de control en la semana 12. Sin embargo, los datos de UFC registrados en el punto temporal semana 12 pueden no reflejar la eficacia general de regímenes de bedaquilina a largo plazo. En ratones que recibieron una sola dosis de BLA-160 el día 0, se observó la muerte de bacterias 12 semanas después de la administración. Por tanto, es posible que la carga bacteriana en los pulmones de ratones que recibieron 2 y 3 dosis de B^{la -160}todavía se reducirá durante al menos 12 semanas después de la administración de la última dosis (si no más). También es de interés que la sola dosis de BLA-160 parecía ejercer mayor actividad bactericida de las semanas 1 a 4 y de las semanas 9 a 12, en comparación con las semanas 5 a 8 después de la administración, sugiriendo la posibilidad de cinéticas de liberación B bifásica del vehículo a largo plazo.

CONCLUSIONES

o A pesar de una implantación bacteriana más alta que la anticipada, una infección por M. tuberculosis estable se estableció en ratones BALB/c que era adecuada para la evaluación de regímenes de tratamiento de ITBL.

o Después de 12 semanas de tratamiento, una dosificación mensual con B^{la -160}demostró actividad bactericida superior o equivalente en comparación con una dosificación diaria de dosis de bedaquilina totales de 160 o 320 o 480 mg/kg, respectivamente.

o La actividad bactericida observada de una única dosis de B^{la -160}resultó evidente durante al menos 12 semanas después de la administración y probablemente los recuentos de UFC continuarían disminuyendo en los pulmones de ratones que recibieron 2 y 3 dosis. Tomado en conjunto con la carga bactericida base más alta de lo esperado en este experimento, estos hallazgos sugieren que puede ser posible la cura después de 2 o 3 inyecciones. Por tanto, será crítico evaluar la actividad esterilizante de estos regímenes B^ladurante periodos de tiempo más largos para entender verdaderamente su potencial para su uso en tratamientos de ITBL. REFERENCIAS

1) Zhang, T., Li, S., Williams, K., Andries, K., Nuermberger, E. 2011. Short-course chemotherapy with TMC207 and rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection. Am. J Respir. Crit. Care Med. 184:732-737.

2) Lanoix, J.P., Betoudji, F., Nuermberger, E. 2014. Novel regimens identified in mice for treatment of latent tuberculosis infection in contacts of multidrug-resistant tuberculosis cases. Antimicrob. Agents Chemother. 58:2316-2321.

3) Zhang, T., M. Zhang, I. M. Rosenthal, J. H. Grosset, and E. L. Nuermberger. 2009. Short-course therapy with daily rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection. Am.J Respir.Crit Care Med. 180:1151-1157.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la forma de una suspensión de micro o nanopartículas que comprende:

(b) un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el modificador de superficie se selecciona del grupo de poloxámeros, a-tocoferil glicol de polietileno succinato, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno y sales de fosfolípido cargados negativamente.

3. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la bedaquilina está en su forma no salina o forma libre o en la forma de una sal de fumarato.

4. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el modificador de superficie se selecciona de poloxámero Pluronic™ F108, Vitamina E TGPS, éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno Tween™ 80, y glicerol fosfatidil de huevo Lipoid™ EPG.

5. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el tamaño de partícula eficaz promedio de la bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, micro o nanopartículas está por debajo de 50 pm, en particular por debajo de 200 nm.

6. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el tamaño de partícula eficaz promedio de la bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, micro o nanopartículas está por debajo de 130 nm.

7. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que comprende en peso basándose en el volumen total de la composición:

(a) entre 10% y 70% (p/v), o entre 20% y 60% (p/v), o entre 20% y 50% (p/v), o entre 20% y 40% (p/v) de bedaquilina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; pero en la que el p/v se calcula basándose en su forma no salina);

(c) entre 0% y 10%, o entre 0% y 5%, o entre 0% y 2%, o entre 0% y 1% de uno o más agentes amortiguadores; (d) entre 0% y 20%, o entre 2% y 15% o 20% (p/v), o entre 5% y 15% (p/v) de un agente isotonizante

(e) entre 0% y 2% (p/v) de conservantes; y

(f) agua para inyecciones, c.s. hasta completar el 100%.

8. Una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias patógenas.

9. La composición para su uso de la reivindicación 8 en la que esta es para el tratamiento a largo plazo de Mycobacterium tuberculosis o Mycobacterium leprae.

10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la que esta es para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea; en la que la composición se administra de manera intermitente a intervalos de tiempo de una semana a dos años.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la composición farmacéutica se administra a un intervalo de al menos un mes a un año.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la composición farmacéutica se administra a un intervalo de tiempo que se encuentra en el rango entre una semana y un mes, o en el rango entre un mes y tres meses, o en el rango entre tres meses y seis meses, o en el rango entre seis meses y doce meses, o en el rango entre 12 meses y 24 meses.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la composición farmacéutica se administra una vez cada dos semanas, o una vez por mes, o una vez cada tres meses.

14. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

(a) obtener bedaquilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en forma micronizada;

(b) añadir la bedaquilina micronizada, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un medio líquido para formar una premezcla/predispersión; y