ES2646197T3 - Tratamiento de trastornos del ritmo circadiano - Google Patents

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John Joseph FEENEY
Louis William LICAMELE
Mihael H. Polymeropoulos
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Abstract

Tasimelteon para su uso en un método de tratamiento de un paciente que sufre de No-24 por el arrastre del paciente a un ciclo de sueño-vigilia de 24 horas en que el paciente se despierta en o cerca de un tiempo de vigilia de destino después de un período de sueño diario de aproximadamente 7 a 9 horas, en el que dicho método comprende internamente administración al paciente de 20 a 50 mg de tasimelteon, el tasimelteon se administra por vía oral una vez al día de 0,5 a 1,5 horas antes de un tiempo de sueño de destino y el paciente tiene una percepción de luz reducida.

Description

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Tratamiento de trastornos del ritmo circadiano Descripcion
Campo de la invencion
[0001] Las realizaciones de la invencion se refieren en general al campo de los trastornos del ritmo circadiano (CRD) y, mas particularmente, a la sincronizacion de los ritmos circadianos en las personas que sufren de trastorno no de 24 horas (no 24).
Antecedentes de la invencion
[0002] El cuerpo de reloj maestro controla la temporizacion de muchos aspectos de la fisiologfa, el comportamiento y el metabolismo que muestran ritmos diarios, incluyendo los ciclos de sueno-vigilia, la temperatura corporal, el estado de alerta y el rendimiento, ritmos metabolicos y ciertas hormonas que exhiben variacion circadiana. Los resultados del nucleo supraquiasmatico (SCN) controlan muchos ritmos endocrinos, incluidos los de la secrecion de melatonina por la glandula pineal, asf como el control de la secrecion de cortisol a traves de los efectos sobre el hipotalamo, la glandula pituitaria y las glandulas suprarrenales. Este reloj corporal maestro, ubicado en el SCN, genera ritmos espontaneos de aproximadamente 24,5 horas. Estos ritmos que no son de 24 horas se sincronizan cada dfa con el ciclo de dfa y noche de 24 horas por luz, la senal de tiempo ambiental primaria que es detectada por celulas especializadas en la retina y transmitidas a la SCN a traves del tracto retino-hipotalamico. La incapacidad de detectar esta senal de luz, como ocurre en la mayona de las personas totalmente ciegas, hace que el reloj del cuerpo maestro no pueda restablecerse a diario y mantener el arrastre a un dfa de 24 horas.
Trastorno no de 24 horas
[0003] No-24, tambien conocido como trastorno no de 24 horas de sueno y vigilia (N24HSWD) o trastorno no de 24 horas, es una indicacion huerfana que afecta a aproximadamente 65.000 a 95.000 personas en los EE.UU. y 140.000 en Europa. No-24 ocurre cuando los individuos, principalmente ciegos sin percepcion de luz, no pueden sincronizar su marcapasos circadiano endogeno con el ciclo de luz/oscuridad de 24 horas. Sin luz como sincronizador y debido a que el penodo del reloj interno suele ser un poco mas de 24 horas, las personas con No-24 experimentan su impulso circadiano para iniciar la deriva del sueno cada dfa mas tarde. Las personas con No-24 tienen patrones anormales de sueno nocturno, acompanados por dificultad para mantenerse despiertos durante el dfa. No-24 conduce a un deterioro significativo, con efectos cronicos que afectan el funcionamiento social y ocupacional de estos individuos.
[0004] Ademas de los problemas para dormir en el momento deseado, las personas con No-24 experientan para somnolencia excesiva durante el dfa que a menudo resulta en siestas durante el dfa.
[0005] La gravedad de los smtomas del sueno durante la noche y/o quejas somnolencia diurna vana dependiendo de en que parte del ciclo de reloj esta el cuerpo del individuo con respecto a su horario social, de trabajo o de sueno. El "funcionamiento libre" del reloj produce aproximadamente un ciclo de repeticion de 1-4 meses, el ciclo circadiano, donde el impulso circadiano para iniciar el sueno cambia continuamente un poco cada dfa (unos 15 minutos en promedio) hasta que el ciclo se repite. Inicialmente, cuando el ciclo circadiano se vuelve desincronizado con el ciclo de 24 horas diurnas y nocturnas, las personas con No-24 tienen dificultades para iniciar el sueno. A medida que pasa el tiempo, los ritmos circadianos internos de estos individuos se desfasan 180 grados con el ciclo de 24 horas diurnas y nocturnas, lo que gradualmente hace que dormir por la noche sea virtualmente imposible y lleva a una somnolencia extrema durante las horas diurnas.
[0006] Finalmente, el ciclo de sueno-vigilia del individuo se alinea con la noche, y los individuos "de funcionamiento libre" son capaces de dormir bien durante un tiempo convencional o socialmente aceptable. Sin embargo, la alineacion entre el ritmo circadiano interno y el ciclo de 24 horas al dfa es solo temporal. Ademas del sueno dclico durante la noche y los problemas de somnolencia durante el dfa, esta afeccion puede causar cambios diarios perjudiciales en la temperatura corporal y la secrecion de hormonas, puede causar trastornos metabolicos y a veces se asocian con smtomas depresivos y trastornos del estado de animo.
[0007] Se estima que el 50-75% de las personas con ceguera total en los Estados Unidos (aproximadamente 65.000 a 95.000) tiene No-24. Esta condicion tambien puede afectar a las personas videntes. Sin embargo, rara vez se informan de casos en esta poblacion, y se desconoce la verdadera tasa de No-24 en la poblacion general.
[0008] El objetivo final del tratamiento para los individuos con No-24 es para arrastrar o sincronizar sus ritmos circadianos en una relacion de fase adecuada con el dfa de 24 horas para que tengan somnolencia incrementada durante la noche y el aumento de la vigilia durante el dfa.
[0009] Uchiyama, M., et. al., (2009) Sleep Medicines Clinics, WB Saunders Co, EE.UU., vol4, n°. 2, 195-211, da a conocer las caractensticas clmicas de los pacientes que tienen el smdrome de sueno-vigilia No-24 horas y se
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analizan los mecanismos biologicos que pueden ser la base de su desarrollo, y describen las posibles estrategias de tratamiento.
Tasimelteon
[0010] Tasimelteon es un regulador circadiano que se une espedficamente a dos receptores de melatonina de alta afinidad, Mella (MT1R) y Mellb (MT2R). Estos receptores se encuentran en alta densidad en el nucleo supraquiasmatico del cerebro (SCN), que es responsable de sincronizar nuestro ciclo de sueno/vigilia. Tasimelteon ha demostrado mejorar los parametros del sueno en estudios clmicos previos, que simularon una desincronizacion del reloj circadiano. Tasimelteon se ha estudiado hasta ahora en cientos de personas y ha demostrado un buen perfil de tolerabilidad.
Resumen de la invencion
[0011] Las realizaciones de la invencion se refieren al descubrimiento de que una composicion que comprende tasimelteon puede ser para uso en el tratamiento de un ritmo circadiano de funcionamiento libre, en los pacientes, incluyendo pacientes con discapacidad para percepcion de luz, por ejemplo, pacientes ciegos, en los que tal ritmo de circadiano de funcionamiento libre se manifiesta como No-24.
[0012] La presente invencion se expone en las reivindicaciones adjuntas en el presente documento a continuacion. Se describe un metodo para determinar el ritmo circadiano de una persona (tau) y a la aplicacion de dicha metodologfa para el tratamiento de un ritmo circadiano de funcionamiento libre.
[0013] Tambien se describe el tratamiento de sujetos que presentan smtomas de No-24, espedficamente, por ejemplo, el sueno a la deriva mas tarde cada dfa, patrones anormales de sueno durante la noche, y/o dificultad para permanecer despierto durante el dfa, lo que lleva en muchos casos a deterioro significativo, con efectos cronicos que afectan el funcionamiento social y ocupacional de estos individuos, asf como los posibles efectos negativos para la salud de la desalineacion cronica.
[0014] Tambien se describe un metodo de tratamiento de No-24 en un paciente que sufre de la misma, comprendiendo dicho metodo internamente administrar al paciente una cantidad eficaz de un agonista de la melatonina, por ejemplo, tasimelteon, incluyendo, tal metodo en el que el paciente tiene discapacidad de percepcion de luz (LPI) que incluye, de nuevo, sin limitacion, pacientes que tienen una percepcion de luz nula, es decir, pacientes que son totalmente ciegos.
[0015] Tambien se describe un metodo de arrastre de un paciente que sufre de No-24 a un ciclo de sueno-vigilia de 24 horas en que el paciente se despierta en o cerca de un tiempo de vigilia de destino despues de un penodo de sueno diario, por ejemplo, aproximadamente de 7 a 9 horas (comprendiendo, por supuesto, que el paciente puede no dormir realmente durante todo el penodo de sueno), comprendiendo dicho metodo: tratar al paciente administrando internamente al paciente una cantidad eficaz de un agonista de melatonina.
[0016] El agonista de melatonina puede ser tasimelteon o un metabolito activo del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de tal metabolito. El agonista de la melatonina puede tener un perfil farmacologico similar al tasimelteon, por ejemplo, afinidad tanto para MT1R como MT2R con mayor afinidad, por ejemplo, de 2 veces a 4 veces, mayor afinidad por MT2R y en el tmax de menos de 2 horas, por ejemplo, una hora o menos.
[0017] Tambien se describe un metodo para el tratamiento cronico de No-24 en una persona que es totalmente ciega que comprende administrar por via oral a la persona tasimelteon en una cantidad de 20 a 50 mg una vez al dfa aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 1-1/2 horas antes de una hora de acostarse diana. Los pacientes que fueron tratados previamente con un agonista de melatonina y fueron arrastrados a un ritmo circadiano de 24 horas se mantienen administrando diariamente internamente a los pacientes una cantidad efectiva de un agonista de melatonina, por ejemplo, un agonista de melatonina que tiene un tmax de menos de aproximadamente 2 horas como tasimelteon, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 y 1,5 horas antes de un penodo de sueno diario de entre aproximadamente 7 horas y aproximadamente 9 horas.
Breve descripcion de las figuras
[0018]
FIG. 1 es un ejemplo de un informe del paciente para un paciente que no tiene un ritmo circadiano libre basado en los analisis de MT6.
FIG. 2 es un ejemplo de un informe del paciente para un paciente que se determina que tiene un ritmo circadiano libre basado en los analisis de aMT6s.
FIG. 3 es un ejemplo de un informe del paciente para un paciente determinado para no tener un ritmo circadiano libre basado en analisis de cortisol.
FIG. 4 es un ejemplo de un informe del paciente para un paciente que se determina que tiene un ritmo circadiano
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libre basado en analisis de cortisol.
FIG. 5 muestra una ruta metabolica de tasimelteon y varios de sus metabolites.
Figs. 6-11 muestran graficos del efecto de la administracion conjunta de tasimelteon y fluvoxamina sobre la concentracion de, respectivamente, tasimelteon, el metabolite M9, el metabolite M11, el metabolite M12, el metabolite M13 y el metabolito M14.
Figs. 12-17 muestran graficos del efecto del tabaquismo sobre la concentracion de, respectivamente, tasimelteon, el metabolito M9, el metabolito M11, el metabolito M12, el metabolito M13 y el metabolito M14.
Descripcion detallada de la invencion
[0019] Tasimelteon tiene el nombre qmmico: frans-N-[[2-(2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo)cicloprop-lilo] metilo]propanamida, tiene la estructura de Formula I:
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y se describe en US 5856529 y en US 20090105333.
[0020] Tasimelteon es un polvo blanco a blanquecino con un punto de alrededor de 78°C (DSC) de fusion y es muy soluble o libremente soluble en 95% de etanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, isopropanol, glicoles de polietileno (PEG 300 y PEG-400), y solo ligeramente soluble en agua. El pH nativo de una solucion saturada de tasimelteon en agua es 8,5 y su solubilidad acuosa practicamente no se ve afectada por el pH. Tasimelteon tiene una afinidad de 2-4 veces mayor por MT2R en relacion con MT1R. Su afinidad (Ki) para MT1R es de 0,3 a 0,4 y para MT2R, de 0,1 a 0,2. Tasimelteon es util en la practica de esta invencion porque es un agonista de melatonina que se ha demostrado, entre otras actividades, para atrapar pacientes que sufren de No-24.
[0021] En aspectos relacionados, la presente invencion se refiere al uso de un metabolito tasimelteon como el agonista de la melatonina. Los metabolitos Tasimelteon incluyen, por ejemplo, un analogo de acido fenolcarboxflico (M9) y un analogo de hidroxipropilfenol (M11). Cada uno se forma en humanos despues de la administracion oral de tasimelteon.
[0022] En concreto, los aspectos de la invencion abarcan el uso de tasimelteon o de compuestos de formulas II o III, incluyendo sales, solvatos, e hidratos de tasimelteon o de compuestos de Formula II o Formula III, en forma amorfa o cristalina.
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[0023] Si bien representada en el presente documento en la configuracion R-trans, la invencion comprende, sin embargo, el uso de estereoisomeros de los mismos, es decir, R-cis, S-trans, y S-cis. Ademas, la invencion comprende el uso de profarmacos de tasimelteon o de compuestos de Formula II o de Formula III, que incluyen, por ejemplo, esteres de tales compuestos. La discusion que sigue se referira a tasimelteon pero debe entenderse que los compuestos de Formula II y III son tambien utiles en la practica de aspectos de la invencion.
[0024] Los metabolitos de tasimelteon incluyen, por ejemplo, los descritos en "Preclinical Pharmacokinetics and Metab- olism of BMS-214778, a Novel Melatonin Receptor Agonist" by Vachharajani et al., J. Pharmaceutical Sci., 92(4): 760 -772. Los metabolitos activos de tasimelteon tambien se pueden usar en el metodo de esta invencion, al igual que las sales farmaceuticamente aceptables de tasimelteon o de sus metabolitos activos. Por ejemplo, ademas de los metabolitos de Formula II y III, arriba, los metabolitos de tasimelteon tambien incluyen los analogos monohidroxilados M13 de Formula IV, M12 de Formula V y M14 de Formula VI.
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[0025] Por lo tanto, es evidente que esta invencion contempla el arrastre de los pacientes que sufren de ritmo
circadiano de funcionamiento libre a un ritmo circadiano de 24 horas mediante la administracion de un regulador de ritmo circadiano (es decir, modificador de ritmo circadiano) capaz de avance de fase y/o arrastre de los ritmos circadianos, tal como un agonista de melatonina como tasimelteon o un metabolito activo de tasimelteon o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Otros agonistas de MT1R y MT2R, es decir, agonistas de melatonina, pueden tener efectos similares en el reloj corporal principal. Asf, por ejemplo, esta invencion contempla ademas el uso de agonistas de melatonina tales como melatonina, N-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo)pirrolidina-3-ilo]-N-etilurea y compuestos relacionados estructuralmente como se describen en el documento US 6.211.225, LY-156735 ((R)-N- (2-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-3-ilo)propilo)acetamida) (descrito en la Patente de Estados Unidos N° 4.997.845), agomelatina (N-[2-(7-metoxi-1-naftilo)etilo]acetamida) (descrita en la Patente de los Estados Unidos Num. 5.225.442), Ramelteon ((S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno- [5,4-b] furan-8-ilo)etilo]propionamida), 2-
fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-yodomelatonina y 6-cloromelatonina.
[0026] Los agonistas de melatonina adicionales incluyen, sin limitacion, los enumerados en la Publicacion de la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20050164987, espedficamente: TAK-375 (vease Kato, K. et al Int J. Neuropsychopharmacol 2000, 3 (Suppl 1) : Abst P.03.130; veanse tambien los resumenes P.03.125 y P.03.127), CGP 52608 (1-(3-alilo-4-oxotiazolidina-2-ilideno)-4-metilo-tiosemicarbonato) (Vease Missbach et al., J. Biol. Chem.
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1996, 271, 13515-22), GR196429 (N-[2- [2,3,7,8-tetrahidro-1H-furo(2,3-g)indoM-No]etNo]acetamida) (vease
Beresford y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 285, 1239-1245), S20242 (N-[2-(7-metoxi-naft-1-
ilo)etilo]propionamida) (vease Depres-Brummer y col., Eur. J. Pharmacol. 1998, 347, 57-66), S-23478 (vease Neuropharmacology, julio de 2000), S24268 (vease Naunyn Schmiedebergs Arch., junio de 2003), S25150 (vease Naunyn Schmiedebergs Arch. June 2003), GW-290569, luzindol (2-bencilo-N-acetiltriptamina) (vease la Patente de los Estados Unidos Num. 5.093.352), GR135531 (5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptinamina) (vease Publicacion de Solicitud de Patente de EE. UU. N° 20010047016), Melatonin Research Compound A, Melatonin Agonist A (vease IMSWorld R & D Focus agosto 2002), Melatonin Analogue B (vease Pharmaprojects agosto 1998), Melatonin Agonist C (vease Chem. Pharm. Bull. (Tokio) enero 2002), Melatonin Agonist D (vease J. Pineal Research, noviembre de 2000), Melatonin Agonist E (vease Chem. Pharm. Bull. (Tokio) Febrero 2002), Melatonin Agonist F (vease Reprod Nutr. Dev. May 1999), Melatonin Agonist G (vease J. Med. Chem., octubre 1993), Melatonin Agonist H (vease Famaco, marzo de 2000), Melatonin Agonist I (vease J. Med. Chem., marzo de 2000), Melatonin Analog J (vease Bioorg. Med. Chem. Lett, marzo de 2003), Melatonin Analog. K (vease MedAd News, septiembre de 2001), Melatonina Analog L, AH-001 (2-acetamido-8-metoxitetralina) (vease la Patente de los Estados Unidos Num.
5.151.446) , GG-012 (4-metoxi-2-(metileno propilamida)indan) (vease Drijfhout y col., Eur. J. Pharmacol., 1999, 382, 157-66), Enol-3-IPA, ML-23 (N-2, 4-dinitrofenilo-5-metoxi-triptamina) (vease la Patente de EE. UU. 4.880.826), SL- 18.1616, IP-100-9 (US 5580878), Sleep Inducing Peptide A, AH-017 (vease la Patente de los Estados Unidos Num.
5.151.446) , AH-002 (8-metoxi-2-propionamido-tetralina) (vease la Patente de los Estados Unidos Num. 5.151.446) e IP-101. Metabolitos, profarmacos, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos y sales de los compuestos anteriores que son directa o indirectamente activos pueden, por supuesto, usarse tambien en la practica de esta invencion.
[0027] Los agonistas de melatonina con un perfil de union MT1R y MT2R similares a la de tasimelteon, que tienen una especificidad 2 a 4 veces mayor para MT2R, se prefieren.
[0028] Tasimelteon se puede sintetizar por procedimientos conocidos en la tecnica. La preparacion de un intermedio de ciclopropilo de 4-vinilo-2,3-dihidrobenzofurano puede llevarse a cabo como se describe en el documento US7754902.
[0029] Los profarmacos, por ejemplo, sales de esteres, y farmaceuticamente aceptables se pueden preparar por el ejercicio de la experiencia rutinaria en la tecnica.
[0030] En los pacientes que sufren una No-24, la melatonina y los ritmos circadianos del cortisol y el ciclo natural del dfa/noche se desincronizan. Por ejemplo, en pacientes que padecen un ritmo circadiano libre, la melatonina y cortisol acrofasico ocurren mas de 24 horas, por ejemplo, >24,1 horas, antes de cada dfa anterior de melatonina y cortisol acrofasico, respectivamente, lo que resulta en la desincronizacion por dfas, semanas, o incluso meses, dependiendo de la duracion del ritmo circadiano de un paciente, antes de que los ciclos de melatonina, cortisol y dfa/noche se vuelvan a sincronizar temporalmente.
[0031] Desalineacion cronica de cortisol se ha asociado con trastornos metabolicos, cardiacos, cognitivos, neurologicos, neoplasicos y hormonales. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, obesidad, depresion, alteraciones neurologicas.
[0032] Esta invencion muestra que el arrastre del ritmo circadiano de la melatonina esta vinculado al arrastre del ritmo circadiano cortisol.
[0033] Por lo tanto, en un aspecto, una realizacion ilustrativa de la invencion proporciona un metodo de arrastre de un paciente que sufre un ritmo circadiano de la melatonina anormal, o un ritmo circadiano de cortisol anormal, a un ritmo circadiano de 24 horas por administrar internamente al paciente una cantidad efectiva de un agonista de melatonina, en particular, tasimelteon o un metabolito activo del mismo.
[0034] En aspectos relacionados, la presente invencion proporciona un metodo de prevencion o tratamiento de trastornos asociados con una melatonina desmcrona o ritmo circadiano de cortisol, es decir, un ritmo circadiano que no esta sincronizado con el ciclo natural del dfa/noche. Tal metodo comprende administrar internamente a un paciente que tiene un ritmo circadiano de melatonina o cortisol sincronico una cantidad eficaz de un agonista de melatonina, en particular, tasimelteon o un metabolito activo del mismo, como se describe en esta memoria descriptiva.
[0035] El metodo de tratamiento de No-24 (que incluye la fase de avance y/o arrastre de la melatonina y/o ritmo circadiano cortisol) en un paciente que sufre de la misma mediante la administracion internamente de una cantidad eficaz de tasimelteon como se describe en esta memoria tiende a ser eficaz mas a menudo en pacientes que tienen cantidades mas altas de melatonina endogena. En otras palabras, la probabilidad de eficacia del tratamiento esta relacionada con la cantidad de melatonina presente de forma natural en el cuerpo del paciente.
[0036] El metodo de tratamiento de No-24 (que incluye la melatonina avance de fase y/o ritmo circadiano cortisol) en un paciente que sufre de la misma mediante la administracion internamente de una cantidad eficaz de tasimelteon
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como se describe en esta memoria descriptiva tiende a ser eficaz con mas frecuencia en pacientes cuyo ritmo circadiano de tratamiento previo (es decir, tau) es inferior a un cierto umbral. Tal umbral puede ser, por ejemplo, 25,0 horas, 24,9 horas, 24,8 horas, 24,7 horas, 24,65 horas, o 24,6 horas, de manera que la probabilidad de la eficacia del tratamiento es mayor en el caso de pacientes cuyo tau esta por debajo del umbral.
[0037] De acuerdo con esta invencion, una agencia reguladora, un paciente, un profesional de la salud, o un proveedor de seguros, o una cualquiera o mas de tales entidades o personas, puede elegir una probabilidad de eficacia que es suficiente para soportar el inicio del tratamiento con un agonista de melatonina, en particular, tasimelteon. Por ejemplo, se puede decidir que si la probabilidad de eficacia es menor que una probabilidad umbral seleccionada, entonces el paciente no debe ser tratado con el agonista de melatonina.
[0038] Alternativamente, tal umbral de probabilidad se puede utilizar como un factor en la determinacion de si se aplica o no un estandar elevado de monitorizacion de la eficacia y/o los eventos adversos. Por ejemplo, puede decidirse que si la probabilidad de eficacia es menor que una probabilidad umbral seleccionada, entonces se examinara al paciente en busca de signos de eficacia y/o eventos adversos dentro de aproximadamente 6 a 9 semanas despues del inicio del tratamiento. Dicha monitorizacion intensificada tambien puede comprender una monitorizacion mas frecuente y/o una tolerancia reducida a la falta de eficacia aparente o a la aparicion de efectos secundarios. Por ejemplo, si no hay o si hay poca evidencia de eficacia o si hay signos de eventos adversos, tal vez incluso signos leves o tempranos, entonces el tratamiento con agonistas de la melatonina puede interrumpirse o modificarse. El monitoreo intensificado puede incluir exigir a un paciente que mantenga un diario de sueno que podna incluir, por ejemplo, el registro de los tiempos de sueno y vigilia del paciente, la frecuencia y la duracion de las siestas, la latencia del sueno, la duracion del sueno nocturno, siendo tal registro, por ejemplo, por escrito, digital o telefonicamente.
[0039] La eficacia para estos fines se puede determinar en un numero de maneras, incluyendo, por ejemplo, mediante la determinacion de tau de un paciente despues de la iniciacion de la terapia y despues de al menos un ciclo circadiano completo durante el cual el paciente ha sido tratado, por ejemplo, aproximadamente 6 a aproximadamente 9 semanas despues del inicio de la terapia o al examinar la salud ffsica o emocional del paciente, al someter al paciente a un examen ffsico o cuestionar los patrones de sueno, los efectos secundarios, las siestas diurnas y el bienestar general.
[0040] En lugar de terminar el tratamiento, se podra decidir, por ejemplo, que el paciente debe recibir una dosis diferente del agonista de melatonina o un agonista de melatonina diferente, por ejemplo, un agonista de melatonina diferente que tiene la actividad farmacologica, es decir, union MT1R y MT2R y afinidades relativas de union, y ti/2, de tasimelteon.
[0041] La probabilidad de umbral discutida anteriormente puede ser correlacionada con una concentracion umbral de la melatonina en una muestra biologica tomada de un paciente. Por ejemplo, los niveles de melatonina pueden medirse directamente en muestras de sangre, plasma, orina, saliva, y se puede determinar la concentracion de melatonina que corresponde a un umbral seleccionado de probabilidad. La concentracion de melatonina que corresponde a la probabilidad de umbral seleccionada se puede denominar concentracion de umbral.
[0042] Los niveles de melatonina se determinan generalmente (1) midiendo la cantidad del metabolito urinario principal de la melatonina, 6-sulfatoximelatonina (aMT6s) recogida cada 2 a 8 horas durante un penodo de 24 a 48 horas, (2) mediante la medicion de los niveles de melatonina en muestras de saliva tomadas cada 30 a 60 minutos bajo luz tenue, o (3) midiendo los niveles de melatonina en muestras de sangre tomadas frecuentemente, por ejemplo, cada 20 a 30 minutos. Dichos metodos se resumen, por ejemplo, por Benloucif y col., J Clin Sleep Med, 4 (1): 66-69 (2008).
[0043] Esta dentro de la experiencia de la tecnica, y por lo tanto abarcado por esta invencion, el uso de cualquier sustituto para las concentraciones de melatonina o las tasas de produccion para la determinacion de la longitud del ritmo de melatonina, es decir, tau. Por ejemplo, como se describe espedficamente en este documento, se pueden usar cantidades de aMT6 como sustituto de las cantidades de melatonina y se puede usar el ritmo circadiano de cortisol o el ritmo circadiano aMT6s como sustituto del ritmo circadiano de melatonina, es decir, la duracion del ritmo circadiano del cortisol puede ser un sustituto de la duracion del ritmo circadiano de aMT6s, que puede ser un sustituto de la duracion del ritmo circadiano de melatonina (es decir, tau). Alternativa o adicionalmente, se puede usar cortisol como sustituto de la melatonina.
[0044] En una realizacion ilustrativa, la cantidad de melatonina se mide indirectamente tal como mediante la medicion de las cantidades de un sustituto de la melatonina, en concreto, aMT6s en muestras de orina, y el uso de tales cantidades para estimar acrofase y cantidades o concentraciones endogenas de aMT6s promedias y de pico en la sangre.
[0045] En una realizacion ilustrativa, el sustituto de la melatonina es la tasa de produccion de aMT6s como se ha comprobado midiendo aMT6s en muestras de orina. En tal caso, la Concentracion de Umbral sena en realidad una tasa de excrecion expresada, por ejemplo, en unidades de ng/h. Dicha tasa puede determinarse midiendo la
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concentracion de aMT6s en una alfcuota de orina (ng/ml) y multiplicandola por el volumen/tiempo (ml/h) del vado urinario total del cual se derivo la aKcuota, como se explica mas completamente a continuacion. Esta medida indirecta se usa en esta realizacion ilustrativa solo por conveniencia y puede volverse a calcular facilmente como la concentracion de aMT6s en orina y expresada, por ejemplo, en unidades ng/ml o como la cantidad absoluta de aMT6s en orina y expresada, por ejemplo, en unidades ng o mg. Dichas cantidades, ya sea expresadas como tasas de excrecion, concentraciones o pesos, tambien se pueden convertir en cantidades expresadas de forma similar de melatonina.
[0046] Por ejemplo, un paciente que tiene la tasa de produccion pico de aMT6s, es decir, la tasa de excrecion, de 1,500 ng/h en la orina es un respondedor probable a tasimelteon. Por lo tanto, la concentracion de umbral se puede establecer en 1500 ng/h aMT6s. Alternativamente, la concentracion de umbral tambien se puede establecer a 2000 ng/h de aMT6 urinarios (por ejemplo, muestras de orina recogidas en intervalos de 4 horas y durante un penodo de sueno nocturno) o cualquier numero conveniente entre ellas, por ejemplo, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 o 1950 ng/h. Alternativamente, la concentracion de umbral tambien se puede establecer a mas de 2000 ng/h de aMT6 urinario, por ejemplo, 2100, 2200, 2300, 2400 o 2500 ng/h.
[0047] Una concentracion de umbral de 1500 ng/h aMT6s es indicativa de una probabilidad mayor que el 50% de que un paciente dado respondera al tratamiento, es decir, mayor que 50% de una poblacion de pacientes que tienen una concentracion de aMT6s pico en la orina (o la concentracion de melatonina que es equivalente en otra muestra biologica) se espera que respondan al tratamiento. Segun los resultados del estudio presentados anteriormente, se espera que mas del 75%, o incluso mas del 80% o 90% de los pacientes respondan si tienen tasas pico de produccion de aMT6 en la orina (o concentraciones de melatonina correspondientes en una muestra biologica) ) de 1500 ng/h o 2000 ng/h.
[0048] Si se utilizan niveles de melatonina endogena para predecir la probabilidad de respuesta del paciente y no para la determinacion de tau, entonces no es necesario determinar la tasa de excrecion aMT6s en puntos de tiempo, o vanos de puntos de tiempo, a lo largo de un dfa completo. En cambio, por ejemplo, la cantidad de melatonina, como se deduce de aMT6s en la orina, se puede medir en la orina recogida y agrupada en un solo lote durante un penodo de 24 horas o incluso durante un penodo mas corto. De hecho, en realizaciones ilustrativas, los niveles de melatonina indicados por aMT6s en orina o directamente como melatonina en, por ejemplo, sangre o saliva, se pueden medir en puntos de tiempo determinados una vez o multiples veces por dfa.
[0049] La capacidad de predecir la probabilidad de respuesta al farmaco es muy importante para los profesionales de la salud, por ejemplo, los medicos y los pacientes, asf como a los proveedores de reembolsos de salud, por ejemplo, proveedores de seguro de medicamentos. Por lo tanto, en una realizacion, antes del inicio del tratamiento de No-24 con un agonista de melatonina, por ejemplo, tasimelteon, el paciente se analiza para determinar sus niveles endogenos de melatonina, en particular, su concentracion maxima de melatonina. Tal prueba se puede llevar a cabo utilizando una muestra biologica, por ejemplo, orina, sangre, plasma o saliva usando las metodologfas descritas anteriormente o cualquier otra metodologfa. Debido a que el metodo de esta invencion proporciona una probabilidad de respuesta, el metodo para determinar la concentracion maxima de melatonina no requiere precision. Es suficiente que proporcione una estimacion dentro de, por ejemplo, 20%, en cuyo caso, si la concentracion de umbral se establece en 2000 ng/h urinaria aMT6s, un paciente sena considerado como un probable respondedor si el paciente alcanza la maxima excrecion de aMT6s en la orina se determina que es 1600 ng/h o mas. Incluso una menor precision, por ejemplo, dentro del 25% o 30%, puede ser aceptable. Como en el caso de la determinacion de tau, otros sustitutos de los niveles de melatonina endogena tambien se pueden utilizar.
[0050] Un aspecto adicional de esta invencion surge del hecho de que ciertos agentes terapeuticos son conocidos por reducir los niveles endogenos de melatonina. Entre estos agentes destacan los antagonistas del receptor beta- adrenergico, comunmente denominados "bloqueadores beta", que se prescriben comunmente para el tratamiento de arritmias cardfacas, infarto de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva e hipertension. Los bloqueadores beta incluyen, por ejemplo, alprenolol, altenolol, carvedilol, metoprolol y propanolol, por nombrar algunos.
[0051] Por lo tanto, en un aspecto, esta invencion comprende la clasificacion de pacientes No-24 que estan recibiendo terapia bloqueadora beta como malos respondedores a la terapia agonista de melatonina. En esta realizacion ilustrativa, tales pacientes no pueden someterse a una determinacion de la concentracion maxima de melatonina sino que, en su lugar, pueden tratarse como si sus concentraciones de melatonina estuvieran por debajo de una Concentracion de Umbral. Otros factores que pueden tener un efecto adverso sobre la eficacia son los AINE y la luz.
[0052] En una forma de realizacion ilustrativa relacionada, un paciente No-24 puede tener que someterse a una determinacion de la concentracion de melatonina porque el o ella esta siendo tratado/a con terapia bloqueadora beta para determinar si o no la terapia bloqueadora beta esta, de hecho, causando que el nivel maximo de melatonina del paciente caiga por debajo de la Concentracion de Umbral.
[0053] En aspectos relacionados de esta invencion, los niveles de melatonina en plasma o terapia beta bloqueante, o ambos, se utilizan como predictores de eficacia en combinacion con otros marcadores de la eficacia o eventos
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adversos. Asf, por ejemplo, una realizacion ilustrativa de esta invencion comprende tratar a un paciente que padece No-24 con tasimelteon si el paciente tiene niveles maximos de melatonina correspondientes a 1500 ng/h (o 2000 ng/h) de aMT6s en orina recogida durante 4 horas penodos o un penodo de sueno nocturno y si el paciente es positivo para uno o mas marcadores de eficacia adicionales. La incorporacion de dicho marcador o marcadores de eficacia adicionales puede mejorar la capacidad de un profesional de la salud para evaluar la probabilidad de que un paciente que padezca un ritmo circadiano no de 24 horas se beneficie del tratamiento con un agonista de melatonina como tasimelteon.
[0054] En realizaciones relacionadas, un sistema basado en ordenador recibe informacion sobre una receta para tasimelteon y opera para asociar esta informacion con informacion sobre los niveles de melatonina endogena del paciente para expedir un informe que indique una probabilidad de eficacia o para expedir un informe que indica que se requiere una dosis mayor o menor de tasimelteon, por ejemplo, <20 mg/d o >20 mg/d.
[0055] Los pacientes pueden ser diagnosticados por sufrir de No-24 mediante la estimacion del penodo circadiano de cada paciente (tau). Los pacientes cuyo tau supera las 24 horas son diagnosticados por tener No-24. Asf, en general, pacientes de No-24 que pueden beneficiarse del tratamiento con tasimelteon tienen un tau, como puede ser determinado por el analisis de los aMT6s o ritmo circadiano de cortisol, es decir mas de 24 horas, por ejemplo, mayor que aproximadamente 0,1 horas mayor que 24 horas y en algunos casos, al menos aproximadamente 0,2, 0,3, 0,4 y hasta aproximadamente 1,4 horas mas de 24 horas. Como se discute aqrn, el ritmo circadiano de cortisol se puede utilizar en lugar de o ademas del ritmo aMT6s, aunque los calculos del ritmo circadiano de cortisol pueden ser ligeramente menos precisos en el sentido de que dichos datos compilados a partir de analisis de una poblacion de pacientes pueden exhibir una mayor desviacion estandar.
[0056] Para controlar los ciclos de melatonina circulante en un sujeto, es conveniente ensayar para niveles del metabolito principal de la melatonina, que es 6-sulfatoximelatonina (aMT6s) en la orina, cuando su patron de produccion se correlaciona estrechamente con los niveles circulantes de melatonina. Sin embargo, esta invencion contempla la medicion de los niveles de aMT6s en otras muestras corporales tales como sangre, por ejemplo, plasma, o saliva y tambien contempla la medicion directa de la melatonina o de otros sustitutos de los niveles de melatonina. Esta dentro de la experiencia de la tecnica para correlacionar los niveles de tasimelteon o metabolitos de tasimelteon en otras muestras corporales (es decir, que no sea aMT6s en orina) con los niveles circulantes de melatonina. Por ejemplo, las cantidades de cortisol en la sangre o en la orina se pueden utilizar de una manera similar a la utilizacion de aMT6s para determinar tau.
[0057] Un protocolo util para la estimacion de tau en candidatos para pruebas clmicas para el tratamiento de No-24, cuyo metodo se puede aplicar al diagnostico de No-24 en un paciente dado, es el siguiente:
Cada sujeto se sometera a cuatro sesiones de recogida de orina de 48 horas en dfas nominales 7, 14, 21 y 28. Durante cada sesion, se registraron al inicio de la sesion y el tiempo de cada vado. Orina recogida durante periodos de 4 horas (con el primer penodo de recogida de 4 horas del dfa comienza en el tiempo de despertador programado) o alrededor de 8 horas durante el sueno, se agruparon (el "intervalo de recoleccion"); por lo tanto, los sujetos tendran un total de intervalos de 10 recogida de orina durante cada penodo de 48 horas. Una enfermera de estudio determinara el volumen de orina recogida durante cada intervalo (orina se transfiere a un cilindro graduado) y una alfcuota se sometio a ensayo para aMT6s.
Para cada intervalo de recoleccion, la hora de inicio y final del intervalo se utiliza para determinar el punto medio y la duracion del intervalo. La hora de inicio de un intervalo dado se define como el ultimo tiempo de vado desde el intervalo de recoleccion de 4 horas anteriores (o 8 horas); la hora de finalizacion de un intervalo dado se define como el ultimo tiempo de vado dentro del intervalo de recoleccion. La masa del metabolito de melatonina primario (aMT6s) excretado durante el intervalo se determina como el producto de la concentracion de aMT6s y el volumen de orina. La tasa de excrecion de aMT6s sera determinada como la masa de aMT6s excretada dividida por la duracion del intervalo. Esta tasa se asocia con el punto medio del intervalo, referenciado a la medianoche anterior al inicio del primer intervalo en esa sesion.
Por ejemplo, si un intervalo de recoleccion en dfa 27 se realiza entre las 09:00 y la 13:00 (y el paciente tema un vado exactamente a las 09:00 y un vado exactamente a la 13:00), al punto medio de ese intervalo se le asigna el valor 11,0. A un intervalo comparable al dfa siguiente de ese penodo de sesiones se le asigna un valor de 35,0.
Para adaptarse a los cambios en la hora del reloj debido a cambios de horario de verano, muestras de orina no se produciran en un dfa en el que cambia el reloj. Para el cribado habra ocasiones en las que las 4 semanas diferentes que se llevan a cabo recogidas de orina tendran una duracion de un cambio en la hora del reloj. Por lo tanto, todos los tiempos de recogida de orina seran traducidos automaticamente en hora local estandar para los calculos y luego traducidos de nuevo a DST a efectos de notificacion, en caso necesario.
En ciertas situaciones, la recogida de orina o su registro sera incompleta. Los siguientes procedimientos seran invocados para hacer frente a esto:
1. Si un sujeto no aplica una marca de tiempo a un vado, no se tomara ninguna accion si hay varios vados con marcas de tiempo dentro de un intervalo.
2. Si solo hay un vado en un intervalo de recogida, y el paciente no puede recordar el tiempo del vado
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entonces todo el penodo de recogida de 48 horas se excluyo del analisis y se pidio al sujeto recoger 48 horas adicionales de orina despues del D^a 28. No sena posible determinar con precision a que intervalo de coleccion pertenece la orina sin marcar. En consecuencia, la asignacion adecuada de los tiempos de inicio y parada para todos los intervalos de recogida sena cuestionable.
3. Si un vado se desecha por el paciente, pero se conoce el tiempo del vado, la duracion asociada con ese vado (tiempo del vado menos el tiempo del vado anterior) se resta de la duracion total asociada con ese intervalo. Esta duracion modificada sera utilizada para calcular la tasa de excrecion de aMT6s. Si una muestra descartada es la primera o la ultima de las muestras en un intervalo, el punto medio de ese intervalo se calculara sin considerar esa muestra.
4. Si menos de 4 muestras estan disponibles para una sesion de recogida de 48 horas, el ajuste del coseno se vera comprometido (grados de libertad inadecuados). En consecuencia, acrofase no sera determinada si menos de cuatro muestras estan disponibles.
Para cada sesion, acrofase sera determinada por el ajuste de un coseno a los datos de esa sesion usando regresion no lineal no ponderada. El ajuste se realizo usando un algoritmo de ajuste de cuadrados mmimos no lineales. El proceso de adaptacion estimara desplazamiento de fase, mesor, y la amplitud y sus respectivos errores estandar; penodo del coseno se fijara a las 24 horas. *
Acrofase se determinara como el modulo de desplazamiento de fase 24 horas.
Si valores de acrofase estan disponibles para tres o mas sesiones, tau se calcula utilizando el siguiente procedimiento:
1. Acrofase se volvera a calcular en relacion con el dfa 0 (24 • dfa de inicio para cada sesion + acrofase).
2. Estos valores seran una regresion contra el dfa de inicio de cada sesion mediante regresion lineal ponderada. La ponderacion sera el inverso del cuadrado del error estandar asociado a la estimacion de acrofase para cada sesion.
* A pesar de que se presume que estos sujetos tienen un tau > 24 horas, los intentos de estimar tau dieron lugar a resultados consistentemente malos con multiples conjuntos de datos de prueba. Steven Lockley, Ph.D., un experto en el campo, utiliza este enfoque.
[0058] Por lo tanto, en relacion con esta invencion es un metodo para determinar el ritmo circadiano de un paciente (tau) y para el tratamiento de un paciente con un agonista de la melatonina, en particular, tasimelteon, basado en de ese paciente tau. En realizaciones ilustrativas, el metodo de determinacion de tau y tratamiento de un paciente basado en el tau del paciente, en particular, sobre la base de tiempo de acrofase de aMT6s, comprende las etapas (a) a (f), como sigue:
a) recoger al menos una muestra biologica del paciente durante cada uno de una pluralidad de intervalos de recogida regulares (CI) durante al menos dos sesiones de recogida, siendo cada sesion de recogida de al menos 48 horas de duracion;
b) si multiples muestras biologicas (es decir, se recogen muestras del mismo tipo) durante cada CI, a continuacion, opcionalmente poner en comun ffsicamente todas las muestras recogidas dentro de un CI dado y, en tal caso, la asignacion de un punto de tiempo de coleccion para cada CI;
c) medir la cantidad (absoluta o concentracion) de melatonina o de un sustituto de la melatonina en cada una de las muestras o muestras mezcladas;
d) opcionalmente convertir la cantidad de melatonina o sustituto de melatonina en cada punto de tiempo de coleccion a una tasa de produccion;
e) someter la cantidad de melatonina o sustituto de melatonina o la tasa de la melatonina o la produccion de sustituto de melatonina en cada punto de tiempo de coleccion a analisis cosinor de modelo de ciclo del paciente, incluyendo la acrofase, de la melatonina o la cantidad de sustituto de melatonina o la produccion en cada dfa;
f) ajustar determinaciones de acrofase de serie a un modelo de regresion lineal ponderada con el fin de determinar tau (t), en el que t = 24 + pendiente.
[0059] Mientras que el analisis cosinor se menciona anteriormente, se apreciara que otros metodos pueden ser utilizados, por ejemplo, un analisis de ajuste 2-armonico, en particular, para analisis del ritmo cortisol.
[0060] Despues de dicha determinacion de t, un paciente puede ser tratado con un agonista de la melatonina, por ejemplo, tasimelteon, tal como se describe en la etapa (g), como sigue: g) si del paciente t es mas largo que 24 horas, a continuacion:
(i) se proyecta la acrofase del paciente para cada uno de al menos 30 dfas tras Dfa 2 de la sesion de recogida final mediante la adicion de t a la acrofase de dicho Dfa 2 final y para cada dfa despues y
(ii) el tratamiento del paciente por la administracion diaria interna al paciente de una cantidad efectiva del agonista de melatonina antes de la hora de dormir, a partir de la noche del Dfa de Tratamiento optimo de iniciacion, o en una noche dentro de la ventana de inicio del tratamiento optimo, durante un ciclo circadiano exitoso.
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[0061] El tratamiento de un dfa optimo de iniciacion es el d^a en que se espera que el tiempo de sueno del paciente para estar mas cerca de lo que sena si el paciente tema un tau normal, es decir, 24 horas, es decir, <24,1 h. Tal dfa es generalmente el d^a de la noche en el que se proyecta acrofase del paciente de melatonina (o sustituto de melatonina) para ser la acrofase optima, es decir, el tiempo al cual se producina acrofase si el paciente tema un ritmo circadiano normal. No es necesario para iniciar el tratamiento precisamente en el tratamiento de un dfa de iniciacion de tratamiento optimo pero se recomienda que el tratamiento se inicie en el dfa o dentro de un intervalo de dfas a cada lado de dicho dfa, estando dicho intervalo denominado en este documento como ventana de inicio de tratamiento optimo. Dicha ventana comprende generalmente el dfa de iniciacion de tratamiento optimo e (a) inmediatamente tras el dfa en el que se preve que se produzca la acrofase de melatonina (o sustituto) no mas tarde de aproximadamente 3,5 horas (por ejemplo, 3 horas, 3,5 horas o 4 horas) mas tarde que la acrofase de melatonina optima (o sustituto) y (b) los dfas inmediatamente anteriores en los que se preve que se produzcan no antes de 5 horas antes de la acrofase de melatonina optima (o sustituto) de acrofase de melatonina (o sustituto).
[0062] En aras de la comodidad, la ventana de inicio del tratamiento optimo puede ser convenientemente definida como un numero determinado de dfas antes y despues del dfa de iniciacion de tratamiento optimo proyectado, por ejemplo, 2 dfas antes y 2 dfas despues, para una ventana de iniciacion de tratamiento optimo definida que comprende un total de 5 dfas. Dicha ventana se ilustra en la Figura 2 en la que el primer dfa de iniciacion de tratamiento optimo es de 4 diciembre de 2010 y la ventana de iniciacion de tratamiento optimo se define por conveniencia como 2 diciembre 2010 hasta 6 diciembre 2010.
[0063] Se apreciara, sin embargo, que la ventana se puede personalizar como se ha resumido anteriormente sobre la base de un tau dado del paciente, es decir, dependiendo de la rapidez con la que se ejecuta el ritmo circadiano de un paciente, de tal manera que un paciente con un ritmo circadiano de movimiento relativamente rapido tendra una ventana optima mas estrecha que un paciente con un ritmo circadiano relativamente lento.
[0064] Monitorizacion normal puede comprender la etapa (h), como sigue:
h) despues de un penodo de tratamiento de al menos un ciclo circadiano completo (basado en el tau pre- tratamiento del paciente) que evalua el arrastre del siguiente modo:
(i) Si t es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza 24,0 horas, entonces se considera que el paciente es arrastrado a un dfa de 24 horas;
(ii) Si las dos ultimas estimaciones de acrofase estan dentro del intervalo objetivo, es decir, -2 a +6 horas de acrofase optima, y las desviaciones estandar de estas dos acrofases se superponen, entonces, al tomar una coleccion de muestra biologica adicional y volver a calcular t basado en las ultimas tres estimaciones de acrofase (los dos originales + el adicional) y si tau es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza 24,0 horas, se considera que el paciente es arrastrado a un dfa de 24 horas;
(iii) Si t >= 24,1 horas o el intervalo de confianza del 95% no cruza 24,0 horas, entonces se volvera a ensayar el paciente.
[0065] La duracion de un ciclo circadiano completo variara dependiendo de la velocidad a la que un paciente dado es de funcionamiento libre. Por ejemplo, con referencia a la Figura 2, un paciente que tiene un tau de 24,6 horas completara un ciclo circadiano en aproximadamente 39 dfas (por ejemplo, 4 diciembre 2010 a 13 enero 2011). Un paciente con un ritmo mas lento, por ejemplo, tau = 24,5, tendra un ciclo mas largo y, por el contrario, un paciente con un ritmo mas rapido, por ejemplo, tau = 24,7, tendra un ciclo mas corto.
[0066] La determinacion de tau y metodo de tratamiento descrito en general anteriormente puede comprender una cualquiera o cualquier combinacion de cualquiera de dos o mas de las siguientes limitaciones:
1. cantidades de melatonina se miden indirectamente mediante la medicion de las cantidades de un sustituto de melatonina, siendo dichos sustitutos aMT6s.
2. la muestra biologica es orina, toda la orina recogida durante un determinado CI se reune ffsicamente, y el punto medio del intervalo de confianza se asigna como el punto de tiempo de recopilacion para ese CI.
3. cada CI durante el tiempo de vigilia es de 4 horas y el tiempo de sueno es un solo CI, siempre que las muestras no se recogen durante el primer penodo de cuatro horas de cada sesion de recogida o, si se recogen, no se utilizan en la determinacion de tau.
4. Punto del Tiempo de Coleccion para cada CI se define como el punto medio entre el momento de la ultima miccion de orina en el CI que precede inmediatamente a un CI dado y la ultima miccion de orina en el CI dado.
5. hay 4 Sesiones de Coleccion.
6. hay 48 horas en cada Sesion de Coleccion.
7. Sesiones de Coleccion se llevan a cabo una vez por semana.
8. el Dfa de Iniciacion de Tratamiento Optimo es el dfa de la noche en que se proyecta la melatonina o acrofase de sustituto de melatonina como acrofase optima.
9. La acrofase optima es el tiempo en el que acrofase aMT6s se preve que sea mas cercana a y no despues de aproximadamente 3,5 horas antes de la hora de despertar diana del paciente.
10. la ventana de inicio del tratamiento optimo comprende el tratamiento de un dfa de iniciacion optima e (a)
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inmediatamente tras el dfa en que se proyecta la acrofase de melatonina que se produzca no mas tarde de 3 horas mas tarde de la acrofase optima y (b) los dfas inmediatamente anteriores en que se preve que acrofase de melatonina se produzca no antes de 5 horas antes de la acrofase optima. En tales realizaciones, el cortisol se puede utilizar en lugar de aMT6s con ajuste para tener en cuenta la diferencia entre el ritmo circadiano de cortisol y el ritmo circadiano de aMT6s.
11. el tratamiento comprende la administracion interna de una cantidad eficaz de tasimelteon una vez por dfa, el tiempo de administracion que es cerca de 5 horas antes de la hora de la acrofase optima de aMT6s, y en que el tratamiento se continua diariamente durante al menos un ciclo circadiano completo. En tales realizaciones, el cortisol se puede utilizar en lugar de aMT6s con ajuste para tener en cuenta la diferencia entre el ritmo circadiano de cortisol y el ritmo circadiano aMT6s.
12. Las cantidades de melatonina o sustituto de melatonina se miden en unidades absolutas o en unidades de concentracion.
13. La cantidad de melatonina o sustituto de la melatonina en la muestra biologica se determina como el producto de la concentracion de aMT6s (masa/volumen) y el volumen de la muestra biologica.
14. la tasa de la melatonina o la produccion de sustituto de melatonina se determina como la masa de la melatonina o sustituto de melatonina producido y recogido durante cada CI dividido por la duracion de CI.
15. la tasa de produccion se expresa como g/h.
16. No se recogen las muestras en un dfa que el reloj cambia hacia o desde el horario de verano (DST) y, si las Sesiones de Coleccion abarcan un cambio en la hora del reloj, todos los puntos de recogida de tiempo se traducen en hora local estandar para los calculos y luego se traducen en contacto con el horario de verano o de tiempo estandar, segun el caso, a efectos de notificacion.
17. muestras se recogen en un recipiente de recogida de la muestra por el paciente y proporcionan a un laboratorio para su analisis, por ejemplo, un laboratorio de diagnostico.
18. el paciente registra la fecha y hora de cada recogida de la muestra en una etiqueta que se ha fijado previamente al recipiente de recogida o que se aplica al contenedor de recogida por el paciente.
19. la fecha y hora de cada coleccion se imprimen sobre la etiqueta por hora de reloj.
20. la muestra biologica es cantidades de orina y melatonina medidas indirectamente mediante la medicion de las cantidades de aMT6s y en las que si colecciones de orina o sus registros son incompletas, entonces:
(i) si un paciente no timestamp un vado, ninguna accion es tomada si hay varios huecos con marcas de tiempo dentro de un CI; (ii) si solo hay un vado en un CI y el paciente no puede recordar el tiempo del vado, entonces toda la sesion de recogida de 48 horas se excluye del analisis y se lleva a cabo un proceso de toma adicional;
(iii) si un vado se desecha por el paciente, pero se conoce el tiempo del vado, la duracion asociado con ese vado (tiempo del vado menos el tiempo del vado anterior) se resta de la duracion total asociado con esa CI y la duracion modificada se utiliza para calcular la tasa de produccion aMT6s pero si una muestra descartada es o bien la primera o la ultima de las muestras en un CI dado, entonces el punto medio de ese CI se calcula sin tener en cuenta que la muestra; a condicion de que, si menos de 4 muestras estan disponibles para cualquiera sesion de recogida, acrofase no se determinara por ese proceso de toma.
21. en la etapa (h), si t >= 24,1 horas o el intervalo de confianza del 95% no cruza 24,0 horas, entonces el tratamiento se continua y el paciente se vuelve a ensayar despues de un segundo ciclo circadiano completo.
22. en la etapa (g), si el t del paciente es mas largo que 24 horas, por ejemplo, t >= 24,1 horas, la acrofase del paciente esta proyectada para cada uno de los 90 dfas despues del Dfa 2 de la sesion de coleccion final.
23. aMT6s o cortisol se extrae de las muestras de orina agrupadas por extraccion en fase solida, los extractos se evaporan a sequedad, el residuo despues se reconstituye con un disolvente, y la solucion se analiza por HPLC- MS, un ensayo de union de anticuerpo, u otra tecnica analftica.
[0067] Por lo tanto, una forma de realizacion ilustrativa particular de un metodo de determinacion de tau y, posteriormente, el tratamiento a un paciente de este modo determinado que tienen un ritmo circadiano de funcionamiento libre es el siguiente:
a) recoger y, si es mas de uno, ffsicamente las muestras de orina de fondo comun del paciente durante cada uno de 9 intervalos de recogida (CI) durante cuatro sesiones semanales de recoleccion de 48 horas, siendo dichos 9 ICs CI2, CI3, CI4, CI5, CI6, Ci7, CI8, CI9, y CI10, de la siguiente manera:
CI1: periodo de 4 horas comenzando aproximadamente en el inicio de la hora del despertador del Dfa 1 de la primera sesion de coleccion;

CI2: penodo de 4 horas a partir del final de CI1;

CI3: penodo de 4 horas a partir del final de CI2;

CI4: penodo de 4 horas a partir del final de CI3;
CI5: durante la noche, es decir, el tiempo de sueno (aproximadamente 8 horas),
CI6: penodo de 4 horas comenzando aproximadamente en la iniciacion de tiempo de vigilia del Dfa 2 de la sesion de recoleccion;

CI7: penodo de 4 horas a partir del final de CI6;

CI8: penodo de 4 horas a partir del final de CI7;
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CI9: penodo de 4 horas a partir del final de CI8;
CI10: durante la noche, es decir, tiempo de sueno (aproximadamente 8 horas),
b) (i) opcionalmente recoger y desechar muestras durante CI1 y (ii) asignar el punto medio entre la ultima miccion de cada CI inmediatamente anterior a un determinado CI posterior y el ultimo vado de CI posterior dada como el punto de tiempo de coleccion para cada uno de CI2, CI3, Cl4, CI5, Cl6, CI7, CI8, CI9, y Clio;
c) medir la cantidad de aMT6s o cortisol en cada una de las diez muestras;
d) convertir la cantidad medida de aMT6s o cortisol en cada punto de tiempo de coleccion a una tasa de produccion;
e) someter la tasa de aMT6s o tasa de produccion de cortisol en cada punto de tiempo de coleccion a analisis cosinor para modelar los ciclos, incluyendo la acrofase, de aMT6s o la produccion de cortisol en cada dfa;
f) se ajusta determinaciones de acrofase en serie a un modelo de regresion lineal ponderada con el fin de determinar el penodo circadiano (t), en el que t = 24 + pendiente (p </ = 0,05);
g) si el t de paciente es mas largo que 24 horas, a continuacion:
(i) que se proyecta acrofase del paciente para cada uno de los 90 dfas tras Dfa 2 de la Sesion de Coleccion final mediante la adicion de t a la acrofase de dicho Dfa final 2 y a cada dfa a partir de entonces y
(ii) el tratamiento del paciente por la administracion diaria interna al paciente de una cantidad eficaz de tasimelteon antes de la hora de dormir, a partir de la noche del Dfa de Tratamiento de iniciacion optima, o en una noche diferente dentro de la ventana de inicio del tratamiento optimo, durante el siguiente ciclo circadiano exitoso.
h) despues de un periodo de tratamiento de un ciclo circadiano completo, la evaluacion de arrastre como sigue:
(i) si t es <24,1 horas con un intervalo de confianza del 95% que cruza 24,0 horas, entonces se considera que el paciente es arrastrado a un dfa de 24 horas;
(ii) si las dos ultimas estimaciones de acrofase estan dentro del intervalo objetivo, es decir, -2 a +6 horas de acrofase optima, y las desviaciones estandar de estas dos acrofases se solapan, entonces, tomando una coleccion de orina de 48 horas y recalculando t basado en las ultimas tres estimaciones de acrofase (los dos originales + los adicionales) y si tau es <24,1 horas con un intervalo de confianza de 95% que cruza 24,0 horas, se considera que el paciente es arrastrado a un dfa de 24 horas;
(iii) si t >= 24,1 horas o la confianza del 95% de intervalo no cruza 24,0 horas, entonces se vuelve a ensayar el paciente con cuatro colecciones de orina adicional de 48 horas programadas comenzando 1 ciclo circadiano de la primera coleccion.
[0068] Sera evidente que en los metodos de recogid y analisis de orina que se pueden usar en la practica de aspectos de esta invencion, no es esencial utilizar todo el volumen de orina recogida durante cada intervalo de recogida.
[0069] El metodo de tratamiento de No-24 administrando internamente una cantidad eficaz de un agonista de la melatonina, en particular, tasimelteon, no depende del metodo para el diagnostico o la monitorizacion de pacientes. En lugar de ello, dicho metodo de tratamiento es util en el tratamiento de pacientes No-24, independientemente de como se diagnostica. Del mismo modo, otros marcadores se pueden usar para predecir aMT6s urinarios o de acrofase de cortisol.
[0070] Personas no arrastradas, es decir, las personas con un ritmo circadiano no de 24 horas, pueden exhibir smtomas de No-24 con un penodo de sueno claramente no de 24 horas de tal manera que la iniciacion de momentos de sueno y vigilia, a menos que se interrumpa artificialmente, comienzan mas tarde cada dfa sucesivo. Otros pacientes pueden exhibir cambios menos severos en el penodo de sueno y un numero significativo puede exhibir ningun cambio en el penodo de sueno. Tales pacientes, especialmente aquellos que no presentan cambio en el penodo de sueno, pueden ser diagnosticados erroneamente por tener tau normal si el diagnostico se basa unicamente en horas de sueno y despertar. Algunos pacientes que presentan cambio leve o ningun cambio en el penodo de sueno pueden tener patrones dclicos de una o mas de latencia del sueno, duracion del sueno nocturno y siestas diurnas. Independientemente de los problemas de sueno, los pacientes con ritmos circadianos no de 24 horas pueden estar en riesgo de otros trastornos relacionados con circadianos, por ejemplo, trastornos metabolicos.
[0071] El arrastre de los pacientes diagnosticados de un ritmo circadiano no de 24 horas, incluidos No-24, puede efectuarse mediante el inicio de la administracion interna de un agonista de la melatonina como tasimelteon o un metabolito activo de tasimelteon o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en cualquier momento o el tratamiento pueden ser iniciados en o alrededor de un dfa en el que se preve la acrofase de melatonina del paciente (basado, por ejemplo, en acrofase de aMT6s urinaria) que se produzca alrededor de 3 a 4 horas, o aproximadamente 3,5 horas, por ejemplo, 3,25 h a 3,75 h, antes de un tiempo de reactivacion de destino seleccionado para o por un paciente dado. El dfa "ideal" para el inicio del tratamiento se puede definir de forma mas explfcita como el dfa en que acrofase predicha del sujeto es a la vez 1) mas cercano a 3,5 horas antes del tiempo de despertar diana y 2) antes de ese momento. Este ultimo calificador hace que sea mas probable que no que el inicio del tratamiento se produzca en una parte de avance de fase de la curva de respuesta de fase.
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[0072] Por ejemplo, el tratamiento de un paciente que tiene una hora de dormir de las 22:00 y la hora del temporizador de destino de las 7:00, el inicio del tratamiento puede ser en un dfa cuando se preve que acrofase de aMT6s urinarios se produzca a las 3:30. Sin embargo, el tratamiento con tasimelteon convenientemente puede ser iniciado en un dfa en el que acrofase de melatonina, por ejemplo, usando acrofase calculada de aMT6s urinarios, se preve que sea de entre aproximadamente 5,5 horas antes de la hora de despertador objetivo y 2,5 horas despues de la hora de despertador objetivo. Sin intencion de estar ligado a una teona particular, esta flexibilidad es aparentemente debido a los efectos inusualmente marcados de tal ingrediente activo en el ritmo circadiano en el inicio del tratamiento (por ejemplo, avance de fase por tanto como aproximadamente 5 horas en el tratamiento inicial).
[0073] Si se emplea un marcador para la circulacion de los niveles de melatonina distintos de aMT6s urinario, por ejemplo, aMT6s en plasma, a continuacion, los tiempos anteriores se ajustanan en consecuencia, pero no obstante, senan indirectamente indicativos de los niveles de aMT6s urinario. [0074] En los pacientes que sufren de No-24, un dfa de calendario puede no estar asociado con una acrofase. Por ejemplo, si un sujeto de tau es de 24,5 horas y acrofase se produce a las 23:45 el 28 de agosto, se preve que se produzca la siguiente acrofase a las 00:15 inicial el 30 de agosto.
[0075] Ademas de arrastre de un tau del paciente de no-24 a las 24 horas, por ejemplo, <24,1 horas, un agonista de la melatonina, en particular, tasimelteon, puede tambien aumentar el tiempo total de sueno por dfa y reducir el tiempo de siesta total por dfa.
[0076] El arrastre de un paciente se puede determinar por varios metodos, incluyendo mediante la determinacion del paciente tau por las metodologfas descritas anteriormente o diferentes. Ademas, o alternativamente, una percepcion de un trabajador de la salud de la mejora del paciente o pueden evaluarse tales como mediante el uso de un cuestionario. Tal percepcion podna utilizar, por ejemplo, la Impresion Clmica Global de Cambio (CGI-C).
[0077] El CGI-C es una evaluacion nominal de trabajador de la salud de los cambios en el estado clmico global, definida como una sensacion de bienestar y la capacidad de funcionar en las actividades diarias. Vease, por ejemplo, Lehmann E., Pharmacopsychiatry 1984,17: 71-75. Es una escala de calificacion de 7 puntos mediante la cual los medicos, u otros profesionales de la salud evaluan la mejora del paciente de los smtomas en relacion con el inicio del estudio. Esta clasificado como: 1, muy significativamente mejorado; 2, muy mejorado; 3, mmimamente mejorado; 4, no hay cambio; 5, mmimamente peor; 6, mucho peor; o 7, significativamente mucho peor.
[0078] El cuestionario se puede administrar antes de o temprano tras el inicio del tratamiento, por ejemplo, antes del Dfa 1 o, por ejemplo, en el Dfa 56 (contados desde el primer dfa de tratamiento) y se puede volver a administrarse mas tarde despues de la iniciacion del tratamiento, por ejemplo, Dfa 112 y/o el Dfa 183.
[0079] Debido a la ciclicidad de No-24, la mejora general de un paciente no debe ser evaluada en un punto de tiempo/visita. En consecuencia, la puntuacion media de CGI-C en las dos ultimas evaluaciones programadas (por ejemplo, Dfa 112 y Dfa 183) puede utilizarse para evaluar la mejora general del paciente.
[0080] Ademas de o como una alternativa a la medicion de un paciente tau despues de un penodo de tratamiento y/o la utilizacion de evaluacion de paciente o trabajador sanitario tales como mediante el uso de la CGI-C, varios parametros del sueno tambien se pueden usar para evaluar la eficacia de tratamiento, es decir, el arrastre.
[0081] Por ejemplo, los parametros del sueno que pueden evaluarse incluyen uno o mas de Cuartil Inferior de Noches de nTST (LQ-nTST), Cuartil Superior de Dfas de dTSD (UQ-dTSD), y el punto medio de tiempo de suspension (MoST).
Cuartil inferior de noches de nTST (LQ-nTST)
[0082] Los pacientes que sufren de No-24 pueden tener problemas para dormir como resultado de su ciclo de sueno de estar fuera de sincroma con el reloj de 24 horas. Esto conduce a intervalos de falta de sueno seguidos por intervalos de buen sueno. Por lo tanto, la severidad de los smtomas asociados con No-24 se ilustra mejor cuando el aislamiento de las peores noches de sueno y los dfas con el mayor numero de siestas. La evaluacion de 25% de peores noches de sueno de una persona sirve como una buena medida de como un individuo esta sufriendo de esta enfermedad circadiana en relacion con el tiempo total de sueno nocturno (nTST).
[0083] El metodo para calcular la LQ-nTST se describe del siguiente modo. Para un individuo dado, todos los valores no perdidos (deben incluir > 70% de un ciclo circadiano tanto para la lmea de base como datos aleatorios) del tiempo total de sueno durante la noche estan ordenados de menor a mayor. El primer 25% (techo(numero de registros no perdidos) /4) de los registros se marcan como pertenecientes al cuartil inferior del tiempo total de sueno durante la noche. El promedio de estos valores se calcula y este resultado se denota LQ-nTST.
[0084] Por ejemplo, asumir que un sujeto tiene 21 registros de lmea de base nTST: 6,75, 6,75, 1, 1, 6,75, 1,083, 7,167, 0,833, 7,083, 7,983, 7, 7, 7,833, 7, 7,667, 7,183, 7, 7,067, 7, 7,183, y 7.
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[0085] Estos estan ordenados por rango y el primer 25% de los registros se seleccionan [(21/4) = 6]: 0,833, 1, 1,
1.083, 6,75, y 6,75.
[0086] Estos valores se promediaron para obtener el LQ-nTST del sujeto: (0,833 + 1 + 1 + 1,083 + 6,75 + 6,75) / 6 = 2,91.
Cuartil superior de los Dias de dTSD (UQ-dTSD)
[0087] Los pacientes que sufren de No-24 tienen una propension a dormir durante el dfa, como resultado de su ciclo de sueno de estar fuera de sincroma con un reloj de 24 horas, incluyendo las siestas durante el dfa. Por el contrario, pueden tener muy poca o ninguna siesta cuando sus ritmos circadianos estan alineados con el dfa de 24 horas. Con el fin de medir el efecto de este trastorno circadiano dinamico en la siesta durante el dfa, se utilizara una evaluacion solida para medir lo peor de la siesta durante el dfa, el 25% de los peores dfas sera utilizado para este calculo de una manera similar que para LQ-nTST.
[0088] El metodo para calcular la UQ-dTSD se describe del siguiente modo. Para un individuo dado, todos los valores no perdidos de las duraciones de la siesta totales durante el dfa se suman para un dfa determinado y luego estas sumas diarias se ordenan por rango de mayor a menor (Nota: los dfas en los que un individuo no reporto ninguna siesta se registran como cero). El primer 25% (techo(numero de registros no perdidos)/4) de los registros se marcan como pertenecientes al cuartil superior de la duracion total de sueno durante el dfa (dTSD). El promedio de estos valores se calcula y este resultado se denota UQ-dTSD.
[0089] Por ejemplo, asumir que un sujeto tiene 26 registros de lmea de base dTSD: 1,083, 1,083, 1,083, 1,083,
1.083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 0, 1,083, 1,667, 1,083,
1.083, 1,083, 1,083, 1,083, y 1,083.
[0090] Estos estan ordenados por rango (mayor a menor) y el primer 25% de los registros, es decir, el techo (26/4) = 7 registros identificados: 1,667, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, 1,083, y 1,083.
[0091] Estos valores se promediaron para obtener del sujeto UQ-dTSD: (1,667 + 1,083 + 1,083 + 1,083 + 1,083 + 1,083 + 1,083)/7 = 1,17.
Punto medio del tiempo de suspension (MoST)
[0092] Trastornos del ritmo circadiano, incluidos No-24, se caracterizan por una falta de alineacion de temporizacion de los ritmos circadianos en el ciclo de luz-oscuridad de 24 horas y por lo tanto las actividades que un individuo esta realizando (por ejemplo, tratando de dormir por la noche cuando los ritmos circadianos estan senalando que el cerebro se mantenga despierto). El punto medio de la sincronizacion del sueno se deriva de una combinacion de sueno reportado tanto en cuestionarios pre-sueno como post-sueno. El punto medio de temporizacion del sueno durante un periodo de 24 horas (ajustado para que sea relativo desde -12 horas antes de la hora de dormir hasta + 12 horas despues de la hora de acostarse) se puede calcular para cada dfa. El primer paso para calcular el punto medio consiste en calcular el punto medio y el peso, por ejemplo, la duracion de cada episodio de sueno. El tiempo total de 24 horas de sueno es la suma de todos los episodios de sueno en este penodo de 24 horas. A cada uno de los episodios individuales de sueno se le asigna un peso relativo a la fraccion de sueno de 24 horas que contiene.
[0093] Un algoritmo util MoST se puede resumir del siguiente modo:
1. calcular el punto medio y el peso, es decir, la duracion, para cada episodio de sueno en un periodo de 24 horas dado;
2. asignar un peso a cada episodio de sueno;
3. determinar el promedio de los episodios de sueno ponderados; y
4. corregir el promedio de los episodios de sueno ponderados para la hora de dormir diana.
[0094] Mas espedficamente, tal algoritmo util puede definirse adicionalmente del siguiente modo: el punto medio para cada episodio de sueno en un penodo de 24 horas se calcula como sigue:
Tiempo de inicio de sueno + [(tiempo de fin de sueno - tiempo de inicio de sueno)/2] - 24;
el peso de cada episodio de sueno es igual a la duracion del sueno (tal como percibid u objetivamente medido); el valor ponderado de cada episodio de sueno se calcula de la siguiente manera:
punto medio * (peso / TST)
donde TST es la suma de todas las duraciones de sueno en el periodo de 24 horas;
el promedio de los episodios de sueno ponderados es la suma de los valores ponderados de todos los episodios
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de sueno dividido por el numero de episodios de sueno; y la correccion de la hora de acostarse objetivo se calcula como sigue:
24 -tiempo de acostarse diana + promedio de episodios de sueno ponderados.
[0095] Por ejemplo, suponiendo un individuo con una hora de acostarse diana de 22:30 se durmio a 22:30 y se desperto a las 06:30 (con un tiempo total de sueno de auto-reporte de 5 horas). Suponiendo, ademas, que el/ella realizo una siesta a las 20:05 que duro 2 horas y 5 minutos. El punto medio de la sincronizacion del sueno (la mayona) para ese dfa sena 1,959559 (con relacion a la hora de acostarse diana), calculado del siguiente modo.
Punto medio del sueno durante la noche:
[0096]
Hora de inicio del sueno = hora de dormir diana = BT diana = 22:30 = 22,5 Hora de fin del sueno = hora de despertar = 6:30 = 6,5
Tiempo de fin de sueno (ajustado para periodicidad de 24 horas) = 24 + 6,5 = 30,5
Punto medio de sueno durante la noche = [(30,5 - 22,5)/2] modulo 24 = 2,5 (relativo a la medianoche)
peso = nTST = 5 horas = 5,0
Punto medio de la siesta:
[0097]
Hora de inicio del sueno = inicio de siesta = 20:05 = 20,08333 Duracion de siesta = 02h05m = 2,083333
Tiempo de fin de sueno = fin de siesta = inicio de siesta + duracion de siesta = 20,08333 + 2,083333 = 22,1666 y
(22:10)
Punto medio de siesta = Inicio de siesta + (Fin de siesta - Inicio de siesta)/2 = 20,08333 + [(22,16667 - 20,08333)/2] - 24 = -2,875 (relativo a la medianoche)
peso = duracion de siesta = 2,083333
Ponderacion de episodios de sueno
[0098]
TST = suma (todos los episodios de sueno) = suma (5,0, 2,083333) = 7,083333 Sueno durante la noche ponderado = medio*(peso/TST) = 2,5*(5/7,083333) = 1,7647059 Sueno de siesta ponderado = medio*(peso/TST) = -2,875 *(2,083333/7,083333) = -0,8455882 Promedio de episodios de sueno ponderados
[0099]
Medio de (1,7647059, - 0,8455882) = 0,4595588 Correccion para hora de acostarse diana
[0100]
Cantidad de correccion = 24 - BT diana = 24 - 22,5 = 1,5
MoST = 0,4595588 + 1,5 = 1,959559 (relativo de hora de dormir diana).
[0101] En circunstancias ideales en las que un individuo duerme en su momento deseado durante 7-8 horas y no tiene siestas durante el dfa el MoST sera de aproximadamente 3,5-4,0. En el ejemplo hipotetico anteriormente, este individuo tema una siesta de por la tarde o por la noche que tira del punto medio por debajo de este rango deseado a 1,96. Por otra parte, si un paciente tiene mas siestas de la manana, entonces esto potencialmente conducina a un
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numero mas grande. Si la ilustracion se ha cambiado de tal manera que el paciente hipotetico dorirna 22:30-6:30 sin siestas, entonces el MoST del paciente sena 4,0. Este algoritmo toma en cuenta de forma dinamica la informacion tanto del sueno durante la noche, asf como la siesta durante el dfa. Ademas, debido a que los episodios de sueno ponderados se dividen por el numero total de episodios de sueno dentro de un penodo de 24 horas el punto medio derivado de la temporizacion del sueno sera empujado a 0 (y lejos del valor optimo de 3,5-4,0) como el sueno de un individuo se vuelve mas fragmentado. Una mejora en MoST se define como un aumento en la escala MoST.
[0102] Una escala de respuesta clmica util (CRS o N24CRS) puede formarse mediante la combinacion de los resultados de LQ-nTST, UQ-dTSD, MoST y CGI-C. En una realizacion ilustrativa, cada evaluacion en la escala se anoto como 1 o 0 dependiendo de si se alcanza el umbral pre-especificado o no, tal como se define en la tabla que sigue. La puntuacion para cada evaluacion se suma con un rango de 0-4. Los individuos con una puntuacion de N24CRS> 3 se clasifican por haber respondido al tratamiento.
Escala No-24 de la respuesta clmica
[0103]
Evaluacion
Umbral de respuesta
LQ-nTST
Aumento de >30, >40 o >45 minutos de duracion promedia de sueno nocturno
UQ-dTSD
disminucion de >30, >40 o >45 minutos de la duracion media de sueno durante el dfa
MoST
aumento de >20, >25 o >30 minutos
CGI-C
<1 o <2 desde la lmea de base
o cualquier combinacion o permutacion de los mismos. Los aumentos y disminuciones en la duracion, y otras puntuaciones en el N24CRS, se pueden determinar mediante la comparacion de lmea de base, que puede ser un promedio de dos o mas evaluaciones, a post-tratamiento, que puede ser un promedio de dos o mas post- tratamientos de las evaluaciones. Por ejemplo, la puntuacion cGl-C de <= 1 (o <= 2) puede ser una comparacion de la puntuacion de la lmea de base, que puede ser un unico punto de datos o un promedio de dos (o mas) puntuaciones de las evaluaciones tomadas antes o poco despues de la iniciacion del tratamiento, al unico punto de datos o a un promedio de dos (o mas) puntuaciones de las evaluaciones post-tratamiento.
[0104] En una realizacion ilustrativa, la mejora, es decir, la respuesta al tratamiento, se define como la demostracion coincidente de:
1. cambio de tau hacia las 24 horas y
2. una puntuacion de >= 3 en la N24CRS anteriormente descrita.
[0105] En tal realizacion, tau se puede medir usando cualquier metodologfa incluyendo aMT6 en la orina, el cortisol, la melatonina en la sangre o saliva, sustancialmente como se describe anteriormente.
[0106] Una puntuacion de >= 2 tambien puede indicar mejora, es decir, la respuesta del paciente al tratamiento.
[0107] Los datos requeridos para calcular parametros tales como LQ-nTST, UQ-dTSD, y MoST, se pueden cuantificar objetivamente en los estudios del sueno o, de manera mas practica, puede recogerse por medio de cuestionarios de los pacientes que solicitan que los pacientes se autoevaluen, por ejemplo, ^ha dormido el paciente? ^A que hora se acosto? ^Cuanto tiempo se tarda en conciliar el sueno? En ciertos estudios clmicos, se requerira que los sujetos para que llamen a un Sistema de Respuesta de Voz Interactiva (IVRS) dos veces al dfa comenzando el dfa despues de que todas las evaluaciones de deteccion se han completado y continuar a traves de la fase de aleatorizacion durante 2,5 ciclos circadianos o 6 meses lo que sea menor. Los sujetos llaman al IVRS dos veces, una por la manana no mas de 1 hora despues del despertar programado para reportar parametros de sueno nocturno (PSQ) y otra por la noche a mas tardar 15 minutos despues del tiempo de dosificacion diaria de los sujetos para informar de la longitud y la duracion de cualquier episodio de sueno durante el dfa (PreSQ). El IVRS llamara automaticamente a cualquier sujeto que no cumple con las llamadas requeridas dentro del plazo asignado. Un experto en la tecnica puede transferir facilmente este producto o similares metodologfas para el ajuste del tratamiento.
[0108] Se apreciara, por supuesto, que otras metodologfas pueden utilizarse para determinar la mejora despues de la iniciacion del tratamiento o que las variaciones en las metodologfas anteriormente descritas se pueden emplear, por ejemplo, mediante la utilizacion de otros metodos de determinacion de tau y/o midiendo diferentes o adicionales parametros del sueno.
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[0109] Indicadores de eficacia ilustrativos sobre la base de lo anterior incluyen, por ejemplo:
1. Respuesta combinada sueno/despertar (aumento >= 90 minutos en LQ-nTST ademas de una disminucion del 90 minutos en UQ-dTSD);
2. El arrastre de la secrecion de cortisol;
3. El arrastre + aumento 45 minutos en LQ-nTST;
4. El arrastre + disminucion 45 minutos en UQ-dTSD;
5. El arrastre +>= aumento 30 minutos en MoST;
6. El arrastre + una puntuacion de muy mejorada o mas en la escala CGI-C;
7. Aumento de LQ-nTST;
8. Disminucion de UQ-dTSD;
9. Mejora en MoST;
10. Mejora de CGI-C;
11. N24CRS = 4;
12. Respuesta combinada sueno/despertar (aumento >= 45 minutos en LQ-nTST ademas de una disminucion de 45 minutos en UQ-dTSD).
[0110] En la realizacion de estos metodos de la invencion, la media de pre-tratamiento y post-tratamiento de multiples evaluaciones puede usarse para suavizar variabilidad de prueba a prueba y/o dfa a dfa. Por ejemplo, una lmea de base MoST puede ser comparado con el promedio de dos MoSTs de iniciacion de post-tratamiento; en este caso, preferiblemente, la diferencia entre los dos MoSTs post-tratamiento es inferior a 2 horas. Si la diferencia es mayor que aproximadamente 2 horas, una o mas evaluaciones MoST pueden llevarse a cabo.
[0111] Si se muestra la eficacia, es decir, si un paciente se determina de haber alcanzado o estar moviendose en la direccion de un ritmo circadiano normal (es decir, 24 horas o hasta 24,1 horas), entonces el tratamiento puede continuar. Si no se muestra la eficacia, a continuacion, un medico u otro trabajador de la salud puede desear interrumpir el tratamiento o cambiar la dosis del agonista de la melatonina, o de otra manera alterar el metodo de tratamiento.
[0112] Los metodos de evaluacion de la respuesta anteriormente descritos tambien se pueden utilizar para fines de diagnostico. Asf, por ejemplo, una mayor parte de menos de aproximadamente 3,5, o menor que aproximadamente 3,0, o menor de aproximadamente 2,5 puede ser una indicacion de que el paciente esta sufriendo de un ritmo circadiano de funcionamiento libre. Tal diagnostico puede emplear uno o mas de los parametros descritos anteriormente, opcionalmente con otros marcadores de diagnostico tambien se esta evaluando. Por ejemplo, la puntuacion MoST del paciente en combinacion con una determinacion de tau tambien podna ser o formar parte de un diagnostico util para el ritmo circadiano de funcionamiento libre.
[0113] Por lo tanto, en un metodo de tratamiento que comprende un aspecto de esta invencion, un paciente que se presenta a sf mismo a un medico u otro profesional de la salud con smtomas de un trastorno del sueno, por ejemplo, dificultad para dormir por la noche, siestas frecuentes durante el dfa, se diagnostica por primera vez por la evaluacion de MoST de los pacientes, con o sin otras valoraciones de diagnostico. Tal paciente que tiene una MoST baja, por ejemplo, menos de 3,5 despues se trata con un agonista de la melatonina, por ejemplo, tasimelteon.
[0114] En ensayos clmicos de fase III, es decir, la seguridad y los estudios de eficacia en seres humanos, (Estudio SET), tasimelteon demostro ser util en arrastre de pacientes de No-24 a un ritmo circadiano de 24 horas. Espedficamente, se les administro a los pacientes por via oral 20 mg tasimelteon por dfa durante al menos 12 semanas antes de volver a la estimacion de tau. Los pacientes fueron seleccionados para la aleatorizacion o etiqueta abierta sobre la base de las estimaciones iniciales de tau. El farmaco se administro en aproximadamente 1 hora antes de la duracion diana del sueno, como se determina por los pacientes sobre la base de un penodo de sueno nocturno de 9 horas.
[0115] El estudio SET era un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 84 pacientes, en pacientes con No-24. Los principales criterios de valoracion para este estudio fueron arrastre del ritmo de melatonina (aMT6s) para el reloj de 24 horas y Respuesta Clmica medida por arrastre mas una puntuacion de mas de o igual a 3 en los siguientes N24CRS:
Escala No-24 de la respuesta clinica:
[0116]
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Evaluacion
Umbral de respuesta
LQ-nTST
Aumento de >= 45 minutos de duracion de sueno promedia nocturna
UQ-dTSD
Disminucion de >= 45 minutos de duracion de sueno promedia durante el dfa
Mas
Aumento de > 20, > 25 o > 30 minutos y una desviacion estandar <= 2 horas durante la fase de doble ciego
CGI-C
<= 2,0 de la media de Dfa 112 y Dfa 183 en comparacion con el valor basal
[0117] Un segundo estudio (estudio RESET) fue un estudio de retirada aleatorizado de 20 pacientes disenado para demostrar el efecto de mantenimiento de 20 mg^a de tasimelteon en el tratamiento de individuos ciegos con No-24. Los pacientes fueron tratados con tasimelteon durante al menos doce semanas durante una fase de gestion en etiqueta abierta durante el Estudio SET. Los pacientes que respondieron al tratamiento de tasimelteon durante la fase de ejecucion fueron aleatorizados para recibir placebo o tasimelteon (20 mg/dfa) durante 2 meses.
[0118] Los resultados relacionados con el punto final primario del estudio SET se resumen en la Tabla 1A.
Tabla 1A. Estudio SET - Resultados de puntos finales primarios:
Tasimelteon (%) Placebo (%) p-valor
Arrastre (aMT6s)
20,0 2,6 0,0171
Respuesta clmica (arrastre1 + N24CRS>= 3)
23,7 0,0 0,0028
Respuesta Clmica2 (arrastre1 + N24CRS>= 2)
28,9 0,0 0,0006
N24CRS>= 32
28,9 2,9 0,0031
N24CRS>= 22
57,9 20,6 0,0014
NOTAS:
1) Estado de arrastre de la parte aleatoria del estudio SET y/o la porcion de deteccion del estudio de RESET
2) Analisis de sensibilidad
[0119] El estudio SET tambien evaluo una serie de criterios de valoracion secundarios incluyendo arrastre del ritmo de cortisol y una amplia gama de parametros de sueno y vigilia clmicos. Estos parametros incluyen la mejora en el sueno nocturno total en el peor de los casos el 25% de las noches (LQ-nTST), disminucion de la duracion total del sueno durante el dfa, en el peor 25% de los dfas (UQ- dTSD) y el punto medio del ritmo del sueno (MoST) que se deriva de una combinacion del sueno reportado tanto para la noche y durante el dfa. CGI-C es una escala de calificacion de siete puntos de funcionamiento global con puntuaciones mas bajas indican las mejoras mas grandes.
Tabla 1B. Estudio SET - Resultados de puntos finales secundarios
Tasimelteon Placebo p-valor
Arrastre (cortisol) (%)
17,5 2,6 0,0313
N24CRS (minutos de media LS)
1,77 0,67 0,0004
CGI-C1 (minutos de media LS)
2,6 3,4 0,0093
LQ-nTST y UQ-dTSD>= 90 min2 (%)
23,8 4,5 0,0767
LQ-nTST y UQ-dTSD>= 45 min3 (%)
31,6 8,8 0,0177
LQ-nTST (minutos de media LS)
57,0 16,8 0,0055
UQ-dTSD1 (minutos de media LS)
-46.2 -18,0 0,0050
MoST (minutos de media LS)
34.8 14,4 0,0123
NOTAS: 1) Para CGI-C y UQ-dTSD, numeros mas pequenos indican una mejora. 2) Para este punto final, solo se incluyeron sujetos con el sueno y problemas significativos de la siesta al inicio del estudio. 3) Analisis de sensibilidad
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[0120] El porcentaje de pacientes arrastrados era mayor entre los pacientes en medicamentos para los dos ciclos circadianos completos. Tambien era mayor entre los pacientes que no toman un bloqueador beta y menor entre los pacientes con muy largo tau, por ejemplo, tau >= 24,7. Entre los pacientes en medicamentos para los al menos dos ciclos circadianos, no en bloqueadores beta, y tau <24,7 horas, el porcentaje de pacientes arrastrados fue de aproximadamente 85%.
[0121] Los resultados del estudio SET representan los datos iniciales del programa de tasimelteon No-24 de Fase III de desarrollo y demuestran las multiples ventajas de esta nueva terapia en el tratamiento de pacientes que sufren de este trastorno del ritmo circadiano raro. En el estudio SET, tasimelteon demostro ser seguro y bien tolerado.
[0122] El punto final primario del estudio de RESET era el mantenimiento del efecto medido por arrastre del ritmo de melatonina (aMT6s). Resultados relacionados con la variable principal del estudio de RESET se resumen en la Tabla 2A.
2A Tabla. Estudio RESET - Resultados del punto final primario:
Tasimelteon Placebo p-valor
Mantenimiento de arrastre (aMT6s) (%)
90,0 20,0 0,0026
[0123] El estudio de RESET tambien evaluo una serie de criterios de valoracion secundarios incluyendo el mantenimiento de arrastre del ritmo de cortisol y una serie de parametros del sueno y la vigilia, incluyendo LQ-nTST (sueno nocturno total en el peor de los casos 25% de las noches), UQ-dTSD (duracion total del sueno durante el dfa, en el peor 25% de los dfas) y MoST (punto medio del ritmo del sueno tanto de la noche como durante el dfa). Resultados relativos a los puntos finales secundarios del estudio de RESET se resumen en la Tabla 2B.
2B Tabla. Estudio RESET - Resultados puntos finales secundarios:
Tasimelteon Placebo Diferencia p- value
mantenimiento de arrastre (cortisol) (%)
80,0 20,0 60,0 0,0118
LQ-nTST (minutos media LS)1
-6,6 -73,8 67,2 0,0233
UQ-dTSD (minutos media LS)2
-9,6 49,8 -59,4 0,0266
MoST (minutos media LS)1
19,8 -16,2 36,0 0,0108
NOTAS: 1) Un numero mas alto indica una mejora 2) Un numero inferior indica una mejora
[0124] A partir de la fase de ejecucion en el del estudio, la tasa de arrastre entre los pacientes tratados con tasimelteon vario de 50% a 85% basado en las caractensticas individuales del paciente. En un tiempo de recafda de analisis (decremento de 45 min del sueno nocturno promedio semanal), los pacientes tratados con placebo recayeron en los numeros mas altos y en un momento anterior que los pacientes tratados con tasimelteon (P = 0,0907).
[0125] El estudio RESET demuestra la eficacia del tratamiento cronico con tasimelteon en No-24 y apoya aun mas los resultados del estudio SET, que establecio la capacidad de tasimelteon para arrastrar el cuerpo de reloj maestro y mejorar significativamente los smtomas clmicos de No-24 .
[0126] Para el mantenimiento de un ritmo circadiano arrastrado, es decir, el tratamiento cronico, los regfmenes de tratamiento descritos en este documento se pueden continuar diariamente indefinidamente. Asf, por ejemplo, tasimelteon se puede administrar oralmente, por ejemplo, a una dosis de 20 mg/dfa, por ejemplo, a aproximadamente 1/2 a aproximadamente 1 hora antes de la hora de acostarse.
[0127] Los resultados del estudio clmico tambien muestran una fuerte correlacion entre la melatonina endogena y la eficacia de tasimelteon en arrastre de los pacientes a un ritmo circadiano de 24 horas. La siguiente tabla (Tabla 3A) compara los niveles picos de aMT6s en los 24 pacientes arrastrados y 23 pacientes no arrastrados.
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TABLA 3A
aMT6s pico (ng/h) de pacientes arrastrados
aMT6s pico (ng/h) de pacientes no arrastrados
291,05
261,68
302,40
334,34
350,92
409,12
362,07
472,99
510,60
514,14
786,85
552,77
811,80
552,90
958,89
581,95
1102,76
810,43
1205,45
846,55
1329,08
862,91
1442,48
1155,66
1502,80
1284,35
2106,44
1295,37
2211,81
1397,71
2226,06
1444,94
2287,07
1451,43
2566,27
1622,23
2706,67
1637,45
2801,31
1719,94
2891,17
1749,32
3391,00
2329,65
3867,45
2671,17
5547,22
[0128] La tasa de excrecion aMT6s de lmea de base media en la orina, como se determina usando la metodolog^a descrita anteriormente, era 1814,98 ng/h en sujetos que llego a ser arrastrado en respuesta a la terapia tasimelteon y 1128,65 ng/h en sujetos que no llegaron a ser arrastrados en respuesta a terapia de tasimelteon. Once de trece pacientes con una lmea de base aMT6s tasa de excrecion de >2000 ng/h respondieron a la terapia. Vease la Tabla 3B.
Tabla 3B
aMT6s pico (ng/h)
Todos <1,500 > 1500 <2,000 > 2000
Total
47 29 18 34 13
Arrastrado
24 (51%) 12 (41%) 12 (67%) 13 (38%) 11 (85%)
No arrastrado
23 (49%) 17 (59%) 6 (33%) 21 (62%) 2 (15%)
[0129] Los datos de estos estudios disponibles en la actualidad tambien indican que la terapia con bloqueadores beta esta indirectamente relacionada con la eficacia de tasimelteon, es decir, los pacientes que reciben tratamiento con bloqueadores beta eran menos propensos a ser arrastrados que los pacientes que no lo eran.
TABLA 4
Toma Betabloqueante
Estado
Arrastrado
No arrastrado
No
24 19
Si
0 4
[0130] Ademas, los datos disponibles en la actualidad indican una correlacion entre tau tal como se determina mediante el ensayo para los niveles de aMT6s en la orina sustancialmente como se describe anteriormente y ensayando para cortisol en la orina sustancialmente como se describe anteriormente, como se muestra en la Tabla
5.
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TABLA 5
Sitio #
Sujeto # Tau (aMT6s) CI baja CI alta Duracion de Ciclo (dfas) Tau (cortisol) CI baja CI alta Duracion de Ciclo (dfas) Valor P
405
3001 23,92 23,71 24,13 N/A 23,88 23,49 24,27 n/a 0,32
410
3002 24,02 23,86 24,19 N/A 23,92 23,64 24,21 N/A 0,37
409
3003 23,97 23,77 24,17 N/A 23,94 23,75 24,12 N/A 0,37
405
3002 23,98 23,86 24,1 N/A 23,96 23,8 24,13 n/a 0,46
405
3003 23,95 23,87 24,04 N/A 23,97 23,78 24,15 n/a 0,51
424
3003 23,96 23,8 24,12 N/A 23,99 23,92 24,05 N/A 0,46
411
3001 24,02 23,77 24,26 1482 24,01 23,48 24,54 2728 0,95
426
3002 24,01 23,87 24,15 3959 24,01 23,54 24,48 3111 0,95
410
3001 24,02 23,99 24,05 N/A 24,02 23,89 24,15 1176 0,57
412
3002 23,99 23,88 24,09 N/A 24,05 23,09 25,02 468 0,84
412
3003 23,98 23,88 24,08 N/A 24,05 23,84 24,26 460 0,4
409
3002 24,08 23,99 24,17 290 24,08 23,95 24,21 287 0,11
424
3001 23,97 23,68 24,26 N/A 24,17 24,02 24,32 140 0,04
407
3003 24,33 24,21 24,44 74 24,11 23,97 24,24 225 0,08
410
3006 24,29 23,57 25,02 83 24,12 23,65 24,58 205 0,39
407
3001 24,56 24,37 24,75 43 24,13 22,89 25,37 179 0,69
401
3002 24,31 24,22 24,4 77 24,15 24,08 24,23 158 0,01
406
3002 24,41 22,66 26,16 59 24,3 24 24,6 81 0,05
421
3001 24,86 22,57 27,14 29 24,37 21,83 26,92 65 0,31
406
3003 24,48 24,07 24,9 50 24,42 24,25 24,59 58 0,01
410
3004 24,39 24,27 24,51 62 24,43 24,4 24,47 56 0,01
403
3001 24,76 23,42 26,1 32 24,44 24,06 24,82 55 0,04
419
3001 25,28 25,04 25,51 19 24,54 24,07 25,02 45 0,04
409
3001 24,52 24,41 24,63 47 24,58 24,47 24,68 42 0,01
411
3003 24,5 24,13 24,87 49 24,61 24,28 24,94 40 0,02
411
3004 24,92 24,46 25,38 27 24,74 24,15 25,34 33 0,03
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3002 24,8 24,59 25,01 31 24,77 23,94 25,6 32 0,06
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3003 24,77 23,67 25,88 32 24,86 23,91 25,81 29 0,06
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3002 25,01 24,63 25,4 24 25,1 24,65 25,55 22 0,01
[0131] Los datos de estudios clmicos tambien muestran que tanto los inhibidores de CYP1A2 como fumar afectan a la exposicion del paciente al farmaco.
[0132] La fluvoxamina es un inhibidor de CYP1A2 fuerte. AUC0-inf para tasimelteon se aumento aproximadamente 7 veces, y el Cmax se incremento aproximadamente 2 veces a co-administracion de fluvoxamina y tasimelteon, en comparacion con tasimelteon administrado solo.
[0133] Tabla 6 a continuacion muestra el efecto de la coadministracion de tasimelteon y fluvoxamina en farmacocinetica de tasimelteon. Veinticuatro sujetos masculinos o femeninos sanos entre las edades de 18 y 55 anos de edad (inclusive), que eran no fumadores con un mdice de masa corporal (IMC) de > 18 y < 35 kg/m2 participaron en este estudio abierto, estudio de una sola secuencia realizado en un sitio. En el dfa 1, a los sujetos se les administro 5,667 mg de tasimelteon. En los dfas 2-7, a los sujetos se les administro 50 mg de fluvoxamina. En el dfa 8, a los sujetos fueron se les co-administro 5,667 mg de tasimelteon y 50 mg de fluvoxamina.
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TABLA 6
Analito
Dfa Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC (inf) (hXng/mL) t1/2(h) CL/F (mL/min)
Tasimelteon
1 68,0 + 28,9 0,50 102 + 61,5 1,20 + 0,22 107 + 555
Tasimelteon
8 155 + 51,1 0,50 701 + 402 2,59 + 0,71 189 + 155
Relacion media geometrica* (%)
232,74 N/A 653,36 211,82 15,31
M12
1 31,0 + 7,23 0,88 189 + 90,8 3,03 + 1,02 N/A
M12
8 30,8 + 17,6 3,00 435 + 109,3 7,03 + 3,27 N/A
Relacion media geometrica* (%)
92,74 N/A 274,81 241,02 N/A
M13
1 87,5 + 24,4 0,50 106 + 32,6 1,00 + 0,30 N/A
M13
8 63.6 + 24.6 0,50 133 + 32,9 3,51 + 1,18
Relacion media geometrica* (%)
69,31 N/A 125,05 349,81 N/A
M9
1 67,6 + 19,1 0,50 104 + 30,0 1,14 + 0,29 N/A
M9
8 47,4 + 24,2 0,75 126 + 29,6 3,83 + 1,34 N/A
Relacion media geometrica* (%)
64,94 N/A 122,56 328,02 N/A
M11
1 15,8 + 5,40 1,00 44,5 + 17,2 1,61 + 0,55 N/A
M11
8 11,0 + 3,94 1,00 55,8 + 18,3 4,14 + 1,44 N/A
Relacion media geometrica* (%)
68,71 N/A 126,03 248,35 N/A
M14
1 1,20 + 0,40 0,75 4,54 + 2,39 2,18 + 0,97 N/A
M14
8 3,20 + 1,49 4,00 42,6 + 27,3 4,98 + 1,89 N/A
Relacion media geometrica* J%)_______
264,58 N/A 944,73 243,34 N/A
[0134] FIG. 5 muestra un diagrama de una ruta metabolica de tasimelteon. Las FIGS. 6-11 muestran graficos del efecto de la administracion conjunta de tasimelteon y fluvoxamina en la concentracion de, respectivamente, tasimelteon, el metabolito M9, el metabolito M11, el metabolito M12, el metabolito M13, y el metabolito M14. Como puede verse en las FIGS. 6-11, el aumento de la concentracion atribuible a la coadministracion de fluvoxamina fue mas pronunciada con respecto a tasimelteon y sus metabolitos primarios (M12, M13, M14) que sus metabolitos secundarios (M9, M11).
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[0135] Tabla 7 a continuacion muestra el efecto del consumo de tabaco en la concentracion de tasimelteon y varios de sus metabolites. Los fumadores fueron definidos como aquellos que fumaban 10 o mas cigarrillos por dfa. Los no fumadores fueron definidos como aquellos que no fumaban ningun cigarrillo por dfa.
TABLA 7
Analito
Grupo Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC (inf) (hXng/mL) t1/2(h) CL/F (mL/min) Vz/F (L)
Tasimelteon
Fumadores 136 + 59,5 0,75 205 + 152 0,99 + 0,18 2.290 + 1.232 189 + 94,2
Tasimelteon
No fumadores 239 + 177 0,50 389 + 429 1,18 + 0,46 1.482 + 1.008 133 + 83,0
Relacion media geometrica* (%)
63,98 N/A 60,14 86,84 166,27 144,39
M12
Fumadores 123 + 28 1,00 526 + 193 2,11 + 0,67 N/A N/A
M12
No fumadores 108 + 29 1,00 679 + 433 3,05 + 1,73 N/A N/A
Relacion media geometrica* (%)
115,53 N/A 84,87 73,31 N/A N/A
M13
Fumadores 272 + 86 0,75 329 + 99 0,89 + 0,26 N/A N/A
M13
No fumadores 270 + 71 0,50 337 + 94 1,18 + 0,50 N/A
Relacion media geometrica* (%)
99,49 N/A 97,31 77,51 N/A N/A
M9
Fumadores 230 + 118 0,75 315 + 112 1,15 + 0,17 N/A N/A
M9
No fumadores 279 + 82,8 0,75 406 + 75 1,38 + 0,45 N/A N/A
Relacion media geometrica* (%)
77,18 N/A 74,36 85,40 N/A N/A
M11
Fumadores 46,17 + 11,9 1,00 124 + 42 1,99 + 0,85 N/A N/A
M11
No fumadores 54,9 + 15,1 1,00 154 + 58 2,14 + 0,94 N/A N/A
Relacion media geometrica* (%)
84,50 N/A 81,84 94,13 N/A N/A
M14
Fumadores 3,72 + 1,86 0,75 9,45 + 11,88 1,13 + 0,54 N/A N/A
M14
No fumadores 6,18 + 3,15 0,75 22,0 + 24,2 1,84 + 1,22 N/A N/A
Relacion media geometrica* (%)
264,58 N/A 42,98 65,09 N/A N/A
M3
Fumadores 177 + 71,6 0,50 239 + 44,4 3,48 + 2,53 N/A N/A
M3
No fumadores 135 + 49,5 0,63 194 + 64,6 4,00 + 2,48 N/A N/A
Relacion media geometrica* _______
131,27 N/A 129,43 89,16 N/A N/A
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[0136] Las FIGS. 12-17 muestran graficos del efecto del tabaquismo en la concentracion de, respectivamente, tasimelteon, el metabolito M9, el metabolite M11, el metabolite M12, el metabolite M13, y el metabolite M14.
[0137] Aspectos relacionados de esta invencion incluyen sistemas basados en ordenador que comprenden medios para recibir datos relacionados con informacion medica relacionada con el tratamiento, opcionalmente almacenar transitoriamente o indefinidamente dicha informacion, y la transmision directa o indirectamente de dicha informacion a dicho profesional de la salud o del paciente. Tal informacion de la salud puede incluir si un paciente esta recibiendo o no, es decir, que esta siendo tratado con, un inhibidor de CYP1A2, la informacion relativa a los niveles de melatonina endogena de un paciente, la informacion relativa a los niveles de cortisol endogeno de un paciente, la informacion relativa a tau de un paciente, la informacion relativa a si o no un paciente esta recibiendo, es decir, que esta siendo tratado con, un bloqueador beta, la informacion relativa a si o no el paciente es un fumador.
[0138] Por consiguiente, se proporcionan sistemas y metodos utilizando los metodos descritos en el presente documento implementados en ordenador.
[0139] Por ejemplo, en relacion con esta invencion es un metodo que comprende muestras de ensayo de la exploracion de pacientes para determinar los niveles de melatonina, la recogida de los datos, y proporcionar los datos a un paciente, un medico o un administrador de atencion de salud para dar una conclusion basada en la revision o analisis de los datos. En una realizacion, la conclusion se proporciona a un paciente, un medico o un administrador de atencion de la salud incluye la transmision de los datos a traves de una red.
[0140] El nivel de melatonina y la informacion del ritmo circadiano u otra informacion espedfica del paciente tal como se menciona anteriormente y como se describe en el presente documento, se puede almacenar en una forma legible por ordenador. Tal informacion tambien puede incluir, por ejemplo, uno o mas de si o no un paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, la informacion relativa a los niveles de melatonina endogena de un paciente, la informacion relativa a los niveles de cortisol endogeno de un paciente, la informacion relativa a tau de un paciente, informacion relativa a si o no un paciente esta recibiendo, es decir, que esta siendo tratado con, un bloqueador beta, la informacion relativa a si o no el paciente es un fumador. Tal sistema de ordenador comprende tipicamente subsistemas principales, tales como un procesador central, una memoria de sistema (tipicamente RAM), una entrada/salida (I/O) del controlador, un dispositivo externo tal como una pantalla de visualizacion a traves de un adaptador de pantalla, los puertos de serie, un teclado, una unidad de disco fija a traves de una interfaz de almacenamiento y, opcionalmente, un agente de la unidad de disco para recibir un disco flexible, un CD o DVD, o cualquier otro medio de almacenamiento de datos. Muchos otros dispositivos pueden ser conectados, tales como una interfaz de red cerrada o abierta.
[0141] El sistema de ordenador puede estar unido a una red, que comprende una pluralidad de dispositivos de computacion unidos a traves de un enlace de datos, tales como un cable, lmea telefonica, lmea RDSI, red inalambrica, fibra optica, u otro medio de transmision de senales adecuado, mediante el cual al menos un dispositivo de red (por ejemplo, ordenador o matriz de disco) comprende un patron de dominios magneticos (por ejemplo, un disco magnetico) y/o dominios de carga (por ejemplo, una matriz de celulas DRAM) que componen un patron de bits de codificacion de los datos adquiridos a partir de un ensayo de la invencion.
[0142] El sistema de ordenador puede comprender codigo para la interpretacion de los resultados de los analisis de tau como se describe en el presente documento. Asf, en una realizacion ejemplar, la determinacion de los niveles de pico de melatonina (o sustituto) y de los resultados de tau se proporcionan a un ordenador en el que un procesador central ejecuta un programa de ordenador para determinar, por ejemplo, la iniciacion optima de los tiempos de tratamiento, la probabilidad de respuesta al tratamiento.
[0143] Tambien en relacion con esta invencion es el uso de un sistema informatico, tal como el descrito anteriormente, que comprende: (1) un ordenador que incluye un procesador de ordenador; (2) un patron de bits almacenado que codifica los resultados obtenidos por analisis de melatonina de la invencion, que puede almacenarse en el ordenador; (3) y, opcionalmente, (4) un programa para determinar la probabilidad de una respuesta terapeutica.
[0144] Un sistema basado en ordenador para su uso en los metodos descritos en este documento generalmente incluye al menos un procesador de ordenador (por ejemplo, cuando se realiza el metodo en su totalidad en un solo sitio) o al menos dos procesadores de ordenador en red (por ejemplo, cuando los datos han de ser registrados por un usuario (tambien denominado aqrn "cliente") y se transmite a un sitio remoto a un segundo procesador de ordenador para el analisis, donde los procesadores primero y segundo de ordenador estan conectados por una red, por ejemplo, a traves de intranet o Internet). El sistema tambien puede incluir un componente de usuario para la entrada; y un componente revisor para la revision de los datos, informes generados, y la intervencion manual. Los componentes adicionales del sistema pueden incluir un componente de servidor; y una base de datos para almacenar datos (por ejemplo, como en una base de datos de elementos de informe, por ejemplo, elementos de informe de interpretacion, o una base de datos relacional (RDB) que puede incluir la entrada de datos por la salida de usuario y los datos. Los procesadores de ordenador puede ser los procesadores que se encuentran tfpicamente
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en las computadoras personales de escritorio (por ejemplo, IBM, Dell, Macintosh), ordenadores portatiles, ordenadores centrales, miniordenadores, u otros dispositivos informaticos.
[0145] Informes ilustrativos que se pueden visualizar o proyectar, o imprimir, se proporcionan en las Figuras 1, 2, 3, y 4.
[0146] Una arquitectura de cliente/servidor de red se puede seleccionar como se desee, y puede ser, por ejemplo, un modelo cliente-servidor de dos o tres niveles clasico. Un sistema de gestion de base de datos relacional (RDBMS), ya sea como parte de un componente de servidor de aplicaciones o como un componente separado (maquina RDB) proporciona la interfaz a la base de datos.
[0147] En un ejemplo, la arquitectura se proporciona como una arquitectura de cliente/servidor de base de datos centrada, en la que la aplicacion cliente solicita generalmente servicios desde el servidor de aplicacion que realiza peticiones a la base de datos (o el servidor de base de datos) para rellenar el informe con los diversos elementos del informe segun sea necesario, en particular los elementos del informe de interpretacion, sobre todo el texto de interpretacion y alertas. El servidor (por ejemplo, ya sea como parte de la maquina de servidor de aplicaciones o una maquina de base de datos independiente RDB/relacional) responde a las solicitudes del cliente.
[0148] La entrada de componentes de cliente pueden ser ordenadores completos, independientes personales que ofrecen una amplia gama de potencia y caractensticas para ejecutar aplicaciones. El componente de cliente normalmente opera bajo cualquier sistema operativo deseado e incluye un elemento de comunicacion (por ejemplo, un modem u otro hardware para la conexion a una red), uno o mas dispositivos de entrada (por ejemplo, un teclado, raton, teclado, u otro dispositivo usado para transferir informacion o comandos), un elemento de almacenamiento (por ejemplo, un disco duro u otro, medio de almacenamiento legible por ordenador y escribible por ordenador), y un elemento de visualizacion (por ejemplo, un monitor, television, LCD, LED, u otro dispositivo de pantalla que transmite informacion al usuario). El usuario introduce ordenes de entrada en el procesador de ordenador a traves de un dispositivo de entrada. En general, la interfaz de usuario es una interfaz grafica de usuario (GUI) escrita para aplicaciones de navegador web.
[0149] El componente del servidor puede ser un ordenador personal, un miniordenador o una unidad central y ofrece gestion de datos, el intercambio de informacion entre clientes, administracion y seguridad de la red. La aplicacion y las bases de datos utilizadas pueden ser en el mismo o diferentes servidores.
[0150] Se contemplan otras disposiciones de computacion para el cliente y el servidor, incluyendo el procesamiento en una sola maquina, tales como una unidad central, una coleccion de maquinas, u otra configuracion adecuada. En general, las maquinas de cliente y servidor trabajan juntos para llevar a cabo el procesamiento de la presente invencion.
[0151] Cuando se usa, la base de datos es normalmente conectada al componente de servidor de base de datos y puede ser cualquier dispositivo que mantenga datos. Por ejemplo, la base de datos puede ser cualquier dispositivo de almacenamiento magnetico u optico para un ordenador (por ejemplo, CD-ROM, disco duro interno, unidad de cinta). La base de datos puede estar ubicada a distancia para el componente de servidor (con acceso a traves de una red o modem) o localmente al componente de servidor.
[0152] Cuando se usa en el sistema y los metodos, la base de datos puede ser una base de datos relacional que se organiza y a la que se accede de acuerdo con las relaciones entre los elementos de datos. La base de datos relacional se compone generalmente de una pluralidad de tablas (entidades). Las filas de una tabla representan registros (colecciones de informacion sobre los elementos separados) y las columnas representan campos (atributos particulares de un registro). En su concepcion mas simple, la base de datos relacional es una coleccion de entradas de datos que "se refieren" entre sf a traves de al menos un campo comun.
[0153] Estaciones de trabajo adicionales equipadas con ordenadores e impresoras se pueden utilizar en el punto de servicio para introducir datos y, en algunas realizaciones, generar informes adecuados, si se desea. El ordenador puede tener un acceso directo (por ejemplo, en el escritorio) para iniciar la aplicacion para facilitar la iniciacion de la entrada de datos, la transmision, el analisis, la recepcion de informe, segun se desee.
[0154] La presente invencion tambien contempla un medio de almacenamiento legible por ordenador (por ejemplo, CD-ROM, llave de memoria, tarjeta de memoria flash o disquete) que tiene almacenado en el mismo un programa que, cuando se ejecuta en un entorno informatico, permite la implementacion de algoritmos para llevar la totalidad o una parte de los resultados de una evaluacion de probabilidad de respuesta tal como se describe en el presente documento. Cuando el medio legible por ordenador contiene un programa completo para llevar a cabo los metodos descritos en el presente documento, el programa incluye instrucciones de programa de recopilacion, analisis y generacion de salida, y generalmente incluye los dispositivos de codigo legibles por ordenador para interactuar con un usuario tal como se describe en el presente documento, el procesamiento de esos datos junto con la informacion analftica, y la generacion de medios impresos o electronicos unicos para ese usuario.
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[0155] Cuando el medio de almacenamiento proporciona un programa que permite la implementacion de una parte de los metodos descritos en el presente documento (por ejemplo, el aspecto del lado del usuario de los metodos (por ejemplo, la entrada de datos o capacidades de recepcion de informe)), el programa permite la transmision de entrada de datos por el usuario (por ejemplo, a traves de Internet o a traves de intranet) a un entorno de computacion en un sitio remoto. El tratamiento o la finalizacion del procesamiento de los datos se lleva a cabo en el sitio remoto para generar un informe. Despues de la revision del informe, y la realizacion de cualquier intervencion manual necesaria, para proporcionar un informe completo, el informe completo se transmite de vuelta al usuario como un documento electronico o un documento impreso (por ejemplo, el informe enviado por fax o papel). El medio de almacenamiento que contiene un programa segun la invencion puede ser empaquetado con instrucciones (por ejemplo, para la instalacion del programa o uso) registradas en un sustrato adecuado o una direccion web en la que se pueden obtener tales instrucciones. El medio de almacenamiento legible por ordenador tambien se puede proporcionar en combinacion con uno o mas reactivos para llevar a cabo la evaluacion de la probabilidad de respuesta.
[0156] Tambien en relacion con esta invencion son metodos de generacion de un informe basado en los analisis de los niveles de melatonina en un paciente que sufre de la No-24. En general, tal procedimiento puede comprender las etapas de determinar informacion indicativa de los niveles de melatonina endogena, en una muestra biologica; y crear un informe que resume dicha informacion, tal como mediante la presentacion de informes si o no un paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, con o sin informacion adicional. En una realizacion ilustrativa del metodo, dicho informe incluye una o mas de una indicacion de si o no los niveles de melatonina de un paciente alcanzan una concentracion umbral, una indicacion de los niveles de cortisol del paciente, una indicacion de tau del paciente, una indicacion de si o no el paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, la informacion relativa a si o no el paciente es un fumador, y una indicacion de si o no el paciente esta siendo tratado con un agente que reduce la melatonina endogena, tal como un bloqueador beta.
[0157] En algunas realizaciones, el informe incluye una concentracion de umbral y, opcionalmente, la concentracion de melatonina pico en la muestra biologica del paciente. En algunas realizaciones, el informe incluye informacion relativa a la co-administracion de tasimelteon y un inhibidor de CYP1A2, tal como informacion relativa a una mayor exposicion a tasimelteon que pueden sobrevenir, informacion relacionada con la reduccion de la dosis de tasimelteon o del inhibidor o informacion de CYP1A2 relativa a la vigilancia aumentada. En algunas realizaciones, el informe incluye informacion relacionada con la administracion de tasimelteon y fumar, tal como informacion relacionada con la disminucion de la exposicion a tasimelteon que pueden sobrevenir, informacion relacionada con el aumento de la dosis de tasimelteon o informacion relacionada a la deteccion de niveles de tasimelteon en la sangre.
[0158] Tal informe puede incluir, ademas, uno o mas de: 1) informacion sobre la instalacion de pruebas; 2) la informacion del proveedor de servicios; 3) los datos del paciente; 4) datos de la muestra; 5) un informe interpretativo, que puede incluir diversa informacion, incluyendo: a) la indicacion; b) los datos de prueba, y 6) otras caractensticas.
[0159] En algunas realizaciones, el informe incluye, ademas, una recomendacion para una modalidad de tratamiento para dicho paciente. En tal aspecto, el informe puede incluir informacion para apoyar una recomendacion de tratamiento para dicho paciente, por ejemplo, una recomendacion de no tratamiento con un agonista de la melatonina o para la vigilancia aumentada. En todos los aspectos, el informe puede incluir una clasificacion de un sujeto en un grupo, por ejemplo, no respondedores probables o respondedores probables.
[0160] En algunas realizaciones, el informe es en forma electronica por ejemplo, presentado en una pantalla electronica (por ejemplo, monitor de ordenador).
[0161] En algunas realizaciones, el informe es un informe visual que comprende:
1) un tttulo descriptivo
2) un identificador de paciente
3) la iniciacion diana del paciente del tiempo de sueno y uno o mas de:
(i) un grafico de la tasa de produccion de la melatonina o sustituto de melatonina frente al tiempo para cada Sesion de Coleccion, el grafico que muestra puntos de datos y el ciclo circadiano calculado incluyendo acrofase, estando cada grafico anotado con la acrofase proyectada y error estandar,
(ii) un grafico de acrofase (hora del dfa) frente al dfa que muestra la acrofase proyectada determinada para cada proceso de toma y la pendiente determinada por analisis de regresion lineal de los tiempos de acrofase proyectados, estando dicho grafico anotado con la longitud de tau del paciente, el Error Estandar y el intervalo de confianza expresado como un valor de p y como un rango de horas, y
(iii) una tabla de acrofase que muestra el tiempo proyectado de acrofase durante 90 dfas siguientes al final de la ultima sesion de toma, destacando dicha tabla de forma diferencial la fecha y hora de la acrofase proyectada mas cercana a la acrofase diana, el dfa optimo para el inicio del tratamiento y una ventana estimada para el inicio del tratamiento.
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[0162] Dicho informe ilustrativo se proporciona en la Fig. 1 para un sujeto que no sufre No-24 y en la Fig. 2 para un paciente que esta sufriendo de N24SWD.
[0163] Una persona o entidad que prepara un informe ("generador de informes") tambien puede realizar la evaluacion de la probabilidad. El generador de informes tambien puede realizar uno o mas de recogida de muestra, procesamiento de la muestra, y la generacion de datos, por ejemplo, el generador de informe tambien puede realizar uno o mas de: a) recogida de muestras; b) procesamiento de la muestra; c) la medida de melatonina o niveles de sustitucion de melatonina. Alternativamente, una entidad distinta del generador de informes puede realizar uno o mas de recogida de muestras, el procesamiento de la muestra, y la generacion de datos.
[0164] Para mayor claridad, hay que senalar que el termino "usuario", que se utiliza de forma intercambiable con "cliente", pretende referirse a una persona o entidad a la que un informe se transmite, y puede ser la misma persona o entidad que hace uno o mas de los siguientes: a) recoge una muestra; b) procesa una muestra; c) proporciona una muestra o una muestra procesada; y d) genera datos para su uso en la evaluacion de la probabilidad. En algunos casos, la persona o entidad que proporciona la recogida de muestras y/o procesamiento de muestras y/o generacion de datos, y la persona que recibe los resultados y/o informe pueden ser personas diferentes, pero ambos se denominan como "usuarios" o "clientes" en el presente documento para evitar confusiones. En ciertas realizaciones, por ejemplo, donde los metodos completamente se ejecutan en un unico ordenador, el usuario o cliente realiza la entrada y revision de los datos de salida de datos. Un "usuario" puede ser un profesional de la salud (por ejemplo, un medico, un tecnico de laboratorio, o un medico).
[0165] En realizaciones en las que el usuario solo ejecuta una parte del metodo, el individuo que, despues del procesamiento de datos informatico de acuerdo con los metodos de la invencion, revisa la salida de datos (por ejemplo, los resultados antes de la liberacion para proporcionar un informe completo, o revisa un informe "incomplete" y preve la intervencion manual y la finalizacion de un informe interpretativo) se denomina aqrn como "cntico". El revisor puede estar situado en una ubicacion remota para el usuario (por ejemplo, a un servicio proporcionado por separado a partir de un centro de salud donde puede estar situado un usuario).
[0166] Cuando se apliquen las regulaciones gubernamentales u otras restricciones (por ejemplo, requisitos de salud, negligencia o un seguro de responsabilidad, o la polttica), los resultados, ya sea total o parcialmente generados electronicamente, estan sometidos a un control de calidad de rutina antes de su liberacion al usuario.
[0167] En otro aspecto, la presente descripcion se refiere a metodos de preparacion de un perfil farmacologico personalizado para un paciente mediante a) la determinacion de los niveles de melatonina endogena o sustituto de melatonina del paciente; y (b) crear un informe que resume los datos y/o la compilacion de estos datos con otros datos pertinentes para la comprension de las caractensticas farmacologicas espedficas del paciente y condicion.
[0168] De acuerdo con el metodo de esta invencion, la dosis de tasimelteon a ser administrada dependera de varios factores tales como las caractensticas del sujeto a tratar, por ejemplo, la gravedad del trastorno, la capacidad de respuesta a agonistas de melatonina, edad, peso, salud, tipo de tratamiento concurrente, si los hubiere.
[0169] Los anteriores metodos, sistemas implementados en ordenador descritos o informes, tambien se pueden aplicar a la determinacion de la eficacia del tratamiento, tal como las metodologfas de determinacion de eficacia descritas anteriormente. Por ejemplo, los sistemas basados en ordenador se pueden utilizar para registrar y reportar informacion relacionada con una o mas de la mayona, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones tau hechas antes o poco despues de la iniciacion de la terapia asf como posteriores determinaciones de tau.
[0170] A modo de ilustracion adicional, los aspectos relacionados de esta invencion incluyen sistemas basados en ordenador que comprenden medios para recibir los datos relativos a uno o mas de la mayona, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau realizadas antes o poco despues de la iniciacion de la terapia, asf como subsiguientes determinaciones de tau;
un metodo que comprende la recogida de datos relativos a uno o mas de la mayona, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau hechas antes o poco despues de la iniciacion de la terapia, asf como subsiguientes determinaciones de tau y proporcionar los datos a un paciente, un medico o un administrador de atencion de salud para dar una conclusion basada en la revision o analisis de los datos. En una realizacion, la conclusion se proporciona a un paciente, un medico o un administrador de atencion de la salud incluye la transmision de los datos a traves de una red;
informacion relacionada con una o mas de la mayona, LQ-nTST, UQ-dTSD y CGI-C y/o determinaciones de tau hechas antes o poco despues de la iniciacion de la terapia, asf como subsiguientes determinaciones de tau almacenadas en una forma legible por ordenador;
un sistema de ordenador como se describe anteriormente para recibir, almacenar y dar salida a dicha informacion, opcionalmente ligada a una red y, opcionalmente, que comprende un codigo para la interpretacion de los resultados de la evaluacion de eficacia como se describe en este documento;
un medio de almacenamiento legible por ordenador (por ejemplo, CD-ROM, llave de memoria, tarjeta de memoria flash o disquete) que tiene almacenado en el mismo un programa que, cuando se ejecuta en un entorno informatico, permite la implementacion de algoritmos para llevar a cabo la totalidad o una parte de la analisis de las evaluaciones
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de eficacia, como se describe en este documento;
metodos de generacion de un informe basado en las evaluaciones de eficacia, como se describe en el presente documento, por ejemplo, un informe que incluye una o mas de una indicacion de si o no un paciente esta respondiendo al tratamiento.
[0171] Tal informacion, bases de datos, sistemas, metodos, analisis, informes, perfiles, salidas o recomendaciones, se pueden incorporar en los medios de almacenamiento, sistemas informaticos y redes, tales como los descritos anteriormente con respecto a otros parametros, por ejemplo, los niveles de melatonina, ritmos circadianos, los niveles de cortisol, tau, co-tratamiento con inhibidores del CYP1A2, co-tratamiento con un bloqueador beta, y el tabaquismo, con o sin la informacion relativa a todos o algunos de dichos otros parametros.
[0172] Una dosis eficaz es una que en un penodo de tiempo de tratamiento, que puede ser, por ejemplo, de 1 dfa o multiples semanas, da como resultado el arrastre de la paciente a un ritmo circadiano de 24 horas. Los pacientes cuyos tau se reduce a 24 horas, por ejemplo, <24,1 h, con un intervalo de confianza del 95% que incluye 24,0 se puede considerar que ha sido arrastrado, aunque otros valores tambien pueden ser utilizados para definir arrastre exitoso.
[0173] La dosis diaria de tasimelteon util en arrastre de pacientes con No-24 a un ritmo circadiano de 24 horas estara, en general, en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 100 o de aproximadamente 20 a aproximadamente 50. Una dosis de 20 mg es tfpicamente suficiente, en particular, para las personas a las que tambien se administra un inhibidor de CYP1A2 o un bloqueador beta o que no son fumadores.
[0174] Las dosis similares se pueden emplear al arrastrar el ritmo circadiano de cortisol de un paciente.
[0175] Como se discutio anteriormente, se ha encontrado que la co-administracion de tasimelteon con inhibidores del CYP1A2 incrementa inesperadamente la concentracion de tasimelteon. Esto es probablemente una consecuencia de la inhibicion de la conversion CYP1A2 mediada de tasimelteon a un metabolito.
[0176] Los inhibidores de CYP1A2 incluyen, por ejemplo, antibioticos de fluoroquinolona, tales como ciprofloxacina, ISRS como fluvoxamina, y bloqueadores de los canales de calcio tales como verapamilo. Por consiguiente, en el caso de que un paciente se ha de administrar una dosis de tasimelteon como parte de un intento para arrastrar al paciente a un ritmo circadiano de 24 horas y que el paciente tambien esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, puede ser necesario o deseable reducir la dosis de tasimelteon, la dosis del inhibidor de CYP1A2, o ambos. Alternativamente, o ademas, puede ser necesario o deseable controlar la concentracion plasmatica del paciente de tasimelteon o controlar al paciente para una reaccion adversa asociada con tasimelteon.
[0177] Por ejemplo, la dosis de tasimelteon administrada a un paciente que tambien esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 se puede reducir a menos de 20 mg por dfa, por ejemplo, aproximadamente 15 a aproximadamente 19 mg por dfa, aproximadamente 10 a aproximadamente mg por dfa, o aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por dfa, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, o 19 mg/dfa. En algunos casos, la dosis de tasimelteon o la dosis del inhibidor de CYP1A2 pueden reducirse a cero. En una realizacion de la invencion, tasimelteon no se puede utilizar en combinacion con fluvoxamina. Otros inhibidores de CYP1A2 menos fuertes no han sido estudiados adecuadamente. Tasimelteon debe administrarse con precaucion en pacientes que toman inhibidores de CYP1A2 menos fuertes.
[0178] Los aspectos de la invencion, que se refieren a los efectos de un inhibidor de CYP1A2 en la exposicion de tasimelteon, incluyen, sin limitacion, lo siguiente:
tratamiento de un paciente con tasimelteon en el que el paciente tambien esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, comprendiendo dicho metodo uno o mas de los siguientes: la reduccion de la dosis de tasimelteon, la reduccion de la dosis del inhibidor de CYP1A2, el seguimiento de la concentracion plasmatica del paciente de tasimelteon, o el seguimiento del paciente para una reaccion adversa asociada con tasimelteon; tratamiento de un paciente con tasimelteon en el que el paciente tambien esta siendo tratado con una sustancia que es un conocido inhibidor de CYP1A2, comprendiendo dicho metodo el seguimiento del paciente para un evento adverso potencial o real asociado con el aumento de la concentracion plasmatica de tasimelteon mientras que al paciente se le coadministra tasimelteon y el inhibidor de CYP1A2;
el tratamiento de un paciente que sufre de un trastorno del sueno en el que tal paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, comprendiendo el procedimiento: administrar internamente tasimelteon al paciente en una cantidad reducida con respecto a una cantidad que se administra a un paciente que sufre de un trastorno del sueno pero no esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2; un dispositivo informatico que tiene un procesador; un dispositivo de almacenamiento que contiene informacion de que el paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2; un dispositivo de entrada para introducir a cualquiera o ambos del dispositivo informatico o la informacion del dispositivo de almacenamiento que se prescribe al paciente una dosis de tasimelteon; un programa de ordenador operable recupera desde el dispositivo de almacenamiento la informacion con la que el paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 en la introduccion de la
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informacion que se prescribe al paciente la dosis de tasimelteon; y un dispositivo de salida para dar salida a un usuario la informacion con la que el paciente esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2; un metodo implementado por ordenador de tratamiento de un paciente que sufre de un trastorno del sueno, comprendiendo el metodo: entrar en una base de datos electronica informacion relacionada con el tratamiento de un paciente con tasimelteon; la busqueda, utilizando un dispositivo de computacion, un registro medico del paciente para obtener informacion relacionada con el tratamiento actual del paciente con un agente distinto de tasimelteon; y determinar, utilizando el dispositivo de computacion, si el agente que no sea tasimelteon es un inhibidor de CYP1A2;
una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno del sueno en un individuo que esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2, que comprende la composicion: un vetuculo farmaceuticamente aceptable; y una cantidad de tasimelteon correspondiente a una dosificacion diaria de menos de 20 mg.
[0179] En otra realizacion, los pacientes que estan recibiendo un inhibidor de CYP1A2, por ejemplo, fluvoxamina, no son tratados con tasimelteon. En una realizacion relacionada, los pacientes reciben instrucciones de no recibir, y profesionales de la salud son instruidos para no prescribir, tasimelteon si el paciente ya esta recibiendo un inhibidor de CYP1A2, por ejemplo, fluvoxamina.
[0180] Se ha encontrado, por el contrario, que fumar aumenta el aclaramiento de tasimelteon, lo que reduce la exposicion del paciente. En consecuencia, la administracion de tasimelteon o un metabolito de tasimelteon a un individuo que fuma puede, en algunos casos, requerir el aumento de la dosis de tasimelteon o metabolito de tasimelteon y/o la reduccion o eliminacion de la costumbre de fumar del individuo.
[0181] Por consiguiente, en el caso de que se ha de administrar a un paciente una dosis de tasimelteon como parte de un intento para arrastrar al paciente a un ritmo circadiano de 24 horas y que el paciente es tambien un fumador, puede ser necesario o deseable aumentar la dosis de tasimelteon. Alternativamente, o ademas, puede ser necesario o deseable controlar la concentracion de plasma del paciente de tasimelteon.
[0182] Por ejemplo, la dosis de tasimelteon administrada a un paciente que tambien fuma puede aumentarse a mas de 20 mg por dfa, por ejemplo, 25 mg por dfa, 30 mg por dfa, 40 mg por dfa, 50 mg por dfa o incluso 100 mg por dfa.
[0183] Los aspectos de la invencion, que se refieren a los efectos de fumar sobre la exposicion de tasimelteon, incluyen, sin limitacion, los siguientes:
tratamiento de un paciente con tasimelteon en el que el paciente es un fumador, comprendiendo dicho procedimiento una o mas de los siguientes: el aumento de una dosis de tasimelteon, control de los niveles sangumeos del paciente de tasimelteon, e instruir al paciente para reducir o eliminar el tabaquismo; el tratamiento de un paciente que sufre de un trastorno del sueno en el que dicho paciente es un fumador, comprendiendo el procedimiento: administrar internamente tasimelteon al paciente en una cantidad aumentada en relacion con una cantidad que se administra a un paciente que sufre de un trastorno del sueno que no es un fumador;
un sistema que comprende: al menos un dispositivo informatico que tiene un procesador; un dispositivo de almacenamiento que contiene informacion de que el paciente es un fumador; un dispositivo de entrada para introducir a cualquiera o ambos del dispositivo informatico o la informacion del dispositivo de almacenamiento que se prescribe al paciente una dosis de tasimelteon; un programa de ordenador operable recupera desde el dispositivo de almacenamiento la informacion que el paciente es un fumador al introducir la informacion de que se le prescribira al paciente la dosis de tasimelteon; y un dispositivo de salida para dar salida a un usuario la informacion de que el paciente es un fumador;
un metodo implementado por ordenador de tratamiento de un paciente que sufre de un trastorno del sueno, comprendiendo el metodo: entrar en una base de datos electronica informacion relacionada con el tratamiento de un paciente con tasimelteon; la busqueda, utilizando un dispositivo de computacion, un registro medico del paciente para obtener informacion relacionada con si el paciente es un fumador; y determinar, utilizando el dispositivo de computacion, si el paciente es un fumador;
una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno del sueno en un individuo que fuma, la composicion que comprende: un vehfculo farmaceuticamente aceptable; y una cantidad de tasimelteon correspondiente a una dosificacion diaria de mas de 20 mg.
[0184] En general, el agonista de melatonina (receptores MT1 y MT2), por ejemplo, tasimelteon, se administra en una formulacion farmaceutica antes del inicio del tiempo de sueno de destino. Se ha encontrado que en el tratamiento para No-24, no es necesario administrar el farmaco mas de aproximadamente 1 hora antes del inicio de la hora de dormir diana de modo que el farmaco se puede administrar, por ejemplo, en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 horas antes de la hora de dormir. Una administracion aproximadamente 1 hora antes de la hora de dormir es conveniente y util. Sin embargo, esta invencion tambien contempla la administracion en momentos anteriores en el dfa, por ejemplo, de aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 3 horas o incluso aproximadamente 4 horas antes de la duracion diana del sueno.
[0185] La capacidad para administrar tasimelteon tan poco como aproximadamente una hora antes de la hora de
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dormir es ventajosa porque permite la evitacion de efectos soponferos de tiempo pre-sueno, porque permite la administracion de dosis mas altas que podnan tener mayores efectos soponferos, y porque permite la intervencion farmacologica en una fase diferente del ciclo del sueno que si se administra antes. Sin desear estar vinculado a ninguna teona en particular, parece que la capacidad de administrar tasimelteon tan cerca de la hora de dormir es una funcion de su tmax, que es aproximadamente una media hora. La melatonina, por el contrario, que tiene tmax de aproximadamente 2 horas o mas, se administra varias horas antes de la hora de dormir, que pueden causar somnolencia prematura; para evitar este efecto soponfero, la melatonina se administra a veces a dosis sub-optimas.
[0186] Por lo tanto, en un aspecto relacionado, la presente invencion comprende un metodo de tratamiento para pacientes de No-24, es decir, arrastrar estos pacientes a un ritmo circadiano de 24 horas mediante la administracion interna de una cantidad eficaz de un tasimelteon u otro agonista de la melatonina que tiene al tmax de menos de aproximadamente 2 horas, por ejemplo, menos de aproximadamente 1,5 horas, o incluso menos de aproximadamente 1 hora, tales como aproximadamente una media hora como tasimelteon. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular de manera que alteran tmax. Asf, por ejemplo, el uso de un ingrediente farmaceutico activo, tal como la melatonina que se formula de manera que su tmax es menor que aproximadamente dos horas, por ejemplo, menos de aproximadamente 1,5 horas, o incluso menos de aproximadamente 1 hora, para tratar No-24 es un aspecto de esta invencion.
[0187] Las composiciones farmaceuticas para ser utilizadas comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de tasimelteon o un metabolito activo de tasimelteon, o una sal farmaceuticamente aceptable u otra forma (por ejemplo, un solvato) del mismo, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La frase "composicion farmaceutica" se refiere a una composicion adecuada para administracion en uso medico. Se debe apreciar que las determinaciones de formas apropiadas de dosificacion, cantidades de dosificacion y vfas de administracion para un paciente particular se encuentran dentro del nivel de habilidad ordinaria en las tecnicas farmaceuticas y medicas.
[0188] La administracion es tipicamente orales, pero otras rutas de administracion son utiles, por ejemplo, parenteral, nasal, bucal, transdermica, sublingual, intramuscular, intravenosa, rectal o vaginal. Formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto se mezcla con al menos un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable tal como (a) cargas o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido silfcico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar- agar, carbonato de calcio, patata o almidon de tapioca, acido algmico, ciertos silicatos complejos y carbonato sodico, (e) retardadores de la solucion, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorcion, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, como por (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, sulfato de laurilo sodico, o mezclas de los mismos ejemplo. En el caso de capsulas, comprimidos, y pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes. Formas de dosificacion solidas tales como comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos se pueden preparar tambien con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entericos y otros bien conocidos en la tecnica. La forma de dosificacion solida tambien pueden contener agentes opacificantes, y tambien puede ser de tal composicion que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse son sustancias polimericas y ceras. Los compuestos activos tambien pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormente. Tales formas de dosificacion solidas pueden contener generalmente de 1% a 95% (p/p) del compuesto activo. En ciertas realizaciones, el compuesto activo vana del 5% al 70% (p/p).
[0189] Las composiciones solidas para administracion oral se pueden formular en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. El termino "forma de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamfferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto profilactico o terapeutico deseado durante el curso de un periodo de tratamiento, en asociacion con el vehfculo farmaceutico requerido. Tasimelteon se puede formular, por ejemplo, en una forma de dosificacion unitaria que es una capsula que tiene 20 mg de activo, ademas de excipientes.
[0190] Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones farmaceuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires. Ademas del compuesto o composicion, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de germen de mafz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sesamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan o mezclas de estas sustancias. Ademas de dichos diluyentes inertes, la composicion tambien puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
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[0191] La presente invencion puede llevarse a cabo en conjuncion con otros metodos de tratamiento, por ejemplo, en combinacion con un segundo o multiples otros agentes farmaceuticos activos, incluyendo otros agentes que afectan el insomnio, los patrones de sueno-vigilia, vigilancia, depresion, o episodios psicoticos.
[0192] Aunque esta invencion se ha descrito junto con las realizaciones espedficas descritas anteriormente, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica o estan destinados de otro modo a ser acogidas. Por consiguiente, las realizaciones de la invencion como se expone anteriormente estan destinadas a ser ilustrativas, no limitantes.

Claims (6)

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    Reivindicaciones
    1. Tasimelteon para su uso en un metodo de tratamiento de un paciente que sufre de No-24 por el arrastre del paciente a un ciclo de sueno-vigilia de 24 horas en que el paciente se despierta en o cerca de un tiempo de vigilia de destino despues de un penodo de sueno diario de aproximadamente 7 a 9 horas, en el que dicho metodo comprende internamente administracion al paciente de 20 a 50 mg de tasimelteon,
    el tasimelteon se administra por via oral una vez al dfa de 0,5 a 1,5 horas antes de un tiempo de sueno de destino y el paciente tiene una percepcion de luz reducida.
  2. 2. Tasimelteon para su uso segun la reivindicacion 1, en el que la dosis de tasimelteon es de 20 mg.
  3. 3. Tasimelteon para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en dicho metodo el paciente tambien esta siendo tratado con un inhibidor de CYP1A2 y en el que el metodo comprende ademas uno o ambos de:
    monitorizacion de la concentracion de plasma del paciente de tasimelteon; el seguimiento del paciente para una reaccion adversa asociada con tasimelteon.
  4. 4. Tasimelteon para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el metodo es para el tratamiento cronico de No-24 en un paciente que es totalmente ciego.
  5. 5. Tasimelteon para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tasimelteon se administra una hora antes del tiempo de sueno de destino.
  6. 6. Tasimelteon para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el arrastre del paciente a un ciclo de sueno-vigilia de 24 horas comprende el arrastre del ritmo circadiano de melatonina anormal del paciente y/o ritmo circadiano de cortisol anormal a un ritmo circadiano de 24 horas.
    Acrofase (hora del dla [horas]) Velocldad (ng/hora)
    Ensayo farmaceutico VANDA VP-VEC-162-3201 Calculos de acrofase y tau: Fase de cribado
    Sujeto: 403-1011
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    Ensayo farmaceutico VANDA VP-VEC-162-3201 Calculos de acrofase y tau: Fase de cribado
    VISITA S7 Acrofase: 20. U9 Error estandar 0.40
    Sujeto: 403-1011 Tlempo de acostarse dlana: 22:00
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    VISITA S14 Acrofase: ■ z?,t) Error estandar. 0.6;r
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