ES2896101T3 - Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos - Google Patents

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Nageswar Rao Regandla
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Venkata Sunil Kumar Indukuri
Uma Maheswar Rao Vasireddi
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Abstract

Cocristales de inhibidores de SGLT2 y un formador de cocristales, en donde el inhibidor de SGLT2 es empagliflozina y el formador de cocristales se selecciona de ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.

Description

DESCRIPCIÓN
Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas sólidas del inhibidor de SGLT2 empagliflozina, procedimientos para su preparación y uso de tales formas sólidas en composiciones farmacéuticas y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica y grave que se caracteriza por un nivel alto de glucosa en sangre (hiperglucemia) y afecta a millones de personas en todo el mundo. SGLT2 es una proteína cotransportadora de glucosa dependiente de sodio, que afecta a la reabsorción de glucosa en el riñón. Se estima que SGLT2 facilita el 90% de la reabsorción renal de glucosa. Dado que la reabsorción de glucosa es mediada predominantemente por SGLT2 y debido a que se han identificado niveles altos de glucosa como una causa de enfermedad en la diabetes, SGLT2 se ha convertido en un objetivo farmacológico para la terapia de la diabetes tipo 2. La inhibición selectiva de SGLT2 tiene el potencial de reducir la hiperglucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el riñón con eliminación de glucosa por excreción en la orina (glucosuria).
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) son una nueva clase de medicamentos para la diabetes indicados solo para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Junto con el ejercicio y una dieta saludable, pueden mejorar el control glucémico. Se han estudiado solos y con otros medicamentos que incluyen metformina, sulfonilureas, pioglitazona, inhibidores de DPP-4 e insulina.
Los fármacos de la clase de inhibidores de SGLT2 incluyen, pero no se limitan a, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y similares. Las estructuras de estos inhibidores de SGLT2 se representan a continuación:
Figure imgf000002_0001
Los compuestos inhibidores de SGLT2 y su procedimiento de preparación se han descrito en la técnica, por ejemplo la patente de EE.UU. N° 7 943 788 describía la canagliflozina; la patente de EE.UU. N° 6 515 117 describía la dapagliflozina y la patente de EE.UU. N° 7579449 describía la empagliflozina.
Se han descrito en la técnica formas sólidas de compuestos inhibidores de SGLT2 en forma de formas cristalinas, solvatos, cocristales, mezclas eutécticas, etc. en varias ocasiones, p. ej. los documentos US6774112, US7723309, US7919598, US7943582, US9006188, US9035044, WO 2002083066, WO2004063209, WO2007114475, WO2008002824, WO2013064909, WO2012163546, WO2013079501, WO2014178040, WO2015071761, WO2015132803, WO2015198227, WO2016018024, US2015307540, IN1985/MUM/2013, CN102167715B y CN103965267A.
Además, la forma amorfa de la dapagliflozina se ha descrito en la técnica, por ejemplo en la patente de EE.UU. N° 8999941; publicaciones PCT N° WO 2015/104658, WO 2015/132803 y WO 2015/040571.
Los documentos WO 2010/022313 y WO 2014/161836 describen complejos cristalinos de compuestos inhibidores de SGLT2 con aminoácidos.
La obtención de formas sólidas adecuadas de un fármaco es una etapa necesaria para muchos fármacos disponibles por vía oral. Las formas sólidas adecuadas poseen las propiedades deseadas de un fármaco particular. Dichas formas adecuadas a menudo poseen propiedades farmacéuticas y farmacológicas más favorables o pueden ser más fáciles de procesar que las formas conocidas del propio fármaco o pueden usarse como producto intermedio del fármaco durante la preparación del fármaco. Por ejemplo, las nuevas formulaciones de fármacos que comprenden formas cristalinas de un fármaco dado pueden tener propiedades superiores, tales como solubilidad, disolución, higroscopicidad y estabilidad en el almacenamiento frente a las formulaciones existentes del fármaco.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas, solvatos o cocristales de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad en el almacenamiento y facilidad de purificación o como formas intermedias deseables que faciliten la conversión a otras formas en estado sólido. Las nuevas formas polimórficas, solvatos o cocristales de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, p. ej., mejores características de procesamiento o manipulación, mejor pureza, perfil de disolución mejorado o periodo de validez mejorado.
Un cocristal de un fármaco es una composición química distinta entre el fármaco y el formador de cocristales, y generalmente posee propiedades cristalográficas y espectroscópicas distintas en comparación con las del fármaco y el formador de cocristales individualmente. A diferencia de las sales, que poseen una carga neta neutra, pero que están compuestas de componentes de cargas equilibradas, los cocristales están compuestos de especies neutras. Por tanto, a diferencia de una sal, no se puede determinar la estequiometría de un formador de cocristales basándose en el equilibrio de cargas. De hecho, a menudo se pueden obtener cocristales que tienen relaciones estequiométricas del fármaco al formador de cocristales superiores o inferiores a 1:1. La relación estequiométrica de un API al formador de cocristales es una característica generalmente impredecible de un cocristal.
En vista de lo anterior, sería deseable proporcionar nuevas formas sólidas de inhibidores de SGLT2. Además, sería deseable tener procedimientos fiables para producir estas formas sólidas. Por lo tanto, la presente invención aborda la necesidad en la técnica de formas sólidas farmacéuticamente útiles del inhibidor de SGLT2 que puedan tener propiedades fisicoquímicas mejoradas, tales como una mayor solubilidad y velocidad de disolución, propiedades de flujo mejoradas y estabilidad mejorada.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona formas sólidas del inhibidor de SGLT2 empagliflozina en forma de sus cocristales y procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que lo contienen y para su uso en terapia.
La presente descripción proporciona formas sólidas de inhibidores de SGLT2, que se caracterizan por una o más de las técnicas analíticas tales como difracción de rayos X de polvo (XRD); espectro de RMN 1H; espectro de infrarrojo (IR), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA), entre otras.
La presente invención proporciona cocristales de empagliflozina, en donde el formador de cocristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y L-pipecólico.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de cocristales de inhibidores de SGLT2, que comprende:
a) proporcionar una solución o suspensión que comprende el inhibidor de SGLT2 y un formador de cocristales en uno o más disolventes; y
b) aislar los cocristales de inhibidores de SGLT2; en donde el inhibidor de SGLT2 es empagliflozina y en donde el formador de cocristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
La presente descripción proporciona (no forma parte de la invención reivindicada) el cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico, que se puede caracterizar
- por el patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 01, o
- por un espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 02, o
- por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 03, o
- por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 04, o
- por un espectro de espectroscopía infrarroja (IR) sustancialmente de acuerdo con la Figura 05.
La presente descripción proporciona (no forma parte de la invención reivindicada) cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados
- por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 09, o
- por un espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 10, o
- por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 11, o - por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 12.
La presente descripción proporciona (no forman parte de la invención reivindicada) cocristales de dapagliflozina y ácido D-pipecólico caracterizados por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 13.
La presente descripción proporciona (no forman parte de la invención reivindicada) cocristales de dapagliflozina y ácido L-pipecólico caracterizados por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 14, o un solvato cristalino de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina caracterizado
- por el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 15, o
- por un espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 16, o
- por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 17, - por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 18.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona hidrato de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 21. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por el espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 22.
De acuerdo con otra realización, los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico de la presente invención se caracterizan por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 23. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por una curva del análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 24. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 21; un espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 22; un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 23; y/o una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 24.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico, que comprende:
a) proporcionar una solución o suspensión que comprende empagliflozina y ácido DL-pipecólico, y
b) aislar los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
De acuerdo con otra realización, las formas sólidas de cocristales de empagliflozina de la presente invención pueden usarse como compuesto intermedio para obtener empagliflozina de alta pureza.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los cocristales de empagliflozina descritos anteriormente y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de los dibujos:
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y forman parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención y la descripción y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención y la descripción. La figura 1 es el patrón XRD de polvo característico del cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 2 es el espectro de RMN 1H característico del cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 3 es el termograma de DSC característico del cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 4 es la curva de TGA característica del cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 5 es el espectro de IR característico del cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 6 es el patrón de XRD de polvo característico de la canagliflozina obtenido según el ejemplo 10 de la presente invención.
La figura 7 es la curva de TGA característica de la canagliflozina obtenida según el ejemplo 10 de la presente invención. La figura 8 es el espectro de IR característico de la canagliflozina obtenido según el ejemplo 10 de la presente invención.
La figura 9 es el patrón de XRD de polvo característico del cocristal de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 10 es el espectro de RMN 1H característico de cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 11 es el termograma de DSC característico de cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 12 es la curva de TGA característica del cocristal de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 13 es el patrón de XRD de polvo característico de cocristales de dapagliflozina y ácido D-pipecólico.
La figura 14 es el patrón de XRD de polvo característico de cocristales de dapagliflozina y ácido L-pipecólico.
La figura 15 es el patrón de XRD de polvo característico del solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina.
La figura 16 es el espectro de RMN 1H característico del solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina.
La figura 17 es el termograma de DSC característico del solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina.
La figura 18 es la curva de TGA característica del solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina.
La figura 19 es el patrón de XRD de polvo característico de la dapagliflozina amorfa.
La figura 20 es el termograma de DSC característico de dapagliflozina amorfa.
La figura 21 es el patrón de XRD de polvo característico de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico. La figura 22 es el espectro de RMN 1H característico de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 23 es el termograma de DSC característico de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La figura 24 es la curva de TGA característica de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, el término "cocristales" significa un material cristalino compuesto por dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno de los cuales contiene características físicas distintivas, tales como estructura, punto de fusión y calores de fusión.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un compuesto cristalino en el que se incorporan moléculas de disolventes en la red cristalina del compuesto.
Los inhibidores de SGLT2 de partida usados en la presente descripción se conocen en la técnica y se pueden preparar por cualquier método conocido, por ejemplo, la canagliflozina se puede sintetizar como se describe en las patentes de EE.UU. N° 7943788 y 9024009; la dapagliflozina se puede sintetizar como se describe en las patentes de EE.UU. N° 6 515 117, 7375213, 7932379 y 7919598; y la empagliflozina se puede sintetizar como se describe en la patente de EE.UU. N° 7579449, que se incorporan en el presente documento por referencia; o el inhibidor de SGLT2 se puede obtener como una solución directamente de una mezcla de reacción en la que se forma y se usa como tal sin aislamiento. La presente invención proporciona cocristales de inhibidores de SGLT2, en donde el inhibidor de SGLT2 es la empagliflozina y el formador de cocristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
La relación de inhibidor de SGLT2 a formador de cocristales puede ser estequiométrica o no estequiométrica según la presente invención. Por ejemplo, las relaciones 1:1, 1.5:1, 1:1.5, 2:1 y 1:2 de inhibidor de SGLT2:formador de cocristales son aceptables.
Los cocristales de empagliflozina pueden caracterizarse por una o más de las técnicas analíticas tales como difracción de rayos X de polvo (XRD); espectro de RMN 1H; espectro de infrarrojo (IR), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA), entre otros.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de cocristales de inhibidores de SGLT2, que comprende:
a) proporcionar una solución o suspensión que comprende un inhibidor de SGLT2 y un formador de cocristales en uno o más disolventes; y
b) aislar los cocristales de inhibidores de SGLT2; en donde el inhibidor de SGLT2 es la empagliflozina y en donde el formador de cocristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
La etapa de proporcionar una solución o suspensión incluye cualquier forma de inhibidor de SGLT2 que pueda combinarse con uno o más disolventes orgánicos a una temperatura adecuada, y luego el formador de cocristales se puede mezclar con la solución o suspensión resultante. Alternativamente, la mezcla se puede formar añadiendo tanto el inhibidor de SGLT2 como el formador de cocristales al mismo tiempo en uno o más disolventes orgánicos.
Uno o más disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, ésteres, éteres, cetonas, nitrilos, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos, amidas, nitroalcanos y similares; agua y mezclas de los mismos.
Los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol y similares; los ésteres incluyen, pero no se limitan a, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, éter dimetílico, éter diisopropílico, éter de metilo y terc-butilo, 1,4-dioxano y similares; las cetonas incluyen, pero no se limitan a, acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona y similares; los nitrilos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo propionitrilo y similares; los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; los hidrocarburos alifáticos incluyen, pero no se limitan a, n-hexano, n-heptano, ciclohexano y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y similares; los nitroalcanos incluyen, pero no se limitan a, nitrometano, nitroetano y similares y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el uno o más disolventes incluyen metanol, etanol, n-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, hexano, heptano y mezclas de los mismos; más preferiblemente etanol, n-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, heptano y mezclas de los mismos y opcionalmente una mezcla de estos disolventes con agua.
La temperatura adecuada para disolver o suspender el inhibidor de SGLT2 en uno o más disolventes orgánicos depende del disolvente utilizado y de la cantidad de inhibidor de SGLT2 en la masa de reacción. Normalmente, la solución o suspensión se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 30°C hasta aproximadamente temperatura de reflujo.
En la etapa b) del procedimiento anterior, el aislamiento de cocristales de inhibidores de SGLT2 puede llevarse a cabo por cristalización, precipitación con disolvente, concentración sometiendo la solución a calentamiento, secado por atomización, liofilización, evaporación en rotavapor a vacío, evaporador agitado de película fina (ATFE) y similares. Preferiblemente, la reacción se puede enfriar a una temperatura de aproximadamente 35°C o menos y luego se añade un antidisolvente tal como n-heptano y luego, opcionalmente, el medio de reacción se puede calentar de aproximadamente 40°C a aproximadamente 75° y seguido de enfriamiento de la suspensión a menos de aproximadamente 30°C. El producto precipitado se puede recuperar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, filtración.
El cocristal del inhibidor de SGLT2 obtenido, si es necesario, se purifica adicionalmente calentando el cocristal del inhibidor de SGLT2 en un disolvente orgánico adecuado seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, ésteres, cetonas, éteres, disolventes halogenados, hidrocarburos, nitrilos, carbonatos, nitroalcanos, glicoles, agua o mezclas de los mismos.
Los ejemplos de disolvente orgánico adecuado para purificar cocristales de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, terc-butanol y similares; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetato de terc-butilo y similares; cetonas tales como acetona, metilisobutilcetona, 2-pentanona, ciclopentanona, ciclohexanona y similares; éteres tales como éter diisopropílico, éter di-terc-butílico, éter de etilo y terc-butilo y similares; disolventes halogenados tales como diclorometano, 1-clorobutano y similares; hidrocarburos tales como hexano, heptano, pentano, ciclohexano, metilciclohexano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, benzonitrilo y similares; carbonatos tales como carbonato de dietilo, carbonato de propileno, carbonato de dibencilo y similares; nitroalcanos tales como nitrometano, nitroetano y similares; glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol y similares; agua o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente orgánico adecuado incluye metanol, etanol, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetona y mezclas de los mismos; más preferiblemente etanol, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
La mezcla de cocristal del inhibidor de SGLT2 y el disolvente orgánico adecuado se puede calentar para disolver todos los sólidos en el disolvente a una temperatura de aproximadamente 30°C a temperatura de reflujo. Luego, la solución resultante puede enfriarse opcionalmente a menos de 30°C y el sólido precipitado puede aislarse por técnicas convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo, filtración. Los cocristales resultantes de inhibidores de SGLT2 pueden opcionalmente secarse adicionalmente. El secado se puede llevar a cabo adecuadamente en un secador de bandejas, horno de vacío, horno de aire, secador de lecho fluidizado, secador instantáneo por centrifugación, secador instantáneo y similares. El secado se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de inhibidores de SGLT2 que tienen una pureza química mayor o igual a aproximadamente 97%, medido por HPLC, preferiblemente aproximadamente 98% medido por HPLC, y más preferiblemente aproximadamente 99.5%, medido por HPLC.
En otra realización, los cocristales de la presente invención se obtienen en forma sustancialmente pura.
Además, algunos de los cocristales de la presente invención pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los cocristales de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se pretende que estén incluidos dentro del alcance de esta invención.
La presente invención proporciona cocristales de empagliflozina, en donde el formador de cocristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de cocristales de empagliflozina, que comprende:
a) proporcionar una solución o suspensión que comprende empagliflozina y un formador de cocristales, y
b) aislar los cocristales de empagliflozina; en donde el formador de cocristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
La etapa de proporcionar una solución o suspensión incluye cualquier forma de empagliflozina que se pueda mezclar con uno o más disolventes y el formador de cocristales o incluye cualquier forma de empagliflozina que se pueda combinar con uno o más disolventes y luego el formador de cocristales puede mezclarse con la solución o suspensión resultante. Alternativamente, la mezcla se puede formar añadiendo empagliflozina y el formador de cocristales al mismo tiempo en uno o más disolventes.
Los ejemplos de uno o más disolventes de la etapa a) incluyen, pero no se limitan a, ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, acetato de t-butilo y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, éter dimetílico, éter diisopropílico, éter de metilo y terc-butilo, 1,4-dioxano y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares; disolventes hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ciclohexano y similares; disolventes hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares; agua o mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente de la etapa a) es n-butanol, etanol o acetona; más preferiblemente n-butanol.
La temperatura adecuada para disolver o suspender la empagliflozina en uno o más disolventes depende del disolvente utilizado y de la cantidad de empagliflozina en la masa de reacción. Normalmente, la solución o suspensión se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 30°C a aproximadamente temperatura de reflujo.
La etapa b) del procedimiento anterior, el aislamiento de los cocristales de empagliflozina se puede llevar a cabo por concentración sometiendo la solución a calentamiento, enfriando la solución para la precipitación, cristalización, precipitación con disolvente, secado por atomización, liofilización, evaporador agitado de película fina (ATFE), evaporación en rotavapor a vacío y similares. Preferiblemente, la solución de reacción se puede enfriar hasta que precipite seguido de agitación de la mezcla de reacción durante un período de tiempo suficiente. Opcionalmente, se puede añadir un antidisolvente para mejorar la precipitación del producto antes de enfriar la masa de reacción. El antidisolvente utilizado en el presente documento es, por ejemplo, agua. Los cocristales de empagliflozina se pueden recuperar mediante cualquier técnica convencional conocida en la técnica, por ejemplo, filtración. Los cocristales de empagliflozina resultantes pueden opcionalmente purificarse adicionalmente.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina que tienen una pureza química mayor o igual a aproximadamente 97%, medido por HPLC, preferiblemente aproximadamente 98% medido por HPLC, y más preferiblemente aproximadamente 99.5%, medido por HPLC.
En otra realización, algunos de los cocristales de la presente invención pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que estén incluidos en la presente invención. Además, algunos de los cocristales de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos estén incluidos dentro del alcance de esta invención.
En otra realización, los cocristales de empagliflozina recuperados usando el procedimiento de la presente invención descrito anteriormente incluyen cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En otra realización, la presente invención proporciona un cocristal de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En otra realización, la presente invención proporciona hidrato de cocristal de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico, que comprende:
a) proporcionar una solución o suspensión que comprende empagliflozina y ácido DL-pipecólico en uno o más disolventes; y
b) aislar los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
La etapa de proporcionar una solución o suspensión que comprende empagliflozina y ácido DL-pipecólico en uno o más disolventes puede incluir calentar para disolver. La temperatura adecuada para disolver o suspender la empagliflozina en el uno o más disolventes depende del disolvente utilizado y de la cantidad de empagliflozina en la masa de reacción. Normalmente, la solución o suspensión se calienta a una temperatura de al menos aproximadamente 30°C a aproximadamente temperatura de reflujo. Los ejemplos de uno o más disolventes usados en la etapa a) son los mismos que los disolventes definidos igual que antes.
La etapa b) del procedimiento anterior, el aislamiento del cocristal de empagliflozina y ácido DL-pipecólico obtenido puede se puede llevar a cabo opcionalmente dejando que la masa de reacción se enfríe gradualmente a una temperatura inferior a 30°C y los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico resultantes pueden aislarse por técnicas convencionales, por ejemplo por filtración. Opcionalmente, el producto húmedo resultante se puede secar adicionalmente. El secado se puede llevar a cabo adecuadamente en un secador de bandejas, horno de vacío, horno de aire, secador de lecho fluidizado, secador instantáneo por centrifugación, secador instantáneo y similares.
En otra realización, los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico se recuperan usando el procedimiento que se describe justo antes en forma de hidrato.
En otra realización, los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico monohidratado se recuperan usando el procedimiento que se describe justo antes en forma sustancialmente cristalina.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 21.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) que tiene uno o más picos a aproximadamente 5.5, 9.8, 11.0, 12.0, 12.2, 14.7, 15.8, 16.3, 17.3, 17.7, 18.1, 18.5, 18.9, 19.6, 20.7, 21.1,22, 22.5, 23.5, 24.5, 25.0, 26.4, 27.2, 28.1, 29, 29.8, 30.9, 31.4, 33.7, 35.3, 36.7, 39.6 ± 0.2° 20.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por un espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 22.
En otra realización, los cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico de la presente invención se caracterizan por un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 23.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 24.
En otra realización, la presente invención proporciona cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico caracterizados por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 21, un espectro de RMN 1H sustancialmente de acuerdo con la Figura 22; un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente de acuerdo con la Figura 23 y una curva de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente de acuerdo con la Figura 24.
Las formas sólidas de inhibidores de SGLT2 como se han descrito anteriormente pueden tener mayor estabilidad, biodisponibilidad y tener efectos farmacológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados en comparación con el inhibidor de SGLT2 individualmente.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los cocristales de empagliflozina descritos anteriormente y al menos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se dirige además a métodos para el tratamiento y o prevención de trastornos relacionados con la glucosa. Como se usa en el presente documento, la expresión "trastorno relacionado con la glucosa" se definirá como cualquier trastorno que se caracteriza o se desarrolla como consecuencia de niveles elevados de glucosa. Los trastornos relacionados con la glucosa incluirán diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glucosa en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión. En particular, el "trastorno relacionado con la glucosa" es la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), obesidad o hiperglucemia posprandial.
Las formas sólidas de los inhibidores de SGLT2 se caracterizaron por una o más de las técnicas tales como técnicas de PXRD, TGA, DSC e IR,
La difracción de rayos X de polvo se puede medir con un difractómetro de rayos X de polvo equipado con un ánodo de Cu ([A] = 1.54 Angstrom), fuente de rayos X operada a 30 kV, 15 mA. La calibración de dos-zeta se realiza utilizando un patrón de Si NIST SRM 640c. La muestra se analizó utilizando los siguientes parámetros del instrumento: intervalo de medición = 3-45° 20; ancho de paso = 0.020°; y velocidad de barrido = 5° 20/minuto; o
usando el difractómetro de rayos X de polvo PANalytical X'per3Pro equipado con un ánodo de Cu ([A] = 1.54 Angstrom), fuente de rayos X operada a 45 kV, 40 mA. La calibración de dos-zeta se lleva a cabo utilizando un patrón de Si NIST SRM 640c. La muestra se analizó utilizando los siguientes parámetros del instrumento: intervalo de medición = 3-45° 20; ancho de paso = 0.01°; y tiempo por paso = 43 s.
Todos los datos de TGA dados en el presente documento se analizaron usando TGA Q500 V 20.13 Build 39 en un crisol de platino con un aumento de temperatura de aproximadamente 10°C/min en el intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 250°C.
Todos los datos de DSC dados en el presente documento se analizaron en un crisol de aluminio herméticamente cerrado, con un crisol de aluminio herméticamente cerrado de blanco como referencia y se obtuvieron utilizando DSC (DSC Q200, TA instrumentation, Waters) a una velocidad de barrido de 10°C por minuto con un patrón de indio.
O
en un crisol de aluminio con un pequeño orificio herméticamente cerrado, con un crisol de aluminio herméticamente cerrado de blanco como referencia y se obtuvieron utilizando DSC (DSC Q200, TA instrumentation, Waters) a una velocidad de barrido de 10°C por minuto con un patrón de indio.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la expresión "forma sustancialmente pura" significará que el porcentaje de impurezas en las formas sólidas aisladas es menos de aproximadamente 5% en peso medido por HPLC, preferiblemente menos de aproximadamente 2%, más preferiblemente menos de aproximadamente 1%, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0.5%.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos marcados como ejemplos de referencia no pertenecen a la invención reivindicada.
Ejemplo de referencia 1: Preparación de canagliflozina:
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se disolvió 1-(1-metoxiglucopiranosil)-4-metil-3- [5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]-benceno (10 g) en una mezcla de cloruro de metileno (100 ml) y acetonitrilo (20 ml) a 25-30°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilsilano (7.35 g) y la masa de reacción se agitó durante 10 min a 25-30°C. La masa de reacción se enfrió de -45 a -40°C, se añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro-éter etílico (8 ml) y la mezcla se agitó durante 1.0 h a la misma temperatura. Además, la masa de reacción se agitó a 0-5°C durante 2 h y se inactivó añadiendo una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica resultante se separó, se lavó con agua (50 ml) y el disolvente orgánico se destiló a vacío para obtener la canagliflozina (8.5 g).
Pureza por HPLC: 88.249%,
Contenido de isómero alfa por HPLC: 2.76%.
Ejemplo de referencia 2: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico: (etanol heptano)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadió etanol (100 ml) seguido de canagliflozina (5 g; contenido de isómero alfa por HPLC: 2.76%). El contenido se calentó a 55-60°C y se añadió el ácido DL-pipecólico (1.74 g; fuente: Alfa aesar) a 55-60°C. La masa de reacción se agitó durante 20 min a 55-60°C, se enfrió a 25-30°C y se añadió heptano (50 ml). La masa de reacción se agitó durante 30 min a 55-60°C, se enfrió a 25-30°C y se agitó durante 15 h a la misma temperatura. El sólido obtenido se filtró, se lavó con etanol (10 ml) y se secó por succión durante 30 min. Al sólido húmedo resultante (pureza por HPLC: 99.48%, contenido de isómero alfa: 0.126%) se añadió etanol (75 ml) a 25-30°C, la masa de reacción se elevó a temperatura de reflujo y se agitó durante 10 min a reflujo. La masa de reacción se enfrió más a 25-30°C y se agitó durante 3 h a 25-30°C. El sólido resultante se filtró, se lavó con etanol (5 ml) y se secó a vacío a 75-80°C durante 5 h para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido DL- pipecólico (2.5 g).
Pureza por HPLC: 99.88%, contenido de isómero alfa por HPLC: <0.05%, el PXRD se muestra en la Figura 01, la 1H RMN se muestra en la Figura 02, el termograma de d Sc se muestra en la Figura 03, el TGA se muestra en la Figura 04, el IR se muestra en la Figura 05.
Ejemplo de referencia 3: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico: (etanol acetato de etilo)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) seguido de canagliflozina (5 g) y se agitó durante 10 min a 25-30°C. Se añadió ácido DL-pipecólico (1.74 g); el contenido se calentó a reflujo y se agitó durante 30 min. Luego, la masa de reacción se enfrió a 25-30°C y el sólido se filtró. El sólido húmedo así obtenido se añadió a la mezcla de etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se calentó a reflujo. La masa de reacción se dejó enfriar adicionalmente a 25-30°C y los sólidos se filtraron para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido DL-pipecólico (4 g). Pureza por HPLC: 99.5%.
Ejemplo de referencia 4: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido L-pipecólico: (etanol heptano)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron etanol (100 ml), canagliflozina (5 g) y ácido L-pipecólico (1.74 g) y se dejó que la masa de reacción se elevara a 70-75°C. Se enfrió la masa de reacción a 55-60°C y se añadió heptano (50 ml). La masa de reacción se enfrió más a 25-30°C y se filtró el sólido. El sólido húmedo resultante se recristalizó en etanol (75 ml) para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido L-pipecólico (3.5 g).
Ejemplo de referencia 5: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido L-pipecólico: (etanol acetato de etilo)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron canagliflozina (5 g), etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la masa de reacción se agitó durante 10 min a 25-30°C. Se añadió ácido L-pipecólico (1.74 g), se dejó que la masa de reacción se elevara a temperatura de reflujo y se agitó durante 30 min. Luego, la masa de reacción se enfrió a 25-30°C y el sólido se filtró. Al sólido húmedo resultante, se le añadieron etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se elevó la temperatura de la masa de reacción a temperatura de reflujo. La masa de reacción se enfrió más a 25-30°C y los sólidos se filtraron para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido L-pipecólico (3.5 g).
Ejemplo de referencia 6: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido D-pipecólico: (etanol heptano)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron etanol (100 ml), canagliflozina (5 g) y ácido D-pipecólico (1.74 g) y la masa de reacción se calentó a 70-75°C. El contenido del matraz se dejó enfriar a 55-60°C y se añadió heptano (50 ml). Se enfrió más la masa de reacción a 25-30°C y se filtró el sólido. El sólido húmedo resultante se recristalizó en etanol (75 ml) para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido D-pipecólico (3.5 g).
Ejemplo de referencia 7: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido D-pipecólico: (etanol acetato de etilo)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron canagliflozina (5 g), etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) y el contenido se agitó durante 10 min a 25-30°C. Se añadió ácido D-pipecólico (1.74 g), el contenido se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 30 min. Luego, la masa de reacción se enfrió a 25-30°C y el sólido se filtró. El sólido húmedo resultante se cargó en la mezcla de etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml), se calentó a reflujo, se enfrió a 25-30°C y los sólidos se filtraron para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido D-pipecólico (3.5 gramos).
Ejemplo de referencia 8: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido nicotínico:
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron canagliflozina (2 g), etanol (40 ml) y ácido nicotínico (0.6 g) a 25-30°C. Se calentó el contenido del matraz a 70-75°C y se dejó enfriar a 25-30°C. La masa de reacción se agitó durante 5 h a 25-30°C y se filtró el sólido para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido nicotínico (0.3 g).
Ejemplo de referencia 9: Preparación de cocristal de canagliflozina y ácido pirazina-2-carboxílico:
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se disolvió canagliflozina (2 g) en etanol (40 ml) y se añadió ácido pirazina-2-carboxílico (0.6 g) a 25-30°C. Se calentó el contenido a 70-75°C y se dejó enfriar a 25-30°C. La masa de reacción se agitó durante 5 h a 25-30°C y se filtró el sólido para obtener el cocristal de canagliflozina y ácido pirazina-2-carboxílico (0.4 g).
Ejemplo de referencia 10: Preparación del cocristal de canagliflozina y pirazol:
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron etanol (100 ml), canagliflozina (5 g) y pirazol (0.8 g) y la masa de reacción se calentó a 70-75°C. Se dejó enfriar el contenido del matraz a 55-60°C y se añadió heptano (50 ml). Se enfrió más la masa de reacción a 25-30°C y se filtró el sólido. El sólido húmedo resultante se purificó a partir de la mezcla de etanol (75 ml) y n-heptano (75 ml) para obtener el cocristal cocristal de canagliflozina y pirazol (4 g).
Ejemplo de referencia 11: Preparación de canagliflozina
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron acetato de etilo (30 ml) y cocristales de canagliflozina y ácido DL-pipecólico (5 g) a 25-30°C. Se añadió solución de bicarbonato de sodio (2.5 g disueltos en 50 ml de agua) a la masa de reacción a 25-30°C y se agitó durante 30 min a la misma temperatura. La capa orgánica resultante se lavó con agua y el disolvente de la capa orgánica se destiló completamente a vacío por debajo de 45°C. Se añadió ciclohexano (30 ml) al residuo resultante a 25-30°C, se agitó durante 30 min a 25-30°C, se filtró el sólido y se lavó con ciclohexano (5 ml). Los sólidos obtenidos se secan a vacío por debajo de 45°C durante 10.0 h para obtener canagliflozina amorfa (3.0 g). Pureza por HPLC: 99.8%.
Contenido de isómero alfa por HPLC: <0.05%, el PXRD se expone en la Figura 06, el TGA se expone en la Figura 07, el IR se expone en la Figura 08.
Ejemplo de referencia 12: Preparación de canagliflozina
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron acetato de etilo (50 ml), canagliflozina (5 g), metanol (2.5 ml) y éter dietílico (5 ml) y se dejó enfriar a 0-5°C. Se purgó con amoniaco gaseoso durante 20 min a 0-5°C, se filtraron los sólidos resultantes y se lavaron con éter dietílico (10 ml). El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo (40 ml) a 25-30°C y se lavó con agua. La capa orgánica resultante se destiló completamente a vacío por debajo de 50°C. Se añadió ciclohexano (25 ml) al compuesto resultante y se agitó durante 30 min a 25-30°C. El sólido obtenido se filtró, se lavó con ciclohexano (5 ml) y se secó a vacío por debajo de 45°C durante 10 h para obtener canagliflozina amorfa (1 g).
Pureza por HPLC: 99.0%.
Ejemplo de referencia 13: Preparación de cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (5 g), acetato de isopropilo (100 ml) y ácido DL-pipecólico (1.5 g) a temperatura ambiente y se agitó el contenido durante 4 h a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo (10 ml) y se secó con succión durante 20 min. El sólido resultante se secó a vacío durante 16 h a temperatura ambiente y se secó adicionalmente a vacío durante 7 h a 40°C para obtener cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (4.7 g).
El PXRD se expone en la Figura 09, la RMN 1H se expone en la Figura 10, el termograma de DSC se expone en la Figura 11, el t Ga se expone en la Figura 12.
Ejemplo de referencia 14: Preparación de cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron acetato de isopropilo (20 ml) y ácido DL-pipecólico (631 mg) a 20-25°C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió dapagliflozina (2.0 g) a la mezcla de reacción a 25-30°C y el contenido se agitó durante 24 h a 20-25°C. El sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (5 ml). El sólido obtenido se secó a vacío a 40-45°C durante 20 h para obtener cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (2.3 g).
Ejemplo de referencia 15: Preparación de cocristales de dapagliflozina y ácido D-pipecólico.
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron acetato de isopropilo (10 ml) y ácido D-pipecólico (315 mg) a 20-25°C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió dapagliflozina (1.0 g) a la mezcla de reacción a 25-30°C y se agitó el contenido durante 24 h a 20-25°C. El sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (3 ml). El sólido obtenido se secó a vacío a 40-45°C durante 20 h para obtener cocristales de dapagliflozina y ácido D-pipecólico (1.2 g).
El PXRD se expone en la figura 13.
Ejemplo de referencia 16: Preparación de cocristales de dapagliflozina y ácido L-pipecólico.
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron acetato de isopropilo (10 ml) y ácido L-pipecólico (315 mg) a 20-25°C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió dapagliflozina (1.0 g) a la mezcla de reacción a 25-30°C y el contenido se agitó durante 24 h a 20-25°C. El sólido obtenido se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (3 ml). El sólido obtenido se secó a vacío a 40-45°C durante 20 h para obtener cocristales de dapagliflozina y ácido L-pipecólico (1.1 g).
El PXRD se expone en la figura 14.
Ejemplo de referencia 17: Preparación de solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina (MTBE-heptano).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (0.5 g) y MTBE (3 ml) a 20-25°C y se agitó la mezcla de reacción a 20-25°C durante 10 min. Se añadió 2,3-butanodiol (110 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 20-25°C seguido de la adición de heptano (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 20-25°C, se añadieron cristales de siembra de solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina (~20 mg) y se agitó durante 15 min a 20-25°C. Se añadió heptano (9 ml) y se agitó durante 2 h a 20-25°C. Los sólidos resultantes se filtraron a vacío a 20-25°C, se lavaron con heptano (3 ml), se secaron por succión durante 10 min y finalmente se secaron a temperatura ambiente a vacío durante 24 h para obtener el solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina (570 mg).
El PXRD se expone en la Figura 15, la RMN 1H se expone en la Figura 16, el termograma de DSC se expone en la Figura 17, el t Ga se expone en la Figura 18.
Ejemplo de referencia 18: Preparación de solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina (acetato de isopropilo-heptano).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (0.5 g) y acetato de isopropilo (2 ml) a 20-25°C y se agitó la mezcla de reacción a 20-25°C durante 10 min. Se añadió 2,3-butanodiol (110 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 20-25°C seguido de la adición de heptano (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 20-25°C, se añadieron cristales de siembra de solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina (~20 mg) y se agitó durante 15 min a 20-25°C. Se añadió heptano (9 ml) y se agitó durante 2 h a 20-25°C. El sólido resultante se filtró a vacío a 20-25°C, se lavó con heptano (3 ml), se secó con succión durante 10 min y finalmente se secó a temperatura ambiente a vacío durante 24 h para obtener el solvato de 2,3-butanodiol de la dapagliflozina (620 mg).
Ejemplo de referencia 19: Preparación de dapagliflozina amorfa (metanol-agua)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (5 g) y metanol (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C, se agitó durante 10 min a 60°C para obtener una solución transparente y luego se dejó enfriar a 5°C. A la solución resultante, se añadió una primera porción de agua (13.5 ml), se sembró con dapagliflozina amorfa (~30 mg) y se agitó durante 30 min a 0-5°C. A la mezcla de reacción resultante se añadió el agua restante en múltiples lotes (3 lotes, 40 ml para cada lote) con agitación durante 30 min a 0-5°C después de cada adición y finalmente agitando durante 2 h a 0-5°C. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (100 ml). El sólido resultante se secó por succión durante 2 h a vacío y se secó adicionalmente a 35°C durante 24 h para obtener dapagliflozina amorfa (4.5 g).
El PXRD se expone en la Figura 19, el termograma de DSC se expone en la Figura 20.
Ejemplo de referencia 20: Preparación de dapagliflozina amorfa (metanol-agua).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (1 g) y agua (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C, se agitó durante 10 min a 60°C para obtener una solución transparente y se dejó enfriar a 5°C. A la solución resultante, se añadió una primera porción de agua (4 ml), se sembró con dapagliflozina amorfa (~10 mg) y se agitó durante 30 min a 0-5°C. A la mezcla de reacción resultante, se añadió el agua restante en múltiples lotes (3 lotes, 10 ml para cada lote) con agitación durante 30 min a 0-5°C después de cada adición y finalmente agitando durante 2 h a 0-5°C. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (10 ml). El sólido resultante se secó por succión durante 2 h a vacío y se secó adicionalmente a 35°C durante 24 h para obtener dapagliflozina amorfa (0.85 g).
Ejemplo de referencia 21: Preparación de dapagliflozina amorfa (MTBE-heptano)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (2 g) y MTBE (16 ml). La masa de reacción se calentó a 55°C y se agitó durante 15 min a 55°C. La solución resultante se añadió gota a gota a heptano preenfriado (96 ml) a 15°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 15°C, se filtraron los sólidos y se lavaron con heptano (10 ml). El sólido resultante se secó a 35°C a vacío durante 16 h y a 55°C a vacío durante 12 h para obtener dapagliflozina amorfa (1.9 g).
Ejemplo de referencia 22: Preparación de dapagliflozina amorfa (MTBE-ciclohexano)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (2 g) y MTBE (16 ml). La mezcla de reacción se calentó a 55°C y se agitó durante 15 min a 55°C. La mezcla de reacción resultante se añadió gota a gota a ciclohexano preenfriado (96 ml) a 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 30 min, se filtró y se lavó con ciclohexano (10 ml). El sólido resultante se secó a 35°C a vacío durante 16 h y se secó adicionalmente a 55°C a vacío durante 12 h para obtener dapagliflozina amorfa (1.85 g).
Ejemplo de referencia 23: Preparación de dapagliflozina amorfa (MTBE-Heptano).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (2 g) y acetato de etilo (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió solución de hidróxido de sodio 1 N (3.7 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y se evaporaron completamente a 50°C. El residuo obtenido se co-destiló con heptano (20 ml) a vacío a 50°C. El residuo resultante se disolvió en MTBE (6.5 ml) a temperatura ambiente y se añadió heptano (26 ml) a 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 30 min, los sólidos se filtraron y se secaron a 35°C durante 16 h y se secaron adicionalmente a 55°C a vacío durante 12 h para obtener dapagliflozina amorfa (980 mg).
Ejemplo de referencia 24: Preparación de dapagliflozina amorfa (acetato de metilo).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se cargaron cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (1 g) y agua (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió acetato de metilo (10 ml) a la mezcla de reacción, se agitó la solución durante 10 min a temperatura ambiente y las capas obtenidas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de metilo (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml). La capa orgánica se destiló a 50°C a vacío para obtener dapagliflozina amorfa (0.4 g).
Ejemplo de referencia 25: Preparación de dapagliflozina amorfa (éter de metilo y terc-butilo).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (1 g) y agua (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió éter de metilo y terc-butilo (10 ml) a la mezcla de reacción, se agitó la solución durante 10 min a temperatura ambiente y se separaron las capas obtenidas. La capa acuosa se extrajo con éter de metilo y terc-butilo (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml). La capa orgánica se destiló a 50°C a vacío para obtener dapagliflozina amorfa (0.8 g).
Ejemplo de referencia 26: Preparación de dapagliflozina amorfa (acetato de isopropilo).
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se cargaron cocristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (1 g) y agua (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió acetato de isopropilo (10 ml) a la mezcla de reacción, la solución se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y se separaron las capas obtenidas. La capa acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml). La capa orgánica se destiló a 50°C a vacío para obtener dapagliflozina amorfa (0.8 g).
Ejemplo de referencia 27: Preparación de dapagliflozina amorfa (metanol-agua)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (4 g) y metanol (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C, se agitó durante 10 min a 60°C para obtener una solución transparente y se enfrió a temperatura ambiente. A la solución resultante se añadió agua (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se enfrió a 0-5°C y se agitó durante 6 h. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua enfriada (20 ml). El sólido resultante se secó a temperatura ambiente a vacío durante 5 h y se secó adicionalmente a 40°C a vacío durante 6 h para obtener dapagliflozina amorfa (3.0 g).
Ejemplo de referencia 28: Preparación de dapagliflozina amorfa (metanol-agua)
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron dapagliflozina (4 g) y metanol (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C, se agitó durante 10 min a 60°C y se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió gota a gota a agua previamente enfriada (125 ml) a 0-5°C. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 6 h, el sólido se filtró y se lavó con agua helada (25 ml). El sólido resultante se secó a 30-35°C a vacío durante 16 h y adicionalmente a 50-55°C a vacío durante 12 h para obtener dapagliflozina amorfa (3.0 g).
Ejemplo 29: Preparación de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron empagliflozina (10 g), ácido DL-pipecólico (5.75 g) y n-butanol (100 ml) y se elevó la temperatura a 80°C. Se añadió agua DM (5 ml) y se agitó la masa de reacción durante 30 min. La solución transparente resultante se dejó enfriar a 25°C y se agitó durante 30 min. La suspensión se dejó enfriar adicionalmente a 3°C, se filtró el producto y se lavó con n-butanol (20 ml). El sólido obtenido se secó a vacío durante 8 h a 40°C para obtener cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico (12.8 g).
El PXRD se expone en la Figura 21, La RMN 1H se expone en la Figura 22, el termograma de DSC se expone en la Figura 23, el TGA se expone en la Figura 24.
Ejemplo 30: Preparación de cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico.
En un matraz de fondo redondo equipado con refrigerante de reflujo, se añadieron empagliflozina (1 g), ácido pipecólico (0.572 g) y n-butanol (10 ml) y se elevó la temperatura a 80°C. Se añadió agua DM (0.5 ml) y se agitó la masa de reacción durante 30 min. La solución transparente resultante se enfrió a 25°C y se agitó la suspensión durante 30 min. La suspensión se enfrió más a 3°C, se lavó con n-butanol (2 ml) y se secó por succión durante 30 min. El sólido obtenido se secó a vacío durante 8 h a 45°C para obtener cocristales de empagliflozina y ácido DL-pipecólico (1.1 g).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Cocristales de inhibidores de SGLT2 y un formador de cocristales, en donde el inhibidor de SGLT2 es empagliflozina y el formador de cocristales se selecciona de ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
2. Un procedimiento para la preparación de cocristales de la reivindicación 1, de inhibidores de SGLT2 y un formador de cocristales, que comprende:
a) proporcionar una solución o suspensión que comprende un inhibidor de SGLT2 y un formador de cocristales en uno o más disolventes; y
b) aislar los cocristales de inhibidores de SGLT2; en donde el inhibidor de SGLT2 es empagliflozina y el formador de cocristales se selecciona de ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico y ácido L-pipecólico.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde el disolvente se selecciona del grupo que comprende metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, éter dimetílico, éter diisopropílico, éter de metilo y butilo terciario, 1,4-dioxano, acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona, acetonitrilo, propionitrilo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tolueno, xileno, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona, nitrometano, nitroetano, agua y mezclas de los mismos.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la solución o suspensión se forma calentando a una temperatura de al menos aproximadamente 30°C a aproximadamente temperatura de reflujo.
5. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde el aislamiento de la etapa b) se lleva a cabo por cristalización, precipitación con disolvente, concentración sometiendo la solución a calentamiento, secado por atomización, liofilización, evaporación en rotavapor a vacío o evaporador agitado de película fina (ATFE).
6. Cocristal de empagliflozina y ácido DL-pipecólico de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) que tiene uno o más picos a aproximadamente 5.5, 9.8, 11.0, 12.0, 12.2, 14.7, 15.8, 16.3, 17.3, 17.7, 18.1, 18.5, 18.9, 19.6, 20.7, 21.1, 22, 22.5, 23.5, 24.5, 25.0, 26.4, 27.2, 28.1, 29, 29.8, 30.9, 31.4, 33.7, 35.3, 36.7, 39.6 ± 0.2° 20.
7. Una composición farmacéutica que comprende un cocristal según la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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