ES2894802T3 - Activadores de Tie-2 para su uso en el tratamiento de la presión intraocular - Google Patents

Activadores de Tie-2 para su uso en el tratamiento de la presión intraocular Download PDF

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Abstract

Una formulación para uso en la reducción de la presión intraocular mediante la estabilización de la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita, comprendiendo la formulación una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2, en la que la formulación se formula para administración tópica, en la que el activador de Tie-2 es un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o zwitterión farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Activadores de Tie-2 para su uso en el tratamiento de la presión intraocular
La presente invención se refiere al tratamiento de la presión intraocular, formulaciones de Tie-2 y usos de las mismas. Antecedentes de la invención
La presión intraocular es una patología importante asociada con glaucomas, tal como el glaucoma de ángulo abierto primario. La presión intraocular se genera a través del daño a la malla trabecular del ojo, lo que resulta en daño del nervio óptico y pérdida de la visión. La hipertensión ocular ocurre cuando la presión en el ojo supera el rango normal sin cambios detectables en la visión o daño a la estructura de sus ojos. Las personas con hipertensión ocular tienen un mayor riesgo de glaucoma.
El documento US 2015/259335 A1 se refiere a compuestos eficaces para la activación de Tie-2 y la inhibición de HPTP-beta para su uso en la terapia de afecciones asociadas con la angiogénesis, por ejemplo, afecciones oculares. Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación para su uso en la reducción de la presión intraocular como se define en la reivindicación 1 adjunta. Las realizaciones preferidas de la invención son las definidas en las reivindicaciones dependientes.
Las "realizaciones y aspectos de la divulgación" que se divulgan a continuación no deben considerarse como realizaciones de la presente invención, a menos que estén dentro del alcance de las reivindicaciones, sino que son aspectos de esta divulgación que son útiles para comprender la invención.
En particular, la invención proporciona una formulación para su uso en la reducción de la presión intraocular estabilizando la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita, comprendiendo la formulación una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2, en el que la formulación está formulada para administración tópica, en la que el activador de Tie-2 es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000002_0001
o una sal o un zwiterión farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones adicionales, la invención proporciona la formulación para su uso en el tratamiento del glaucoma en un sujeto que lo necesite, en el que la presión intraocular está asociada con el glaucoma.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 ilustra los cambios en la presión intraocular desde la línea de base. A: ojo de estudio; B: ojo compañero. La FIGURA 2 ilustra los cambios en la presión intraocular desde la línea de base. A: Compuesto 1 Simulación; B: Compuesto 1 RBZ; C: Placebo RBA; D: Todo el Compuesto 1.
La Figura 3 ilustra los cambios en la concentración plasmática promedio del Compuesto 1 después de la administración ocular tópica en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
La Figura 4 ilustra los cambios en la concentración plasmática promedio del Compuesto 1 después de la administración subcutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: sal de sodio del Compuesto 1; B: ácido libre del Compuesto 1.
La Figura 5 ilustra los cambios en la concentración plasmática promedio del Compuesto 1 después de la administración intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: sal de sodio del Compuesto 1; B: ácido libre del Compuesto 1.
La Figura 6 ilustra los cambios en las concentraciones promedio de humor acuoso después de la administración ocular tópica del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
La Figura 7 ilustra los cambios en las concentraciones promedio de humor acuoso después de la administración subcutánea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: sal de sodio del Compuesto 1; B: acido libre del Compuesto 1.
La Figura 8 ilustra los cambios en las concentraciones promedio de humor acuoso después de la administración intravítrea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: sal de sodio del Compuesto 1; B: ácido libre del Compuesto 1.
La Figura 9 ilustra las concentraciones promedio de humor vítreo después de la administración ocular tópica del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
La Figura 10 ilustra las concentraciones promedio de humor vítreo después de la administración subcutánea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: sal de sodio del Compuesto 1; B: ácido libre del Compuesto 1.
La Figura 11 ilustra las concentraciones promedio de humor vítreo después de la administración intravítrea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: sal de sodio del Compuesto 1; B: ácido libre del Compuesto 1.
La Figura 12 ilustra las concentraciones promedio de tejido de iris, retina, coroides y córnea después de la administración ocular tópica del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 1,2 mg/ojo (~ 0,7 mg/kg/dosis). A: Iris; B: Retina; C: Coroides; D: Córnea.
La Figura 13 ilustra las concentraciones promedio e individuales de tejido de iris, retina, coroides y córnea después de la administración subcutánea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: Iris; B: Retina; C: Coroides; D: Córnea.
La Figura 14 ilustra las concentraciones promedio e individuales de tejido de iris, retina, coroides y córnea después de la administración subcutánea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: Iris; B: Retina; C: Coroides; D: Córnea.
La Figura 15 ilustra las concentraciones promedio de tejido de iris, retina, coroides y córnea después de la administración intravítrea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: Iris; B: Retina; C: Coroides; D: Córnea.
La Figura 16 ilustra las concentraciones promedio de tejido de iris, retina, coroides y córnea después de la administración intravítrea del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda machos. A: Iris; B: Retina; C: Coroides; D: Córnea.
La Figura 17 ilustra los valores de presión intraocular (IOP) de datos brutos registrados después de la dosificación AM del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda durante 8 días.
La Figura 18 ilustra las diferencias de presión intraocular (IOP) de un grupo de control de vehículo después de la dosificación AM del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda durante 8 días.
La FIGURA 19 ilustra los valores de presión intraocular (IOP) de datos brutos registrados después de la dosificación AM del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda el día 7.
La Figura 20 ilustra las diferencias de presión intraocular (IOP) de un grupo de control de vehículo después de la dosificación AM del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda el día 7.
La FIGURA 21 ilustra los valores de presión intraocular (IOP) de datos brutos registrados después de la dosificación AM del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda el día 8.
La FIGURA 22 ilustra las diferencias de presión intraocular (IOP) de un grupo de control de vehículo después de la dosificación AM del Compuesto 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda el día 8.
Descripción detallada de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier asunto objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En el presente documento se describen formulaciones para uso en la reducción de la presión intraocular estabilizando la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita, comprendiendo la formulación una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2. Un activador de Tie-2 de la divulgación puede activar la señalización de Tie-2 promoviendo la fosforilación de proteínas, tal como la fosforilación de la proteína Tie-2. La presión intraocular puede estar asociada con glaucoma.
Tie-2 (dominios de homología de tirosina quinasa con inmunoglobulina y factor de crecimiento epidérmico 2) es una tirosina quinasa receptora de membrana expresada principalmente en células endoteliales vasculares y un subconjunto de células madre hematopoyéticas (HSC) y macrófagos. Los principales reguladores de la fosforilación de Tie-2 son la angiopoyetina 1 (Ang-1) y la angiopoyetina 2 (Ang-2). Ang-1 es un agonista de Tie-2 y la unión de Ang-1 a Tie-2 promueve la fosforilación del receptor. Ang-2 es un ligando Tie-2 que actúa de manera antagonista o agonista dependiente del contexto. La unión de Ang-1 a Tie-2 aumenta el nivel de fosforilación del receptor Tie-2 endógeno e inicia la señalización de AKT corriente abajo. Esta unión inicia una cascada de señalización que puede inducir una remodelación vascular distintiva a través de una angiogénesis altamente organizada y el endurecimiento de las uniones de las células endoteliales (proximidad de las células del endotelio). Dentro del endotelio vascular, la señalización de Ang-1-Tie-2 promueve la proximidad de las células endoteliales. En el microambiente de las HSC, la señalización de Ang-1-Tie-2 contribuye de manera paracrina a la repoblación a largo plazo de las HSC.
Bajo condiciones fisiológicas, la duración de la fosforilación de Tie-2 está regulada por la proteína tirosina fosfatasa beta humana (a menudo abreviada como HPTPp o HPTP beta), que elimina el fosfato del receptor Tie -2. Al inhibir HPTPp, el nivel de fosforilación de Tie-2 aumenta sustancialmente, restaurando la proximidad celular adecuada. HPTPp juega un papel funcional en la proliferación, viabilidad, diferenciación, vasculogénesis y angiogénesis de células endoteliales. HPTPp y proteína tirosina fosfatasa endotelial vascular (VE-PTP; el ortólogo de ratón de HPTPP) se expresan en células endoteliales vasculares durante todo el desarrollo. Una pequeña molécula de la divulgación puede activar la señalización corriente abajo de Tie-2 inhibiendo HPTPp/VE-PTP.
La formulación de la divulgación se usa para tratar la presión intraocular elevada (IOP). La presión intraocular surge del aumento de la presión del fluido dentro del ojo. La presión dentro del ojo se mantiene mediante el equilibrio entre el fluido que ingresa al ojo a través del cuerpo ciliar y el fluido que sale del ojo a través de la malla trabecular. El rango normal de presión introcular está entre aproximadamente 10 mmHg HASTA aproximadamente 21 mmHg. La presión intraocular elevada en ausencia de glaucoma se conoce como hipertensión ocular (OHT), que puede dañar la mall trabecular que está asociada con el glaucoma. La presión alta en el ojo puede dañar el nervio óptico y afectar la visión central y periférica.
El hecho de no diagnosticar o tratar los síntomas de la IOP, la OHT o el glaucoma puede conducir a una pérdida permanente de la visión. El glaucoma puede ser, por ejemplo, glaucoma primario, glaucoma pseudoexfoliativo, glaucoma pigmentario, glaucoma juvenil primario, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo amplio, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma congénito, glaucoma adquirido, glaucoma secundario, glaucoma inflamatorio, glaucoma facogénico, o glaucoma neovascular. El activador de Tie-2 de la divulgación se usa para estabilizar la vasculatura asociada con la malla trabecular, reducir la presión intraocular y tratar la hipertensión ocular.
Activadores de Tie-2.
El compuesto de la invención es:
Figure imgf000004_0001
Los compuestos también divulgados en el presente documento pueden ser eficaces como activadores de Tie-2. Los compuestos también divulgados en el presente documento pueden promover esa actividad, por ejemplo, uniéndose a o inhibiendo HPTPp. Tales compuestos también divulgados en el presente documento pueden unirse a HPTPp, por ejemplo, imitando el mecanismo de unión de un sustrato nativo, tal como un compuesto fosforilado. Un compuesto puede ser un mimético de fosfato o un bioisóstero, por ejemplo, un ácido sulfámico. El compuesto también podría derivarse de un bloque de construcción de aminoácidos o comprender una cadena principal de aminoácidos para lograr eficiencia y economía de síntesis.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, un compuesto de la divulgación es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000005_0001
en la que:
Arilo1 es un grupo arilo que está sustituido o no sustituido; Arilo2 es un grupo arilo que está sustituido o no sustituido; X es alquileno, alquenileno, alquinileno, un enlace éter, un enlace amina, un enlace amida, un enlace éster, un enlace tioéter, un enlace carbamato, un enlace carbonato, un enlace sulfona, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o un enlace enlace químico; y
Y es H, arilo, heteroarilo, NH(arilo), NH(heteroarilo), NHSO2Rg, o NHCORg, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o
Figure imgf000005_0002
en la que:
L es alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace amida, un enlace carbamato o un enlace sulfonamida, o un enlace químico, o junto con cualquiera de Ra, Rb, Rc, y Rd forma un anillo que está sustituido o no sustituido; Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o junto con cualquiera de L, Rb, Rc y Rd forma un anillo que está sustituido o no sustituido; Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o junto con cualquiera de L, Ra, Rc, y Rd forma un anillo que está sustituido o no sustituido; Rc es H o alquilo que está sustituido o no sustituido, o junto con cualquiera de L, Ra, Rb, y Rd forma un anillo que está sustituido o no sustituido; Rd es H o alquilo que está sustituido o no sustituido, o junto con cualquiera de L, Ra, Rb, y Rc forma un anillo que está sustituido o no sustituido; y Rg es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o una sal, tautómero o zwiterión farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, arilo1 es fenilo sustituido o no sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido o no sustituido y X es alquileno. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, arilo1 es fenilo sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido y X es metileno.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, un compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000005_0003
o
Figure imgf000006_0001
o
Figure imgf000006_0002
en la que arilo1 es fenilo para-sustituido, arilo2 es heteroarilo sustituido; X es metileno; L es alquileno, alquenileno o alquinileno, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace amida, un enlace carbamato o un enlace sulfonamida o un enlace químico; Ra es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido; Rb es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido; Rc es H o alquilo sustituido o no sustituido; y Rd es H o alquilo que está sustituido o no sustituido.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, arilo1 es fenilo para-sustituido; arilo2 es una fracción estructural tiazol sustituido; X es metileno; L junto con el átomo de nitrógeno al que L está unido forma un enlace carbamato; Ra es alquilo, que está sustituido o no sustituido; Rb es arilalquilo, que está sustituido o no sustituido; Rc es H; y Rd es H.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, Arilo2 es:
Figure imgf000007_0001
en el que Re es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido; y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido; y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo o un grupo alcoxi, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido y Rf es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, arilo1 es ácido 4-fenilsulfámico; Ra es alquilo, que está sustituido o no sustituido; Rb es arilalquilo, que está sustituido o no sustituido; Re es H; y Rf es heteroarilo. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, arilo1 es ácido 4-fenilsulfámico; Ra es alquilo; que está sustituido o no sustituido; Rb es arilalquilo, que está sustituido o no sustituido; Re es H; y Rf es alquilo.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, Arilo2 es:
Figure imgf000007_0002
en el que Re es H, OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido, Rf es H, OH, F , Cl, Br, I, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un grupo amida, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido; y Rf es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo, un grupo alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, Re es H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo o un grupo alcoxi, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido; y Rf es alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está sustituido o no sustituido. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, arilo1 es ácido 4-fenilsulfámico; Ra es alquilo, que está sustituido o no sustituido; Rb es arilalquilo, que está sustituido o no sustituido; Re es H; y Rf es heteroarilo.
En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, un grupo fenilo sustituido es:
Figure imgf000008_0001
donde:
cada uno de Rph1, Rph2, Rph3, Rph4, y Rph5 es independientemente H, OH, F, Cl, Br, I, CN, ácido sulfámico, tosilato, mesilato, triflato, besilato, alquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo sulfhidrilo, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo azido, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona, un grupo sulfonamida, un grupo éter, un grupo ácido carboxílico, un grupo carboxaldehído, un grupo éster, un grupo amina, un amida grupo, un grupo carbonato, un grupo carbamato, un grupo tioéter, un grupo tioéster, un grupo tioácido, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Los compuestos ilustrativos también divulgados en el presente documento incluyen los siguientes:
Figure imgf000009_0001
Los sustituyentes opcionales para grupos químicos también se divulgan en el presente documento.
Ejemplos no limitantes de sustituyentes opcionales también divulgados en el presente documento incluyen grupos hidroxilo, grupos sulfhidrilo, halógenos, grupos amino, grupos nitro, grupos nitroso, grupos ciano, grupos azido, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonamida, grupos carboxilo, carboxaldehído. grupos, grupos imina, grupos alquilo, grupos halo-alquilo, grupos alquenilo, grupos halo-alquenilo, grupos alquinilo, grupos halo-alquinilo, grupos alcoxi, grupos arilo, grupos ariloxi, grupos aralquilo, grupos arilalcoxi, grupos heterociclilo, grupos acilo, grupos aciloxi, grupos carbamato, grupos amida y grupos éster.
Ejemplos no limitantes de grupos alquilo y alquileno también divulgados en el presente documento incluyen grupos alquilo y alquileno lineales, ramificados y cíclicos. Un grupo alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo C1, C2 , C3 , C4, C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, o C50 que está sustituido o no sustituido.
Ejemplos no limitantes de grupos alquilo lineales también divulgados en el presente documento incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Los grupos alquilo ramificados incluyen cualquier grupo alquilo lineal sustituido con cualquier número de grupos alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo ramificados también divulgados en el presente documento incluyen isopropilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
Ejemplos no limitantes de grupos alquilo cíclicos también divulgados en el presente documento incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptlilo y ciclooctilo. Los grupos alquilo cíclicos también incluyen biciclos fusionados, puenteados y espiro, y sistemas superiores fusionados, puenteados y espiro. Un grupo alquilo cíclico puede estar sustituido con cualquier número de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos.
Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo y alquenileno también divulgados en el presente documento incluyen grupos alquenilo lineales, ramificados y cíclicos. La olefina u olefinas de un grupo alquenilo pueden ser, por ejemplo,
E, Z, cis, trans, terminal o exo-metileno. Un grupo alquenilo o alquenileno puede ser, por ejemplo, un grupo C2 , C3 , C4 ,
C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10, C11, C12, C26, C27, C28, C32, C33, C34, C35, C36, C37,
Figure imgf000010_0001
C46, C47, sustituido.
Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo o alquinileno también divulgados en el presente documento incluyen grupos alquinilo lineales, ramificados y cíclicos. El triple enlace de un grupo alquilnilo o alquinileno puede ser interno o terminal.
Un grupo alquilnilo o alquinileno puede ser, por ejemplo, un grupo C2 , C3 , C4 , C5 , C6 , C7 , C8 , C9 , C10, C11, C12, C13, C14,
C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40,
C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, o C50 que está sustituido o no sustituido.
Un grupo halo-alquilo puede ser cualquier grupo alquilo sustituido con cualquier número de átomos de halógeno, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Un grupo halo-alquenilo puede ser cualquier grupo alquenilo sustituido con cualquier número de átomos de halógeno. Un grupo halo-alquinilo puede ser cualquier grupo alquinilo sustituido con cualquier número de átomos de halógeno.
Un grupo alcoxi puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno sustituido con cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Un éter o un grupo éter comprende un grupo alcoxi. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi también divulgados en el presente documento incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e isobutoxi.
Un grupo arilo puede ser heterocíclico o no heterocíclico. Un grupo arilo puede ser monocíclico o policíclico. Un grupo arilo puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes descritos en el presente documento, por ejemplo, grupos hidrocarbilo, grupos alquilo, grupos alcoxi y átomos de halógeno. Ejemplos no limitantes de grupos arilo también divulgados en el presente documento incluyen fenilo, toluilo, naftilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, tiofenilo y furilo.
Un grupo ariloxi puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno sustituido con cualquier grupo arilo, tal como fenoxi.
Un grupo aralquilo puede ser, por ejemplo, cualquier grupo alquilo sustituido con cualquier grupo arilo, tal como bencilo.
Un grupo arilalcoxi puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno sustituido con cualquier grupo aralquilo, tal como benciloxi.
Un heterociclo puede ser cualquier anillo que contenga un átomo de anillo que no sea carbono, por ejemplo, N, O, S,
P, Si, B o cualquier otro heteroátomo. Un heterociclo puede estar sustituido con cualquier número de sustituyentes, por ejemplo, grupos alquilo y átomos de halógeno. Un heterociclo puede ser aromático (heteroarilo) o no aromático.
Ejemplos no limitantes de heterociclos también divulgados en el presente documento incluyen pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, succinamida, maleimida, morfolina, imidazol, tiofeno, furano, tetrahidrofurano, pirano y tetrahidropirano.
Un grupo acilo puede ser, por ejemplo, un grupo carbonilo sustituido con hidrocarbilo, alquilo, hidrocarbiloxi, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, arilalcoxi o un heterociclo. Ejemplos no limitantes de grupos acilo también divulgados en el presente documento incluyen acetilo, benzoílo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Un grupo aciloxi puede ser un átomo de oxígeno sustituido con un grupo acilo. Un éster o un grupo éster comprende un grupo aciloxi. Un ejemplo no limitante de un grupo aciloxi también divulgado en el presente documento, o un grupo éster, es acetato.
Un grupo carbamato puede ser un átomo de oxígeno sustituido con un grupo carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo está no sustituido, monosustituido o disustituido con uno o más de hidrocarbilo, alquilo, arilo, heterociclilo o aralquilo. Cuando el átomo de nitrógeno está disustituido, los dos sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un heterociclo.
Sales farmacéuticamente aceptables.
La divulgación proporciona el uso de sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto descrito o divulgado adicionalmente en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido y sales de adición de base. El ácido que se añade al compuesto para formar una sal de adición de ácido puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Una base que se añade al compuesto para formar una sal de adición de base puede ser una base orgánica o una base inorgánica. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal metálica. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de amonio.
Las sales metálicas pueden surgir de la adición de una base inorgánica a un compuesto de la invención. La base inorgánica consiste en un catión metálico emparejado con un contraión básico, tal como, por ejemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato o fosfato. El metal puede ser un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, un metal de transición o un metal del grupo principal. En algunas realizaciones, el metal es litio, sodio, potasio, cesio, cerio, magnesio, manganeso, hierro, calcio, estroncio, cobalto, titanio, aluminio, cobre, cadmio o zinc.
En algunas realizaciones, una sal de metal es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de cesio, una sal de cerio, una sal de magnesio, una sal de manganeso, una sal de hierro, una sal de calcio, una sal de estroncio, una sal de cobalto, una sal de titanio, una sal de aluminio, una sal de cobre, una sal de cadmio o una sal de zinc. Las sales de amonio pueden surgir de la adición de amoníaco o una amina orgánica a un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la amina orgánica es trietilamina, diisopropilamina, etanol amina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibencilamina, piperazina, piridina, pirrazol, pidazol o pirazina.
En algunas realizaciones, una sal de amonio es una sal de trietilamina, una sal de diisopropilamina, una sal de etanol amina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de morfolina, una sal de N-metilmorfolina, una sal de piperidina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de N-etilpiperidina, una sal de dibencilamina, una sal de piperazina, una sal de piridina, una sal de pirrazol, una sal de piprazol, una sal de imidazol o una sal de pirazina.
Las sales de adición de ácido pueden surgir de la adición de un ácido a un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, el ácido es orgánico. En algunas realizaciones, el ácido es inorgánico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, un ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentisínico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido pantoténico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido oxálico o ácido maleico.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de hidrocloruro, una sal de hidrobromuro, una sal de hidroyoduro, una sal de nitrato, una sal de nitrito, una sal de sulfato, una sal de sulfito, una sal de fosfato, una sal de isonicotinato, una sal de lactato, una sal de salicilato, una sal de tartrato, una sal de ascorbato, una sal de gentisinato, una sal de gluconato, una sal de glucaronato, una sal de sacárato, una sal de formiato, una sal de benzoato, una sal de glutamato, una sal de pantotenato, una sal de acetato, una sal de propionato, una sal de butirato, una sal de fumarato, una sal de succinato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato, una sal de bencenosulfonato, una sal de ptoluensulfonato, una sal de citrato, una sal de oxalato o una sal de maleato.
Un compuesto también divulgado en el presente documento puede ser una sal de un grupo ácido, por ejemplo:
Figure imgf000012_0002
Un compuesto también divulgado en el presente documento puede ser una sal de un grupo básico formado a partir de un ácido fuerte, por ejemplo:
Figure imgf000012_0003
Un compuesto también divulgado en el presente documento también puede existir en forma zwitteriónica, por ejemplo:
Figure imgf000012_0001
o
Figure imgf000013_0001
Formulaciones.
La formulación (es decir, la composición farmacéutica) de la divulgación proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2.
Las formulaciones divulgadas pueden comprender uno o más agentes farmacéuticamente aceptables, que solos o en combinación solubilizan un compuesto en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una formulación en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL, de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 5 mg/mL, de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 15 mg/mL, de aproximadamente 15 mg/mL a aproximadamente 20 mg/mL, de aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 25 mg/mL, de aproximadamente 25 mg/mL a aproximadamente 30 mg/mL, de aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 35 mg/mL, de aproximadamente 35 mg/mL a aproximadamente 40 mg/mL, de aproximadamente 40 mg/mL a aproximadamente 45 mg/mL,aproximadamente 45 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL, de aproximadamente 50 mg/mL a aproximadamente 55 mg/mL, de aproximadamente 55 mg/mL a aproximadamente 60 mg/mL, de aproximadamente 60 mg/mL a aproximadamente 65 mg/mL, de aproximadamente 65 mg/mL a aproximadamente 70 mg/mL, de aproximadamente 70 mg/mL a aproximadamente 75 mg/mL,aproximadamente 75 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL, de aproximadamente 80 mg/mL a aproximadamente 85 mg/mL, de aproximadamente 85 mg/mL a aproximadamente 90 mg/mL, de aproximadamente 90 mg/mL a aproximadamente 95 mg/mL, o de aproximadamente 95 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL.
En algunas realizaciones, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una formulación en una cantidad de aproximadamente 1 mg/mL, aproximadamente 2 mg/mL, aproximadamente 3 mg/mL, aproximadamente 4 mg/mL, aproximadamente 5 mg/mL, aproximadamente 6 mg/mL, aproximadamente 7 mg/mL, aproximadamente 8 mg/mL, aproximadamente 9 mg/mL, aproximadamente 10 mg/mL, aproximadamente 11 mg/mL aproximadamente 12 mg/mL, aproximadamente 13 mg/mL, aproximadamente 14 mg/mL, aproximadamente 15 mg/mL, aproximadamente 16 mg/mL, aproximadamente 17 mg/mL, aproximadamente 18 mg/mL, aproximadamente 19 mg/mL, aproximadamente 20 mg/mL, aproximadamente 21 mg/mL aproximadamente 22 mg/mL, aproximadamente 23 mg/mL, aproximadamente 24 mg/mL, aproximadamente 25 mg/mL, aproximadamente 26 mg/mL, aproximadamente 27 mg/mL, aproximadamente 28 mg/mL, aproximadamente 29 mg/mL, aproximadamente 30 mg/mL, aproximadamente 31 mg/mL aproximadamente 32 mg/mL, aproximadamente 33 mg/mL, aproximadamente 34 mg/mL, aproximadamente 35 mg/mL, aproximadamente 36 mg/mL, aproximadamente 37 mg/mL, aproximadamente 38 mg/mL, aproximadamente 39 mg/mL, aproximadamente 40 mg/mL, aproximadamente 41 mg/mL aproximadamente 42 mg/mL, aproximadamente 43 mg/mL, aproximadamente 44 mg/mL, aproximadamente 45 mg/mL, aproximadamente 46 mg/mL, aproximadamente 47 mg/mL, aproximadamente 48 mg/mL, aproximadamente 49 mg/mL, aproximadamente 50 mg/mL, aproximadamente 51 mg/mL aproximadamente 52 mg/mL, aproximadamente 53 mg/mL, aproximadamente 54 mg/mL, aproximadamente 55 mg/mL, aproximadamente 56 mg/mL, aproximadamente 57 mg/mL, aproximadamente 58 mg/mL, aproximadamente 59 mg/mL, aproximadamente 60 mg/mL, aproximadamente 61 mg/mL aproximadamente 62 mg/mL, aproximadamente 63 mg/mL, aproximadamente 64 mg/mL, aproximadamente 65 mg/mL, aproximadamente 66 mg/mL, aproximadamente 67 mg/mL, aproximadamente 68 mg/mL, aproximadamente 69 mg/mL, aproximadamente 70 mg/mL, aproximadamente 71 mg/mL aproximadamente 72 mg/mL, aproximadamente 73 mg/mL, aproximadamente 74 mg/mL, aproximadamente 75 mg/mL, aproximadamente 76 mg/mL, aproximadamente 77 mg/mL, aproximadamente 78 mg/mL, aproximadamente 79 mg/mL, aproximadamente 80 mg/mL, aproximadamente 81 mg/mL aproximadamente 82 mg/mL, aproximadamente 83 mg/mL, aproximadamente 84 mg/mL, aproximadamente 85 mg/mL, aproximadamente 86 mg/mL, aproximadamente 87 mg/mL, aproximadamente 88 mg/mL, aproximadamente 89 mg/mL, aproximadamente 90 mg/mL, aproximadamente 91 mg/mL aproximadamente 92 mg/mL, aproximadamente 93 mg/mL, aproximadamente 94 mg/mL, aproximadamente 95 mg/mL, aproximadamente 96 mg/mL, aproximadamente 97 mg/mL, aproximadamente 98 mg/mL, aproximadamente 99 mg/mL, o aproximadamente 100 mg/mL.
Una formulación que se divulga en el presente documento se puede hacer más soluble mediante la adición de un aditivo o agente. La mejora de la solubilidad de la formulación puede aumentar en aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 % aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 100 %, aproximadamente 110 %, aproximadamente 120 %, aproximadamente 130 %, aproximadamente 140 %, aproximadamente 150 %, aproximadamente 160 %, aproximadamente 170 %, aproximadamente 180 %, aproximadamente 190 %, aproximadamente 200 %, aproximadamente 225 %, aproximadamente 250 %, aproximadamente 275 %, aproximadamente 300 %, aproximadamente 325 %, aproximadamente 350 %, aproximadamente 375 %, aproximadamente 400 %, aproximadamente 450 %, o aproximadamente 500 %.
Una formulación divulgada en el presente documento puede ser estable durante aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 8 días, aproximadamente 9 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, o aproximadamente un año. Una formulación divulgada en el presente documento puede ser estable, por ejemplo, a aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C, o aproximadamente 80 °C.
Alcoholes.
Un ejemplo no limitante de un agente solubilizante incluye un disolvente orgánico. Ejemplos no limitantes de disolventes orgánicos incluyen alcoholes, por ejemplo, alquilo lineal C1-C4, alquilo ramificado C3-C4, etanol, etilenglicol, glicerina, 2-hidroxipropanol, propilenglicol, maltitol, sorbitol, xilitol; arilo sustituido o no sustituido y alcohol bencílico.
Ciclodextrinas.
Ejemplos no limitantes de ciclodextrinas incluyen p-ciclodextrina, metil p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutil éter-sal de sodio de p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina (HE-p-CD), heptakis (2,6-di-O-metil)-pciclodextrina (DMpCD) y 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Una ciclodextrina puede poseer una gran estructura cíclica con un canal que pasa por el centro de la estructura. El interior de la ciclodextrina puede ser hidrófobo e interactuar favorablemente con moléculas hidrófobas. El exterior de la ciclodextrina puede ser muy hidrofílico debido a los varios grupos hidroxilo expuestos al disolvente en volumen. La captura de una molécula hidrófoba, tal como un compuesto descrito en el presente documento, en el canal de la ciclodextrina puede resultar en la formación de un complejo estabilizado por interacciones hidrófobas no covalentes. El complejo puede ser soluble en agua y transportar la molécula hidrófoba capturada al disolvente en volumen.
Los sistemas solubilizantes divulgados comprenden 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPpCD). La 2-hidroxipropil-pciclodextrina [CAS No. 128446-35-5] está disponible comercialmente como Cavitron™. La 2-hidroxipropil-pciclodextrina, también conocida como hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, hidroxipropilbeta-ciclodextrina o HPpCD, se puede representar mediante cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000014_0001
o
Figure imgf000015_0001
El peso molecular promedio de Cavitron™ es aproximadamente 1396 Da, en el que el grado promedio de sustitución es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.3 unidades de 2-hidroxipropilo por unidad de glucosa del anillo.
En una realización, una formulación divulgada en el presente documento puede comprender una relación de aproximadamente 20 partes de un compuesto de este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por aproximadamente 1 parte del sistema solubilizante (aproximadamente 20: aproximadamente 1), por aproximadamente 1 parte del compuesto de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hasta aproximadamente 20 partes del sistema solubilizante (aproximadamente 1: aproximadamente 20). Por ejemplo, una formulación que contiene aproximadamente 100 mg de un compuesto de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede contener de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg de un agente solubilizante, tal como una ciclodextrina. En otra realización, la relación puede basarse en el número, o moles, o compuesto, en comparación con el número, o moles, del sistema solubilizante.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de relaciones de un compuesto de la presente y un agente solubilizante, tal como una ciclodextrina. Los siguientes ejemplos describen alternativamente la relación de un agente solubilizante, tal como una ciclodextrina, y un compuesto de la presente. La relación puede ser: aproximadamente 20 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 19.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 19 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 18.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 18 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 17.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 17 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 16.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 16 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 15.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 15 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 14.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 14 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 13.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 13 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 12.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 12 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 11.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 11 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 10.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 10 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 9.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 9 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 8.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 8 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 7.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 7 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 6.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 6 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 5.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 5 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 4.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 4 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 3.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 3 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 2.1 : aproximadamente 1; aproximadamente 2 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.9 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.8 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.7 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.6 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.5 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.4 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.3 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.2 : aproximadamente 1; aproximadamente 1.1 : aproximadamente 1; o aproximadamente 1 : aproximadamente 1.
Polivinilpirrolidona.
Otro ejemplo no limitante de un agente solubilizante es la polivinilpirrolidona (PVP), que tiene la fórmula:
Figure imgf000016_0001
en la que el índice n es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200. Las PVP pueden tener un peso molecular promedio de aproximadamente 5500 a aproximadamente 28,000 g/mol. Un ejemplo no limitante es PVP-10, que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 g/mol.
Poliaquilenoóxidos y éteres de los mismos.
Otro ejemplo no limitante de agentes solubilizantes incluye óxidos de polialquileno y polímeros de alcoholes o polioles. Los polímeros se pueden mezclar o contener una sola subunidad monomérica repetida. Por ejemplo, polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 20,000, por ejemplo, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 4000, PEG 4600 y PEG 8000. En En la misma realización, una composición comprende uno o más polietilenglicoles seleccionados de PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 4600 y PEG 8000.
Otros polialquilenoxidos son polipropilenglicoles que tienen la fórmula:
HO[CH(CH3)CH2O]xH
en la que el índice x representa el número promedio de unidades de propilenoxi en el polímero. El índice x se puede representar mediante un número entero o una fracción. Por ejemplo, un polipropilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 8,000 g/mol (PEG 8000) se puede representar mediante las fórmulas:
HO[CH(CH3)CH2O]138H o HO[CH(CH3)CH2O]137.6H
o el polipropilenglicol se puede representar mediante la notación común abreviada: PEG 8000.
Otro ejemplo de polipropilenglicoles puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 1200 g/mol a aproximadamente 20,000 g/mol, es decir, un polipropilenglicol que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 8,000 g/mol, por ejemplo, PEG 8000.
Otro agente solubilizante es el Polisorbato 80 (Tween™ 80), que es un éster oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y anhídridos de sorbitol. El polisorbato 80 se compone de derivados de poli(oxi-1,2-etanodiilo) mono-9-octadecanoato de sorbitán.
Los agentes solubilizantes también incluyen poloxámeros que tienen la fórmula:
HO(CH2CH2 )y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OH
que son copolímeros de bloques no iónicos compuestos por una unidad de polipropilenoxi flanqueada por dos unidades de polietilenoxi. Los índices y1, y2 y y3 tienen valores tales que el poloxámero tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1000 g/mol a aproximadamente 20,000 g/mol.
Excipientes
Una composición farmacéutica de la divulgación puede ser una combinación de cualquier compuesto farmacéutico descrito en el presente documento con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces como composiciones farmacéuticas mediante diversas formas y vías que incluyen, por ejemplo, intravenosa, intravítrea, subcutánea, intramuscular, oral, rectal, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y administración tópica. La formulación de la presente invención está formulada para administración tópica.
Se puede administrar una composición farmacéutica de manera local o sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en un órgano, opcionalmente en una formulación de liberación prolongada o de depósito. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de formulación de liberación rápida, en forma de formulación de liberación prolongada o en forma de formulación de liberación intermedia. Una forma de liberación rápida puede proporcionar una liberación inmediata. Una formulación de liberación prolongada puede proporcionar una liberación controlada o una liberación retardada sostenida.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales vehículos se pueden usar para formular tabletas, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte de un sujeto.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los núcleos se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener un excipiente tal como goma 22yrazi, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, la cápsula comprende una cápsula de gelatina dura que comprende una o más de gelatinas farmacéuticas, bovinas y vegetales. Una gelatina puede procesarse alcalinamente. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con agentes de relleno tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Se pueden agregar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral se proporcionan en dosificaciones adecuadas para tal administración.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden ser tabletas, comprimidos para deshacer en la boca o geles.
Se pueden formular inyecciones parenterales para inyección en bolo o infusión continua. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensión, solución o emulsión estéril en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones inyectables oleosas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. La suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos se formulan para administración tópica (es decir, para administrarse tópicamente) y se pueden formular en una variedad de composiciones administrables tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicinales, bálsamos, cremas y ungüentos. Tales composiciones farmacéuticas pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica de los compuestos activos pueden emplear dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica, y pueden ser emulsiones lipofílicas o soluciones acuosas reguladas, disueltas o dispersas en un polímero o un adhesivo. Tales parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o bajo demanda de compuestos farmacéuticos. La administración transdérmica se puede lograr mediante parches iontoforéticos. Además, los parches transdérmicos pueden proporcionar una administración controlada. La tasa de absorción se puede ralentizar utilizando membranas de control de la tasa o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. Por el contrario, se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Un potenciador o portador de la absorción puede incluir disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos pueden tener la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene compuestos y vehículos, una barrera de control de la tasa para suministrar los compuestos a la piel del sujeto a una tasa controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y adhesivos para fijar el dispositivo a la piel o al ojo.
Para la administración por inhalación, los compuestos activos pueden estar en forma de aerosol, nebulizadores o polvo. Las composiciones farmacéuticas se suministran convenientemente en forma de presentación en forma de aspersión en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de los compuestos y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona y PEG. En las formas de supositorio de las composiciones, se puede usar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao.
En la práctica del uso proporcionado en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto reivindicado descrito en el presente documento en composiciones farmacéuticas a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que se va a tratar. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero, tal como un humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia de los compuestos usados y otros factores. Los compuestos se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación se puede modificar dependiendo de la vía de administración seleccionada. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento se pueden fabricar, por ejemplo, mediante procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y los compuestos descritos en el presente documento como base libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen el uso de formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) y metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad.
Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables para formar una composición sólida, semisólida o líquida. Las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen, por ejemplo, soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se divulga en el presente documento. Las composiciones semisólidas incluyen, por ejemplo, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden estar en soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de su uso, o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas para su uso en la divulgación incluyen líquido, elixir, aerosol, aspersión, polvo, gel, pastilla de gel, nanosuspensión, nanopartícula, microgel, suspensiones acuosas o aceitosas, ungüento, loción, emulsión, cremas, gotas, polvos o gránulos dispersables, jarabes y cualquier combinación de los mismos; también se divulgan en el presente documento ejemplos no limitantes adicionales de formas de dosificación adecuadas para su uso en la invención incluidos pienso, alimento, gránulo, comprimidos para deshacer en la boca, inhalante, tableta, píldora, cápsula, trocillos para supositorios, parche, dentífrico, emulsión en cápsulas de gel duro o blando, fitocéuticos, nutracéuticos y cualquier combinación de los mismos.
La formulación para uso en la invención se puede administrar como gotas para los ojos. El volumen promedio de cada gota administrada a un sujeto puede ser aproximadamente 5 pl, aproximadamente 10 pl, aproximadamente 15 pl, aproximadamente 20 pl, aproximadamente 30 pl, aproximadamente 40 pl, aproximadamente 50 pl, aproximadamente 60 pl, aproximadamente 70 pl, aproximadamente 80 pl, aproximadamente 90 pl, o aproximadamente 100 pl. Las gotas para los ojos pueden contener aproximadamente 0.1 %, aproximadamente 0.2 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.8 %, aproximadamente 0.9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 10.5 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 11.5 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 12.5 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 13.5 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 14.5 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 15.5 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 16.5 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 17.5 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 18.5 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 19.5 %, o aproximadamente 20 % de un compuesto de la invención. Las gotas pueden contener aproximadamente 1 mg/mL, aproximadamente 5 mg/mL, aproximadamente 10 mg/mL, aproximadamente 15 mg/mL, aproximadamente 20 mg/mL, aproximadamente 25 mg/mL, aproximadamente 30 mg/mL, aproximadamente 35 mg/mL, aproximadamente 40 mg/mL, aproximadamente 45 mg/mL, aproximadamente 50 mg/mL, aproximadamente 60 mg/mL, aproximadamente 70 mg/mL, aproximadamente 80 mg/mL, aproximadamente 90 mg/mL, aproximadamente 100 mg/mL, aproximadamente 120 mg/mL, aproximadamente 140 mg/mL, aproximadamente 160 mg/mL, aproximadamente 180 mg/mL, o aproximadamente 200 mg/mL de un compuesto de la invención. La dosis individual administrada a un sujeto puede ser aproximadamente 0.5 pg, aproximadamente 1 pg, aproximadamente 2 pg, aproximadamente 3 pg, aproximadamente 4 pg, aproximadamente 5 pg, aproximadamente 6 pg, aproximadamente 7 pg, aproximadamente 8 pg, aproximadamente 9 pg, aproximadamente 10 pg, aproximadamente 20 pg, aproximadamente 30 pg, aproximadamente 40 pg, aproximadamente 50 pg, aproximadamente 60 pg, aproximadamente 70 pg, aproximadamente 80 pg, aproximadamente 90 pg, aproximadamente 100 pg, aproximadamente 150 pg, aproximadamente 200 pg, aproximadamente 250 pg, aproximadamente 300 pg, aproximadamente 350 pg, aproximadamente 400 pg, aproximadamente 450 pg, aproximadamente 500 pg, aproximadamente 550 pg, aproximadamente 600 pg, aproximadamente 650 pg, aproximadamente 700 pg, aproximadamente 750 pg, aproximadamente 800 pg, aproximadamente 850 pg, aproximadamente 900 pg, aproximadamente 950 pg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, o aproximadamente 2 mg de un compuesto para uso en la invención. En algunas realizaciones, se puede administrar más de una gota a un ojo bien sea al mismo tiempo o varias veces a lo largo del día.
Ejemplos no limitantes de excipientes adecuados para su uso en gotas para los ojos incluyen ciclodextrina, a -ciclodextrina, p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), metil-p-ciclodextrina aleatoria (RM-p-CD), sulfobutil éter p-ciclodextrina (SBE-p-CD), Y-ciclodextrina, hidroxipropil- Y-ciclodextrina (HP-y-CD), hidroxietil-pciclodextrina (HE-p-CD), heptakis (2,6-di-O-metil)-p-ciclodextrina (DMpCD), solución salina, bisulfato de sodio, metabisulfato, ácido ascórbico, acetilcisteína, cloruro de benzalconio, ácido bórico, ácido hialurónico, hipromelosa, propilenglicol, sorbato de potasio, cloruro de sodio, acetato de sodio, edetato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio monohidrato, fosfato de disodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, glicerol, manitol, trometamol, tiloxapol y cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en la divulgación incluyen agentes de granulación, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes desintegrantes, agentes edulcorantes, deslizantes, anti-adherentes, agentes anti-estáticos, surfactantes, antioxidantes, gomas, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes antimicrobianos, material celulósico vegetal y agentes de esferonización, y cualquier combinación de los mismos.
Una composición de la divulgación puede ser, por ejemplo, una forma de liberación inmediata o una formulación de liberación controlada. Se puede formular una formulación de liberación inmediata para permitir que los compuestos actúen rápidamente. Ejemplos no limitantes de formulaciones de liberación inmediata incluyen formulaciones que se disuelven fácilmente. Una formulación de liberación controlada puede ser una formulación farmacéutica que se ha adaptado de manera que las tasas de liberación del fármaco y los perfiles de liberación del fármaco se pueden adaptar a los requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos o, alternativamente, se ha formulado para efectuar la liberación de un fármaco a una tasa programada. Ejemplos no limitantes de formulaciones de liberación controlada incluyen gránulos, gránulos de liberación retardada, hidrogeles (por ejemplo, de origen sintético o natural), otros agentes gelificantes (por ejemplo, fibras dietéticas formadoras de gel), formulaciones a base de matriz (por ejemplo, formulaciones que comprenden un material polimérico que tiene al menos un ingrediente activo disperso a través), gránulos dentro de una matriz, mezclas poliméricas y masas granulares.
Las composiciones divulgadas pueden comprender opcionalmente de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 0.005 % en peso por volumen de conservantes farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo no limitante de un conservante adecuado es el alcohol bencílico.
En algunos casos, una formulación de liberación controlada es una forma de liberación retardada. Se puede formular una forma de liberación retardada para retrasar la acción de un compuesto durante un período de tiempo prolongado. Puede formularse una forma de liberación retardada para retrasar la liberación de una dosis eficaz de uno o más compuestos, por ejemplo, durante aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 12, aproximadamente 16, o aproximadamente 24 horas.
Una formulación de liberación controlada puede ser una forma de liberación sostenida. Se puede formular una forma de liberación sostenida para mantener, por ejemplo, la acción del compuesto durante un período de tiempo prolongado. Se puede formular una forma de liberación sostenida para proporcionar una dosis eficaz de cualquier compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, proporcionar un perfil sanguíneo fisiológicamente eficaz) durante aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o aproximadamente 24 horas.
Se pueden encontrar ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nine 19th Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición. (Lippincott Williams and Wilkins 1999.
La formulación divulgada para su uso en la reducción de la presión intraocular estabilizando la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita incluye la administración de un activador de Tie-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo se puede seleccionar para minimizar cualquier degradación del ingrediente activo y minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto.
El activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el presente documento pueden formularse convenientemente en composiciones farmacéuticas compuestas por uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, de E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA, que divulga vehículos típicos y métodos convencionales para preparar composiciones farmacéuticas que pueden usarse junto con la preparación de formulaciones del compuesto descrito en el presente documento. Tales productos farmacéuticos pueden ser vehículos estándar para la administración de composiciones a humanos y no humanos, incluidas soluciones tales como agua estéril, solución salina y soluciones reguladas a pH fisiológico. Se pueden administrar otras composiciones de acuerdo con procedimientos estándar. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más ingredientes activos adicionales tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios y anestésicos.
Ejemplos no limitantes de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina, solución de Ringer y solución de dextrosa. El pH de la solución puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 y puede ser de aproximadamente 7 a aproximadamente 7.5. Vehículos adicionales incluyen preparaciones de liberación sostenida tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las matrices están en forma de artículos moldeados, tales como películas, liposomas, micropartículas y microcápsulas.
La formulación divulgada para su uso en la reducción de la presión intraocular estabilizando la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita se refiere a la administración del activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como parte de una composición farmacéutica. En diversas realizaciones, las composiciones de la invención pueden comprender un líquido que comprende un agente activo en solución, en suspensión o ambos. Las composiciones líquidas pueden incluir geles. En una realización, la composición líquida es acuosa. Alternativamente, la composición puede tomar la forma de un ungüento. En otra realización, la composición es una composición acuosa gelificable in situ. En algunas realizaciones, la composición es una solución acuosa gelificable in situ.
Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir vehículos adicionales, así como espesantes, diluyentes, reguladores, conservantes y agentes con actividad de superficie además de los compuestos diculgados en el presente documento. Las formulaciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más ingredientes activos adicionales tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos y similares.
Un excipiente puede desempeñar un papel tan simple y directo como ser un agente de relleno inerte, o un excipiente como se usa en el presente documento puede ser parte de un sistema de estabilización del pH o recubrimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de forma segura al estómago.
El activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede estar presente en líquidos, emulsiones o suspensiones para la administración de agentes terapéuticos activos en forma de aerosol a las cavidades del cuerpo tal como la nariz, garganta o los conductos bronquiales. La relación de activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los otros agentes de composición en estas preparaciones puede variar según lo requiera la forma de dosificación.
Dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticas administradas como parte de los métodos también divulgados en el presente documento pueden estar en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, lociones, cremas, geles, por ejemplo, en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosificación precisa. Las composiciones pueden contener, como se indicó anteriormente, una cantidad eficaz del activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes, etc.
Para las composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. En una realización, se prepara una composición que comprende el activador de Tie-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 4 mg por 0.1 mL de líquido. La fase líquida comprende agua esterilizada y una cantidad apropiada de un sacárido o polisacárido.
Composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar para tratamientos profilácticos o terapéuticos. Las composiciones pueden contener cualquier número de agentes activos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que ya padece una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección, o para curar, cicatrizar, mejorar, reducir, atenuar, u optimizar la enfermedad o afección. Los compuestos también se pueden administrar para disminuir o reducir la probabilidad de desarrollar, contraer o empeorar una afección. Las cantidades eficaces para este uso pueden variar con base en la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, la terapia previa, el estado de salud del sujeto, el peso, la respuesta a los fármacos y el criterio del médico tratante.
Se pueden administrar múltiples agentes terapéuticos en cualquier orden o simultáneamente. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una forma única, unificada, o en múltiples formas, por ejemplo, como múltiples píldoras o inyecciones separadas. Los compuestos pueden empaquetarse juntos o por separado, en un solo paquete o en una pluralidad de paquetes. Uno o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar en múltiples dosis. Si no es simultáneo, el tiempo entre las múltiples dosis puede variar.
Los compuestos y composiciones de la divulgación se pueden empaquetar como un kit. En algunas realizaciones, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones escritas sobre el uso del kit en el tratamiento de una afección descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un anticuerpo e instrucciones escritas sobre el uso del kit en el tratamiento de una afección descrita en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar como profilácticos y se pueden administrar de forma continua a sujetos con propensión a afecciones o enfermedades con el fin de disminuir o reducir la probabilidad de aparición de la enfermedad o afección. Los compuestos y composiciones se pueden administrar a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciarse dentro de las primeras 48 horas del inicio de los síntomas, dentro de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas, o dentro de las 3 horas posteriores al inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser por cualquier vía práctica, tal como por cualquier vía descrita en el presente documento usando cualquier formulación descrita en el presente documento.
Se puede administrar un compuesto tan pronto como sea práctico después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o afección, y durante el período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. En algunas realizaciones, el período de tiempo que se puede administrar un compuesto puede ser de aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 11 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 14 semanas, aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 16 semanas, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 17 semanas, aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 19 semanas, aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 21 semanas, aproximadamente 22 semanas, aproximadamente 23 semanas, aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 19 meses, aproximadamente 20 meses, aproximadamente 21 meses, aproximadamente 22 meses aproximadamente 23 meses, aproximadamente 2 años, aproximadamente 2.5 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 3.5 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 4.5 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 9 años, o aproximadamente 10 años. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitantes también divulgados en el presente documento son inyectables, viales o ampollas empacados. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden empacar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Los recipientes que se pueden volver a cerrar de multidosis se pueden usar, por ejemplo, en combinación con o sin un conservante. Las formulaciones para inyección parenteral también descritas en el presente documento se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis con un conservante.
Un activador de Tie-2 descrito en el presente documento puede estar presente en una composición en un rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 65 mg, de aproximadamente 65 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 85 mg, de aproximadamente 85 mg a aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 95 mg, de aproximadamente 95 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg.
Un activador de Tie-2 descrito en el presente documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg.
Tratamiento de sujetos con un activador de Tie-2.
La invención divulga formulaciones para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una presión intraocular elevada estabilizando la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita con un activador de Tie-2 como se define en las reivindicaciones. El sujeto puede ser un humano. El tratamiento puede incluir tratar a un ser humano en un ensayo clínico. Un tratamiento puede comprender administrar a un sujeto una composición farmacéutica que comprende uno o más de los activadores de Tie-2 descritos a lo largo de la divulgaciñon. Un tratamiento puede comprender administrar a un sujeto una terapia que promueva la fosforilación de una molécula de Tie-2.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un activador de Tie-2 para su uso en el tratamiento de la presión intraocular elevada, que incluye hipertensión ocular o glaucoma. En algunas divulgaciones también divulgadas en el presente documento, la divulgación proporciona un activador de Tie-2 para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la presión intraocular elevada, hipertensión ocular o glaucoma.
En algunas realizaciones, la presión intraocular o la hipertensión ocular es causada por un glaucoma. En algunas realizaciones, el glaucoma es un glaucoma primario de ángulo abierto.
Ejemplos no limitantes de posibles sujetos para la administración incluyen los siguientes. Los sujetos pueden ser humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tal como ganado, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; y animales de laboratorio que incluyen ratas, ratones y cobayas. Un sujeto puede ser de cualquier edad. Los sujetos pueden ser, por ejemplo, adultos mayores, adultos, adolescentes, preadolescentes, niños, niños pequeños y bebés.
Algunas condiciones pueden conducir a un aumento en los niveles de Ang-2, alterando la relación de Ang-1/Ang-2 en circulación. En algunos aspectos, una terapia puede mejorar el resultado de una enfermedad, incluido el aumento de la presión intraocular o el glaucoma, al alterar la relación de Ang-1/Ang-2 en circulación. Una terapia puede proporcionar una relación Ang-1/Ang-2 o una relación Ang-2/Ang-1 de aproximadamente 1 : aproximadamente 1, aproximadamente 2 : aproximadamente 1, aproximadamente 3 : aproximadamente 1, aproximadamente 4 : aproximadamente 1, aproximadamente 5 : aproximadamente 1, aproximadamente 6 : aproximadamente 1, aproximadamente 7 : aproximadamente 1, aproximadamente 8 : aproximadamente 1, aproximadamente 9 : aproximadamente 1, o aproximadamente 10 : aproximadamente 1.
Parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos.
Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos se pueden obtener mediante diversas técnicas experimentales. Los componentes del perfil farmacocinético y farmacodinámico apropiados que describen una composición particular pueden variar debido a variaciones en el metabolismo de un activador de Tie-2 en diferentes sujetos. Los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos pueden basarse en la determinación de los parámetros medios de un grupo de sujetos. El grupo de sujetos incluye cualquier número razonable de sujetos adecuados para determinar una media representativa, por ejemplo, 5 sujetos, 10 sujetos, 15 sujetos, 20 sujetos, 25 sujetos, 30 sujetos, 35 sujetos o más. La media se determina calculando el promedio de todas las mwdiciones del sujeto para cada parámetro medido.
Puede usarse una terapia para inhibir una función biológica o bioquímica específica a una dosificación más baja. Se puede modular una dosis para lograr un perfil farmacocinético o farmacodinámico deseado, tal como un perfil sanguíneo deseado o eficaz, como se describe en el presente documento. La concentración inhibitoria media máxima (IC50) es una medida de la eficacia de una sustancia para inhibir una función biológica o bioquímica específica. Esta medida cuantitativa indica la cantidad de un fármaco o compuesto en particular que se necesita para inhibir un proceso biológico dado, tal como la actividad de HPTPp a la mitad. Los tratamientos farmacológicos combinados pueden presentar valores de IC50 más bajos en comparación con las monoterapias.
El resultado de tratar a un sujeto humano con una terapia se puede medir calculando parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos. Ejemplos no limitantes de parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos que pueden usarse para determinar el efecto del tratamiento de un sujeto con una terapia de la divulgación incluyen: a) la cantidad de fármaco administrada, que puede representarse como una dosis D; b) el intervalo de dosificación, que puede representarse como t ; c) el volumen aparente en el que se distribuye un fármaco, que se puede representar como un volumen de distribución Vd , donde Vd = D/C0 ; d) la cantidad de fármaco en un volumen dado de tejido, que puede representarse como concentración Co o Css, donde C0 o Css = D/Vd; e) la vida media de un fármaco t1/2, donde t1/2 = ln (2)/ke ; f) la tasa a la que se elimina un fármaco del organismo ke , donde ke = ln (2)/t1/2 = CL/Vd ; g) la tasa de infusión necesaria para equilibrar la ecuación K¡n, donde K¡n = C s s .C L ; h) la integral de la curva concentración-tiempo después I r U3 „ J , j .
de la administración de una dosis única, que se puede representar como AUC0-~, en donde ■'o ’ o en estado r * c d t ,
estacionario, que se puede representar como AUCt, ss, donde L i) el volumen de tejido eliminado del fármaco por unidad de tiempo, que puede representarse como CL (eliminación), en el que CL = Vd.ke D/AUC; j) la
j _ AUCpo.Div
fracción disponible sistémicamente de un fármaco, que se puede representar como f, donde AUCiv.Dpo ^ |a concentración tisular pico de un fármaco después de la administración Cmáx; l) el tiempo que tarda un fármaco en alcanzar Cmáx, tmáx; m) la concentración más baja que alcanza un fármaco antes de que se administre la siguiente dosis C mín¡ y n) la fluctuación pico valle dentro de un intervalo de dosificación en estado estacionario, que se puede
/ - 77 - ' - 100 (Cmáx'ss~Cmín'ss') _ auct,ss
, ‘ Cav cc . . w/v,,vó'representar como % ^ donde v .
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser cualquier parámetro adecuado para describir los perfiles de concentración tisular de una terapia de la divulgación. Por ejemplo, el perfil farmacocinético se puede obtener en un momento después de la dosificación de, por ejemplo, aproximadamente cero minutos, a aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, ap aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 8 minutos, ap aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 11 minutos, aproximadamente 12 minu minutos, aproximadamente 14 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproxim aproximadamente 17 minutos, aproximadamente 18 minutos, aproximadamente 19 minu minutos, aproximadamente 21 minutos, aproximadamente 22 minutos, aproxim aproximadamente 24 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 26 minu minutos, aproximadamente 28 minutos, aproximadamente 29 minutos, aproxim aproximadamente 31 minutos, aproximadamente 32 minutos, aproximadamente 33 minu minutos, aproximadamente 35 minutos, aproximadamente 36 minutos, aproxim aproximadamente 38 minutos, aproximadamente 39 minutos, aproximadamente 40 minu minutos, aproximadamente 42 minutos, aproximadamente 43 minutos, aproxim aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 46 minutos, aproximadamente 47 minu minutos, aproximadamente 49 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproxim aproximadamente 52 minutos, aproximadamente 53 minutos, aproximadamente 54 minu minutos, aproximadamente 56 minutos, aproximadamente 57 minutos, aproxim aproximadamente 59 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente cero hor horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1.5 horas, aproximadamente 2 horas, a aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3.5 horas, aproximadamente damente 4.5 h aproximadamente 5 horas, aproximadamente 5.5 horas, aproximadamente damente 6.5 h aproximadamente 7 horas, aproximadamente 7.5 horas, aproximadamente damente 8.5 h aproximadamente 9 horas, aproximadamente 9.5 horas, aproximadamente 10 horas, apr aproximadamente 11 horas, aproximadamente 11.5 horas, aproximadamente 12 horas, apr aproximadamente 13 horas, aproximadamente 13.5 horas, aproximadamente 14 horas, apr aproximadamente 15 horas, aproximadamente 15.5 horas, aproximadamente 16 horas, apr aproximadamente 17 horas, aproximadamente 17.5 horas, aproximadamente 18 horas, apr aproximadamente 19 horas, aproximadamente 19.5 horas, aproximadamente 20 horas, apr aproximadamente 21 horas, aproximadamente 21.5 horas, aproximadamente 22 horas, apr
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aproximadamente 23 horas, aproximadamente 23.5 horas, o aproximadamente 24 horas.
Los parámetros farmacocinéticos pueden ser cualquier parámetro adecuado para describir un activador de molécula pequeña de Tie-2. La Cmáx puede ser, por ejemplo, no menos de aproximadamente 1 ng/mL; no menos de aproximadamente 2 ng/mL; no menos de aproximadamente 3 ng/mL; no menos de aproximadamente 4 ng/mL; no menos de aproximadamente 5 ng/mL; no menos de aproximadamente 6 ng/mL; no menos de aproximadamente 7 ng/mL; no menos de aproximadamente 8 ng/mL; no menos de aproximadamente 9 ng/mL; no menos de aproximadamente 10 ng/mL; no menos de aproximadamente 15 ng/mL; no menos de aproximadamente 20 ng/mL; no menos de aproximadamente 25 ng/mL; no menos de aproximadamente 50 ng/mL; no menos de aproximadamente 75 ng/mL; no menos de aproximadamente 100 ng/mL; no menos de aproximadamente 200 ng/mL; no menos de aproximadamente 300 ng/mL; no menos de aproximadamente 400 ng/mL; no menos de aproximadamente 500 ng/mL;
no menos de aproximadamente 600 ng/mL; no menos de aproximadamente 700 ng/mL; no menos de aproximadamente 800 ng/mL; no menos de aproximadamente 900 ng/mL; no menos de aproximadamente 1000 ng/mL; no menos de aproximadamente 1250 ng/mL; no menos de aproximadamente 1500 ng/mL; no menos de aproximadamente 1750 ng/mL; no menos de aproximadamente 2000 ng/mL; o cualquier otra Cmáx apropiada para describir un perfil farmacocinético de un activador de Tie-2 descrito en el presente documento. La Cmáx puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 5,000 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente
4,500 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 4,000 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 3,500 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 3,000 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 2,500 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 2,000 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 1,500 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 1,000 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 900 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente
800 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 700 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente
600 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 450 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 400 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 350 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 300 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 250 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 200 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 150 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 125 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 90 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 80 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 70 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 60 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 50 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 40 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 30 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 20 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 10 ng/mL; aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 5 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 4,000 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 3,000 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 2,000 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 1,500 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 1,000 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 900 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 800 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 700 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 600 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 400 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 300 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 200 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL; aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 50 ng/mL; aproximadamente 25 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL; aproximadamente 25 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL; aproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL; aproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL; aproximadamente 100 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL; aproximadamente 100 ng/mL a aproximadamente 400 ng/mL; aproximadamente 100 ng/mL a aproximadamente 300 ng/mL; o aproximadamente 100 ng/mL a aproximadamente 200 ng/mL.
El Tmáx de un activador de Tie-2 descrito en el presente documento puede ser, por ejemplo, no mayor de aproximadamente 0.5 horas, no mayor de aproximadamente 1 horas, no mayor de aproximadamente 1.5 horas, no mayor de aproximadamente 2 horas, no mayor de aproximadamente 2.5 horas, no mayor de aproximadamente 3 horas, no mayor de aproximadamente 3.5 horas, no mayor de aproximadamente 4 horas, no mayor de aproximadamente 4.5 horas, no mayor de aproximadamente 5 horas, o cualquier otro Tmáx apropiado para describir un perfil farmacocinético de un activador de Tie-2 descrito en el presente documento. El Tmáx puede ser, por ejemplo, aproximadamente 0.1 horas a aproximadamente 24 horas; aproximadamente 0.1 horas a aproximadamente 0.5 horas; aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 1 hora; aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1.5 horas; aproximadamente 1.5 horas a aproximadamente 2 hora; aproximadamente 2 horas a aproximadamente 2.5 horas; aproximadamente 2.5 horas a aproximadamente 3 horas; aproximadamente 3 horas a aproximadamente 3.5 horas; aproximadamente 3.5 horas a aproximadamente 4 horas; aproximadamente 4 horas a aproximadamente 4.5 horas; aproximadamente 4.5 horas a aproximadamente 5 horas; aproximadamente 5 horas a aproximadamente 5.5 horas; aproximadamente 5.5 horas a aproximadamente 6 horas; aproximadamente 6 horas a aproximadamente 6.5 horas; aproximadamente 6.5 horas a aproximadamente 7 horas; aproximadamente 7 horas a aproximadamente 7.5 horas; aproximadamente 7.5 horas a aproximadamente 8 horas; aproximadamente 8 horas a aproximadamente 8.5 horas; aproximadamente 8.5 horas a aproximadamente 9 horas; aproximadamente 9 horas a aproximadamente 9.5 horas; aproximadamente 9.5 horas a aproximadamente 10 horas; aproximadamente 10 horas a aproximadamente 10.5 horas; aproximadamente 10.5 horas a aproximadamente 11 horas; aproximadamente 11 horas a aproximadamente 11.5 horas; aproximadamente 11.5 horas a aproximadamente 12 horas; aproximadamente 12 horas a aproximadamente 12.5 horas; aproximadamente 12.5 horas a aproximadamente 13 horas; aproximadamente 13 horas a aproximadamente 13.5 horas; aproximadamente 13.5 horas a aproximadamente 14 horas; aproximadamente 14 horas a aproximadamente 14.5 horas; aproximadamente 14.5 horas a aproximadamente 15 horas; aproximadamente 15 horas a aproximadamente 15.5 horas; aproximadamente 15.5 horas a aproximadamente 16 horas; aproximadamente 16 horas a aproximadamente 16.5 horas; aproximadamente 16.5 horas a aproximadamente 17 horas; aproximadamente 17 horas a aproximadamente 17.5 horas; aproximadamente 17.5 horas a aproximadamente 18 horas; aproximadamente 18 horas a aproximadamente 18.5 horas; aproximadamente 18.5 horas a aproximadamente 19 horas; aproximadamente 19 horas a aproximadamente 19.5 horas; aproximadamente 19.5 horas a aproximadamente 20 horas; aproximadamente 20 horas a aproximadamente 20.5 horas; aproximadamente 20.5 horas a aproximadamente 21 horas; aproximadamente 21 horas a aproximadamente 21.5 horas; aproximadamente 21.5 horas a aproximadamente 22 horas; aproximadamente 22 horas a aproximadamente 22.5 horas; aproximadamente 22.5 horas a aproximadamente 23 horas; aproximadamente 23 horas a aproximadamente 23.5 horas; o aproximadamente 23.5 horas a aproximadamente 24 horas.
El AUC(0-inf) o AUC(último) de un activador de Tie-2 descrito en el presente documento puede ser, por ejemplo, no menos de aproximadamente 1 nghr/mL, no menos de aproximadamente 5 nghr/mL, no menos de aproximadamente 10 nghr/mL, no menos de aproximadamente 20 nghr/mL, no menos de aproximadamente 30 nghr/mL, no menos de aproximadamente 40 nghr/mL, no menos de aproximadamente 50 nghr/mL, no menos de aproximadamente 100 nghr/mL, no menos de aproximadamente 150 nghr/mL, no menos de aproximadamente 200 nghr/mL, no menos de aproximadamente 250 nghr/mL, no menos de aproximadamente 300 nghr/mL, no menos de aproximadamente 350 nghr/mL, no menos de aproximadamente 400 nghr/mL, no menos de aproximadamente 450 nghr/mL, no menos de aproximadamente 500 nghr/mL, no menos de aproximadamente 600 nghr/mL, no menos de aproximadamente 700 nghr/mL, no menos de aproximadamente 800 nghr/mL, no menos de aproximadamente 900 nghr/mL, no menos de aproximadamente 1000 nghr/mL, no menos de aproximadamente 1250 nghr/mL, no menos de aproximadamente 1500 nghr/mL, no menos de aproximadamente 1750 nghr/mL, no menos de aproximadamente 2000 nghr/mL, no menos de aproximadamente 2500 ng hr/mL, no menos de aproximadamente 3000 ng hr/mL, no menos de aproximadamente 3500 nghr/mL, no menos de aproximadamente 4000 nghr/mL, no menos de aproximadamente 5000 nghr/mL, no menos de aproximadamente 6000 nghr/mL, no menos de aproximadamente 7000 nghr/mL, no menos de aproximadamente 8000 ng hr/mL, no menos de aproximadamente 9000 ng hr/mL, no menos de aproximadamente 10,000 nghr/mL, o cualquier otro AUC (0-inf) apropiado para describir un perfil farmacocinético de un compuesto descrito en el presente documento. El AUC (0-inf) de un activador de Tie-2 puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 nghr/mL a aproximadamente 10,000 nghr/mL; aproximadamente 1 nghr/mL a aproximadamente 10 nghr/mL; aproximadamente 10 nghr/mL a aproximadamente 25 nghr/mL; aproximadamente 25 nghr/mL a aproximadamente 50 nghr/mL; aproximadamente 50 nghr/mL a aproximadamente 100 nghr/mL; aproximadamente 100 nghr/mL a aproximadamente 200 nghr/mL; aproximadamente 200 nghr/mL a aproximadamente 300 nghr/mL aproximadamente 300 ng hr/mL a aproximadamente 400 ng hr/mL; aproximadamente 400 ng hr/mL a aproximadamente 500 nghr/mL; aproximadamente 500 nghr/mL a aproximadamente 600 nghr/mL; aproximadamente 600 ng hr/mL a aproximadamente 700 ng hr/mL; aproximadamente 700 ng hr/mL a aproximadamente 800 nghr/mL; aproximadamente 800 nghr/mL a aproximadamente 900 nghr/mL; aproximadamente 900 ng hr/mL a aproximadamente 1,000 ng hr/mL; aproximadamente 1,000 ng hr/mL a aproximadamente 1,250 ng hr/mL; aproximadamente 1,250 ng hr/mL a aproximadamente 1,500 ng hr/mL; aproximadamente 1,500 ng hr/mL a aproximadamente 1,750 ng hr/mL; aproximadamente 1,750 ng hr/mL a aproximadamente 2,000 ng hr/mL; aproximadamente 2,000 ng hr/mL a aproximadamente 2,500 ng hr/mL; aproximadamente 2,500 ng hr/mL a aproximadamente 3,000 ng hr/mL; aproximadamente 3,000 ng hr/mL a aproximadamente 3,500 ng hr/mL; aproximadamente 3,500 ng hr/mL a aproximadamente 4,000 ng hr/mL; aproximadamente 4,000 ng hr/mL a aproximadamente 4,500 ng hr/mL; aproximadamente 4,500 ng hr/mL a aproximadamente 5,000 ng hr/mL; aproximadamente 5,000 ng hr/mL a aproximadamente 5,500 ng hr/mL; aproximadamente 5,500 ng hr/mL a aproximadamente 6,000 ng hr/mL; aproximadamente 6,000 ng hr/mL a aproximadamente 6,500 ng hr/mL; aproximadamente 6,500 ng hr/mL a aproximadamente 7,000 ng hr/mL; aproximadamente 7,000 ng hr/mL a aproximadamente 7,500 ng hr/mL; aproximadamente 7,500 ng hr/mL a aproximadamente 8,000 ng hr/mL; aproximadamente 8,000 ng hr/mL a aproximadamente 8,500 ng hr/mL; aproximadamente 8,500 ng hr/mL a aproximadamente 9,000 ng hr/mL; aproximadamente 9,000 ng hr/mL a aproximadamente 9,500 nghr/mL; o aproximadamente 9,500 nghr/mL a aproximadamente 10,000 nghr/mL.
La concentración en un tejido o fluido de un ojo de un activador de Tie-2 descrito en el presente documento se puede determinar, por ejemplo, la concentración o cantidad intraocular. Ejemplos no limitantes de tejidos del ojo incluyen córnea, iris, fibras zónulas, esclerótica, cristalino, humor vitreo, fóvea, coroides, músculo ciliar, humor acuoso, retina y nervio óptico. La concentración en el tejido del ojo de un activador de Tie-2 en el presente documento descrito puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 nanogramos por gramo (ng/g), aproximadamente 0.2 ng/g, aproximadamente 0.3 ng/g, aproximadamente 0.4 ng/g, aproximadamente 0.5 ng/g, aproximadamente 0.6 ng/g, aproximadamente 0.7 ng/g, aproximadamente 0.9 ng/g, aproximadamente 1 ng/g, aproximadamente 2 ng/g, aproximadamente 3 ng/g, aproximadamente 4 ng/g, aproximadamente 5 ng/g, aproximadamente 6 ng/g, aproximadamente 7 ng/g, aproximadamente 9 ng/g, aproximadamente 10 ng/g, aproximadamente 20 ng/g, aproximadamente 30 ng/g, aproximadamente 40 ng/g, aproximadamente 50 ng/g, aproximadamente 60 ng/g, aproximadamente 70 ng/g, aproximadamente 90 ng/g, aproximadamente 0.1 microgramos por gramo (pg/g), aproximadamente 0.2 pg/g, aproximadamente 0.3 pg/g, aproximadamente 0.4 pg/g, aproximadamente 0.5 pg/g, aproximadamente 0.6 pg/g, aproximadamente 0.7 pg/g, aproximadamente 0.9 pg/g, aproximadamente 1 pg/g, aproximadamente 2 pg/g, aproximadamente 3 pg/g, aproximadamente 4 pg/g, aproximadamente 5 pg/g, aproximadamente 6 pg/g, aproximadamente 7 pg/g, aproximadamente 9 pg/g, aproximadamente 10 pg/g, aproximadamente 20 pg/g, aproximadamente 30 pg/g, aproximadamente 40 pg/g, aproximadamente 50 pg/g, aproximadamente 60 pg/g, aproximadamente 70 pg/g, aproximadamente 90 pg/g, aproximadamente 0.1 miligramos por gramo (mg/g), aproximadamente 0.2 mg/g, aproximadamente 0.3 mg/g, aproximadamente 0.4 mg/g, aproximadamente 0.5 mg/g, aproximadamente 0.6 mg/g, aproximadamente 0.7 mg/g, aproximadamente 0.9 mg/g, o aproximadamente 1 mg/g en peso de tejido.
La concentración en el tejido del ojo de un activador de Tie-2 en el presente documento descrito puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 ng/g a aproximadamente 0.2 ng/g, de aproximadamente 0.2 ng/g a aproximadamente 0.3 ng/g, de aproximadamente 0.3 ng/g a aproximadamente 0.4 ng/g, de aproximadamente 0.4 ng/g a aproximadamente 0.5 ng/g, de aproximadamente 0.5 ng/g a aproximadamente 0.6 ng/g, de aproximadamente 0.6 ng/g a aproximadamente 0.7 ng/g, de aproximadamente 0.7 ng/g a aproximadamente 0.8 ng/g, de aproximadamente 0.8 ng/g a aproximadamente 0.9 ng/g, de aproximadamente 0.9 ng/g a aproximadamente 1 ng/g, de aproximadamente 1 ng/g a aproximadamente 2 ng/g, de aproximadamente 2 ng/g a aproximadamente 3 ng/g, de aproximadamente 3 ng/g a aproximadamente 4 ng/g, de aproximadamente 4 ng/g a aproximadamente 5 ng/g, de aproximadamente 5 ng/g a aproximadamente 6 ng/g, de aproximadamente 6 ng/g a aproximadamente 7 ng/g, de aproximadamente 7 ng/g a aproximadamente 8 ng/g, de aproximadamente 8 ng/g a aproximadamente 9 ng/g, de aproximadamente 9 ng/g a aproximadamente 10 ng/g, de aproximadamente 10 ng/g a aproximadamente 20 ng/g, de aproximadamente 20 ng/g a aproximadamente 30 ng/g, de aproximadamente 30 ng/g a aproximadamente 40 ng/g, de aproximadamente 40 ng/g a aproximadamente 50 ng/g, de aproximadamente 50 ng/g a aproximadamente 60 ng/g, de aproximadamente 60 ng/g a aproximadamente 70 ng/g, de aproximadamente 70 ng/g a aproximadamente 80 ng/g, de aproximadamente 80 ng/g a aproximadamente 90 ng/g, de aproximadamente 90 ng/g a aproximadamente 0.1 pg/g, de aproximadamente 0.1 pg/g a aproximadamente 0.2 pg/g, de aproximadamente 0.2 pg/g a aproximadamente 0.3 pg/g, de aproximadamente 0.3 pg/g a aproximadamente 0.4 pg/g, de aproximadamente 0.4 pg/g a aproximadamente 0.5 pg/g, de aproximadamente 0.5 pg/g a aproximadamente 0.6 pg/g, de aproximadamente 0.6 pg/g a aproximadamente 0.7 pg/g, de aproximadamente 0.7 pg/g a aproximadamente 0.8 pg/g, de aproximadamente 0.8 pg/g a aproximadamente 0.9 pg/g, de aproximadamente 0.9 pg/g a aproximadamente 1 pg/g, de aproximadamente 1 pg/g a aproximadamente 2 pg/g, de aproximadamente 2 pg/g a aproximadamente 3 pg/g, de aproximadamente 3 pg/g a aproximadamente 4 pg/g, de aproximadamente 4 pg/g a aproximadamente 5 pg/g, de aproximadamente 5 pg/g a aproximadamente 6 pg/g, de aproximadamente 6 pg/g a aproximadamente 7 pg/g, de aproximadamente 7 pg/g a aproximadamente 8 pg/g, de aproximadamente 8 pg/g a aproximadamente 9 pg/g, de aproximadamente 9 pg/g a aproximadamente 10 pg/g, de aproximadamente 10 pg/g a aproximadamente 20 pg/g, de aproximadamente 20 pg/g a aproximadamente 30 pg/g, de aproximadamente 30 pg/g a aproximadamente 40 pg/g, de aproximadamente 40 pg/g a aproximadamente 50 pg/g, de aproximadamente 50 pg/g a aproximadamente 60 pg/g, de aproximadamente 60 pg/g a aproximadamente 70 pg/g, de aproximadamente 70 pg/g a aproximadamente 80 pg/g, de aproximadamente 80 pg/g a aproximadamente 90 pg/g, de aproximadamente 90 pg/g a aproximadamente 0.1 mg/g, de aproximadamente 0.1 mg/g a aproximadamente 0.2 mg/g, de aproximadamente 0.2 mg/g a aproximadamente 0.3 mg/g, de aproximadamente 0.3 mg/g a aproximadamente 0.4 mg/g, de aproximadamente 0.4 mg/g a aproximadamente 0.5 mg/g, de aproximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 0.6 mg/g, de aproximadamente 0.6 mg/g a aproximadamente 0.7 mg/g, de aproximadamente 0.7 mg/g a aproximadamente 0.8 mg/g, de aproximadamente 0.8 mg/g a aproximadamente 0.9 mg/g, o de aproximadamente 0.9 mg/g a aproximadamente 1 mg/g em peso de tejido.
La administración de un activador de Tie-2 en el ojo puede reducir la presión intraocular, por ejemplo, por aproximadamente 0.1 mmHg, aproximadamente 0.2 mmHg, aproximadamente 0.3 mmHg, aproximadamente 0.4 mmHg, aproximadamente 0.5 mmHg, aproximadamente 0.6 mmHg, aproximadamente 0.7 mmHg, aproximadamente 0.8 mmHg, aproximadamente 0.9 mmHg, aproximadamente 1 mmHg, aproximadamente 1.1 mmHg, aproximadamente 1.2 mmHg, aproximadamente 1.3 mmHg, aproximadamente 1.4 mmHg, aproximadamente 1.5 mmHg, aproximadamente 1.6 mmHg, aproximadamente 1.7 mmHg, aproximadamente 1.8 mmHg, aproximadamente 1.9 mmHg, aproximadamente 2 mmHg, aproximadamente 2.1 mmHg, aproximadamente 2.2 mmHg, aproximadamente 2.3 mmHg, aproximadamente 2.4 mmHg, aproximadamente 2.5 mmHg, aproximadamente 2.6 mmHg, aproximadamente 2.7 mmHg, aproximadamente 2.8 mmHg, aproximadamente 2.9 mmHg, aproximadamente 3 mmHg, aproximadamente 3.1 mmHg, aproximadamente 3.2 mmHg, aproximadamente 3.3 mmHg, aproximadamente 3.4 mmHg, aproximadamente 3.5 mmHg, aproximadamente 3.6 mmHg, aproximadamente 3.7 mmHg, aproximadamente 3.8 mmHg, aproximadamente 3.9 mmHg, aproximadamente 4 mmHg, aproximadamente 4.1 mmHg, aproximadamente 4.2 mmHg, aproximadamente 4.3 mmHg, aproximadamente 4.4 mmHg, aproximadamente 4.5 mmHg, aproximadamente 4.6 mmHg, aproximadamente 4.7 mmHg, aproximadamente 4.8 mmHg, aproximadamente 4.9 mmHg, aproximadamente 5 mmHg, aproximadamente 5.1 mmHg, aproximadamente 5.2 mmHg, aproximadamente 5.3 mmHg, aproximadamente 5.4 mmHg, aproximadamente 5.5 mmHg, aproximadamente 5.6 mmHg, aproximadamente 5.7 mmHg, aproximadamente 5.8 mmHg, aproximadamente 5.9 mmHg, aproximadamente 6 mmHg, aproximadamente 6.1 mmHg, aproximadamente 6.2 mmHg, aproximadamente 6.3 mmHg, aproximadamente 6.4 mmHg, aproximadamente 6.5 mmHg, aproximadamente 6.6 mmHg, aproximadamente 6.7 mmHg, aproximadamente 6.8 mmHg, aproximadamente 6.9 mmHg, aproximadamente 7 mmHg, aproximadamente 7.1 mmHg, aproximadamente 7.2 mmHg, aproximadamente 7.3 mmHg, aproximadamente 7.4 mmHg, aproximadamente 7.5 mmHg, aproximadamente 7.6 mmHg, aproximadamente 7.7 mmHg, aproximadamente 7.8 mmHg, aproximadamente 7.9 mmHg, aproximadamente 8 mmHg, aproximadamente 8.1 mmHg, aproximadamente 8.2 mmHg, aproximadamente 8.3 mmHg, aproximadamente 8.4 mmHg, aproximadamente 8.5 mmHg, aproximadamente 8.6 mmHg, aproximadamente 8.7 mmHg, aproximadamente 8.8 mmHg, aproximadamente 8.9 mmHg, aproximadamente 9 mmHg, aproximadamente 9.1 mmHg, aproximadamente 9.2 mmHg, aproximadamente 9.3 mmHg, aproximadamente 9.4 mmHg, aproximadamente 9.5 mmHg, aproximadamente 9.6 mmHg, aproximadamente 9.7 mmHg, aproximadamente 9.8 mmHg, aproximadamente 9.9 mmHg, aproximadamente 10 mmHg, aproximadamente 11 mmHg, aproximadamente 12 mmHg, aproximadamente 13 mmHg, aproximadamente 14 mmHg, aproximadamente 15 mmHg, aproximadamente 16 mmHg, aproximadamente 17 mmHg, aproximadamente 18 mmHg, aproximadamente 19 mmHg, o aproximadamente 20mmHg
La administración de un activador de Tie-2 en el ojo puede reducir la presión intraocular, por ejemplo, por lo menos 20 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 20 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 15 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 10 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 9 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 8 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 7 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 6 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 5 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 4 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 3 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 2 mmHg, por aproximadamente 0.1 mmHg a aproximadamente 1 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 20 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 15 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 10 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 9 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 8 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 7 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 6 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 5 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 4 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 3 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 2 mmHg, por aproximadamente 0.5 mmHg a aproximadamente 1 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 20 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 15 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 10 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 9 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 8 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 7 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 6 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 5 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 4 mmHg, por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 3 mmHg, o por aproximadamente 1 mmHg a aproximadamente 2 mmHg.
La administración de un activador de Tie-2 puede ser tópica, tal como en una forma de dosificación unitaria de gotas para los ojos, con base en varios hallazgos. En un estudio in vitro, una formulación de un Compuesto 1 activador de Tie-2 (1.5 % de sal de sodio con HPpCD al 5 % en 50:50 D5W: agua estéril) demostró una difusión sustancial a través de la córnea y la esclerótica de un conejo en células de Franz. En un estudio in vivo en ratones, tres dosis tópicas de un activador de Tie-2 (Compuesto 1 a 40 mg/mL en HPpCD al 10 %) condujeron a una acumulación de aproximadamente 20 microgramos por gramo (pg/g) de tejido a 30 pg/g tejido en la coroides y la retina. En un estudio in vivo en conejos, después de tres dosis tópicas de un activador de Tie-2 (Compuesto 1 a 40 mg/mL en HPpCD al 10 %), los niveles retinianos y coroideos del activador de Tie-2 fueron de aproximadamente 341 nanogramos por gramo (ng/g) y 76 ng/g, respectivamente. En otro estudio in vivo en conejos, después de tres dosis tópicas del Compuesto 1 activador de Tie-2 a 40 mg/mL en HPpCD al 10 % o 20 mg/mL en dextrosa al 5 %, los niveles de coroides fueron de 8.87 ng/g y 4.31 ng/g, respectivamente, para las formulaciones de 40 mg/mL y 20 mg/mL una hora después de la última dosis. Los niveles de retina fueron 4.45 ng/g y a.37 ng/g, respectivamente, para las formulaciones de 40 mg/mL y 20 mg/mL una hora después de la última dosis.
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Tratamiento de la presión intraocular con un activador de Tie-2
La FIGURA 1 muestra el efecto de la administración de un activador de Tie-2 (Compuesto 1) administrado dos veces al día (BID) a dosis variables sobre la presión intraocular (IOP) en relación con la línea base del pretratamiento. La diferencia en la IOP se determinó al final del ensayo, que fue 28 días después del inicio del tratamiento (28 días EOT). Los cambios en la IOP se determinaron tanto en el ojo del estudio como en el ojo compañero. Las dosis superiores a 15 mg dos veces al día del Compuesto 1 dieron como resultado una disminución de la IOP en pacientes con edema macular diabético.
La Figura 2 muestra el efecto sobre la presión intraocular de la administración de un activador de Tie-2 (Compuesto 1) combinado con un tratamiento simulado; Compuesto 1 combinado con ranibizumab (RBZ); un placebo combinado con RBZ; o los resultados combinados de ambos grupos de tratamiento del Compuesto 1. La diferencia en la IOP se determinó en relación con una línea de base previa al tratamiento (Base) en los meses 1, 2 y 3 (M1-M3). La presión intraocular se determinó en el ojo de estudio en milímetros de mercurio (mmHg).
La TABLA 1 muestra el efecto de muestra el efecto sobre la presión intraocular de la administración de: 1) Compuesto 1 combinado con un tratamiento simulado (Compuesto 1 simulado); 2) Compuesto 1 combinado con ranibizumab (Compuesto 1 RBZ); o 3) un placebo combinado con RBZ (placebo RBZ). La diferencia en la IOP se determinó en relación con una línea de base previa al tratamiento en los meses 1, 2 y 3. Se determinó la presión intraocular en el ojo del estudio/ojo contralateral en mmHg.
TABLA 1
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EJEMPLOS
Ejemplo 1. Compuestos con actividad inhibidora de HPTP-p
Ejemplos no limitantes de la actividad HPTP-p IC50 (pM) para compuestos ilustrativos se enumeran en la TABLA 2; AA1-AA33 y AA35-AA100 son compuestos de ejemplo de activador de Tie-2 de referencia, mientras que AA34 es el activador de Tie-2 de la invención reivindicada.
Tabla 2
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Ejemplo 2. Farmacocinética ocular después de la administración del Compuesto 1
Para medir la concentración del Compuesto 1 en plasma y tejidos oculares después de la administración tópica ocular, subcutánea e intravítrea, se administró el Compuesto 1 a conejos blancos de Nueva Zelanda y se recogieron muestras de plasma y oculares en puntos de tiempo predeterminados. Las formulaciones del Compuesto 1 se prepararon frescas cada día de dosificación.
Se recogieron muestras de tejido ocular de ambos ojos de cada animal y se registraron los pesos. Las concentraciones de muestra de tejido ocular y de plasma del Compuesto 1 se determinaron mediante LC-Ms /MS.
En este estudio se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban de 2.5 a 3.5 kg. Los conejos se alojaron uno por jaula. Los animales no se sometieron a ayuno y solo se utilizaron animales sanos sin enfermedad ocular. Se sacrificaron dos conejos por grupo en cada uno de los cuatro momentos de muestreo de tejido ocular para un total de ocho conejos por grupo. El diseño del estudio se presenta en la TABLA 3 y TABLA 4.
Los animales se anestesiaron para la dosificación ocular (tópica) e intravítrea siguiendo el protocolo IACUC 12IA7. Cada conejo recibió una dosis en bolo de la formulación de prueba mediante administración ocular tópica 3 veces al día los días 1 y 2 (a las 0, 6 y 12 horas), y una vez el día 3 (a las 0 horas) en ambos ojos; mediante administración intravítrea en ambos ojos una vez el día 1 (a las 0 horas); o por administración subcutánea 2 veces al día los días 1 y 2 (a las 0 y 8 horas) y una vez al día el día 3 (a las 0 horas). Las dosis se administraron dentro de una ventana de aproximadamente 1 hora cada día cuando fue aplicable.
Se realizaron exámenes oftálmicos clínicos de preselección antes del estudio (incluye biomicroscopía con lámpara de hendidura y oftalmoscopía indirecta). Los hallazgos oculares se puntuaron utilizando el sistema de puntuación de McDonald-Shadduck, y solo se utilizaron en el estudio los animales que puntuaron cero en todas las categorías. El día 1, para la administración intravítrea, o el día 3, para la administración tópica ocular y subcutánea, en los momentos de recolección de tejido ocular apropiados, los animales se sacrificaron y ambos ojos se enuclearon inmediatamente. Después de la enucleación, se enjuagó cada ojo con solución salina regulada con fosfato. Se recogieron muestras de tejido ocular de ambos ojos de cada animal en puntos de tiempo predeterminados y se registraron los pesos. Todas las muestras se congelaron inmediatamente en hielo seco y se almacenaron entre -60 °C y -80 °C en espera del bioanálisis.
Se recogió cada muestra de sangre el día 3 después de la dosis en puntos de tiempo predeterminados de los conejos a través de un vaso auricular y se colocó en tubos de polipropileno refrigerados que contenían heparina sódica como anticoagulante. Las muestras se centrifugaron a 4 °C y 3,000 x g durante 5 minutos. Las muestras se mantuvieron refrigeradas durante todo el procesamiento. Cada muestra de plasma se colocó en hielo seco y se almacenó en un congelador a una temperatura de -60 °C a -80 °C en espera del bioanálisis.
La TABLA 3 y la TABLA 4 muestran un resumen del diseño del estudio.
TABLA 3
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TABLA 4
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Se desarrolló un método LC-MS/MS para la determinación del Compuesto 1 en tejidos acuosos de conejo (plasma, humor acuoso y vítreo) y muestras de tejido ocular sólido. Se analizó una curva estándar previa al estudio para determinar la especificidad, el rango y el límite inferior de cuantificación del método. Se extrajeron y analizaron muestras de estudio de homogeneizado de tejido y plasma. Todas las muestras se trataron de forma idéntica a los estándares.
Se usó una curva estándar de ocho puntos en cada lote analítico. Para ser aceptado, cada lote debe haber tenido al menos cinco de los ocho estándares con una precisión de ± 20 % del nominal, excepto en el límite inferior de cuantificación (LLOQ), donde ± 25 % era aceptable.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir del transcurso del tiempo de la concentración plasmática. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima del fármaco (Tmáx) fueron los valores observados para cada perfil de concentración-tiempo. El área bajo la curva de concentración plasmática de fármaco-tiempo (AUCúltima, siendo la última desde el tiempo 0 hasta el último punto cuantificable) se calculó utilizando la fórmula trapezoidal. El tiempo de residencia medio MRTúltima se calculó como una relación de AUMCúltima (área bajo la primera curva de movimiento) a AUCúltima.
No se observaron anomalías oculares en ningún animal en ninguno de los grupos de dosis.
Las concentraciones individuales y medias del Compuesto 1 se muestran en las TABLAS 5-18. Los datos de concentración frente al tiempo se representan en las FIGURAS 3-16. Todos los datos se expresan como ng/g del fármaco libre. Las muestras que estaban por debajo del límite de cuantificación (0.2 ng/mL) no se utilizaron en el cálculo de los promedios.
Como se ve en la Figura 3, la administración ocular tópica de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado un aumento en la concentración plasmática del Compuesto 1 medida a las 4 horas. Como se ve en la Figura 4, la administración subcutánea de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado concentraciones plasmáticas generalmente aumentadas en comparación con el ácido libre hasta una hora después de la administración. Como se ve en la Figura 5, la administración intravítrea de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado concentraciones plasmáticas ligeramente más altas en comparación con el ácido libre hasta veinticuatro horas después de la administración. Como se ve en la Figura 6, la administración ocular tópica del Compuesto 1 (sal de sodio) dio como resultado concentraciones de humor acuoso por debajo de 50 ng/g de Compuesto 1 durante cuatro horas. Como se ve en la Figura 7, la administración subcutánea de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado concentraciones de humor acuoso incrementadas en comparación con el ácido libre en puntos de tiempo tempranos. Como se ve en la Figura 8, la administración intravítrea de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado concentraciones de humor acuoso más altas hasta cuarenta y ocho horas después de la administración en comparación con el ácido libre. Como se ve en la Figura 9, la administración ocular tópica del Compuesto 1 (sal de sodio) dio como resultado un aumento de las concentraciones de humor vítreo del Compuesto 1 con el tiempo. Como se ve en la Figura 10, la administración subcutánea de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado un aumento de las concentraciones de humor vítreo a las 0.5 horas y 1 hora después de la dosificación en comparación con el ácido libre. Como se ve en la Figura 11, la administración intravítrea de la sal de sodio del Compuesto 1 dio como resultado concentraciones de humor vítreo más altas a las 6 horas después de la dosificación en comparación con el ácido libre. Como se ve en la Figura 12, cuando el Compuesto 1 (sal de sodio) se administró mediante administración ocular tópica a 0.7 mg/kg/dosis, las concentraciones fueron generalmente más altas en la córnea en comparación con el iris, la retina y la coroides. Como se ve en la Figura 13, cuando el Compuesto 1 (sal de sodio) se administró por vía subcutánea a 5 mg/kg/dosis, las concentraciones fueron generalmente más altas en el iris y la coroides en comparación con la retina y la córnea. Como se ve en la Figura 14, cuando el Compuesto 1 (ácido libre) se administró por vía subcutánea a 5 mg/kg/dosis, las concentraciones fueron generalmente más altas en el iris y la coroides en comparación con la retina y la córnea. Como se ve en la Figura 15, cuando el Compuesto 1 (sal de sodio) se administró intravítreamente a 1.55 mg/kg, las concentraciones fueron generalmente más altas en la retina y la coroides en comparación con el iris y la córnea. Como se ve en la Figura 16, cuando el Compuesto 1 (ácido libre) se administró intravítreamente a 1.54 mg/kg, las concentraciones fueron generalmente más altas en la retina y la coroides en comparación con el iris y la córnea.
La exposición sistémica del Compuesto 1, medida en plasma, fue confirmada por todas las vías y formulaciones. La Cmáx plasmática media fue aproximadamente 3 veces mayor después de la administración subcutánea con una solución de Compuesto 1 (sal de sodio) en comparación con la administración subcutánea de una suspensión de Compuesto 1 (ácido libre), y aproximadamente 2 veces más alta después de la administración intravítrea con Compuesto 1 (sodio sal) en comparación con la administración intravítrea de una suspensión del Compuesto 1 (ácido libre). El AUCúltimo medio en plasma fue aproximadamente 2 veces mayor después de la administración subcutánea con una solución de Compuesto 1 (sal de sodio) en comparación con la administración subcutánea de una suspensión de Compuesto 1 (ácido libre), mientras que el AUCúltimo medio en plasma fue comparable entre las dos formulaciones de dosis después de la administración intravítrea. La Tmáx plasmática media se observó 15 minutos después de la dosis después de la administración subcutánea con ambas formulaciones, 3 y 1 horas después de la dosis después de la administración intravítrea con el Compuesto 1 (sal de sodio) y el Compuesto 1 (ácido libre), respectivamente, y 4 horas después de la dosis después de la administración ocular del Compuesto 1 (sal de sodio).
Las concentraciones de tejido ocular fueron generalmente más altas de la administración subcutánea e intravítrea con una solución de Compuesto 1 (sal de sodio) en comparación con la suspensión de Compuesto 1 (ácido libre). El orden de clasifiación de exposición en el humor acuoso y vítreo fue intravítreo >> ocular tópico> administración subcutánea. La administración intravítrea de ambas formulaciones de prueba dio como resultado concentraciones más altas en el iris, la retina, la coroides y la córnea en comparación con la administración tópica ocular o subcutánea. Las concentraciones de tejido ocular del Compuesto 1 en todos los tejidos oculares persistieron 72 horas después de la dosificación después de la administración intravítrea de ambas formulaciones de prueba, observándose concentraciones más altas con la formulación en suspensión del Compuesto 1 (ácido libre) con respecto a la formulación en solución del Compuesto 1 (sal de sodio).
La TABLA 5 muestra las concentraciones plasmáticas individuales y medias (ng/mL) y los parámetros farmacocinéticos para el Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración ocular tópica en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 1.2 mg/ojo (~0.7 mg/kg/dosis) (Grupo 1).
TABLA 5
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La TABLA 6 muestra las concentraciones plasmáticas individuales y medias (ng/mL) y los parámetros farmacocinéticos para el Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración subcutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 5 mg/kg/dosis (Grupo 2).
TABLA 6
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La TABLA 7 muestra concentraciones plasmáticas individuales y medias (ng/mL) y parámetros farmacocinéticos para el Compuesto 1 (ácido libre) después de la administración subcutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 5 mg/kg/dosis (Grupo 3).
TABLA 7
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La TABLA 8 muestra las concentraciones plasmáticas individuales y promedio (ng/mL) y los parámetros farmacocinéticos para el Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 2.5 mg/ojo (~ 1,55 mg/kg) (Grupo 4).
TABLA 8
Intravítreo; 10 % HPBCD 2 % Dextrosa en agua (solución)
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La TABLA 9 muestra las concentraciones plasmáticas individuales y medias (ng/mL) y los parámetros farmacocinéticos para el Compuesto 1 (ácido libre) después de la administración intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 2.5 mg/ojo (-1.54 mg/kg) (Grupo 5).
TABLA 9
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La TABLA 10 muestra los parámetros farmacocinéticos plasmáticos promedio para el Compuesto 1 después de la administración tópica ocular, subcutánea e intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
TABLA 10
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1 Dosis normalizada dividiendo el parámetro por la dosis nominal total en mg/kg
ND: No determinado
La TABLA 11 muestra las concentraciones de humor acuoso individuales y promedio (ng/g) después de la administración tópica ocular (Grupo 1), subcutánea (Grupos 2 y 3) e intravítrea (Grupos 4 y 5) en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
TABLA 11
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La TABLA 12 muestra las concentraciones de humor vitreo individuales y promedio (ng/g) después de la administración tópica ocular (Grupo 1), subcutánea (Grupos 2 y 3) e intravítrea (Grupos 4 y 5) en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
La TABLA 13 muestra las concentraciones de tejido de iris, retina, coroides y córnea individuales y promedio (ng/g) para el Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración ocular tópica en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 1.2 mg/ojo (~ 0.7 mg/kg/dosis) (Grupo 1).
La TABLA 14 muestra las concentraciones de iris, retina, coroides y córnea individuales y promedio (ng/g) para el Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración subcutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 5 mg/kg/dosis (Grupo 2).
La TABLA 15 muestra las concentraciones de tejido de iris, retina, coroides y córnea individuales y promedio (ng/g) para el Compuesto 1 (ácido libre) después de la administración subcutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 5 mg/kg/dosis (Grupo 3).
La TABLA 16 muestra las concentraciones de tejido de iris, retina, coroides y córnea individuales y promedio (ng/g) para el Compuesto 1 (ácido libre) después de la administración subcutánea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 5 mg/kg/dosis (Grupo 3).
La TABLA 17 muestra las concentraciones de iris, retina, coroides y córnea individuales y promedio (ng/g) para el Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 2.5 mg/ojo (~ 1.55 mg/kg) (Grupo 4).
La TABLA 18 muestra las concentraciones de tejido de iris, retina, coroides y córnea individuales y promedio (ng/g) para el Compuesto 1 (ácido libre) después de la administración intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos a 2.5 mg/ojo (~ 1.54 mg/kg) (grupo 5).
La TABLA 19 muestra las concentraciones pico promedio de tejido ocular para el Compuesto 1 después de la administración tópica ocular, subcutánea e intravítrea en conejos blancos de Nueva Zelanda machos.
TABLA 12
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TABLA 19
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Ejemplo 3. Tolerabilidad y efecto sobre la presión intraocular del Compuesto 1 (sal de sodio) después de la administración tópica y subcutánea repetida
Para medir la tolerabilidad y el efecto del Compuesto 1 (sal de sodio) sobre la presión intraocular después de la administración tópica y subcutánea repetida, se trataron conejos blancos de Nueva Zelanda normotensos con el Compuesto 1 (sal de sodio).
Antes del inicio del tratamiento, la selección de los animales para el estudio se basó en una evaluación visual del buen estado clínico y especificaciones de peso corporal. Todos los animales estaban sanos en el momento de la selección animal. Los animales seleccionados para su uso en este estudio eran lo más uniformes posible en edad y peso. Los animales se alojaron en jaulas individuales dentro de la misma habitación durante el estudio. Ninguna otra especie se alojó en la misma habitación. La habitación estaba bien ventilada (más de 10 cambios de aire por hora) con al menos un 60 % de aire fresco. Se mantuvo un fotoperíodo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad, excepto cuando las habitaciones se iluminaban durante el ciclo de oscuridad para acomodar los procedimientos de estudio necesarios. Los animales tenían acceso ad libitum a pienso específico de la especie. El agua del grifo municipal clorada se puso a disposición ad libitum para cada animal a través de botellas de agua. Todos los animales del estudio se aclimataron a su alojamiento designado durante 16 días antes del inicio del estudio. Todos los animales se pesaron antes del inicio de los procedimientos y oscilaron entre 2.88 y 3.44 kilogramos al inicio del estudio.
El vehículo 1 (HPpCD al 15 %, dextrosa al 1 %) se preparó introduciendo 15 g de HPpCD en un recipiente de vidrio, agregando 80 mL de agua desionizada al recipiente y mezclando el contenido mediante vórtex hasta que el polvo de HPpCD se disolvió por completo. Después se añadieron al recipiente 2 mL de solución de dextrosa al 50 %, el volumen se llevó a 100 mL con agua desionizada para crear una solución de HPpCD al 15 % y dextrosa al 1 %, y el contenido se mezcló mediante vórtex. La solución resultante se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0.2 pm en 14 botellas estériles separadas de volumen suficiente para la dosificación diaria de control del vehículo y la preparación de las soluciones de dosificación del Compuesto 1, y se almacenó refrigerada a 2-8°C.
Se preparó un primer lote de vehículo 2 (15 % HPpCD, 2 % dextrosa) introduciendo 1.5 g de HPpCD en un recipiente de vidrio, agregando 8 mL de agua desionizada al recipiente y mezclando con vórtex el contenido hasta que el polvo DE HPpCD se disolvió completamente. Luego se añadieron al recipiente 0.4 mL de solución de dextrosa al 50 %, el volumen se llevó hasta 10 mL con agua desionizada para crear una solución de HPpCD al 15 % y dextrosa al 2 %, y el contenido se mezcló mediante vórtex. La solución resultante se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0.2 pm en una botella estéril y se almacenó refrigerada a 2-8°C.
Se preparó un segundo lote de vehículo 2 (15 % HPpCD, 2 % dextrosa), introduciendo 0.75 g de HPpCD en un recipiente de vidrio, agregando 4 mL de agua desionizada al recipiente y mezclando con vórtex el contenido hasta que el polvo de HPpCD se disolvió completamente. A continuación, se añadieron al recipiente 0,2 mL de solución de dextrosa al 50 %, el volumen se llevó a 5 mL con agua desionizada para crear una solución de HPpCD al 15 % y dextrosa al 2 %, y el contenido se mezcló mediante vórtex. La solución resultante se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0,2 pm en una botella estéril y se almacenó refrigerada a 2-8°C. Las soluciones de dosificación del Compuesto 1 (sal de sodio) se prepararon frescas una vez al día para cada día de dosificación.
Se preparó una solución de Compuesto 1 (sal de sodio) de 15 mg/mL introduciendo el Compuesto 1 (sal de sodio) en recipientes de vidrio, agregando el Vehículo 2 en un volumen para crear una solución de Compuesto 1 (sal de sodio) de 15 mg/mL, y mezclando con vórtex y/o sometiendo a sonicación el contenido hasta que el polvo del Compuesto 1 (sal de sodio) se disolvió completamente y se formó una solución transparente. Se confirmó que el pH estaba entre 6.5 y 7 utilizando tiras indicadoras de pH. A continuación, la solución se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0.2 pm en una botella estéril y se almacenó refrigerada a 2-8°C.
Se preparó una solución de 40 mg/mL de Compuesto 1 (sal de sodio) introduciendo el Compuesto 1 (sal de sodio) en recipientes de vidrio precalibrados a ~95 % del volumen final de la formulación, luego agregando el Vehículo 1 para alcanzar ~90 % del volumen de formulación final, y mezclando con vórtex y/o sometiendo a sonicación el contenido hasta que el polvo del Compuesto 1 (sal de sodio) se disolvió completamente y se formó una solución transparente. El volumen se llevó a la marca de calibración y luego al volumen de formulación final con Vehículo 1 adicional para crear una solución de Compuesto 1 (sal de sodio) de 40 mg/mL. Si fue necesario, la solución se sometió a sonicación adicionalmente. Se confirmó que el pH estaba entre 7-7.5 usando tiras indicadoras de pH. La solución se filtró de forma estéril a través de un filtro de 0.2 pm en una botella estéril y se almacenó refrigerada a 2-8°C.
Se dejó que todas las soluciones de dosificación alcanzaran la temperatura ambiente antes de la dosificación. Se recogió una alícuota de 0.2 mL de cada formulación antes de la dosificación cada día, se congeló instantáneamente en hielo seco y se almacenó congelada entre -60 y -80 °C para un posible análisis futuro.
Antes de la colocación en estudio, cada animal se sometió a un examen oftálmico (biomicroscopía con lámpara de hendidura y oftalmoscopía indirecta). Los hallazgos oculares se puntuaron de acuerdo con un sistema de puntuación McDonald-Shadduck modificado y se registraron en una hoja de datos estandarizada. Los criterios de aceptación para la colocación en el estudio fueron puntuaciones de "0" para todas las variables.
Los animales se aclimataron de 1 a 2 veces al día a los procedimientos de medición de la presión intraocular (IOP) antes del inicio del estudio para determinar los niveles de IOP de línea base. La aclimatación a la IOP se realizó en las dos semanas previas al inicio del estudio durante un total de 5 días. Los animales con valores de IOP inaceptables fueron excluidos del estudio. Antes de tomar todas las mediciones de la IOP, se aplicaron de 1 a 2 gotas de una solución de proparacaína al 0.5 % en el ojo como anestésico tópico. Las mediciones de OP se realizaron con un neumotonómetro.
Las formulaciones de ensayo y control se administraron a los animales una o dos veces al día por vía tópica en ambos ojos o por vía subcutánea comenzando el Día 1 de acuerdo con la TABLA 20 y la TABLA 21 a continuación. La dosificación de PM, cuando fue aplicable, se realizó aproximadamente 8 horas después de la dosificación de AM.
TABLA 20
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TABLA 21
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Se observaron animales dentro de sus jaulas una vez al día durante todo el período de estudio. Se observó a cada animal en busca de cambios en la apariencia y el comportamiento general, y se pesó antes del inicio del estudio. Las observaciones de salud general se registraron diariamente comenzando el día 1 y continuando durante el transcurso del estudio.
El examen oftálmico (solo biomicroscopía con lámpara de hendidura) se realizó en la línea base (antes del inicio de la dosificación) y en los días 1, 4 y 8. Los hallazgos oculares se puntuaron de acuerdo con un sistema de puntuación McDonald-Shadduck modificado. Se utilizó una lámpara de hendidura para observar la descarga conjuntival, la congestión conjuntival, la congestión conjuntival, la córnea, el área de la superficie de compromiso de la córnea, pannus, respuesta pupilar, brote acuoso, brote celular, compromiso del iris y el cristalino. Se utilizó un oftalmoscopio indirecto para observar el vítreo, hemorragia vitral, desprendimiento de retina, hemorragia de retina e inflamación coroidea/retiniana. Los animales se prepararon para la observación usando una solución (atropina, tropicamina o fenilefrina) para dilatar las pupilas.
La secreción conjuntival se definió como un precipitado gris blanquecino del ojo. La puntuación fue la siguiente.
0 = Normal, sin descarga.
1 = Descarga superior a lo normal y presente en la parte interna del ojo, pero no en los párpados ni en los pelos de los párpados.
2 = La secreción es abundante, se observa fácilmente y se ha acumulado en los párpados y los pelos de los párpados.
3 = La secreción ha estado fluyendo sobre los párpados para humedecer sustancialmente el vello de la piel alrededor del ojo.
La congestión conjuntival hace que los vasos sanguíneos del ojo se agranden. La puntuación fue la siguiente.
0 = Normal, puede aparecer blanqueado a rosa rojizo sin inyección perilimbal (excepto en las posiciones 12:00 y 6:00) con los vasos de la conjuntiva palpebral y bulbar fácilmente observables.
1 = Un color rojizo enrojecido predominantemente confinado a la pa;pebra; conjuntiva con alguna inyección perilimbal pero principalmente confinada a las partes inferior y superior del ojo desde las posiciones de las 4:00 a las 7:00 y de las 11:00 a la 1:00.
2 = Color rojo brillante de la conjuntiva palpebral con inyección perilimbal acompañante que cubre al menos el 75 % de la circunferencia de la región perilimbal.
3 = Color rojo oscuro, carnoso con congestión de la conjuntiva bulbar y palprebal junto con una inyección perilimbal pronunciada y la presencia de petequial en la conjuntiva. El petequial predomina generalmente a lo largo de la membrana nictitante y la conjuntiva palprebal superior.
La hinchazón conjuntival, definida como hinchazón de la conjuntiva, se puntuó como sigue.
0 = Hinchazón normal o nula del tejido conjuntival.
1 = Hinchazón por encima de lo normal sin eversión de los párpados (se percibe fácilmente al notar que los párpados superior e inferior están colocados como en el ojo normal); la hinchazón generalmente comienza en el fondo de saco inferior cerca del canto interno.
2 = Hinchazón con desalineación de la aproximación normal de los párpados superior e inferior; confinado principalmente al párpado superior, de modo que en las etapas iniciales, la aproximación incorrecta de los párpados comienza por la eversión parcial del párpado superior. En este estado, la hinchazón se limita generalmente al párpado superior con algo de hinchazón en el fondo de saco inferior.
3 = Hinchazón definida con eversión parcial de los párpados superior e inferior esencialmente equivalente. Esto se puede observar fácilmente mirando al animal de frente y observando la posición de los párpados; si los márgenes de los ojos no se encuentran, se ha producido una eversión.
4 = La eversión del párpado superior es pronunciada con una eversión menos pronunciada del párpado inferior. Es difícil retraer los párpados y observar la región perilimbal.
Se observó la afectación del iris comprobando el iris en busca de hiperemia de los vasos sanguíneos. La puntuación fue la siguiente.
0 = Iris normal sin ninguna hiperemia de los vasos sanguíneos.
1 = Alguna pérdida de transparencia. Solo están afectados el epitelio y/o la mitad anterior del estroma. Las estructuras subyacentes son claramente visibles, aunque es posible que se observe algo de nubosidad.
2 = Afectación de todo el espesor del estroma. Con iluminación difusa, las estructuras subyacentes son apenas visibles (todavía se pueden observar el destello, el iris, la respuesta de la pupila y el cristalino).
3 = Afectación de todo el espesor del estroma. Con iluminación difusa, las estructuras subyacentes no se pueden ver. Se observó el área superficial de la participación de la córnea comprobando el ojo para ver si hay nubosidad en la región del estroma. La puntuación fue la siguiente.
0 = Normal.
1 = 1-25 % de área de nubosidad estromal.
2 = 26-50 % de área de nubosidad estromal.
3 = 51-75 % de área de nubosidad estromal.
4 = 76-100 % de área de nubosidad estromal.
Se observó Pannus comprobando la vascularización de la córnea. La puntuación fue la siguiente.
0 = Sin pannus (vascularización de la córnea).
1 = Vascularización presente pero los vasos no han invadido toda la circunferencia de la córnea.
2 = Los vasos han invadido 2 mm o más alrededor de toda la superficie corneal.
Se observó la respuesta pupilar comprobando cualquier bloqueo o una respuesta lenta en la región pupilar. La puntuación fue la siguiente.
0 = Respuesta normal de la pupila.
1 = Respuesta de la pupila lenta o incompleta.
2 = Sin respuesta de la pupila.
3 = Sin respuesta de la pupila debido al bloqueo farmacológico.
Se observó una llamarada acuosa a través de la ruptura de la barrera hemato-acuosa. La puntuación fue la siguiente.
0 = Ninguno.
1 = 1+.
2 = 2+.
3 = 3+.
4 = 4+ (fibrina).
Se observó un destello celular mediante observación celular en la cámara anterior. La puntuación fue la siguiente.
0 = Ninguno.
1 = 1+.
2 = 2+.
3 = 3+.
4 = 4+.
Se observó el cristalino en busca de cataratas. La puntuación fue la siguiente.
0 = Cristalino transparente.
1 = Anterior (cortical/capsular).
2 = Nuclear.
3 = Posterior.
4 = Ecuatorial.
Se observó el vítreo en busca de anomalías. La puntuación fue la siguiente.
0 = Vítreo transparente.
1 = Pocas opacidades dispersas, fondo de ojo intacto.
2 = Opacidades dispersas moderadas.
3 = Muchas opacidades, marcada difuminación de los detalles del fondo de ojo.
4 = Opacidades densas, sin vista del fondo de ojo.
Se observó el vítreo en busca de hemorragia. La puntuación fue la siguiente.
0 = Normal.
1 = 1-25 %.
2 = 26-50 %.
3 = 51-75 %.
4 = 76-100 %.
Durante un desprendimiento de retina, el sangrado de pequeños vasos sanguíneos de la retina puede enturbiar el interior del ojo, que normalmente está lleno de líquido vítreo. La puntuación del desprendimiento de retina fue la siguiente.
0 = Ninguno.
1 = Regmatógeno (el desprendimiento de retina ocurre cuando el líquido subretiniano se acumula en el espacio potencial entre la retina neurosensorial y el epitelio pigmentario de la retina subyacente).
2 = Exudativo (ocurre debido a inflamación, lesión o anomalías vasculares que provocan la acumulación de líquido debajo de la retina sin la presencia de un agujero, desgarro o rotura).
3 = Traccional (ocurre cuando el tejido fibroso o fibrovascular, causado por una lesión, inflamación o neovascularización que tira de la retina sensorial del epitelio pigmentario de la retina).
Se observó hemorragia retiniana por sangrado anormal de los vasos sanguíneos de la retina. La puntuación fue la siguiente.
0 = Normal.
1 = 1-25 %.
2 = 26-50 %.
3 = 51-75 %.
4 = 76-100 %.
Se observó inflamación coroidea/retiniana a través de inflamación de la retina y/o coroides. La puntuación fue la siguiente.
0 = Ninguno.
1 = leve.
2 = Moderada.
3 = Severo.
Las mediciones de la IOP se realizaron dos veces (A.M. y P.M.) en la línea base (antes del inicio de la dosificación), dos veces (A.M. y P.M.) los días 1 y 7, y una vez al día (a.m.) los días 2 a 6 y el día 8. Antes de tomar todas las mediciones de la IOP, se aplicaron de 1 a 2 gotas de una solución de proparacaína al 0,5 % en el ojo como anestésico tópico. Las mediciones de la IOP se realizaron con un neumotonómetro. Las mediciones de la IOP AM se realizaron 2 horas después de la dosificación AM; las únicas excepciones fueron las mediciones del día 8 AM, que se realizaron 24 horas después de la dosis final. Las mediciones de la IOP de PM se realizaron ~5 horas (línea base y día 1) o ~4 horas (día 7) después de las mediciones de IOP de AM, antes de la dosificación de PM, con al menos 15 minutos transcurridos entre la aplicación de anestésico para las mediciones de IOP de PM y la dosificación de PM. La ronda final de exámenes con lámpara de hendidura se realizó el día 8.
Todos los animales exhibieron una salud y actividad normales durante todo el estudio. Ninguno de los animales presentaba anomalías oculares durante el examen inicial previo a la selección. El día 1, se observó una leve congestión conjuntival (puntuaciones = 1) en todos los grupos como sigue: un animal en el grupo 1 (tercer párpado del ojo izquierdo solamente); los cinco animales del Grupo 2 (ambos ojos (OU) en un animal, ojo izquierdo (OS) u ojo derecho (OD) solo en los cuatro animales restantes); un animal también exhibió una leve inflamación conjuntival (OS); dos animales en el Grupo 3 (ambos OS); un animal en el Grupo 4 (OS); tres animales en el Grupo 5 (un OS, un OU con solo el tercer párpado afectado en un ojo).
El día 4, se encontró congestión conjuntival leve (puntuaciones = 1) en los siguientes grupos: dos animales en el grupo 2 (uno OU, uno OD); dos animales en el Grupo 3 (uno OU, uno OD); un animal en el Grupo 4 (OU, solo tercer párpado); ninguno en los Grupos 1 y 5.
No se observaron anomalías oculares el día 8.
Durante el transcurso de la dosificación, se encontraron valores de IOP más bajos en comparación con el Grupo 1 (Vehículo) en los Grupos 3 (1.2 mg/Compuesto 1 tópico ocular (sal de sodio), BID) y 4 (1,2 mg/Compuesto 1 tópico ocular (sal de sodio), QD), pero no el Grupo 2 (0.45 mg/Compuesto 1 tópico ocular (sal de sodio), BID). La FIGURA 17 muestra los valores de IOP sin procesar para el control de vehículos (Grupo 1) y los cuatro Grupos de prueba 2-5. La FIGURA 18 muestra las diferencias en la IOP con respecto al control del vehículo, en el transcurso de los 8 días.
El Grupo 1 está representado por círculos, el Grupo 2 por cuadrados, el Grupo 3 por triángulos apuntando hacia arriba, el Grupo 4 por triángulos apuntando hacia abajo y el Grupo 5 por diamantes. También se observaron valores de IOP más bajos en comparación con el Grupo 1 en la primera parte del estudio en el Grupo 5 (10 mg/kg de Compuesto 1 subcutáneo (sal de sodio), BID), pero la diferencia disminuyó hacia el final del estudio (FIGURA 17 y FIGURA 18). La aparente reducción en los valores de presión intraocular en los Grupos 3 y 4 persistió el día 7, el último día de dosificación como se muestra en la FIGURA 19 (mediciones de la IOP sin procesar) y la FIGURA 20 (disminución de la IOP del control del vehículo), y el Día 8, 24 horas después del final de la dosificación como se muestra en la FIGURA 21 (mediciones de la IOP sin procesar) y la FIGURA 22 (disminución de la IOP del control del vehículo)). Las mediciones de la presión intraocular se muestran en las TABLAS 22-25, a continuación.
Se observó que el Compuesto 1 (sal de sodio) administrado tópicamente reduce la presión intraocular a la dosis de 1.2 mg/ojo, ya sea dosificada QD o BID. La reducción de los valores de IOP fue ligeramente más consistente en comparación con el control del vehículo con 10 mg/kg de Compuesto 1 subcutáneo (sal de sodio). No se observaron efectos adversos del artículo de prueba sobre la salud general durante el estudio. La congestión conjuntival leve observada en algunos animales parecía no estar relacionada con el artículo de prueba, ya que la tasa de incidencia fue más alta en el grupo que recibió la dosis tópica más baja, y la tasa de incidencia disminuyó en lugar de aumentar con la dosificación repetida.
Figure imgf000078_0001
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TABLA 23
Figure imgf000080_0001
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TABLA 24
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TABLA 25
Figure imgf000083_0002
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Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación para uso en la reducción de la presión intraocular mediante la estabilización de la vasculatura asociada con la malla trabecular en un sujeto que lo necesita, comprendiendo la formulación una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador de Tie-2, en la que la formulación se formula para administración tópica, en la que el activador de Tie-2 es un compuesto de fórmula:
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o una sal o zwitterión farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. La formulación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del activador de Tie-2 es de 1 mg a 100 mg.
3. Formulación para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del activador de Tie-2 es 1 mg.
4. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la administración es en el ojo del sujeto.
5. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, formulada como una gota.
6. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el sujeto tiene glaucoma y en la que la presión intraocular está asociada con el glaucoma.
7. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el sujeto es un humano.
8. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el compuesto es la sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal farmacéuticamente aceptable tiene un contraión que es sodio.
9. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el compuesto es la sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal farmacéuticamente aceptable tiene un contraión que es litio.
10. la formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del activador de Tie-2 es 40 mg/mL.
11. La formulación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la administración tópica es dos veces al día.
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