ES2897671T3 - Sincronización del ritmo circadiano desincrónico del cortisol - Google Patents

Sincronización del ritmo circadiano desincrónico del cortisol Download PDF

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Abstract

Tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un ritmo circadiano de cortisol desincrónico en un paciente que padece de un ritmo circadiano de cortisol desincrónico, en donde el método comprende sincronizar el ritmo circadiano de cortisol del paciente administrando internamente al paciente una cantidad eficaz de tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Sincronización del ritmo circadiano desincrónico del cortisol
Campo de la invención
Las realizaciones de la invención se refieren de manera general a la sincronización del ritmo circadiano del cortisol de un paciente cuando el paciente padece un ritmo circadiano desincrónico del cortisol y, más particularmente, a la sincronización de los ritmos circadianos del cortisol en personas que padecen un trastorno que no es de 24 horas (no-24).
Antecedentes de la invención
El reloj corporal maestro controla la sincronización de muchos aspectos de la fisiología, el comportamiento y el metabolismo que muestran los ritmos diarios, incluyendo los ciclos de sueño y vigilia, la temperatura corporal, el estado de alerta y el rendimiento, los ritmos metabólicos y ciertas hormonas que muestran variaciones circadianas. Las salidas del núcleo supraquiasmático (SCN) controlan muchos ritmos endocrinos, incluyendo los de la secreción de melatonina por la glándula pineal, así como el control de la secreción de cortisol a través de los efectos sobre el hipotálamo, la pituitaria y las glándulas suprarrenales. Este reloj corporal maestro, localizado el SCN, genera espontáneamente ritmos de aproximadamente 24,5 horas. Estos ritmos que no son de 24 horas se sincronizan cada día con el ciclo día-noche de 24 horas mediante la luz, la principal señal de tiempo ambiental que es detectada por células especializadas en la retina y transmitida al SCN a través del tracto retino-hipotalámico. La incapacidad para detectar esta señal de luz, como ocurre en la mayoría de las personas totalmente ciegas, lleva a la incapacidad del reloj corporal maestro para reiniciarse diariamente y mantener la sincronización de un día de 24 horas.
Trastorno no de 24 horas
No-24, también referido como Trastorno de sueño-vigilia no de 24 horas (N24HSWD) o Trastorno no de 24 horas, es una indicación huérfana que afecta aproximadamente a de 65.000 a 95.000 personas en los Estados Unidos y 140.000 en Europa. El no-24 se produce cuando las personas, principalmente ciegas sin percepción de la luz, son incapaces desincronizar su marcapasos circadiano endógeno con el ciclo de luz/oscuridad de 24 horas. Sin luz como sincronizador, y debido a que el período del reloj interno es típicamente un poco más largo de 24 horas, los individuos con No-24 experimentan su impulso circadiano para iniciar la deriva del sueño cada vez más tarde cada día. Los individuos con No-24 tienen patrones anormales de sueño nocturno, acompañados de dificultad para mantenerse despiertos durante el día. No-24 lleva a un deterioro significativo, con efectos crónicos que afectan al funcionamiento social y ocupacional de estos individuos.
Además de los problemas para dormir a la hora deseada, las personas con No-24 experimentan somnolencia diurna excesiva que a menudo da como resultado siestas durante el día.
La gravedad de las quejas del sueño nocturno y/o las quejas de somnolencia diurna varía dependiendo en qué parte del ciclo se encuentre el reloj biológico del individuo con respecto a su horario social, laboral o de sueño. El "funcionamiento libre" del reloj da como resultado aproximadamente un ciclo repetido de 1 a 4 meses, el ciclo circadiano, donde el impulso circadiano para iniciar el sueño cambia continuamente un poco cada día (aproximadamente 15 minutos de media) hasta que el propio ciclo se repite. Inicialmente, cuando el ciclo circadiano se desincroniza con el ciclo día-noche de 24 horas, las personas con No-24 tienen dificultades para iniciar el sueño. A medida que pasa el tiempo, los ritmos circadianos internos de estos individuos se desincronizan 180 grados con el ciclo día-noche de 24 horas, lo que gradualmente hace que dormir por la noche sea prácticamente imposible.
Eventualmente, el ciclo de sueño-vigilia del individuo se alinea con la noche, y los individuos con "funcionamiento libre" pueden dormir bien durante un tiempo convencional o socialmente aceptable. Sin embargo, la alineación entre el ritmo circadiano interno y el ciclo día-noche de 24 horas es solo temporal.
Además del sueño nocturno cíclico y los problemas de somnolencia diurna, esta afección puede provocar cambios diarios perjudiciales en la temperatura corporal y la secreción de hormonas, puede provocar trastornos metabólicos y, a veces, se asocia con síntomas depresivos y trastornos del estado de ánimo.
Se estima que el 50-75% de las personas totalmente ciegas en los Estados Unidos (aproximadamente de 65.000 a 95.000) tienen No-24. Esta afección también puede afectar a las personas videntes. Sin embargo, rara vez se informan casos en esta población y se desconoce la tasa real de No-24 en la población general.
El objetivo final del tratamiento para las personas con No-24 es sincronizar sus ritmos circadianos en una relación de fase apropiada con el día de 24 horas de tal manera que tengan mayor somnolencia durante la noche y mayor vigilia durante el día.
Tasimelteon
El Tasimelteon es un regulador circadiano que se une específicamente a dos receptores de melatonina de alta afinidad, Mella (MT1R) y Mellb (MT2R). Estos receptores se encuentran en alta densidad en el núcleo supraquiasmático del cerebro (SCN), que se encarga de sincronizar nuestro ciclo de sueño/vigilia. Se ha demostrado que el Tasimelteon mejora los parámetros del sueño en estudios clínicos anteriores, que simulaban una desincronización del reloj circadiano. El Tasimelteon se ha estudiado hasta ahora en cientos de individuos y ha mostrado un buen perfil de tolerabilidad.
Hack et al., Journal of Biological Rhythms, vol. 18, N° 5, 2003, p. 420-429 describe los efectos de dosis bajas de 0,5 mg de melatonina en los ritmos circadianos de funcionamiento libre de sujetos ciegos. Lankford et al. Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 20, no.7, 2001, p. 987-993 describe la naturaleza y la prevalencia del insomnio y los tratamientos farmacológicos para el insomnio. Vanda Pharmaceuticals: "NCT01163032 - Efficacy and Safety of Tasimelteon Compared with Placebo in Totally Blind Subjects with Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder", 2011, p. 1-5, describe un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento de seis meses de doble máscara de tasimelteon o placebo en sujetos masculinos y femeninos con trastorno de sueño-vigilia que no es de 24 horas. "Vanda Pharmaceuticals Inc. Corporate Presentation", 2011, p.1-35 es una presentación corporativa de la compañía Vanda Pharmaceuticals Inc. Rajaratnam et al., Sleep, Allen Press, Lawrence, KS, US, vol. 29, N° Suppl. S, 2006, p. A54, Resumen N° 0159, describe un estudio sobre los efectos de VEC-162 en el ritmo circadiano humano y el sueño. Uchiyama et al., Sleep Medicine Clinic, 4, 2009, p. 195-211 describe el síndrome de sueño-vigilia no de 24 horas en pacientes videntes y ciegos. Sack et al., The New England Journal of Medicine, vol. 343, N° 15, 2000, p.1070-1077 describe la sincronización de los ritmos circadianos de funcionamiento libre por melatonina en personas ciegas. Salva et al., Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, p.1459-1470 describe los ritmos circadianos, la melatonina y la depresión.
Sumario de la invención
La invención se refiere a tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un ritmo circadiano de cortisol desincrónico en un paciente que padece un ritmo circadiano de cortisol desincrónico, en donde el método comprende sincronizar el ritmo circadiano de cortisol del paciente mediante la administración interna a el paciente una cantidad eficaz de tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones de esta invención se refieren a pacientes que padecen No-24, específicamente, por ejemplo, deriva de sueño posterior cada día, patrones anormales de sueño nocturno y/o dificultad para permanecer despierto durante el día, lo que en muchos casos lleva a un deterioro significativo, con efectos crónicos que impactan sobre el funcionamiento social y ocupacional de estos individuos, así como los posibles efectos negativos para la salud de la desalineación crónica.
Por tanto, en aspectos ilustrativos, en la presente se describe un método para determinar el período circadiano (t) en un sujeto humano, dicho método comprendiendo:
a) recoger por lo menos una muestra biológica del paciente durante cada uno de una pluralidad de intervalos de recogida regulares (CI) durante por lo menos dos sesiones de recogida, cada sesión de recogida tiene una duración de por lo menos 48 horas;
b) si se recogen múltiples muestras biológicas durante cada CI entonces, opcionalmente, agrupar físicamente todas las muestras recogidas dentro de un CI dado y, en tal caso, asignar un punto temporal de recogida para cada CI;
c) medir la cantidad (absoluta o concentración) de melatonina o de un sustituto de melatonina en cada una de las muestras o muestras agrupadas;
d) convertir opcionalmente la cantidad de melatonina o sustituto de melatonina en cada punto temporal de recogida en una tasa de producción;
e) analizar la cantidad de melatonina o sustituto de melatonina o la tasa de producción de melatonina o sustituto de melatonina en cada punto temporal de recogida para modelar el ciclo del paciente, incluyendo la acrofase, de la cantidad o producción de melatonina o sustituto de melatonina en cada día;
f) ajustar determinaciones de acrofase en serie a un modelo de regresión lineal ponderado para determinar t, en donde t = 24 pendiente.
Un aspecto ilustrativo adicional es un método para tratar a un paciente humano que presenta síntomas de No-24, dicho método comprendiendo determinar el t del paciente mediante el método descrito anteriormente, y que se describe adicionalmente a continuación, si el t del paciente es superior a 24 horas, entonces tratar la paciente administrando diariamente internamente al paciente una cantidad eficaz de un agonista de melatonina.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 es un ejemplo de un informe de un paciente que se ha determinado que no tiene un ritmo circadiano de funcionamiento libre en base a un análisis de aMT6s.
La FIG. 2 es un ejemplo de un informe de un paciente que se ha determinado que tiene un ritmo circadiano de funcionamiento libre en base a un análisis de aMT6s.
La FIG. 3 es un ejemplo de un informe de un paciente que se ha determinado que no tiene un ritmo circadiano libre en base a un análisis de cortisol.
La FIG. 4 es un ejemplo de un informe de un paciente que se ha determinado que tiene un ritmo circadiano de funcionamiento libre en base a un análisis de cortisol.
La FIG. 5 muestra una vía metabólica de tasimelteon y varios de sus metabolitos.
Las FIGS. 6-11 muestran gráficos del efecto de la coadministración de tasimelteon y fluvoxamina sobre la concentración de, respectivamente, tasimelteon, el metabolito M9, el metabolito M11, el metabolito M12, el metabolito M13 yel metabolito M14.
Las FIGS. 12-17 muestran gráficos del efecto del tabaquismo sobre la concentración de, respectivamente, tasimelteon, el metabolito M9, el metabolito M11, el metabolito M12, el metabolito M13yel metabolito M14.
Descripción detallada de la invención
El tasimelteon tiene el nombre químico: frans-N-[[2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)cicloprop-1il]metil]propanamida, tiene la estructura de Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
y se divulga en la US 5856529 y en la US 20090105333.
El tasimelteon es un polvo de color blanco a blanquecino con un punto de fusión de aproximadamente 78° C (DSC) y es muy soluble o libremente soluble en 95% de etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, isopropanol, polietilenglicoles (PEG-300 y PEG -400), y solo ligeramente soluble en agua. El pH nativo de una solución saturada de tasimelteon en agua es 8.5 y su solubilidad acuosa prácticamente no se ve afectada por el pH. El tasimelteon tiene 2-4 veces mayor afinidad por MT2R con respecto a MT1R. Su afinidad (Ki) para MT1R es de 0,3 a 0,4 y para MT2R, de 0,1 a 0,2. El tasimelteon es útil en la puesta en práctica de esta invención porque es un agonista de melatonina que se ha demostrado, entre otras actividades, para entrenar a pacientes que padecen No-24.
En aspectos relacionados, también se describe en la presente el uso de un metabolito de tasimelteon como agonista de melatonina. Los metabolitos de tasimelteon incluyen, por ejemplo, un análogo de fenol-ácido carboxílico (M9) y un análogo de hidroxipropil-fenol (M11). Cada uno se forma en seres humanos tras la administración oral de tasimelteon.
Específicamente, los aspectos descritos en la presente abarcan el uso de compuestos de Fórmula II o III incluyendo sales, solvatos e hidratos, en forma amorfa o cristalina. Las realizaciones de la invención incluyen sales y solvatos de tasimelteon, en forma amorfa o cristalina.
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Aunque en la presente se representa en la configuración R-trans, la divulgación comprende, no obstante, el uso de estereoisómeros del mismo, es decir, R-cis, S-trans y S-cis. Además, la divulgación comprende el uso de profármacos de tasimelteon o de compuestos de Fórmula II o de Fórmula III incluyendo, por ejemplo, ésteres de tales compuestos. El análisis que sigue se referirá al tasimelteon pero debe entenderse que los compuestos de Fórmula II y III también son útiles en la puesta en práctica de los aspectos descritos en la presente.
Los metabolitos de tasimelteon incluyen, por ejemplo, los descritos en “Preclinical Pharmacokinetics and Metabolism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist” por Vachharajani et al., J. Pharmaceutical Sci., 92(4):760-772. También pueden usarse en el método de esta divulgación los metabolitos activos de tasimelteon y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En el método de esta invención pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables de tasimelteon. Por ejemplo, además de los metabolitos de Fórmula II y III anteriores, los metabolitos de tasimelteon también incluyen los análogos monohidroxilados M13 de Fórmula IV, M12 de Fórmula V y M14 de Fórmula VI.
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Por tanto, es evidente que esta divulgación contempla la sincronización de pacientes que padecen de ritmo circadiano de funcionamiento libre a un ritmo circadiano de 24 horas mediante la administración de un regulador del ritmo circadiano (es decir, modificador del ritmo circadiano) capaz de avanzar en fase y/o sincronizar los ritmos circadianos, como un agonista de melatonina como tasimelteon o un metabolito activo de tasimelteon o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros agonistas de MT1R y MT2R, es decir, agonistas de melatonina, pueden tener efectos similares en el reloj corporal maestro. Entonces, por ejemplo, esta divulgación contempla además el uso de agonistas de melatonina como, pero no limitado a, melatonina, N-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)pirrolidin-3-il]-N-etilurea y compuestos estructuralmente relacionados como se divulga en la US 6.211.225, LY-156735 ((R)-N-(2-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-3il)propil)acetamida) (divulgado en la Patente de Estados Unidos N° 4.997.845), agomelatina (N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida) (divulgada en la Patente de Estados Unidos N° 5.225.442), ramelteón ((S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno-[5,4-b]furan-8-il)etil]propionamida), 2-fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-yodomelatonina y 6-cloromelatonina.
Los agonistas de melatonina adicionales incluyen, sin limitación, los enumerados en Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20050164987, específicamente: TAK-375 (ver Kato, K. et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000, 3 (Supl. 1): Abst P.03.130; ver también resúmenes de P.03.125 y P.03.127), CGP 52608 (1-(3-alil-4-oxotiazolidin-2-iliden)-4-met-hiltiosemicarbazona) (ver Missbach et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 13515-22), GR196429 (N-[2-[2,3,7,8-tetrahidro-1H-furo(2,3-g)indol-1-il] etil] acetamida) (ver Beresford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 285, 1239-1245), S20242 (N-[2-(7-metoxi naft-1-il)etil]propionamida) (ver Depres-Brummer et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 347, 57-66), S-23478 (ver Neuropharmacology, julio de 2000), S24268 (ver Naunyn Schmiedebergs Arch. Junio de 2003), S25150 (ver Naunyn Schmiedebergs Arch. Junio de 2003), GW-290569, luzindol (2-bencil-N-acetiltriptamina) (ver Patente de Estados Unidos N° 5.093.352), GR135531 (5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina) (ver Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20010047016), Compuesto de investigación de melatoninaA,
Agonista de melatonina A (ver IMSWorld R&D Focus agosto 2002), Análogo de melatonina B (ver Pharmaprojects agosto 1998), Agonista de melatonina C (ver Chem. Pharm. Bull. (Tokio) enero de 2002), Agonista de melatonina D (ver J. Pineal Research noviembre 2000), Agonista de melatonina E (ver Chem. Pharm. Bull. (Tokio) febrero de 2002), Agonista de melatonina F (ver Reprod. Nutr. Dev. Mayo de 1999), Agonista de melatonina G (ver J. Med. Chem. Octubre de 1993), Agonista de melatonina H (ver Famaco Marzo de 2000), Agonista de melatonina I (ver J. Med. Chem. Marzo de 2000), Análogo de melatonina J (ver Bioorg. Med. Chem. Lett. Marzo 2003), Análogo de melatonina K (ver MedAd News de septiembre de 2001), análogo de melatonina L, AH-001 (2-acetamido-8-metoxitetralina) (ver Patente de Estados Unidos N° 5.151.446), GG-012 (4-metoxi-2-(metilenpropilamida)indan) (ver Drijfhout et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 382, 157-66), Enol-3-IPA, m L-23 (N-2,4-dinitrofenil-5-metoxi-triptamina) (ver Patente de Estados Unidos N° 4.880.826), SL-18.1616, IP-100-9 (US 5580878), Péptido inductor del sueño A, AH-017 (ver Patente de Estados Unidos N° 5.151.446), AH-002 (8-metoxi-2-propionamido-tetralina) (ver Patente de Estados Unidos N° 5.151.446) e IP-101. Los metabolitos, profármacos, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y sales de los compuestos anteriores que son directa o indirectamente activos también pueden, por supuesto, usarse en la puesta en práctica de esta divulgación.
Se prefieren los agonistas de melatonina con un perfil de unión de MT1R y MT2R similar al de tasimelteon, que tiene una especificidad de 2 a 4 veces mayor por MT2R.
El tasimelteon puede sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica. La preparación de un producto intermedio de ciclopropilo 4-vinil-2,3-dihidrobenzofurano puede llevarse a cabo como se describe en US7754902.
Pueden prepararse profármacos, por ejemplo, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables mediante el ejercicio de una habilidad rutinaria en la técnica.
En pacientes que padecen de un No-24, los ritmos circadianos de melatonina y cortisol y el ciclo natural día/noche se desincronizan. Por ejemplo, en pacientes que padecen un ritmo circadiano de funcionamiento libre, las acrofases de melatonina y cortisol se producen más de 24 horas, por ejemplo, >24,1 horas, antes de la acrofase de melatonina y cortisol de cada día anterior, respectivamente, lo que da como resultado una desincronización durante días, semanas, o incluso meses, dependiendo de la duración del ritmo circadiano del paciente, antes de que los ciclos de melatonina, cortisol y día/noche se vuelvan a sincronizar temporalmente.
La desalineación crónica del cortisol se ha asociado con trastornos metabólicos, cardíacos, cognitivos, neurológicos, neoplásicos y hormonales. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, obesidad, depresión, alteraciones neurológicas.
Esta invención muestra que la sincronización del ritmo circadiano de la melatonina está vinculado a la sincronización del ritmo circadiano del cortisol.
Por tanto, en un aspecto, un aspecto ilustrativo de la invención proporciona tasimelteon para su uso en un método para llevar a un paciente que padece de un ritmo circadiano de cortisol anormal y, opcionalmente, un ritmo circadiano de melatonina anormal, a un ritmo circadiano de 24 horas administrando internamente al paciente una cantidad eficaz de tasimelteon.
Esta invención se refiere al tratamiento de trastornos asociados con un ritmo circadiano de cortisol desincrónico, es decir, un ritmo circadiano que no está sincronizado con el ciclo natural día/noche que comprende administrar internamente a un paciente que tiene un ritmo circadiano de cortisol desincrónico una cantidad eficaz de tasimelteon.
El método de tratamiento de No-24 (que incluye avance de fase y/o sincronización de melatonina y/o ritmo circadiano de cortisol) en un paciente que padece del mismo mediante la administración interna de una cantidad eficaz de tasimelteon como se describe en esta memoria descriptiva tiende a ser eficaz más a menudo en pacientes que tienen mayores cantidades de melatonina endógena. En otras palabras, la probabilidad de eficacia del tratamiento está relacionada con la cantidad de melatonina presente de manera natural en el cuerpo del paciente.
El método de tratamiento de No-24 (que incluye melatonina de avance de fase y/o ritmo circadiano de cortisol) en un paciente que padece del mismo mediante la administración interna de una cantidad eficaz de tasimelteon como se describe en esta memoria descriptiva tiende a ser eficaz más a menudo en pacientes cuyo ritmo circadiano antes del tratamiento (es decir, tau) está por debajo de cierto umbral. Dicho umbral puede ser, por ejemplo, 25,0 horas, 24,9 horas, 24,8 horas, 24,7 horas, 24,65 horas o 24,6 horas, de tal manera que la probabilidad de eficacia del tratamiento es mayor en el caso de pacientes cuya tau está por debajo del umbral.
Una agencia reguladora, un paciente, un proveedor de atención médica o un proveedor de seguros, o una cualquiera o más de tales entidades o personas, puede elegir una probabilidad de eficacia que sea suficiente para respaldar el inicio del tratamiento con tasimelteon. Por ejemplo, puede decidirse que si la probabilidad de eficacia es menor que una probabilidad umbral seleccionada, entonces el paciente no debe ser tratado con tasimelteon.
Alternativamente, tal probabilidad umbral puede usarse como un factor para determinar si se debe aplicar o no un estándar intensificado de monitorización de la eficacia y/o eventos adversos. Por ejemplo, puede decidirse que si la probabilidad de eficacia es menor que una probabilidad umbral seleccionada, entonces se examinará al paciente en busca de signos de eficacia y/o eventos adversos en el plazo de aproximadamente 6 a 9 semanas después del inicio del tratamiento. Tal monitorización intensificada también puede comprender una monitorización más frecuente y/o tolerancia disminuida por falta de eficacia aparente o por la aparición de efectos secundarios. Por ejemplo, si no hay evidencia de eficacia o si hay poca o si hay signos de eventos adversos, quizás incluso signos menores o tempranos, entonces el tratamiento con agonistas de melatonina puede suspenderse o modificarse. La monitorización intensificada puede incluir requerir a un paciente que mantenga un sueño diariamente lo que puede incluir, por ejemplo, recordar al paciente las horas de sueño y vigilia, la frecuencia y duración de las siestas, la latencia del sueño, la duración del sueño nocturno, etc., tales recordatorios siendo, pro ejemplo, por escrito, digitalmente o telefónicamente.
La eficacia para estos propósitos puede determinarse de varias maneras, que incluyen, por ejemplo, determinando la tau de un paciente después del inicio de la terapia y siguiendo por lo menos un ciclo circadiano completo durante el cual el paciente ha sido tratado, por ejemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 semanas después del inicio de la terapia, o examinando la salud física o emocional del paciente, por ejemplo, sometiendo al paciente a un examen físico o interrogándolo sobre los patrones de sueño, los efectos secundarios, las siestas diurnas, el bienestar general, etc.
A menos que se termine el tratamiento, puede decidirse, por ejemplo, que el paciente debe recibir una dosis diferente del agonista de melatonina o un agonista de melatonina diferente, por ejemplo, un agonista de melatonina diferente que tenga la actividad farmacológica, es decir, unión de MT1R y MT2R y afinidades de unión relativas, y ti/2, del tasimelteon.
La probabilidad umbral analizada anteriormente puede correlacionarse con una concentración umbral de melatonina en una muestra biológica tomada de un paciente. Por ejemplo, los niveles de melatonina pueden medirse directamente en muestras de sangre, plasma, orina, saliva, etc., y puede determinarse la concentración de melatonina que corresponde a una probabilidad umbral seleccionada. A la concentración de melatonina que corresponde a la probabilidad umbral seleccionada puede hacerse referencia como concentración umbral.
Los niveles de melatonina generalmente se determinan (1) midiendo la cantidad del metabolito urinario primario de la melatonina, 6-sulfatoximelatonina (aMT6s) recogida cada 2 a 8 horas durante un período de 24 a 48 horas, (2) midiendo los niveles de melatonina en muestras de saliva tomada cada 30 a 60 minutos bajo luz tenue, o (3) midiendo los niveles de melatonina en muestras de sangre tomadas con frecuencia, por ejemplo, cada 20 a 30 minutos. Tales métodos se resumen, por ejemplo, en Benloucif et al., J Clin Sleep Med, 4(1): 66-69 (2008).
Está dentro del conocimiento de la técnica usar cualquier sustituto de las concentraciones o tasas de producción de melatonina para determinar la longitud del ritmo de la melatonina, es decir, tau. Por ejemplo, como se describe específicamente en la presente, pueden usarse cantidades de aMT6s como sustituto de las cantidades de melatonina y puede usarse el ritmo circadiano de cortisol o el ritmo circadiano de aMT6s como sustituto del ritmo circadiano de melatonina, es decir, la duración del ritmo circadiano del cortisol puede ser un sustituto de la duración del ritmo circadiano de los aMT6s, que puede ser un sustituto de la duración del ritmo circadiano de la melatonina (es decir, tau). Alternativa o adicionalmente, puede usarse cortisol como tal sustituto de melatonina. La cantidad de melatonina puede medirse indirectamente, por ejemplo, midiendo las cantidades de un sustituto de melatonina, específicamente, aMT6s en muestras de orina, y usando tales cantidades para estimar la acrofase y las cantidades o concentraciones de aMT6s endógenas medias y máxima en sangre.
El sustituto de melatonina puede ser la tasa de producción de aMT6s según se determina midiendo las aMT6s en muestras de orina. En tal caso, la concentración umbral sería en realidad una tasa de excreción expresada, por ejemplo, en unidades de ng/h. Tal tasa puede determinarse midiendo la concentración de aMT6s en una alícuota de orina (ng/ml) y multiplicándola por volumen/tiempo (ml/h) del vacío urinario total del que se derivó la alícuota, como se explica con más detalle a continuación. Esta medida sustituta se usa solo por conveniencia y puede volverse a calcular fácilmente como la concentración de aMT6s en la orina y expresarse, por ejemplo, en unidades de ng/ml o como la cantidad absoluta de aMT6s en la orina y expresarse, por ejemplo, en unidades de ng o mg. Tales cantidades, ya sea que se expresen como tasas de excreción, concentraciones o pesos, también pueden convertirse en cantidades expresadas de manera similar de melatonina.
Por ejemplo, un paciente que tiene una tasa máxima de producción de aMT6s, es decir, una tasa de excreción, de 1500 ng/h en orina, es probable que responda al tasimelteon. Por lo tanto, la concentración umbral puede establecerse en 1500 ng/h de aMT6s. Alternativamente, la concentración umbral también puede establecerse en 2000 ng/h de aMT6s urinaria (por ejemplo, muestras de orina recogidas en intervalos de 4 horas y durante un período de sueño nocturno) o cualquier número conveniente entre ellos, por ejemplo, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 o 1950 ng/h. Alternativamente, la concentración umbral también puede establecerse en más de 2000 ng/h de aMT6s urinaria, por ejemplo, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 ng/h.
Una concentración umbral de 1500 ng/h de aMT6s indica una probabilidad de más del 50% de que un paciente dado responda al tratamiento, es decir, se espera que más del 50% de una población de pacientes que tiene una concentración máxima de aMT6s urinaria (o la concentración de melatonina que es equivalente a la misma en otra muestra biológica) respondan al tratamiento. En base a los resultados del estudio informados anteriormente, se espera que más de aproximadamente el 75%, o incluso más de aproximadamente el 80% o el 90% de los pacientes respondan si tienen tasas máximas de producción de aMT6s urinaria (o las concentraciones de melatonina correspondientes en una muestra biológica) de 1500 ng/h o 2000 ng/h.
Si se usan los niveles de melatonina endógena para predecir la probabilidad de respuesta del paciente y no para la determinación de tau, entonces no es necesario determinar la tasa de excreción de aMT6s en puntos temporales, o períodos de puntos temporales, a lo largo de un día completo. En cambio, por ejemplo, la cantidad de melatonina, según se infiere de aMT6s en la orina, puede medirse en la orina recogida y agruparse en un solo lote durante un período de 24 horas o incluso durante un período más corto. De hecho, los niveles de melatonina indicados por la aMT6s en la orina o directamente como melatonina en, por ejemplo, sangre o saliva, pueden medirse en puntos temporales dados una o varias veces al día.
La capacidad de predecir la probabilidad de respuesta al fármaco es muy importante para los proveedores de atención médica, por ejemplo, médicos y pacientes, así como para los proveedores de reembolsos de atención médica, por ejemplo, proveedores de seguros de medicamentos recetados. Por tanto, antes del inicio del tratamiento de No-24 con un agonista de melatonina, por ejemplo, tasimelteon, puede analizarse al paciente para determinar sus niveles de melatonina endógena, en particular, su concentración máxima de melatonina. Tales pruebas pueden llevarse a cabo usando una muestra biológica, por ejemplo, orina, sangre, plasma o saliva usando las metodologías descritas anteriormente o cualquier otra metodología. Como el método descrito en la presente proporciona una probabilidad de respuesta, el método para determinar la concentración máxima de melatonina no requiere precisión. Es suficiente que proporcione una estimación dentro de, por ejemplo, el 20%, en cuyo caso, si la concentración umbral se establece en 2000 ng/h de aMT6s urinaria, se considerará que un paciente probablemente responderá si se determina que la excreción máxima de aMT6s en la orina del paciente es de 1600 ng/h o más alta. Incluso puede ser aceptable una precisión menor, por ejemplo, dentro del 25% o del 30%. Como en el caso de la determinación de tau, también pueden usarse otros sustitutos de los niveles de melatonina endógena.
Un aspecto adicional de esta divulgación surge del hecho de que se sabe que ciertos agentes terapéuticos reducen los niveles endógenos de melatonina. Entre dichos agentes destacan los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos, a los que se hace referencia comúnmente como "betabloqueantes", que se prescriben comúnmente para el tratamiento de arritmias cardíacas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión. Los betabloqueantes incluyen, por ejemplo, alprenolol, altenolol, carvedilol, metoprolol y propanolol, por nombrar algunos.
Por tanto, esta divulgación comprende clasificar a los pacientes No-24 que están recibiendo terapia con betabloqueantes como respondedores deficientes a la terapia con agonistas de melatonina, en los que dichos pacientes pueden no estar sujetos a una determinación de la concentración máxima de melatonina sino que, en cambio, pueden ser tratados como si sus concentraciones de melatonina estuviesen por debajo de una concentración umbral. Otros factores que pueden tener un efecto adverso sobre la eficacia son los AINE y la luz.
A un paciente con No-4 se le puede indicar que se someta a una determinación de la concentración de melatonina porque está siendo tratado con una terapia con betabloqueantes para determinar si la terapia con betabloqueantes de hecho está provocando que el nivel máximo de melatonina del paciente caiga por debajo de una concentración umbral.
Los niveles de melatonina en plasma o la terapia con betabloqueantes, o ambos, pueden usarse como predictores de eficacia en combinación con otros marcadores de eficacia o eventos adversos. Entonces, por ejemplo, esta divulgación comprende tratar a un paciente que padece No-24 con tasimelteon si el paciente tiene niveles máximos de melatonina correspondientes a 1500 ng/h (o 2000 ng/h) de aMT6s en la orina recogida durante períodos de 4 horas o durante el período de sueño nocturno y si el paciente es positivo para uno o más marcadores de eficacia adicionales. La incorporación de dicho marcador o marcadores de eficacia adicionales puede mejorar la capacidad de un proveedor de atención médica para evaluar la probabilidad de que un paciente que padece de un ritmo circadiano no de 24 horas se beneficie del tratamiento con un agonista de melatonina como tasimelteon.
También se describe en la presente un sistema basado en ordenador que recibe información sobre una prescripción de tasimelteon y funciona para asociar esa información con información sobre los niveles de melatonina endógenos del paciente para generar un informe que indique una probabilidad de eficacia o para generar un informe que indique que está indicada una dosis mayor o menor de tasimelteon, por ejemplo, <20 mg/d o> 20 mg/d.
Puede diagnosticarse a los pacientes que padecen No-24 estimando el período circadiano de cada paciente (tau). A los pacientes cuya tau supera las 24 horas se les diagnostica No-24. Por tanto, en general, los pacientes con No-24 que pueden beneficiarse del tratamiento con tasimelteon tienen tau, como puede determinarse analizando el ritmo circadiano de aMT6s o cortisol, que es más largo de 24 horas, por ejemplo, más de aproximadamente 0,1 horas más de 24 horas y, en algunos casos, por lo menos aproximadamente 0,2, 0,3, 0,4 y tan grande como aproximadamente 1,4 horas más de 24 horas. Como se analiza en la presente, puede usarse el ritmo circadiano de cortisol en lugar o además del ritmo de aMT6s, aunque los cálculos del ritmo circadiano de cortisol pueden ser un poco menos precisos en el sentido de que los datos recopilados a partir de análisis de una población de pacientes pueden mostrar una mayor desviación estándar.
Para monitorizar los ciclos de melatonina circulante en un sujeto, es conveniente analizar los niveles del principal metabolito de la melatonina, que es la 6-sulfatoximelatonina (aMT6s) en la orina, ya que su patrón de producción se correlaciona estrechamente con los niveles de melatonina circulante. Sin embargo, esta divulgación contempla la medición de los niveles de aMT6s en otras muestras corporales como sangre, por ejemplo, plasma o saliva y también contempla la medición directa de melatonina o de otros sustitutos de los niveles de melatonina. Está dentro del conocimiento de la técnica correlacionar los niveles de tasimelteon o metabolitos de tasimelteon en otras muestras corporales (es decir, distintas de aMT6s en la orina) con los niveles de melatonina circulante. Por ejemplo, pueden usarse las cantidades de cortisol en sangre u orina de una manera similar al uso de aMT6s para determinar tau.
Un protocolo útil para estimar la tau en candidatos para pruebas clínicas para el tratamiento de No-24, cuyo método puede aplicarse al diagnóstico de No-24 en un paciente determinado, es el siguiente:
Cada sujeto se someterá a cuatro sesiones de recogida de orina de 48 horas en los días nominales 7, 14, 21 y 28.
Durante cada sesión, se registrará el inicio de la sesión y el tiempo de cada micción. Se agruparán la orina recogida durante períodos de 4 horas (con el primer período de recogida de 4 horas del día comenzando a la hora programada para despertarse), o aproximadamente 8 horas durante el sueño, (el "intervalo de recogida"); por tanto, los sujetos tendrán un total de 10 intervalos de recogida de orina durante cada período de 48 horas. Una enfermera del estudio determinará el volumen de orina recogido durante cada intervalo (la orina se transferirá a un cilindro graduado) y se analizará una alícuota para aMT6s.
Para cada intervalo de recogida, se usará la hora de inicio y finalización del intervalo para determinar el punto medio y la duración del intervalo. La hora de inicio de un intervalo dado se define como el último momento de micción del intervalo de recogida de 4 horas (u 8 horas) anterior; el tiempo de finalización de un intervalo dado se define como el último momento de micción dentro del intervalo de recogida.
La masa del metabolito primario de la melatonina (aMT6s) excretada durante el intervalo se determinará como el producto de la concentración de aMT6s y el volumen de orina. La tasa de excreción de aMT6s se determinará como la masa de aMT6s excretada dividida por la duración del intervalo. Esta tasa se asociará con el punto medio del intervalo, referenciado a la medianoche anterior antes del inicio del primer intervalo en esa sesión.
Por ejemplo, si un intervalo de recogida en el día 27 va de las 9:00 AM a la 1:00 PM (y el paciente tiene una micción exactamente a las 9:00 AM y una micción exactamente a la 1 PM), al punto medio de ese intervalo se le asignará un valor de 11.0. A un intervalo comparable al día siguiente de esa sesión se le asignaría un valor de 35,0.
Para adaptarse a los cambios en la hora del reloj debido a los cambios en el horario de verano, no se realizarán recolegidas de orina en un día en que cambie el reloj. Para la detección, habrá ocasiones en las que las 4 semanas diferentes en las que se realizan las recogidas de orina abarcarán un cambio en la hora del reloj. Por lo tanto, todos los tiempos de recogida de orina se trasladarán automáticamente a la hora estándar local para los cálculos y luego se volverán a trasladar al horario de verano con propósitos de información, si corresponde.
En ciertas situaciones, las recogidas de orina o su registro estarán incompletas. Se invocarán los siguientes procedimientos para solucionar este problema:
1. Si un sujeto no marca el tiempo de una micción, no se tomará ninguna acción si hay varias micciones con marcas temporales dentro de un intervalo.
2. Si solo hay una micción en un intervalo de recogida, y el paciente no puede recordar la hora de la micción, el período completo de recogida de 48 horas se excluirá del análisis y se le requerirá al sujeto que recoja 48 horas adicionales de orina después del día 28. No sería posible determinar con precisión a qué intervalo de recogida pertenece la orina sin marcar. En consecuencia, la asignación apropiada de las horas de inicio y finalización para todos los intervalos de recogida sería cuestionable.
3. Si el paciente descarta una micción pero se conoce el tiempo de la micción, la duración asociada con esa micción (tiempo de la micción menos el tiempo de la micción anterior) se restará de la duración total asociada con ese intervalo. Esta duración modificada se usará para calcular la tasa de excreción de aMT6s. Si una muestra descartada es o la primera o la última de las muestras en un intervalo, el punto medio de ese intervalo se calculará sin considerar esa muestra.
4. Si hay menos de 4 muestras disponibles para una sesión de recogida de 48 horas, el ajuste del coseno se verá comprometido (grados de libertad inadecuados). En consecuencia, no se determinará la acrofase si se dispone de menos de cuatro muestras.
Para cada sesión, la acrofase se determinará ajustando un coseno a los datos de esa sesión usando regresión no lineal no ponderada. El ajuste se realizará usando un algoritmo de ajuste de mínimos cuadrados no lineal. El proceso de ajuste estimará el cambio de fase, mesor y amplitud y sus respectivos errores estándar; el período del coseno se fijará en 24 horas. Aunque se presume que estos sujetos tienen una tau >24 horas, los intentos de estimar la tau llevaron a resultados consistentemente pobres con múltiples conjuntos de datos de prueba. Steven Lockley, Ph.D., un experto en el campo usa este enfoque.
La acrofase se determinará como el módulo de cambio de fase de 24 horas.
Si los valores de la acrofase están disponibles para tres o más sesiones, la tau se calculará usando el siguiente procedimiento:
1. La acrofase se volverá a calcular con respecto al día 0 (24 • día de inicio para cada sesión acrofase).
2. Se realizará una regresión de estos valores con respecto al día de inicio de cada sesión usando regresión lineal ponderada. La ponderación será por el cuadrado inverso del error estándar asociado con la estimación de la acrofase para cada sesión.
Por tanto, en la presente se describe un método para determinar el ritmo circadiano de un paciente (tau) y para tratar a un paciente con un agonista de melatonina, en particular, tasimelteon, en base a la tau de ese paciente.
El método para determinar la tau y tratar a un paciente basándose en la tau del paciente, en particular, puede basarse en el tiempo de la acrofase de aMT6s, comprende los pasos (a) a (f), como sigue:
a) recoger por lo menos una muestra biológica del paciente durante cada uno de una pluralidad de intervalos regulares de recogida (CI) durante por lo menos dos sesiones de recogida, cada sesión de recogida teniendo una duración de por lo menos 48 horas;
b) si se recogen múltiples muestras biológicas (es decir, muestras del mismo tipo) durante cada CI, entonces, opcionalmente, agrupar físicamente todas las muestras recogidas dentro de un CI dado y, en tal caso, asignar un punto temporal de recogida para cada CI;
c) medir la cantidad (absoluta o concentración) de melatonina o de un sustituto de melatonina en cada una de las muestras o muestras agrupadas;
d) opcionalmente convertir la cantidad de melatonina o sustituto de melatonina en cada punto temporal de recogida en una tasa de producción;
e) someter la cantidad de melatonina o sustituto de melatonina o la tasa de producción de melatonina o sustituto de melatonina en cada punto temporal de recogida a un análisis de cosinor para modelar el ciclo del paciente, incluyendo la acrofase, de la cantidad o producción de melatonina o sustituto de melatonina en cada día;
f) ajustar determinaciones de acrofase en serie a un modelo de regresión lineal ponderado para determinar tau (t), en donde t = 24 pendiente.
Aunque anteriormente se menciona el análisis de cosinor, se apreciará que pueden usarse otros métodos, por ejemplo, un análisis de ajuste de 2 armónicos, en particular, para el análisis del ritmo de cortisol.
Después de tal determinación de t, un paciente puede ser tratado con un agonista de melatonina, por ejemplo, tasimelteon, como se describe en el paso (g), como sigue:
g) si el t del paciente es de más de 24 horas, entonces:
(i) proyectar la acrofase del paciente para cada uno de por lo menos 30 días después del Día 2 de la sesión de recogida final añadiendo t a la acrofase de dicho Día 2 final y a cada día posterior y
(ii) tratar al paciente mediante la administración interna diaria al paciente de una cantidad eficaz del agonista de melatonina antes de dormir, comenzando en la noche del Día óptimo de inicio de tratamiento, o en una noche dentro de la ventana óptima de inicio del tratamiento, durante un ciclo circadiano siguiente.
El día óptimo de inicio de tratamiento es el día en el que se espera que el tiempo de sueño del paciente sea el más cercano al que tendría si el paciente tuviera una tau normal, es decir, de 24 horas, es decir, <24,1 h. Dicho día es generalmente el día de la noche en el que se proyecta que la acrofase de melatonina (o sustituto de melatonina) del paciente sea la acrofase óptima, es decir, el momento en el que se produciría la acrofase si el paciente tuviera un ritmo circadiano normal. No es necesario iniciar el tratamiento precisamente en el día óptimo de inicio del tratamiento, pero se recomienda que el tratamiento se inicie en ese día o dentro de un intervalo de días en cualquier lado de dicho día, a dicho intervalo se hace referencia en la presente como Ventana Óptima de Inicio del Tratamiento. Dicha ventana comprende generalmente el día óptimo de inicio de tratamiento y (a) los días inmediatamente siguientes en los que se prevé que se produzca la acrofase de melatonina (o sustituto) no más tarde de aproximadamente 3,5 horas (por ejemplo, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas) más tarde que la acrofase de melatonina (o sustituto) óptima y (b) los días inmediatamente anteriores en los que se proyecta que se produzca la acrofase de melatonina (o sustituto) no antes de 5 horas antes que la acrofase de melatonina (o sustituto) óptima.
En aras de la conveniencia, la ventana óptima de inicio de tratamiento puede definirse convenientemente como un número establecido de días antes y después del día óptimo de inicio de tratamiento proyectado, por ejemplo, 2 días antes y 2 días después, para una ventana óptima de inicio de tratamiento definida que comprende un total de 5 días. Tal ventana se ilustra en la Figura 2 en donde el primer día óptimo de inicio de tratamiento es el 4 de diciembre de 2010 y la ventana óptima de inicio de tratamiento se define por conveniencia entre el 2 de diciembre de 2010 y el 6 de diciembre de 2010.
Sin embargo, se apreciará que la ventana puede personalizarse como se ha resumido anteriormente en función de la tau de un paciente determinado, es decir, dependiendo de cómo de rápido se está ejecutando el ritmo circadiano de un paciente, de tal manera que un paciente con un ritmo circadiano de movimiento relativamente rápido tendrá una ventana óptima más estrecha que la de un paciente con un ritmo circadiano de movimiento relativamente lento.
La monitorización normal puede comprender el paso (h), como sigue:
h) después de un período de tratamiento de por lo menos un ciclo circadiano completo (basado en la tau anterior al tratamiento del paciente) evaluando la sincronización de la siguiente manera:
(i) Si t es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza las 24,0 horas, se considera que el paciente está sincronizado a un día de 24 horas;
(ii) Si las dos últimas estimaciones de acrofase están dentro del intervalo objetivo, es decir, -2 a 6 horas desde la acrofase óptima, y las desviaciones estándar de estas dos acrofase se superponen, entonces, tomar una muestra biológica adicional y volver a calcular t en base a las últimas tres estimaciones de acrofase (las dos originales la adicional) y si tau es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza 24,0 horas, se considera que el paciente está incluido en un día de 24 horas;
(iii) Si t >= 24,1 horas o el intervalo de confianza del 95% no supera las 24,0 horas, se vuelve a realizar la prueba al paciente.
La duración de un ciclo circadiano completo variará dependiendo de la velocidad a la que un paciente determinado esté funcionando libremente. Por ejemplo, con referencia a la Figura 2, un paciente que tiene una tau de 24,6 horas completará un ciclo circadiano en aproximadamente 39 días (por ejemplo, del 4 de diciembre de 2010 al 13 de enero de 2011). Un paciente con un ritmo más lento, por ejemplo, tau = 24,5, tendrá un ciclo más largo y, al contrario, un paciente con un ritmo más rápido, por ejemplo, tau = 24,7, tendrá un ciclo más corto.
La determinación de tau y el método de tratamiento descritos generalmente con anterioridad pueden comprender una cualquiera o cualquier combinación de dos o más de las siguientes limitaciones:
1. Las cantidades de melatonina se miden indirectamente midiendo las cantidades de un sustituto de melatonina, siendo dicho sustituto aMT6s.
2. la muestra biológica es orina, toda la orina recogida durante un CI dado se agrupa físicamente y el punto medio del CI se asigna como el punto temporal de recogida para ese CI.
3. Cada CI durante el tiempo de vigilia es de 4 horas y el tiempo de sueño es un CI único, siempre que las muestras no se recojan durante las primeras cuatro horas de cada sesión de recogida o, si se recogen, no se usen en la determinación de tau.
4. El punto temporal de recogida para cada CI se define como el punto medio entre el momento del último vaciado de orina en el CI inmediatamente anterior a un CI dado y el último vaciado de orina en el CI dado.
5. Hay 4 Sesiones de Recogida.
6. Hay 48 horas en cada Sesión de Recogida.
7. Las sesiones de recogida se realizan una vez por semana.
8. El Día óptimo de inicio de tratamiento es el día de la noche en el que se proyecta que la acrofase de melatonina o sustituto de melatonina sea la acrofase óptima.
9. La acrofase óptima es el momento en el que se proyecta que la acrofase de aMT6s se acercará más y no más tarde de aproximadamente 3,5 horas antes de la hora de despertar objetivo del paciente.
10. La ventana óptima de inicio de tratamiento comprende el día óptimo de inicio de tratamiento y (a) los días inmediatamente siguientes en los que se prevé que la acrofase de melatonina se produzca a más tardar 3 horas más tarde de la acrofase óptima y (b) los días inmediatamente anteriores en los que se prevé que la acrofase de melatonina se produzca no antes de 5 horas antes que la acrofase óptima. En tales casos, puede usarse cortisol en lugar de aMT6s con un ajuste para tener en cuenta la diferencia entre el ritmo circadiano del cortisol y el ritmo circadiano de aMT6s.
11. El tratamiento comprende la administración interna de una cantidad eficaz de tasimelteon una vez al día, siendo el tiempo de administración aproximadamente 5 horas antes del momento de la acrofase de aMT6s óptima, y en donde el tratamiento se continúa diariamente durante por lo menos un ciclo circadiano completo. En tales casos, puede usarse cortisol en lugar de aMT6s con un ajuste para tener en cuenta la diferencia entre el ritmo circadiano del cortisol y el ritmo circadiano de aMT6s.
12. Las cantidades de melatonina o sustituto de melatonina se miden en unidades absolutas o en unidades de concentración.
13. La cantidad de melatonina o sustituto de melatonina en la muestra biológica se determina como el producto de la concentración de aMT6s (masa/volumen) y el volumen de la muestra biológica.
14. La tasa de producción de melatonina o sustituto de melatonina se determina como la masa de melatonina o sustituto de melatonina producida y recogida durante cada CI dividida por la duración del CI.
15. La tasa de producción se expresa en g/h.
16. No se recogen muestras en un día en que el reloj cambia hacia o desde el horario de verano (DST) y, si las sesiones de recogida abarcan un cambio en la hora del reloj, todos los puntos de recogida se trasladan a la hora estándar local para los cálculos y luego se trasladan de nuevo al horario de verano o al horario estándar, según sea apropiado, para propósitos de elaboración de informes.
17. El paciente recoge las muestras en un recipiente de recogida de muestras y las envía a un laboratorio para su análisis, por ejemplo, un laboratorio de diagnóstico.
18. El paciente registra la fecha y hora de cada toma de muestra en una etiqueta que se ha fijado previamente al recipiente de recogida o que es aplicada por el paciente al recipiente de recogida.
19. La fecha y la hora de cada recogida están impresas en la etiqueta con el reloj de marca temporal.
20. la muestra biológica es orina y las cantidades de melatonina se miden indirectamente midiendo las cantidades de aMT6s y
en donde si las recolecciones de orina o sus registros están incompletos, entonces:
(i) si un paciente no marca el tiempo de una micción, no se tomará ninguna acción si hay varias micciones con marcas temporales dentro de un IC;
(ii) si solo hay una micción en un CI y el paciente no puede recordar la hora de la micción, entonces se excluye del análisis toda la sesión de recogida de 48 horas y se lleva a cabo una sesión de recogida adicional;
(iii) si el paciente descarta una micción pero se conoce el momento de la micción, la duración asociada con esa micción (tiempo de la micción menos el tiempo de la micción anterior) se resta de la duración total asociada con ese CI y se usa la duración modificada para calcular la tasa de producción de aMT6s, pero si una muestra descartada es la primera o la última de las muestras en un CI dado, entonces el punto medio de ese CI se calculará sin considerar esa muestra;
siempre que, si hay menos de 4 muestras disponibles para una sesión de recogida, no se determinará una acrofase para esa sesión de recogida.
21. En el paso (h), si t >= 24,1 horas o el intervalo de confianza del 95% no cruza las 24,0 horas, entonces se continúa el tratamiento y se vuelve a evaluar al paciente después de un segundo ciclo circadiano completo. 22. En el paso (g), si el t del paciente es superior a 24 horas, por ejemplo, t >= 24,1 horas, se proyecta la acrofase del paciente para cada uno de los 90 días después del día 2 de la sesión de recogida final.
23. Se extrae aMT6s o cortisol de muestras de orina agrupadas mediante extracción en fase sólida, los extractos se evaporan hasta la sequedad, el residuo se reconstituye luego con solvente y la solución se analiza mediante HPLC-MS, un ensayo de unión de anticuerpos u otra técnica analítica.
Por tanto, un ejemplo ilustrativo particular de un método para determinar tau y posteriormente tratar a un paciente que se determina que tiene un ritmo circadiano de funcionamiento libre es el siguiente:
a) recoger y, si hay más de uno, agrupar físicamente muestras de orina del paciente durante cada uno de los 9 intervalos de recogida (CI) durante cuatro sesiones de recogida de 48 horas semanales, siendo tales 9 CI CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, CI7, CI8, CI9 y CI10, como sigue:
CI1: período de 4 horas que comienza aproximadamente al inicio de la hora de despertar del día 1 de la primera sesión de recogida;
CI2: período de 4 horas que comienza al final de CI1;
CI3: período de 4 horas que comienza al final de C12;
CI4: período de 4 horas que comienza al final de CI3;
CI5: durante la noche, es decir, tiempo para dormir (aproximadamente 8 horas),
CI6: período de 4 horas que comienza aproximadamente al inicio de la hora de despertar del día 2 de la sesión de recogida;
CI7: período de 4 horas que comienza al final de CI6;
CI8: período de 4 horas que comienza al final de CI7;
CI9: período de 4 horas que comienza al final de CI8;
CI10: durante la noche, es decir, hora de dormir (aproximadamente 8 horas),
b) (i) opcionalmente recoger y descartar muestras durante CI1 y (ii) asignar el punto medio entre la última micción de cada CI inmediatamente anterior a un CI posterior dado y la última micción del CI posterior dado como el punto temporal de recogida para cada uno de Ci2, CI3, CI4, Ci5, CI6, CI7, CI8, CI9 y CI10;
c) medir la cantidad de aMT6s o cortisol en cada una de las diez muestras;
d) convertir la cantidad medida de aMT6s o cortisol en cada punto temporal de recogida en una tasa de producción;
e) someter la tasa de aMT6s o la tasa de producción de cortisol en cada punto temporal de recogida a un análisis de cosinor para modelar los ciclos, incluyendo la acrofase, de producción de aMT6s o cortisol en cada día; f) ajustar determinaciones de acrofase en serie a un modelo de regresión lineal ponderado para determinar el período circadiano (t), en donde t = 24 pendiente (p </= 0,05);
g) si el t del paciente es superior a 24 horas, entonces:
(i) proyectar la acrofase del paciente para cada uno de los 90 días siguientes al Día 2 de la sesión de recogida final añadiendo t a la acrofase de dicho Día 2 final y a cada día posterior y
(ii) tratar al paciente mediante la administración interna diaria al paciente de una cantidad eficaz de tasimelteon antes de la hora de dormir, comenzando en la noche del día óptimo de inicio de tratamiento, o en una noche diferente dentro de la ventana óptima de inicio del tratamiento, durante el siguiente ciclo circadiano sucesivo.
h) Después de un período de tratamiento de un ciclo circadiano completo, evaluar la sincronización de la siguiente manera:
(i) si t es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza las 24,0 horas, se considera que el paciente está incluido en un día de 24 horas;
(ii) si las dos últimas estimaciones de acrofase están dentro del intervalo objetivo, es decir, -2 a 6 horas desde la acrofase óptima, y las desviaciones estándar de estas dos acrofase se superponen, entonces, tomar una recogida de orina adicional de 48 horas y recalcular t en base a las últimas tres estimaciones de acrofase (las dos originales la adicional) y si tau es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza 24,0 horas, se considera que el paciente está sincronizado en un día de 24 horas;
(iii) si t >= 24,1 horas o el intervalo de confianza del 95% no supera las 24,0 horas, se vuelve a analizar al paciente con cuatro recogidas de orina de 48 horas adicionales programadas comenzando 1 ciclo circadiano desde la primera recogida.
Resultará evidente que en los métodos de recogida y análisis de orina que pueden usarse en la puesta práctica de aspectos de esta divulgación, no es esencial usar todo el volumen de orina recogido durante cada intervalo de recogida.
El método de tratamiento de No-24 administrando internamente una cantidad eficaz de un agonista de melatonina, en particular, tasimelteon, no depende del método para diagnosticar o monitorizar a los pacientes. En cambio, dicho método de tratamiento es útil para tratar a pacientes con No-24, independientemente de cómo se diagnostique. De manera similar, pueden usarse otros marcadores para predecir aMT6s urinaria o acrofase de cortisol.
Las personas no sincronizadas, es decir, las personas con un ritmo circadiano que no es de 24 horas, pueden presentar síntomas de No-24 con un período de sueño claramente distinto de 24 horas, de tal manera que el inicio de los tiempos de sueño y de vigilia, a menos que se interrumpan artificialmente, comiencen más tarde cada día sucesivo. Otros pacientes pueden mostrar cambios menos severos en el período de sueño y un número significativo puede no mostrar cambios en el período de sueño. Tales pacientes, en particular aquellos que no muestran cambios en el período de sueño, pueden ser diagnosticados erróneamente como si tuvieran una tau normal si el diagnóstico se basa únicamente en las horas de sueño y vigilia. Algunos pacientes que muestran un cambio leve o nulo en el período de sueño pueden tener patrones cíclicos de una o más de latencia del sueño, duración del sueño nocturno y siestas diurnas. Independientemente del problema del sueño, los pacientes con ritmos circadianos que no son de 24 horas pueden tener el riesgo de sufrir otros trastornos relacionados con el ritmo circadiano, por ejemplo, trastornos metabólicos.
La sincronización de los pacientes diagnosticados con un ritmo circadiano que no es de 24 horas, incluyendo el No-24, puede realizarse iniciando la administración interna de un agonista de melatonina como tasimelteon o un metabolito activo de tasimelteon o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cualquier momento o el tratamiento puede iniciarse en o alrededor de un día en el que se predice que se producirá la acrofase de melatonina del paciente (en base, por ejemplo, en la acrofase de aMT6s urinaria) alrededor de 3 a 4 horas, o alrededor de 3,5 horas, por ejemplo, 3,25 horas a 3,75 horas, antes de un tiempo de despertar objetivo seleccionado para o por un paciente determinado. El día "ideal" para el inicio del tratamiento puede definirse más explícitamente como el día en que la acrofase prevista del sujeto es 1) más cercana a 3,5 horas antes de la hora de despertar objetivo y 2) antes de esa hora. El último calificador hace más probable que se produzca el no inicio del tratamiento en una parte de avance de fase de la curva de respuesta a la base.
Por ejemplo, para el tratamiento de un paciente que tiene como objetivo acostarse a las 10:00 PM y como objetivo para despertarse a las 7:00 AM, el inicio del tratamiento puede ser un día en el que se predice que la acrofase de aMT6s urinaria se producirá a las 3:30 AM. Sin embargo, el tratamiento con tasimelteon puede iniciarse convenientemente en un día en el que se predice que la acrofase de melatonina, por ejemplo, usando acrofase de aMT6s urinaria calculada, será entre aproximadamente 5,5 horas antes de la hora de despertar objetivo y 2,5 horas después de la hora de despertar objetivo. Sin pretender estar limitados por una teoría particular, esta flexibilidad se debe aparentemente a los efectos inusualmente marcados de tal ingrediente activo sobre el ritmo circadiano tras el inicio del tratamiento (por ejemplo, avance de fase hasta aproximadamente 5 horas en el tratamiento inicial).
Si se emplea un marcador para los niveles circulantes de melatonina distintos de los aMT6s urinaria, por ejemplo, los aMT6s en plasma, entonces los tiempos anteriores se ajustarían en consecuencia pero, no obstante, serían indirectamente indicativos de los niveles de aMT6s urinaria.
En pacientes que padecen No-24, un día de calendario puede no estar asociado con una acrofase. Por ejemplo, si la tau de un sujeto es de 24,5 horas y la acrofase se produce a las 23:45 (11:45 PM) del 28 de agosto, se prevé que la siguiente acrofase se produzca a las 00:15 (12:15 AM) del 30 de agosto.
Además de sincronizar la tau de un paciente con No-24 a 24 horas, por ejemplo, <24,1 horas, un agonista de melatonina, en particular, el tasimelteon, también puede aumentar el tiempo total de sueño por día y reducir el tiempo total de siesta por día.
La sincronización de un paciente puede determinarse mediante varios métodos, que incluyen la determinación de la tau del paciente mediante las metodologías descritas anteriormente o unas diferentes. Además, o alternativamente, la percepción de mejora de un paciente o un trabajador de la salud puede evaluarse, por ejemplo, mediante el uso de un cuestionario. Tal percepción podría utilizar, por ejemplo, la Impresión Clínica Global de Cambio (CGI-C),
La CGI-C es una evaluación calificada por el trabajador de la salud del cambio en el estado clínico global, definido como una sensación de bienestar y capacidad para funcionar en las actividades diarias. Ver, por ejemplo, Lehmann E., Pharmacopsychiatry 1984, 17:71-75. Es una escala de calificación de 7 puntos en la que los practicantes clínicos, médicos u otros trabajadores de la salud evalúan la mejoría de los síntomas de un paciente con respecto al inicio del estudio. Está clasificado como: 1, muchísima mejora; 2, mucha mejora; 3, mejora mínima; 4, sin cambios; 5, mínimamente peor; 6, mucho peor; o 7, muchísimo peor.
El cuestionario puede administrarse antes o poco después del inicio del tratamiento, por ejemplo, antes del Día 1 o, por ejemplo, el Día 56 (contado desde el primer día de tratamiento) y puede volverse a administrar más tarde después del inicio del tratamiento, por ejemplo, el Día 112 y/o el Día 183.
Debido a la ciclicidad de No-24, la mejoría general de un paciente no debe evaluarse en un punto temporal/visita. En consecuencia, puede usarse la puntuación media de CGI-C en las dos últimas evaluaciones programadas (por ejemplo, el Día 112 y el Día 183) para evaluar la mejoría global del paciente.
Además o como una alternativa a la medición de la tau de un paciente después de un período de tratamiento y/o utilizar la evaluación del paciente o del trabajador de la salud, como mediante el uso del CGI-C, también pueden usarse varios parámetros del sueño para evaluar la eficacia del tratamiento, es decir, sincronización.
Por ejemplo, los parámetros de sueño que pueden evaluarse incluyen uno o más del cuartil inferior de noches de nTST (LQ-nTST), el cuartil superior de días de dTSD (UQ-dTSD) y el punto medio de la cadencia de sueño (MoST).
Cuartil inferior de noches de nTST (LQ-nTST)
Los pacientes que padecen No-24 pueden tener problemas para dormir debido a que su ciclo de sueño no está sincronizado con el reloj de 24 horas. Esto lleva a intervalos de mal sueño seguidos de intervalos de buen sueño. Por lo tanto, la gravedad de los síntomas asociados con el No-24 se ilustra mejor aislando las peores noches de sueño y los días con más siestas. La evaluación del 25% de las peores noches de sueño de un individuo sirve como una buena medida de cómo un individuo está sufriendo esta enfermedad circadiana en relación con el tiempo total de sueño nocturno (nTST).
A continuación se describe el método para calcular el LQ-nTST. Para un individuo dado, todos los valores que no faltan (deben incluir >70% de un ciclo circadiano para los datos iniciales y aleatorios) del tiempo total de sueño nocturno se ordenan de menor a mayor. El primer 25% (techo (número de registros que no faltan)/4) de los registros que se marcan como pertenecientes al cuartil inferior del tiempo total de sueño nocturno. Se calcula la media de estos valores y este resultado se indica como LQ-nTST.
Por ejemplo, supongamos que un sujeto tiene 21 registros de referencia de nTST: 6,75, 6,75, 1,1, 6,75, 1.083, 7,167, 0,833, 7,083, 7,983, 7, 7, 7,833, 7, 7,667, 7,183, 7, 7,067, 7, 7,183 y 7.
Estos están ordenados por intervalo y se selecciona el primer 25% de los registros [(21/4)=6]: 0,833, 1,1, 1.083, 6,75 y 6,75.
Estos valores se promedian para obtener el LQ-nTST del sujeto: (0,833 1 1 1,083 6,75 6,75)/6 = 2,91.
Cuartil superior de días de dTSD (UQ-dTSD)
Los pacientes que padecen No-24 tienen una propensión a dormir durante el día como resultado de que su ciclo de sueño no está sincronizado con un reloj de 24 horas, incluyendo las siestas durante el día. Por el contrario, pueden tener muy poca o ninguna siesta cuando sus ritmos circadianos están alineados con el día de 24 horas. Para medir el efecto de este trastorno circadiano dinámico sobre las siestas diurnas, una evaluación sólida para medir lo peor de las siestas diurnas, se usará el 25% de los peores días para este cálculo de manera similar a LQ-nTST.
A continuación se describe el método para calcular el UQ-dTSD. Para un individuo dado, todos los valores que no faltan de la duración total de la siesta durante el día se suman para un día determinado y luego estas sumas diarias se ordenan de mayor a menor (Nota: los días para los cuales un individuo informó que no echó una siesta se registran como cero). El primer 25% (techo (número de registros que no faltan)/4) de los registros se marcan como pertenecientes al cuartil superior de la duración total del sueño diurno (dTSD). Se calcula la media de estos valores y este resultado se indica como UQ-dTSD.
Por ejemplo, supongamos que un sujeto tiene 26 registros de referencia de dTSD: 1,083, 1,083, 1,083, 1.083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 0, 1,083, 1,667, 1.083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083 y 1,083.
Estos están ordenados por intervalo (de mayor a menor) y el primer 25% de los registros, es decir, techo (26/4) = 7 registros identificados: 1,667, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083 y 1,083.
Estos valores se promedian para obtener el UQ-dTSD del sujeto: (1,667 1,083 1,083 1,083 1,083 1,083 1,083)/7 = 1,17.
Punto medio de la cadencia del sueño (MoST)
Los trastornos del ritmo circadiano, incluyendo el No-24, se caracterizan por una desalineación de la cadencia de los ritmos circadianos con el ciclo de luz-oscuridad de 24 horas y, por lo tanto, las actividades que realiza un individuo (por ejemplo, intentar dormir por la noche cuando los ritmos circadianos están indicando al cerebro que esté despierto). El punto medio de la cadencia de sueño se deriva de una combinación del sueño informado en los cuestionarios antes y después del sueño. El punto medio de la cadencia de sueño durante un período de 24 horas (ajustado para ser relativo desde -12 horas antes de acostarse hasta 12 horas después de acostarse) puede calcularse para cada día. El primer paso para calcular el punto medio es calcular el punto medio y el peso, por ejemplo, la duración, para cada episodio de sueño. El tiempo total de sueño de 24 horas es la suma de todos los episodios de sueño en este período de 24 horas. A cada uno de los episodios de sueño individuales se le asigna luego un peso con respecto a la fracción de sueño de 24 horas que contiene.
Un algoritmo de MoST útil puede resumirse de la siguiente manera:
1. calcular el punto medio y el peso, es decir, la duración, para cada episodio de sueño en un período de 24 horas dado;
2. asignar un peso a cada episodio de sueño;
3. determinar la media de los episodios de sueño ponderados; y
4. corregir la media de los episodios de sueño ponderados para la hora de acostarse objetivo.
Más específicamente, dicho algoritmo útil puede definirse adicionalmente de la siguiente manera:
el punto medio de cada episodio de sueño en un período de 24 horas se calcula de la siguiente manera:
Hora de inicio del sueño [(hora de fin del sueño - Hora de inicio del sueño)/2] - 24; el peso de cada episodio de sueño es igual a la duración del sueño (según se percibe o se mide objetivamente); el valor ponderado de cada episodio de sueño se calcula de la siguiente manera:
punto medio * (peso/TST)
donde TST es la suma de todas las duraciones del sueño en el período de 24 horas;
la media de los episodios de sueño ponderados es la suma de los valores ponderados de todos los episodios de sueño dividido por el número de episodios de sueño; y
la corrección para la hora de acostarse objetivo se calcula de la siguiente manera:
24 - hora de acostarse objetivo media de episodios de sueño ponderados Por ejemplo, suponiendo que un individuo con una hora de acostarse objetivo a las 10:30 sSe fue a dormir a las 10:30 pM y se despertó a las 6:30 AM (con un tiempo total de sueño autoinformado de 5 horas). Suponiendo, además, que se echó una siesta a las 8:05 PM que duró 2 horas y 5 minutos. El punto medio del tiempo de sueño (MoST) para ese día sería 1,959559 (con respecto a la hora de dormir objetivo), calculado de la siguiente manera. Punto medio del sueño nocturno:
Hora de inicio del sueño = Hora de acostarse objetivo = BT objetivo = 10:30 PM = 22,5
Hora de finalización del sueño = Hora de despertar = 6:30 AM = 6,5
Hora de finalización del sueño (ajustada para una periodicidad de 24 horas) = 24 6,5 = 30,5
Punto medio del sueño nocturno = [(30,5 - 22,5)/2] módulo 24 = 2,5 (con respecto a la medianoche)
peso = nTST = 5 horas = 5,0
Punto medio de la siesta:
Hora de inicio del sueño = Inicio de la siesta = 08:05 PM = 20,08333
Duración de la siesta = 02h05m = 2,083333
Hora de finalización del sueño = Fin de la siesta = Inicio de la siesta Duración de la siesta = 20,08333 2,083333 = 22,16667 (10:10 PM)
Punto medio de la siesta = Inicio de la siesta (Fin de la siesta - Inicio de la siesta)/2 = 20,08333 [(22,16667 -20,08333)/2] - 24 = -2,875 (con respecto a la medianoche)
peso = Duración de la siesta = 2,083333
Ponderación de los episodios de sueño
TST = suma (todos los episodios de sueño) = suma (5,0, 2,083333) = 7,083333
Sueño nocturno ponderado = medio*(peso/TST) = 2,5*(5/7,083333) = 1,7647059
Sueño de siesta ponderado = medio*(peso/TST) = -2,875*(2,083333/7,083333) = -0,8455882
Media de episodios de sueño ponderados
Media de (1,7647059, -0,8455882) = 0,4595588
Corrección para la hora de dormir objetivo
Cantidad de corrección = 24 - BT objetivo = 24 -22,5 = 1,5
MoST = 0,4595588 1,5 = 1,959559 (con respecto a la hora de acostarse objetivo).
En circunstancias ideales en las que un individuo duerme a la hora deseada durante 7-8 horas y no echa siestas durante el día, el MoST será de alrededor de 3,5-4,0. En el ejemplo hipotético anterior, este individuo tuvo una siesta al final de la tarde o por la noche, lo que lleva el punto medio por debajo de este intervalo deseado a 1,96. Alternativamente, si un paciente tiene más siestas matutinas, esto podría llevar potencialmente a un número mayor. Si la ilustración se cambiara de tal manera que el paciente hipotético durmiera de 10:30 pm a 6:30 am sin siestas, entonces el MoST del paciente sería de 4,0. Este algoritmo tiene en cuenta de manera dinámica la información tanto del sueño nocturno como de la siesta diurna. Adicionalmente, debido a que los episodios de sueño ponderados se dividen por el número total de episodios de sueño dentro de un período de 24 horas, el punto medio derivado de la cadencia del sueño se desplazará a 0 (y se alejará del valor óptimo de 3,5-4,0) a medida que el sueño de un individuo se fragmenta más. Una mejora en el MoST se define como un aumento en la escala de MoST.
Puede formarse una escala de respuesta clínica útil (CRS o N24CRS) combinando los resultados de todos los LQ-nTST, UQ-dTSD, MoST y CGI-C. Cada evaluación en la escala puede puntuarse como 1 o 0 dependiendo de si se alcanza o no el umbral preestablecido, como se define en la tabla que sigue. La puntuación de cada evaluación se suma con un intervalo de 0 a 4. Los individuos con una puntuación de N24CRS >3 se clasifican como que han respondido al tratamiento.
Escala de respuesta clínica a No-24
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o cualquier combinación o permutación de los mismos. Los aumentos y disminuciones en la duración, y otras puntuaciones en el N24CRS, pueden determinarse comparando el valor de referencia, que puede ser una media de dos o más evaluaciones, con el postratamiento, que puede ser una media de dos o más evaluaciones postratamiento. Por ejemplo, la puntuación CGI-C de <=1 (o <=2) puede ser una comparación de la puntuación de referencia, que puede ser un solo punto de datos o un promedio de dos (o más) puntuaciones de evaluaciones tomadas antes o poco tiempo después del inicio del tratamiento, hasta un único punto de datos o hasta una media de dos (o más) puntuaciones de las evaluaciones posteriores al tratamiento.
La mejora, es decir, la respuesta al tratamiento, se define como la demostración coincidente de:
1. cambio de tau hacia 24 horas y
2. una puntuación de >= 3 en el N24CRS descrito anteriormente.
En tal ejemplo, la tau puede medirse usando cualquier metodología que incluye, pero no se limita a, aMT6s en orina, cortisol, melatonina en sangre o saliva, etc., sustancialmente como se ha deserto anteriormente.
Una puntuación de >= 2 también puede indicar una mejora, es decir, la respuesta del paciente al tratamiento.
Los datos requeridos para calcular parámetros como LQ-nTST, UQ-dTSD y MoST pueden cuantificarse objetivamente en estudios del sueño o, de forma más práctica, pueden recopilarse mediante cuestionarios para pacientes que piden a los pacientes que se autoevalúen, por ejemplo, ¿durmió el paciente, a qué hora se acostó, cuánto tiempo tardó en conciliar el sueño?, etc. En ciertos estudios clínicos, se requerirá que los sujetos llamen a un sistema interactivo de respuesta de voz (IVRS) dos veces al día comenzando el día después de que se completen todas las evaluaciones de detección y continúe con la fase de aleatorización durante 2,5 ciclos circadianos o 6 meses, lo que sea menor. Los sujetos llamarán al IVRS dos veces, una vez por la mañana a más tardar 1 hora después del despertar programado para informar de los parámetros de sueño nocturno (PSQ) y de nuevo por la noche a más tardar 15 minutos después de la hora de dosificación diaria de los sujetos para informar de la duración y duración de cualquier episodio de sueño diurno (PreSQ). El IVRS llamará automáticamente a cualquier sujeto que no pueda realizar las llamadas requeridas dentro del marco temporal asignado. Un experto en la técnica puede transferir fácilmente esta metodología o metodologías similares al entorno del tratamiento.
Se apreciará, por supuesto, que pueden usarse otras metodologías para determinar la mejora después del inicio del tratamiento o que pueden emplearse variaciones en las metodologías descritas anteriormente, por ejemplo, utilizando otros métodos de determinación detau y/o midiendo diferentes parámetros de sueño o unos adicionales.
Los indicadores de eficacia ilustrativos basados en lo anterior incluyen, por ejemplo:
1. Respuesta de sueño/vigilia combinada (aumento >= 90 minutos en LQ-nTST más una disminución de 90 minutos en UQ-dTSD);
2. Sincronización de la secreción de cortisol;
3. Sincronización aumento de 45 minutos en LQ-nTST;
4. Sincronización disminución de 45 minutos en UQ-dTSD;
5. Sincronización >= 30 minutos de aumento en MoST;
6. Sincronización una puntuación mucho mejor o mejor en la escala CGI-C;
7. Aumento de LQ-nTST;
8. Disminución de UQ-dTSD;
9. Mejora de MoST;
10. Mejora de CGI-C;
11. N24CRS = 4;
12. Respuesta de sueño/vigilia combinada (aumento >=45 minutos en LQ-nTST más una disminución de 45 minutos en UQ-dTSD).
Al llevar a cabo estos métodos descritos en la presente, puede usarse la media de múltiples evaluaciones previas al tratamiento y posteriores al tratamiento para suavizar la variabilidad de prueba a prueba y/o día a día. Por ejemplo, un MoST de referencia puede compararse con la media de dos MoST de inicio posteriores al tratamiento; en este caso, preferiblemente, la diferencia entre los dos MoST posteriores al tratamiento es inferior a 2 horas. Si la diferencia es mayor de aproximadamente 2 horas, pueden realizarse una o más evaluaciones de MoST.
Si se demuestra eficacia, es decir, si se determina que un paciente ha alcanzado o se está moviendo en la dirección de un ritmo circadiano normal (es decir, 24 horas o hasta 24,1 horas), entonces el tratamiento puede continuar. Si no se demuestra eficacia, es posible que un médico u otro profesional sanitario desee interrumpir el tratamiento o cambiar la dosis del agonista de melatonina, o alterar de otro modo el método de tratamiento.
Las metodologías de evaluación de la respuesta descritas anteriormente también pueden utilizarse con propósitos de diagnóstico. Así, por ejemplo, un MoST de menos de aproximadamente 3,5, o menos de aproximadamente 3,0, o menos de aproximadamente 2,5 puede ser una indicación de que el paciente está sufriendo un ritmo circadiano de funcionamiento libre. Dicho diagnóstico puede emplear uno o más de los parámetros descritos anteriormente, opcionalmente, evaluándose también otros marcadores de diagnóstico. Por ejemplo, la puntuación de MoST del paciente en combinación con una determinación de tau también podría ser o ser parte de un diagnóstico útil para el ritmo circadiano de funcionamiento libre.
Por tanto, en un método de tratamiento descrito en la presente, un paciente que se presenta a un médico u otro profesional del cuidado de la salud con síntomas de un trastorno del sueño, por ejemplo, dificultad para dormir por la noche, siestas frecuentes durante el día, etc., se diagnostica primero mediante evaluación del MoST del paciente, con o sin otras evaluaciones diagnósticas. Dicho paciente que tiene un MoST bajo, por ejemplo, menos de 3,5, se trata luego con un agonista de melatonina, por ejemplo, tasimelteon.
En ensayos clínicos de fase III, es decir, estudios de seguridad y eficacia en humanos (estudio SET), se demostró que el tasimelteon es útil para llevar a pacientes con No-24 a un ritmo circadiano de 24 horas. Específicamente, a los pacientes se les administraron por vía oral 20 mg de tasimelteon por día durante por lo menos 12 semanas antes de volver a estimar la tau. Los pacientes se seleccionaron para aleatorización o etiqueta abierta en base a las estimaciones de tau de referencia. El fármaco se administró aproximadamente 1 hora antes de la hora de sueño objetivo, según se determina por los pacientes en base a un período de sueño nocturno de 9 horas.
El estudio SET fue un estudio de 84 pacientes aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo en pacientes con No-24. Los criterios de valoración principales de este estudio fueron la sincronización del ritmo de melatonina (aMT6s) al reloj de 24 horas y la respuesta clínica medida por la sincronización más una puntuación mayor o igual a 3 en el siguiente N24CRS:
Escala de respuesta clínica a No-24:
Figure imgf000019_0002
Un segundo estudio (estudio RESET) fue un estudio de abstinencia aleatorizado de 20 pacientes diseñado para demostrar el efecto de mantenimiento de 20 mg/día de tasimelteon en el tratamiento de individuos ciegos con No-24. Los pacientes fueron tratados con tasimelteon durante por lo menos doce semanas durante una fase de preinclusión abierta durante el estudio SET. Los pacientes que respondieron al tratamiento con tasimelteon durante la fase de preinclusión fueron luego aleatorizados para recibir o placebo o tasimelteon (20 mg/día) durante 2 meses.
Los resultados relacionados con el criterio de valoración principal del estudio SET se resumen en la Tabla 1A.
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El estudio SET también evaluó una serie de criterios de valoración secundarios, incluyendo la sincronización del ritmo de cortisol y una amplia variedad de parámetros clínicos de sueño y vigilia. Estos parámetros incluyeron la mejora del sueño nocturno total en el peor 25% de las noches (LQ-nTST), la disminución de la duración total del sueño diurno en el peor 25% de los días (UQ-dTSD) y el punto medio del tiempo de sueño (MoST) que se deriva de una combinación del sueño informado tanto para la noche como para el día. CGI-C es una escala de calificación de siete puntos del funcionamiento global con puntuaciones más bajas que indican mejoras mayores.
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El porcentaje de pacientes incorporados fue mayor entre los pacientes que recibieron fármacos durante dos ciclos circadianos completos. También fue mayor entre los pacientes que no tomaban un betabloqueante y menor entre los pacientes con tau muy larga, por ejemplo, tau >=24,7. Entre los pacientes con fármaco durante por lo menos dos ciclos circadianos, sin betabloqueantes, y tau <24,7 horas, el porcentaje de pacientes incorporados fue de aproximadamente el 85%.
Los resultados del estudio SET representan los datos iniciales del programa de desarrollo de Fase III de No-24 con tasimelteon y demuestran los múltiples beneficios de esta nueva terapia en el tratamiento de pacientes que padecen este raro trastorno del ritmo circadiano. En el estudio SET, se demostró que tasimelteon es seguro y se tolera bien.
El criterio de valoración principal del estudio RESET fue el mantenimiento del efecto medido por la sincronización del ritmo de la melatonina (aMT6s). Los resultados relacionados con el criterio de valoración principal del estudio RESET se resumen en la Tabla 2A.
T l 2A. E i RE ET - R l l ri ri v l r i n rin i l:
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El estudio RESET también evaluó una serie de criterios de valoración secundarios que incluían el mantenimiento de la sincronización del ritmo de cortisol y una variedad de parámetros de sueño y vigilia que incluyen LQ-nTST (sueño nocturno total en el peor 25% de las noches), UQ-dTSD (sueño diurno total duración en el peor 25% de los días) y MoST (punto medio del tiempo de sueño tanto del sueño nocturno como del día). Los resultados relacionados con los criterios de valoración secundarios del estudio RESET se resumen en la Tabla 2B.
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Desde la fase de preinclusión del estudio, la tasa de sincronización entre los pacientes tratados con tasimelteon varió del 50% al 85% en base a las características individuales de los pacientes. En un análisis del tiempo hasta la recaída (disminución de 45 minutos del sueño nocturno medio semanal), los pacientes tratados con placebo recayeron en mayor número y en un momento más temprano que los pacientes tratados con tasimelteon (P = 0,0907).
El estudio RESET demuestra la eficacia del tratamiento crónico con tasimelteon en No-24 y respalda aún más los resultados del estudio SET, que estableció la capacidad de tasimelteon para sincronizar el reloj corporal maestro y mejorar significativamente los síntomas clínicos de No-24.
Para el mantenimiento de un ritmo circadiano sincronizado, es decir, tratamiento crónico, los regímenes de tratamiento descritos en la presente pueden continuarse diariamente indefinidamente. Así, por ejemplo, el tasimelteon puede administrarse por vía oral, por ejemplo, a una dosis de 20 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 1/2 a aproximadamente 1 hora antes de acostarse.
Los resultados del estudio clínico también muestran una fuerte correlación entre la melatonina endógena y la eficacia del tasimelteon para llevar a los pacientes a un ritmo circadiano de 24 horas. La siguiente tabla (Tabla 3A) compara los niveles máximos de aMT6s en los 24 pacientes sincronizados y 23 no sincronizados.
TABLA 3A
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La tasa de excreción de aMT6s de referencia media en la orina, según se determinó usando la metodología descrita anteriormente, fue de 1814,98 ng/h en sujetos que se sincronizaron en respuesta a la terapia con tasimelteon y de 1128,65 ng/h en sujetos que no se sincronizaron en respuesta a la terapia con tasimelteon. Once de trece pacientes con una tasa de excreción de aMT6s de referencia >2000 ng/h respondieron al tratamiento. Ver Tabla 3B.
Tabla 3B
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Los datos de estos estudios actualmente disponibles también indican que la terapia con betabloqueantes está indirectamente relacionada con la eficacia del tasimelteon, es decir, los pacientes que recibieron terapia con betabloqueantes tenían menos probabilidades de sincronizarse que los pacientes que no la habían recibido.
TABLA 4
Figure imgf000021_0003
Además, los datos actualmente disponibles indican una correlación entre tau según se determina analizando los niveles de aMT6s en orina sustancialmente como se ha descrito anteriormente y analizando el cortisol en orina sustancialmente como se ha descrito anteriormente, como se muestra en la Tabla 5.
TABLA 5
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Los datos de los estudios clínicos también muestran que los inhibidores de CYP1A2 y el tabaquismo afectan a la exposición del paciente al fármaco.
La fluvoxamina es un inhibidor potente de CYP1A2. El AUCc-inf para tasimelteon aumentó aproximadamente 7 veces y la Cmax aumentó aproximadamente 2 veces tras la coadministración de fluvoxamina y tasimelteon, en comparación con el tasimelteon administrado solo.
La Tabla 6 siguiente muestra el efecto de la coadministración de tasimelteon y fluvoxamina sobre la farmacocinética de tasimelteon. En este estudio de secuencia única, abierto participaron veinticuatro sujetos sanos, hombres o mujeres, de edades entre 18 y 55 años (inclusive), no fumadores con un índice de masa corporal (IMC) de >18 y <35 kg/m2, realizado en un sitio. El día 1, se administraron a los sujetos 5,667 mg de tasimelteon. En los días 2-7, se administraron a los sujetos 50 mg de fluvoxamina. El día 8, se administraron a los sujetos conjuntamente 5,667 mg de tasimelteon y 50 mg de fluvoxamina.
TABLA 6
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La FIG. 5 muestra un diagrama de una vía metabólica de tasimelteon. Las FIGS. 6-11 muestran gráficos del efecto de la coadministración de tasimelteon y fluvoxamina sobre la concentración de, respectivamente, tasimelteon, el metabolito M9, el metabolito M11, el metabolito M12, el metabolito M13 y el metabolito M14. Como puede verse en las FIGS. 6-11, el aumento de concentración atribuible a la coadministración de fluvoxamina fue más pronunciado con respecto al tasimelteon y sus metabolitos primarios (M12, M13, M14) que a sus metabolitos secundarios (M9, M11).
La Tabla 7 siguiente muestra el efecto de fumar sobre la concentración de tasimelteon y varios de sus metabolitos. Los fumadores se definieron como aquellos que fumaban 10 o más cigarrillos al día. Los no fumadores se definieron como aquellos que no fumaban cigarrillos al día.
TABLA 7
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continuación
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Las FIGS. 12-17 muestran gráficos del efecto del tabaquismo sobre la concentración de tasimelteon, el metabolito M9, el metabolito M11, el metabolito M12, el metabolito M13 y el metabolito M14, respectivamente.
Los aspectos relacionados de esta divulgación incluyen sistemas informáticos que comprenden medios para recibir datos relacionados con información de salud relacionada con el tratamiento, almacenar opcionalmente transitoria o indefinidamente dicha información y transmitir directa o indirectamente dicha información a dicho profesional de la salud o paciente. Dicha información de salud puede incluir si un paciente está recibiendo o no, es decir, si está siendo tratado con, un inhibidor de CYP1A2, información relacionada con los niveles de melatonina endógena de un paciente, información relacionada con los niveles de cortisol endógeno de un paciente, información relacionada con la tau de un paciente, información relacionada con si un paciente está recibiendo o no, es decir, está siendo tratado con, un betabloqueante, información relacionada con si el paciente es o no fumador, etc.
Por consiguiente, se proporcionan sistemas y métodos implementados por ordenador que usan los métodos descritos en la presente.
□ [0146]
Por ejemplo, en relación a esta divulgación hay un método que comprende examinar muestras de prueba de pacientes para determinar los niveles de melatonina, recopilar los datos y proporcionar los datos a un paciente, un proveedor de atención médica o un administrador de atención médica para llegar a una conclusión en base a una revisión o análisis de los datos. La conclusión puede proporcionarse a un paciente, un proveedor de atención médica o un administrador de atención médica que incluye la transmisión de los datos a través de una red.
La información sobre el nivel de melatonina y el ritmo circadiano u otra información específica del paciente, como se ha indicado anteriormente y como se describe en la presente, puede almacenarse en una forma legible por ordenador. Dicha información también puede incluir, por ejemplo, uno o más de si un paciente está siendo tratado o no con un inhibidor de CYP1A2, información referente a los niveles de melatonina endógena de un paciente, información referente a los niveles de cortisol endógeno de un paciente, información referente a la tau de un paciente, información referente a si un paciente está recibiendo o no, es decir, si está siendo tratado con, un betabloqueante, información referente a si el paciente es fumador o no, etc. Tal sistema informático comprende típicamente subsistemas principales como un procesador central, una memoria del sistema (típicamente RAM), un controlador de entrada/salida (I/O), un dispositivo externo como una pantalla de visualización a través de un adaptador de pantalla, puertos serie, un teclado, una unidad de disco fija a través de una interfaz de almacenamiento y, opcionalmente, una unidad de disco operativa para recibir un disquete, un CD o DVD, o cualquier otro medio de almacenamiento de datos. Pueden conectarse muchos otros dispositivos, como una interfaz de red abierta o cerrada.
El sistema informático puede estar conectado a una red, que comprende una pluralidad de dispositivos informáticos conectados a través de un enlace de datos, como un cable, línea telefónica, línea ISDN, red inalámbrica, fibra óptica u otro medio de transmisión de señal adecuado, por lo que por lo menos un dispositivo de red (por ejemplo, ordenador, matriz de discos, etc.) comprende un patrón de dominios magnéticos (por ejemplo, disco magnético) y/o dominios de carga (por ejemplo, una matriz de células DRAM) que componen un patrón de bits que codifica datos adquiridos de un ensayo descrito en la presente.
El sistema informático puede comprender un código para interpretar los resultados de los análisis de tau como se describe en la presente. Por tanto, como ejemplo, la determinación de los niveles máximos de melatonina (o sustituto) y de los resultados de tau se proporcionan a un ordenador donde un procesador central ejecuta un programa informático para determinar, por ejemplo, el inicio óptimo de los tiempos de tratamiento, la probabilidad de respuesta al tratamiento, etc.
También se relaciona con esta divulgación el uso de un sistema informático, como el descrito anteriormente, que comprende: (1) un ordenador que incluye un procesador informático; (2) un patrón de bits almacenado que codifica los resultados obtenidos por los análisis de melatonina de la divulgación, que puede almacenarse en el ordenador; (3) y, opcionalmente, (4) un programa para determinar la probabilidad de una respuesta terapéutica.
Un sistema basado en ordenador para su uso en los métodos descritos en la presente generalmente incluye por lo menos un procesador informático (por ejemplo, cuando el método se lleva a cabo en su totalidad en un solo sitio) o por lo menos dos procesadores informáticos en red (por ejemplo, cuando los datos van a ser introducidos por un usuario (también denominado en la presente como un "cliente") y transmitidos a un sitio remoto a un segundo procesador informático para su análisis, donde el primer y el segundo procesadores informáticos están conectados por una red, por ejemplo, a través de una intranet o Internet). El sistema también puede incluir un componente o componentes de usuario para la entrada; y un componente o componentes de revisor para la revisión de datos, informes generados e intervención manual. Los componentes adicionales del sistema pueden incluir un componente de servidor; y una o varias bases de datos para almacenar datos (por ejemplo, como en una base de datos de elementos de informe, por ejemplo, elementos de informe interpretativo, o una base de datos relacional (RDB) que puede incluir la entrada de datos por parte del usuario y la salida de datos. Los procesadores informáticos pueden ser procesadores que se encuentran típicamente en ordenadores de escritorio personales (por ejemplo, IBM, Dell, Macintosh), ordenadores portátiles, mainframes, miniordenadores u otros dispositivos informáticos.
Los informes ilustrativos que pueden mostrarse o proyectarse o imprimirse se proporcionan en las Figuras 1, 2, 3, y 4.
Puede seleccionarse una arquitectura cliente/servidor en red como se desee y puede ser, por ejemplo, un modelo clásico de servidor cliente de dos o tres niveles. Un sistema de administración de bases de datos relacionales (RDMS), ya sea como parte de un componente de servidor de aplicaciones o como un componente separado (máquina RDB), proporciona la interfaz a la base de datos.
En un ejemplo, la arquitectura se proporciona como una arquitectura cliente/servidor centrada en la base de datos, en la que la aplicación cliente generalmente solicita servicios del servidor de aplicaciones que realiza solicitudes a la base de datos (o al servidor de la base de datos) para completar el informe con los varios elementos del informe según se requiera, en particular los elementos del informe interpretativo, especialmente el texto de interpretación y las alertas. El servidor o servidores (por ejemplo, como parte de la máquina del servidor de aplicaciones o una máquina de base de datos relacional/RDB separada) responde a las solicitudes del cliente.
Los componentes del cliente de entrada pueden ser ordenadores personales completos e independientes que ofrecen una gama completa de potencia y funciones para ejecutar aplicaciones. El componente del cliente habitualmente opera bajo cualquier sistema operativo deseado e incluye un elemento de comunicación (por ejemplo, un módem u otro hardware para conectarse a una red), uno o más dispositivos de entrada (por ejemplo, un teclado, ratón, teclado numérico u otro dispositivo usado para transferir información o comandos), un elemento de almacenamiento (por ejemplo, un disco duro u otro medio de almacenamiento legible por ordenador y escribible por ordenador) y un elemento de visualización (por ejemplo, un monitor, televisión, LCD, LED u otro dispositivo de visualización que transmite información al usuario). El usuario introduce comandos de entrada en el procesador del ordenador a través de un dispositivo de entrada. Generalmente, la interfaz de usuario es una interfaz gráfica de usuario (GUI) escrita para aplicaciones de navegador web.
El o los componentes del servidor pueden ser un ordenador personal, un miniordenador o un ordenador central y ofrecen administración de datos, intercambio de información entre clientes, administración de red y seguridad. La aplicación y cualquiera de las bases de datos usadas pueden estar en el mismo servidor o en diferentes servidores.
Se contemplan otras disposiciones computacionales para el cliente y el servidor o servidores, incluyendo el procesamiento en una sola máquina, como un ordenador central, una colección de máquinas u otra configuración adecuada. En general, las máquinas cliente y servidor trabajan juntas para realizar el procesamiento de la presente divulgación.
Cuando se usa, la o las bases de datos generalmente están conectada al componente del servidor de la base de datos y puede ser cualquier dispositivo que contenga datos. Por ejemplo, la base de datos puede ser cualquier dispositivo de almacenamiento magnético u óptico para un ordenador (por ejemplo, CDROM, disco duro interno, unidad de cinta). La base de datos puede estar ubicada de manera remota al componente del servidor (con acceso a través de una red, módem, etc.) o localmente al componente del servidor.
Cuando se usa en el sistema y los métodos, la base de datos puede ser una base de datos relacional que se organiza y se accede a ella de acuerdo con las relaciones entre los elementos de datos. La base de datos relacional está generalmente compuesta de una pluralidad de tablas (entidades). Las filas de una tabla representan registros (colecciones de información sobre artículos separados) y las columnas representan campos (atributos particulares de un registro). En su concepción más simple, la base de datos relacional es una colección de entradas de datos que se "relacionan" entre sí a través de por lo menos un campo común.
Pueden usarse estaciones de trabajo adicionales equipadas con ordenadores e impresoras en el punto de servicio para introducir datos y pueden generar informes apropiados, si se desea. Los ordenadores pueden tener un acceso directo (por ejemplo, en el escritorio) para iniciar la aplicación y facilitar el inicio de la introducción de datos, transmisión, análisis, recepción de informes, etc., según se desee.
La presente divulgación también contempla un medio de almacenamiento legible por ordenador (por ejemplo, CD-ROM, llave de memoria, tarjeta de memoria flash, disquete, etc.) que tiene almacenado en el mismo un programa que, cuando se ejecuta en un entorno informático, proporciona la implementación de algoritmos para llevar todos o una parte de los resultados de una evaluación de probabilidad de respuesta como se describe en la presente. Cuando el medio legible por ordenador contiene un programa completo para llevar a cabo los métodos descritos en la presente, el programa incluye instrucciones de programa para recopilar, analizar y generar resultados, y generalmente incluye dispositivos de código legibles por ordenador para interactuar con un usuario como se describe en la presente, procesando esos datos junto con información analítica, y generando medios impresos o electrónicos únicos para ese usuario.
Cuando el medio de almacenamiento proporciona un programa que proporciona la implementación de una parte de los métodos descritos en la presente (por ejemplo, el aspecto del lado del usuario de los métodos (por ejemplo, entrada de datos, capacidades de recepción de informes, etc.)), el programa proporciona la transmisión de datos introducidos por el usuario (por ejemplo, a través de Internet, a través de una intranet, etc.) a un entorno informático en un sitio remoto. El procesamiento o la finalización del procesamiento de los datos se lleva a cabo en el sitio remoto para generar un informe. Después de revisar el informe y completar cualquier intervención manual necesaria para proporcionar un informe completo, el informe completo se transmite al usuario como un documento electrónico o documento impreso (por ejemplo, fax o informe en papel enviado por correo). El medio de almacenamiento que contiene un programa de acuerdo con la divulgación puede empaquetarse con instrucciones (por ejemplo, para la instalación del programa, uso, etc.) registradas en un sustrato adecuado o una dirección web donde pueden obtenerse tales instrucciones.
El medio de almacenamiento legible por ordenador también puede proporcionarse en combinación con uno o más reactivos para llevar a cabo la evaluación de la probabilidad de respuesta.
También se relacionan con esta divulgación los métodos para generar un informe en base a los análisis de los niveles de melatonina en un paciente que padece No-24. En general, tal método puede comprender los pasos de determinar información indicativa de los niveles de melatonina endógena en una muestra biológica; y crear un informe que resuma dicha información, por ejemplo informando si un paciente está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 o no, con o sin información adicional. En un ejemplo del método, dicho informe incluye uno o más de una indicación de si los niveles de melatonina de un paciente alcanzan o no una concentración umbral, una indicación de los niveles de cortisol del paciente, una indicación de la tau del paciente, una indicación de si el paciente está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 o no, información referente a si el paciente es fumador o no, y una indicación de si el paciente está siendo tratado con un agente que reduce la melatonina endógena, como un betabloqueante, o no.
En algunos casos, el informe incluye una concentración umbral y, opcionalmente, la concentración máxima de melatonina en la muestra biológica del paciente. En algunos casos, el informe incluye información referente a la coadministración de tasimelteon y un inhibidor de CYP1A2, como información referente a una exposición aumentada a tasimelteon que puede sobrevenir, información referente a la reducción de la dosis de tasimelteon o del inhibidor de CYP1A2, información referente a una monitorización intensificada, etc. En algunos casos, el informe incluye información referente a la administración de tasimelteon y el tabaquismo, como información referente a la disminución de la exposición al tasimelteon que pueda producirse, información referente al aumento de la dosis de tasimelteon, información referente al control de los niveles de tasimelteon en la sangre, etc.
Dicho informe puede incluir además uno o más de: 1) información referente a la instalación de prueba; 2) información del proveedor de servicios; 3) datos del paciente; 4) datos de la muestra; 5) un informe interpretativo, que puede incluir información diversa incluyendo: a) indicación; b) datos de prueba y 6) otras características.
En algunos casos, el informe incluye además una recomendación para una modalidad de tratamiento para dicho paciente. En tal aspecto, el informe puede incluir información para respaldar una recomendación de tratamiento para dicho paciente, por ejemplo, una recomendación de no tratamiento con un agonista de melatonina o para una monitorización intensificada. En todos los aspectos, el informe puede incluir una clasificación de un sujeto en un grupo, por ejemplo, probables no respondedores o probables respondedores.
En algunos casos, el informe está en formato electrónico, por ejemplo, presentado en una pantalla electrónica (por ejemplo, un monitor de ordenador).
En algunos casos, el informe es un informe visual que comprende:
1) un título descriptivo
2) un identificador de paciente
3) el inicio objetivo del tiempo de sueño del paciente y uno o más de:
(i) un gráfico de la tasa de producción de melatonina o sustituto de melatonina en función del tiempo para cada sesión de recogida, el gráfico mostrando los puntos de datos y el ciclo circadiano calculado, incluyendo la acrofase, cada gráfico estando anotado con la acrofase proyectada y el error estándar,
(ii) un gráfico de acrofase (hora del día) frente a Día que muestra la acrofase proyectada determinada para cada sesión de recogida y la pendiente determinada por análisis de regresión lineal de los tiempos de acrofase proyectados, dicho gráfico estando anotado con la longitud de la tau del paciente, el error estándar y el intervalo de confianza expresados como valor p y como un intervalo de horas, y
(iii) una tabla de acrofase que muestra el tiempo proyectado de acrofase durante 90 días después del final de la última sesión de recogida, dicha tabla resaltando diferencialmente la fecha y hora de la acrofase proyectada más cercana a la acrofase objetivo, el día óptimo para el inicio del tratamiento y una ventana estimada para el inicio del tratamiento.
Dicho informe ilustrativo se proporciona en la Fig. 1 para un sujeto que no padece No-24 y en la Figura 2 para un paciente que padece N24SWD.
Una persona o entidad que prepara un informe ("generador de informes") también puede realizar la evaluación de probabilidad. El generador de informes también puede realizar una o más de la recopilación de muestras, el procesamiento de muestras y la generación de datos, por ejemplo, el generador de informes también puede realizar una o más de: a) recopilación de muestras; b) procesamiento de muestras; c) medir los niveles de melatonina o sustitutos de melatonina. Alternativamente, una entidad distinta del generador de informes puede realizar uno o más de recopilación de muestras, procesamiento de muestras y generación de datos.
Para mayor claridad, debe tenerse en cuenta que el término "usuario", que se usa indistintamente con "cliente", se pretende que se refiera a una persona o entidad a la que se transmite un informe, y puede ser la misma persona o entidad que realiza uno o más de los siguientes: a) recoge una muestra; b) procesa una muestra; c) proporciona una muestra o una muestra procesada; y d) genera datos para su uso en la evaluación de probabilidad. En algunos casos, la persona o personas o la entidad o entidades que proporcionan la recogida de muestras y/o el procesamiento de muestras y/o la generación de datos, y la persona que recibe los resultados y/o el informe pueden ser personas diferentes, pero en la presente se hace referencia a ambas como "usuarios" o "clientes" para evitar confusiones. En ciertos casos, por ejemplo, cuando los métodos se ejecutan completamente en un único ordenador, el usuario o cliente proporciona la entrada de datos y la revisión de la salida de datos. Un "usuario" puede ser un profesional de la salud (por ejemplo, un practicante clínico, un técnico de laboratorio, un médico, etc.).
En los casos en que el usuario solo ejecuta una parte del método, al individuo que, después del procesamiento de datos computarizado de acuerdo con los métodos descritos en la presente, revisa la salida de datos (por ejemplo, los resultados antes de la publicación para proporcionar un informe completo, un completo o revisa un informe "incompleto" y proporciona la intervención manual y la finalización de un informe interpretativo) se hace referencia en la presente como "revisor". El revisor puede estar localizado en una localización remota al usuario (por ejemplo, en un servicio prestado separado de una instalación de atención médica donde puede estar localizado un usuario).
Cuando se aplican regulaciones gubernamentales u otras restricciones (por ejemplo, requisitos de seguros o póliza de salud, negligencia o responsabilidad civil), los resultados, ya sean generados total o parcialmente electrónicamente, se someten a una rutina de control de calidad antes de entregarlos al usuario.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a métodos para preparar un perfil farmacológico personalizado para un paciente mediante a) determinar los niveles de melatonina endógena o sustituto de melatonina del paciente; y (b) crear un informe que resuma los datos y/o compilar dichos datos con otros datos relevantes para comprender las características farmacológicas específicas y la condición del paciente.
De acuerdo con el método de esta divulgación, la dosificación de tasimelteon a administrar dependerá de varios factores como las características del sujeto que se está tratando, por ejemplo, la gravedad del trastorno, la capacidad de respuesta a los agonistas de melatonina, la edad, el peso, la salud, los tipos de tratamientos concurrentes, si lo hubiera, etc.
Los métodos, sistemas, informes, etc. implementados por ordenador descritos anteriormente también pueden aplicarse a la determinación de la eficacia del tratamiento, como pero no limitado a, las metodologías de determinación de la eficacia descritas anteriormente. Por ejemplo, los sistemas basados en ordenador pueden usarse para registrar e informar información relacionada con uno o más de MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau realizadas antes o poco después del inicio de la terapia como así como determinaciones posteriores de tau.
A modo de ilustración adicional, los aspectos relacionados de esta divulgación incluyen sistemas basados en ordenador que comprenden medios para recibir datos referentes a uno o más de MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau realizadas antes o poco después del inicio de la terapia, así como determinaciones de tau posteriores;
un método que comprende recopilar datos relacionados con uno o más de MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau realizadas antes o poco después del inicio de la terapia, así como determinaciones posteriores de tau y proporcionar los datos a un paciente, un proveedor de atención médica o un administrador de atención médica por llegar a una conclusión en base a la revisión o análisis de los datos. La conclusión puede proporcionarse a un paciente, un proveedor de atención médica o un administrador de atención médica que incluye la transmisión de los datos a través de una red;
información relacionada con uno o más de MoST, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau realizadas antes o poco después del inicio de la terapia, así como determinaciones posteriores de tau almacenadas en un formato legible por ordenador;
un sistema informático como se ha descrito anteriormente para recibir, almacenar y dar salida a dicha información, opcionalmente conectado a una red y que comprende opcionalmente un código para interpretar los resultados de la o las evaluaciones de eficacia como se describe en la presente;
un medio de almacenamiento legible por ordenador (por ejemplo, CD-ROM, dispositivo de memoria, tarjeta de memoria flash, disquete, etc.) que tiene almacenado en el mismo un programa que, cuando se ejecuta en un entorno informático, proporciona la implementación de algoritmos para llevar a cabo todo o un parte del análisis de evaluaciones de eficacia como se describe en la presente;
métodos para generar un informe en base a las evaluaciones de eficacia como se describe en la presente, por ejemplo, un informe que incluye una o más de una indicación de si un paciente está respondiendo o no a la terapia.
Tal información, bases de datos, sistemas, métodos, análisis, informes, perfiles, resultados, recomendaciones, etc., pueden incorporarse en medios de almacenamiento, sistemas informáticos y redes, como se describe anteriormente en el presente con respecto a otros parámetros, por ejemplo, niveles de melatonina., ritmos circadianos, niveles de cortisol, tau, cotratamiento con inhibidores de CYP1A2, cotratamiento con un betabloqueante y tabaquismo, con o sin información relacionada con algunos o todos esos otros parámetros.
Una dosis eficaz es aquella que durante un período de tiempo de tratamiento, que puede ser, por ejemplo, de 1 día o varias semanas, da como resultado la sincronización del paciente a un ritmo circadiano de 24 horas. Puede considerarse que los pacientes cuya tau se reduce a 24 horas, por ejemplo, <24,1 horas, con un intervalo de confianza del 95% que incluye 24,0, han sido sincronizados, aunque también pueden usarse otros valores para definir la sincronización satisfactoria.
La dosis diaria de tasimelteon útil para sincronizar a pacientes con No-24 a un ritmo circadiano de 24 horas estará, en general, en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 o de aproximadamente 20 a aproximadamente 50. Una dosis de 20 mg suele ser suficiente, en particular, para individuos a los que no se les ha administrado también un inhibidor de CYP1A2 o un betabloqueante o que no son fumadores.
Pueden emplearse dosis similares cuando se sincroniza el ritmo circadiano de cortisol de un paciente. Como se ha analizado anteriormente, se ha descubierto que la coadministración de tasimelteon con inhibidores de CYP1A2 aumenta inesperadamente la concentración de tasimelteon. Esto es probablemente una consecuencia de la inhibición de la conversión mediada porCYP1A2 de tasimelteon en un metabolito.
Los inhibidores de CYP1A2 incluyen, por ejemplo, antibióticos de fluoroquinolona, como ciprofloxacina, ISRS como fluvoxamina y bloqueadores de los canales de calcio como verapamilo. Por consiguiente, en el caso de que a un paciente se le administre una dosis de tasimelteon como parte de un intento de sincronizar al paciente con un ritmo circadiano de 24 horas y ese paciente también esté siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, puede ser necesario o deseable para reducir la dosis de tasimelteon, la dosis del inhibidor de CYP1A2 o ambos. Alternativamente, o además, puede ser necesario o deseable monitorizar la concentración en plasma de tasimelteon del paciente o monitorizar al paciente para detectar una reacción adversa asociada con el tasimelteon.
Por ejemplo, la dosis de tasimelteon administrada a un paciente que también está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 puede reducirse a menos de 20 mg por día, por ejemplo, de aproximadamente 15 a aproximadamente 19 mg por día, de aproximadamente 10 a aproximadamente mg por día, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por día, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 mg/día. En algunos casos, la dosis de tasimelteon o la dosis del inhibidor de CYP1A2 pueden reducirse a cero. En un aspecto de la invención, el tasimelteon no se usa en combinación con fluvoxamina. No se han estudiado adecuadamente otros inhibidores de CYP1A2 menos potentes. El tasimelteon debe administrarse con precaución a pacientes que toman inhibidores menos potentes del CYP1A2.
Los aspectos de la invención en la medida que se relacionan con los efectos de un inhibidor de CYP1A2 sobre la exposición al tasimelteon incluyen, sin limitación, los siguientes:
tratar a un paciente con tasimelteon en donde el paciente también está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, dicho método comprendiendo uno o más de los siguientes: reducir la dosis de tasimelteon, reducir la dosis del inhibidor de CYP1A2, monitorizar la concentración en plasma de tasimelteon del paciente, o monitorizar al paciente por una reacción adversa asociada con tasimelteon;
tratar a un paciente con tasimelteon en donde el paciente también está siendo tratado con una sustancia que es un inhibidor conocido de CYP1A2, dicho método comprendiendo monitorizar al paciente para detectar un evento adverso potencial o real asociado con un aumento de la concentración en plasma de tasimelteon mientras se coadministra al paciente tasimelteon y el inhibidor de CYP1A2; y
tratar a un paciente que padece un trastorno del sueño en el que dicho paciente está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, comprendiendo el método: administrar internamente tasimelteon al paciente en una cantidad reducida en relación con una cantidad que se administraría a un paciente que padece un trastorno del sueño pero no está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2.
También se describe en la presente:
un dispositivo informático que tiene un procesador; un dispositivo de almacenamiento que contiene información de que el paciente está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2; un dispositivo de entrada para introducir en uno o ambos del dispositivo informático o el dispositivo de almacenamiento información de que se prescribirá al paciente una dosis de tasimelteon; un programa informático operable para recuperar del dispositivo de almacenamiento la información de que el paciente está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 tras introducir la información de que se prescribirá al paciente la dosis de tasimelteon; y un dispositivo de salida para enviar a un usuario la información de que el paciente está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2;
un método implementado por ordenador para tratar a un paciente que padece un trastorno del sueño, el método comprendiendo: introducir en una base de datos electrónica información relacionada con el tratamiento de un paciente con tasimelteon; buscar, usando un dispositivo informático, un historial médico del paciente para obtener información relacionada con el tratamiento actual del paciente con un agente distinto de tasimelteon; y determinar, usando el dispositivo informático, si el agente distinto del tasimelteon es un inhibidor de CYP1A2; una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sueño en un individuo que está siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, la composición comprendiendo: un portador farmacéuticamente aceptable; y una cantidad de tasimelteon correspondiente a una dosis diaria de menos de 20 mg.
En otro aspecto de la divulgación en la medida que se refiere a los efectos de un inhibidor de CYP1A2 sobre la exposición a tasimelteon, los pacientes que están recibiendo un inhibidor de CYP1A2, por ejemplo, fluvoxamina, no se tratan con tasimelteon. En una realización relacionada, se instruye a los pacientes para que no reciban, y se instruye a los proveedores de atención médica para que no prescriban tasimelteon si el paciente ya está recibiendo un inhibidor de CYP1A2, por ejemplo, fluvoxamina.
Por otro lado, se ha descubierto que fumar aumenta la depuración de tasimelteon, lo que reduce la exposición del paciente. Por consiguiente, la administración de tasimelteon o un metabolito de tasimelteon a un individuo que fuma puede, en algunos casos, requerir aumentar la dosis de tasimelteon o metabolito de tasimelteon y/o reducir o eliminar el tabaquismo del individuo.
Por consiguiente, en el caso de que a un paciente se le administre una dosis de tasimelteon como parte de un intento de llevar al paciente a un ritmo circadiano de 24 horas y ese paciente también sea fumador, puede ser necesario o deseable aumentar la dosis de tasimelteon. Alternativamente, o además, puede ser necesario o deseable monitorizar la concentración en plasma de tasimelteon del paciente.
Por ejemplo, la dosis de tasimelteon administrada a un paciente que también fuma puede aumentarse a más de 20 mg al día, por ejemplo, 25 mg al día, 30 mg al día, 40 mg al día, 50 mg al día o incluso 100 mg al día.
Los aspectos de la divulgación, en la medida que se refieren a los efectos del tabaquismo sobre la exposición al tasimelteon, incluyen, entre otros, los siguientes:
tratar a un paciente con tasimelteon en donde el paciente es fumador, dicho método comprendiendo uno o más de los siguientes: aumentar una dosis de tasimelteon, monitorizar los niveles de tasimelteon en sangre del paciente e instruir al paciente para que reduzca o deje de fumar; y
tratar a un paciente que padece un trastorno del sueño en donde dicho paciente es un fumador, el método comprendiendo: administrar internamente tasimelteon al paciente en una cantidad mayor con respecto a la cantidad que se administraría a un paciente que padece un trastorno del sueño que no es fumador;
También se describe en la presente:
un sistema que comprende: por lo menos un dispositivo informático que tiene un procesador; un dispositivo de almacenamiento que contiene información de que el paciente es fumador; un dispositivo de entrada para introducir en uno o ambos del dispositivo informático o el dispositivo de almacenamiento información que se prescribirá al paciente una dosis de tasimelteon; un programa informático operable para recuperar del dispositivo de almacenamiento la información de que el paciente es un fumador tras introducir la información de que se prescribirá al paciente la dosis de tasimelteon; y un dispositivo de salida para enviar a un usuario la información de que el paciente es un fumador; y
un método implementado por ordenador para tratar a un paciente que padece un trastorno del sueño, el método comprendiendo: introducir en una base de datos electrónica información relacionada con el tratamiento de un paciente con tasimelteon; buscar, usando un dispositivo informático, un historial médico del paciente para obtener información relacionada con si el paciente es fumador; y determinar, usando el dispositivo informático, si el paciente es fumador;
una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sueño en un individuo que fuma, la composición comprendiendo: un portador farmacéuticamente aceptable; y una cantidad de tasimelteon correspondiente a una dosificación diaria superior a 20 mg.
En general, el tasimelteon se administra en una formulación farmacéutica una vez al día antes del inicio del tiempo de sueño objetivo. Se ha descubierto que en el tratamiento de No-24, no es necesario administrar el fármaco más de aproximadamente 1 hora antes del inicio del tiempo de sueño objetivo, de tal manera que el fármaco puede administrarse, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5 horas antes de la hora de dormir. La administración aproximadamente 1 hora antes de la hora de dormir es conveniente y útil. Sin embargo, esta invención también contempla la administración en momentos más tempranos del día, por ejemplo, aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 3 horas o incluso aproximadamente 4 horas antes de la hora de sueño objetivo.
La capacidad de administrar tasimelteon tan solo una hora antes de la hora de dormir es ventajosa porque permite evitar los efectos soporíferos antes de dormir, porque permite la administración de dosis más altas que podrían tener mayores efectos soporíferos, y porque permite intervención farmacológica en una fase diferente del ciclo del sueño que si se administrara antes. Sin desear estar limitados por ninguna teoría en particular, parece que la capacidad de administrar tasimelteon tan cerca de la hora de dormir es una función de su tmax, que es de aproximadamente media hora. La melatonina, por otro lado, que tiene una tmax de aproximadamente 2 horas o más, se administra varias horas antes de la hora de dormir, lo que puede provocar somnolencia prematura; para evitar este efecto soporífero, la melatonina a veces se administra en dosis subóptimas.
Por tanto, en un aspecto relacionado, esta divulgación comprende un método para tratar pacientes con No-24, es decir, llevar a dichos pacientes a un ritmo circadiano de 24 horas mediante la administración interna de una cantidad eficaz de tasimelteon u otro agonista de melatonina que tenga una tmax de menos de aproximadamente 2 horas, por ejemplo, menos de aproximadamente 1,5 horas, o incluso menos de aproximadamente 1 hora como aproximadamente media hora como el tasimelteon. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para alterar la rmax. Por tanto, por ejemplo, el uso de un ingrediente farmacéutico activo como la melatonina que se formula de manera que su tmax sea inferior a aproximadamente dos horas, por ejemplo, menos de aproximadamente 1,5 horas, o incluso menos de aproximadamente 1 hora, para tratar No-24 es un aspecto de esta divulgación.
Las composiciones farmacéuticas que se usarán comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para la administración en uso médico. Debe apreciarse que las determinaciones de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración apropiadas para un paciente en particular están dentro del nivel de la experiencia ordinaria en las técnicas farmacéutica y médica.
La administración es típicamente oral pero son útiles otras vías de administración, por ejemplo, parenteral, nasal, bucal, transdérmica, sublingual, intramuscular, intravenosa, rectal, vaginal, etc. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto se mezcla con por lo menos un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable como (a) cargas o extensores como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución como, por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de absorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos también pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. La forma de dosificación sólida también puede contener agentes opacificantes, y también pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Tales formas de dosificación sólidas pueden contener generalmente del 1% al 95% (p/p) del compuesto activo. En ciertos aspectos, el compuesto activo varía del 5% al 70% (p/p).
Las composiciones sólidas para administración oral pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el transcurso de un período de tratamiento, en asociación con el portador farmacéutico requerido. El tasimelteon puede formularse, por ejemplo, en una forma de dosificación unitaria que es una cápsula que tiene 20 mg de agente activo además de excipientes.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto o composición, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
La presente invención puede llevarse a cabo junto con otros enfoques de tratamiento, por ejemplo, en combinación con un segundo agente farmacéutico activo o varios otros agentes farmacéuticos activos incluyendo, pero no limitados a, otros agentes que afectan al insomnio, patrones de sueño-vigilia, vigilancia, depresión o efectos psicóticos. episodios.
Aunque esta invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas descritas anteriormente, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para los expertos en la técnica o se pretende que estén abarcadas de otro modo. Por consiguiente, se pretende que las realizaciones de la invención como se ha expuesto anteriormente sean ilustrativas, no limitativas. Pueden realizarse varios cambios sin apartarse del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un ritmo circadiano de cortisol desincrónico en un paciente que padece de un ritmo circadiano de cortisol desincrónico, en donde el método comprende sincronizar el ritmo circadiano de cortisol del paciente administrando internamente al paciente una cantidad eficaz de tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente padece de un trastorno del sueño-vigilia no de 24 horas.
3. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente tiene percepción de la luz deteriorada (LPI); y/o en donde el paciente es totalmente ciego.
4. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde el tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra de 0,5 horas a 1,5 horas antes de la hora de dormir.
5. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra 1 hora antes de la hora de dormir.
6. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde el tratamiento se inicia en un día en el que se predice que la acrofase de aMT6s urinaria del paciente estará dentro de aproximadamente 5,5 horas antes de la hora de despertar objetivo y aproximadamente 2,5 horas después de la hora de despertar objetivo.
7. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra diariamente.
8. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de 20 mg a 50 mg.
9. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis diaria de 20 mg.
10. El tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el tasimelteon o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090105333A1 (en) * 2006-05-22 2009-04-23 Gunther Birznieks Melatonin agonist treatment
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
WO2012103411A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin composition and related methods
KR102593047B1 (ko) 2012-01-26 2023-10-24 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
JP5959083B2 (ja) * 2012-05-18 2016-08-02 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝物
WO2014100292A1 (en) * 2012-12-18 2014-06-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
WO2015117048A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
EP4137129A1 (en) * 2014-09-02 2023-02-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Tasimelteon for treating smith-magenis syndrome
US10076286B1 (en) * 2014-10-21 2018-09-18 Verily Life Sciences Llc Methods and devices for circadian rhythm monitoring
WO2016109359A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl dihydrobenzofuran modulators of melatonin receptors
US11013713B2 (en) 2015-12-15 2021-05-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
AR107310A1 (es) 2016-01-06 2018-04-18 Auspex Pharmaceuticals Inc Inhibidores de tetrahidrocarbazol de receptores sirt1
WO2017192843A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Physician's Seal, LLC Valerian composition and related methods
CN109862826B (zh) * 2016-08-18 2023-03-21 皇家飞利浦有限公司 血压管理
WO2019028245A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vanda Pharmaceuticals Inc. USE OF TASIMELTÉON FOR THE TREATMENT OF AFFECTIVE DISORDERS
AU2019232702B2 (en) * 2018-03-04 2024-11-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of disorders with tasimelteon
US11346169B2 (en) 2018-07-23 2022-05-31 Kobold Corporation Sleeve valves, shifting tools and methods for wellbore completion operations therewith
CN108828098B (zh) * 2018-07-24 2020-04-21 山东农业大学 一种高效液相色谱-质谱法测定棉花中褪黑素的方法
SG11202101828PA (en) * 2018-09-12 2021-04-29 Vanda Pharmaceuticals Inc Improving sleep or post-sleep performance
KR102260252B1 (ko) * 2018-10-24 2021-06-03 주식회사 인코스팜 피부 세포를 통한 일주기 리듬 분석 방법, 일주기 리듬 장애를 정상화하는 방법 및 일주기 리듬 정보를 이용한 정보제공 시스템
CN109522688B (zh) * 2018-10-27 2023-10-13 平安医疗健康管理股份有限公司 基于数据处理的肾功能衰竭资质认证方法、设备及服务器
EP3671757A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-24 Koninklijke Philips N.V. System and method for determining a level of alertness
AU2020299168B2 (en) * 2019-06-29 2024-05-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Tasimelteon use in treating sleep aberrations
WO2021106289A1 (ja) * 2019-11-25 2021-06-03 株式会社村田製作所 解析システム及び解析方法
AU2020400065B2 (en) * 2019-12-13 2025-08-14 Vanda Pharmaceuticals Inc. Liquid tasimelteon formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
DE3466215D1 (en) 1983-05-18 1987-10-22 Univ Monash The use of melatonin for the manufacture of a medicament
IL79264A0 (en) 1986-06-27 1986-09-30 Univ Ramot Tryptamine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and their use in an assay for melatonin receptors
US4997845A (en) 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
US5093352A (en) 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
US5151446A (en) 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6638963B1 (en) * 1990-12-04 2003-10-28 Oregon Health And Science University Methods for treating circadian rhythm disorders
US5242941A (en) 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
IT1251544B (it) 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
US6180657B1 (en) 1993-11-18 2001-01-30 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
GB9416884D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
MD1716C2 (ro) 1995-02-01 2002-02-28 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Utilizare a melatoninei pentru tratamentul pacienţilor dependenţi de benzodiazepine
CA2235803A1 (en) 1995-10-24 1997-05-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of adjusting the circadian rhythm of a mammal
RU2190609C2 (ru) 1996-12-10 2002-10-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции
US5776969A (en) 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
AUPO588297A0 (en) * 1997-03-26 1997-04-24 Luminis Pty Limited Mediation in melatonin production
JP3055884B2 (ja) 1997-08-07 2000-06-26 花野商事株式会社 引きクランプ装置
EP1100508B8 (en) 1998-06-09 2004-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders
US6562858B2 (en) 1999-05-17 2003-05-13 St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Method for treating depression
DE60007745T2 (de) 1999-06-30 2005-03-10 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
BRPI0213564B8 (pt) 2001-10-30 2021-05-25 Novartis Ag formulação depósito e micropartícula compreendendo iloperidona e polímero poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo), e processo para preparação da referida micropartícula
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
IL155666A (en) 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
JP2005080603A (ja) 2003-09-10 2005-03-31 Kumamoto Technology & Industry Foundation 生体リズム障害の度合の判断方法
US20050137247A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treatment of hypertension
EP1696959A2 (en) 2003-12-24 2006-09-06 Sepracor, Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality
GB0400031D0 (en) * 2004-01-03 2004-02-04 Univ Sheffield Depression treatment
WO2007016203A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of improving wakefulness
US7754902B2 (en) 2006-05-18 2010-07-13 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Ruthenium(II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations
WO2007137247A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment for depressive disorders
US20090105333A1 (en) * 2006-05-22 2009-04-23 Gunther Birznieks Melatonin agonist treatment
CA2693992C (en) 2006-07-20 2017-01-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin
WO2008011120A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 The Regents Of The University Of California Human endogenous retrovirus polypeptide compositions and methods of use thereof
WO2008070795A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
LT2545939T (lt) 2007-04-11 2021-03-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Tetrahidrobiopterinas, skirtas gydyti ligas, susijusias supadidėjusiu fenilalanino kiekiu
WO2009036257A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
WO2009084023A2 (en) 2007-10-19 2009-07-09 Glenmark Generics Limited Amorphous ramelteon and process for the preparation thereof
EP2215073A4 (en) 2007-10-31 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme SLEEP MODULATION WITH NR2B RECEPTOR ANTAGONISTS
JP5558016B2 (ja) 2009-03-17 2014-07-23 株式会社 資生堂 概日リズム調整剤
NZ595428A (en) * 2009-04-07 2013-04-26 Duocourt Pharma Ab Improved glucocorticoid therapy
US20120136050A1 (en) 2009-07-16 2012-05-31 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
KR102593047B1 (ko) * 2012-01-26 2023-10-24 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
JP5959083B2 (ja) 2012-05-18 2016-08-02 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［２−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）シクロプロピル］メチル］プロパンアミドの代謝物
WO2014100292A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
US10071977B2 (en) 2014-02-12 2018-09-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purifid pharmaceutical grade tasimelteon

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US11918557B2 (en) Treatment of circadian rhythm disorders