ES2928706T3 - Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo - Google Patents

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ES2928706T3 ES18200578T ES18200578T ES2928706T3 ES 2928706 T3 ES2928706 T3 ES 2928706T3 ES 18200578 T ES18200578 T ES 18200578T ES 18200578 T ES18200578 T ES 18200578T ES 2928706 T3 ES2928706 T3 ES 2928706T3
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Zhongjiang Jia
Bharat Patel
Urs Schwitter
Duk Soon Choi
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Abstract

La presente solicitud describe formas sólidas del compuesto (1), métodos para prepararlas, así como composiciones que comprenden dichas formas sólidas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a diversas formas de compuestos, por ejemplo, compuestos que tienen uso en aplicaciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención
El compuesto ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico se representa por la fórmula (1)
Figure imgf000002_0001
El compuesto de fórmula (1) o el compuesto (1), así como los procedimientos para prepararlo, se divulgan en la patente de EE. UU. n.° 8.354.444 y el documento WO2011/098398.
El ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (C31H29O 2F2N3O4) es un inhibidor potente y selectivo de la interacción p53-MDM2 que activa la vía de p53 e induce la detención del ciclo celular y/o la apoptosis en una variedad de tipos de tumores que expresan p53 natural in vitro e in vivo. El compuesto (1) pertenece a una novedosa clase de inhibidores de MDM2 que tienen una potente actividad terapéutica antineoplásica, en particular en leucemia tal como leucemia mielógena aguda (LMA) y tumores sólidos tales como, por ejemplo, cánceres de cabeza y cuello, de pulmón no microcítico, de mama y colorrectal, así como sarcoma.
La solicitud de patente internacional y la patente de EE. UU. identificadas anteriormente describen el compuesto A en forma cristalina y se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. La forma cristalina del compuesto tiene un punto de fusión inicial de aproximadamente 277 °C. Las formas cristalinas tienen una solubilidad acuosa relativamente baja (<0,05 |jg/ml en agua) a pH fisiológicos (que varían de pH 1,5-8,0) y, en consecuencia, una biodisponibilidad inferior a la óptima (alta variabilidad). Por tanto, es deseable obtener una forma del compuesto que tenga una solubilidad/tasa de disolución y una biodisponibilidad mejoradas.
Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) se pueden preparar en una variedad de formas diferentes, tales como, por ejemplo, sales, solvatos, hidratos, cocristales. Los IFA también pueden estar en su estado amorfo o en una o varias formas cristalinas (polimorfos). Dependiendo de la forma, las propiedades fisicoquímicas de un IFA pueden cambiar, dando lugar, por ejemplo, a una solubilidad, estabilidad termodinámica, densidad o punto de fusión diferente de formas diferentes. Dichas propiedades fisicoquímicas, por lo tanto, pueden tener una influencia significativa en la eficacia o biodisponibilidad de un IFA conocido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una forma sólida del compuesto (1)
En otro modo de realización en particular preferente, dicha forma sólida se selecciona de un polimorfo denominado forma III del compuesto (1).
En otro modo de realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o afección en un mamífero que lo necesite. El procedimiento incluye administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto en forma sólida como se describe en el presente documento.
Las formas sólidas divulgadas en el presente documento se pueden procesar además en cualquier tipo de preparación farmacéutica sólida o formas farmacéuticas, que son conocidas para los expertos en la técnica. En particular preferentes son las formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, suspensiones, pastas y similares. Las descripciones detalladas de los excipientes adecuados, así como los procedimientos para preparar dichas preparaciones farmacéuticas, se pueden encontrar, por ejemplo, en: Raymond C. Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.a edición, 2009, Pharmaceutical Press (Publ.); ISBN-10:0853697922.
En consecuencia, las preparaciones farmacéuticas así obtenidas forman otros modos de realización proporcionados en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1: espectros FTIR de la forma amorfa del compuesto (1);
fig. 2: espectros FTIR de la forma I del compuesto (1);
fig. 3: espectros FTIR de la forma III del compuesto (1);
fig. 4: espectros FTIR de la forma IV del compuesto (1);
fig. 5: espectros FTIR de la forma V del compuesto (1);
fig. 6: espectros FTIR de la forma VI del compuesto (1);
fig. 7: espectros FTIR de la forma VII del compuesto (1);
fig. 8: curva de XRPD de la forma I del compuesto (1);
fig. 9: curva de XRPD de la forma II del compuesto (1);
fig. 10: curva de XRPD de la forma III del compuesto (1);
fig. 11: curva de XRPD de la forma IV del compuesto (1);
fig. 12: curva de XRPD de la forma V del compuesto (1);
fig. 13: curva de XRPD de la forma VI del compuesto (1);
fig. 14: curva de XRPD de la forma VII del compuesto (1);
fig. 15: curva de XRPD de la forma amorfa del compuesto (1).
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, el término general "formas amorfas" indica un material que carece de un orden de largo alcance y, como tal, no muestra picos de rayos X nítidos. El patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de un material amorfo se caracteriza por uno o más halos amorfos. Más específicamente, el término "forma amorfa" como se usa en el presente documento se refiere a la forma amorfa de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-3-metoxibenzoico (compuesto 1) como tal, siempre que dicha forma amorfa no forme un sistema monofásico, tal como por ejemplo una dispersión sólida o polvo a granel microprecipitado (MBP) conjuntamente con cualquier tipo de material de soporte tal como polímeros o similares.
La forma amorfa de la invención es preferentemente sustancialmente pura, lo que significa que la forma amorfa incluye menos de un 15 %, preferentemente menos de un 10 %, preferentemente menos de un 5 %, preferentemente menos de un 1 %, incluso más preferentemente menos de un 0,1 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimorfas del compuesto (1). En algunos modos de realización, al menos aproximadamente un 30-99 % en peso del total del compuesto 1 en la composición está presente en forma amorfa. En otros modos de realización, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 99 % o al menos aproximadamente un 99,9 % en peso del total del compuesto 1 en la composición está presente en forma amorfa. La invención también proporciona composiciones que consisten esencialmente en el compuesto (1) en las que al menos aproximadamente un 97-99 % en peso del compuesto (1) está presente en la composición como una forma amorfa, una forma polimorfa, una forma de solvato como se describe en el presente documento o combinaciones de las mismas.
El término "polimorfo" como se usa en el presente documento significa una de las diferentes estructuras cristalinas en las que puede cristalizar un compuesto. Los polimorfos se caracterizan mejor por su grupo espacial y parámetros de celda unitaria. Este término está reservado para materiales con el mismo análisis elemental.
"Temperatura ambiente" significa cualquier temperatura en el intervalo de 18 a 28 °C, preferentemente de 20 a 24 °C.
El término "composición" se refiere a una preparación farmacéutica adecuada para su administración a un sujeto animal prevista con propósitos terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo, incluyendo cualquier forma sólida del mismo. La composición puede incluir al menos un componente farmacéuticamente aceptable adicional para proporcionar una formulación mejorada del compuesto, tal como un vehículo o excipiente adecuado.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que el material indicado no tiene propiedades que provocarían que un médico de cabecera razonablemente prudente evitara la administración del material a un paciente, teniendo en cuenta la enfermedad o afecciones que se van a tratar y la respectiva vía de administración. Por ejemplo, comúnmente se requiere que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
Los espectros FTIR (infrarrojo con transformada de Fourier) se registraron como una película de una suspensión de Nujol de aproximadamente 5 mg de muestra y un poco de Nujol entre dos placas de cloruro de sodio, con un espectrómetro FTIR en transmitancia. El espectrómetro es un Nicolet™ 20SXB o equivalente (resolución de 2 cm-1,32 o más barridos añadidos conjuntamente, detector MCT). Los números de onda característicos para las formas sólidas de acuerdo con la presente invención se muestran en la tabla 1 a continuación:
Tabla 1: Bandas características (cm-1) en los espectros IR para amorfos, polimorfos y solvatos del compuesto (1). (El error en los números de onda es de ± 1 cm-1)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
n.d.: no determinada
Los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se registraron en condiciones ambientales en geometría de transmisión con un difractómetro STOE STADIP (radiación Cu K □, monocromador primario, detector de tira de silicio, intervalo angular de 3° a 42° 2Teta, aproximadamente 30 minutos de tiempo total de medición). Las muestras se prepararon y se analizaron sin procesamiento adicional (por ejemplo, molienda o tamizado) de la sustancia. Los valores característicos de 2-teta para las formas sólidas de acuerdo con la presente invención se muestran en la tabla 2 a continuación:
Tabla 2: Valores característicos distintivos 2-0 (2-teta) en el patrón XRPD para amorfos, polimorfos y solvatos del compuesto (1)
Figure imgf000005_0002
Por lo tanto, en un modo de realización, el solicitante divulga la forma I del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 4,9, 6,9, 7,7, 9,1, 10,9, 13,5, 14,5, 17,2, 20,4, 22,3 y 25,5; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, el solicitante divulga la forma II del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 4,1, 5,0, 5,7, 6,3, 6,9, 7,9, 8,1, 9,0, 10,0, 14,3 y 19,5; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, se proporciona la forma III del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 5,9, 8,3, 9,5, 10,1, 11,3, 14,2, 15,8, 17,6, 19,0, 19,4, 19,8, 20,3 y 25,5; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, el solicitante divulga la forma IV del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 5,1, 8,0, 8,3, 8,8, 9,3, 10,0, 10,3, 13,7, 14,3, 18,7, 20,2, 20,8 y 27,6; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, el solicitante divulga la forma V del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 3,9, 7,8, 8,7, 9,1, 13,7, 14,5, 18,2 y 20,3; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, el solicitante divulga la forma VI del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 5,5, 7,4, 14,5, 14,8, 15,6, 16,9, 17,8, 18,6, 19,9, 20,5, 24,8 y 26,7; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, el solicitante divulga la forma VII del compuesto (1), caracterizada por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 6,6, 10,7, 14,6, 15,7, 16,0, 16,4, 18,9, 19,8, 21,4, 22,0, 25,3 y 26,1; o por los números de onda característicos correspondientes de acuerdo con la tabla 1.
En otro modo de realización, el solicitante divulga la forma amorfa del compuesto (1), caracterizada por los números de onda de FTIR, en cm-1, de 1705, 1687, 1600, 1587, 1525, 1483, 1409, 1367, 1343, 1299, 1276, 1250, 1230, 1221, 1178, 1128, 1086, 1034, 902, 885, 817, 778, 765 y 729.
Las formas sólidas del compuesto (1) como se divulga en el presente documento se pueden usar en una amplia variedad de preparaciones para la administración de fármacos y, en particular, para formas farmacéuticas orales. Las formas farmacéuticas ejemplares incluyen polvos o gránulos que se pueden tomar por vía oral secos o bien reconstituidos por la adición de agua para formar una pasta, suspensión o solución; comprimidos, cápsulas o pastillas. Se pueden mezclar, moler o granular diversos aditivos con la dispersión sólida como se describe en el presente documento para formar un material adecuado para las formas farmacéuticas anteriores. Los aditivos potencialmente beneficiosos pueden pertenecer en general a las siguientes clases: otros materiales de matriz o diluyentes, agentes tensioactivos, agentes complejantes de fármacos o solubilizantes, rellenos, disgregantes, aglutinantes y lubricantes. Con respecto a los solvatos y polimorfos como se divulga en el presente documento, también se pueden añadir modificadores de pH (por ejemplo, ácidos, bases o tampones).
Los ejemplos de otros materiales de matriz, rellenos o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Los ejemplos de agentes complejantes de fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y similares; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio y similares, y tampones que comprenden en general mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Al menos una función de la inclusión de dichos modificadores de pH es controlar la tasa de disolución del fármaco, el polímero de matriz o ambos, controlando de este modo la concentración local de fármaco durante la disolución.
Además de los aditivos o excipientes anteriores, es potencialmente útil el uso de cualquier material y procedimiento convencional para la formulación y preparación de formas farmacéuticas orales usando las composiciones divulgadas en el presente documento conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden formular las composiciones de una manera apropiada y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Pa. 1990).
En consecuencia, otro modo de realización incluye una preparación farmacéutica que contiene las formas sólidas del compuesto (1) obtenidas por un procedimiento como se describe en el presente documento.
En un modo de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una o varias formas sólidas del compuesto (1) como se divulga en el presente documento conjuntamente con coadyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro modo de realización, se proporciona el uso de una o varias formas sólidas como se divulga en el presente documento como medicamentos.
En otro modo de realización, se proporciona el uso de una o varias formas sólidas como se divulga en el presente documento como medicamentos para el tratamiento del cáncer, en particular LMA, cáncer de cabeza y cuello o sarcoma.
La invención se describe ahora además por el siguiente trabajo específico, que no pretende limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Forma amorfa (referencia)
Se disolvieron 12,5 g del compuesto (1) en 487,5 g de acetona y se agitó a 25 °C durante 1 hora. Posteriormente, se filtró la solución a través de un filtro GF 5. Se secó por pulverización la solución clara en el mini secador por pulverización Büchi B-290 (temperatura de entrada: 90 °C, temperatura de salida: 130 °C, mascarilla al 100 %, caudal 220 g/h. Posteriormente se secó el material aislado a 50 °C a vacío (0-20 mbar) durante 24 horas.
Rendimiento: 6,0 g (48,0 %)
Forma I (polimorfo) (referencia)
A una solución de 15,8 g del compuesto (1) en 264,2 g de THF/acetato de etilo (70/30 %-m/m) se le añadieron 450,0 g de n-propanol. Se retiraron por destilación 358 g de disolvente de la mezcla (115 °C AT). Se enfrió la suspensión obtenida hasta 10 °C en 5 h y se mantuvo durante 30 min adicionales a 10 °C. Se filtró la suspensión y se lavaron los cristales aislados con 50 ml de n-propanol y se secaron a 80 °C a vacío (0-20 mbar) durante 16 horas.
Forma II (polimorfo) (referencia)
Se equilibró una suspensión de 316 mg del compuesto (1) (forma I) en 3,0 ml de acetonitrilo/agua 80:20 (v/v) a temperatura ambiente durante 25 días. Se aisló el producto por filtración y se secó a 25 °C/200 mbar durante 4 días.
Forma III (polimorfo)
Procedimiento A
Se suspendieron 0,5 g del compuesto (1) en 5,0 g de cloroformo y se disolvió a 60 °C. Se filtró la mezcla a través de un filtro GF 5. Posteriormente, se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se formaron cristales espontáneamente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se separaron por filtración los cristales y se secaron a 50 °C a vacío (0-20 mbar) durante 24 horas.
Rendimiento: 0,2 g (40 %)
Procedimiento B
Se disolvieron 20,0 g del compuesto (1) en 106,0 g de tetrahidrofurano a 60 °C (AT). Se añadieron 300,0 g de acetonitrilo y se destiló (95 °C AT) la mezcla hasta que se alcanzó un volumen de 300 ml. Se enfrió la suspensión obtenida hasta 10 °C en 1-5 h. Se filtró la suspensión y se lavaron los cristales aislados con 39,1 g de acetonitrilo y se secó a 80 °C a vacío (0-20 mbar) durante 72 horas.
Rendimiento: 18,8 g (94 %)
Forma IV (hemihidrato) (referencia)
Se agitó una suspensión de 2,0 g del compuesto (1) en 15,8 g de metanol a 25 °C durante 3 días. Posteriormente, se filtró la suspensión blanca y se secó el producto aislado durante 5 días en un horno de vacío (0-20 mbar, 50 °C) equipado con un recipiente de agua abierto (para proporcionar vapor de agua en el interior).
Rendimiento: 1,9 g (94,0 %)
Forma V (hemihidrato) (referencia)
Se incubaron 200 mg del compuesto (1) (forma I) en un desecador a 75 % de HR a temperatura ambiente durante 23 días y se analizó en las mismas condiciones.
Forma VI (hemisolvato de 2-metil-THF) (referencia)
Se agitó una suspensión de 350 mg del compuesto (1) (forma I) en 3,0 ml de 2-metiltetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 28 días. Se aisló el producto por filtración almacenado en condiciones ambientales durante 24 h. Forma VII (sesquisolvato de ácido acético) (referencia)
Se agitó una suspensión de 284 mg del compuesto (1) (forma I) en 4,0 ml de ácido acético a temperatura ambiente durante 26 días. Se aisló el producto por filtración y se secó a 25 °C/400 mbar durante 4 días.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida del compuesto (1)
Figure imgf000008_0001
que es un polimorfo caracterizado por los patrones de XRPD en valores 2-teta de 5,9, 8,3, 9,5, 10,1, 11,3, 14,2, 15,8, 17,6, 19,0, 19,4, 19,8, 20,3 y 25,5.
2. Una forma sólida de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por la curva de XRPD de la figura 10.
3. Una composición farmacéutica que comprende formas sólidas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, conjuntamente con coadyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
ES18200578T 2014-04-15 2015-04-13 Formas sólidas de un compuesto farmacéuticamente activo Active ES2928706T3 (es)

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