ES2897401T3

ES2897401T3 - Composición que comprende un antiséptico, un neutralizador de compuestos sulfurados volátiles y un agente anticariogénico

Info

Publication number: ES2897401T3
Application number: ES18735276T
Authority: ES
Inventors: Moliner Montserrat Mata; Siso Alicia Ferrer; Domingo Lourdes Ferrà; Ralf Wiedemann
Original assignee: Lacer SA
Current assignee: Lacer SA
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2018-06-28
Publication date: 2022-03-01
Anticipated expiration: 2038-06-28
Also published as: EP3421029A1; MX384813B; WO2019002462A1; EP3644943A1; MX2019015934A; EP3644943B1

Abstract

Una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética que comprende una cantidad efectiva de: a) octenidina o una sal farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable de la misma, b) una fuente de iones de zinc, y c) una fuente de iones fluoruro, junto con uno o más excipientes o vehículos orales adecuados farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición que comprende un antiséptico, un neutralizador de compuestos sulfurados volátiles y un agente anticariogénico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la odontología y el cuidado bucodental, en particular, a una composición bucal que comprende octenidina o una sal de la misma, una fuente de iones de zinc y una fuente de iones fluoruro. También se refiere a un procedimiento para su preparación y a su uso médico en el tratamiento de la halitosis y otros problemas dentales, así como a su uso cosmético como agente de cuidado bucodental.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La halitosis, también denominada mal aliento o mal olor, es una afección definida como un olor desagradable o repulsivo que emana de la cavidad bucal, especialmente, una parte posterior de la lengua. La principal causa de la halitosis es la producción de compuestos sulfurados volátiles (CSVs) que son resultado de la degradación proteolítica de diversos sustratos que contienen azufre en los restos de alimentos, saliva, sangre y células, por microorganismos gramnegativos predominantemente anaeróbicos (por ejemplo, del género Peptostreptococcus, Eubacterium, Selenomonas, Centipeda, Bacteroides, Fusobacterium, Porphyromonas) en la cavidad bucal. La halitosis también puede ser provocada por enfermedades bucodentales tales como la caries y la periodontitis. El tratamiento de la halitosis incluye el uso de enjuagues bucales antimicrobianos, la limpieza profesional y el tratamiento de infecciones y enfermedades bucodentales.

Los agentes antibacterianos catiónicos tales como la octenidina son bien conocidos en la técnica por su actividad antibacteriana y se han utilizado en composiciones orales para controlar la placa dental y prevenir la caries y las enfermedades periodontales.

La octenidina tiene un espectro de actividad muy amplio y comprende bacterias grampositivas y gramnegativas, así como levaduras y hongos. La sal de octenidina utilizada más habitualmente es la sal de diclorhidrato, cuya estructura corresponde a la fórmula (I):

HCI

HCI

(I)

La octenidina se ha utilizado como alternativa a otros productos antisépticos más antiguos tales como la clorhexidina, en particular con respecto a su acción lenta y a preocupaciones sobre su impureza cancerígena 4-cloroanilina.

Por otro lado, es bien sabido que el uso frecuente de agentes antibacterianos catiónicos en la higiene bucodental va acompañado de la formación de una mancha de color marrón cosméticamente desfigurante en las superficies de los dientes, siendo necesario recurrir a una eliminación del sarro y un pulido administrados profesionalmente para quitar las manchas. Se cree que la formación de manchas en los dientes surge de una interacción entre estos agentes y determinados componentes de la dieta, en particular aquellos componentes ricos en taninos tales como, por ejemplo, el té, el café y el vino tinto (J Periodontal Res. 1979, 14, págs. 403-410). Aunque la formación de manchas en los dientes es especialmente pronunciada en los productos que contienen clorhexidina, también se ha descrito que la octenidina conduce a la formación no deseada de manchas en comparación con un placebo (J Dent Res.

1990, 69 (2), págs. 454-7). FR3033700A1 describe una composición cosmética bucal que comprende octenidina y una fuente de iones de zinc, junto con un vehículo oralmente aceptable.

Teniendo en cuenta lo que se conoce en la técnica todavía existe la necesidad de proporcionar composiciones orales estables para el tratamiento de la halitosis y otros trastornos bucodentales que superen los problemas de las composiciones del estado de la técnica, tales como la formación de manchas en los dientes.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han descubierto que una composición que comprende una cantidad efectiva de octenidina o una sal de la misma, una fuente de iones de zinc y una fuente de iones fluoruro muestra una buena estabilidad y actividad antibacteriana al tiempo que minimiza la formación de manchas de los dientes. Como se demuestra en los ejemplos a continuación, la composición de la invención sorprendentemente tiene menos efectos secundarios de formación de manchas en comparación con una composición que contiene octenidina y un compuesto de zinc en ausencia de una fuente de iones fluoruro. Como consecuencia, las composiciones de la invención pueden usarse a diario durante largos períodos de tiempo de forma segura y pueden presentar características básicas del cuidado bucodental, tales como la prevención de la caries dental o la contribución al cuidado de los dientes.

Además, la composición de la invención es capaz de neutralizar los compuestos sulfurados volátiles (CSVs) responsables del mal aliento. Y adicionalmente, también tiene las propiedades organolépticas requeridas, tales como un sabor y una sensación en la boca agradables para satisfacer la aceptación del paciente.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética que comprende una cantidad efectiva de:

a) octenidina o una sal farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable de la misma, b) una fuente de iones de zinc, y

c) una fuente de iones fluoruro,

junto con uno o más excipientes o vehículos orales adecuados farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptables.

Como se ha mencionado anteriormente, gracias a su capacidad para neutralizar compuestos sulfurados volátiles (CSVs), la composición de la invención es útil en el tratamiento de la halitosis. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a la composición como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de la halitosis.

Debido a la presencia de un agente anticariogénico, la composición de la invención puede usarse para la prevención de la caries dental. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a la composición como se define en el primer aspecto, para su uso en la profilaxis de la caries dental.

Adicionalmente, la composición de la invención también tiene buenas propiedades antimicrobianas y, por tanto, también es útil para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades periodontales, gingivitis o placa dental. En consecuencia, otro aspecto de la invención se refiere a la composición como se define en el primer aspecto, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades periodontales, gingivitis o placa dental.

Además, la composición que contiene octenidina o una sal de la misma, una fuente de iones de zinc o una fuente de iones fluoruro, también puede usarse con fines cosméticos en general, para mejorar el aspecto dental y/o la sensación de boca fresca. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso cosmético de la composición del primer aspecto, como agente de cuidado bucodental.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Todos los términos tal como se usan en el la presente solicitud, se entenderán en su significado habitual en la técnica a menos que se indique lo contrario. Otras definiciones más específicas para determinados términos como se usan en la presente solicitud son las que se establecen a continuación y tienen por objeto aplicarse de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia.

La expresión "porcentaje (%) en peso" se refiere al porcentaje de cada componente de la composición en relación con su peso total.

El término "bucal" se usa en el presente documento para referirse en general a la cavidad bucal, que incluye la mucosa bucal, la encía bucal, la membrana mucosa de la lengua, la membrana sublingual y el paladar blando. Como se ha mencionado anteriormente, el primer aspecto de la invención se refiere a una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética que comprende una cantidad efectiva de:

c) una fuente de iones fluoruro,

Para los fines de la presente invención, la cantidad "cantidad efectiva" significa una cantidad que sea suficiente para obtener el efecto esperado después de su aplicación. En el caso de composiciones farmacéuticas o veterinarias, la cantidad efectiva es la "cantidad terapéuticamente efectiva" y se refiere a la cantidad de la composición como se ha definido anteriormente que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo, aliviar en alguna medida, uno o más de los síntomas del trastorno, la enfermedad o la afección que se está tratando. La dosis particular del compuesto administrado de acuerdo con la presente invención, por supuesto, estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo la composición específica administrada, la afección particular que se está tratando y las consideraciones similares.

Para los fines de la presente invención, las cantidades referidas a una sal de octenidina, a una fuente de iones fluoruro o a una fuente de iones de zinc se refieren a las cantidades que tienen en cuenta todos los componentes de la molécula completa. Por ejemplo, cuando la octenidina está presente en la composición como diclorhidrato de octenidina, la cantidad referida a la sal incluye tanto la cantidad de octenidina como la parte de diclorhidrato. Cuando la fuente de iones de zinc es, por ejemplo, cloruro de zinc, la cantidad referida a la fuente de iones de zinc también tiene en cuenta el ion cloruro. Y cuando la fuente de iones fluoruro es, por ejemplo, cloruro de sodio, la cantidad referida a la fuente de iones fluoruro tiene en cuenta también el ion de sodio.

Las cantidades de sal de octenidina, fuente de iones fluoruro y fuente de iones de zinc también pueden expresarse como cantidades de octenidina (base), ion de zinc y ion fluoruro sin contrapartes.

No hay limitación sobre el tipo de sal de octenidina que puede usarse, siempre que sea farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable cuando se use. En el contexto de la presente invención, la expresión "sal farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable" se refiere a cualquier sal atóxica que pueda usarse con fines terapéuticos o cosméticos. La preparación de sales aceptables de octenidina puede realizarse haciendo reaccionar octenidina base con un ácido mediante métodos conocidos en la técnica. Por tanto, la expresión "sales farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptables", abarca sales habitualmente utilizadas para formar sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos libres, tales como, por ejemplo, diclorhidrato de octenidina, dibromhidrato de octenidina, diacetato de octenidina, sulfato de octenidina o disacarinato de octenidina.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la octenidina se usa como su sal de diclorhidrato. En la presente invención, diclorhidrato de octenidina y HCl de octenidina se usan indistintamente y siempre se refieren a la molécula que comprende dos unidades de clorhidrato.

La octenidina o su sal está contenida en la composición de la invención en una cantidad del 0,005 al 0,5 % en peso con respecto al peso total de la composición. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la octenidina o su sal están presentes en una cantidad del 0,007 al 0,05 % en peso, más particularmente, del 0,007 al 0,02 %, incluso más particularmente en una cantidad del 0,01 al 0,015 % con respecto al peso total de la composición.

La fuente de iones de zinc actúa como un neutralizador de compuestos sulfurados volátiles. Generalmente, la fuente de iones de zinc puede ser una sal de zinc tal como cloruro de zinc, acetato de zinc, pidolato de zinc, lactato de zinc, picolinato de zinc, ascorbato de zinc, citrato de zinc, lactato de zinc, gluconato de zinc, malato de zinc, tartrato de zinc, carbonato de zinc, fosfato de zinc, óxido de zinc, sulfato de zinc o combinaciones de las mismas. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la fuente de iones de zinc puede seleccionarse entre cloruro de zinc, acetato de zinc, pidolato de zinc, lactato de zinc y combinaciones de las mismas. Más particularmente, la fuente de iones de zinc es cloruro de zinc.

La fuente de iones de zinc está contenida en la composición de la invención en una cantidad del 0,01 al 0,3 % en peso con respecto al peso total de la composición. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la fuente de iones de zinc está presente en una cantidad del 0,05 al 0,3 % en peso, incluso más particularmente en una cantidad del 0,1 o del 0,25 % con respecto al peso total de la composición.

La fuente de iones fluoruro actúa como agente anticariogénico y está presente en la composición de la invención en una cantidad efectiva para proporcionar un efecto anticaries. Además, como se muestra en los ejemplos, disminuye los efectos secundarios de formación de manchas de la octenidina.

Generalmente, la fuente de iones fluoruro puede ser una sal de fluoruro u otra molécula que contenga fluoruro. Ejemplos no limitativos de fuentes de iones fluoruro incluyen fluoruro de sodio, fluoruro estannoso, fluoruro de potasio, fluoruro de indio, fluoruro de amina, monofluorofosfato de sodio, monofluorofosfato de potasio o combinaciones de los mismos o mezclas de los mismos. En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la fuente de iones fluoruro es fluoruro de sodio.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la fuente de iones fluoruro está presente en una cantidad del 0,01 al 1 % en peso, más particularmente, del 0,03 al 0,7 %, incluso más particularmente del 0,05 al 0,55 % con respecto al peso total de la composición.

Típicamente, la cantidad de ión fluoruro (sin tener en cuenta su contraparte) en las composiciones de la invención es igual o inferior a 5000 ppm (equivalente al 0,5% p/p) y está comprendida preferentemente de 1000 a 1500 ppm (equivalente al 0,1 % al 0,15 % p/p).

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de fuente de ión fluoruro expresada como ión fluoruro (es decir, sin tener en cuenta su contraparte) en las composiciones de la invención es igual o inferior a 5000 ppm (equivalente al 0,5 % p/p) y preferentemente comprende de 1000 a 1500 ppm (equivalente al 0,1 % al 0,15 % p/p).

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en la composición de la invención, la relación de peso entre la octenidina o una sal de la misma y la fuente de iones de zinc está comprendida de 1:2 a 1:50, más particularmente, de 1:5 a 1:30, incluso más particularmente de 1:10 a 1:25.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en la composición de la invención, la relación de peso entre la octenidina o una sal de la misma y la fuente de iones fluoruro está comprendida entre 1:2 y 1:70, más particularmente, de 1:3 a 1:60, incluso más particularmente de 1:5 a 1:55.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, en la composición de la invención, la relación de peso entre la fuente de iones de zinc y la fuente de iones fluoruro está comprendida entre 8:1 y 1:8, más particularmente, de 7:1 a 1:7, incluso más particularmente de 5:1 a 1:6.

Las composiciones bucales de la invención pueden estar en forma líquida, de gel, sólida, semisólida o pastosa. Las composiciones líquidas incluyen, pero no se limitan a enjuague bucal, un colutorio bucal, una solución oral, una dispersión a través de un chorro de agua, pulverización, un refrescador del aliento y gárgaras. Las composiciones sólidas, semisólidas o pastosas incluyen una pasta de dientes, un dentífrico, un polvo de dientes, crema dental, gominolas, pastillas para chupar, caramelos, tiras, comprimidos o cápsulas.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición bucal de la invención está en forma de una pasta de dientes, un enjuague bucal o una pulverización.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es un enjuague bucal o una pulverización y la fuente de iones fluoruro está comprendida en una cantidad del 0,02 al 0,15% en peso, más particularmente, del 0,03 al 0,07 %, incluso más particularmente es del 0,05 con respecto al peso total de la composición.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es un enjuague bucal o una pulverización y la relación de peso entre la octenidina o una sal de la misma y la fuente de iones fluoruro es de 1:2 a 1:10, más particularmente, de 1:3 a 1:8, incluso más particularmente es de 1:5 o 2:5.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es un enjuague bucal o una pulverización y la relación de peso entre la fuente de iones de zinc y la fuente de iones fluoruro es de 1:1 a 7:1, más particularmente, de 2:1 a 6:1, incluso más particularmente es de 2:1 o 5:1.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es un enjuague bucal o una pulverización y la relación de peso entre la octenidina o una sal de la misma, la fuente de iones de zinc y la fuente de iones fluoruro es de 1:10:5, 2:10:5, 1:25:5 o 1:25:5.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es una pasta de dientes y la fuente de iones fluoruro está comprendida en una cantidad del 0,2 al 1 % en peso, más particularmente, del 0,3 al

0,7 %, incluso más particularmente es del 0,55 con respecto al peso total de la composición.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es una pasta de dientes y la relación de peso entre la octenidina o una sal de la misma y la fuente de iones fluoruro es de 1:20 a 1:70, más particularmente, de 1:25 a 1:60, incluso más particularmente es de 1:55 o 2:55.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es una pasta de dientes y la relación de peso entre la fuente de iones de zinc y la fuente de iones fluoruro es de 1:1 a 1:7, más particularmente, de 1:2 a 1:6, incluso más particularmente es de 1:5,5 o 2,5:5,5.

En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención es una pasta de dientes y la relación de peso entre la octenidina o una sal de la misma, la fuente de iones de zinc y la fuente de iones fluoruro es de 1:10:55, 2:10:55, 1:25:55 o 1:25:55.

Las composiciones de la invención en forma de pastas/emulsiones muestran estabilidad de fases. Para los fines de la invención, la expresión "estabilidad de fases" significa que la composición puede resistir la sinéresis, es decir, no se observa visualmente separación de líquidos de la composición durante un período de tiempo definido en condiciones ambientales.

Las composiciones de la invención son estables en condiciones de almacenamiento, es decir, muestran estabilidad en almacenamiento. Para los fines de la invención, la expresión "estabilidad en almacenamiento" significa que las composiciones para el cuidado bucodental son aceptables para el consumo después de un período de tiempo definido después de su producción en condiciones ambientales.

Generalmente, las composiciones de la invención tienen al menos más de 24 meses y más particularmente más de

36 meses de estabilidad en almacenamiento y/o estabilidad de fases.

Adicionalmente, las composiciones bucales que se describen en el presente documento pueden comprender opcionalmente, además de la composición de la invención descrita anteriormente, principios activos adicionales.

Ejemplos no limitativos de principios activos adicionales incluyen, sin limitación, agentes antimicrobianos adicionales, tales como, por ejemplo, clorhexidina o PVP-yodo; agentes antiplaca adicionales, tales como triclosán, hexetidina, cloruro de cetilpiridinio; agentes anticariogénicos adicionales, tales como xilitol, miel de Manuka y tanino; agentes regeneradores de tejido periodontal, tales como alantoína, aloe vera, enoxolona, pantenol y acetato de tocoferilo; hidratantes tales como trehalosa, betaína y azuleno, y mezclas de los mismos. Cuando hay presentes agentes activos adicionales en las composiciones de la invención, están presentes en una cantidad efectiva como se ha definido anteriormente.

Las composiciones bucales de la invención también comprenden uno o más excipientes o vehículos adecuados farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptables. La expresión "excipientes o vehículos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables" se refiere a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, para su uso en la tecnología farmacéutica/veterinaria para preparar composiciones con uso médico/veterinario. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica/veterinaria. También debe ser adecuado para su uso en contacto con la boca, la lengua y los dientes de animales, incluyendo seres humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "excipientes o vehículos cosméticamente aceptables" se refiere a aquellos excipientes o vehículos adecuados para su uso en contacto con la boca, lengua y dientes de animales o humanos sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica, entre otros.

La elección de los excipientes y/o vehículos adecuados y sus cantidades, puede determinarse fácilmente por los expertos en la materia según el tipo de formulación preparada y teniendo en cuenta aspectos importantes tales

como la compatibilidad química. En particular, dicha selección de excipientes y/o vehículos no debería interferir con el efecto de la combinación de octenidina o su sal, una fuente de iones de zinc y una sal de fluoruro.

Los excipientes de las composiciones de la invención pueden seleccionarse entre aglutinantes, diluyentes, agentes quelantes, disgregantes, agentes espesantes o formadores de película, humectantes, edulcorantes, agentes abrasivos, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento, agentes tampón, agentes refrescantes, agentes colorantes, tensioactivos, conservantes, lubricantes, opacificantes y disolventes.

Ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen, sin limitación, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, gelatina hidrolizada, gomas naturales o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de diluyentes incluyen, sin limitación, almidón, celulosa microcristalina, lactosa, maltosa, fructosa, goma guar, hidróxido de magnesio, fosfato dicálcico y similares o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos no limitativos de agentes quelantes incluyen, sin limitación, sales de metales alcalinos de ácido tartárico y ácido cítrico, sales de metales alcalinos de pirofosfatos o polifosfatos, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido etilendiaminotetraacético, gluconato de sodio o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de disgregantes incluyen, sin limitación, almidón natural, modificado o pregelatinizado, crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de agentes espesantes incluyen, sin limitación, carboximetilcelulosa, goma de tragacanto, goma arábiga, goma karaya, alginato de sodio, hidroxietilcelulosa, metil y etilcelulosa, carragenina, goma de xantano, polivinilpirrolidona, aerogeles de sílice, sílice espesante o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de humectantes incluyen, sin limitación, trehalosa, polietilenglicol, propilenglicol, glicerina (glicerol), hidrolizados de almidón hidrogenados o mezclas de los mismos.

Ejemplos no limitativos de edulcorantes incluyen, sin limitación, sacarosa, glucosa, fructosa, maltosa, maltodextrina, sacarina de sodio, ciclamato de calcio, aspartamo (éster metílico de N-L-alfa-aspartil-L-fenilalanina), neohesperidina, acesulfamo de potasio, sucralosa, dihidrochalcona, glicirricina y sales de glicirricina, alcoholes de azúcar, tales como manitol, sorbitol, xilitol, maltitol o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de agentes abrasivos incluyen, sin limitación, sílice o combinaciones de la misma.

Ejemplos no limitativos de agentes aromatizantes incluyen aroma, aceites esenciales de hierbabuena, menta, gaulteria, sasafrás, clavo, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limón, lima, pomelo y naranja, mentol, eucaliptol, timol, carvona y anetol.

Ejemplos no limitativos de agente de enmascaramiento incluyen, sin limitación, anetol, dihidroanetol, eugenol, vainillina, etilvainillina, etil maltol, neohesperidina dihidrochalcona.

Ejemplos no limitativos de agentes tampón incluyen, sin limitación, fosfato monosódico, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, sales de carbonato de metal alcalino, carbonato de sodio, imidazol, sales de pirofosfato, ácido cítrico, citrato de sodio o combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitativos de agentes refrescantes incluyen, sin limitación, glicerol acetal de mentona, lactato de mentilo, oxalato de mentil etilo, mentol y derivados de mentol.

Ejemplos no limitativos de agentes colorantes incluyen, sin limitación, un colorante, lacas de aluminio, óxidos de hierro o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de tensioactivos incluyen, sin limitación, cocamidopropil betaína, lauril sulfato de sodio, ésteres de ácido graso de glicerol; ésteres de ácido graso de glicerol acetilado; ésteres de ácido graso de propilenglicol; ésteres de ácido graso de sorbitano, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, diisoestearato de sorbitano PEG-40; taurina, sarcosina, N-metil-N-palmitoil taurinato de sodio, N-lauril o sarcosinato de sodio, N-miristil sarcosinato de sodio, N-palmitoil sarcosinato de sodio o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de conservantes incluyen ácido cítrico, benzoato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, sorbato de potasio, alquil parabenos o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de lubricantes incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol de alto peso molecular, ácido esteárico, talco y estearil fumarato de sodio, o mezclas de los mismos.

Ejemplos no limitativos de opacificantes incluyen, sin limitación, dióxido de titanio, óxido de cerio (CeO2), óxido de estaño (SnO2), dióxido de circonio (ZrO2) o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitativos de disolventes incluyen, sin limitación, agua, propilenglicol, alcohol etílico o combinaciones de los mismos.

Típicamente, un enjuague bucal según la invención puede comprender uno o más disolventes (del 40 % al 90 %), humectantes (del 0% al 10%), tensioactivos (del 0% al 5%), agentes aromatizantes (del 0,2% al 1 %), agentes edulcorantes (del 0,01 % al 1 %), agentes espesantes (del 0 % al 0,5 %), tampones (del 0 % al 1 %), agentes refrescantes (del 0 % al 0,3 %), agentes de enmascaramiento (del 0 % al 1 %) y agentes colorantes (del 0 % al 0,1 %).

Típicamente, una pulverización según la invención puede comprender uno o más disolventes (del 40 % al 90 %), humectantes (del 0% al 10%), tensioactivos (del 0% al 5%), agentes aromatizantes (del 0,2% al 1 %), agentes edulcorantes (del 0,01 % al 1 %), agentes espesantes (del 0 % al 0,5 %), tampones (del 0 % al 1 %), agentes refrescantes (del 0 % al 0,3 %) y agentes de enmascaramiento (del 0 % al 1 %).

Típicamente, una pasta de dientes según la invención puede comprender uno o más disolventes (del 5 % al 40 %), humectantes (del 10% al 60%), tensioactivos (del 1 % al 5%), agentes aromatizantes (del 0,01 % al 0,1 %), agentes edulcorantes (del 0,1 % al 0,5%), agentes espesantes (del 8% al 20%), tampones (del 0% al 5%), agentes refrescantes (del 0 % al 0,2 %), agentes de enmascaramiento (del 0 % al 0,01 %), agentes quelantes (del 0 % al 0,1 %), agentes abrasivos (del 1 % al 5 %) y agentes colorantes (del 0 % al 0,1 %).

Las composiciones bucales sólidas de la invención pueden prepararse según métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante mezcla física, granulación en húmedo, granulación en seco y/o compresión directa.

Como se ha mencionado anteriormente, la composición de la invención es útil en el tratamiento de la halitosis, gracias a su capacidad para neutralizar compuestos sulfurados volátiles (CSVs).

Para los fines de la invención, el término "tratamiento" de la enfermedad se refiere a detener o retrasar el progreso de la enfermedad, cuando la composición de la invención se usa en el sujeto que presenta síntomas de aparición de la enfermedad. El término "prevención" se refiere a detener o retrasar síntomas de aparición de la enfermedad, cuando la composición de la invención se usa en el sujeto que no presenta síntomas de aparición de la enfermedad pero que tiene un alto riesgo de aparición de la enfermedad.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención para su uso en la halitosis es una composición farmacéutica o veterinaria. En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención para su uso en la halitosis es una composición cosmética.

La invención también se refiere al uso de una cantidad efectiva de a) octenidina o una sal farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable de la misma, b) una fuente de iones de zinc y c) una fuente de iones fluoruro, para la fabricación de una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética como se ha definido anteriormente, para el tratamiento de la halitosis. También forma parte de la invención un método para el tratamiento de la halitosis, que comprende administrar por vía bucal una cantidad efectiva de la composición como se define en el primer aspecto, en un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano.

Adicionalmente, puesto que la composición de la invención también tiene buenas propiedades antimicrobianas, es útil para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades periodontales y la profilaxis de la caries dental.

En una realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención para su uso en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades periodontales y la profilaxis de la caries dental es una composición farmacéutica o veterinaria. En otra realización particular, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención para su uso en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades periodontales y la profilaxis de la caries dental es una composición cosmética.

En consecuencia, la invención también se refiere al uso de a) octenidina o una sal farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable de la misma, b) una fuente de iones de zinc y c) una fuente de iones fluoruro, para la fabricación de una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética como se ha definido anteriormente, para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades periodontales, gingivitis o placa dental. También forma parte de la invención un método para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades periodontales, gingivitis o placa dental, que comprende administrar por vía bucal una cantidad efectiva de la composición como se define en el primer aspecto, en un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano.

La invención también se refiere al uso de a) octenidina o una sal farmacéuticamente, veterinariamente o cosméticamente aceptable de la misma, b) una fuente de iones de zinc y c) una fuente de iones fluoruro, la composición como se define en el primer aspecto, para la fabricación de una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética como se ha definido anteriormente, para la profilaxis de la caries dental. También forma parte de la invención un método para la profilaxis de la caries dental, que comprende administrar por vía bucal una cantidad efectiva de la composición como se define en el primer aspecto, incluyendo un ser humano.

Además, la composición de la invención también puede usarse con fines cosméticos en general, para mejorar el aspecto dental y/o la sensación de boca fresca. Por tanto, también forma parte de la invención un método cosmético para el cuidado bucodental de un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto, incluyendo un ser humano, una cantidad efectiva de la composición del primer aspecto, junto con excipientes o vehículos cosméticamente aceptables.

El término "cosmético" tiene por objeto indicar un uso destinado, principalmente, a proporcionar un efecto estético y/o de confort, en particular, para mejorar el aspecto de los dientes y/o la sensación de boca fresca. En el contexto de la presente invención, cuando la composición de la invención se usa como agente de cuidado bucodental, no tiene por objeto incluir ningún uso terapéutico. El uso cosmético se dirige en particular a seres humanos que no tienen problemas o enfermedades dentales como, por ejemplo, halitosis, enfermedades periodontales, caries y similares. Cuando la composición de la invención se usa con fines cosméticos, forma parte de una composición cosmética tópica.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Además, la palabra “comprende” incluye el caso “consiste en”. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas.

EJEMPLOS

Composiciones bucales

Ejemplo 1: Composiciones de enjuague bucal

Ejemplo 1.1

Se preparó una composición de enjuague bucal de acuerdo con la presente invención que tiene los siguientes componentes:

La composición anterior se preparó siguiendo un procedimiento incluyendo las siguientes etapas:

1. En un reactor de capacidad suficiente, se introdujeron hidroxietilcelulosa y agua y se agitaron durante 20 min.

2. Todos los ingredientes del grupo 2 se añadieron sucesivamente al reactor.

3. La mezcla se agitó durante 30 min.

4. Los ingredientes del grupo 3 se disolvieron juntos (agitándolos durante 30 min) y la solución resultante se añadió al reactor.

5. La mezcla se agitó durante 30 min.

6. El pH se comprobó y se ajustó a 5,4-5,8 con ácido cítrico y la mezcla se agitó durante 30 min. La solución final se filtró.

Ejemplo 1.2:

Se preparó un enjuague bucal con la composición que se muestra a continuación siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.1.

Ejemplo 1.3:

Ejemplo comparativo 1.4 (sin fluoruro de sodio):

Ejemplo comparativo 1.5 (sin cloruro de zinc):

Ejemplo 2: Composición de pasta de dientes

Se preparó una composición de pasta de dientes de la invención que tenía los siguientes componentes:

La composición anterior se preparó mediante un procedimiento que incluye las siguientes etapas:

1. Se introdujeron el hidrolizado de almidón hidrogenado y agua en un reactor de capacidad suficiente y se agitaron durante 5 min.

2. Todos los ingredientes del grupo 2 de la tabla se añadieron sucesivamente, se agitaron y se homogeneizaron o dispersaron (turrax) durante 10 min.

3. Los ingredientes del grupo 3 se disolvieron juntos y se añadieron al reactor con agitación y al vacío ( 900 hPa (-0,9 bar)) durante 20 min.

4. Los ingredientes del grupo 4 se disolvieron juntos y se añadieron al reactor y la dispersión se agitó al vacío durante 30 min.

5. Los ingredientes del grupo 5 se añadieron sucesivamente al reactor y la dispersión se agitó al vacío.

6. Se añadió colorante al reactor.

7. Los ingredientes del grupo 7 se disolvieron y se añadieron al reactor y la dispersión se agitó al vacío durante 15 min.

8. Por último, se añadió cocamidopropil betaína al reactor y la dispersión se agitó al vacío durante 30 min.

Ejemplo 3: Composición de pulverización

Se preparó una composición de pulverización de acuerdo con la invención que tenía los siguientes componentes:

La composición anterior se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1.1.

Ensayos microbiológicos

Con el fin de determinar la actividad antimicrobiana de las composiciones de la invención, se realizaron dos tipos de ensayos:

• Estudios in vitro de soluciones orales de acuerdo con la invención frente a especies bacterianas individuales

• Estudios in vitro de enjuagues bucales de acuerdo con la invención frente a una biopelícula de múltiples especies

Estudios in vitro frente a especies bacterianas individuales

Se determinaron la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la concentración bactericida mínima (CBM) de las composiciones de los ejemplos 1.1 y 1.2 en especies bacterianas individuales por separado en: Escherichia coli; Enterococcus faecalis, Candida albicans, Streptococcus mutans y Streptococcus oralis.

La CIM se determinó usando un método de microdilución patrón según EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) y CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) (Clin Microbiol Infect 2006, 501-503; Clin Microbiol Infect 2003, ix-xv; Clin Microbiol Infect 2000, 503-508; J Pharm Analysis 2016, 6, 71-79). Para cada muestra ensayada se preparó un banco de dilución y para cada microorganismo y se determinó el valor de unidades formadoras de colonias por mililitro (ufc/ml) de un cultivo. El inóculo se ajustó siguiendo las directrices y se introdujo una concentración determinada en cada dilución. Los valores de CIM corresponden a concentraciones mínimas de muestra capaces de inhibir completamente el crecimiento visible de microorganismos.

Las CBM se determinaron usando un método de dilución patrón según EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) y CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)) (Clin Microbiol Infect 2006, 501-503; Clin Microbiol Infect 2000, 503-508; J Pharm Analysis 20l6, 6, 71-79), se sembraron alícuotas de 100 j l de las diluciones anteriores en medios sólidos hasta el valor de CIM. Las placas se incubaron en condiciones de crecimiento adecuadas, según las especies implicadas. La CBM de cada muestra ensayada, para cada microorganismo de estudio, corresponde a la concentración mínima de muestra capaz de inhibir completamente el crecimiento microbiano.

Los resultados obtenidos se muestran en las siguientes tablas:

No se observaron diferencias significativas entre las dos concentraciones de octenidina ensayadas. Ambas composiciones mostraron CIM y CBM buenas.

Estudios in vitro frente a biopelícula de múltiples especies

Para establecer la actividad antimicrobiana, se realizaron ensayos de viabilidad bacteriana in vitro sobre biopelículas de múltiples especies de microorganismos anaerobios asociados a la halitosis, en particular, bacterias anaerobias aerotolerantes (Streptococcus oralis) y bacterias anaerobias estrictas (Fusobacterium nucleatum y Prevotella intermedia).

La determinación del efecto de la composición del ejemplo 1.1 sobre la viabilidad bacteriana de microorganismos cultivados en biopelícula se realizó según el siguiente procedimiento experimental:

1. Las concentraciones de las suspensiones bacterianas se ajustaron mediante el uso de microscopía de fuerza atómica (MFA)

2. Una vez que se ajustaron las concentraciones, se preparó una suspensión bacteriana de múltiples especies y se inoculó en placas de 96 pocillos Costar.

3. Las placas se incubaron a 37 °C en condiciones anaeróbicas durante 96 horas.

4. Una vez que se formó la biopelícula, las bacterias se retiraron como plancton mediante lavado con una solución 1/4 de Ringer.

5. Los pocillos de tratamiento se llenaron con la muestra de ensayo y se incubaron durante 2-3 minutos.

6. Después de este tiempo, los pocillos se lavaron con Ringer 1/4 para retirar los residuos de la muestra de ensayo y se cuantificó la viabilidad microbiana de la biopelícula con la técnica CTC (cloruro de 5-ciano-2,3-ditolil tetrazolio) 7. El CTC se usa como un indicador redox de la actividad metabólica microbiana de bacterias aerotolerantes y anaerobias.

8. La reducción de CTC en todas las fases del crecimiento bacteriano genera un compuesto de color rojizo altamente insoluble y altamente fluorescente. La detección y cuantificación de este compuesto por absorbancia (450 nm) o por fluorescencia (pico de excitación: 480 nm; pico de emisión: 630 nm) permite la determinación de la viabilidad microbiana después de un procedimiento de desinfección.

Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla:

Este resultado muestra que la composición anterior disminuyó significativamente el porcentaje de bacterias implicadas en la enfermedad de la halitosis. En consecuencia, las composiciones de la invención son adecuadas como método de higiene bucodental para el mantenimiento de una microbiota bucal normal y la prevención de la halitosis.

Neutralización de azufre

Con el fin de estimar la acción de las composiciones de la invención sobre compuestos derivados de azufre (CSVs: compuestos sulfurados volátiles) responsables del mal olor en la halitosis, se midió el porcentaje de sulfuro de hidrógeno (H2S) neutralizado a partir de la combinación de 1 ml de una solución madre de H2S (0,6 mg/ml) con 5 ml de una composición de enjuague bucal según la invención.

La cuantificación se realizó por la absorbancia media de la solución resultante a 288 nm por triplicado. La cuantificación se realizó por interpolación en una línea de calibración:

• Abs 288 nm = 2,0065 - 1,51476 * mg de Sulfuros

• Coeficiente de correlación = -0,996725

Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla:

Los resultados muestran que las composiciones que contenían una sal de zinc fueron muy eficientes en el aumento del porcentaje de SH2 neutralizado.

Estudio de formación de manchas

El método se basa en el método in vitro descrito por Addy (1979) para evaluar la formación de manchas en los dientes producida por la adsorción de sustancias coloreadas de una infusión de té en un soporte acrílico debido a la presencia de antisépticos catiónicos como digluconato de clorhexidina o diclorhidrato de octenidina.

El método experimental utilizado fue el siguiente:

1. Se construyeron piezas de acrílico (PMMA (Perspex), 30 mm x 10 mm x 6 mm) para que encajasen en la celda del espectrofotómetro.

2. Las piezas se expusieron a diferentes soluciones (solución de té al 1 %) durante un tiempo controlado (60 min) a 37 °C.

3. Las muestras ensayadas se añadieron a la solución anterior a 37 °C durante 3-5 min. Se usó agua como control negativo y enjuague bucal de digluconato de clorhexidina al 0,12 % p/p como control positivo.

4. Después de eso, las muestras de ensayo se lavaron con agua (3-5 minutos).

5. Por último, la muestra de ensayo se secó a 50 °C (5 min).

Cada pieza de acrílico se expuso a todas las etapas 1-5 del procedimiento anterior seis veces. Después de eso, se determinó la absorbancia a 395 nm de cada trozo con un espectrofotómetro UV-VIS. El valor para la clorhexidina se ajustó al 100 %. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla:

Los resultados mostraron que la combinación de octenidina y sal de zinc sin NaF casi tuvo el mismo efecto en este modelo de formación de manchas in vitro que el agua (control negativo). Sorprendentemente, la presencia de fluoruro de sodio disminuyó significativamente el porcentaje de formación de manchas, incluso por debajo del valor del control negativo (agua).

Estudios de estabilidad

Se realizaron estudios de estabilidad con la muestra del ejemplo 1.1 en las siguientes condiciones de temperatura controlada:

- A 25 °C, 30 °C, 40 °C (1, 3 y 6 meses)

- A 50 °C (1 mes)

- A 25 °C y 30 °C (9, 12, 18, 24 y 36 meses).

En los tiempos de 1, 3 y 6 meses, se realizaron controles físicos, químicos/organolépticos y químicos (análisis de componentes). Los ensayos microbiológicos se realizaron solamente a 40 °C (6 meses) y 50 °C (1 mes). De acuerdo con los resultados obtenidos, se observó que la formulación de la invención era estable en las condiciones ensayadas.

REFERENCIAS CITADAS EN LA SOLICITUD

Addy M. et al., "An in vitro study of the role of dietary factors in the aetiology of tooth staining associated with the use of chorhexidine", J. Periodontal Res. 1979, 14, págs. 403-10

Beiswanger BB et al, "The clinical effects of a mouthrinse containing 0.1 % octenidine", J Dent Res. 1990, 69 (2), págs. 454-7

Kahlmeter G. et al, "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Technical Notes on antimicrobial susceptibility testing", Clinical Microbiology and Infection 2006, vol 12, número 6, págs. 501-3

"Determination of minimum inhibitory concentrations (MICs) of antibacterial agents by broth dilution", Clinical Microbiology and Infection 2003, vol. 9, número 8, págs. ix-xv

"Terminology relating to methods for the determination of susceptibility of bacteria to antimicrobial agents", Clinical Microbiology and Infection 2000, vol. 6, número 9, págs. 503-508

Balouiri M. et al., "Methods for in vitro evaluating antimicrobial activity: A revieW, Journal of Pharmaceutical Analysis 2016, 6, 71-79

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición bucal farmacéutica, veterinaria o cosmética que comprende una cantidad efectiva de:

c) una fuente de iones fluoruro,

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la octenidina está presente como diclorhidrato de octenidina.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la octenidina o su sal están comprendidas en una cantidad del 0,005 al 0,5 % en peso con respecto al peso total de la composición.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la fuente de iones de zinc se selecciona entre acetato de zinc, cloruro de zinc, pidolato de zinc, lactato de zinc y combinaciones de los mismos.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la fuente de iones de zinc está comprendida en una cantidad del 0,01 al 0,3 % en peso con respecto al peso total de la composición.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la fuente de iones fluoruro es fluoruro de sodio.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la fuente de iones fluoruro está comprendida en una cantidad del 0,01 al 1 % en peso con respecto al peso total de la composición.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que los excipientes o vehículos se seleccionan entre el grupo que consiste en aglutinantes, diluyentes, agentes quelantes, disgregantes, agentes espesantes o formadores de película, humectantes, edulcorantes, agentes abrasivos, agentes aromatizantes, agentes de enmascaramiento, agentes tampón, agentes refrescantes, agentes colorantes, tensioactivos, conservantes, lubricantes, opacificantes y disolventes.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende adicionalmente uno o más principios activos adicionales seleccionados entre agentes antimicrobianos, agentes antiplaca, agentes anticariogénicos, agentes regeneradores del tejido periodontal e hidratantes.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es un enjuague bucal, un colutorio bucal, un dentífrico, una pasta de dientes, un polvo de dientes, una solución oral, una pulverización, un gel dental, una dispersión a través de un chorro de agua, un refrescador del aliento o gárgaras.

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que es un enjuague bucal o una pulverización y en la que la fuente de iones fluoruro está comprendida en una cantidad del 0,02 al 0,15 % en peso con respecto al peso total de la composición.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que es una pasta de dientes en la que la fuente de iones fluoruro está comprendida en una cantidad del 0,2 al 1 % en peso con respecto al peso total de la composición.

13. Una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para su uso en el tratamiento de la halitosis o en la profilaxis de la caries dental.

14. Una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades periodontales, gingivitis o placa dental.

15. Uso cosmético de una composición cosmética como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, como agente de cuidado bucodental.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

• FR 3033700 A1 [0006]

Literatura diferente de patentes citada en la descripción

• J Periodontal Res., 1979, vol. 14, 403-410 [0006] • KAHLMETER G. et al. European Committee on An-• J Dent Res., 1990, vol. 69 (2), 454-7 [0006] timicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Techni-• Clin Microbiol Infect, 2006, 501-503 [0096] [0097] cal Notes on antimicrobial susceptibility testing.

• Clin Microbiol Infect, 2003, ix-xv [0096] Clinical Microbiology and Infection,

• Clin Microbiol Infect, 2000, 503-508 [0096] [0097] 2006, vol. 12 (6), 501-3 [0114]

• J Pharm Analysis, 2016, vol. 6, 71-79 [0096] [0097] • Determination of minimum inhibitory concentrations • ADDY M. et al. An in vitro study of the role of dietary (MICs) of antibacterial agents by broth dilution. factors in the aetiology of tooth staining associated Clinical Microbiology and Infection,

with the use of chorhexidine. J. Periodontal Res., 2003, vol. 9 (8), ix-xv [0114]

1979, vol. 14, 403-10 [0114] • Terminology relating to methods for the • BEISWANGER BB et al. The clinical effects of a determination of susceptibility of bacteria to mouthrinse containing 0.1% octenidine. J Dent Res., antimicrobial agents. Clinical Microbiology and 1990, vol. 69 (2), 454-7 [0114] Infection, 2000, vol. 6 (9), 503-508 [0114]

• BALOUIRI M. et al. Methods for in vitro evaluating antimicrobial activity: A review.

Journal of Pharmaceutical Analysis, 2016, vol. 6, 71

79 [0114]