ES2893793T3 - Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo - Google Patents

Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula III, IV o V: **(Ver fórmula)** en las que, cada R es isopropilo; dos grupos Ar son fenilo; y A es Br, Cl o I, preferiblemente Br, en el que el compuesto está preferiblemente en una forma sólida.

Description

DESCRIPCIÓN
Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo Campo técnico
La presente invención se refiere al campo técnico médico y, en particular, a posaconazol, a una composición y a un producto intermedio, a un método de síntesis y al uso en la síntesis de posaconazol del mismo.
Antecedentes
El posaconazol (n.° de registro CAS: 171228-49-2; nombre CAS: 2,5-anhidro-1,3,4-tridesoxi-2-C-(2,4-difluorofenil)-4-[[4-[4-[1-(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il]fenil]-1-piperazinil]fenoxi]metil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-D-treo-pentitol) se usa para prevenir y tratar infecciones fúngicas invasivas, tales como las que son farmacorresistentes o para las que otros medicamentos no son eficaces, y la estructura del mismo es la siguiente:
Figure imgf000002_0001
Un producto intermedio importante para preparar posaconazol es un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000002_0002
en la que Q es fenilsulfonilo sustituido o no sustituido, p-tosilsulfonilo, p-clorofenilsulfonilo o similares. La patente US5403937A notificó la síntesis de este producto intermedio (figura 1),
Figure imgf000002_0003
caracterizado porque, el compuesto (2), obtenido haciendo reaccionar ácido (1) con R-4-benciloxazolidona como agente auxiliar quiral, se somete a una hidroximetilenación asimétrica con triformol mediada por trietilamina y tetracloruro de titanio para obtener el compuesto (3), luego se somete el compuesto (3) a una reacción de yodación y eterificación intramoleculares para obtener de manera estereoselectiva un producto intermedio (4) de tetrahidrofurano (con una razón molar cis/trans de 85:15 a 95:5), que luego se reduce mediante borohidruro de litio para retirar el agente auxiliar quiral para obtener un producto intermedio (5) de yodohidrina. Los productos intermedios en todas las etapas del procedimiento son materiales oleosos. En particular, se requiere una cantidad en exceso de yodo en la etapa de la ciclación de yodo-éter intramolecular, que es costoso y altamente tóxico. Además, para retirar el agente auxiliar quiral con borohidruro de litio, no sólo es costoso el reactivo, sino que también se requiere que el producto intermedio (5) de yodohidrina obtenido después de la reducción se separe del agente auxiliar quiral mediante cromatografía en columna, desfavorable para la producción industrial.
El documento WO2013042138 notificó otro método de síntesis de un compuesto de fórmula X (figura 2),
Figure imgf000003_0001
caracterizado porque, se usa R-4-feniloxazolidona como agente auxiliar quiral, y el agente auxiliarse retira hidrolizando con hidróxido de sodio y peróxido de hidrógeno. Aunque esta ruta evita separar el producto intermedio ácido de yodo obtenido (fórmula 7) y el agente auxiliar quiral mediante una cromatografía en columna, todavía se requiere usar una cantidad en exceso de yodo en la etapa de preparar el compuesto de fórmula 6 mediante yodación y ciclación, que se enfrenta al mismo problema que la solicitud de patente anterior. Además, debido a que se requiere el uso de peróxido de hidrógeno en la etapa de retirar el agente auxiliar hidrolizando con hidróxido de sodio, existe un riesgo en la producción industrial.
Sumario
Para resolver los problemas anteriores, después de una investigación intensiva, los inventores encuentran que el uso de un agente auxiliar quiral que tiene una estructura de fórmula II permite que el producto intermedio clave se cristalice más fácilmente. Esto facilita la purificación, evita usar una cantidad en exceso de halógeno en la etapa de halogenación y ciclación y evita usar peróxido de hidrógeno que puede proporcionar un riesgo de seguridad potencial en la industria en la retirada por hidrolización del agente auxiliar, lo que permite que el agente auxiliar y el disolvente se recuperen de manera más segura, reduciendo así el coste de producción. Como resultado, se logra la presente invención.
Las soluciones técnicas de la presente invención comprenden, pero no se limitan a, las siguientes.
Un compuesto de fórmula III, IV o V tal como se define en la reivindicación 1 y un método de preparación de estos compuestos tal como se describe en la reivindicación 2 y en las reivindicaciones dependientes, el uso del mismo y un método de preparación de posaconazol.
También se divulga un polimorfo N de un compuesto de fórmula S,
Figure imgf000003_0002
en el que el polimorfo N tiene un espectro de XRD tal como se muestra en la figura 1.
También se divulga un método para preparar el polimorfo N del compuesto de fórmula S anterior, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula A con un compuesto de fórmula IX en una condición alcalina para obtener un producto húmedo, y someter el producto húmedo a cristalización, purificación y secado para obtener el polimorfo N del compuesto de fórmula S.
También se divulga el método de tal como se definió anteriormente, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en: DMSO, disolución acuosa de hidróxido de metal alcalino, disolución acuosa de metanol, disolución acuosa de etanol y agua.
Además, se divulga una composición que comprende posaconazol y un compuesto de fórmula X,
Figure imgf000004_0001
en la que, con respecto a la masa total de la composición, un porcentaje en masa del compuesto de fórmula IX es del 95% al 100% y un porcentaje en masa del compuesto de fórmula X es del 0% al 5,0%; y el posaconazol es preferiblemente el polimorfo N tal como se definió anteriormente.
En un aspecto de la presente invención, a través de la soluciones técnicas de la presente invención, pueden obtenerse los productos intermedios IV y V en una forma sólida, y la separación de los mismos es muy cómoda y eficiente, de manera que puede prepararse el producto intermedio VII de alta pureza.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un espectro de XRD de un polimorfo N de un compuesto de fórmula S, en el que: posición de picos (34 picos, P/N máximo = 110,6)
Pico: 21 puntos/filtro de parábola, umbral = 3,0, punto de corte = 0,1%, BG = 3/1,0, parte superior del pico = el punto más alto
2-0 d(A) BG Altura % de I Área % de I FWHM
6,001 14,7158 6110 4869 8,6 60867 8 0,213
7,82 11,2967 6980 15437 27,4 327843 43 0,361
9,779 9,0372 5929 3103 5,5 50433 6,6 0,276
11,759 7,5194 4856 41329 73,4 760347 99,7 0,313
13,739 6,44 4316 21174 37,6 431889 56,6 0,347
15,54 5,6976 4839 7859 14 132108 17,3 0,286
16,281 5,4397 5180 4570 8,1 51134 6,7 0,19
16,999 5,2115 5016 15251 27,1 207768 27,3 0,232
17,899 4,9514 5654 9263 16,5 130512 17,1 0,24
18,4 4,8179 5327 20874 37,1 318080 41,7 0,259
18,961 4,6764 6188 9622 17,1 114080 15 0,202
19,841 4,471 5675 4953 8,8 146668 19,2 0,503
20,16 4,4011 5685 7287 12,9 151648 19,9 0,354
21,579 4,1146 6177 35874 63,7 506732 66,5 0,24
22,96 3,8703 6795 11665 20,7 186034 24,4 0,271
24,518 3,6277 7821 2919 5,2 99013 13 0,577
25,039 3,5534 8471 56310 100 762407 100 0,23
25,72 3,4608 8457 4606 8,2 133577 17,5 0,493
26,078 3,4141 8001 10054 17,9 205987 27 0,348
26,8 3,3237 7059 4293 7,6 66117 8,7 0,262
27,68 3,2201 6438 8139 14,5 115050 15,1 0,24
28,8 3,0973 6255 3855 6,8 59693 7,8 0,263
29,419 3,0336 5946 2994 5,3 59722 7,8 0,339
29,92 2,9839 6060 1329 2,4 19706 2,6 0,252
31,199 2,8644 5243 2376 4,2 45823 6 0,328
32,119 2,7845 5171 965 1,7 14421 1,9 0,254
32,959 2,7154 4907 2356 4,2 30538 4 0,22
34,32 2,6107 4374 2708 4,8 58069 7,6 0,365
34,681 2,5844 4297 1829 3,2 37272 4,9 0,346
36,04 2,49 3962 1979 3,5 33757 4,4 0,29
36,619 2,452 4006 1634 2,9 18704 2,5 0,195
38,981 2,3087 3776 1423 2,5 13723 1,8 0,164
40,121 2,2456 3368 1189 2,1 31362 4,1 0,448
40,62 2,2192 3279 1449 2,6 40524 5,3 0,475
Descripción detallada
Los términos usados en la presente invención tienen los siguientes significados.
El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado.
El término “alquilo C1-C4”, tal como se usa en el presente documento, representa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos de alquilo C1-C4 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término “alcoxilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo -O-alquilo en el que el alquilo es tal como se definió anteriormente, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, tbutoxilo, pentiloxilo y hexiloxilo, incluyendo sus isómeros. El término “alcoxilo inferior”, tal como se usa en el presente documento, representa un alcoxilo que tiene el “alquilo inferior” tal como se definió anteriormente. El término “alcoxilo C1-10”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O-alquilo en el que el alquilo es C1-10.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un alquilo lineal o ramificado tal como se definió anteriormente, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por halógeno. El término “haloalquilo inferior” representa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por halógeno. Los ejemplos incluyen 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
El término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarbilo aromático monocíclico o bicíclico monovalente, preferiblemente un sistema de anillos aromáticos de 6 a 10 miembros. El arilo preferido incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
El término “sustituido o no sustituido”, tal como se usa en el presente documento, significa que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en los grupos hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tio, haloalcoxilo inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo, carbamilo, alquilcarbamilo, dialquilcarbamilo, arilcarbamilo, alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino; preferiblemente alquilo C1-C4, alcoxilo o halógeno.
Una realización particular de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula IX, que comprende las etapas de:
Figure imgf000005_0001
en la que Q es p-tosilsulfonilo, p-clorofenilsulfonilo o similares;
(1) someter un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II a una reacción de acilación para producir un compuesto de fórmula III,
Figure imgf000006_0001
en las que R es isopropilo; y Ar es fenilo;
(2) someter el compuesto de fórmula III a una reacción de hidroximetilenación con triformol bajo una acción de una base orgánica y tetracloruro de titanio para producir un compuesto de fórmula IV,
Figure imgf000006_0002
en la que R y Ar son tal como se definieron anteriormente;
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con halógeno o un agente halogenante en un disolvente adecuado en una condición neutra o alcalina para producir un compuesto de fórmula V,
Figure imgf000006_0003
en la que A se selecciona de Cl, Br o I, preferiblemente Br o I; y R y Ar son tal como se definieron anteriormente; (4a) someter el compuesto de fórmula V a una reacción de hidrolización en un disolvente adecuado en una condición alcalina para producir un compuesto de fórmula VI,
Figure imgf000006_0004
en la que A es tal como se definió anteriormente;
o (4b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V en un disolvente adecuado en presencia de un agente reductor para producir un compuesto de fórmula VII,
Figure imgf000006_0005
A
Vil
(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI en una condición con agente reductor adecuado para producir un compuesto de fórmula VII,
en la que A es tal como se definió anteriormente;
(6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con sal de metal alcalino de 1,2,3-triazol o 1,2,3-triazol en presencia de una base, un disolvente de reacción adecuado y un catalizador para producir un compuesto de fórmula VIII,
Figure imgf000007_0001
y
(7) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con el compuesto de sulfonilo QX para producir un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000007_0002
en la que Q se selecciona del grupo que consiste en p-tosilsulfonilo, p-clorofenilsulfonilo.
En este caso, en la etapa (1), el agente acilante usado en la reacción de acilación puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de oxalilo, cloruro de pivaloílo, cloruro de tionilo, POCh, PCh y PCb, preferiblemente cloruro de oxalilo o cloruro de pivaloílo; la base se selecciona del grupo que consiste en reactivos organometálicos tales como butil-litio y diisopropilamida de litio, o una mezcla de una amina terciaria orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, y cloruro de litio anhidro; es preferible usar una condición de acilación en la que el agente acilante es cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo y la base es butil-litio, y una condición de acilación en la que el agente acilante es cloruro de pivaloílo y la base es trietilamina y cloruro de litio anhidro; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en uno de disolventes apróticos polares tales como un disolvente que contiene cloro y un disolvente de éter, preferiblemente tetrahidrofurano o diclorometano, o un disolvente mixto de más de uno de ellos.
En la etapa (2), la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en aminas terciarias orgánicas, tales como trietilamina, tri(terc-butil)amina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y similares, preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en disolventes apróticos tales como un disolvente que contiene cloro, un disolvente de éstery un disolvente de éter, preferiblemente diclorometano o 1,2-dicloroetano.
En la etapa (3), el agente halogenante incluye halógeno, dihalo-hidantoína, N-bromosuccinimida (NBS), N-yodosuccinimida (NIS), N-clorosuccinimida (NCS) y similares, preferiblemente yodo, NIS bromo, NBS o dibromohidantoína; la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos metálicos y bicarbonatos metálicos, preferiblemente bicarbonato de sodio; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en uno de disolventes apróticos polares, tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo, y disolventes próticos, tales como agua y disolventes alcohólicos, o un disolvente mixto de más de uno de ellos, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
En la etapa (4a), la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos metálicos, preferiblemente hidróxido de sodio; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en una mezcla de un disolvente prótico o aprótico polar orgánico y agua, preferiblemente tetrahidrofurano y agua.
En la etapa (4b), el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en agentes reductores de hidruro, preferiblemente borohidruro de litio; el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano y acetato de etilo, o un disolvente mixto de más de uno de ellos.
En la etapa (5), el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio/BF3-dietil éter, bis(dihidruro) de sodio y aluminio, borohidruro de sodio/cloruro de aluminio o borano/cloruro de aluminio, borohidruro de sodio/yodo, 9-BNN y disolución de Vitride; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en disolventes apróticos polares orgánicos, tales como tetrahidrofurano, tolueno y diclorometano, preferiblemente tetrahidrofurano o tolueno.
En la etapa (6), la base puede seleccionarse del grupo que consiste en hidruros metálicos, alcóxidos metálicos y carbonatos metálicos, tales como NaH, KH, alcóxido de sodio, Na2CO3 y K2CO3; el catalizador incluye éteres de corona, tales como 15-corona-5 y 18-corona-6; y el disolvente de reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en disolventes apróticos dipolares, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
Una realización particular de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula IX, que comprende las etapas de:
(1) someter un compuesto de fórmula V-a a una reacción de hidrolización en un disolvente adecuado en una condición alcalina para producir un compuesto de fórmula VI-a,
Figure imgf000008_0001
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI-a en una condición con agente reductor adecuado para producir un compuesto de fórmula VII-a,
Figure imgf000008_0002
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII-a con sal de metal alcalino de 1,2,3-triazol o 1,2,3-triazol en presencia de una base, un disolvente de reacción adecuado y un catalizador para producir un compuesto de fórmula VIII,
Figure imgf000008_0003
y
(4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con el compuesto de sulfonilo QX para producir un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000008_0004
en la que Q se selecciona del grupo que consiste en tosilsulfonilo, p-clorofenilsulfonilo y similares.
En este caso, en la etapa (1), la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos metálicos, preferiblemente hidróxido de sodio; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en una mezcla de un disolvente prótico o aprótico polar orgánico y agua, preferiblemente tetrahidrofurano y agua.
En la etapa (2), el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio/BF3-dietil éter, bis(dihidruro) de sodio y aluminio, borohidruro de sodio/cloruro de aluminio o borano/cloruro de aluminio, borohidruro de sodio/yodo, 9-BNN y disolución de Vitride; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en disolventes apróticos polares orgánicos, tales como tetrahidrofurano, tolueno y diclorometano, preferiblemente tetrahidrofurano o tolueno.
En la etapa (3), la base puede seleccionarse del grupo que consiste en hidruros metálicos, alcóxidos metálicos y carbonatos metálicos, tales como NaH, KH, alcóxido de sodio, Na2CO3 y K2CO3; el catalizador incluye éteres de corona, tales como 15-corona-5 y 18-corona-6; y el disolvente de reacción puede seleccionarse del grupo que consiste en disolventes apróticos dipolares, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
En la etapa (4), la base se selecciona del grupo que consiste en bases orgánicas, tales como trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina; y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en disolventes alcohólicos, disolventes clorados y disolventes hidrocarbonados, preferiblemente éter de petróleo, isopropanol o diclorometano.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula IV, que comprende las etapas de:
Figure imgf000009_0001
(1) someter un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II a una reacción de acilación para producir un compuesto de fórmula III,
Figure imgf000009_0002
en las que R y Ar son tal como se definieron anteriormente; y
(2) someter el compuesto de fórmula III a una reacción de hidroximetilenación con triformol bajo una acción de una base orgánica y tetracloruro de titanio para producir un compuesto de fórmula IV.
Alternativamente, el compuesto de fórmula IV se sintetiza usando el compuesto de fórmula III como material de partida. Una realización de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula VI, que comprende las etapas de:
Figure imgf000009_0003
en la que A se selecciona de Cl, Br o I, preferiblemente Br o I;
(1) someter un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II a una reacción de acilación para producir un compuesto de fórmula III,
en las que R y Ar son tal como se definieron anteriormente;
(2) someter el compuesto de fórmula III a una reacción de hidroximetilenación con triformol bajo una acción de una base orgánica y tetracloruro de titanio para producir un compuesto de fórmula IV.
Figure imgf000010_0001
en la que R y Ar son tal como se definieron
Figure imgf000010_0002
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con halógeno o un agente halogenante en un disolvente adecuado en una condición neutra o alcalina para producir un compuesto de fórmula V,
Figure imgf000010_0003
en la que A es tal como se definió anteriormente; y R y Ar son tal como se definieron anteriormente; y
(4) someter el compuesto de fórmula V a una reacción de hidrolización en un disolvente adecuado en una condición alcalina para producir un compuesto de fórmula VI.
La presente invención proporciona compuestos intermedios de fórmula III y fórmula IV, y su uso en la síntesis de un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000010_0004
en las que R es isopropilo; y Ar es fenilo.
La presente invención proporciona compuestos intermedios de fórmula III y fórmula IV en una forma sólida.
La presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula V, y su uso en la síntesis de un compuesto de fórmula IX y posaconazol,
Figure imgf000010_0005
en la que A se selecciona de Cl, Br o I, preferiblemente Br o I; R es isopropilo; y Ar es fenilo.
La presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula VI-a, y su uso en la síntesis de un compuesto de fórmula IX y posaconazol,
Figure imgf000011_0001
Diversos aspectos y características de la presente invención se describirán a continuación con más detalle.
Las abreviaturas que se usan en el presente documento son generalmente bien conocidas por los expertos en la técnica, o pueden entenderse fácilmente según los conocimientos fundamentales.
Los materiales de partida usados en la preparación del compuesto de la presente invención son conocidos, pueden prepararse según un método conocido o están disponibles comercialmente.
La presente invención también se refiere a nuevos productos intermedios y/o materiales de partida. Se prefieren particularmente que las condiciones de reacción y los nuevos productos intermedios sean iguales o similares a los mencionados en las realizaciones.
Todos los productos intermedios y finales pueden tratarse posteriormente y/o purificarse según métodos convencionales, que incluyen ajuste del pH, extracción, filtración, secado, concentración, cromatografía, trituración, cristalización y similares.
Además, el compuesto de la presente invención también puede prepararse mediante diversos métodos conocidos en la técnica o una variante del método descrito en el presente documento.
Los siguientes ejemplos sólo están destinados a ilustrar la presente invención, pero no a limitar la presente invención de ninguna manera.
(1) Preparación del compuesto de fórmula III
Se añadieron 2,5 g (1,2 mmol) de compuesto de fórmula I y 3,45 ml (2,5 mmol) de TEA a 25 ml de THF. Se enfrió la mezcla hasta -20°C. Se le añadieron gota a gota a la misma 1,4 ml (1,2 mmol) de cloruro de pivaloílo. Se agitó la mezcla y se hizo reaccionar durante 2 h manteniendo la temperatura a -20°C, y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente a la misma 2,81 g (1,0 mmol) de compuesto de fórmula II y 0,5 g (1,1 mmol) de cloruro de litio anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminó el tetrahidrofurano mediante destilación a presión reducida al día siguiente. Se añadió agua al residuo. Se extrajo la mezcla con metil terc-butil éter dos veces. Se combinaron los líquidos del extracto de éter, se lavaron secuencialmente con disolución saturada de NaHCO3, HCl 1 N, agua y disolución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se recristalizó el residuo con n-hexano para obtener 3,52 g de cristal incoloro (63%).
(2) Preparación del compuesto de fórmula IV
Se enfriaron 1,5 g (3,15 mmol) de compuesto de fórmula III en un baño de hielo/sal. Luego, se le añadieron gota a gota al mismo 3,3 ml de disolución 1 N de TiCl4/DCM. Después de esto, se agitó la mezcla durante 15 min. Se añadieron gota a gota a la misma 0,46 ml (3,3 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min. Luego, se le añadieron gota a gota a la misma una disolución de 0,3 g (3,3 mmol) de triformol/1 ml de DCM. Después de esto, se le añadieron gota a gota a la misma 3,3 ml de disolución 1 N de TiCl4/DcM. Después de esto, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar en un baño de hielo durante 3 h, y se le añadieron a la misma 20 ml de NH4Cl semisaturado para detener la reacción. Se agitó la mezcla a TA durante 15 min. Se le añadió a la misma terc-butil metil éter para dilución. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con HCl 1 N, disolución saturada de NaHCO3 y disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad a presión reducida, para obtener 1,6 g de sólido blanquecino.
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,20-7,52 (m, 11H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,64-6,52 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,82-3,86 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,71-3,76 (m, 1H), 2,63-2,90 (dd, J = 14, 8,8 Hz, 1H), 2,43-2,48 (dd, J = 14, 5,2, 1H), 1,92-2,0 (m, 1H), 0,88-0,90 (d, J = 6,8, 3H), 0,76-0,77 (d, J = 6,8, 3H)
Producto; [a ]o20; 131,9 (CHCl3, C 0,48)
(3) Preparación del compuesto de fórmula V
Se añadieron 250 mg (0,5 mmol) de material de partida a 5 ml de THF y 0,2 ml de H2O. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo/sal. Luego, se le añadieron a la misma 106 mg (0,6 mol) de NBS. Después de esto, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar en un baño de hielo durante 2,5 h. Se le añadieron a la misma 20 ml de terc-butil metil éter para dilución. Se lavó secuencialmente la mezcla con disolución saturada de bisulfito de sodio, agua y disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se concentró el filtrado, luego se purificó mediante una columna corta de gel de sílice para eliminar las impurezas en origen y se eluyó con PL/EtOAc, para obtener 240 mg de sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,28-7,51 (m, 11H), 6,85-6,89 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,73-3,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,68-3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,50-2,55 (m, 1H), 2,34-2,40 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 0,88-0,90 (d, J = 6,8, 3H), 0,75-0,77 (d, J = 6,8, 3H).
[«]d20; 112,2 (CHCla, C 0,505)
(4) Preparación del compuesto de fórmula VI
Se disolvieron 160 mg de material de partida en 2,5 ml de MeOH y 2,5 ml de THF. Se le añadieron al mismo 0,43 ml de NaOH 1 M. Se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se añadieron 15 ml de H2O al residuo. Se filtró el agente auxiliar y se recuperó. Se ajustó el filtrado a aproximadamente pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con EtOAc dos veces. Se combinaron los líquidos del extracto, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se purificó mediante una columna corta de gel de sílice y se eluyó con PL/EtOAc (1/1), para obtener 85 mg de aceite, que se dejó reposar hasta solidificación.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 87,49-7,55 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 4,28-4,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,16-4,21 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82-3,85 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,77-3,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,11-3,15 (m, 1H), 2,74­ 2,79 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 1H)
(5) Preparación del compuesto de fórmula VII
Se disolvió el material de partida en 3 ml de THF y se enfrió en un baño de hielo. Se le añadieron al mismo 0,05 ml de BH3'S(Me)2. Después de esto, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar en un baño de hielo durante 15 min, se agitó a temperatura ambiente durante 35 min y se le añadió a la misma metanol para detener la reacción. Se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida. Se añadió terc-butil metil éter al residuo. Se lavó la mezcla con disolución saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se concentró el filtrado, luego se purificó mediante una columna corta de gel de sílice y se eluyó con PL/EtOAc (2/1), para obtener un aceite.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,51-7,57 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 4,09-4,11 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 3,87-3,91 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,70-3,72 (m, 2H) , 2,42-2,51 (m, 2H), 2,15-2,19 (m, 1H), 1,49 (s a, 1H) [«]d20; 2,3 (CHCh, C 0,98)
(6) Preparación del compuesto de fórmula VIII
Se disolvieron 165 mg de material de partida en 2,5 ml de DMSO. Se le añadieron al mismo 290 mg de triazol sódico, 50 mg de NaI y 1 d 15-corona-5. Se calentó la mezcla, se agitó y se hizo reaccionar en un baño de aceite a 80-90°C durante 24 h. Se añadió metil-THF para dilución. Se lavó la mezcla con agua tres veces y con disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se concentró el filtrado y luego se purificó mediante una columna corta de gel de sílice y se eluyó con DCM-DCM/MeOH (10/1), para obtener 100 mg de producto. EMAR (ESI) C14H16F2N3O2 (M+H)+: calculado 296,1205, encontrado 296,1200
(7) Preparación del compuesto de fórmula IX
Se disolvieron 310 mg (1,05 mmol) de material de partida en 5 ml de DCM. Se le añadieron al mismo 0,36 ml (2,5 mmol) de Et3N y 64 mg de DMAP. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se le añadieron a la misma 220 mg (1,1 mmol) de TsCl. Después de esto, se hizo reaccionar la mezcla en un baño de hielo durante 30 min, se desplazó a un entorno a temperatura ambiente (aproximadamente 15°C) y se agitó y se hizo reaccionar durante la noche. Se diluyó el líquido de reacción con DCM, se lavó secuencialmente con HCl 1 N, disolución saturada de NaHCO3 y agua, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se evaporó el filtrado hasta sequedad para obtener 370 mg de una goma amarilla pálida (que arrastró sólido), que luego se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetona (4/1-2/1), para obtener 210 mg de producto cis (sólido blanco). Producto cis; [a ]D20 = -37,4 (CHCh , C 1,0)
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 88,02 (s, 1H), 7,74-7,76 (m, 3H), 7,35-7,37 (d, 2H), 7,3 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 4,43­ 4,55 (Abq, 2H), 3,96-4,00 (m, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,55-3,58 (m, 1H), 2,48-2,51 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,89-1,92 (m, 1H) EMAR (ESI) C21H22F2N3O4S (M+H)+: calculado 450,1293, encontrado 450,2414
(8) Preparación del compuesto de fórmula B
Se añadieron 10 g de compuesto de fórmula A y 76 ml de DMSO en un matraz de reacción a temperatura ambiente y se agitó hasta clarificación. Se le añadió al mismo adicionalmente una disolución alcalina preparada previamente a partir de 1,4 g de hidróxido de sodio y 6 g de agua. Se agitó la mezcla durante 1 h. Luego, se le añadieron a la misma 10 g de compuesto de fórmula IX. Se calentó la mezcla hasta 38°C y se hizo reaccionar durante 16 h. Después de completarse la reacción, se calentó la mezcla hasta 45°C. Se le añadieron a la misma 6 ml de agua. Se agitó la mezcla durante 30-60 min. Se le añadieron adicionalmente a la misma 154 ml de agua. Se agitó la mezcla durante 1 h y se filtró con succión. Se lavó por goteo el sólido resultante con 4*50 ml de agua purificada para obtener un producto húmedo.
Se añadieron el producto húmedo y 60 ml de disolución acuosa de etanol al 90% a un matraz de reacción, se calentaron hasta 65°C y se agitaron. Después de la clarificación, se le añadieron al mismo 1,5 g de carbón activo. Se agitó la mezcla durante 15 min, se pasó por un filtro-prensa mientras estaba caliente y se lavó con 15 ml de disolución acuosa de etanol al 90%. Luego, se calentó el filtrado hasta 65°C, se agitó, se enfrió hasta 40-45°C después de la clarificación, se cristalizó mientras se mantenía la temperatura durante 1 h, se enfrió adicionalmente hasta 0-5°C, se cristalizó mientras se mantenía la temperatura durante 1 h y se filtró con succión. Se lavó por goteo el sólido resultante con 5 ml de disolución acuosa de etanol al 50% y luego se lavó por goteo con 4*50 ml de agua purificada. Se recogió el sólido, se colocó en un horno con ventilación a 50-55°C y se secó durante 16 h para obtener 13,2 g de producto.
(9) Preparación de posaconazol
Se añadieron 10 g de compuesto de fórmula B, 100 ml de metanol y 10 g de ácido clorhídrico refinado a un matraz de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Luego, se le añadió al mismo 1 g de Pd al 5%/C. Luego, se introdujo hidrógeno en el mismo. Se calentó la mezcla hasta 40°C y se agitó y se hizo reaccionar durante 10-16 h. Después de completarse la reacción, se filtró la mezcla con succión. Se lavó el sólido resultante con 10 ml de metanol. Se calentó el filtrado hasta 45°C. Y se le añadió gota a gota al mismo una disolución alcalina preparada a partir de 2,7 g de hidróxido de sodio y 17 g de agua para ajustar el pH de la disolución a 7-8. Luego, se calentó la mezcla hasta 60-65°C. Y se le añadieron gota a gota lentamente a la misma 60 ml de agua purificada. Después de esto, se enfrió la mezcla hasta 45°C, se cristalizó mientras se mantenía la temperatura durante 1 h, se enfrió adicionalmente hasta 15-20°C, se cristalizó mientras se mantenía la temperatura durante 1 h y se filtró con succión. Se lavó por goteo el sólido resultante con 5 ml de disolución acuosa de metanol al 50% y luego se lavó por goteo con 4*50 ml de agua purificada. Se recogió el sólido, se colocó en un horno con ventilación a 50-55°C y se secó durante 16 h para obtener 9,4 g de producto.

Claims (3)

REIVINDICACIONESCompuesto de fórmula III, IV o V:en las que,cada R es isopropilo;dos grupos Ar son fenilo; yA es Br, Cl o I, preferiblemente Br,en el que el compuesto está preferiblemente en una forma sólida.Método para preparar un compuesto de fórmula III, IV o V, caracterizado porque,
1) el compuesto tiene la fórmula III
Figure imgf000014_0002
y el método comprende:
someter un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula II a una reacción de acilación,
Figure imgf000014_0003
en las que R y Ar son según la reivindicación 1,
2) el compuesto tiene la fórmula IV,
Figure imgf000015_0001
y el método comprende:
someter el compuesto de fórmula III a una hidroximetilenación con triformol,
Figure imgf000015_0002
en la que R y Ar son según la reivindicación 1,
3) el compuesto tiene la fórmula V,
Figure imgf000015_0003
y el método comprende:
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un agente halogenante,
Figure imgf000015_0004
en la que R, Ar y A son según la reivindicación 1.
Método según la reivindicación 2, caracterizado porque en el método para preparar el compuesto de fórmula III,
se usan uno o más agentes acilantes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de oxalilo, cloruro de pivaloílo, cloruro de tionilo, POCh, PCh y PCb, preferiblemente cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o cloruro de pivaloílo, en la reacción de acilación; y/o
la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en reactivos organometálicos, preferiblemente butil-litio y diisopropilamida de litio, o una mezcla de una amina terciaria orgánica, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, y cloruro de litio anhidro; y/o
la reacción de acilación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de butil-litio, o cloruro de pivaloílo y una mezcla de trietilamina y cloruro de litio anhidro; y/o
la reacción de acilación se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico polar, preferiblemente un disolvente que contiene cloro y un disolvente de éter, y más preferiblemente uno o una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano.
Método según la reivindicación 2, caracterizado porque en el método para preparar el compuesto de fórmula IV,
la hidroximetilenación se lleva a cabo bajo una acción de una base orgánica y tetracloruro de titanio; y/o la base orgánica es una o más seleccionadas del grupo que consiste en aminas terciarias orgánicas, preferiblemente trietilamina, tri(terc-butil)amina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, y más preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina; y/o
la hidroximetilenación se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes apróticos, preferiblemente un disolvente que contiene cloro, un disolvente de éstery un disolvente de éter, y más preferiblemente diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Método según la reivindicación 2, caracterizado porque en el método para preparar el compuesto de fórmula V,
la reacción se lleva a cabo en una condición neutra o alcalina; y/o
el agente halogenante comprende uno o más seleccionados del grupo que consiste en halógeno, dihalohidantoína, N-bromosuccinimida (NBS), N-yodosuccinimida (NIS) y N-clorosuccinimida (NCS), preferiblemente yodo, NIS bromo, NBS o dibromo-hidantoína; y/o
la reacción se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos metálicos y bicarbonatos metálicos, preferiblemente bicarbonato de sodio; y/o
la reacción se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes apróticos polares, preferiblemente tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo, y disolventes próticos, preferiblemente agua y disolventes alcohólicos, y más preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Uso del compuesto según la reivindicación 1, en la síntesis de posaconazol.
Método para sintetizar posaconazol, que comprende:
etapa 1 -a-1) hidrolizar un compuesto de fórmula V,
Figure imgf000016_0001
para obtener un compuesto de fórmula VI,
Figure imgf000016_0002
y
etapa 1-a-2) reducir el compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII,
Figure imgf000016_0003
Vil
o
etapa 1-b) reducir un compuesto de fórmula V,
Figure imgf000017_0001
para obtener un compuesto de fórmula VII,
Figure imgf000017_0002
etapa 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con sal de metal alcalino de 1,2,3-triazol o 1,2,3-triazol para obtener un compuesto de fórmula VIII,
Figure imgf000017_0003
etapa 3) someter a sulfonilación el compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000017_0004
etapa 4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX con un compuesto de fórmula A,
Figure imgf000017_0005
para obtener un compuesto de fórmula B,
Figure imgf000017_0006
e hidrolizar el compuesto de fórmula B para dar posaconazol,
en las que,
R es isopropilo,
dos grupos Ar son fenilo,
A es Br, Cl o I, preferiblemente Br, y
Q se selecciona de fenilsulfonilo sustituido o no sustituido, preferiblemente p-tosilsulfonilo o pclorofenilsulfonilo.
Método según la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 1 -a-1),
la hidrolización se lleva a cabo en una condición alcalina; y/o
la hidrolización se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos metálicos, preferiblemente hidróxido de sodio; y/o la hidrolización se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en una mezcla de un disolvente prótico o aprótico polar orgánico y agua, preferiblemente tetrahidrofurano y agua; y/o caracterizado porque, en la etapa 1-a-2),
se usan uno o más agentes reductores seleccionados del grupo que consiste en hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio/BF3-dietil éter, bis(dihidruro) de sodio y aluminio, borohidruro de sodio/cloruro de aluminio o borano/cloruro de aluminio, borohidruro de sodio/yodo y disolución de Vitride en la reducción; y/o
la reducción se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes apróticos polares orgánicos, preferiblemente tetrahidrofurano, tolueno y diclorometano, preferiblemente tetrahidrofurano o tolueno.
Método según la reivindicación 7, caracterizado porque, en la etapa 1-b),
se usan uno o más agentes reductores seleccionados del grupo que consiste en agentes reductores de hidruro, preferiblemente borohidruro de litio, en la reducción-hidrogenación; y/o
la reducción se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano y acetato de etilo.
Método según la reivindicación 7, caracterizado porque,
la etapa 2) se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxidos metálicos, alcóxidos metálicos y carbonatos metálicos, preferiblemente NaH, KH, alcóxido de sodio, Na2CO3 y K2CO3; y/o
cuando A es Cl o Br, la etapa 2) se lleva a cabo en presencia de uno o más catalizadores seleccionados del grupo que consiste en éteres de corona, preferiblemente 15-corona-5 y 18-corona-6, yoduro de tetrabutilamonio, una cantidad catalítica de KI o NaI; y/o
la etapa 2) se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes apróticos dipolares, preferiblemente dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona.
Método según la reivindicación 7, caracterizado porque, se usa QX como agente sulfonilante para la sulfonilación,
en el que,
Q se selecciona de fenilsulfonilo sustituido o no sustituido, preferiblemente p-tosilsulfonilo o pclorofenilsulfonilo;
X es Br, Cl o I; y/o
la sulfonilación se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en bases orgánicas, preferiblemente trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina; y/o
la sulfonilación se lleva a cabo en uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en disolventes clorados y disolventes hidrocarbonados, preferiblemente diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano.
Ċ
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