ES2949222T3 - Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Abstract

La presente invención está dirigida a una combinación que comprende un inhibidor del proteasoma y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: a una composición farmacéutica y a un kit que comprenden ambos dicha combinación, a la combinación, composición o kit para su uso. en el tratamiento del cáncer, y a un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de dicha combinación, composición o kit. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer
Campo técnico
La presente invención se refiere a combinaciones y composiciones que son de utilidad en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer de mama o de cánceres hematológicos, tales como el mieloma múltiple, linfoma o leucemia.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades más mortales. El cáncer es una afección en la que las células de una parte del cuerpo experimentan un crecimiento descontrolado. Según los últimos datos de la American Cancer Society, se calcula que habrá 1,67 millones de nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos en 2014. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (solo superada por las cardiopatías) y se cobrará más de 585000 vidas en 2014. De hecho, se calcula que un 50 % de todos los hombres y un 33 % de todas las mujeres que viven en Estados Unidos desarrollarán algún tipo de cáncer a lo largo de su vida. Por lo tanto, el cáncer constituye una importante carga para la salud pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Estas cifras se reflejan en otros lugares de la mayoría de los países del mundo, aunque los tipos de cáncer y las proporciones relativas de la población que padece los cánceres varían en función de muchos factores diferentes, tales como la genética y la dieta.
Durante décadas, la cirugía, la quimioterapia y la radiación fueron los tratamientos establecidos para diferentes cánceres. Los pacientes suelen recibir una combinación de estos tratamientos según el tipo y el grado de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opción más importante para los pacientes con cáncer cuando el tratamiento quirúrgico (es decir, la extirpación del tejido enfermo) es imposible. Si bien la cirugía a veces es eficaz para extirpar tumores ubicados en determinados sitios, por ejemplo, en la mama, el colon y la piel, no se puede utilizar en el tratamiento de tumores ubicados en otras zonas, tales como la columna vertebral, ni en el tratamiento de cánceres hematológicos diseminados, incluidos los cánceres de la sangre y de los tejidos que forman la sangre (tales como la médula ósea). Estos incluyen mieloma múltiple, linfoma y leucemia. La radioterapia implica la exposición de tejido vivo a radiación ionizante que causa la muerte o daña a las células expuestas. Los efectos secundarios de la radioterapia pueden ser agudos y temporales, mientras que otros pueden ser irreversibles. La quimioterapia implica la alteración de la replicación celular o el metabolismo celular. Se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer de mama, de pulmón y testicular. Una de las principales causas de fracaso de la quimioterapia es la aparición de resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas, un problema grave que puede dar lugar a la reaparición de la enfermedad o incluso la muerte. Por lo tanto, se necesitan tratamientos contra el cáncer más eficaces.
El mieloma múltiple es un problema significativo y creciente. Es un cáncer que surge de las células plasmáticas. Las células plasmáticas normales producen inmunoglobulinas para combatir infecciones. En el mieloma, las células plasmáticas se vuelven anómalas, se multiplican sin control y liberan solo un tipo de anticuerpo, conocido como paraproteína, que no tiene ninguna función útil. Tiende a acumularse en la médula ósea y a circular en la sangre y también puede detectarse en la orina. Afecta a múltiples sitios en el cuerpo (de ahí el mieloma "múltiple") donde la médula ósea normalmente está activa en adultos. Las principales formas de mieloma múltiple (o mieloma, como también se le conoce) son el mieloma activo, el plasmacitoma, el mieloma de cadena ligera y el mieloma no secretor. La cantidad de casos nuevos de mieloma en los EE. UU. en 2011 fue de 6,1 por cada 100000 hombres y mujeres por año y la tasa de supervivencia porcentual más allá de los cinco años fue del 45 %. Se calcula que el número de casos nuevos en los EE. UU. en 2014 superará los 24000 (un 1,4 % de todos los casos de cáncer), mientras que el número de muertes en 2014 será de poco más de 11000 (un 1,9 % de todos los casos de cáncer).
El documento WO 2010/085377 describe una clase de derivados del ácido hidroxámico, que incluye el compuesto de fórmula I. El documento WO 2013/113838 describe otra clase de derivados del ácido hidroxámico. El documento WO 2013/040286 describe el compuesto de fórmula I junto con un ciclopolisacárido. En Wang Xiaorong et al. (Base de datos Medline, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., n.° de registro en la base de datos NLM24998648), se investigó el efecto protector del compuesto de fórmula I sobre la toxicidad inducida por L-homocisteína (HCA) en neuronas de rata. Zulkowski et al. (J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2002), 128, 111-113) describen el uso de bendamustina en metástasis cerebrales. Chambelán et al. (J. Neuroncol. (2014), 118, 155-162) describen el uso de bendamustina en el linfoma primario recurrente del sistema nervioso central (SNC) refractario al metotrexato.
En el documento WO-A-2010/085377, se demostró que el compuesto de fórmula I tiene una excelente actividad in vitro contra líneas celulares de mieloma múltiple, con actividades en el intervalo de x 35-100 mayor que la actividad mostrada por bendamustina.
La leucemia es un tipo de cáncer de la sangre o de la médula ósea que se caracteriza por un aumento anómalo de glóbulos blancos inmaduros llamados "blastos". En lugar de producir glóbulos blancos normales que actúan para combatir infecciones, el cuerpo produce una gran cantidad de estos blastos no funcionales. La leucemia es un término amplio que cubre un espectro de enfermedades. A su vez, forma parte del grupo aún más amplio de enfermedades que afectan a la sangre, la médula ósea y el sistema linfoide, todas ellas conocidas como neoplasias hematológicas. Las formas más comunes son la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia mieloide aguda (LMA) y la leucemia mieloide crónica (LMC), con formas menos comunes que incluyen la leucemia de células peludas (LCP), la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (LPL-T), la leucemia linfocítica granular grande y la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos TT. Se calcula que el número de casos nuevos en los Estados Unidos en 2014 superará los 52000 (el 3,1 % de todos los cánceres nuevos en los EE. UU.) con más de 24000 muertes (el 4,1 % de todas las muertes por cáncer en los EE. UU.). La tasa de supervivencia porcentual a cinco años es actualmente del 57,2 %, una cifra significativamente más baja que para muchos otros cánceres, siendo la tasa de supervivencia a cinco años para la leucemia mieloide aguda especialmente baja, de solo el 20 %.
El linfoma es un cáncer del sistema linfático. Existen dos tipos principales de linfoma, a saber, linfoma de Hodgkin y linfoma no hodgkiniano.
El linfoma no hodgkiniano es la forma más común de linfoma. El sistema linfático recorre todo el cuerpo y, por lo tanto, es posible encontrar el linfoma no hodgkiniano en casi todas las partes del cuerpo. En pacientes con linfoma no hodgkiniano, algunos de sus glóbulos blancos (linfocitos) se dividen de manera anómala. No tienen tiempo de reposo como las células normales y comienzan a dividirse continuamente, por lo que se producen demasiados. No mueren de forma natural como suelen hacerlo. Estas células comienzan a dividirse antes de que estén completamente maduras y, por lo tanto, no pueden combatir las infecciones como lo hacen los glóbulos blancos normales. Todos los linfocitos anómalo comienzan a acumularse en los ganglios linfáticos u otros lugares, tales como la médula ósea o el bazo. A continuación, pueden convertirse en tumores y comenzar a causar problemas en el sistema linfático o en el órgano en el que están creciendo. Por ejemplo, si un linfoma comienza en la glándula tiroidea, puede afectar la producción normal de hormonas tiroideas. Hay muchos tipos diferentes de linfoma no hodgkiniano. Se pueden clasificar de varias maneras diferentes. Una forma es por el tipo de célula afectada. En el linfoma no hodgkiniano pueden verse afectados dos tipos de linfocitos: los linfocitos B y los linfocitos T. Entonces se clasifica como linfoma de linfocitos B o linfoma de linfocitos T. La mayoría de las personas con linfoma no hodgkiniano tienen linfomas de linfocitos B. Los linfomas de linfocitos T son más comunes en adolescentes y adultos jóvenes.
Las células del linfoma de Hodgkin tienen un aspecto concreto bajo el microscopio. Estas células se llaman células de Reed Sternberg. Los linfomas no hodgkinianos no tienen células de Reed Sternberg. Es importante que los médicos puedan diferenciar entre las células del linfoma de Hodgkin y las células del linfoma no hodgkiniano, ya que son dos enfermedades diferentes. En el linfoma de Hodgkin, son las células de los ganglios linfáticos las que se han vuelto cancerosas.
La tasa de supervivencia a 5 años en 2009 para pacientes con linfoma no hodgkiniano fue del 63 %, mientras que la tasa de supervivencia para las personas con linfoma de Hodgkin durante el mismo período fue del 83 %.
El cáncer de mama es un cáncer que se forma en los tejidos de la mama. El tipo más común de cáncer de mama es el carcinoma ductal, que comienza en el revestimiento de los conductos lácteos (tubos delgados que transportan la leche desde los lóbulos del seno hasta el pezón). Otro tipo de cáncer de mama es el carcinoma lobulillar, que comienza en los lobulillos (glándulas mamarias) de la mama. Los cánceres de mama se pueden clasificar en subgrupos como tumores bajos en claudina, tumores de tipo basal, tumores positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tumores luminales A y tumores luminales B. El cáncer de mama invasivo es cáncer de mama que se ha diseminado desde donde comenzó en los conductos o lobulillos mamarios hasta el tejido normal circundante. El cáncer de mama aparece tanto en hombres como en mujeres, aunque el cáncer de mama masculino es raro. En 2014, se calcula que habrá cerca de 233000 nuevos casos en mujeres y 2400 en hombres, con 40000 muertes de mujeres y poco más de 400 muertes de hombres.
Aproximadamente 15 de cada 100 mujeres con cáncer de mama tienen cáncer de mama triple negativo, es decir, sin receptores estrogénicos, sin receptores progesterónicos y sin HER2.
El cáncer de mama triple negativo recurrente es una afección con necesidades médicas aún no cubiertas debido a su biología agresiva, el desarrollo rápido de resistencia a los medicamentos y la falta de dianas moleculares. Hasta ahora, la quimioterapia sigue siendo el tratamiento habitual para el cáncer de mama triple negativo avanzado con una mediana de supervivencia general baja.
En el documento WO-A-2010/085377, se divulga el compuesto de la siguiente fórmula I. Es una molécula de fusión alquilante de HDACi funcional dual novedoso que inhibe potencialmente la vía de la HDAC.
Figure imgf000004_0001
Los ensayos biológicos demostraron que el compuesto de la fórmula I inhibe potencialmente la enzima HDAC (CI50 de HDAC1 de 9 nM) y se ha demostrado que tiene una actividad in vitro excelente contra múltiples líneas celulares de mieloma.
Son necesarios tratamientos contra el cáncer más eficaces, incluidos el tratamiento del cáncer de mama y de cánceres hematológicos, tales como el mieloma múltiple, linfoma o leucemia. En la actualidad, estas afecciones afectan a muchas personas y el pronóstico a medio y largo plazo no es bueno para muchas de estas afecciones.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende un inhibidor del proteasoma y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0002
en donde el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las combinaciones de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor del proteosoma, tal como carfilzomib o bortezomib, son especialmente eficaces en el tratamiento de cánceres, incluidos los cánceres hematológicos, tales como el mieloma múltiple, linfoma y leucemia, y el cáncer de mama, de tal manera que son muy prometedores en los esfuerzos por abordar el problema de encontrar tratamientos más eficaces contra el cáncer. Las combinaciones pueden comprender opcionalmente además un glucocorticoide, tal como dexametasona. Estas otras combinaciones también son especialmente eficaces en el tratamiento del cáncer.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación de acuerdo con el primer aspecto de la invención.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende una combinación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención y, opcionalmente, instrucciones para el tratamiento de un paciente.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación, una composición o un kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención para su uso en el tratamiento del cáncer.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un inhibidor del proteasoma para su uso en el tratamiento del cáncer; en donde el inhibidor del proteasoma se administra junto con un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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para su uso en el tratamiento del cáncer; en donde el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra junto con un inhibidor del proteasoma; en donde el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
Descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico del porcentaje de células de mieloma múltiple MM1S supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles y triples);
La figura 2 es un gráfico del porcentaje de células de mieloma múltiple MM1S supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 72 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles y triples);
La figura 3 es un gráfico del crecimiento del tumor (mm3) frente al número de días de estudio para diferentes compuestos ensayados en ratones CB17-SCID inoculados por vía subcutánea en el flanco derecho con 3 x 106 células MM1S, para compuestos individuales y como combinaciones;
La figura 4 es un gráfico del porcentaje de células de mieloma múltiple RPMI8226 supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 5 es un gráfico del porcentaje de células 2013-10-16 MTS AMO abzb de mieloma múltiple supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 6 es un gráfico del porcentaje de células 2014-01-15 MTS Jeko de linfoma de células del manto supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 7 es un gráfico del porcentaje de células 2014-01-15 MTS Granta de linfoma de células del manto supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 8 es un gráfico del porcentaje de células 2014-02-21 MTS MTS MDA-MB468 de células de cáncer de mama basaloide supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles); La figura 9 es un gráfico del porcentaje de células de leucemia promielocítica MTS HL-60 supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 10 es un gráfico del porcentaje de células de leucemia mieloide aguda MTS U937 supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 11 es un gráfico del porcentaje de células de linfoma de linfocitos B (línea central germinal) BJAB supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 12 es un gráfico del porcentaje de células de linfoma de linfocitos B (tipo ABC) OciLy3 supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 13 es un gráfico del porcentaje de células de linfoma de linfocitos B (tipo ABC) TMD8 supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles);
La figura 14 es un gráfico del porcentaje de células de cáncer de mama triple negativo BT-549 supervivientes in vitro como porcentaje del control frente a la concentración para diferentes compuestos ensayados después de 48 horas de incubación, para compuestos individuales y como combinaciones (dobles); y
La figura 15 es un gráfico del porcentaje de la fracción de supervivientes de las líneas celulares de glioblastoma in vitro T98G, U251MG y U87MG frente a dosis de radioterapia (Gy) junto con dos concentraciones diferentes del compuesto de fórmula I (EDO-S101) frente a un control con radioterapia sola.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, se utilizan una serie de términos y expresiones generales, que deben interpretarse de la siguiente manera.
Un "animal" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves y similares).
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, tal como se definió anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen saleas de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de bases que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las sales de adición de ácidos minerales, tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato y las sales de adición de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, salicilato, tosilato, lactato, naftalenosulfonato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas, tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las combinaciones de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor del proteosoma, tal como carfilzomib o bortezomib, son especialmente eficaces en el tratamiento de cánceres, incluidos los cánceres hematológicos, tales como el mieloma múltiple, leucemia y linfoma, y el cáncer de mama, de tal manera que son muy prometedores en los esfuerzos para abordar el problema de encontrar tratamientos más eficaces para el cáncer. Las combinaciones pueden comprender opcionalmente además un glucocorticoide, tal como dexametasona. Estas otras combinaciones también son especialmente eficaces en el tratamiento del cáncer.
En la combinación de la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I puede ser preferentemente clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato y, más preferentemente, acetato.
Los ejemplos de inhibidores del proteasoma incluyen bortezomib, carfilzomib, marizomib, delanzomib (CEP-18770), oprozomib (ONX 0912), ixazomib (MLN-9708) y LU-102, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la combinación de la presente invención, el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102. Las estructuras de estos inhibidores del proteasoma son las siguientes:
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La combinación de la presente invención puede comprender además un glucocorticoide. En esta realización de la combinación de la presente invención, el glucocorticoide se puede seleccionar preferentemente del grupo que consiste en dexametasona, acetónido de fluocinolona y prednisona, y lo más preferentemente es dexametasona.
En otra combinación preferida de la presente invención que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor del proteasoma y, opcionalmente, un glucocorticoide, dicha combinación puede comprender además uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Los agentes farmacéuticamente activos especialmente adecuados son agentes antitumorales que tienen un modo de acción diferente al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor del proteasoma y el glucocorticoide, por ejemplo, agentes alquilantes, tales como nitrosoureas, etileniminas, alquilsulfonatos, hidrazinas y triazinas, y agentes basados en platino; alcaloides vegetales, taxanos, alcaloides de la vinca; antibióticos antitumorales, tales como cromomicinas, antraciclinas y diversos antibióticos, tales como mitomicina y bleomicina; antimetabolitos, tales como antagonistas del ácido fólico, antagonistas de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa; inhibidores de topoisomerasas, tales como inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, diversos antineoplásicos, tales como inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidor de esteroides adrenocorticales, agentes antimicrotúbulos y retinoides; proteína cinasas; proteína del choque térmico, poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), factores inducibles por hipoxia (HIF), proteasoma, proteínas de señalización Wnt/Hedgehog/Notch, TNF-alfa, metaloproteinasa de matriz, farnesil transferasa, vía de apoptosis, histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT) y metiltransferasa; tratamientos hormonales, agentes perturbadores vasculares, genoterapia, terapia del cáncer de ARNi, agentes quimioprotectores, conjugados de anticuerpos, inmunoterapia contra el cáncer, tal como interleucina-2, vacunas contra el cáncer o anticuerpos monoclonales; y, preferentemente, agentes que dañan el ADN, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de EGFR, inhibidores de HER2, inhibidores de VEGFR2, inhibidores de BRAF, inhibidores de Bcr-Abl, inhibidores de PDGFR, inhibidores de ALK, inhibidores de PLK, inhibidores de MET, agentes epigenéticos, inhibidores de HSP90, inhibidores de PARP, inhibidores de CHK, inhibidor de la aromatasa, antagonista de receptores estrogénicos y anticuerpos dirigidos contra VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33, etc.
En una realización preferida de la combinación de la presente invención, el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide, están adaptados para la administración concurrente, secuencial o por separado. Preferentemente, el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide, están adaptados para la administración concurrente.
En una realización preferida de la combinación de la presente invención, el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102 y el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es su sal acetato. En una realización de esta combinación, la combinación puede comprender además un glucocorticoide, en donde dicho glucocorticoide es dexametasona.
En una realización preferida de la combinación de la presente invención, la proporción molar de inhibidor del proteasoma a compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es de 1:1000 a 1000:1. Preferentemente, la proporción molar de inhibidor del proteasoma a compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es de 1:1000 a 10:1, más preferentemente de 1:800 a 1:200 o de 1:5 a 1:0,5, y lo más preferentemente de 1:700 a 1:400 o de 1:3 a 1:0,5, por ejemplo, 1:1000, 1:900, 1:800, 1:700, 1:600, 1:500, 1:400, 1:10, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1: 1 o 1:0,5.
Una combinación especialmente preferida de la presente invención comprende el compuesto de fórmula I o la sal acetato del mismo y un inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib y carfilzomib, en donde la proporción molar del inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib y carfilzomib al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es de 1:700 a 1:400, por ejemplo, 1:700, 1:600, 1:500 o 1:400. Otra combinación especialmente preferida del primer aspecto de la presente invención comprende el compuesto de fórmula I o la sal acetato del mismo y un inhibidor del proteasoma seleccionado de LU-102, en donde la proporción molar de LU-102 al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es de 1:3 a 1:0,5, por ejemplo, 1:3, 1:2, 1:1 o 1:0,5.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las combinaciones que comprenden un inhibidor del proteasoma y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son combinaciones sinérgicas. En otras palabras, la potencia de las combinaciones se midió con el programa informático Calcusyn (biosoft, Ferguson, MO, EE.UU.), que se basa en el procedimiento de Chou Talay (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984)), que calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación:
IC 1 >1: efecto antagonista, IC = 1: efecto aditivo y IC < 1 efecto sinérgico.
En el presente trabajo se determinó que, para muchas de las combinaciones duales de la invención que comprenden un inhibidor del proteasoma y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, el IC es menor que 1, lo que indica sinergia.
Otra realización preferida de la combinación de la presente invención comprende además un glucocorticoide además del inhibidor del proteasoma y el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la proporción molar de inhibidor del proteasoma al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al glucocorticoide en dicha combinación es de 1:1000:20 a 1000:1:20. Preferentemente, la proporción molar de inhibidor del proteasoma al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al glucocorticoide en dicha combinación es de 1:1000:10 a 1:100:2. Preferentemente, la proporción molar de inhibidor del proteasoma al compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al glucocorticoide usado en dicha combinación es de 1:1000:5 a 1:200:2, más preferentemente de 1:700:4 a 1:400:3, por ejemplo, 1:1000:5, 1:900:5, 1:800:4, 1:700:4, 1:600:4, 1:500:3 o 1:400:3.
Una combinación especialmente preferida de la presente invención comprende un inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib y carfilzomib, un compuesto de fórmula I o su sal acetato y dexametasona, en donde la proporción molar del inhibidor del proteasoma seleccionado de bortezomib y carfilzomib al compuesto de fórmula I o su sal acetato a dexametasona en dicha combinación es de 1:700:4 a 1:400:3, por ejemplo, 1:700:4, 1:700:3, 1:600:4, 1:600:3, 1:500:3 o 1:400:3. Otra combinación especialmente preferida del primer aspecto de la presente invención comprende un inhibidor del proteasoma seleccionado de LU-102, el compuesto de fórmula I o la sal acetato del mismo y dexametasona, en donde la proporción molar de Lu-102 al compuesto de fórmula I o la sal acetato del mismo a la dexametasona en dicha combinación es de 1:3:4 a 1:0,5:3, por ejemplo, 1:3:4, 1:3:3, 1:2:4, 1:2:3, 1:1,:4, 1:1:3 o 1:0,5:3.
También se ha descubierto sorprendentemente que muchas de las combinaciones triples de la presente invención que comprenden un inhibidor del proteasoma, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un glucocorticoide también son combinaciones sinérgicas, es decir, se ha determinado que el índice de combinación IC es menor que 1.
La composición farmacéutica según el segundo aspecto de la presente invención comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación según el primer aspecto de la presente invención. Las composiciones preferidas de la segunda invención incluyen aquellas que comprenden las combinaciones preferidas de la presente invención como se describió e ilustró anteriormente. El diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica según el segundo aspecto del presente puede ser cualquier dispersante adecuado, excipiente, adyuvante u otro material que actúe como vehículo de los principios activos de la combinación de la presente invención y que no interfiera con los principios activos presentes en dicha combinación. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos y diluyentes farmacéuticamente aceptables típicos en "Remington's Pharmaceutical Sciences", de E. W. Martin y estos incluyen agua, solución salina, solución de dextrosa, solución de suero, solución de Ringer, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400), un tensioactivo (por ejemplo, Cremophor), un ciclopolisacárido (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil éter p-ciclodextrinas), un polímero, un liposoma, una micela, una nanoesfera, etc.
En el tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende una combinación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención y, opcionalmente, instrucciones para el tratamiento de un paciente. Normalmente, un kit puede comprender un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor del proteosoma y un glucocorticoide junto con instrucciones para tratar a un paciente. Cada principio activo se puede proporcionar en un recipiente adecuado. El kit puede comprender además un sistema de administración, por ejemplo, para el compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor del proteasoma o el glucocorticoide o cualquier combinación de los mismos.
Las instrucciones pueden recomendar la administración del inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide de la combinación, al mismo tiempo, secuencialmente o por separado de acuerdo con variables, tales como la afección específica que se está tratando, el estado de esa afección, la actividad de los compuestos específicos empleados; la combinación específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción de los compuestos específicos empleados; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con los compuestos específicos empleados; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Los kits preferidos según el tercer aspecto de la presente invención incluyen aquellos que comprenden las combinaciones preferidas de la presente invención como se describió e ilustró anteriormente.
En el cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona la combinación, la composición o el kit según el primer, segundo o tercer aspecto de la presente invención para su uso en el tratamiento del cáncer.
Se ha descubierto que las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención son muy activos tanto in vitro como in vivo contra una amplia diversidad de tipos de células tumorales. La actividad antitumoral mostrada por estas combinaciones dobles y triples de la presente invención y por las combinaciones en las composiciones y los kits de la presente invención es, en muchos casos, más que simplemente aditivo, mostrando unos índices de combinación IC de significativamente inferiores a 1, lo que indica sinergia para estas combinaciones. Este hallazgo sorprendente es un apoyo adicional para la eficacia concreta de las combinaciones, composiciones y kits de la presente invención en el tratamiento del cáncer.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse con las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención incluyen cánceres hematológicos, tales como mieloma múltiple, linfoma y leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares, cáncer de esófago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de cuello del útero, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer renal, melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma epidermoide, cáncer de vejiga, sarcoma, mesotelioma, timoma, síndrome mielodisplásico, glioblastoma y enfermedad mieloproliferativa. En especial, las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención son eficaces contra el cáncer hematológico, tal como el mieloma múltiple, linfoma y leucemia, y cáncer de mama.
En una realización de la combinación, la composición o el kit para su uso en el tratamiento de un cáncer según el cuarto aspecto de la presente invención, el cáncer se selecciona de un cáncer hematológico y cáncer de mama.
Cuando la combinación, la composición o el kit de la presente invención es para su uso en el tratamiento de un cáncer hematológico, este puede seleccionarse preferentemente de mieloma múltiple (por ejemplo, mieloma activo, plasmacitoma, mieloma de cadena ligera o mieloma no secretor, siendo todas las formas tratables en todas las fases, incluidas las fases recidivantes y refractarias), linfoma (por ejemplo, linfoma de Hodgkin o linfoma no hodgkiniano) y leucemia [leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), incluida la leucemia mieloblástica, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda y leucemia megacariocítica aguda, siendo todas las formas tratables en todas las fases, incluidas las fases recidivantes y refractarias), leucemia mieloide crónica (LMC), tricoleucemia (HCL, del inglés "hairy cell leukemia"), leucemia prolinfocítica de linfocitos T (LPL-T), leucemia linfocítica granular grande o leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T].
Cuando la combinación, la composición o el kit de la presente invención es para su uso en el tratamiento del cáncer de mama, el cáncer de mama normalmente se puede seleccionar de tumores bajos en claudina, tumores de tipo basal, tumores positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), tumores luminales A y tumores luminales B, y es preferentemente un cáncer de mama triple negativo.
En una realización preferida de la combinación, la composición o el kit para su uso en el tratamiento del cáncer según la presente invención, el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide, se administran simultáneamente, de modo secuencial o por separado. Más preferentemente, el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide, se administran al mismo tiempo.
En la combinación para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra generalmente al paciente que lo necesita en un intervalo posológico de 10 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente, y preferentemente en un intervalo posológico de 40 a 80 mg/kg de peso corporal del paciente. Normalmente, el inhibidor del proteasoma se administra al paciente que lo necesita en un intervalo posológico de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente, más preferentemente en un intervalo posológico de 0,05 a 0,15 mg/kg de peso corporal del paciente. Cuando también se administre un glucocorticoide en la combinación, el glucocorticoide se administra generalmente en un intervalo posológico de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal del paciente. Preferentemente, se administra en un intervalo posológico de 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente.
La cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación, una composición o un kit según la presente invención es una cantidad de la combinación, la composición o el kit que confiere un efecto terapéutico de acuerdo con el cuarto aspecto de la presente invención al sujeto tratado, con una proporción de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de un efecto o percibe un efecto). Se cree que una cantidad eficaz de la combinación, la composición o el kit según la presente invención es una cantidad en donde el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se incluye en la combinación en un intervalo posológico de 10 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente (por ejemplo, de 40 a 80 mg/ kg de peso corporal, tal como 40, 50, 60, 70 u 80 mg/kg de peso corporal), el inhibidor del proteasoma se incluye en un intervalo posológico de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente (por ejemplo, de 0,1 a 1 mg/kg, tal como 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 o 0,5 mg/kg de peso corporal) y se incluye el glucocorticoide en un intervalo posológico de 0,03 a 1 mg/kg de peso corporal del paciente (por ejemplo, de 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente, tal como 0,3, 0,4 o 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente).
Las dosis eficaces también variarán en función de la vía de administración, así como de la posibilidad de uso conjunto con otros principios activos. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto estará en función de diversos factores, incluidos el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Los ejemplos adecuados de la forma de administración de la combinación, la composición o el kit de la presente invención incluyen, entre otros, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Preferentemente, las combinaciones, las composiciones y los kits se administran por vía parenteral. Las combinaciones y las composiciones de la invención se pueden formular para permitir que una combinación o una composición de la presente invención esté biodisponible tras la administración de la combinación o la composición a un animal, preferentemente un ser humano. Las composiciones pueden tener la forma de una o más unidades de dosis, en donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosis individual, y un recipiente de una combinación o una composición de la presente invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosis.
Preferentemente, las combinaciones de la presente invención se proporcionan en forma de kits. Normalmente, un kit incluye un inhibidor del proteasoma, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente, un glucocorticoide. En determinadas realizaciones, un kit puede incluir uno o más sistemas de administración, por ejemplo, el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente, un glucocorticoide, o cualquier combinación de los mismos, e instrucciones para el uso del kit (por ejemplo, instrucciones para tratar a un sujeto). Estas indicaciones/instrucciones pueden recomendar la administración del inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide de la combinación, al mismo tiempo, secuencialmente o por separado de acuerdo con variables, tales como la afección específica que se está tratando, el estado de esa afección, la actividad de los compuestos específicos empleados; la combinación específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción de los compuestos específicos empleados; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con los compuestos específicos empleados; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
El diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable puede estar en partículas, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimidos o polvo. El vehículo o vehículos pueden ser líquidos, siendo las combinaciones, las composiciones o los kits, por ejemplo, un jarabe oral o un líquido inyectable. Además, el vehículo o vehículos pueden ser gaseosos, con el fin de proporcionar una composición en aerosol útil, por ejemplo, para la administración por inhalación. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluidos aquellos de origen en el petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, cuando se administra a un animal, la combinación, la composición o el kit de la presente invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables son estériles. El agua es un vehículo preferido cuando la combinación o la composición de la presente invención se administra por vía intravenosa. Como vehículos líquidos pueden emplearse también soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, en especial para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes, tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades pequeñas de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH.
Cuando estén destinados a la administración oral, la combinación, la composición o el kit puede estar en forma sólida o líquida, en donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen dentro de las formas contempladas en el presente documento como sólidos o líquidos.
Como una composición sólida para la administración oral, la combinación, la composición o el kit se puede formular en forma de polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Tal composición sólida normalmente contiene uno o más diluyentes inertes, como un comprimido individual que comprende todos los principios activos o como diversas composiciones sólidas separadas, cada una comprendiendo un principio activo individual de la combinación de la presente invención (en el caso del kit). Además, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina o gelatina; excipientes, tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes, tales como ácido algínico, alginato de sodio, almidón de maíz y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la combinación o la composición se presenta en forma de cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina), esta puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como polietilenglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
La combinación, la composición o el kit puede estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para la administración oral o para la administración mediante inyección. Cuando estén destinados a la administración oral, una combinación, una composición o un kit puede comprender uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y potenciador del sabor. En una combinación o una composición para su administración mediante inyección también se puede incluir, uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente de dispersión, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico. En el kit de la presente invención, los componentes líquidos que comprenden uno o más de los principios activos de la composición pueden combinarse antes de la administración y administrarse simultáneamente o cada principio activo puede administrarse secuencialmente o por separado.
La vía de administración preferida es la administración parenteral que incluye, entre otras, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal o transdérmica. El modo de administración preferido se deja a criterio del médico y dependerá en parte del lugar de la afección médica (tal como el lugar del cáncer). En una realización más preferida, las presentes combinaciones, composiciones y kits de la presente invención se administran por vía intravenosa.
Las combinaciones, las composiciones y los kits en forma líquida de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir también uno o más de los siguientes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos, tales como mono- o diglicéridos sintéticos, polietilenglicoles, glicerina u otros disolventes; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabeno; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La combinación o composición parenteral se pueden introducir en una ampolla, una jeringuilla desechable o un vial multidosis fabricado con vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido.
Para la administración (por ejemplo, intravenosa), la combinación, la composición o el kit puede comprender generalmente el compuesto de fórmula I o una sal del mismo en un intervalo posológico de 10 a 100 mg/kg de peso corporal del paciente, el inhibidor del proteasoma en un intervalo posológico de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente y el glucocorticoide en un intervalo posológico de 0,03 a 1 mg/kg de peso corporal del paciente. Más preferentemente, la combinación, la composición o el kit puede comprender generalmente el compuesto de fórmula I o una sal del mismo en un intervalo posológico de 40 a 80 mg/kg de peso corporal del paciente, el inhibidor del proteasoma en un intervalo posológico de 0,05 a 0,15 mg/kg de peso corporal del paciente y el glucocorticoide en un intervalo posológico de 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente.
Las combinaciones de las invenciones pueden formularse de manera que el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide opcional de la combinación estén adaptados para la administración simultánea, secuencial o por separado. Preferentemente, se administran simultáneamente.
La combinación, la composición o el kit de la presente invención puede administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en embolada, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos.
En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar una o más combinaciones, composiciones o kits de la presente invención o combinaciones, composiciones o kits localmente a la zona que necesita tratamiento. En una realización, la administración puede ser mediante inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o preneoplásico.
También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador y una formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en un tensioactivo pulmonar de fluorocarbono o sintético. En determinadas realizaciones, la combinación, la composición o el kit de la presente invención o las composiciones se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos convencionales, tales como triglicéridos.
La presente combinación, la composición o el kit puede estar en forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones o cualquier otra forma de uso adecuada. Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", de E. W. Martin.
Las combinaciones, composiciones y kits farmacéuticos se pueden preparar usando una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición destinada a ser administrada por inyección se puede preparar combinando los componentes de un kit de la presente invención con agua para formar una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea.
Las combinaciones, las composiciones y los kits de la presente invención son especialmente eficaces en el tratamiento del cáncer.
Se ha demostrado que las combinaciones de la presente invención tienen una excelente actividad contra una amplia diversidad de tipos de células tumorales tanto in vitro como in vivo, haciéndolos especialmente interesantes para el desarrollo para su uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, cáncer hematológico y cáncer de mama.
También se ha descubierto en el presente trabajo que el compuesto de fórmula I o una sal del mismo puede administrarse junto con radioterapia en el tratamiento del glioblastoma. Tanto los estudios in vitro como los estudios in vivo demostraron que una combinación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo junto con radioterapia era mucho más eficaz que la radioterapia sola. Hay una descripción previa en el documento Wo 2013/113838 de datos para el compuesto de fórmula I probado en las líneas celulares de cáncer (glioma) del SNC SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75 y U-251. Estos sugieren actividad para el compuesto de fórmula I contra el glioblastoma cuando se usa solo.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, el compuesto que tiene la siguiente fórmula I se denomina EDO-S101 (o EDO en las figuras):
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Ejemplo 1: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de mieloma múltiple MM1S
El EDO-S101 se combinó in vitro con bortezomib y dexametasona en la línea celular de mieloma múltiple MM1S proporcionada amablemente por Steven Rosen de Northwestern University, Chicago, IL, EE. UU. La actividad se midió mediante el ensayo de MTT que se basa en la reducción de bromuro metabólico de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazol (MTT), que es producido por la enzima mitocondrial succinato deshidrogenasa, que se convierte en un compuesto de color azul llamado formazán. Luego se determina la funcionalidad mitocondrial de las células tratadas. Este procedimiento se ha utilizado ampliamente para medir la proliferación celular y las capacidades de supervivencia. Las células vivas restantes son proporcionales a la cantidad de formazán producido.
En resumen, la metodología fue la siguiente:
• Se sembraron 30000 células MM1S por pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos.
• Se prepararon diluciones de EDO-S101 y PI en DMSO y dexametasona en etanol y se añadieron a los pocillos hasta las concentraciones finales indicadas en el experimento.
• Las placas se incubaron durante 24-48-72 horas en la estufa de incubación a 37 °C en una atmósfera húmeda en presencia de 5 % de CO2/95 % de aire.
• Después de la incubación, se agregaron 10 μl de solución de MTT en cada pocillo y se incubó durante 2 horas para permitir la formación de cristales de formazán.
• Se añadieron 100 μl de una solución mixta con SDS más HCl (10 μl de HCl por cada 12 ml de SDS) para disolver los cristales de formazán.
• La absorbancia se leyó a 570 nm DO y se utilizó una longitud de onda de referencia de 650 nm.
• La viabilidad celular (porcentaje) se obtuvo de la siguiente manera: % de viabilidad = DO de células tratadas x 100/DO de células de control.
• Cada dosis se ensayó por cuadruplicado y cada experimento se realizó al menos dos veces.
Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos. EDO-S101 a 500 nM, 1 μM, 2,5 μM; dexametasona a 2,5 nM; 5 nM; 10 nM; y bortezomib a 0,75 nM, 1,5 nM, 3 nM.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla 1 y en la figura 1.
Tabla 1
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La potencia de la combinación se cuantificó con el software Calcusyn (biosoft, Ferguson, MO, EE.UU.), que se basa en el procedimiento de Chou Talay (Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22, 27-55 (1984)), que calcula un índice de combinación (IC) con la siguiente interpretación:
IC 1 >1: efecto antagonista, IC = 1: efecto aditivo y IC < 1 efecto sinérgico.
Puede extraerse de la figura 1 y de lo anterior que EDO-S101 muestra sinergia con bortezomib y también muestra sinergia en una combinación triple con bortezomib y dexametasona.
En otro experimento, la misma dosis constante de estos fármacos se incubó durante 72 horas en lugar de 48 horas. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 2 y en la figura 2.
Tabla 2
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De nuevo, puede extraerse de la figura 2 y los resultados anteriores en la tabla 2 que EDO-S101 muestra sinergia con bortezomib y también muestra sinergia en una combinación triple con bortezomib y dexametasona.
Ejemplo 2: Combinaciones de EDO-S101 in vivo contra un xenoinjerto de plasmacitoma subcutáneo
Se inocularon por vía subcutánea ratones CB17-SCID (obtenidos en The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) en el flanco derecho con 3 x 106 células de mieloma múltiple MM1S proporcionadas amablemente por Steven Rosen de Northwestern University, Chicago, IL, EE.UU. en 100 μl de medio RPMI 1640 y 100 μl de Matrigel (BD Biosciences). Cuando los tumores se hicieron palpables, los ratones fueron aleatorizados a 8 grupos de tratamiento con 5 ratones en cada uno.
Los grupos fueron:
• Control (grupo tratado con vehículo solo)
• Bortezomib 1 mg/kg dos veces por semana por vía intraperitoneal durante tres semanas
• Dexametasona 0,5 mg dos veces por semana por vía intravenosa durante tres semanas
• EDO-S101 por vía intravenosa en dosis de 30 mg/kg una vez a la semana durante 3 dosis • Bortezomib más dexametasona
• Bortezomib más EDO-S101
• EDO-S101 más dexametasona
• Combinación triple de EDO-S101 más bortezomib y dexametasona
Se realizaron mediciones con calibrador de los diámetros de los tumores todos los días y se calculó el volumen del tumor como el volumen de una elipse utilizando la siguiente fórmula: V = 4/3 n x (a/2) x (b/2)2, en donde "a" y "b" corresponden al diámetro mayor y menor, respectivamente.
Los resultados del crecimiento tumoral se muestran en la figura 3 en un gráfico de crecimiento tumoral (mm3) frente al número de días del estudio. Puede verse que la combinación de EDO-S101 y bortezomib da como resultado volúmenes tumorales más bajos que los observados con cualquiera de los agentes solos, mientras que la combinación triple de EDO-S101, bortezomib y dexametasona muestran volúmenes tumorales significativamente más bajos al final del estudio que cualquiera de los principios activos individualmente.
Ejemplo 3: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular RPMI 8226 de mieloma múltiple
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular RPMI 8226 de mieloma múltiple (obtenida de DMSZ) en lugar de la línea celular MM1s , se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos: EDO-S101 a una concentración de 0, 2, 4, 8 μM; cada uno de bortezomib y carfilzomib a una concentración de 0, 5, 10, 20 nM; y LU-102 a una concentración de 0, 1, 3,3 y 10 μM. También se realizaron controles con bendamustina.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 4. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra el mieloma múltiple RPMI 8226. El IC con EDO-S101 4 μM y carfilzomib 20 nm fue 0,019 y el IC con EDO-S101 4 μM y LU-1023 μM fue 0,109.
Ejemplo 4: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de mieloma múltiple 2013-10-16 MTS AMO abzb
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular 2013-10­ 16 MTS AMO abzb de mieloma múltiple resistente a bortezomib (generada en el Departamento de Oncología y Hematología del Kantonsspital St. Gallen por el prof. dr. med. C. Driessen) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante y fueron 0, 2, 4, 8 μM para EDO-S101; 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 nM para cada uno de bortezomib y carfilzomib; y 0, 1, 3,3, 10 para LU-102.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 5. La figura muestra una clara sinergia de las combinaciones de carflizomib y LU-102 con EDO-S101 in vitro contra el mieloma múltiple resistente a bortezomib 2013-10-16 MTS AMO abzb. El IC de las combinaciones de EDO-S101 y carfilzomib contra esta línea celular fue de 0,11 y el de EDO-S101 y LU-102 fue de 0,25.
Ejemplo 5: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de linfoma de células del manto 2014-01-15 MTS Jeko
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de linfoma de células del manto 2014-01-15 MTS Jeko (obtenida en LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron las mismas que en el ejemplo 3.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 6. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra la línea celular de linfoma de células del manto 2014-01-15 MTS Jeko. El IC con EDO-S101 2 μM y bortezomib 20 nm fue 0,292; el IC con EDO-S101 2 μM y carfilzomib 20 nm fue 0,206; y el IC con EDO-S101 2 μM y LU-102 10 μM fue 0,204.
Ejemplo 6: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de linfoma de células del manto 2014-01-15 MTS Granta
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de linfoma de células del manto 2014-01-15 MTS Granta (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron las mismas que en el ejemplo 3.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 7. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra la línea celular de linfoma de células del manto 2014-01-15 MTS Granta. El IC con EDO-S101 0,5 μM y bortezomib 8 nm fue 0,025; el IC con EDO-S101 0,5 μM y carfilzomib 8 nm fue 0,089; y el IC con EDO-S101 1 μM y LU-1023 μM fue 0,078.
Ejemplo 7: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de cáncer de mama basaloide MTS MDA-MB468
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de cáncer de mama basaloide MTS MDA-MB468 (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron 0, 2, 4, 8 y 16 μM para EDO-S101; 0, 8, 16 y 32 nM para cada uno de bortezomib y carfilzomib; y 0, 1, 3,3 y 10 μM para LU-102.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 8. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra esta línea celular de cáncer de mama triple negativo MTS MDA-MB468.
Ejemplo 8: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de leucemia promielocítica HL-60
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de leucemia promielocítica HL-60 (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron 0, 1, 2 y 4 μM para EDO-S101; 0, 5, 10, 20 nM para bortezomib y carfilzomib; y LU-102 para 0, 1, 3,3, 10 μM.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 9. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra la línea celular de leucemia promielocítica HL-60. El IC con EDO-S101 1 μM y bortezomibzomib 20 nm fue 0,051; el IC con EDO-S101 1 μM y carfilzomib 20 nm fue 0,073; y el IC con EDO-S101 1 μM y LU-1023 μM fue 0,387.
Ejemplo 9: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de leucemia mieloide aguda U937
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de leucemia mieloide aguda u 937 (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, Bp 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron las mismas que en el ejemplo 8.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 10. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra la línea celular de leucemia mieloide aguda basaloide U937. El IC con EDO-S101 2 μM y bortezomib 10 nm fue 0,285; el IC con EDO-S101 2 μM y carfilzomib 10 nm fue 0,272; y el IC con EDO-S101 2 μM y LU-1023 μM fue 0,095.
Ejemplo 10: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de linfoma de linfocitos B BJAB
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de linfoma de linfocitos B BjA b (línea central germinal) (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron las mismas que en el ejemplo 8.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 11. La figura muestra una fuerte sinergia para la combinación de EDO-S101 y carfilzomib en concreto in vitro contra la línea celular de linfoma de linfocitos B BJAB (línea central germinal), mientras que la combinación de EDO-S101 y bortezomib también mostró sinergia. El IC para la combinación de EDO-S101 y carfilzomib fue 0,09, mientras que el IC para la combinación de EDO-S101 y bortezomib fue 0,62.
Ejemplo 11: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de linfoma de linfocitos B OciLy3
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de linfoma de linfocitos B OciLy3 (tipo ABC) (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron 0, 0,5, 1 y 2 μM para EDO-S101, 0, 5, 10 y 20 nM para bortezomib y carfilzomib y 0, 1, 3,3 y 10 μM para LU-1O2.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 12. La figura muestra una fuerte sinergia para la combinación de EDO-S101 y bortezomib en concreto in vitro contra la línea celular de linfoma de linfocitos B OciLy3 (tipo ABC), mientras que la combinación de EDO-S101 y carfilzomib también mostró sinergia. El IC para la combinación de EDO-S101 y carfilzomib fue 0,59, mientras que el IC para la combinación de EDO-S101 y bortezomib fue 0,21.
Ejemplo 12: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de linfoma de linfocitos B TMD8
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de linfoma de linfocitos B t Md 8 (tipo ABC) (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron las mismas que en el ejemplo 11.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 13. La figura muestra una fuerte sinergia para todas las combinaciones de EDO-S101 e inhibidor del proteasoma ensayadas. El IC para la combinación de EDO-S101 y carfilzomib fue 0,17, el IC para la combinación de EDO-S101 y bortezomib fue 0,14 y el IC para la combinación de EDO-S101 y LU-102 fue 0,63.
Ejemplo 13: Combinaciones de EDO-S101 in vitro - Línea celular de cáncer de mama triple negativo BT-549
Usando el mismo procedimiento de ensayo que el descrito en el ejemplo 1, pero empleando la línea celular de cáncer de mama triple negativo BT-549 (obtenida de LGC Standards S.a.r.l., 6, rue Alfred Kastler, BP 83076, F-67123 Molsheim Cedex, Francia) en lugar de la línea celular MM1S, se ensayaron combinaciones de EDO-S101 con bortezomib, carfilzomib y LU-102 por turno para determinar la actividad. Las concentraciones de los diferentes fármacos estuvieron en una proporción constante en todos los experimentos y fueron 0, 1,2 y 4 μM para EDO-S101; 0, 5, 10 y 20 nM para cada uno de bortezomib y carfilzomib; y 0, 1, 3,3 y 10 μM para LU-102.
Se midió la viabilidad celular como porcentaje del control sin tratar y los resultados se muestran en la figura 14. La figura muestra una clara sinergia para cada una de las tres combinaciones con EDO-S101 in vitro contra la línea celular de cáncer de mama triple negativo BT-549. El IC para la combinación de EDO-S101 y bortezomib fue 0,14, el IC para la combinación de EDO-S101 y carfilzomib fue 0,05 y el IC para la combinación de EDO-S101 y LU-102 fue 0,38.
Ejemplo comparativo 14: Combinaciones de radioterapia y EDO-S101 contra líneas celulares de glioblastoma in vitro
Para la línea celular de glioblastoma U251MG, la CI50 que se midió fue de 6,60 μM para EDO-S101 (en comparación con 30 μM para bendamustina y 20 para temozolamida).
Para la línea celular de glioblastoma U87G, la CI50 que se midió fue de 1,36 μM para EDO-S101 (en comparación con 50 μM para bendamustina y 20 para temozolamida).
Para la línea celular de glioblastoma T98G, la CI50 que se midió fue de 7,70 μM para EDO-S101 (en comparación con 52 μM para bendamustina y >100 para temozolamida).
Como puede observarse en la figura 15, el porcentaje de la tasa de supervivencia para las células de glioblastoma se redujo considerablemente cuando se utilizó radioterapia junto con una dosis de EDO-S101 (5 μM o 10 μM) en comparación con la radioterapia sola.
Ejemplo comparativo 15: Combinaciones de radioterapia y EDO-S101 contra líneas celulares de glioblastoma in vivo
U87MG, U251MG y T98G
Xenoinjertos inoculados por vía subcutánea
Tratamientos y dosis
• Vehículo (control)
• Radioterapia (2Gy/5 días consecutivos)
• Temozolamida (16 mg/kg durante 5 días consecutivos, p.o.)
• Temozolamida radioterapia
• EDO-S101 (60 mg/kg en el día 1, 8 y 15 cada 28 días, i.v.)
• Radioterapia EDO-S101
Se descubrió que el tiempo transcurrido hasta la progresión de los tumores aumentó en aproximadamente de 17 a 18 días para el control para el modelo de xenoinjerto de ratones U251MG, desde 42 días con una combinación de radioterapia y temozolamida a más de 50 días para EDO-S101 solo (significación p = 0,924) a significativamente más de 50 días para una combinación de EDO-S101 y radioterapia (significación p = 0,0359).
Se descubrió que el tiempo transcurrido hasta la progresión de los tumores aumentó desde aproximadamente 15 días para el control para el modelo de xenoinjerto de ratones U87MG, a 35 días con una combinación de radioterapia y temozolamida, a 40 días para EDO-S101 solo (significación p = 2372), a significativamente más de 50 días para una combinación de EDO-S101 y radioterapia (significación p = 0,0001).
Ejemplo comparativo 16: Actividad de EDO-S101 contra modelos de mieloma múltiple en recaída/refractario
Un reordenamiento genético del locus MYC, que da como resultado una expresión desregulada de MYC, es la mutación más común en el mieloma múltiple humano. El modelo de ratón Vk*MYC diseñado genéticamente se basa en la desregulación de MYC y ha sido ampliamente validado como un modelo clínica y biológicamente fiel de mieloma múltiple no tratado. Se han notificado previamente nueve fármacos o clases de fármacos (alquilantes de ADN, glucocorticoides, inhibidores del proteasoma, FIMi, nab-paclitaxel, inhibidores de histona desacetilasa, TACI-lg, perifosina y SNS-032, un inhibidor de CDK2,7,9) que tienen una tasa de respuesta parcial de más del 20 % en Vk*MYC MM. Entre estos, los cinco primeros también tienen una PR superior al 20 % en pacientes con mieloma múltiple para un valor predictivo positivo del 56 %.
EDO-S101 indujo una alta tasa de respuesta en el mieloma múltiple Vk*MYC que se mantuvo durante más de tres meses en ratones que recibieron solo dos dosis, con una separación de una semana. Sorprendentemente, EDO-S101 es el único fármaco que se identificó con actividad de agente único en el modelo de trasplante Vk12653, muy agresivo y resistente a múltiples fármacos, de mieloma múltiple en recaída/refractario.
En conclusión, se puede observar que el compuesto de fórmula I (EDO-S101) muestra una excelente actividad junto con inhibidores del proteasoma actuando tanto in vitro e in vivo contra una amplia gama de líneas celulares de mieloma, linfoma, leucemia y de mama. Además, puede observarse que la actividad de muchas de estas combinaciones es sorprendentemente sinérgica y, en muchos casos, en un grado muy significativo. Por otra parte, se observa en los ejemplos 1 y 2 que las combinaciones triples que comprenden el compuesto de fórmula I, un inhibidor del proteasoma y un glucocorticoide, tal como la dexametasona, mostraron una sinergia especialmente fuerte.
Como resultado, es de esperar que las combinaciones del compuesto de fórmula I de la presente invención con un inhibidor del proteasoma, que comprenden opcionalmente un glucocorticoide, se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer, especialmente cánceres hematológicos y cáncer de mama.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación que comprende un inhibidor del proteasoma y un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000020_0001
en donde el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
2. La combinación según la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I es la sal clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato o acetato.
3. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende además un glucocorticoide; en donde el glucocorticoide es dexametasona, acetónido de fluocinolona o prednisona, preferentemente dexametasona.
4. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la proporción molar de inhibidor del proteasoma a compuesto de fórmula I o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicha combinación es de 1:1000 a 1000:1.
5. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un kit que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y, opcionalmente, instrucciones para el tratamiento de un paciente.
7. La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la composición según la reivindicación 5 o el kit según la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento del cáncer.
8. La combinación, la composición o el kit, para su uso según la reivindicación 7, en donde dicho cáncer se selecciona de un cáncer hematológico y cáncer de mama; preferentemente, en donde el cáncer hematológico se selecciona de mieloma múltiple, linfoma y leucemia.
9. La combinación, la composición o el kit, para su uso según con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde dicho mieloma múltiple es recidivante y/o refractario.
10. La combinación, la composición o el kit, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde, en dicho tratamiento, el inhibidor del proteasoma, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, el glucocorticoide, se administran simultáneamente, de modo secuencial o por separado.
11. La combinación, la composición o el kit, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde, en dicho tratamiento, el inhibidor del proteasoma se administra al paciente en un intervalo posológico de 0,01 a 0,3 mg/kg de peso corporal del paciente, preferentemente de 0,05 a 0,15 mg/kg de peso corporal del paciente.
12. La combinación, la composición o el kit, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde el glucocorticoide, si está presente, se administra en un intervalo posológico de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal del paciente, preferentemente de 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente.
13. Un inhibidor del proteasoma para su uso en el tratamiento del cáncer; en donde el inhibidor del proteasoma se administra junto con un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000021_0001
en donde el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
14. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000021_0002
para su uso en el tratamiento del cáncer; en donde el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran junto con un inhibidor del proteasoma; en donde el inhibidor del proteasoma se selecciona de bortezomib, carfilzomib y LU-102.
15. El inhibidor del proteasoma para su uso según la reivindicación 13 o el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 14, que comprende además la administración de un glucocorticoide; en donde el glucocorticoide se selecciona de dexametasona, acetónido de fluocinolona o prednisona; preferentemente dexametasona.
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