ES2897727T3 - Compuestos para tratar el cáncer de cerebro - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** para usar en el tratamiento de un cáncer de cerebro seleccionado de un tumor cerebral astrocítico positivo para MGMT, un cáncer de cerebro metastásico y linfoma del SNC primario.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para tratar el cáncer de cerebro
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos tratamientos de cánceres de cerebro que han sido particularmente resistentes al tratamiento en el pasado, concretamente tumores cerebrales astrocíticos, cánceres de cerebro que son cánceres metastatizados y linfomas del SNC primarios.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades potencialmente más mortales. El cáncer es una afección en la que las células en una parte del cuerpo experimentan un crecimiento fuera de control. De acuerdo con los últimos datos de la American Cancer Society, se estima que hubo 1,67 millones de nuevos casos de cáncer en Estados Unidos en 2014. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en Estados Unidos (segunda solo respecto a la cardiopatía) y se estima que se ha cobrado más de 585.000 vidas en 2014. De hecho, se estima que un 50 % de todos los hombres y un 33 % de todas las mujeres que viven en Estados Unidos desarrollarán algún tipo de cáncer en su vida. Por tanto, el cáncer constituye una carga principal para la salud pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Estas cifras se reflejan en otras partes a lo largo de la mayoría de países globalmente, aunque los tipos de cáncer y las proporciones relativas de la población que desarrolla cánceres varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluyendo como tales la genética y la dieta.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los tumores cerebrales primarios en cuatro categorías. Los grados I y II de la OMS son gliomas de bajo grado, si bien los astrocitomas anaplásicos y los oligodendrogliomas anaplásicos (grado III de la OMS), así como los glioblastomas (GBM) (grado IV de la OMS), se denominan colectivamente gliomas malignos. El pronóstico de la mayoría de los tumores cerebrales primarios y secundarios es pésimo debido a la falta de agentes terapéuticos eficaces. Son la principal causa de muerte por tumores sólidos en niños y la tercera causa de muerte por cáncer en adolescentes y adultos de 15-34 años (Jemal et al., CA Cancer J Clin 592009225-249).
Entre los gliomas malignos, los GBM son las neoplasias más comunes y fatales, representando aproximadamente un 50 % de todos los gliomas. Un GBM tiene un pronóstico desalentador, subrayando la necesidad de estrategias de tratamiento novedosas. La cirugía seguida de una terapia combinada del agente alquilante temozolomida (TMZ) y de radioterapia es el tratamiento estándar para los pacientes que sufren de GBM. El mecanismo de acción principal del TMZ se inicia por metilaciones anormales de las bases de ADN, particularmente de O6-metilguanina en a Dn (Verbeek et al., Br Med Bul, 85, 2008, 17-33).
Sin embargo, muchos pacientes son resistentes o muestran solo una reacción débil a la TMZ. Se ha demostrado que esto se confiere mediante la reparación de desemparejamientos mediada (MMR, por sus siglas en inglés) por la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) (véase, Weller et al., Nat Rev Neurol, 6, 2010, 39-51). Los pacientes que tienen este sistema de reparación tienen los "GBM positivos para MGMT". Se cree que la activación de las rutas de mTOR/DNAP-KC también desempeña un papel. No se han desarrollado agentes quimioterapéuticos hasta la fecha que sean activos frente a los GBM positivos para MGMT. La actividad de MGMT es importante también en otros tumores cerebrales astrocíticos, en concreto, astrocitomas difusos (grado II de la OMS) y astrocitomas anaplásicos (grado III de la OMS). La progresión de estos GBM está mediada principalmente a través de la metilación por MGMT. Por tanto, puede observarse que será deseable un agente terapéutico que sea activo contra astrocitomas positivos para MGMT en la prevención del avance de estos astrocitomas difusos y anaplásicos a GBM.
Es esencial, por tanto, que se desarrolle urgentemente un agente terapéutico nuevo con una actividad antineoplásica excelente no solo contra GBM negativos para MGMT sino contra GBM positivos para MGMT, que muestre una penetración excelente en el SNC y que tenga un perfil de toxicidad tolerable.
Un tumor cerebral metastásico comienza como un cáncer en cualquier otro sitio en el cuerpo y se extiende hacia el cerebro. Los cánceres de mama, pulmón, melanoma, colon y riñón se metastatizan frecuentemente. Con frecuencia, el tumor cerebral metastásico se descubre antes que el tumor primario. Los tumores cerebrales metastásicos son los más comunes de todos los tumores cerebrales en adultos. Se estima que puede haber hasta 170.000 casos nuevos cada año. Aunque un poco mejor que para los GBM, el pronóstico para los cánceres cerebrales metastásicos generalmente es malo. Una vez más, se adopta una combinación de cirugía, terapia y quimioterapia, dependiendo la combinación exacta de estas opciones de la naturaleza del cáncer metastásico y del estadio de desarrollo (así como de la salud del paciente). La cirugía (cuando es posible) y la radioterapia es el tratamiento convencional aplicado. A veces se emplea la quimioterapia. Lamentablemente, ninguno ha sido muy útil hasta el momento. Parte de esto se debe a la necesidad del agente quimioterapéutico de mostrar una penetración del SNC excelente (así como, por supuesto, una actividad antineoplásica excelente y un perfil de toxicidad tolerable). Muchos agentes quimioterapéuticos existentes muestran una penetración a través de la barrera hematoencefálica mala. Existe una necesidad urgente de un agente terapéutico nuevo que aborde estos problemas.
El linfoma del sistema nervioso central (SNC) primario se origina en los linfocitos, pero debe considerarse un tumor cerebral, debido a que su localización es solamente en el cerebro y los desafíos terapéuticos recuerdan a los de otros tumores cerebrales. En particular, el suministro de fármacos se deteriora por la barrera hematoencefálica y la toxicidad cerebral limita el uso de los tratamientos actuales. La mayoría de los linfomas del SNC primarios son linfomas difusos de linfocitos B grandes (aproximadamente un 90 %). Aunque son relativamente raros, su incidencia y prevalencia está aumentando. En la actualidad, la mediana de la tasa de supervivencia con los regímenes de tratamiento existentes es de 44 meses. No se ha establecido un régimen de tratamiento particularmente eficaz para esta afección todavía. El agente quimioterapéutico preferido actualmente es el metotrexato. Sin embargo, su penetración a través de la barrera hematoencefálica no es satisfactoria y tiene que administrarse en dosis muy altas. La terapia de combinación con radioterapia puede mejorar los resultados, pero los efectos secundarios pueden ser muy graves. Por tanto, existe la necesidad de un agente quimioterapéutico mejorado que tenga una capacidad mayor para penetrar la barrera hematoencefálica y que también muestre una capacidad antineoplásica excelente contra los linfomas del SNC primarios.
Se han realizado varios estudios con el agente alquilante bendamustina con respecto a estas enfermedades. Chamberlain, M.C. et al., J. Neurooncology, 105:523-530, por ejemplo, describe los resultados de un ensayo de terapia de rescate con bendamustina para el glioblastoma recurrente. Zulkowski, K, et al., J. Cancer Res. & Clin. Onc., 128:111-113 describe un estudio sobre la regresión de la metástasis cerebral a partir del carcinoma de mama después de quimioterapia con bendamustina. Finalmente, Chamberlain, M.C., J Neurooncology, 118:155-162 describió los resultados de una serie de casos retrospectivos que estudian la terapia de rescate con bendamustina para el linfoma del SNC primario recurrente.
En el documento WO-A-2010/085377, se desvela el compuesto de la fórmula I. Es una molécula de fusión HDACi alquilante funcional dual, primera en su clase, que inhibe potencialmente la ruta de la HDAC.
Figure imgf000003_0001
Los ensayos biológicos mostraron que el compuesto de la fórmula I inhibe potencialmente las enzimas HDAC de clase 1 y de clase 2 (por ejemplo, CI50 de HDAC1 de 9 nM) y se ha demostrado que tiene una actividad in vitro excelente contra múltiples líneas celulares de mieloma. Además, suprime la reparación del ADN a través de una regulación negativa de FANCD2, BRCA1, BRCA2 y TS (timidilato sintetasa), posiblemente relacionada con la inhibición de HDAC6 y HDAC8. El ensayo de citotoxicidad en líneas celulares de NCI-60 ha demostrado que tiene una actividad anticancerosa potente con un valor de mediana de CI50 de 2,2 pM en comparación con 72 pM para Bendamustina. El documento WO-A-2013/113838 incluye datos que demuestran la actividad del compuesto de la fórmula I (denominado NL-101 en la descripción) frente a un número de líneas celulares, incluyendo algunas líneas celulares de glioblastoma. Sin embargo, cada una de las líneas celulares en cuestión es una línea celular tumoral de GBM negativa para MGMT. El mismo compuesto se ha demostrado eficaz contra CPNM (en inglés, NSCLC) en el documento WO-A-2013/040286.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0002
para usar en el tratamiento de un cáncer de cerebro seleccionado de un tumor cerebral astrocítico positivo para MGMT, un cáncer de cerebro metastásico y linfoma del SNC primario. Las realizaciones de la invención se describen en las reivindicaciones adjuntas.
Se ha demostrado en estudios preclínicos in vitro e in vivo que el compuesto de la fórmula I es activo frente a no solo tumores de GBM negativos para MGMT, sino también frente a tumores de GBM positivos para MGMT. A partir de esto, puede esperarse también que sería activo frente a otros tumores astrocíticos positivos para MGMT. Se ha encontrado también que el compuesto de la fórmula I es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica muy bien, haciéndolo ideal para el uso terapéutico frente a no solo tumores astrocíticos positivos para MGMT, sino también para otros tumores cerebrales. En particular, se ha encontrado además que tiene muy buena actividad frente al cáncer de cerebro metastásico y también contra el linfoma del SNC primario.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de la concentración de EDO-S101 (|j M) frente al tiempo en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre frente al tiempo;
la Figura 2 es un gráfico de la CI50 para las doce líneas celulares de GBM después de que se administrara temozolomida;
la Figura 3 es un gráfico de la CI50 para las doce líneas celulares de GBM después de que se administrara temozolomida y vorinostat;
la Figura 4 es un gráfico de la CI50 para las doce líneas celulares de GBM después de que se administrara bendamustina;
la Figura 5 es un gráfico de la CI50 para las doce líneas celulares de GBM después de que se administrara bendamustina y vorinostat;
la Figura 6 es un gráfico del porcentaje de la supervivencia celular frente a la concentración de EDO-S101 (j M) para cada una de las doce líneas celulares ensayadas;
la Figura 7a es un gráfico de la luminiscencia frente al tiempo como medida del crecimiento de las células de GBM12 tras la inyección;
la Figura 7b es un gráfico del porcentaje de supervivencia frente al tiempo que muestra la prolongación de la supervivencia para EDO-S101 frente a la bendamustina y el control;
la Figura 8 es un gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP) frente al tiempo para ratones que tienen implantados tumores U251 tratados con EDO-S101;
la Figura 9 es un gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP) frente al tiempo para ratones que tienen implantados tumores U87 tratados con EDO-S101;
la Figura 10 es un gráfico de la fracción de supervivencia frente a la dosis de radioterapia (Gy) para las células U251, U87 y T98G tratadas con radioterapia solo, radioterapia y EDO-S101 2,5 j M (mostrado como NL-101 en la figura) y EDO-S101 EDO-S101 5 j M;
la Figura 11 es un gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP) frente al tiempo para ratones que tienen implantados tumores U251 tratados con control, radioterapia y EDO-S101;
la Figura 12 es un gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP) frente al tiempo para ratones que tienen implantados tumores U251 tratados con control, radioterapia y temozolomida, EDO-S101 y radioterapia y EDO-S101;
la Figura 13 es un gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP) frente al tiempo para ratones que tienen implantados tumores U87 tratados con control, radioterapia y EDO-S101;
la Figura 14 es un gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP) frente al tiempo para ratones que tienen implantados tumores U87 tratados con control, radioterapia y temozolomida, EDO-S101 y radioterapia y EDO-S101;
las Figuras 15 y 16 son imágenes de bioluminiscencia de ratones de GBM U251 transfectados con luciferasa ortotópicos, después del tratamiento con vehículo de control, EDO-S101, temozolomida y radioterapia y temozolomida;
la Figura 17 es un gráfico de la probabilidad de supervivencia (%) frente al tiempo para ratones de GBM U251 transfectados con luciferasa ortotópicos, después del tratamiento con vehículo de control, radioterapia, EDO-S101, temozolomida y radioterapia y temozolomida;
la Figura 18 es un gráfico del porcentaje de supervivencia frente al tiempo para ratones que tienen implantados linfomas del SNC OCI-LY10 tratados con control, bendamustina y EDO-S101; y
la Figura 19 es un gráfico del porcentaje de supervivencia frente al tiempo para ratones que tienen cáncer de mama triple negativo metastásico del cerebro después de la transfección con células cancerosas de mama MB-468 tratadas con control, bendamustina y EDO-S101.
Descripción detallada de la invención
En la presente invención, se utiliza una serie de términos y expresiones, que deben interpretarse de la siguiente manera.
Un tumor cerebral astrocítico es un tumor derivado de células gliales con forma de estrella (astrocitos) en el cerebro. Se dividen en bajo grado (I y II) y alto grado (III y IV). Los tumores astrocíticos de grado II se conocen como astrocitomas difusos. Aunque estos crecen de forma lenta relativamente, pueden convertirse en tumores primarios malignos. Los tumores astrocíticos de grado III se conocen como astrocitomas anaplásicos. Estos son tumores malignos; crecen más rápidamente y tienden a invadir tejido sano cercano. Los tumores astrocíticos de grado IV se conocen como glioblastoma multiforme (GBM).
Estos son altamente malignos, crecen rápidamente, se propagan fácilmente al tejido cercano y son difíciles de tratar con tratamientos convencionales.
El tratamiento quimioterapéutico convencional actual es con temozolomida (TMZ). Sin embargo, muchos pacientes son resistentes o muestran solo una reacción débil a la reacción. Se ha demostrado que esto se confiere mediante la reparación de desemparejamientos mediada (MMR) por la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) (véase, Weller et al., Nat Rev Neurol, 6, 2010, 39-51). Los pacientes que tienen este sistema de reparación tienen los "GBM positivos para MGMT". Por tanto, los GBM se dividen en Gb M negativos para MGMT y GBM positivos para MGMT dependiendo de si expresan el gen de MGMT. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos han demostrado ser activos contra no solo GBM negativos para MGMT sino también contra GBM positivos para MGMT.
La actividad de MGMT es importante también en otros tumores cerebrales astrocíticos, en concreto, astrocitomas difusos (grado II de la OMS) y astrocitomas anaplásicos (grado III de la OMS). La progresión de estos GBM está mediada principalmente a través de la metilación por MGMT. Por tanto, puede observarse que como el compuesto de la fórmula I y las sales farmacológicamente activas del mismo son activos frente a los astrocitomas positivos para MGMT, serán también capaces de evitar el avance de estos astrocitomas difusos y anaplásicos a los GBM.
Un tumor cerebral metastásico es un tumor cerebral que comienza como un cáncer en cualquier otro sitio en el cuerpo y se extiende hacia el cerebro. Los cánceres de mama, pulmón, melanoma, linfoma sistémico, sarcoma, de colon, gastrointestinal y de riñón se metastatizan frecuentemente.
Un linfoma del SNC primario en el contexto de la presente invención es un linfoma que se origina en los linfocitos en el cerebro, células malignas formadas a partir de dichos linfocitos. Por tanto, se considera un tumor cerebral porque su localización y los desafíos terapéuticos recuerdan a los de otros tumores cerebrales.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de suplementos de ácidos formados con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. De manera general, dichas sales se preparan haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuada en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. De manera general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, salicilato, tosilato, lactato, naftalenosulfonato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, sales de calcio y amonio y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicas.
En la presente invención, la sal farmacológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I puede ser preferentemente clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato y más preferentemente, el acetato.
En la presente invención, cuando el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es para usar en el tratamiento de un tumor cerebral astrocítico positivo para MGMT, este se selecciona preferentemente de un glioblastoma multiforme positivo para MGMT, un astrocitoma difuso positivo para MGMT (grado II de la OMS) y un astrocitoma anaplásico positivo para MGMT (grado III de la OMS) y más preferentemente un glioblastoma multiforme positivo para MGMT.
En la presente invención, cuando el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es para usar en el tratamiento de un cáncer de cerebro metastásico, este se selecciona preferentemente de cáncer de mama metastatizado, linfoma sistémico metastatizado, cáncer de pulmón metastatizado, melanoma metastatizado, sarcoma metastatizado y cáncer gastrointestinal metastatizado y más preferentemente cáncer de mama metastatizado.
La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable y el medicamento que lo comprende administrado al sujeto de acuerdo con los aspectos de la presente invención, es una cantidad que confiere un efecto terapéutico de acuerdo con la presente invención en el sujeto tratado, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o percibe un efecto). Una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención se cree que es una en donde el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se incluye en un intervalo de dosificación de 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal, tal como 1, 5, 10, 20, 30, 40 o 50 mg/kg de peso corporal).
El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Los ejemplos adecuados de la forma de administración del compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y del medicamento que comprende el mismo de acuerdo con los aspectos de la presente invención incluyen, sin limitación, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el medicamento que comprende el mismo se administran por vía parenteral y lo más preferentemente, por vía intravenosa.
Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación al paciente que lo necesita de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal del paciente.
Se ha descubierto que en los aspectos de la presente invención, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo, puede administrarse preferentemente a un paciente que lo necesita los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento, los días 1 y 8 de un ciclo de tratamiento o el día 1 solo de un ciclo de tratamiento.
En otra realización preferida de los aspectos de la presente invención se ha encontrado sorprendentemente que el compuesto de la fórmula I y las sales farmacológicamente aceptables del mismo son considerablemente más eficaces cuando se administran junto con radioterapia y de hecho, parecen ser sinérgicos con radioterapia en estudios tanto in vitro como in vivo. Como consecuencia, en los aspectos de la presente invención el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede utilizarse en el tratamiento de un paciente que lo necesita, en donde al paciente que lo necesita se le da también radioterapia antes o después del tratamiento del cáncer de cerebro con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o con el medicamento que comprende el mismo. Preferentemente, al paciente se le da tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o con el medicamento que comprende el mismo. La radioterapia puede darse en una dosis de 1 a 5 Gy durante 5 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5 días consecutivos.
En una realización preferida adicional de los aspectos de la presente invención, el tratamiento además comprende la administración a un paciente que lo necesita de un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado y preferentemente simultáneamente. Preferentemente, el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es bevacizumab.
En una realización preferida adicional de las realizaciones de la presente invención, el tratamiento además comprende la administración a un paciente que lo necesita de un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y del compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado y preferentemente simultáneamente. Preferentemente, el inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) se selecciona de rucaparib, olaparib y veliparib.
En una realización preferida adicional de las realizaciones de la presente invención, el tratamiento además comprende la administración a un paciente que lo necesita de un inhibidor de PD-1/PDL-1 (punto de control inmunitario) y del compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el inhibidor de PD-1/PDL-1 (punto de control inmunitario) puede administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado y preferentemente simultáneamente. Preferentemente, el inhibidor de PD-1/PDL-1 (punto de control inmunitario) es ipilimumab.
Cuando se prevé la administración oral, en el contexto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede estar en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen en las formas consideradas en el presente documento como sólido o líquido.
El compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo adecuado para usar en la presente invención, puede prepararse para administrase usando la metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin se describen ejemplos de formulaciones y vehículos farmacéuticos adecuados.
Como una composición sólida para la administración oral, en el contexto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede formularse en un polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Tal composición sólida normalmente contiene uno o más diluyentes inertes, como un comprimido individual que comprende todos los agentes activos o como diversas composiciones sólidas separadas, cada una comprendiendo un agente activo individual de la combinación de la presente invención (en el caso del kit).
Además, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo está en forma de una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina), puede contener, además de materiales del tipo anterior, un transportador líquido tal como polietilenglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
El compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede ser en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para la administración oral o para la administración mediante inyección. Cuando se prevé la administración oral, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede comprender uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En un compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o en un medicamento que comprende el mismo adecuado para la administración mediante inyección, puede incluirse también uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico.
La vía de administración preferida es la administración parenteral, incluyendo, aunque no de forma limitativa, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal o transdérmica. El modo preferido de administración se deja a la discreción del médico y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer). En una realización más preferida, el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede administrarse por vía intravenosa.
El compuesto de la fórmula I líquido o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir también uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente suero salino fisiológico, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono o diglicéridos sintéticos, polietilenglicoles, glicerina u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Una combinación o composición parenteral pueden introducirse en una ampolla, una jeringuilla desechable o un vial multidosis hecho de vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido.
El compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o el medicamento que comprende el mismo puede administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos y preferentemente por inyección en bolo.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, el compuesto que tiene la siguiente fórmula I se denomina EDO-S101.
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EDO-S101 se preparó como se describe en el Ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377. EDO-S101 se disolvió en DMSO (100X solución madre) y se almacenó a 4 °C antes de suspenderse en el medio el día de uso.
Ejemplo 1 Análisis farmacocinético del SNC de EDO-S101 en ratas Sprague-Dawley
La farmacocinética del SNC se determinó en ratas después de una inyección en la vena de la cola de EDO-S101 a 40 mg/kg. Se recogieron muestras de microdializado de la sangre y de un ventrículo del cerebro mediante sondas de microdiálisis en 18 intervalos periódicos. Las concentraciones de fármaco en estas muestras se determinaron mediante electroforesis capilar con detección de UV (CE-UV, por sus siglas en inglés) seguido de cálculos para diversos parámetros farmacocinéticos.
Se anestesiaron seis ratas con isoflurano gaseoso (isoflurano al 1 % en una mezcla de gas de oxígeno al 20 % y nitrógeno al 80 %) y se inmovilizaron en un marco estereotáxico (KOPF Instruments, Tujunga, California). La anestesia se mantuvo durante todo el procedimiento. Cada cánula de guía (CMA Microdialysis Inc., Acton, Massachusetts) se implantó estereotácticamente en el ventrículo lateral (AP -0,9, L 1,6, V 3,4, respecto al bregma y al cráneo), a continuación, se fijó al cráneo mediante tornillos y un cemento dental. Después de la cirugía, cada rata se alojó individualmente con comida y agua ad libitum durante 3 días para la recuperación de la cirugía de canulación. Los experimentos de microdiálisis se llevaron a cabo en ratas conscientes que se movían libremente. El día del experimento, el estilete en la cánula de guía se reemplazó con la sonda de microdiálisis (CMA/11 con membrana de 4 mm, CMA Microdialysis Inc., Acton, Massachusetts) y se implantó una sonda de microdiálisis vascular (CMA/20 con membrana de 4mm, CMA Microdialysis Inc., Acton, Massachusetts) en la vena yugular. Las sondas tuvieron tubos de entrada conectados a jeringuillas para suministrar líquido cefalorraquídeo artificial (NaCl 146 mM, CaCh 1,2 mM, 3 mM KCl, MgCl21 mM, Na2HPO41,9 mM, NaH2PO40,1 mM, pH 7,4) en el ventrículo y solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) en la sangre a 0,5 pl/min de caudal. Los tubos de salida se conectaron con un colector de microfracciones para recoger los microdializados a 4 °C. Se permitió que las ratas se recuperaran durante al menos 24 horas antes de la dosificación. Se recogieron dieciocho muestras durante 3 horas después de la inyección de EDO-S101 (por vía intravenosa). Se aplicaron todas las muestras a la electroforesis capilar con detección de UV (CE-UV) para la determinación de la concentración de EDO-S101 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en sangre. Se sacrificaron las ratas utilizando inhalación de CO2 después del experimento. La posición de la sonda se verificó mediante inspección visual al final de cada experimento.
Se midió EDO-S101 en el microdializado mediante CE-UV (Agilent 3D CE). Brevemente, se preacondicionaron los capilares con hidróxido de sodio 1 M durante 2 min, agua durante 2 min y tampón de ejecución [solución de acetato amónico 100 mmol/l (ajustar a pH 3,1 con ácido acético)-acetonitrilo (50:50, v/v) ] durante 3 min. Se inyectaron las muestras a una presión de 0,7 psi durante 5 s y el volumen de inyección fue de aproximadamente 5 nl. Después de la inyección, EDO-S101 se separó en un capilar de sílice fusionado de D.I. 50 pm y longitud 50/65 cm (longitud eficaz/longitud total) por debajo de 15 kv y 25 °C. La absorbancia de EDO-S101 se detectó con UV a 300 nM. La emisión se recogió en un tubo fotomultiplicador (PMT, por sus siglas en inglés).
Para realizar un análisis estadístico de los datos, se utilizó un ANOVA de dos vías de medidas repetidas, seguido de una prueba de Tukey. p<0,05 se consideró significativo. La penetración del SNC se determina como la relación del área bajo la curva (AUC) del LCR y de la sangre.
Analizando los resultados, se encontró que EDO-S101 cruza la barrera hematoencefálica bien con una penetración del SNC de un 16,5% (véase la Figura 1). Puede lograr una concentración del SNC elevada con una Cmáx de 11,2 pM. Como tal, EDO-S101 es ideal para el uso terapéutico en tumores cerebrales. Se ha mostrado también que tiene una semivida muy corta de aproximadamente 6 minutos en la sangre y aproximadamente 9 minutos en el cerebro. Dado que las concentraciones de fármaco se determinaron basándose en la absorbancia de EDO-S101 a una longitud de onda de UV de 300 nM, todas las mediciones son sobre el EDO-S101 sin metabolizar. Los resultados se resumen en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
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Ejemplo 2 Pruebas de actividad in vitro para EDO-S101 y compuestos conocidos contra diversas líneas celulares positivas y negativas para MGMT
Se concibieron experimentos in vitro en los que se utilizó una serie de líneas celulares de GBM representativas para células tumorales negativas para MGMT y positivas para MGMT.
Compuestos: EDO-S101 1-100 j M, temozolomida (TMZ) 1-50 j M, temozolomida 1-50 j M vorinostat 500 nM, bendamustina 1-40 j M, bendamustina 1-40 j M y vorinostat 500 nM.
Líneas celulares: A172, LN229, SNB19, SW1783, U251, U373 y U87: líneas celulares negativas para MGMT; LN18, Mz54, T98G, U138, U118: líneas celulares positivas para MGm T
Se utilizaron doce líneas celulares de glioblastoma que representan gliomas de grado III y IV y con diferente expresión de MGMT, sensibilidad a fármacos y radioterapia y células madre de glioblastoma derivadas de cinco pacientes (véase más arriba). Las células madre de glioblastoma derivadas de cuatro pacientes, proporcionadas amablemente por J. Gregory Cairncross y Samuel Weiss del Hotchkiss Brain Institute, Faculty of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canadá y una luciferasa transfectada, PTC n.°8, del Prof. Angelo Vescovi, University la Bicocca, Milán, se cultivaron en medio sin suero (SFM, por sus siglas en inglés) de cultivo definido y en cultivo de esferas no adherentes. Las células se resuspendieron en medios DMEM/F12 sin suero suplementado con factor de crecimiento epidérmico 20 ng/ml (Sigma-Aldrich), factor de crecimiento de fibroblastos básico 20 ng/ml (Sigma-Aldrich), suplemento de B-27 1X (Gibco, Life Technologies) y antibióticos. El tratamiento con EDO-S101 se añadió justo después de sembrar 3x103 células en placas de 96 pocillos con los medios de células madre. Se contaron las esferas 5 días después del tratamiento bajo un microscopio invertido a x4 de aumento. Se contó una esfera si tenía al menos 15 células.
Las células se sembraron a una densidad de 2 x 104 células/ml en placas de 24 pocillos. Se dejó que las células se unieran y crecieran en DMEM FCS al 5 % durante 24 h. Después de este tiempo, las células se mantuvieron en condiciones de cultivo adecuadas. Los controles morfológicos se realizaron cada día con un fotomicroscopio de contraste de fases invertido (Nikon Diaphot, Tokio, Japón), antes de la tripsinización y del recuento de las células. Las células retripsinizadas y resuspendidas en 1,0 ml de solución salina se recontaron utilizando el NucleoCounterTM NC-100 (sistemas de recuento celular automatizados, Chemotec, Cydevang, Dinamarca) con el fin de evaluar la viabilidad celular. Todos los experimentos se realizaron por triplicado. Los valores de CI50 se calcularon mediante el método de GraFit (Erithacus Software Limited, Staines, Reino Unido). La viabilidad celular se midió con el ensayo de bromuro de 3-(4,5 dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio (MTT; Sigma-Aldrich).
Los valores de CI50 y CI20 para las doce líneas celulares frente a bendamustina y vorinostat se determinaron también como se ha descrito anteriormente. A continuación, se realizaron ensayos de combinación con dosis fijas de vorinostat (valor de CI20) y variando la dosis de bendamustina. Los valores de CI50 nuevos se calcularon para bendamustina cuando se combinaron con vorinostat.
Tal como se puede observar en la Figura 2, las líneas celulares de GBM U251, U373, SW1783, A172 y U87 son altamente sensibles a TMZ, si bien LN229, SNB19 y U138 son moderadamente sensibles. Las líneas celulares de GBM positivas para MGMT LN18, Mz54, T98G y U118 fueron, sin embargo, resistentes a TMZ.
En un experimento distinto, se utilizó TMZ junto con vorinostat 500 nM. Se sabe que vorinostat es sinérgico con TMZ en líneas celulares de GBM. Tal como se puede observar en la Figura 3, si bien las líneas celulares de GBM positivas para MGMT LN18 y U118 fueron sensibles a esta combinación, T98G y Mz54 todavía fueron muy resistentes. La CI50 de T98G se redujo, pero no está en el intervalo de dosis alcanzables en seres humanos.
La Figura 4 muestra que ninguna de líneas celulares de GBM fueron altamente sensibles a bendamustina, si bien las líneas celulares de g Bm LN18, LN229, SNB19, U138, U251, U373, SW1783 y U87 fueron moderadamente sensibles a bendamustina, si bien A172, Mz54, T98G y U118 fueron resistentes a bendamustina. Tal como se puede observar en la Figura 5, cuando se combinó bendamustina con vorinostat 500 nM se lograron resultados muy similares a aquellos con TMZ y vorinostat, es decir, todas las líneas celulares fueron altamente sensibles, excepto Mz54 y T98G y aunque la CI50 de T98G se redujo, no está en el intervalo de dosis alcanzables en seres humanos.
En comparación con los otros compuestos individuales y combinaciones, las curvas de CI50 para las doce líneas celulares ensayadas en la Figura 6 demuestran que las doce líneas celulares que incluyen todas las líneas celulares positivas para MGMT fueron altamente sensibles a EDO-S101. Esto demuestra que EDO-S101 es un agente terapéutico altamente prometedor contra GBM tanto negativos para MGMT como positivos para MGMT.
En la siguiente Tabla 2 se muestra un sumario de los valores de CI50 para las diferentes líneas celulares.
Tabla 2
Línea Origen Características Bendamustina EDO-S101 Temozolamida celular
U251MG Sigma-Aldrich Neg. para MGMT 30,0 6,60 20,0
(09063001)
U87MG ATCC (HTB-14) Neg. para MGMT 50,0 1,36 20,0
T98G ATCC CRL- Posit. para MGMT 52,0 7,70 > 100
1690
U118MG HTB-15 Posit. para MGMT 35,0 6,61 > 100 U373MG Sigma-Aldrich Neg. para MGMT 35,0 2,26 80,0 (Uppsala) (08061901)
Mz-54 Goethe- Posit. para MGMT 60,0 12,73 > 100
University
Frankfurt
A172 CRL-1620 Neg. para MGMT 55,0 6,45 ~100 U138MG ATCC (HTB-16) Posit. para MGMT 30,0 4,27 > 100 LN228 ATCC (CRL- Negativo para 35,0 1,55 > 100
2611) MGMT
SW1783 ATCC (HTB-13) Neg. para MGMT 38,0 8,24 80,0
LN18 ATCC (CRL- Posit. para MGMT 25,0 1,87 > 100
2610)
SNB19 NCI Neg. para MGMT 32,0 2,17 > 100
Ejemplo 3 Evaluación in vivo de EDO-S101 en modelos murinos para glioblastoma multiforme
La actividad terapéutica de EDO-S101 se determinó en modelos de tumor cerebral murinos frente a GBM, basándose en el crecimiento tumoral como se determinó mediante las imágenes de bioluminiscencia y el análisis de supervivencia como se determinó mediante el análisis de Kaplan-Meier.
Los modelos de tumores cerebrales murinos se crearon mediante inyección intracerebral de 3*105 células GBM12 transfectadas con luciferasa en ratones atímicos bajo anestesia utilizando una plataforma estereotáctica. GBM12 es una línea celular tumoral negativa para MGMT. Se sometieron ratones atímicos de ocho semanas de edad a una aclimatación/cuarentena de 7 días mínimo antes de la cirugía. La cirugía se realizó en una campana de flujo laminar en condiciones estériles. Se dio como anestesia tilenol 300 mg/kg por vía oral 24 horas antes de la cirugía continuando 48 horas de forma postoperatoria. La anestesia se logró por inhalación de isoflurano al 1-2 %. Después de que el ratón estuviera bien anestesiado, se colocó en el instrumento estereotáctico de Kopf. Se untó una pequeña cantidad de crema antibiótica de BNP (una mezcla de bacitracina, neomicina y polimixina) en sus ojos para evitar la infección y el daño corneal durante la cirugía. Se colocó una tira de tejido suave sobre el cuerpo y la cola del ratón para evitar la pérdida de calor excesiva durante la cirugía. El área del cuero cabelludo se limpió con una solución al 2 % de Betadine y se secó con un aplicador de punta de algodón. Se efectuó una incisión sagital en la línea media en el cuero cabelludo.
Se taladró un pequeño agujero de trépano en el cráneo izquierdo con un taladro quirúrgico (Kopf) o un taladro Dremel de acuerdo con las coordenadas (AP: 0,5 mm, LM: 2,5 mm) como se determina en referencia al atlas del cerebro de ratón de Franklin y Paxinos. Se expuso la duramadre quirúrgicamente y se introdujo una jeringuilla Hamilton de 10 pl con una aguja biselada de calibre 26S en el hemisferio cerebral izquierdo hasta una profundidad de 3 mm y se infundieron lentamente 5 pl de células tumorales de las 3*105 células GBM12 transfectadas con luciferasa (0,5pl/min). La aguja se dejó en el lugar durante 5 minutos para evitar el reflujo y a continuación, se retiró lentamente. La piel se cerró con grapas para heridas. Tras la cirugía, los ratones se recuperaron en un ambiente cálido y volvieron a sus jaulas cuando volvió la actividad motora. Las jaulas se colocaron encima de una almohadilla térmica para minimizar la pérdida de calor corporal durante la recuperación. Los ratones se supervisaron de forma posoperatoria al menos dos veces al día durante 5 días o hasta que la recuperación fuera completa. Se administró EDO-S101 (60 mg/kg de peso corporal) o bendamustina (50 mg/kg de peso corporal) a través de la vena de la cola comenzando el día 4 tras la implantación de células tumorales intracerebrales y a continuación, posteriormente el día 11 y el día 18. La parálisis de extremidades se tomó como un punto final para el análisis de supervivencia.
Después de la inyección intracerebral de células de GBM, todos los ratones se sometieron a la obtención de imágenes por bioluminiscencia (BLI, por sus siglas en inglés) dos veces a la semana, comenzando el día 4 tras la inyección intracerebral para supervisar el crecimiento tumoral in vivo en tiempo real. La BLI se realizó un sistema de obtención de imágenes óptico Xenogen Lumina (Caliper Life Sciences, Hopkinton, Massachusetts). Los ratones se anestesiaron con isoflurano antes de las inyecciones intraperitoneales de luciferina en una dosis de 150 mg/kg, proporcionando una concentración de sustrato de saturación para la enzima luciferasa. Las señales luminiscentes máximas se registraron 10 minutos después de la inyección de luciferina. Se definieron las regiones de interés que abarcan el área intracraneal de señal utilizando el software Living Image (Xenogen, Alameda, California) y se registraron los fotones/s/estereorradián /cm2.
Se utilizó un ANOVA para determinar la significación estadística de las diferencias entre los grupos experimentales en cada punto temporal. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se generaron utilizando el software Prism4 (GraphPad Software, La Jolla, California) y la diferencia estadística entre curvas se derivó con una prueba de rangos logarítmicos. p<0,05 se consideró significativo.
En este modelo de xenoinjerto derivado de pacientes para GBM (GBM12), se administró EDO-S101 a 60 mg/kg i.v. semanalmente el día 4, 11, 18 tras la implantación intracerebral de células tumorales (dosis DMT; en inglés, MTD). Se dio bendamustina a 50 mg/kg i.v. semanalmente el día 4, 11, 18 (dosis DMT). Se encontró que EDO-S101 tiene actividad terapéutica significativa con supresión del crecimiento tumoral y prolongación de la supervivencia con una mediana de supervivencia de 66 días, en comparación con 58 días con bendamustina y 52 días en controles sin tratamiento (véanse las Figuras 7a y 7b). EDO-S101 tiene una actividad terapéutica excelente contra este glioblastoma multiforme negativo para MGMT.
El procedimiento anterior se siguió de forma similar utilizando las líneas celulares U87G y U251G. Una vez más, se administró EDO-S101 (60 mg/kg) de forma intravenosa a través de la vena de la cola, pero en estos experimentos se administró los días 1, 8 y 15. En lugar de bendamustina, se administró TMZ como una comparación a 16 mg/kg durante 5 días consecutivos, por vía oral. Los ratones se sacrificaron tras 28 días.
El gráfico de la probabilidad (%) de supervivencia sin progresión (SSP; en inglés, TTP) frente al tiempo en la Figura 8 para ratones que tienen implantados tumores U251 muestra que la SSP para los ratones tratados con EDO-S101 fue significativamente mayor que la observada para tanto los ratones de control como para los tratados con TMZ. Se observó un aumento significativo similar en la SSP para los ratones que tienen implantados tumores U87, teniendo EDO-S101 una SSP significativamente mayor que tanto el control como la TMZ (véase la Figura 9).
Ejemplo 4 Evaluación in vivo de EDO-S101 (solo o junto con radioterapia) en modelos murinos para glioblastoma multiforme frente a radioterapia y temozolamida (sola o en combinación)
En un primer experimento, las líneas celulares U251, U87 y T98G se trataron con radioterapia solo o con radioterapia y EDO-S101.
Para la supervivencia clonogénica, se cultivaron células de crecimiento exponencial (confluencia del 70 %) en medios regulares y se trataron con EDO-S101 en las concentraciones adecuadas o con vehículo (concentración final de DMSO de un 0,1 %) durante 24 h. La irradiación de células tumorales se hizo utilizando un acelerador lineal de 6 MV Elekta Synergy, usando un campo de irradiación calibrado clínicamente de 30 x 30 cm. Se situaron placas de dos cm de espesor de perspex sobre y bajo los frascos de cultivo celular rellenos completamente con medio para compensar el efecto de acumulación. Los controles no irradiados se manipularon de forma idéntica a las células irradiadas con la excepción de la exposición a radiación. Después del tratamiento, las células se diluyeron a la concentración adecuada (1.000 células) y se resembraron en una placa de cultivo tisular de 100 mm nueva (por triplicado) y se incubaron durante 14 días. El día 14 los medios se eliminaron y se fijaron las colonias con metanol: ácido acético (10:1, v/v) y se tiñeron con cristal violeta. Se contaron las colonias que contuvieron más de 50 células. La eficacia de la siembra (PE, por sus siglas en inglés) se calculó como el número de colonias observadas/el número de células sembradas. La fracción superviviente se calculó como el número de colonias formadas en las placas tratadas en comparación con el número formado en el control. Las curvas de supervivencia se analizaron utilizando el software de estadística SPSS (Chicago, Illinois) por medio de un ajuste de los datos mediante una regresión lineal estratificada ponderada, de acuerdo con la fórmula lineal cuadrática: S(D)/S(O)=exp-(aD+bD2).
Para la línea celular de glioblastoma U251MG negativa para MGMT, la CI50 que se midió fue de 6,60 pM para EDO-S101 (en comparación con 30 pM para bendamustina y 20 pM para temozolamida).
Para la línea celular de glioblastoma U87G negativa para MGMT, la CI50 que se midió fue de 1,36 pM para EDO-S101 (en comparación con 50 pM para bendamustina y 20 pM para temozolamida).
Para la línea celular T98G de glioblastoma positiva para MGMT, la CI50 que se midió fue de 7,70 pM para EDO-S101 (en comparación con 52 pM para bendamustina y >100 pM para temozolamida).
Tal como se puede observar en la Figura 10, el % de tasa de supervivencia para las células de glioblastoma se redujo considerablemente cuando se utilizó radioterapia junto con una dosis de EDO-S101 (2,5 pM o 5 pM) en comparación con la radioterapia solo, en las 3 líneas celulares de GBM.
A continuación, adoptando el procedimiento del Ejemplo 3, los modelos de xenoinjerto s.c. de GBM en ratones se prepararon utilizando las líneas celulares de GBM U251 y U87.
Los ratones U251 preparados como anteriormente se sometieron a radioterapia (2 Gy durante 5 días consecutivos), tratamiento con EDO-S101 (60 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento) o con control solo. Antes de cualquier irradiación se anestesió a los ratones con una mezcla de ketamina (25 mg/ml)/xilacina (5 mg/ml). Los ratones anestesiados portadores de tumores recibieron una irradiación focal en la dosis de 2 Gy durante 5 días consecutivos. La irradiación se suministró utilizando un acelerador lineal de rayos X a una tasa de dosificación de 200 cGy/min a temperatura ambiente. Todos los ratones se protegieron con un aparato de plomo diseñado especialmente para permitir la irradiación a la extremidad posterior derecha. Los ratones se mantuvieron en estas condiciones hasta que toda la irradiación terminó.
Se hizo un estudio de la progresión de GBM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3. En la Figura 11 se muestra un gráfico de la probabilidad (%) de la supervivencia sin progresión frente al tiempo. A partir de esto, es evidente que la supervivencia sin progresión para los ratones tratados con EDO-S101 es considerablemente mayor que la observada para los tumores tratados con radioterapia.
En un experimento de seguimiento, se sometió a ratones U251 preparados de la misma manera al tratamiento estándar de oro actual de radioterapia y temozolomida (2 Gy durante 5 días consecutivos y 16 mg/kg durante 5 días consecutivos, por vía oral), tratamiento con EDO-S101 (60 mg/kg, por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento), tratamiento con EDO-S101 y radioterapia (2 Gy durante 5 días consecutivos y 60 mg/kg, por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento) o con control. En la Figura 12 se muestra un gráfico de la probabilidad (%) de la supervivencia sin progresión frente al tiempo. A partir de esto, es evidente que la supervivencia sin progresión para los ratones tratados con EDO-S101 y radioterapia es significativamente mayor que la observada para los tumores tratados con EDO-S101 solo. Además, la supervivencia sin progresión para la combinación de radioterapia y EDO-S101 fue significativamente mayor que la observada para tumores tratados con radioterapia y temozolomida, el tratamiento estándar de oro actual.
Se siguió la misma secuencia de experimentos, pero esta vez con los modelos de xenoinjerto s.c. de GBM en ratones preparados utilizando línea celular de GBM U87. En un primer experimento, los ratones U87 preparados como anteriormente se sometieron a radioterapia (2 Gy durante 5 días consecutivos), tratamiento con EDO-S101 (60 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento) o con control solo. Se hizo un estudio de la progresión de GBM. En la Figura 13 se muestra un gráfico de la probabilidad (%) de la supervivencia sin progresión frente al tiempo. A partir de esto, es evidente que la supervivencia sin progresión para los ratones tratados con EDO-S101 (denominado en la Figura 13 NL101) es considerablemente mayor que la observada para los tumores tratados con radioterapia.
En un experimento de seguimiento similar al utilizado para los ratones U251, los ratones U87 preparados de la misma manera se sometieron al tratamiento estándar de oro actual de radioterapia y temozolomida (2 Gy durante 5 días consecutivos y 16 mg/kg durante 5 días consecutivos, por vía oral), tratamiento con EDO-S101 (60 mg/kg, por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento), tratamiento con EDO-S101 y radioterapia (2 Gy durante 5 días consecutivos y 60 mg/kg, por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento) o con control. En la Figura 14 se muestra un gráfico de la probabilidad (%) de la supervivencia sin progresión frente al tiempo. A partir de esto, es evidente que la supervivencia sin progresión para los ratones tratados con EDO-S101 y radioterapia es significativamente mayor que la observada para los tumores tratados con EDO-S101 solo. Además, la supervivencia sin progresión para la combinación de radioterapia y EDO-S101 fue significativamente mayor que la observada para radioterapia y temozolomida, el tratamiento estándar de oro actual. Debe observarse que la supervivencia sin progresión observada para los ratones U87 tratados con EDO-S101 solo, en realidad, fue mayor que la lograda con el tratamiento combinado de radioterapia y temozolomida.
La supervivencia sin progresión de los tumores aumentó de aproximadamente 17-18 días para el control para el modelo de xenoinjerto de ratones U251G, a 42 días con una combinación de radioterapia y temozolamida a más de 50 días para EDO-S101 solo (significación p=0,924) a significativamente más de 50 días para una combinación de EDO-S101 y radioterapia (significación p=0,0359).
Se encontró que la supervivencia sin progresión de los tumores aumentó de aproximadamente 15 días para el control para el modelo de xenoinjerto de ratones U87G, a 35 días con una combinación de radioterapia y temozolamida, a 40 días para EDO-S101 solo (significación p=2372), a significativamente más de 50 días para una combinación de EDO-S101 y radioterapia (significación p=0,0001).
Ejemplo 5 Evaluación histológica de tumores: modelo ortotópico de células U251 transfectadas con luciferasa
Los ratones transfectados isotópicamente con U251-luciferasa de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3 se trataron con radioterapia (2 Gy durante 5 días consecutivos), temozolomida (16 mg/kg durante 5 días consecutivos, por vía oral), radioterapia y temozolomida (2 Gy durante 5 días consecutivos y 16 mg/kg durante 5 días consecutivos, por vía oral), EDO-S101 (60 mg/kg, por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento) o vehículo de control.
El crecimiento tumoral intracraneal se supervisó con el sistema de formación de imágenes Hamamatsu (Caliper Life Sciences, Hopkinton, Massachusetts, Estados Unidos). Se anestesió a los ratones con isofluorano al 2 % a 4 % (Baxter, Deerfield, Illinois, Estados Unidos) seguido de inyecciones intraperitoneales de d-luciferina 150 mg/kg (In Vivo Imaging Solutions). Se midieron cinco animales al mismo tiempo y la cámara luminiscente se estableció en 1 minuto de exposición, agrupación (en inglés, binning) media, 1 f/parada, filtro de excitación bloqueado y filtro de emisión abierto. La cámara fotográfica se estableció en 2 s de exposición, agrupación media y 8 f/parada. El campo visual se estableció en 22 cm para capturar cinco ratones a la vez. Las imágenes en serie se tomaron semanalmente utilizando escenarios idénticos. La intensidad de bioluminiscencia se cuantificó usando el software de Living Image (Caliper Life Sciences).
Antes de cualquier irradiación se anestesió a los ratones con una mezcla de ketamina (25 mg/ml)/xilacina (5 mg/ml). Los ratones anestesiados portadores de tumores recibieron una irradiación focal en la dosis de 2 Gy durante 5 días consecutivos. La irradiación se suministró utilizando un acelerador lineal de rayos X a una tasa de dosificación de 200 cGy/min a temperatura ambiente. Todos los ratones se protegieron con un aparato de plomo diseñado especialmente para permitir la irradiación a la extremidad posterior derecha. Los ratones se mantuvieron en estas condiciones hasta que toda la irradiación terminó.
Todas las imágenes se obtuvieron en el plano transversal utilizando las siguientes secuencias: secuencia turbo espíneco (TSE) transversa T2-ponderada (tiempo de repetición [TR] ms/tiempo eco [TE] ms) 6766/120, número de señal adquirida 4, matriz de 192 x 192) aplicada con un espesor de sección de 0,9 mm, un hueco de intersección de 0,0 mm y un ángulo de giro de 160°. El campo visual fue 36 x 60 mm2, que incluyó el tumor en su totalidad con un tamaño de vóxel resultante de 0,3 x 0,3 x 1,0 mm3.
Las variables continuas se resumieron como la media y la desviación típica (DT) o como la mediana y el IC del 95 % para la mediana. Para las variables continuas que no tienen una distribución normal, las comparaciones estadísticas entre el control y los grupos tratados se establecieron llevando a cabo las pruebas de Kruskal-Wallis. Para las variables continuas que tienen una distribución normal, las comparaciones estadísticas entre el control y los grupos tratados se establecieron llevando a cabo la prueba ANOVA o mediante la prueba t de Student para datos desapareados (para dos comparaciones).
50 días después del inicio de los diferentes regímenes de tratamiento, se sacrificó a los ratones y las lesiones intracraneales se visualizaron en los ratones sometidos al tratamiento con el control, EDO-S101, temozolomida y radioterapia y temozolomida. Los resultados se muestran en las figuras 15 y 16. Se lograron resultados similares con los estudios tanto de EDO-S101 como de temozolomida, mostrando ambos 5 de 13 ratones con tumores de algún grado (38,5 %), en comparación con 8 de 11 (72,7 %) en grupo de control. Sin embargo, solo 1 de los 13 de los ratones tratados con EDO-S101 mostraron una lesión grande, si bien 2 de los 13 de los ratones tratados con temozolomida mostraron lesiones grandes. En el estudio de radioterapia y temozolomida, solo 2 de los 11 ratones (18,2 %) mostraron lesiones al final del estudio, aunque en ambos casos fueron lesiones grandes. Puede concluirse a partir de esto que EDO-S101 es altamente eficaz para evitar la propagación de GBM.
La eficacia de EDO-S101 para evitar la propagación de GBM se enfatiza además en la Figura 17, que muestra un gráfico de la probabilidad de supervivencia (%) frente al tiempo (días). La probabilidad de supervivencia de los ratones tratados con EDO-S101 fue significativamente mayor que la de los tratados con radioterapia o temozolomida. Solo los ratones tratados con una combinación de radioterapia y temozolomida mostraron una probabilidad de supervivencia global mayor que con EDO-S101 solo.
Ejemplo 6 Evaluación in vivo de EDO-S101 en modelos murinos para el linfoma del SNC primario
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3, excepto que los modelos murinos se crearon con 1 x 105 células de linfoma OCI-LY10B transfectadas con luciferasa para crear un modelo de linfoma del SNC primario. Se administraron EDO-S101 (60 mg/kg de peso corporal), bendamustina (50 mg/kg de peso corporal) y control, por vía intravenosa a través de la vena de la cola para separar grupos de los ratones de prueba, los días 4, 11 y 18 tras la implantación intracerebral de las células de linfoma OCI-LY10B. Tanto EDO-S101 como bendamustina suprimieron el crecimiento tumoral significativamente y prolongaron la supervivencia con una mediana de supervivencia de 62 días y 54 días respectivamente, en comparación con 48 días en controles sin tratamiento (véanse las Figuras 18a y 18b). Por tanto, EDO-S101 parece ser un tratamiento prometedor para el linfoma del SNC primario.
Ejemplo 7 Evaluación in vivo de EDO-S101 en modelos murinos para el cáncer de mama metastásico triple del cerebro
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3, excepto que los modelos murinos se crearon con 1 x 105 células de cáncer de mama m B-468 transfectadas con luciferasa para crear un modelo de linfoma del SNC primario. Se administraron EDO-S101 (60 mg/kg de peso corporal), bendamustina (50 mg/kg de peso corporal) y control, por vía intravenosa a través de la vena de la cola para separar grupos de los ratones de prueba en una dosis individual el día 4 tras la implantación intracerebral de las células de cáncer de mama MB-468. EDO-S101 mostró actividad terapéutica significativa con supresión del crecimiento tumoral y prolongación de la supervivencia con una mediana de supervivencia de 71 días, en comparación con 62 días para bendamustina y 55 días para controles sin tratamiento (véanse las Figuras 19a y 19b). Por tanto, EDO-S101 parece ser un tratamiento particularmente prometedor para el cáncer de cerebro metastásico.
En conclusión, los experimentos demuestran que la capacidad de EDO-S101 para pasar a través de la barrera hematoencefálica es muy buena. Esto lo convierte en un candidato prometedor para el tratamiento de cánceres cerebrales. Los datos experimentales muestran además que es activo no solo contra los GBM negativos para MGMT, sino también contra los GBM positivos para MGMT, haciéndolo altamente prometedor como un terapéutico para el tratamiento de GBM positivos para MGMT y otros tumores cerebrales astrocíticos positivos para MGMT, dado que no se ha desarrollado ninguna terapia todavía para estos. También muestra que prolonga significativamente la mediana de la supervivencia en casos tanto de linfoma del SNC primario como de cánceres cerebrales metastásicos, haciéndolo de nuevo un candidato terapéutico prometedor para ambas afecciones. Los datos también muestran que cuando se administra EDO-S101 junto con radioterapia, a continuación, muestra una actividad mejorada significativamente en el tratamiento de GBM en comparación con EDO-S101 solo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
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para usar en el tratamiento de un cáncer de cerebro seleccionado de un tumor cerebral astrocítico positivo para MGMT, un cáncer de cerebro metastásico y linfoma del SNC primario.
2. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer de cerebro se selecciona de (a) un astrocitoma difuso positivo para MGMT (grado II de la OMS), (b) un astrocitoma anaplásico positivo para MGMT (grado III de la OMS) o (c) un glioblastoma multiforme positivo para MGMT.
3. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer de cerebro metastásico se selecciona de cáncer de mama metastásico, linfoma sistémico metastatizado, cáncer de pulmón metastatizado, melanoma metastatizado, sarcoma metastatizado y cáncer gastrointestinal metastatizado.
4. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer metastásico es cáncer de mama metastatizado.
5. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal farmacológicamente aceptable del compuesto de la fórmula I es el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucoronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato.
6. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal del paciente.
7. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento, los días 1 y 8 de un ciclo de tratamiento o solo el día 1 de un ciclo de tratamiento.
8. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se trata al paciente que lo necesita con un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y radioterapia.
9. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde al paciente que lo necesita se le da también radioterapia antes o después del tratamiento del cáncer de cerebro con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
10. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde al paciente se le da radioterapia antes del tratamiento del cáncer de cerebro con el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
11. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 8, 9 o 10, en donde el tratamiento de radioterapia se da en una dosis de 1 a 5 Gy durante 5 días consecutivos y preferentemente 2 Gy durante 5 días consecutivos.
12. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el tratamiento además comprende la administración de un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado.
13. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es bevacizumab.
14. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el tratamiento además comprende la administración de un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP), y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado.
15. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) se selecciona de rucaparib, olaparib y veliparib.
16. El compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el tratamiento además comprende la administración de un inhibidor de PD-1/PDL-1 (punto de control inmunitario), y el compuesto de la fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y el inhibidor de PD-1/PDL-1 (punto de control inmunitario) se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado.
17. El compuesto para usar en el tratamiento de un cáncer de cerebro de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho inhibidor de PD-1/PDL-1 (punto de control inmunitario) es ipilimumab.
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