ES2898206T3 - Compuestos heterocíclicos que tienen actividad como moduladores de los receptores muscarínicos M1 y/o M4 en el tratamiento de enfermedades y dolores del SNC - Google Patents

Compuestos heterocíclicos que tienen actividad como moduladores de los receptores muscarínicos M1 y/o M4 en el tratamiento de enfermedades y dolores del SNC Download PDF

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Miles Stuart Congreve
Mark Pickworth
Benjamin Gerald Tehan
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: p es 0, 1 o 2; V es un enlace, Q1 es nitrógeno y Q2 es nitrógeno o carbono; o V se selecciona de NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquilo C1-3)-CH2 y Q1 y Q2 representan cada uno carbono; W es -Q3C(O)YCH2R4 o 1-oxa-2,4-diazol opcionalmente sustituido, en donde cuando W es 1-oxa-2,4-diazol, Q2 es carbono; Q3 es un enlace o un grupo -(Alk)q-NR6 donde Alk es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 0 o 1; y R6 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4 saturado; siempre que cuando Q2 sea nitrógeno y Q3 sea un grupo -(Alk)q- NR6, haya al menos dos átomos de carbono en línea entre Q2 y NR6 y siempre que cuando Q3 sea un enlace, Q2 es nitrógeno; X1 y X2 son grupos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que juntos contienen un total de uno a nueve átomos de carbono y que se unen entre sí de manera que la unidad estructural: **(Ver fórmula)** forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico; Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1, 2 o 3 miembros heteroátomos del anillo seleccionados entre O, N y S, en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o Q4 forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q5; Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas del mismo, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q4; Y es CH u O; R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y R5 es flúor o un grupo hidrocarburo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos que tienen actividad como moduladores de los receptores muscarínicos Mi y/o M4 en el tratamiento de enfermedades y dolores del SNC
Esta invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor muscarínico Mi o de los receptores Mi y M4 y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores muscarínicos Mi o Mi y M4. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos terapéuticos de los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se han clonado cinco subtipos de mAChR, Mi a M5. El mAChR de Mi se expresa predominantemente postsinápticamente en la corteza, el hipocampo, el cuerpo estriado y el tálamo; Los mAChR M2 se encuentran predominantemente en el tronco encefálico y el tálamo, aunque también en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado, donde residen en las terminales sinápticas colinérgicas (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Sin embargo, los M2 mAChR también se expresan periféricamente en el tejido cardíaco (donde median en la inervación vagal del corazón) y en músculos lisos y las glándulas exocrinas. Los mAChR de M3 se expresan a un nivel relativamente bajo en el SNC, pero se expresan ampliamente en el músculo liso y los tejidos glandulares, como las glándulas sudoríparas y salivales (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
Los receptores muscarínicos del sistema nervioso central, especialmente el mAChR Mi , juegan un papel crítico en la mediación del procesamiento cognitivo superior. Las enfermedades asociadas con deficiencias cognitivas, como la enfermedad de Alzheimer, se acompañan de la pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal (Whitehouse et al., i982 Science). En la esquizofrenia, que también tiene el deterioro cognitivo como un componente importante del cuadro clínico, la densidad de mAChR se reduce en la corteza prefrontal, el hipocampo y el putamen caudado de los sujetos esquizofrénicos (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Además, en modelos animales, el bloqueo o daño de las vías colinérgicas centrales da como resultado déficits cognitivos profundos y se ha demostrado que los antagonistas de mAChR no selectivos inducen efectos psicotomiméticos en pacientes psiquiátricos. La terapia de sustitución colinérgica se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han demostrado eficacia frente al deterioro cognitivo sintomático en la clínica, pero dan lugar a eventos adversos que limitan la dosis como resultado de la estimulación de los mAChR periféricos M2 y M3, incluida la motilidad gastrointestinal alterada, bradicardia, náuseas y vómitos (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Los esfuerzos de descubrimiento adicionales se han dirigido a la identificación de agonistas directos de mAChR de Mi con el objetivo de inducir mejoras selectivas en la función cognitiva con un perfil de efectos adversos favorable. Tales esfuerzos dieron como resultado la identificación de una variedad de agonistas, ejemplificados por compuestos como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina y cevimelina. Se ha demostrado que muchos de estos compuestos son muy eficaces en modelos preclínicos de cognición tanto en roedores como en primates no humanos. La milamelina ha demostrado eficacia frente a los déficits inducidos por escopolamina en la memoria de trabajo y espacial en roedores; la sabcomelina mostró eficacia en una tarea de discriminación visual de objetos en titíes y la xanomelina invirtió los déficits inducidos por antagonistas de mAChR en el rendimiento cognitivo en un paradigma de evitación pasiva.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común (26.6 millones de personas en todo el mundo en 2006) que afecta a los ancianos, lo que da como resultado una pérdida profunda de la memoria y una disfunción cognitiva. La etiología de la enfermedad es compleja, pero se caracteriza por dos patologías cerebrales distintivas: agregados de placas amiloides, compuestas en gran parte por péptido p-amiloide (Ap), y ovillos neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. Se cree que la acumulación de Ap es la característica central en la progresión de la EA y, como tal, muchas terapias putativas para el tratamiento de la EA se dirigen actualmente a la inhibición de la producción de Ap. El Ap se deriva de la escisión proteolítica de la proteína precursora de amiloide unida a la membrana (APP). La APP se procesa por dos rutas, no amiloidogénica y amiloidogénica. La escisión de APP por la Y-secretasa es común a ambas vías, pero en la primera, la APP es escindida por una asecretasa para producir APPa soluble. Sin embargo, en la ruta amiloidogénica, la p-secretasa escinde la APP para producir APPp soluble y también Ap. Los estudios in vitro han demostrado que los agonistas de mAChR pueden promover el procesamiento de APP hacia la vía soluble no amiloidogénica. Los estudios in vivo mostraron que el agonista de mAChR, AF267B, alteró la patología similar a una enfermedad en el ratón transgénico 3xTgAD, un modelo de los diferentes componentes de la enfermedad de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). Se ha demostrado que el agonista de mAChR cevimelina produce una reducción pequeña, pero significativa, de los niveles de Ap en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con Alzheimer, demostrando así una potencial eficacia modificadora de la enfermedad (Nitsch et al., 2000 Neurol).
Los estudios preclínicos han sugerido que los agonistas de mAChR muestran un perfil de tipo antipsicótico atípico en una variedad de paradigmas preclínicos. El agonista mAChR, xanomelina, revierte una serie de comportamientos mediados por la dopamina, incluida la locomoción inducida por anfetamina en ratas, la escalada inducida por apomorfina en ratones, el giro impulsado por agonista de dopamina en ratas unilaterales lesionadas con 6-OH-DA y el malestar motor inducido por anfetaminas en monos (sin responsabilidad EPS). También se ha demostrado que inhibe A10, pero no A9, la activación de las células de dopamina y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el nucleus accumbens, pero no en el cuerpo estriado de ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev).
La xanomelina, la sabcomelina, la milamelina y la cevimelina han avanzado todas a diversas etapas de desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o esquizofrenia. Los estudios clínicos de fase II con xanomelina demostraron su eficacia frente a varios dominios de síntomas cognitivos, que incluyen alteraciones del comportamiento y alucinaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este compuesto también se evaluó en un pequeño estudio de fase II de esquizofrénicos y produjo una reducción significativa de los síntomas positivos y negativos en comparación con el control con placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Sin embargo, en todos los estudios clínicos, la xanomelina y otros agonistas de mAChR relacionados han mostrado un margen de seguridad inaceptable con respecto a los eventos adversos colinérgicos, que incluyen náuseas, dolor gastrointestinal, diahorrea, diaforesis (sudoración excesiva), sialorrea (salivación excesiva), síncope y bradicardia.
Los receptores muscarínicos están implicados en el dolor central y periférico. El dolor se puede dividir en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo tiene una importante función protectora para mantener al organismo a salvo de los estímulos que pueden producir daño tisular; sin embargo, se requiere el manejo del dolor posquirúrgico. El dolor inflamatorio puede ocurrir por muchas razones que incluyen daño tisular, respuesta autoinmune e invasión de patógenos y se desencadena por la acción de mediadores inflamatorios como neuropéptidos y prostaglandinas que dan como resultado inflamación y dolor neuronal. El dolor neuropático se asocia con sensaciones dolorosas anormales ante estímulos no dolorosos. El dolor neuropático está asociado con una serie de enfermedades/traumas diferentes, como lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, diabetes (neuropatía diabética), infección viral (como VIH o herpes). También es común en el cáncer como resultado de la enfermedad o como efecto secundario de la quimioterapia. Se ha demostrado que la activación de los receptores muscarínicos es analgésica en varios estados de dolor mediante la activación de los receptores en la médula espinal y los centros de dolor superiores en el cerebro. Se ha demostrado que el aumento de los niveles endógenos de acetilcolina a través de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, la activación directa de los receptores muscarínicos con agonistas o moduladores alostéricos tienen actividad analgésica. Por el contrario, el bloqueo de los receptores muscarínicos con antagonistas o el uso de ratones bloqueados aumenta la sensibilidad al dolor. La evidencia del papel del receptor M1 en el dolor es revisada por D. F. Fiorino and M. Garcia-Guzman, 2012.
Más recientemente, se ha identificado un pequeño número de compuestos que muestran una selectividad mejorada para el subtipo mAChR M1 sobre los subtipos mAChR expresados periféricamente (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). A pesar de los niveles aumentados de selectividad frente al subtipo mAChR M3, algunos de estos compuestos retienen una actividad agonista significativa tanto en este subtipo como en el subtipo mAChR M2. Aquí describimos una serie de compuestos que inesperadamente muestran altos niveles de selectividad para el mAChR M1 sobre los subtipos de receptores M2 y M3.
El documento WO2016/147011 describe compuestos espirocíclicos como agonistas del receptor muscarínico M1 y/o receptor M4.
La invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M1 y/o M4. Más particularmente, la invención proporciona compuestos que exhiben selectividad por el receptor M1 en relación con los subtipos de receptores M2, M3 y M4. Los compuestos alternativos de la invención exhiben selectividad para los receptores M1 y M4 en relación con los subtipos de receptores M2 y M3. La invención se define mediante las reivindicaciones. La invención proporciona un compuesto de fórmula (1):
Figure imgf000003_0001
o una sal del mismo, en donde:
p es 0 , 1 o 2 ;
V es un enlace, Q1 es nitrógeno y Q2 es nitrógeno o carbono; o V se selecciona de NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquilo C1-3)-CH2 y Q1 y Q2 representan cada uno carbono;
W es -Q3C(O)YCH2R4 o 1-oxa-2,4-diazol opcionalmente sustituido, en donde cuando W es 1-oxa-2,4-diazol, Q2 es carbono;
Q3 es un enlace o un grupo -(Alk)q-NR6 donde Alk es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 0 o 1; y R6 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4 saturado; siempre que cuando Q2 sea nitrógeno y Q3 sea un grupo -(Alk)q-NR6, haya al menos dos átomos de carbono en línea entre Q2 y NR6 y siempre que cuando Q3 sea un enlace, Q2 sea nitrógeno;
X1 y X2 son grupos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que juntos contienen un total de uno a nueve átomos de carbono y que se unen entre sí de manera que la unidad estructural:
Figure imgf000004_0001
forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico;
Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1, 2 o 3 miembros heteroátomos del anillo seleccionados entre O, N y S, en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o Q4 forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q5;
Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas del mismo, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q4;
Y es CH u O;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y
R5 es flúor o un grupo hidrocarburo C1-4.
En una realización (Realización 1.1), la divulgación proporciona un compuesto de fórmula (1):
Figure imgf000004_0002
o una sal del mismo, en donde:
p es 0 , 1 o 2 ;
V se selecciona de un enlace, NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquilo C1-3)-CH2;
Q1 y Q2 son cada uno nitrógeno o carbono; con la condición de que al menos uno de Q1 o V comprenda un átomo de nitrógeno;
W es -Q3C(O)YCH2R4 o un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido, en donde cuando W es un grupo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido, Q2 es carbono;
Q3 es un enlace o un grupo -(Alk)q-NR6 donde Alk es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 0 o 1; y R6 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4 saturado; siempre que cuando Q2 sea nitrógeno y Q3 sea un grupo -(Alk)q-NR6, haya al menos dos átomos de carbono en línea entre Q2 y NR6 y siempre que cuando Q3 sea un enlace, Q2 sea nitrógeno;
X1 y X2 son grupos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que juntos contienen un total de uno a nueve átomos de carbono y que se unen entre sí de manera que la unidad estructural:
Figure imgf000005_0001
forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico;
Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1,2 o 3 miembros de anillo heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q5;
Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas del mismo, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q4;
Y es CH u O;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y
R5 es flúor o un grupo hidrocarburo C1-4.
Los compuestos particulares de fórmula (1) son como se definen en las Realizaciones 1.2 a 1.168 expuestas a continuación.
1.2 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1, en donde Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido; anillos heterocíclicos aromáticos de seis miembros opcionalmente sustituidos que contienen 1, 2 o 3 miembros del anillo de nitrógeno; y anillos heterocíclicos aromáticos de cinco miembros opcionalmente sustituidos que contienen 1, 2 o 3 miembros de anillo heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
1.3 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.2, en donde Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido; anillos heterocíclicos aromáticos de seis miembros opcionalmente sustituidos que contienen 1 o 2 miembros del anillo de nitrógeno; y anillos heterocíclicos aromáticos de cinco miembros opcionalmente sustituidos que contienen 1 o 2 miembros de anillo heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
1.4 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.3, en donde Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido; anillos heterocíclicos aromáticos de seis miembros opcionalmente sustituidos que contienen 1 miembro de anillo de nitrógeno; y anillos heterocíclicos aromáticos de cinco miembros opcionalmente sustituidos que contienen 1 o 2 miembros de anillo heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
1.5 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.4, en donde Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido; imidazolilo opcionalmente sustituido; y tienilo opcionalmente sustituido.
1.6 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.5, en donde Q4 es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
1.7 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.6, en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino y un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.8 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.7, en donde el grupo heterocíclico o carbocíclico aromático de cinco o seis miembros Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino y un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde un átomo de carbono del grupo hidrocarburo puede opcionalmente ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S o formas oxidadas de los mismos, o dos átomos de carbono adyacentes del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un grupo X3C(X4) o C(X4)X3 donde X3 es O, S o N; y X4 es =O, =S o =N.
1.9 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.8, en donde el grupo heterocíclico o carbocíclico aromático de cinco o seis miembros Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino y un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde un átomo de carbono del grupo hidrocarburo puede opcionalmente ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S del mismo, o dos carbonos adyacentes Los átomos del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un grupo OC(=O), C(=O)O, N(C=O) o C(=O)N.
1.10 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.9 en donde el grupo heterocíclico o carbocíclico aromático de cinco o seis miembros Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino y un grupo hidrocarburo no aromático C1-8 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde un átomo de carbono del grupo hidrocarburo puede opcionalmente ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S de los mismos, o dos carbonos adyacentes Los átomos del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un grupo OC(=O), C(=O)O, N(C=O) o C(=O)N.
1.11 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.9, en donde el grupo heterocíclico o carbocíclico aromático de cinco o seis miembros Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino y un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde un átomo de carbono del grupo hidrocarburo puede opcionalmente ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S del mismo, o dos carbonos adyacentes Los átomos del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un grupo OC(=O), C(=O)O, N(C=O) o C(=O)N.
1.12 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.7, en donde el grupo hidrocarburo no aromático opcionalmente sustituido se selecciona de alquilo C1-5; alquenilo C2-5; alquinilo C2-5; grupos cicloalquilo C3-6 y cicloalquenilo C4-6; y cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, átomos de carbono de cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo opcionalmente se puede reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.13 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.6, en donde Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros sin sustituir.
1.14 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.13, en donde Q4 es un grupo fenilo o piridilo no sustituido.
1.15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.14, en donde Q5 se selecciona entre hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.16 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.15, en donde Q5 se selecciona entre hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.17 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.16, en donde Q5 se selecciona entre hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, en los que el alquilo C1-4 y el alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.18 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.17, en donde Q5 se selecciona entre hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; metilo, etilo y metoxi.
1.19 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.18 en donde Q5 es ciano.
1.20 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 en donde Q4 y Q5 forman un anillo espirocíclico heterocíclico de acuerdo con la fórmula (1a):
Figure imgf000007_0001
en donde Z es C o N;
R1 es H, COOR7, CONR7R8, SO2R7 o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 opcionalmente sustituido donde uno o más átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado de O, N o S;
R2 y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R3 se selecciona de hidrógeno u oxo;
R7 y R8 son independientemente H o un grupo hidrocarburo C1-4.
1.21 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.20 en donde R1 es H, COOR7, CONR7R8, SO2R7 o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
1.22 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.21 en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido seleccionado de CH2-COOR7, CH2-CONR7R7, CH2-SO2R7 CH2-CH2-COOR7, CH2-CH2-CONR7R8 o CH2-CH2-SO2R7.
1.23 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.22 en donde R1 es H, metilo, etilo, COOCH3, COOCH2CH3, SO2Me o CH2CONH2.
1.24 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.23 en donde R1 es H.
1.25 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.23 en donde R1 es metilo.
1.26 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.23 en donde R1 es SO2Me.
1.27 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.23 en donde R1 es CH2CONH2.
1.28 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.23 en donde R1 es COOCH2CH3.
1.29 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.28, en donde R2 y R2a se seleccionan independientemente entre hidrógeno; flúor; cloro; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.30 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.29 en donde R2 y R2a se seleccionan independientemente entre hidrógeno; flúor; cloro; ciano; hidroxi; amino; y un grupo alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.31 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.30, en donde R2 y R2a se seleccionan independientemente entre hidrógeno; flúor; cloro; ciano; hidroxi; amino; metilo, etilo, metoxi trifluorometoxi o etoxi.
1.32 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.31 en donde R2 y R2a se seleccionan independientemente entre hidrógeno; flúor; cloro; ciano; metilo o metoxi.
1.33 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.32 en donde R3 es H de manera que la posición del anillo marcada con R3 es CH2.
1.34 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.32 en donde R3 es oxo de manera que la posición del anillo marcada con R3 es C=O.
1.35 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.34 en donde Z es C.
1.36 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.35, en donde p es 0 o 1.
1.37 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.36 en donde p es 0.
1.38 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.36 en donde p es 1.
1.39 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1
Figure imgf000008_0001
1.38 en donde p es 0; o p es 1 y R5 selecciona de flúor y un grupo hidrocarburo C1-4 saturado.
1.40 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.39 en donde p es 0; o p es 1 y R5 se selecciona de flúor, alquilo
C1-3 y ciclopropilo.
1.41 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.39 en donde p es 0; o p es 1 y R5 se selecciona entre flúor y metilo.
1.42 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.41 en donde p es 0; o p es 1 y R5 es flúor.
1.43 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1
Figure imgf000008_0002
1.42 en donde V es un enlace. 1.44 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.43 en donde V es un enlace y Q1 es nitrógeno.
1.45 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.42, en donde V se selecciona entre
NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquilo C1-3) -CH2.
1.46 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.42 en donde V e 1.47 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a
Figure imgf000008_0003
1.42 en donde V e 1.48 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a
Figure imgf000008_0004
1.42 en donde V e 1.49 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.42 en donde V es N(alquilo C1 1.50 Un compuesto de acuerdo con una de las Realizaciones 1.1 a 1.49 en donde W es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido. Cuando W es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido, Q2 es carbono.
1.51 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.50, en donde W es 1-oxa-2,4-diazol opcionalmente sustituido.
1.52 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.50 o 1.51, en donde el grupo heteroarilo W está opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo C1-4 que, a su vez, está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor.
1.53 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.52, en donde el grupo heteroarilo W está opcionalmente sustituido con metilo, etilo o trifluorometilo.
1.54 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.53 en donde W se selecciona de los grupos W 1 a W3 que se muestran a continuación:
Figure imgf000008_0005
en donde "a" indica el punto de unión a Q2.
1.55 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.42 en donde W es -Q3C(O)YCH2R4.
1.56 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.55 en donde Y es O.
1.57 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.55 en donde Y es CH.
1.58 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.57 en donde Y es CH y R4 es CH-CH3 de manera que Y-R4 es CH=CH-CH3.
1.59 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.58, en donde R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-6 acíclico.
1.60 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.59 en donde R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-3acíclico.
1.61 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.60 en donde R4 es un grupo alquilo C1-3 o un grupo alquinilo C2-3.
1.62 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.61 en donde R4 se selecciona entre H, metilo, etilo, etinilo y 1-propinilo.
1.63 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.62 en donde Y-R4 es O-etilo, O-metilo o CH=CH-CH3.
1.64 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.63 en donde X1 y X2 juntos contienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, flúor, hidroxi, metilo, etilo y metoxi. Cuando X1 y X2juntos contienen cuatro átomos de carbono, el grupo puede no incluir opcionalmente 1-4 piperidina, que puede excluirse de cualquier reivindicación particular si es necesario.
1.65 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.64 en donde X1 y X2 juntos contienen cinco átomos de carbono.
1.66 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.64 en donde X1 y X2 juntos contienen seis átomos de carbono.
1.67 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.64 en donde X1 y X2 juntos contienen siete átomos de carbono.
1.68 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.45 a 1.64 en donde V se selecciona de NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquilo C1-3)-CH2 y Q1 y Q2 representan cada uno carbono.
1.69 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.45 a 1.64 en donde V es NH o NHCH2 y Q1 y Q2 representan cada uno carbono.
1.70 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 1.43 o 1.44 en donde Q1 y Q2 son ambos nitrógeno y Q3 es un enlace; o Q1 es nitrógeno, Q2 es carbono y Q3 es un grupo -(Alk)q-NR6.
1.71 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.70 en donde Q1 y Q2 son ambos nitrógeno y Q3 es un enlace.
1.72 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.70 en donde Q1 es nitrógeno, Q2 es carbono y Q3 es un grupo -(Alk)q-NR6.
1.73 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.71 en donde Q1 y Q2 junto con X1 y X2 forman un grupo bicíclico, un grupo diazepano opcionalmente sustituido o un grupo diazocano.
1.74 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.73 en donde Q1 y Q2 junto con X1 y X2 forman un grupo diazocano.
1.75 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.74 en donde el grupo diazocano es un grupo 1,5-diazocano. 1.76 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.73 en donde Q1 y Q2 junto con X1 y X2 forman un grupo diazepano opcionalmente sustituido.
1.77 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.74 en donde el grupo diazepano opcionalmente sustituido es un grupo 1,4-diazepano.
1.78 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.76 o 1.77 en donde el grupo diazepano está opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi.
1.79 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.73 en donde Q1 y Q2 junto con X1 y X2 forman un grupo bicíclico.
1.80 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.79 en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado.
1.81 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.79 en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico espirocíclico.
1.82 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.79, en donde el grupo bicíclico se selecciona de un grupo bicíclico condensado [4.2.0], un grupo bicíclico condensado [4.3.0], un grupo bicíclico condensado [3.3.0], un grupo bicíclico espirocíclico [4.5], un grupo bicíclico espirocíclico [3.4] y un grupo bicíclico espirocíclico [3.5].
1.83 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.82, en donde el grupo bicíclico se selecciona de un grupo bicíclico condensado [4.2.0], un grupo bicíclico condensado [4.3.0] y un grupo bicíclico condensado [3.3.0].
1.84 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.83 en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado [4.2.0].
1.85 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.84 en donde el grupo bicíclico condensado [4.2.0] es un grupo diazabiciclo[4.2.0]octano.
1.86 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.82 en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado [3.3.0] .
1.87 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.86, en donde el grupo bicíclico condensado [3.3.0] es un grupo hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol.
1.88 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.82 en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado [4.3.0] .
1.89 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.88 en donde el grupo bicíclico condensado [4.3.0] es un grupo octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina.
1.90 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.82, en donde el grupo bicíclico espirocíclico es un grupo bicíclico espirocíclico [3.4].
1.91 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.90 en donde el grupo bicíclico espirocíclico [3.4] es un grupo 2,6-diazaespiro[3.4]octano.
1.92 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.78 en donde el grupo bicíclico espirocíclico es un grupo bicíclico espirocíclico [3.5].
1.93 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.92 en donde el grupo bicíclico espirocíclico [3.5] es un grupo 2,7-diazaespiro[3.5]nonano.
1.94 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.78, en donde el grupo bicíclico espirocíclico es un grupo bicíclico espirocíclico [4.5].
1.95 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.91, en donde el grupo bicíclico espirocíclico [4.5] es un grupo 2,8-diazaespiro[4.5]decano.
1.96 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.72 en donde Q1 y Q2 junto con X1 y X2 forman un grupo monocíclico.
1.97 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.96 en donde el grupo monocíclico es pirrolidina o piperidina o grupo diazepano.
1.98 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.97 en donde el grupo piperidina es un grupo piperidin-1,4-diilo.
1.99 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.97 en donde el grupo piperidina es un grupo piperidin-1,3-diilo.
1.100 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.97 en donde el grupo pirrolidina es un grupo pirrolidina-1,3-diilo.
1.101 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.72 en donde Q1 y Q2junto con X1 y X2 forman un grupo bicíclico.
1.102 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.101 en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado.
1.103 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.101, en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico espirocíclico.
1.104 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.101, en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico con puente.
1.105 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.101 en donde el grupo bicíclico se selecciona de un grupo bicíclico condensado [3.1.0], un grupo bicíclico con puente [2.2.1], un grupo bicíclico con puente [2.2.2], un bicíclico espirocíclico [3.4] grupo, un grupo bicíclico espirocíclico [3.3] y un grupo bicíclico espirocíclico [2.3].
1.106 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.105, en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado [3.1.0].
1.107 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.106 en donde el grupo bicíclico condensado [3.1.0] es un grupo azabiciclo [3.1.0] hexano.
1.108 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.105 en donde el grupo bicíclico se selecciona de un grupo bicíclico con puente [2.2.1], un grupo bicíclico con puente [2.2.2].
1.109 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.108, en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico con puente [2.2.1] .
1.110 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.109 en donde el grupo bicíclico con puente [2.2.1] es un grupo azabiciclo[2.2.1]heptano.
1.111 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.108, en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico con puente [2.2.2].
1.112 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.111 en donde el grupo bicíclico con puente [2.2.2] es un grupo azabiciclo[2.2.2]octano.
1.113 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.105 en donde el grupo bicíclico se selecciona de un grupo bicíclico espirocíclico [3.4], un grupo bicíclico espirocíclico [3.3] y un grupo bicíclico espirocíclico [2.3].
1.114 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.113, en donde el grupo bicíclico espirocíclico es un grupo bicíclico espirocíclico[3.4].
1.115 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.114, en donde el grupo bicíclico espirocíclico [3.4] es un grupo 7-azaespiro[3.4]octano.
1.116 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.113, en donde el grupo bicíclico espirocíclico es un grupo bicíclico espirocíclico [3.3].
1.117 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.116 en donde el grupo bicíclico espirocíclico [3.3] es un grupo 6-azaespiro[3.3]heptano.
1.118 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.113, en donde el grupo bicíclico espirocíclico es un grupo bicíclico espirocíclico [2.3].
1.119 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.118, en donde el grupo bicíclico [2.3] espirocíclico es un grupo 5-azaespiro[2.3]hexano.
1.120 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.96 a 1.119 en donde q es 1.
1.121 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.120 en donde Alk es un grupo CH2.
1.122 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.96 a 1.119 en donde q es 0.
1.123 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.96 a 1.119 en donde R6 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4.
1.124 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.123 en donde R6 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-2.
1.125 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.124 en donde R6 es hidrógeno o un grupo metilo.
1.126 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.125 en donde R6 es hidrógeno.
1.127 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.125 en donde R6 es un grupo metilo.
1.128 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.69 en donde Q1 y Q2 junto con X1 y X2 forman un grupo monocíclico.
1.129 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.128 en donde el grupo monocíclico es un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
1.130 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.129 en donde el grupo monocíclico es un grupo ciclopropilo. 1.131 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.129 en donde el grupo monocíclico es un grupo ciclobutilo. 1.132 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.129 en donde el grupo monocíclico es un grupo ciclopentilo. 1.133 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.129 en donde el grupo monocíclico es un grupo ciclohexilo. 1.134 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.128 a 1.133 en donde V es NH.
1.135 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.128 a 1.133 en donde V es NHCH2. 1.136 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.135 en donde la unidad estructural: se selecciona de los grupos A a GG a continuación:
Ċ
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
1.137 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.1 que tiene la fórmula (2):
Figure imgf000013_0002
Q6 es halógeno, metilo, ciano o metoxi;
R9 se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxi, metilo, etilo y metoxi;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y R6 es hidrógeno o alquilo C1-4.
1.138 Un compuesto de fórmula (3):
Figure imgf000013_0003
o una sal del mismo, en donde:
Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos que contiene 0, 1, 2 o 3 miembros heteroátomos del anillo seleccionados entre O, N y S;
Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R9 se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxi, metilo, etilo y metoxi;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y R6 es hidrógeno o alquilo C1-4.
1.139 Un compuesto de acuerdo con la fórmula (3) en donde Q4 y el anillo de pirrolidina están en una orientación relativa cis.
1.140 Un compuesto de acuerdo con 1.138 o 1.139 en donde Q4 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido.
1.141 Un compuesto de acuerdo con 1.140 en donde Q4 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo 2-piridilo opcionalmente sustituido.
1.142 Un compuesto de acuerdo con 1.138 en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; y Ra-Rb; en donde:
Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, S, SO, SO2 o NRc;
Rb se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S o por un grupo seleccionado de CO, X1C(X2), C(X2)X1, SO y SO2;
Rc es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4;
X1 es O, S o NRc; y
X2 es =O, =S o =NRc.
1.143 Un compuesto de acuerdo con 1.138 en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes Q6 seleccionados entre flúor; cloro; bromo; alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y alcoxicarbonilo C1-5.
1.144 Un compuesto de acuerdo con 1.143 en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con un solo sustituyente Q6 seleccionado entre flúor; cloro; metilo y metoxi.
1.145 Un compuesto de acuerdo con uno de 1.138 a 1.144 en donde Q5 se selecciona entre ciano y alcoxicarbonilo C1-2.
1.146 Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 1.138 a 1.145 en donde R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y flúor.
1.147 Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 1.138 a 1.146 en donde R4 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; alcoxi C1-2; alquilo C1-3 y alquinilo C2-3.
1.148 Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de 1.138 a 1.147 en donde R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo.
1.149 Un compuesto de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el compuesto se selecciona entre: [(3S)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(2-fluorofenil)cidohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-3-fluorofenil)cidohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(2-metilfenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(3-metilfenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-(3-clorofenil)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(3-metoxifenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(piridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(piridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[trans-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-(5-cloropindin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(4-metilpiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(4-metilpiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
[(3S)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il] metilcarbamato de etilo;
[(3R)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il]metilcarbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il} metilcarbamato de etilo.
1.150 Un compuesto de fórmula (4):
Figure imgf000015_0001
o una sal del mismo, en donde:
Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos que contiene 0, 1, 2 o 3 miembros heteroátomos del anillo seleccionados entre O, N y S;
Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R9 se selecciona de hidrógeno, flúor, hidroxi y metoxi; y
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y formas oxidadas de los mismos.
1.151 Un compuesto de acuerdo con la fórmula 4 en donde Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo opcionalmente sustituido; piridilo opcionalmente sustituido; imidazolilo opcionalmente sustituido; y tienilo opcionalmente sustituido.
1.152 Un compuesto de acuerdo con 1.102 o 1.103 en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; y Ra-Rb; en donde:
Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, S, SO, SO2 o NRc;
Rb se selecciona de hidrógeno y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N y S o por un grupo seleccionado de CO, X1C(X2), C(X2)X1, SO y SO2;
Rc es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4;
X1 es O, S o NRc; y
X2 es =O, = S o =NRc.
1.153 Un compuesto de acuerdo con 1.104 en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes Q6 seleccionados entre flúor; cloro; bromo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y alcoxi C1-4.
1.154 Un compuesto de acuerdo con 1.102 en donde Q4 se selecciona de:
fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor; cloro; bromo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y alcoxi C1-4;
piridilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre flúor; cloro; bromo; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; alcoxi C1-4; y alcoxicarbonilo C1-4;
tienilo; e
imidazolilo que no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4.
1.155 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.150 a 1.154, en donde Q5 se selecciona entre hidrógeno, ciano y alcoxicarbonilo C1-2.
1.156 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1.150 a 1.155, en donde R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y flúor.
1.157 Un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1.149 a 1.155, en donde R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alquinilo C2-3.
1.158 Un compuesto de acuerdo con 1.157 en donde R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluorometilo, etinilo y propinilo.
1.159 Un compuesto de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el compuesto se selecciona de:
4-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(2-clorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(3-clorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(4-clorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(2-metilfenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(3-metilfenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(4-metoxifenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-{4-ciano-4-[2-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(piridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(piridin-4-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(3-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(4-metilpiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(5-fluoropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-cloropindin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-bromopindin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-metilpmdin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-metoxipiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-dano-4-(5-etoxipiridin-2-N)ddohexN]-1,4-diazepan-1-carboxNato de etilo;
-{4-ciano-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(6-metilpiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-{4-ciano-4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-ciano-4-(tiofen-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-6-hidroxi-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de metilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-fluoroetilo;
-[4-ciano-4-(piridin-4-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de but-2-in-1-ilo;
-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de prop-2-in-1-ilo;
-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de but-2-in-1-ilo;
-[4-(metoxicarbonil)-4-fenilciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(3-cloropiridin-2-il)-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo.
.160 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.135 en donde Z es C.
.161 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.135 en donde un solo Z es N. .162 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.112 que tiene la fórmula (5a), (5b), (5c) o (5d):
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
o una sal del mismo, en donde:
p es 0, 1 o 2;
Q1 y Q2 son cada uno nitrógeno o carbono; siempre que al menos uno de Q1 y Q2 sea nitrógeno;
Q3 es un enlace o un grupo -(Alk)q-NR6 donde Alk es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 0 o 1; y R6 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4 saturado; siempre que cuando Q2 sea nitrógeno y Q3 sea un grupo -(Alk)q-NR6, haya al menos dos átomos de carbono en línea entre Q2 y NR6 y siempre que cuando Q3 sea un enlace, Q2 sea nitrógeno;
X1 y X2 son grupos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que juntos contienen un total de tres a nueve átomos de carbono y que se unen entre sí de manera que la unidad estructural:
Figure imgf000018_0002
forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico;
R1 es H, OH, COOR7, CONR7R8, SO2R7 o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 opcionalmente sustituido en donde uno o más átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre O, N o S; R2 se selecciona de hidrógeno; halógeno ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R3 se selecciona de hidrógeno u oxo;
Y es CH u O;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R5 es flúor o un grupo hidrocarburo C1-4; y
R7 y R8 son independientemente H o un grupo hidrocarburo C1-4.
1.163 Un compuesto que tiene la fórmula (6)
Figure imgf000019_0001
o una sal del mismo, en donde:
p es 0, 1 o 2;
V se selecciona de un enlace, NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquil Ci -3)-CH2;
Q1 es nitrógeno o carbono; con la condición de que al menos uno de Q1 o V comprenda un átomo de nitrógeno; X1 y X2 son grupos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que juntos contienen un total de uno a nueve átomos de carbono y que se unen entre sí de manera que la unidad estructural:
Figure imgf000019_0002
Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituidos que contiene 0, 1,2 o 3 miembros de anillo heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q5;
Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas del mismo, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q4; R10 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor; y R5 es flúor o un grupo hidrocarburo C1-4.
1.164 Un compuesto de acuerdo con cualquier realización anterior, en donde el compuesto se selecciona entre: [(3S)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(7'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(6'-metil-2'-oxo-1', 2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(4'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(6'-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5'-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(6'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo
[(3R)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo;
[(3S)-1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
4-{(3S)-3-[(etoxicarbonil)amino]pirrolidin-1-il}-2'-oxospiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H) carboxilato de etilo;
{(3S)-1-[1'-(2-amino-2-oxoetil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il]pirrolidina-3-il}carbamato de etilo; [(3S)-1-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5-doro-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-b]pindin]-4-il)pin'olidina-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo; [(3S)-1-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-c]pindin]-4-il)pirrolidina-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[3,2-b]pindin]-4-il)pirrolidina-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[3,2-b]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo;
[1-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pipendin-4-il]carbamato de etilo;
{[1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)piperidin-4-il]metil}carbamato de etilo;
4-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de metilo;
4-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(4-butanoil-1,4-diazepan-1-il)espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-{4-[(2E)-but-2-enoil]-1,4-diazepan-1-il}espiro [ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-(7-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(6'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(4'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(6-fluoro-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5-fluoro-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(6'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(6'-ciano-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5'-dano-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5'-cloro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-b]pindin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[1'-(metilsulfonil)-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-[1'-(metilsulfonil)-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-c]pindin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro [ciclohexano-1,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro [ciclohexano-1,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pimdo[3,2-b]pindin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 6-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-2,6-diazaespiro[3,4]odano-2-carboxilato de etilo;
8-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo;
4-[2-(etoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-2'-oxospiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-carboxilato de etilo;
8-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo;
7-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0] octano-3-carboxilato de etilo;
5-(4-ciano-4-fenilciclohexil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirroM(2H)-carboxilato de etilo;
1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de etilo;
3- (4-ciano-4-fenilciclohexil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano-7-carboxilato de etilo;
(4aS,7aS)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-carboxilato de etilo;
4- {[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino}-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo;
4-{[(1R,3S)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino}-1-fenilciclohexanocarbonitrilo;
1-fenil-4-{6-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-azaespiro[3.3]hept-2-il}ciclohexanocarbonitrilo;
4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-1-fenilciclohexanocarbonitrilo;
1-(2-fluorofenil)-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]ciclohexanocarbonitrilo;
1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]ciclohexanocarbonitrilo;
1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]ciclohexanocarbonitrilo;
4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-1-(5-metilpiridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo;
4-[(3R)-3-(3-metiM,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metoxi-4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metil-4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6'-metil-4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-({[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]metil}amino)espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-({(1R,3S)-3-[3-(tnfluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopentil}amino)espiro[ciclohexano-1,3-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metil-4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopentil}amino)espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6'-metil-4-{[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)cidopentil]amino}espiro[cidohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4- [6-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaespiro[3.3]hept-2-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5 - metil-4-[2-(3-metiM,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]espiro[ciclohexano-1,3-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metoxi-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-[2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-({[2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]metil}amino)-1-fenilcidohexanocarbonitrilo;
1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopentil}amino)ciclohexanocarbonitrilo; 1-(5-metilpiridin-2-il)-4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopentil}amino)cidohexanocarbonitrilo. 1.165 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.164 que tiene un peso molecular de menos de 550, por ejemplo, menos de 500, o menos de 450.
1.166 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.165 que está en forma de sal. 1.167 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.166 en donde la sal es una sal de adición de ácido.
1.168 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.166 o la Realización 1.167, en donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Definiciones
En esta solicitud, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El término "tratamiento", en relación con los usos de los compuestos de fórmula (1), se utiliza para describir cualquier forma de intervención en la que se administra un compuesto a un sujeto que padece o corre el riesgo de padecerlo o potencialmente en riesgo de padecer la enfermedad o trastorno en cuestión. Por tanto, el término "tratamiento" cubre tanto el tratamiento preventivo (profiláctico) como el tratamiento en donde se muestran síntomas medibles o detectables de la enfermedad o trastorno.
El término "cantidad terapéutica efectiva" como se usa en este documento (por ejemplo, en relación con métodos de tratamiento de una enfermedad o afección) se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, si la afección es dolor, entonces la cantidad terapéutica efectiva es una cantidad suficiente para proporcionar el nivel deseado de alivio del dolor. El nivel deseado de alivio del dolor puede ser, por ejemplo, la eliminación completa del dolor o una reducción de la gravedad del dolor.
En la fórmula (1), X1 y X2 son grupos de hidrocarburos saturados que juntos contienen un total de cuatro a nueve átomos de carbono y que se unen de manera que la unidad estructural:
Figure imgf000022_0001
forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. El término "sistema de anillo bicíclico como se usa aquí en el contexto de X1 y X2 incluye sistemas bicíclicos fusionados, sistemas bicíclicos con puentes y sistemas espirocíclicos que contienen dos anillos enlazados.
Los sistemas de anillos bicíclicos se pueden caracterizar aquí según el número de átomos en cada anillo. Por ejemplo, el término "sistema de anillo espirocíclico 4.5" puede usarse para definir un sistema de anillo espirocíclico en donde un anillo contiene 4 miembros del anillo y el otro anillo contiene 5 miembros del anillo, por ejemplo, un sistema de anillo como:
Figure imgf000022_0002
De manera similar, el término "grupo bicíclico condensado 4.6" puede usarse para definir un sistema de anillo condensado en donde un anillo contiene 4 miembros del anillo y el otro anillo contiene 6 miembros del anillo, por ejemplo, un sistema de anillo como:
Figure imgf000022_0003
El término "grupo hidrocarburo no aromático" (como en "grupo hidrocarburo no aromático C1-10" o "grupo hidrocarburo no aromático C1-5 acíclico" se refiere a un grupo que consta de átomos de carbono e hidrógeno y que no contiene anillos aromáticos. El grupo hidrocarburo puede estar completamente saturado o puede contener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono, o mezclas de dobles y triples enlaces. El grupo hidrocarburo puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada o puede consistir en un grupo cíclico o contenerlo, por lo que el término hidrocarburo no aromático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, etc.
Los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se usan en su sentido convencional (por ejemplo, como se define en el Libro de Oro de la IUPAC) a menos que se indique lo contrario.
El término "cicloalquilo" como se usa en este documento, donde el número especificado de átomos de carbono lo permite, incluye grupos cicloalquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y grupos bicíclicos y tricíclicos. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puentes tales como bicicloheptano, biciclooctano y adamantano.
En las definiciones de grupos R anteriores, cuando se indique, uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo no aromático pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos. Se apreciará que cuando un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo, las valencias más bajas de los heteroátomos en comparación con el carbono significan que se unirán menos átomos a los heteroátomos de los que se habrían unido al átomo de carbono que se ha reemplazado. Así, por ejemplo, la sustitución de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH2 por oxígeno (valencia de dos) significará que la molécula resultante contendrá dos átomos de hidrógeno menos y la sustitución de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH2 por nitrógeno (valencia de tres) significará que la molécula resultante contendrá un átomo de hidrógeno menos.
Los ejemplos de reemplazos de heteroátomos para átomos de carbono incluyen el reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2- con oxígeno o azufre para dar un éter -CH2-O-CH2- o tioéter -CH2-S-CH2-, sustitución de un átomo de carbono en un grupo CH2-CEC-H con nitrógeno para dar un grupo nitrilo (ciano) CH2-CEN, sustitución de un átomo de carbono en un grupo -CH2-CH2-CH2- con C=O para dar una cetona -CH2-C(O)-CH2-, sustitución de un átomo de carbono en un grupo -CH2-CH2-CH2- con S=O o SO2 para dar un sulfóxido -CH2-S(O)-CH2- o sulfona -CH2-S(O)2-CH2-, reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2 con C(O)NH para dar una amida -CH2-CH2-C(O)-NH -, reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2- con nitrógeno para dar una amina -CH2-NH-CH2-, y reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH2-CH2-CH2- con C(O)O para dar un éster (o ácido carboxílico) -CH2-CH2-C(O)-O-. En cada uno de estos reemplazos, debe permanecer al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo.
Sales
Muchos compuestos de fórmula (1) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales de adición ácida o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta descripción, y las referencias a compuestos de fórmula (1) incluyen las formas de sal de los compuestos como se definen en las Realizaciones 1.166 a 1.168.
Las sales son típicamente sales de adición ácida.
Las sales de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básico o ácido mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con la base o el ácido apropiados. en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Las sales de adición ácida (como se define en la Realización 1.167) se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición ácida comprendidas en la Realización 1.167 incluyen mono o disales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactarico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohálicos (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), ácidos isetiónico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-) -L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiocianico, p-toluenosulfónico, undecilénico y valérico, así como amino aciladoácidos y resinas de intercambio catiónico.
Cuando los compuestos de fórmula (1) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, por reacción con un agente alquilante según métodos bien conocidos por el experto. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (1).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono o disales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., 1977, Pharmaceutically Acceptable Salts, J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermedias que luego se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la divulgación.
Estereoisómeros
Los estereoisómeros son moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos enlazados pero que difieren sólo en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio. Los estereoisómeros pueden ser, por ejemplo, isómeros geométricos o isómeros ópticos.
Isómeros geométricos
Con isómeros geométricos, la isomería se debe a las diferentes orientaciones de un átomo o grupo alrededor de un doble enlace, como en la isomería cis y trans (Z y E) alrededor de un doble enlace carbono-carbono, o isómeros cis y trans alrededor de un enlace amida, o syn y antiisomería alrededor de un doble enlace carbono-nitrógeno (por ejemplo, en una oxima), o isomería rotacional alrededor de un enlace donde hay rotación restringida, o isomería cis y trans alrededor de un anillo tal como un anillo cicloalcano.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.200), la divulgación proporciona un isómero geométrico de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168.
Isómeros ópticos
Cuando los compuestos de fórmula contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos incluyen todas sus formas ópticas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.201) la divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168 que contiene un centro quiral.
Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y l) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold and Prelog, véase Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y véase también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos pueden separarse mediante varias técnicas que incluyen cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales como el ácido (+)-tartárico, el ácido (-)-piroglutámico, el ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, (+) ácido mandélico, ácido (-)-málico y (-)- canforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial y luego disociando las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.
Cuando los compuestos de la invención existen como dos o más formas ópticas isoméricas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por tanto, en determinadas circunstancias, puede ser deseable utilizar como agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros, o sólo uno de una pluralidad de diastereoisómeros.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.202), la divulgación proporciona composiciones que contienen un compuesto de acuerdo con la Realización 1.201 que tiene uno o más centros quirales, en los que al menos el 55% (por ejemplo, al menos el 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la Realización 1.201 está presente como un único isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero).
En una realización general (Realización 1.203), el 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto (o compuesto para uso) de la Realización 1.201 está presente como un único isómero óptico.
Por ejemplo, en una realización (Realización 1.204), el compuesto está presente como un enantiómero único.
En otra realización (Realización 1.205), el compuesto está presente como un solo diastereoisómero.
La divulgación también proporciona mezclas de isómeros ópticos, que pueden ser racémicos o no racémicos. Por lo tanto, la divulgación proporciona:
1.206 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.131 que está en forma de una mezcla racémica de isómeros ópticos.
1.207 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.131 que está en forma de una mezcla no racémica de isómeros ópticos.
Isótopos
Los compuestos pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.
De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo tal como un grupo etilo también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo está en forma de un isótopo de deuterio o tritio, por ejemplo, como en un grupo etilo en donde los cinco átomos de hidrógeno están en forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la invención (Realización 1.208), el compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.207 no contiene isótopos radiactivos. Estos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra realización (Realización 1.209), sin embargo, el compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.207 puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Solvatos
Los compuestos de fórmula (1) como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.209 pueden formar solvatos. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable no tóxico (denominado a continuación disolvente solvatante). Ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o una mezcla de disolventes que contienen el disolvente solvatante. Se puede determinar si se ha formado o no un solvato en un caso dado sometiendo cristales del compuesto a análisis usando técnicas conocidas y estándar como el análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X. Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particularmente preferidos son los hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
Por consiguiente, en las realizaciones adicionales 1.301 y 1.302, la invención proporciona:
1.301 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.209 en forma de solvato.
1.302 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.301 en donde el solvato es un hidrato.
Para una discusión más detallada de los solvatos y los métodos usados para fabricarlos y caracterizarlos, véase Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, publicado por SSCI, Inc ofW est Lafayette, IN, EE.UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Alternativamente, en lugar de existir como un hidrato, el compuesto de la invención puede ser anhidro. Por tanto, en otra realización (Realización 1.303), la invención proporciona un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.209 en forma anhidra (por ejemplo, forma cristalina anhidra).
Formas cristalinas y amorfas
Los compuestos de cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.303 pueden existir en un estado cristalino o no cristalino (por ejemplo, amorfo). Si un compuesto existe o no en estado cristalino se puede determinar fácilmente mediante técnicas estándar como la difracción de rayos X en polvo (XRPD). Los cristales y sus estructuras cristalinas se pueden caracterizar utilizando una serie de técnicas que incluyen cristalografía de rayos X de cristal único, difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectroscopía de infrarrojos, por ejemplo, espectroscopía infrarroja con transformadas de Fourier (FTIR). El comportamiento de los cristales en condiciones de humedad variable se puede analizar mediante estudios gravimétricos de sorción de vapor y también mediante XRPD. La determinación de la estructura cristalina de un compuesto se puede realizar mediante cristalografía de rayos X que se puede realizar de acuerdo con métodos convencionales como los descritos en este documento y como se describe en Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H.L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti and M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0-19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta técnica implica el análisis e interpretación de la difracción de rayos X de monocristales. En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que normalmente existe en forma cristalina no existe y las posiciones de las moléculas entre sí en la forma amorfa son esencialmente aleatorias, véase, por ejemplo, Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
En consecuencia, en otras realizaciones, la invención proporciona:
1.401 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.303 en forma cristalina.
1.402 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.303 que es:
(a) de 50% a 100% cristalino, y más particularmente es al menos 50% cristalino, o al menos 60% cristalino, o al menos 70% cristalino, o al menos 80% cristalino, o al menos 90% cristalino, o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99.5% cristalino, o al menos 99.9% cristalino, por ejemplo 100% cristalino.
1.403 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.303 que está en forma amorfa.
Profármacos
Los compuestos de la divulgación tal como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168 pueden presentarse en forma de profármaco. Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto biológicamente activo de fórmula (1), como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Dichos ésteres pueden formarse mediante esterificación, por ejemplo, de cualquier grupo hidroxilo presente en el compuesto original con, cuando sea apropiado, protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto original, seguido de desprotección si es necesario.
Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.500), la divulgación proporciona un profármaco de un compuesto como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168 en donde el compuesto contiene un grupo funcional que se puede convertir en condiciones fisiológicas para formar un grupo hidroxilo o un grupo amino.
Complejos y clatratos
También abarcados por la fórmula (1) en las Realizaciones 1.1 a 1.168 están los complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos de las Realizaciones 1.1 a 1.168.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 1.600), la divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168 en forma de un complejo o clatrato.
Actividad biológica y usos terapéuticos
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M1. La actividad muscarínica de los compuestos se puede determinar usando el ensayo Phospho-ERK1/2 descrito en el Ejemplo A a continuación.
Una ventaja significativa de los compuestos de la invención es que son altamente selectivos para el receptor M1 en relación con los subtipos de receptores M2 y M3. Los compuestos de la invención no son agonistas de los subtipos de receptores M2 y M3. Por ejemplo, a la vez que los compuestos de la invención típicamente tienen valores de pEC50 de al menos 6 (preferiblemente al menos 6.5) y valores de Emax mayores de 80 (preferiblemente mayores de 100) contra el receptor M1 en el ensayo funcional descrito en el Ejemplo A, pueden tener valores de pEC50 de menos de 5 y valores de Emax de menos de 20% cuando se prueban contra los subtipos M2 y M3 en el ensayo funcional del Ejemplo A.
Algunos compuestos también son altamente selectivos para el receptor M1 en relación con el receptor M4. Ejemplos de tales compuestos incluyen 1-1, 1-3, 1-4, 1-9, 1-10, 2-1,2-3, 2-4, 2-5, 2-7, 2-8, 2-10, 2-17, 3-19, 3-20, 3-31, 3-32, 4­ 7, 4-12 y 5-1.
Otros compuestos tienen actividad en los receptores M1 y M4. Ejemplos de tales compuestos incluyen 3-2, 3-3, 3-6, 3­ 8, 3-16, 3-17, 4-6, 6-2, 12-1, 12-2 y 13-1.
Por consiguiente, en las Realizaciones 2.1 a 2.17, la divulgación proporciona:
2.1 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para uso en medicina.
2.2 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para uso como agonista del receptor muscarínico M1.
2.3 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 que es un agonista del receptor muscarínico M1 que tiene una pEC50 en el rango de 6.0 a 10.0 y una Emax de al menos 90 contra el receptor M1 en el ensayo del Ejemplo A en este documento o un ensayo sustancialmente similar al mismo.
2.4 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.3 que es un agonista del receptor muscarínico M1 que tiene una pEC50 en el intervalo de 6.5 a 10.0.
2.5 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.3 que es un agonista del receptor muscarínico M1 que tiene una pEC50 en el intervalo de 6.8 a 7.9.
2.6 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.3 que es un agonista del receptor muscarínico M1 que tiene una pEC50 en el intervalo de 7.1 a 7.9.
2.7 Un compuesto de acuerdo con las Realizaciones 2.3 a 2.6 que tiene una Emáx de al menos 95 contra el receptor M1.
2.8 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 que es un agonista del receptor muscarínico M4 que tiene una pEC50 en el rango de 6.0 a 9.0 y una Emax de al menos 90 contra el receptor M4 en el ensayo del Ejemplo A en este documento o un ensayo sustancialmente similar al mismo.
2.9 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.8 que es un agonista del receptor muscarínico M4 que tiene una pEC50 en el intervalo de 6.5 a 9.0.
2.10 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.8 o la Realización 2.9 que tiene una Emax de al menos 95 contra el receptor M4.
2.11 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.3 a 2.7 que es selectivo para el receptor M1 en comparación con los receptores muscarínicos M2 y M3.
2.12 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.3 a 2.11 que tiene una pEC50 de menos de 5 y una Emax de menos de 50 contra los subtipos de receptores muscarínicos M2 y M3.
2.13 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.12 que tiene una pEC50 de menos de 4.5 y/o una Emax de menos de 30 contra los subtipos de receptores muscarínicos M2 y M3.
2.14 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 y las Realizaciones 2.3 a 2.13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor muscarínico M1.
2.15 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 que es selectivo para el receptor M1 en comparación con los receptores muscarínicos M2, M3 y M4.
2.16 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.15 que tiene una pEC50 de menos de 5 y una Emax de menos de 50 contra cada uno de los subtipos de receptores muscarínicos M2, M3 y M4.
2.17 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.16 que tiene una pEC50 de menos de 4.5 y/o una Emax de menos de 30 contra cada uno de los subtipos de receptores muscarínicos M2, M3 y M4.
2.18 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 que es selectivo para los receptores M1 y M4 en comparación con los receptores muscarínicos M2 y M3.
2.19 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.18 que tiene una pEC50 de menos de 5 y una Emax de menos de 50 contra cada uno de los subtipos de receptores muscarínicos M2 y M3.
2.20 Un compuesto de acuerdo con la Realización 2.19 que tiene una pEC50 de menos de 4.5 y/o una Emax de menos de 30 contra cada uno de los subtipos de receptores muscarínicos M2 y M3.
En virtud de su actividad agonista del receptor muscarínico M1 y/o M4, los compuestos de la divulgación pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por el muscarínico M1 y/o receptor M4, y también se puede utilizar en el tratamiento de varios tipos de dolor.
Por consiguiente, en las Realizaciones 2.21 a 2.42, la divulgación proporciona:
2.21 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicótico.
2.22 Un compuesto para su uso de acuerdo con la Realización 2.21, en donde el trastorno cognitivo o trastorno psicótico comprende, surge de o está asociado con una afección seleccionada entre deterioro cognitivo, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil, demencia senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, corea de Huntington, hiperquinesia, manía, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, deterioro de las funciones cognitivas que incluyen atención, orientación, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos,). síndrome de amnesia global transitorios y deterioro de la memoria asociado a la edad) y función del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado de accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el sida u otros estados de demencia como demencia por infarto múltiple, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y demencia asociada con otros trastornos degenerativos como atrofia cerebelosa y esclerosis lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden causar deterioro cognitivo, como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), trauma, traumatismo craneoencefálico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, accidente cerebrovascular, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con el autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento postelectroconvulsivo; trastornos cognitivos debidos al abuso de drogas o abstinencia de drogas que incluyen nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastornos disquinéticos como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoicos, alucinógenos y delirantes, trastornos de la personalidad, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos esquizotípicos, trastornos delirantes, psicosis por malignidad, trastorno metabólico, enfermedad endocrina o narcolepsia, psicosis por abuso o abstinencia de drogas, trastornos bipolares, epilepsia y trastorno esquizoafectivo.
2.23 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
2.24 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
2.25 Un método de tratamiento de un trastorno cognitivo en un sujeto (por ejemplo, un paciente mamífero como un ser humano, por ejemplo, un ser humano que necesita tal tratamiento), cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de Realizaciones 1.1 a 1.600.
2.26 Un método de acuerdo con la Realización 2.25 en donde el trastorno cognitivo comprende, surge de o está asociado con una condición como se define en la Realización 2.22.
2.27 Un método de acuerdo con la Realización 2.26 en donde el trastorno cognitivo surge de la enfermedad de Alzheimer o está asociado con ella.
2.28 Un método de acuerdo con la Realización 2.27 en donde el trastorno cognitivo es la esquizofrenia.
2.29 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.
2.30 El uso de acuerdo con la Realización 2.29 en donde el trastorno cognitivo comprende, surge de o está asociado con una condición como se define en la Realización 2.22.
2.31 El uso de acuerdo con la Realización 2.30, en donde el trastorno cognitivo surge de la enfermedad de Alzheimer o está asociado con ella.
2.32 El uso de acuerdo con la Realización 2.30, en donde el trastorno cognitivo es esquizofrenia.
2.33 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el tratamiento o la disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer.
2.34 Un método de tratamiento o disminución de la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea en racimos, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer, cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600.
2.35 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el tratamiento de trastornos periféricos tales como la reducción de la presión intraocular en el glaucoma y el tratamiento de los ojos secos y la boca seca, incluido el síndrome de Sjogren.
2.36 Un método de tratamiento de trastornos periféricos, como la reducción de la presión intraocular en el glaucoma y el tratamiento de ojos secos y boca seca, incluido el síndrome de Sjogren, método que comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600.
2.37 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico o dolor por cáncer o para tratamiento de trastornos periféricos tales como reducción de la presión intraocular en glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca, incluido el síndrome de Sjogren.
2.38 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el uso en el tratamiento de lesiones cutáneas, por ejemplo, debidas a pemphigus vulgaris, dermatitis herpetiforme, penfigoide y otras afecciones cutáneas con ampollas.
2.39 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el uso en el tratamiento, prevención, mejora o reversión de condiciones asociadas con la función y motilidad gastrointestinal alterada tales como dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, reflujo ácido gastroesofágico (GER) y dismotilidad esofágica, síntomas de gastroparesia y diarrea crónica.
2.40 El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el uso en el tratamiento de disfunción olfativa como el síndrome de Bosma-Henkin-Christiansen, intoxicación química (por ejemplo, selenio y plata), hipopituitarismo, síndrome de Kallmann, fracturas de cráneo, terapia tumoral y glándula tiroides hipoactiva.
2.41 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el tratamiento de la adicción.
2.42 El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 para el tratamiento de trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, TDAH, enfermedad de Huntingdon, síndrome de Tourette y otros síndromes asociados con la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente que conduce a una enfermedad.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (1)
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos por el experto y como se describe en el presente documento.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 3.1), la divulgación proporciona un proceso para la preparación de un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168, cuyo proceso comprende:
(A) cuando se requiere preparar un compuesto de fórmula (1) en donde Q1 es nitrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula (10):
Figure imgf000029_0001
con un compuesto de fórmula (11):
Figure imgf000029_0002
en condiciones de aminación reductora; en donde p, Q
Figure imgf000029_0003
R5, V, W, X1 y X2 son cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168; o
(B) cuando se requiere preparar un compuesto de fórmula (1) en donde Q2 es nitrógeno, W es -Q3C(O)YCH2R4 y Q3 es un enlace, la reacción de un compuesto de fórmula (12):
Figure imgf000029_0004
con un compuesto de fórmula Cl-C(=O)-O-CH2-R4; en donde p, Q1, Q4, Q5, R4, R5, V, X1 y X2 son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168; o
(C) cuando se requiere preparar un compuesto de fórmula (1) en donde Q2 es nitrógeno, W es -Q3C(O)YCH2R4 y Q3 es un grupo -(Alk)q-NR6, la reacción de un compuesto de un compuesto de la fórmula (13):
con un compuesto de fórmula Cl-C(=O)-O-CH2-R4; en donde p, Q1, Q2, Q4, Q5, R4, R5, R6, V, X1 y X2 son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168; y opcionalmente:
(D) convertir un compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1).
En la variante de proceso (A), la diamina monoprotegida (11) se hace reaccionar con la ciclohexanona sustituida (10) en condiciones de aminación reductora. La reacción de aminación reductora se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente hasta un calentamiento suave (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C) utilizando un agente reductor de borohidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente como diclorometano o dicloroetano. que contiene ácido acético o cianoborohidruro de sodio en combinación con cloruro de zinc, o triacetoxiborohidruro de sodio en combinación con isopropóxido de titanio.
Las ciclohexanonas sustituidas de fórmula (10) se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones que se muestra en el Esquema 1 a continuación. Por lo tanto, una ciclohexanona sustituida protegida (14) se desprotona usando una base adecuada como diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) o hexametildisilazida de potasio (KHMDS) y luego reacciona el anión con un organohaluro reactivo adecuado (15) para dar las ciclohexanonas sustituidas protegidas (16). A continuación, se desprotege mediante la eliminación del grupo acetal cíclico utilizando un ácido orgánico como el ácido trifluoroacético en diclorometano o un ácido inorgánico como el HCl en dioxano para dar las ciclohexanonas sustituidas (10), como se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000030_0001
En el esquema 2 se muestra una ruta alternativa para las ciclohexanonas sustituidas de fórmula (10). Los compuestos de alquilo de fórmula (17) pueden desprotonarse usando una base adecuada como tBuOK, NaHMDS o KHMDS y luego haciendo reaccionar el anión con acrilato de metilo para dar la ciclohexanona sustituida protegida (18). Estos se pueden descarboxilar tratándolos con una base adecuada como tBuOK, LiOH o NaOH seguido de calentamiento para dar las ciclohexanonas sustituidas (10).
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Una vez formado, un compuesto de fórmula (1), o un derivado protegido del mismo, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (1) mediante métodos bien conocidos por el experto. Ejemplos de procedimientos sintéticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se establecen en textos estándar como Advanced Organic Chemistry y Organic Syntheses (véanse referencias arriba) o Fiesers 'Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos elaborados mediante los métodos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y los ejemplos de tales métodos incluyen recristalización y técnicas cromatográficas tales como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía instantánea) y HPLC.
Una vez formado, un compuesto de fórmula (1), o un derivado protegido del mismo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula (1) mediante métodos bien conocidos por el experto. Ejemplos de procedimientos sintéticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se establecen en textos estándar como Advanced Organic Chemistry y Organic Syntheses (véanse referencias arriba) o Fiesers 'Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Greene and P. Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos preparados mediante los métodos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y los ejemplos de dichos métodos incluyen recristalización y técnicas cromatográficas como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía instantánea) y HPLC.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (1a)
Los compuestos de fórmula (1a) se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos por el experto y como se describe en el presente documento.
Por consiguiente, en otra realización (Realización 3.2), la divulgación proporciona un proceso para la preparación de un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.168, cuyo proceso comprende:
(A) cuando se requiere preparar un compuesto de fórmula (1a) en donde Q1 es nitrógeno, la reacción de un compuesto de fórmula (10a):
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con un compuesto de fórmula (11a):
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en condiciones de aminación reductora; en donde p, Z, Q1, Q2, Q3, R1, R2, R3, R5, V, W, X1 y X2 son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.168; o
(B) cuando se requiere preparar un compuesto de fórmula (1a) en donde Q2 es nitrógeno, W es -Q3C(O)YCH2R4 y Q3 es un enlace, la reacción de un compuesto de fórmula (12a):
con un compuesto de fórmula Cl-C(=O)-O-CH2-R4; en donde p, Z, Q1,
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R3, R4, R5, V, definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.20 a 1.168; o
(C) cuando se requiere preparar un compuesto de fórmula (1a) en donde Q2 es nitrógeno, W es -Q3C(O)YCH2R4 y Q3 es un grupo -(Alk)q-NR6, la reacción de un compuesto de un compuesto de la fórmula (13a):
Figure imgf000032_0002
con un compuesto de fórmula Cl-C(=O)-O-CH2-R4; en donde p, q, Z, Q1, Q2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, X1 y X2 son como se definen en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.168;
y opcionalmente:
(D) convertir un compuesto de fórmula (1a) en otro compuesto de fórmula (1a).
En la variante de proceso (A), la diamina monoprotegida (11a) se hace reaccionar con la ciclohexanona sustituida (10a) en condiciones de aminación reductora. La reacción de aminación reductora se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente hasta un calentamiento suave (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C) utilizando un agente reductor de borohidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente como diclorometano o dicloroetano que contiene ácido acético o cianoborohidruro de sodio en combinación con cloruro de zinc, o triacetoxiborohidruro de sodio en combinación con isopropóxido de titanio.
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T.
Greene and P. Wuts; 3a edition; John Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos elaborados mediante los métodos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y los ejemplos de tales métodos incluyen recristalización y técnicas cromatográficas tales como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía instantánea) y HPLC.
Una vez formado, un compuesto de fórmula (1a), o un derivado protegido del mismo, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (1a) mediante métodos bien conocidos por el experto. Ejemplos de procedimientos sintéticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se establecen en textos estándar como Advanced Organic Chemistry y Organic Syntheses (véanse referencias arriba) o Fiesers 'Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).
Formulaciones farmacéuticas
Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación).
Por consiguiente, en otra realización (Realización 4.1) de la divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.600 junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización (Realización 4.2), la composición es una composición de tableta.
En otra realización (Realización 4.3), la composición es una composición en cápsula.
El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, un vehículo sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos tales como cargas o agentes de carga; y diluyentes líquidos tales como disolventes y codisolventes), agentes de granulación, aglutinantes, auxiliares de flujo, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberación (por ejemplo, polímeros o ceras retardantes o retardantes de la liberación), agentes aglutinantes, desintegrantes, agentes reguladores, lubricantes, agentes conservantes, antifúngicos y antibacterianos, antioxidantes, agentes reguladores, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes enmascaradores del sabor, estabilizadores o cualquier otro excipiente usado convencionalmente en composiciones farmacéuticas.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento significa compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada excipiente también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (1) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica.
Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o sin recubrir), cápsulas (de cubierta dura o blanda), comprimidos oblongos, píldoras, grageas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Las composiciones de comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte como un azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o derivado de los mismos como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes estándar como agentes aglutinantes y granuladores como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros entrecruzados hinchables como carboximetilcelulosa entrecruzada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes reguladores (por ejemplo, reguladores de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario discutirlos aquí en detalle.
Los comprimidos pueden diseñarse para liberar el fármaco al entrar en contacto con los fluidos del estómago (comprimidos de liberación inmediata) o para que se liberen de forma controlada (comprimidos de liberación controlada) durante un período de tiempo prolongado o con una región específica del tracto gastrointestinal.
Las composiciones farmacéuticas comprenden típicamente de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 95%, preferiblemente (p/p) de ingrediente activo y de 99% (p/p) a 5% (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, como se define anteriormente) o combinación de tales excipientes. Preferiblemente, las composiciones comprenden de aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de ingrediente activo y de 80% (p/p) a 10% de un excipiente farmacéutico o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 95%, preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90% de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la divulgación pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, polvos, comprimidos o cápsulas.
Los comprimidos y cápsulas pueden contener, por ejemplo, 0-20% de desintegrantes, 0-5% de lubricantes, 0-5% de coadyuvantes de flujo y/o 0-99% (p/p) de cargas/o agentes de carga (dependiendo de dosis de fármaco). También pueden contener 0-10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5% (p/p) de antioxidantes, 0-5% (p/p) de pigmentos. Además, los comprimidos de liberación lenta contendrían típicamente 0-99% (p/p) de polímeros que controlan la liberación (por ejemplo, retardadores) (dependiendo de la dosis). Las capas de película de la tableta o cápsula contienen típicamente 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos y/o 0-2% (p/p) de plastificantes.
Las formulaciones parenterales contienen típicamente 0-20% (p/p) de reguladores, 0-50% (p/p) de codisolventes y/o 0-99% (p/p) de agua para inyección (WFI) (dependiendo de dosis y si se secan por congelación). Las formulaciones para depósitos intramusculares también pueden contener 0-99% (p/p) de aceites.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse a un paciente en "paquetes para pacientes" que contienen un ciclo completo de tratamiento en un solo paquete, normalmente un blíster.
Los compuestos de fórmula (1) generalmente se presentarán en forma de dosificación unitaria y, como tales, normalmente contendrán suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo, de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de estos rangos, subrangos particulares de compuesto son de 0.1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más generalmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo, 0.1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).
Para composiciones orales, una forma de dosificación unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 100 miligramos por 1 gramo de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (cantidad eficaz). Las cantidades precisas de compuesto administradas pueden ser determinadas por un médico supervisor de acuerdo con procedimientos estándar.
Ejemplos
La divulgación se ilustrará ahora, pero no se limitará, por referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.
Ejemplos 1-1 a 25-1
Se han preparado los compuestos de los Ejemplos 1-1 a 25-1 mostrados en la Tabla 1 a continuación. Los materiales de partida y los intermedios se describen en la Tabla 2. Las propiedades de RMN y LCMS de los compuestos de los Ejemplos 1-1 a 25-1 y los métodos usados para prepararlos se establecen en la Tabla 3.
Tabla 1
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Procedimientos generales
Cuando no se incluyen rutas preparativas, el intermedio relevante está disponible comercialmente. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. La temperatura ambiente (ta) se refiere a aproximadamente 20-27°C. Los espectros de 1H RMN se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker o Jeol. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm), es decir, valores (8). Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete, br = ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, qd = cuarteto de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, ddt = doblete de doblete de tripletes, m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se enumeran como valores J, medidos en Hz. Los resultados de la RMN y la espectroscopia de masas se corrigieron para tener en cuenta los picos de fondo. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla 60-120 y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea). La TLC para el seguimiento de reacciones se refiere a la ejecución de TLC utilizando la fase móvil especificada y el gel de sílice F254 como fase estacionaria de Merck. Las reacciones mediadas por microondas se realizaron en reactores de microondas Biotage Initiator o CEM Discover.
La espectroscopía de masas se llevó a cabo en espectrómetros Shimadzu LC-2010 EV, Waters ZQ-2000, UPLC-Mass SQD-3100 o Applied Biosystem API-2000 usando condiciones de electroaspersión como se especifica para cada compuesto en la sección experimental detallada.
La HPLC preparativa se llevó a cabo típicamente en las siguientes condiciones, (Waters HPLC): Columna: XSelect CSH Prep C-18, 19 x 50 mm, 5 |jm; Fase móvil: gradientes de agua y MeCN (cada uno contiene 0.1% de ácido fórmico); gradiente 5% MeCN en 0.1 HCOOH en agua (30 segundos), 5% a 40% (durante 7 min) luego 95% MeCN en 0.1 HCOOH en agua (1 min) luego 5% MeCN en 0.1 HCOOH en agua (1.5 min) a 28 ml/min.
Además, también se llevó a cabo HPLC preparativa usando el Método A a continuación:
Método A de HPLC preparativa
Instrumentos: Sistema de HPLC semipreparativo Gilson que incluye una bomba 321, un manipulador de líquidos GX-271 con software Gilson Trilution y un DAD Gilson 171 con recolección a 205 nm a menos que se indique lo contrario; Columna: Phenomenex Gemini-NX C-18, 5 micrómetros, 30 x 100 mm; Rata de flujo: 30 ml/min; Disolventes: disolvente C = 2.5 l de agua y 5 ml de amoniaco al 28% en solución acuosa, disolvente D = 2.5 l de acetonitrilo; Gradiente: todos los gradientes estrechos siguen el mismo perfil ejemplificado para 5-95% a continuación, escrito en el formato, [Tiempo (min)/% C: %D], 12.5 min gradiente 5-95%: [0.00/95:5], [0.3/95:5], [9.0/5:95], [9.5/5:95], [9.7/0:100], [10.7/0:100], [10.9/95:5], [11.5/95:5]
Los experimentos de LCMS se llevaron a cabo típicamente usando condiciones de electroaspersión como se especifica para cada compuesto en las siguientes condiciones:
Método A
Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector de PDA Waters 2996, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2.5 micras, 2.1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micras, 2.0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: Método A: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2; Disolventes: disolvente C = 2.5 1H2O 2.5 ml de solución de amoniaco; disolvente D = 2.5 l de MeCN 135 ml de H2O 2.5 ml de solución de amoníaco); Volumen de inyección 3 ul; Detección UV de 230 a 400 nm; temperatura de la columna 45°C; Rata de flujo 1.5 ml/min.
Método B
Instrumentos: Waters Alliance 2795, detector de PDA Waters 2996, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2.5 micrómetros, 2.1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2.0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2, 10.00/2; Disolventes: disolvente C = 2.5 1H2O 2.5 ml de solución de amoniaco; disolvente D = 2.5 l de MeCN 135 ml de H2O 2.5 ml de solución de amoniaco); Volumen de inyección 3 jl; Detección UV de 230 a 400 nM; temperatura de la columna 45°C; Rata de flujo 1.5 ml/min.
Método C
Instrumentos: LC Agilent 1260 Infinity con detector de matriz de diodos, MS de cuadrupolo simple Agilent 6120B con fuente API-ES; Columna: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2.0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: Método: 0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; Disolventes: disolvente A = 2.5 l de H2O 2.5 ml de (NH3 al 28% en H2O); disolvente B = 2.5 l de MeCN 129 ml de H2O 2.7 ml de (NH3 al 28% en H2O); Volumen de inyección 0.5 jl; Detección UV de 190 a 400 nM; temperatura de la columna 40°C; Rata de flujo 1.5 ml/min.
Método D
Instrumento: UPLC Waters Acquity clase H con detector SQ usando BEH C18 (50 x 2.1 mm di 1.7 jm ) y utilizando agua (hidróxido de amonio al 0.1%) y MeCN (hidróxido de amonio al 0.1%) como fase móvil. El programa de gradiente de eluyente fue MeCN (hidróxido de amonio al 0.1%) del 10% al 100% durante 2.5 min, MeCN al 100% (hidróxido de amonio al 0.1%) durante 2 min y MeCN (hidróxido de amonio al 0.1%) del 100% al 10% durante 0.5 min. El caudal fue de 0.3 ml/min.
Método E
Instrumentos: HP 1100 con G1315A DAD, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2.5 micrómetros, 2.1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2.0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente D en C (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 10.00/95; Disolventes: disolvente C = 2.5 l H2O 2.5 ml de amoniaco al 28% en solución H2O; disolvente D = 2.5 l de MeCN 135 ml de H2O 2.5 ml de amoniaco al 28% en solución de H2O); Volumen de inyección 1 |jl; Detección UV de 230 a 400 nM; Detección de masas 130 a 800 AMU (electroaspersión ve y -ve); temperatura de la columna 45°C; Rata de flujo 1.5 ml/min.
Método F
Instrumentos: Waters Acquity H Class, Photo Diode Array, Detector SQ; Columna: BEH C18, 1.7 micrómetros, 2.1 x 50 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.8/35, 1.20/55, 2.50/100, 3.30/100 4.00/5; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0.1% en H2O; disolvente B = ácido fórmico al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 2 jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 100 a 1200 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 0.5 ml/min.
Método G
Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrones, 150 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/10, 5.00/90, 7.00/100, 11.00/100, 11.01/10 12.00/10; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0.1% en H2O; disolvente B = amoniaco al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 1.0 ml/min.
Método H
Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrones, 150 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/100, 7.00/50, 9.00/0, 11.00/0, 11.01/100, 12.00/100; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0.1% en H2O; disolvente B = amoniaco al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 1.0 ml/min.
Método I
Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3.5 micrones, 150 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/5, 5.00/90, 5.80/95, 10/95; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0.1% en H2O; disolvente B = amoniaco al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 1.0 ml/min.
Método K
Instrumentos: Waters 2695, Photo Diode Array, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3.5 micras, 50 x 4,6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.01/0, 0.20/0, 5.00/90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0.1% en H2O; disolvente B = amoniaco al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 1.0 ml/min.
Método L
Instrumentos: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA Detector, SQD; Columna: Acquity BEH C-18, 1.7 micrómetros, 2.1 x 100 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/2, 2.00/2, 7.00/50, 8.50/80, 9.50/2, 10.0/2; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM en agua; disolvente B = acetonitrilo; Volumen de inyección 1 jl; longitud de onda de detección 214 nm; Temperatura de la columna 30°C; Tasa de flujo 0.3 ml por min.
Método O
Instrumentos: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA Detector, SQD; Columna: Acquity HSS-T3, 1.8 micrómetros, 2.1 x 100 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; Disolventes: disolvente A = ácido trifluoroacético al 0.1% en agua; disolvente B = acetonitrilo; Volumen de inyección 1 jl; longitud de onda de detección 214 nm; Temperatura de la columna 30°C; Tasa de flujo 0.3 ml por min.
Método P
Instrumentos: Waters Acquity H Class, Waters 3100 PDA Detector, SQD; Columna: BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 micrómetros; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/5, 0.40/5, 2.50/95, 3.50/95, 3.51/5, 4.00/5; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0.1% en agua; disolvente B = ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo.
Método Q
Instrumentos: Waters Acquity H Class, Waters 3100 PDA Detector, SQD; Columna: BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.,7 micrómetros; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.80/35, 1.20/55, 2.70/95, 3.30/95, 3.31/5, 4.00/5; Disolventes: disolvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0.1% en agua; disolvente B = ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo.
Método R
Instrumentos: Shimadzu Nexera, matriz de fotodiodos, detector LCMS-2020, columna: X-Bridge C18, 3.5 micrómetros, 50 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.01/5, 5.00/90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0.1% en H2O; disolvente B = amoniaco al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 10 |jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 1.0 ml/min.
Método S
Instrumentos: Agilent 1290 RRLC con detector de masas Agilent 6120, matriz de fotodiodos, detector Agilent 6120, columna: X-Bridge C18, 3.5 micras, 50 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/disolvente B en A (%)]: 0.01/5, 5.00 / 90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; Disolventes: disolvente A = amoniaco al 0.1% en H2O; disolvente B = amoniaco al 0.1% en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; Detección UV de 200 a 400 nM; Detección de masas de 60 a 1000 AMU (electroaspersión ve); columna a temperatura ambiente; Rata de flujo 1.0 ml/min.
Los datos de LCMS en la sección experimental se dan en el formato: ion de masa, tiempo de retención, actividad UV. Abreviaturas
AcOH = ácido acético
aq. = acuoso
d = día(s)
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
ES = ionización por electroaspersión
EtOAc = acetato de etilo
h = hora(s)
HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HCI = cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
LC = cromatografía líquida
MeCN = acetonitrilo
MeOH = metanol
min, mins = minuto(s)
MS = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
rt, RT = temperatura ambiente
sat. = saturado
Sol. = solución
STAB = triacetoxiborohidruro de sodio
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía en capa fina
Los prefijos n-, s-, i-, t- y tert- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario.
Síntesis de intermedios:
Ruta 1
Procedimiento típico para la preparación de aminas, ejemplificado por la preparación del Intermedio 6, sal trifluoroácido de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000047_0001
Se disolvió 2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tert-butilo (481 mg, 2.0 mmol) en DCM (20.0 ml) y se añadió trietilamina (0.61 g, 0.84 ml, 6.0 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió cloroformiato de etilo (0.33 g, 0.29 ml, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (20 ml) y DCM (20 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 20 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxilato de 8-tert-butil 2-etilo crudo como una goma incolora que se usó directamente sin purificación adicional.
LCMS (Método C): m/z 313 (M+H)+ (ES+), a 1.45 min, UV inactivo.
Se disolvió 8-tert-butil 2-etil 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxilato (asumido 2.0 mmol) en DCM (5 ml), se enfrió a 0°C, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se disolvió en tolueno (20 ml) y luego se concentró al vacío (tres veces) para dar la Sal de trifluoroacetato de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo (0.65 g, 99%) como una goma incolora que se utilizó directamente sin purificación adicional.
Los datos para el intermedio 6 están en la Tabla 2
Ruta 2
Procedimiento típico para la preparación de aminas, ejemplificado por la preparación del Intermedio 13, clorhidrato de (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de etilo
Figure imgf000047_0002
Se disolvió (3S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.00 g, 5.37 mmol) en DCM (25.0 ml) y se añadió NEt3 (1.63 g, 16.12 mmol). La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C y se añadió cloroformiato de etilo (0.70 g, 6.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego se sometió a partición entre agua (25 ml) y EtOAc (30 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar (3S)-3-[(etoxicarbonil)amino]pirrolidin-1-carboxilato de ferf-butilo (1.3 g, 94.2%) como una goma incolora.
Masa: (ESI ve): 259 (M+H)+.
Se disolvió (3S)-3-[(etoxicarbonil)amino]pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo (1.3 g, 5.03 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y HCl en 1,4-dioxano (20,0 ml), 1.0 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante trituración con acetona (2 x 10 ml) para dar clorhidrato de (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de etilo (0.5 g, 62.8%) como un sólido blanco.
Los datos para el intermedio 13 están en la Tabla 2
Ruta 3
Procedimiento típico para la preparación de ciclohexanonas que contienen grupos arilo sustituidos, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 20, 1-(3-fluorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo
Figure imgf000048_0001
Se disolvieron 2-(3-fluorofenil)acetonitrilo (2.0 g, 14.8 mmol) y acrilato de metilo (2.67 g, 31.07 mmol) en THF (70 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió f-BuOK (1.0 M en THF, 17.73 ml, 17.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se inactivó con agua helada y el pH se ajustó a pH=4 con ácido cítrico acuoso al 8% (54 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (4 x 75 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, sílice, malla 60-120, gradiente de EtOAc del 0% al 5% en hexano) para dar 5-ciano-5-(3-fluorofenil)-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo (3.2 g, 78.8%) como un sólido blanquecino.
Masa: (ESI ve): 276 (M+H)+.
Se disolvió 5-ciano-5-(3-fluorofenil)-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo (1.05 g, 3.81 mmol) en THF/agua (2:1) (36 ml) y f-BuOK (514 mg, 4.58 mmol) añadido a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, 0 a 11% de EtOAc en hexano) para dar 1-(3-fluorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (0.51 g, 64.6%) como un residuo sólido blancuzco.
Los datos para el Intermedio 20 están en la Tabla 2
Ruta 4
Procedimiento típico para la preparación de ciclohexanonas que contienen grupos piridilo sustituidos, como se ejemplifica mediante la preparación del Intermedio 27, 1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo
Figure imgf000048_0002
Se disolvió 1,4-dioxaspiro-(4,5)-decano-8-carbonitrilo (2.0 g, 11.9 mmol) en PhMe (20.0 ml) y se añadió 2-bromo-5-fluoropiridina (2.0 g, 11.9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió NaHMDS (5.47 g, 29.9 ml 1.0 M en THF, 29.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y se calentó a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó con agua (100 ml). La mezcla de reacción se sometió a partición entre PhMe (100 ml) y agua (50 ml), la capa acuosa se extrajo con PhMe (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, sílice, malla 60-120, gradiente de EtOAc del 0% al 12% en hexano) para dar 8-(5-fluoropiridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1.2 g, 40%).
Se disolvió 8-(5-fluoropiridin-2-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (1.0 g, 3.81 mmol) en DCM (5.0 ml) y se añadió TFA (3.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM (100 ml) y agua (50 ml), la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, sílice, malla 60-120, gradiente de EtOAc del 0% al 10% en hexano) para dar 1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (0.8 g, 96%).
Los datos para el intermedio 27 están en la Tabla 2
Para sustratos menos reactivos, es posible que se requieran condiciones de calentamiento para el paso 1.
Ruta 5
Procedimiento típico para la preparación de carboxilatos de ciclohexanona que contienen grupos piridilo sustituidos, como se ejemplifica mediante la preparación del Intermedio 50, 1-(3-cloropiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo
Figure imgf000049_0001
Se disolvió 1-(3-cloropiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (4.0 g, 17.1 mmol) en MeOH (40 ml) y se añadió H2SO4 (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron DCM (100 ml) y agua (50 ml). El pH se ajustó a pH 8 con la adición de NaHCO3 sólido. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, sílice, malla 60-120, gradiente de EtOAc del 0% al 20% en hexano) para dar metil 1-(3-cloropiridin-2-ilo)-4-oxociclohexanocarboxilato (0.4 g, 8.8%).
Los datos para el Intermedio 50 están en la Tabla 2
Ruta 6
Procedimiento típico para la preparación de espirocetonas a partir del oxindol correspondiente, ejemplificado por la preparación del Intermedio 67, 7'-metil-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2',4(1'H)-diona
Figure imgf000049_0002
Se disolvieron 7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (2.00 g, 13.5 mmol) y ferf-butóxido de potasio anhidro (0.08 g, 0.7 mmol) en DMSO (10 ml) bajo N2. Se añadió gota a gota acrilato de metilo (3.50 g, 40.7 mmol) durante 30 min y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 15 min. Se añadió en porciones ferf-butóxido de potasio anhidro (3.,05 g, 27.2 mmol) durante 40 min y la mezcla de reacción se dejó agitar a 60°C durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción con agitación adicional a 80°C durante 8 h. La mezcla se diluyó con agua (250 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, gel de sílice neutra, malla 60-120, EtOAc del 0 al 30% en hexano) para dar 7'-metilspiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-2',4-diona (230 mg, 7%) como un sólido marrón.
Los datos para el intermedio 67 están en la Tabla 2
Ruta 7
Procedimiento para la preparación de pirrolidinas, ejemplificado por la preparación del Intermedio 84, sal del ácido trifluoroacético de [(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo
Figure imgf000050_0001
A una solución de (R)-tert-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato (1.5 g, 8.0 mmol), Et3N (3.4 ml, 24.1 mmol) en DCM (20 ml) se añadió cloroformiato de etilo (1.1 ml), 12.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se sometió a partición entre H2O fría (25 ml) y DCM (50 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, MeOH del 0 al 6% en DCM) para dar 3-(etoxicarbonilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (1.0 g, 49%) como goma rojiza.
LCMS (Método F): m/z 259 (M+H)+ (ES+), a 2.05 min, UV activo.
A una solución de 3-(etoxicarbonilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (500 mg, 1.9 mmol) y NaH (60% p/p en aceite mineral, 92 mg, 2.3 mmol) en DMF (10 ml) se añadió yoduro de metilo (230 |jl, 3.7 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se sometió a partición entre H2O fría (100 ml) y EtOAc (100 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío para dar (R)-3-((etoxicarbonil)(metil)amino)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 97%) como una goma rojiza.
LCMS (Método F): m/z 217 [M+H-56]+ (ES+), a 2.23 min, UV activo.
A una solución de 3-(etoxicarbonil (metil)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (650 mg, 2.3 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (540 jl, 7.1 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío para dar (pirrolidin-3-il)carbamato de (R)-etil metilo (400 mg, 61%) como una goma rojiza.
Los datos para el intermedio 84 están en la Tabla 2
Ruta 8
Procedimiento típico para la preparación de oxindoles N-alquilados, ejemplificado por la preparación del Intermedio 86, 1'-metil-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2',4(1'H)-diona
A 4H-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2',4 (l'H)-diona (395 mg, 1.8 mmol) y K2CO3(507 mg, 3.7 mmol) en DMF (5 m l) a temperatura ambiente se añadió yoduro de metilo (286 mg, 2.0 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna (sílice en fase normal, 0 a 10% de EtOAc en hexano) para producir 1'-Metil-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2',4(1'H)-diona (250 mg, 57%) como un sólido blanquecino.
Los datos para el intermedio 86 están en la Tabla 2
Ruta 9
Procedimiento típico para la preparación de carbamatos de oxindol, ejemplificado por la preparación del Intermedio 87, 2',4-dioxospiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1' (2'H)-carboxilato de etilo
Figure imgf000051_0001
A una solución de espiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-2',4-diona (100 mg, 0.5 mmol) y Et3N (200 ml, 1.4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió cloroformiato de etilo (60 |jl, 0.6 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se sometió a partición entre H2O fría (25 ml) y DCM (50 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, MeOH del 0 al 6% en DCM) para dar 2',4-dioxospiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-1'-carboxilato de etilo (117 mg, 87%) como una goma rojiza.
Los datos para el Intermedio 87 están en la Tabla 2
Ruta 10
Procedimiento típico para la preparación de oxindoles a partir de fluoropiridinas, ejemplificado por la preparación del Intermedio 90, 4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2',4(1'H)-diona
Figure imgf000051_0002
A malonato de dimetilo (8.0 ml, 70.0 mmol) en DMF (10 ml) en un tubo sellado a 0°C se añadió f-butóxido de potasio (4.1 g, 36.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 90°C. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de 3-fluoro-2-nitropiridina (2.5 g, 17.1 mmol) y se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa fría al 5%. HCl (100 ml) y la capa orgánica se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 18% en hexano) para dar 2-(2-nitropiridin-3-il)malonato de dimetilo (3.0 g, 67%) como un líquido amarillo.
LCMS (Método F): m/z 255 (M+H)+ (ES+), a 1.87 min, UV activo.
A 2-(2-nitropiridin-3-il)malonato de dimetilo (5.8 g, 22.8 mmol) y formalina al 37~41% (43.5 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente se añadió una solución de K2CO3 (4.7 g, 34.0 mmol) en agua (17.4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60°C, se diluyó con agua helada (250 ml), se extrajo con EtOAc (250 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 14% en hexano) para dar 2-(2-nitropiridin-3-il)acrilato de metilo (1.5 g, 31%) como un líquido amarillo.
LCMS (Método F): m/z 209 (M+H)+ (ES+), a 1.87 min, UV activo.
Se agitaron 2-(2-nitropiridin-3-il)acrilato de metilo (1.48 g, 7.11 mmol) y 2-trimetilsililoxi-1,3-butadieno (1.86 g, 13.09 mmol) en xileno (10 ml) durante 20 h a 160°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1.08 g, 5.68 mmol) y se calentó adicionalmente a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (200 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), el disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice en fase normal, EtOAc del 0 al 10% en hexano) para dar 1-(2-nitropiridin-3-il)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (0.40 g, 20 %) como un líquido amarillo.
LCMS (Método F): m/z 279 (M+H)+ (ES+).
A 1-(2-nitropiridin-3-il)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (146 mg, 0.52 mmol) en EtOAc (7 ml) se añadió Raney-Ni (146 mg, p/p) en N2 y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró en éter dietílico para dar espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo [2,3-b]piridin]-2',4(1'H)-diona (60 mg, 53%) como un sólido blanquecino.
Los datos para el Intermedio 90 están en la Tabla 2
Ruta 11
Procedimiento típico para la preparación de espirooxindoles a partir del oxindol correspondiente, ejemplificado por la preparación del Intermedio 93, 5'-cloro-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2',4(1'H)-diona
Figure imgf000052_0001
5-cloro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (1.00 g, 5.9 mmol), f-butóxido de potasio (0.67 g, 5.9 mmol) y DMSO (5 ml) se calentaron a 45°C antes de la adición de acrilato de metilo (1.66 ml, 18.3 mmol) gota a gota durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 45°C antes de la adición de f-butóxido de potasio (1.33 g, 11.9 mmol) mientras que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 55°C. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h antes de la adición de agua y se agitó adicionalmente a 85°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 16 h, se diluyó con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), el disolvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó usando cromatografía en columna (sílice de fase normal, EtOAc del 0 al 30% en hexano) para dar 5'-cloro-2',4-dioxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de metilo (0.45 g, 25%) como un sólido blanco.
LCMS (Método F): m/z 309 (M+H)+ (ES+), a 2.02 min, UV activo.
A una solución de 5'-cloro-2',4-dioxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de metilo (450 mg, 1.5 mmol) en THF/H2O 2:1 (12 ml) a temperatura ambiente se añadió f-butóxido de potasio (205 mg, 1.8 mmol) y la reacción se calentó a 105°C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de agua y la extracción con EtOAc (2 x 200 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío para producir 5'-clorospiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2',4(1'H)-diona (210 mg, 57%) como un sólido blanco. El producto crudo se pasó directamente al siguiente paso.
Los datos para el intermedio 93 están en la Tabla 2
Ruta 12
Procedimiento típico para la preparación de espirooxindoles, ejemplificado por la preparación del Intermedio 95, 5'-metoxi-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2',4(1'H)-diona
Figure imgf000053_0001
Intermedio 95
A una solución agitada de malonato de dietilo (8.7 ml, 57.3 mmol) en THF seco (300 ml), se añadió en porciones hidruro de sodio (2.3 g, 60% p/p en aceite mineral, 57.3 mmol) a 0°C. y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se añadió 2,4-dicloro-5-nitropiridina (10.0 g, 52.0 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 h. Después de enfriar a 0°C, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea [fase normal, gel de sílice (malla 100-200), gradiente de EtOAc del 10% al 15% en hexano] para dar 2-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)malonato de dietilo (11.1 g, 68%) como un líquido amarillo.
MS (ESI -ve): 315
A una solución agitada de 2-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)malonato de dietilo (6.1 g, 19.3 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió metóxido de sodio (48.3 ml, 2 M en MeOH, 96.6 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, los volátiles se eliminaron al vacío, se añadió agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea [fase normal, gel de sílice (malla 100-200), gradiente de EtOAc del 2% al 5% en hexano] para dar 2-(2-metoxi-5-nitropiridin-4-il)acetato de metilo (2.0 g, 46%) como un sólido amarillo.
EM (ESI ve): 227
A una solución de 2-(2-metoxi-5-nitropiridin-4-il)acetato de metilo (6.1 g, 26.9 mmol) en tolueno (100 ml), paraformaldehído (2.3 g, 75.0 mmol), K2CO3 (11.1 g, 80.3 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio catalítico (0.3 g) y se sometieron a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc (100 ml). Se añadió agua (50 ml) al filtrado y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con Et2O para dar 2-(2-metoxi-5-nitropiridin-4-il)acrilato de metilo (4.0 g, 62%) como un sólido marrón oscuro. Esto se usó para el siguiente paso sin más purificación.
MS (ESI ve): 239.
A una suspensión de 2-(2-metoxi-5-nitropiridin-4-il)acrilato de metilo (1.0 g, 4.,2 mmol) en xileno (65 ml), se añadió 2-(trimetilsililoxi)-1,3-butadieno (3.3 ml, 18.9 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió pTSA catalítico (0.1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se añadió agua (30 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar 1-(2-metoxi-5-nitropiridin-4-il)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo crudo (1.2 g, 93%) como un semisólido marrón claro. El producto crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.MS (ESI ve): 309.
A una solución de 1-(2-metoxi-5-nitropiridin-4-il)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (800 mg, 2.6 mmol) en ácido acético (15 ml), polvo de hierro (695 mg, 12.4 mmol) se añadió a temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de celite y se lavó con etanol (50 ml). Después de eliminar los volátiles del filtrado, se añadió agua (50 ml) y los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea [fase normal, gel de sílice (malla 100-200), gradiente de EtOAc del 2% al 3% en hexano] para dar 5'-metoxispiro-[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2',4(1'H)-diona, (500 mg, 73% en 2 etapas) como un sólido amarillo.
Los datos para el intermedio 95 están en la Tabla 2
Ruta 13
Procedimiento típico para la preparación de espirooxindoles, ejemplificado por la preparación del Intermedio 97, 5'-metoxi-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2',4(1'H)-diona
Figure imgf000054_0001
A NaH (4.24 g, 60% p/p en aceite mineral, 106.0 mmol) en THF (80 ml) se añadió gota a gota malonato de dietilo (16.16 ml, 106.0 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió gota a gota 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (10.00 g, 53.0 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O frío (250 ml) y EtOAc (100 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), los orgánicos combinados se secaron (NA2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice de fase normal, 0 a 20% de EtOAc en hexano) para dar 2-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)malonato de dietilo (13.21 g, 80%) como un sólido verde claro.
LCMS (Método F): M/Z 313 (M+H)+ (ES+), a 2.43 min, UV activo.
2-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)malonato de dietilo (13.0 g, 41.6 mmol), LiCl (4.4 g, 104.0 mmol) y H2O (0.67 ml, 37.2 mmol) se disolvieron en DMSO (130 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O frío (150 ml) y EtOAc (75 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 75 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice de fase normal, 0 a 12% de EtOAc en hexano) para dar 2-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)acetato de etilo (1.7 g, 17%) como goma amarilla.
LCMS (Método F): M/Z 241 (M+H)+ (ES+), a 2.33 min, UV activo.
A monohidrato de acetato de cobre (0.12 g, 0.6 mmol), acetato de potasio (0.92 g, 9.4 mmol), paraformaldehído (1.87 g, 62.3 mmol) y 2-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)acetato de etilo (1.50 g, 6.2 mmol) bajo N2 se añadió ácido acético (5 ml) y la solución fue desgasificada durante 15 minutos, antes de agitar a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 ml) y se basificó con NaOH aq. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (20 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice de fase normal, 0 a 10% de EtOAc en hexano) para dar acrilato de etilo 2-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)(1.50 g, 96%) como una goma amarilla.
LCMS (Método F): M/Z 253 (M+H)+ (ES+), a 2.41 min, UV activo.
A una solución desgasificada de 2-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)acrilato de etilo (1.50 g, 5.9 mmol) en xileno (5 ml) se añadió 2-trimetilsililoxil-1,3-butadieno (3.1 ml, 17.8 mmol) y la mezcla se agitó a 150-160°C durante 21 h. A la mezcla se añadieron luego PTSA (052 g, 3.0 mmol) con un calentamiento adicional a 100°C durante 4 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O frío (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml), los orgánicos combinados se secaron (NA2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice de fase normal, 0 a 20% de EtOAc en hexano) para dar 1-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-ilo)-4-oxociceohexano-1-carboxilato (0.83 g, 43%) como una goma amarilla.
LCMS (Método F): m/z 323 (M+H)+ (ES+), a 2,31 min, UV activo.
Una mezcla de 1-(6-metoxi-3-nitropiridin-2-il)-4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo (0.55 g, 1.7 mmol), Fe en polvo (0.48 g, 8.5 mmol), NH4Cl (0.27 g, 5.1 mmol), H2O (2 ml) y HCl conc. (0.50 ml) se agitó en etanol (8 ml) a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío para dar 5'-metoxispiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2',4(1'H)-diona (320 mg, 76%) como un sólido amarillo.
Los datos para el intermedio 97 están en la Tabla 2
Ruta 14
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, ejemplificado por la preparación del Intermedio 103, 4-[4-(aminometil)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona sal de ácido di-trifluoroacético, mezcla de dos isómeros
Figure imgf000055_0001
Intermedio 103
Una solución de espiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-2',4-diona (200 mg, 0.9 mmol), piperidin-4-il-metilcarbamato de tert-butilo (218 mg, 1.0 mmol), ZnCl2 (37 mg, 0.3 mmol) y ET3N (470 mg, 4.6 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a 50°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0°C antes de la adición por porciones de NaBHaCN (243 mg, 3.9 mmol) y agitando aún más a 50°C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se separó entre H2O (80 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 * 50 ml), los orgánicos combinados se secaron (NA2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0% a 2% de MeOH en DCM) para dar (1-(2'-oxospiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-4-il)piperidin-4-il)metilcarbamato de tert-butilo (300 mg, 78%) como una goma amarilla como mezcla de isómeros.
LCMS (Método F): M/Z 414 (M+H)+ (ES+), a 1.78 min (isómero 1) y 1.82 min (isómero 2), UV activo.
A una solución de (1-(2'-oxospiro[ciclohexano-1,3'-indolina]-4-il)piperidin-4-il)metilcarbamato de tert-butilo (300 mg, 0.7 mmol) en DCM (20 ml) bajo N2 a 0°C se añadió TFA (248 mg, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar 4-(4-(aminometil)piperidin-1-il)espiro[ciclohexano-1,3'-indolin]-2'-ona sal di-tfa (200 mg, 53%) como un líquido incoloro como mezcla de isómeros.
Los datos para el intermedio 103 están en la Tabla 2.
Ruta 15
Procedimiento típico para la preparación de 1,4-diazepanos, ejemplificada por la preparación del intermedio 107, sal de ácido trifluoroacético de 1-(1,4-diazepan-1-il)but- 2-en-1-ona
Figure imgf000055_0002
A una solución de 1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butil (1.50 g, 7.5 mmol) y Et3N (2.28 g, 22.5 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C se añadió cloruro de crotonilo ( 1.18 g, 11.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se sometió a partición entre H2O frío (25 ml) y EtOAc (15 ml), la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 15 ml), orgánicos combinados secados (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío para producir 4-but-2-enoil-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butilo (1.80 g, 90%) como un líquido marrón.
LCMS (Método F): m/z 269 (M+H)+ (ES+), a 1.95 min UV activo.
A una solución de 4-but-2-enoil-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butil (1.8 g, 6.7 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (10 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con acetona (3 x 10 ml) para dar sal de ácido trifluoroacético de 1-(1,4-diazepan-1-il)but-2-en-1-ona (1.0 g, 53%) como un líquido marrón.
Los datos para el intermedio 107 están en la Tabla 2.
Ruta 16
Procedimiento típico para la preparación de espirooxindoles, ejemplificado por la preparación del intermedio 99, 4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo [3,2-b]piridin]-2',4(1'H)-diona
Figure imgf000056_0001
A NaH (60% en aceite mineral, 51 g, 1.3 mol) en THF (300 ml) a 0°C se añadió malonato de dietilo (202 g, 1.3 mol) gota a gota, mientras que la temperatura se mantuvo entre 0 y 10°C y la mezcla resultante se agitó a 0-10°C durante 1 h hasta que cesó la emisión de hidrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (100 g, 0.6 mol) en THF seco (300 ml) y la solución resultante se sometió a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (10 l), se filtró, la fase orgánica se lavó con agua (5 x 1 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar (3-nitropiridin-2-il)-malonato dietil crudo (50 g, 28%) que se usó en el siguiente paso sin purificación.
A una solución de (3-nitropiridin-2-il)-malonato dietil (12.5 g, 44 mmol) en DMSO (150 ml) a temperatura ambiente bajo N2 se añadió agua (0.8 ml, 44 mmol) y cloruro de litio (4.7 g, 110 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 12 h. Luego se añadió un segundo lote de cloruro de litio (1.0 g, 24 mmol) y la mezcla se calentó durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera (150 ml). La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (3 x 275 ml), los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, la solución se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró con dietil éter para proporcionar 2-(3-nitropiridin-2-il)acetato de etilo (8.6 g, 93%).
A una solución de 2-(3-nitropiridin-2-il)acetato de etilo (50 g, 0.24 mol) en benceno (1 l) se añadió ácido acético (5 ml), piperidina (5 ml) y 1,3,5-trioxano (62 g, 0.69 mol). El matraz de reacción se ajustó con una trampa de Dean-Stark y la solución amarilla se calentó a reflujo durante 24 h. A la solución caliente se añadió más de 1,3,5-trioxano (60 g) y la mezcla resultante se calentó durante 24 h adicionales. Los disolventes se eliminaron al vacío y se residen purificados por cromatografía en columna (sílice, hexano/EtOAc = 9:1) para proporcionar 2-(3-nitropiridin-2-il)acrilato de etilo (34 g, 64%).
Una mezcla de 2-(3-nitropiridin-2-il)acrilato de etilo (5.0 g, 22.5 mmol), 2-trimetilsililoxi-1,3-butadieno (4.8 g, 33.7 mmol) y xileno (50 ml) fue calentada en un tubo sellado a 130°C durante 20 h. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente antes de la adición de ácido p-toluensulfónico monohidrato de (0.5 g, 2.6 mmol) y agitando aún más durante 2 h. La mezcla se diluyó luego con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexano, 1:9 a EtOAc/hexano, 2:3) para proporcionar 1-(3-nitropiridin-2-il)-4-oxociclohexanecarboxilato (5.0 g, 76%).
Se añadió NH4Cl a 1-(3-nitropiridin-2-il)-4-oxociclohexanecarboxilato (2.5 g, 8.6 mmol) en EtOH (80 ml) NH4CL (0.1 g, 1.9 mmol), H2O (0.5 ml), conc. HCl (0.5 ml) y polvo de hierro (2.5 g, 44.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, fue neutralizada con hidróxido de sodio aq. (2N) a pH 8 y filtrada. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se trituró con H2O para producir el producto deseado (1.0 g, 54%).
Los datos para el intermedio 99 están en la Tabla 2.
Ruta 17
Procedimiento típico para la preparación de espirooxindoles, ejemplificada por la preparación del intermedio 113, 5'-metoxi-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-B]piridin] -2',4(1'H)-diona
Figure imgf000057_0001
A una solución de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1.00 g, 6.8 mmol) en f-BuOH (60 ml), se añadió tribromuro de piridinio (6.48 g, 20.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). Se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución NaHCO3 saturado acuoso (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con dietil éter (1 x 10 ml) para dar 3,3-dibromo-5-metoxi-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ona (1.5 g, 69%) como un sólido marrón. Este producto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de 3,3-dibromo-5-metoxi-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ona (3.0 g, 9.3 mmol) en AcOH (60 ml), se añadió polvo de zinc (6.1 g, 93.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con sal de Rochelle al 10% aq. (20 ml), salmuera, secada (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con dietil éter (2 x 20 ml) para dar 5-metoxi-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ona (0.9 g, 59%) como un sólido marrón. Este producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.MS (ESI ve): 165
A una solución de 5-metoxi-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ona (2.00 g, 12.2 mmol) en DMSO (20 ml), se añadió (BuOK (0.54 g, 4.8 mmol) en temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. Se añadió lentamente acrilato de metilo (3.0 ml, 33.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h. La mezcla de reacción se detuvo con ACOH (3 ml) y se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea [fase normal, gel de sílice (malla de 100-200), gradiente de 1% a 5% de EtOAc en hexano] para dar 3,3',3"-(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1,3,3-triil)tripropionato de trimetilo (1.8 g, 35%) como un líquido.
MS (ESI ve): 423
A una solución de 3,3',3"-(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1,3,3-triil)tripropionato de trimetilo (500 mg, 1.18 mmol) en DMSO (10 ml), se agregó ‘BuOK (500 mg, 4.45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se detuvo con AcOH (5 ml), se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar 5'-metoxi-2',4-dioxo1',2'-dihidrospiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de metilo (300 mg, 83%) como un sólido amarillo pálido. Este producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
MS (ESI ve): 305
A una solución de 5'-metoxi-2',4-dioxo-1',2'-dihidrospiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de metilo (800 mg, 2.63 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió KOH aq. (1 M, 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 h. Después de la eliminación de los volátiles, se añadió agua (20 ml) al residuo y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar 5'-metoxi-2',4-dioxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[ 2,3-b]piridin]-3-carboxilato de metilo (503 mg, 78%) como un sólido amarillo pálido. Este producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Los datos para el intermedio 113 están en la Tabla 2.
Ruta 18
Procedimiento típico para la preparación de espirooxindoles, ejemplificado por la preparación del intermedio 116, 1',2'-dihidro-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-ona
Figure imgf000058_0001
A una solución de 2-(2-metilpiridin-3-il)acetonitrilo (1.0 g, 6.6 mmol) y acrilato de metilo (1.8 ml, 19.9 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se añadió ferf-butóxido de potasio (8.6 ml, 8.6 mmol, 1 M en THF) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla se sometió a partición entre H2O (100 ml) y EtOAc (80 ml), la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 80 ml), los orgánicos combinados se secaron (NA2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0% a 0.5% de MeOH en DCM) para dar 5-(2-cloropiridina-3-il)-5-ciano-2-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (1.2 g, 63%) como un líquido amarillo.
LCMS (Método F): m/z293 (M+H)+ (ES+), a 1.97 min UV activo.
A una solución de 5-(2-cloropiridin-3-il)-5-ciano-2-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (1.20 g, 4.1 mmol) en THF (5 ml) se añadió ferf-butóxido de potasio (1.03 g, 9.2 mmol) en agua (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 17 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y se repartieron los residuos entre H2O (120 ml) y EtOAc (80 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 80 ml), los orgánicos combinados se secaron (NA2SO4) y el residuo purificado por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 1.0% a 1.5% de MeOH en DCM) para dar 1-(2-cloropiridina-3-il)-4-oxociclohexano-1-carbonitrilo (800 mg, 83%) como un sólido amarillo.
LCMS (Método H): m/z 235 (M+H)+ (ES+), a 7.19 min UV activo.
A una solución de 1-(2-cloropiridina-3-il)-4-oxociclohexano-1-carbonitrilo (800 mg, 3.4 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió ácido p-tolueno sulfónico (152 mg, 0.9 mmol) y etilenglicol (500 |jl, 9.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 4 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y los residuos se separaron entre H2O (100 ml) y EtOAc (70 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 70 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el residuo purificado por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 1.0% a 1.5% de MeOH en DCM) para dar 8-(2-cloropiridina-3-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (900 mg, 95%) como un sólido amarillo.
LCMS (Método F): m/z279 (M+H)+ (ES+), a 1.99 min UV activo.
A 8-(2-cloropiridina-3-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1.0 g, 3.6 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se añadió LialH4 (9.9 ml, 9.9 mmol, 1 m en THF) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O (100 ml) y EtOAc (70 ml), la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 * 70 ml), los orgánicos combinados se secaron (NA2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 2.0% a 3.5% de MeOH en DCM) para dar 1,2-dihidrodispiro[pirrolo[2,3-b]piridina-3,1'-ciclohexano-4',2"-[1,3]dioxolano] (700 mg, 79%) como un sólido amarillo claro.
LCMS (Método F): m/z247 (M+H)+ (ES+), a 1.53 min UV activo.
Una solución de (1,2-dihidrodispiro[pirrolo[2,3-b]piridina-3,1'-ciclohexano-4',2"-[1,3]dioxolano] (700 mg, 2.8 mmol) en 6 N HCl (10 ml) se agitó a 50°C durante 16 h. El disolvente se eliminó luego al vacío, y el residuo se separó entre H2O (80 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml) los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente eliminado al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 3.0% a 3.5% de MeOH en DCM) para dar 1',2'-dihihidrospiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-ona (500 mg, 87%) como un sólido amarillo.
Los datos para el intermedio 116 están en la Tabla 2.
Ruta 19
Procedimiento típico para la preparación de sulfonamidas, ejemplificada por la preparación de intermedio 117, 1'-(metilsulfonil)-1',2'-dihidro-4H-espiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-ona
Figure imgf000059_0001
A una solución de 1',2'-dihidrospiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-ona (400 mg, 2.0 mmol) y Et3N (600 |jl, 4.3 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (200 jl, 2.6 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O (70 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0.5% a 1.0% de MeOH en DCM) para dar 1'-(metilsulfonil)-1',2'-dihidrospiro[ciclohexano-1,3'-pirrrolo[2,3-b]piridin]-4-ona (400 mg, 72%) como una goma amarilla.
Los datos para el intermedio 117 están en la Tabla 2.
Ruta 20
Procedimiento típico para la preparación de carbamatos de etilo, ejemplificado por la preparación del intermedio 6, 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0002
A una solución de 2,8-diazaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferf-butilo (0.96 g, 4 mmol) en DCM (25 ml) a temperatura ambiente se añadió Et3N (2.78 ml, 20 mmol) y cloroformiato de etilo (0.71 ml, 7 mmol) y las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió NaHCO3 saturado acuoso(10 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 ml), los orgánicos combinados se secaron a través de un cartucho de separador de fase de Biotage y el disolvente se eliminó al vacío. Al residuo se añadió éter (50 ml) y 4M HCl en dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, el disolvente se eliminó al vacío, se añadió el residuo disuelto en MeOH (8 ml) y a la solución K2CO3 (607 mg) como una solución en agua (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en DCM, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para producir 2,8-diazaspiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo (0.23 g, 27%).
Los datos para el intermedio 6 están en la Tabla 2.
Ruta 21
Procedimiento típico para la preparación de 1,2,4-oxadiazoles según lo ejemplificado por la preparación del intermedio 126, sal de hidrocloruro de (1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentanamina
Figure imgf000060_0001
nterme o
, THF
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
lujo
ntermedio126
Se agregaron dicarbonato de di-tert-butilo (1.25 g, 5.75 mmol) y DIPEA (2.61 ml, 15.0 mmol) a una solución de ácido (1S,3R)-3-aminociclopentancarboxílico (0.646 g, 5.0 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH ~2 utilizando HCl acuoso 1 M y se extrajo con DCM (x4). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron en vacío para dar ácido (1S,3R)-3-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclopentanecarboxílico (1.13 g, 99%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) 8: 1.44 (s, 9 H), 1.56 -2.06 (m, 5 H), 2.16 -2.33 (m, 1 H), 2.79 -2.93 (m, 1 H), 3.87 -4.18 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H). Un protón intercambiable no observado.
Se añadió trietilamina (2.1 ml, 15.0 mmol) y HATU (2.09 g, 5.5 mmol) a una solución de ácido (1S,3R)-3-[(tertbutoxicarbonil)amino]ciclopentanecarboxílico (1.13 g, 5.0 mmol ) y la N-hidroxietanimidamida (0.37 g, 5.0 mmol) en DCM (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho del separador de fases y se concentraron en vacío para dar al producto crudo sin manivela, que se disolvió de inmediato en THF (50 ml), tratado con CS2CO3 (3.26 g, 10 mmol) y se calentó a reflujo a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF y el residuo se sometió a partición entre NaHCO3 y EtOAc saturado acuoso Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo aún más con EtOAc (x2). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0% a 10% de MeOH en DCM) para dar tert-butilo [(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilo]carbamato (1.15 g, 87%).
LCMS (Método C): m/z 168 [M-BOC+H]+ (ES+), a 1.23 min, UV activo.
[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]carbamato de ferf-butilo (1.15 g, 4.32 mmol) se disolvió en DCM (22 ml) y tratado con HCl de 4.0 M en 1,4-dioxano (5.4 ml, 21.6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con éter dietílico para precipitar un sólido que se recogió por filtración para dar sal de clorhidrato de (1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentanamina (0.655 g, 91%) como un sólido blanco.
Los datos para el intermedio 126 están en la Tabla 2.
Ruta 22
Procedimiento típico para la preparación de 1,2,4-oxadiazoles según lo ejemplificado por la preparación del intermedio 131, sal de ácido trifluoroacético de 6-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-azapiro[3.3]heptano.
Figure imgf000061_0001
Se añadió trietilamina (1.67 ml, 12.0 mmol) y HATU (1.67 g, 4.4 mmol) a una solución de ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxílico (0.965 g, 4.0 mmol) y 2,2,2-trifluoro-n-hidroxietanimidamida (0.512 g, 4.0 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h luego se calentó a reflujo a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF y el residuo se sometió a partición entre NaHCO3 saturado acuoso (que contiene algo de Na2CO3) y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo más con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0% a 10% de MeOH en DCM) para dar 6-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo impuro (2.05 g, >100%).
LCMS (Método C): m/z 278 [M-‘Bu+H]+ (ES+), a 1.59 min, UV activo.
6-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butil (crudo de 2.05 g, asumido 4.0 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y se trata con TFA (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró en vacío. El residuo se volvió a disolver en DCM y se concentró para dar la sal de ácido trifluoroacético de 6-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-azaspiro [3.3]heptano (>100%).
Los datos para el intermedio 131 están en la Tabla 2.
Ruta 23
Procedimiento típico para la preparación de 1,2,4-oxadiazoles según lo ejemplificado por la preparación del intermedio 133, sal de clorhidrato de 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azapiro[3.4] octano
Figure imgf000061_0002
Se añadió suspensión de hidruro de sodio 60% en aceite mineral (160 mg, 4.0 mmol) a una solución de 6-azaspiro[3.4]octano-2,6-dicarboxilato de 6-tert-butil 2-metilo (0.539 g, 2.0 mmol), N-hidroxietanimidamida (0.148 g, 2.0 mmol) y trietilamina (0.60 ml, 4.0 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80°C durante la noche, luego se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho de separación de fases y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0% a 10% de MeOH en DCM) para dar 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)-6-azaspiro [3.4]octano-6-carboxilato de tert-butilo (0.384 g, 65%).
LCMS (Método C): m/z 238 [M-‘Bu+H]+ (ES+), a 1.43 min, UV activo.
Tert-Butil 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[3.4]octano-6-carboxilato (0.384 g, 1.3 mmol) se disolvió en DCM (13 ml) y tratados con HCl de 4.0 M en 1,4-dioxano (1.7 ml, 6.5 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró en vacío para dar sal de clorhidrato de 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6- azaspiro[3.4]octano (0.282 g, 94 %).
Los datos para el intermedio 133 están en la Tabla 2.
Ruta 24
Procedimiento típico para la preparación de 1,2,4-oxadiazoles como se ejemplifica por la preparación del intermedio 135, (3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina
Figure imgf000062_0001
ntermedio 135
Se añadió trietilamina (36 ml, 254 mmol) y dicarbonato de di-ferf-butilo (41.6 ml, 191 mmol) a una solución de piperidin-3-carboxilato de etilo (20.0 g, 127 mmol) en DCM (150 ml), precalentado a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 h. Luego, los disolventes se eliminaron en vacío, el residuo se sometió a partición entre H2O (400 ml) y EtOAc (250 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 * 250 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó en vacío para dar piperidin-1,3-dicarboxilato 1-ferf-butil 3-etil (32.0 g, 98%) como líquido.
LCMS (Método I): m/z 258 (M+H)+ (ES+), a 4.93 min, UV activo.
Se disolvió en THF piperidin-1,3-dicarboxilato 1 -ferf-butil 3-etil (30.0 g, 117.0 mmol) en THF (200 ml) y se trató con N-hidroxietanimidamida (10.36 g, 140 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos, luego se añadió lentamente el metóxido de sodio (12.6 g, 233 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 65°C durante 6 h, los disolventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H2O (400 ml) y EtOAc (300 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 * 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), el disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (alúmina activada neutra normal, 10% a 15% de EtOAc en hexano) para dar 3-(3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferf-butilo (15.80 g, 51%) como un líquido.
LCMS (Método F): m/z 268 (M+H)+ (ES+), a 2.12 min, UV activo.
Se disolvió 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferf-butilo (15.5 g, 58.0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se enfría a 0°C. Se añadió gota a gota HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 8 h. Los disolventes se eliminaron en vacío, y el residuo se purificó por trituración con dietil éter (3 x 20 ml) para dar sal de hidrocloruro de 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (9.10 g), 77%) como un sólido.
LCMS (Método I): m/z 168 (M+H)+ (ES+), a 2.61 min, UV activo.
La sal de hidrocloruro de 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (5.0 g, 29.9 mmol) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (250 ml) y MeOH (100 ml). Se añadió ácido L-tartárico (4.49 g, 29.9 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetonitrilo (250 ml) y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La sal de amina precipitada se eliminó por filtración, se lavó con una solución de MeOH (50 ml) en acetonitrilo (125 ml) y se secó. El sólido se recristalizó 4 veces a partir de una solución de MeOH (50 ml) en acetonitrilo 125 ml, aislado por filtración, y se secó para dar sal de ácido L-tartárico de (3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina. La sal se disolvió en NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con una solución al 10% de MeOH en DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó en vacío para dar (3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina (980 mg, 20%) como un líquido.
Los datos para el intermedio 135 están en la Tabla 2.
Ruta 25
Procedimiento típico para la preparación de 1,2,4-oxadiazoles según lo ejemplificado por la preparación del intermedio 137, 1-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil] de clorhidrato de metanamina.
Figure imgf000063_0001
Se añadieron trietilamina (1.7 ml, 12.0 mmol) y dicarbonato de di-ferí-butilo (0.917 g, 4.2 mmol) a una solución de sal de hidrocloruro de 2-(aminometil)cidopropanocarboxilato de metilo (0.497 g, 3.0 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con una solución NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron para dar 2-{[(ferf-butoxicarbonN)amino]metN}ciclopropanocarboxNato de metilo (0.795 g, >100%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) 8: 0.80 - 0.89 (m, 1 H), 1.16 -1.24 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.64 (br. s., 1 H).
Se disolvieron 2-{[(ferf-butoxicarbonil)amino]metil}ciclopropanocarboxilato (0.688 g, 3.0 mmol), N-hidroxietanimidamida (0.222 g, 3.0 mmol) y trietilamina (0.90 ml, 6.0 mmol) en THF (30 ml) y se trató con una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0.24 g, 6.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, MeOH del 0% al 10% en DCM) para dar {[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]metil}carbamato de ferf-butil (0.378 g, 50%).
LCMS (Método C): m/z 198 [M-‘Bu+H]+ (ES+), a 1.19 min, UV activo.
Se disolvió {[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]metil}carbamato de ferf-butilo (0.378 g, 1.5 mmol) en DCM (15 ml) y se trató con HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (1.9 ml, 7.5 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió más HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (0.95 ml, 3.8 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche más. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para producir un sólido que se eliminó por filtración para dar sal de hidrocloruro de 1-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]metanamina (0.134 g, 47%).
Los datos para el intermedio 137 se encuentran en la Tabla 2.
Procedimientos sintéticos generales:
Ruta a
Procedimiento típico para la preparación de ciclohexanos a través del Intermedio 32 y el Intermedio 44 como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 3-19, 4-[4-(5-metoxipiridin-2-N)-4-cianociclohexN]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000063_0002
Se disolvieron 1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (0.20 g, 0.87 mmol) e hidrocloruro de 1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (0.18 g, 1.01 mmol) en DCM (20 ml) y se añadieron MeOH (2 ml) y ácido acético (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones STAB (0.73 g, 3.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 (acuoso saturado, 40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se extrajo con DCM (4 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 25 g, 40-63 |jm, 60 A, 25 ml por minuto, gradiente de 0% a 10% de MeOH en DCM]). El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa [HPLC de fase reversa (X-Bridge, 250 x 19 mm, 5 um, 19 ml por min, gradiente al 35% (durante 25 min) de NH3 al 0.1% en MeCN/agua] para dar 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)-4-cianocidohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato, Ejemplo 3-19 isómero 1 (0.05 g, 14.9%) como una goma de color amarillo pálido y 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato, Ejemplo 3-19 isómero 2 (0.03 g, 8.9%) como una goma de color amarillo pálido.
Los datos del Isómero 2 del Ejemplo 3-19 se encuentran en la Tabla 3.
Ruta b
Procedimiento típico para la preparación de derivados de ciclohexilo sustituidos a través del Intermedio 15 y el Intermedio 28 como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 1-15, {(3S)-1-[trans-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo.
Figure imgf000064_0001
Se disolvieron (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de ferf-butilo (0.75 ml, 2.0 mmol) y 1-(5-cloropiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (0.83 ml, 2.2 mmol) en DCM (7.5 ml) y se añadió ácido acético (5-10 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones STAB (0.64 g, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 (acuoso saturado, 30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se extrajo con DCM (4 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO4). Los disolventes se eliminaron al vacío para dar una mezcla bruta de {(3S)-1-[4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de ferf-butilo que se utilizó directamente sin purificación adicional. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0°C, se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se disolvió en tolueno (20 ml) y luego se concentró al vacío (tres veces) para dar la sal del ácido trifluoroacético de una mezcla de diastereómeros de 4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-1-(5-cloropiridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo que se usaron directamente sin purificación adicional. Una porción del residuo (asumido 0.75 mmol) se disolvió en DCM (8 ml) y se añadió NEt3 (0.52 ml, 3.75 mmol), la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloroformiato de etilo (0.11 ml, 1.13 mmol) adicional. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se sometió a partición entre DCM (30 ml) y NaHCO3 sol. sat. (20 ml), la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, [cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 |jm, 60 A, 40 ml por minuto, gradiente de 0% a 10% de MeOH en d Cm ]) para dar {(3S)-1-[trans-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo, que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa [(fase reversa X-Bridge-C18, 250 x 19x5 jm , Tasa de flujo: 19 ml por minuto, gradiente del 50% al 100% (durante 16 minutos) luego 50% (2 minutos) 0.1% de NH3 en MeCN/agua, longitud de onda: 202 nm] para dar {(3S)-1-[cis-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo, Ejemplo 1-15 isómero 1 (104 mg, 36.7%) como un sólido incoloro y {(3S)-1-[trans-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo, Ejemplo 1-15 isómero 2 (37 mg, 13.0%) como una goma incolora.
Los datos para el isómero 1 e isómero 2 del Ejemplo 1-15 se encuentran en la Tabla 3 más adelante.
La estereoquímica absoluta del isómero 1 se determinó mediante cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas. Los isómeros también se pueden separar mediante TLC preparativa.
Ruta c
Procedimiento típico para la preparación de derivados de ciclohexilo sustituidos mediante el Intermedio 13 y el Intermedio 20 como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 1-3, {(3S)-1-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil] pirrolidin-3-il}carbamato de etil
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 1-3
Se disolvieron 1-(3-fluorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (200 mg, 0.92 mmol) e hidrocloruro de (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de etilo (160 mg, 1.01 mmol) en MeOH (6.5 ml) y se añadió trietilamina (0.64 ml, 4.60 mmol) a temperatura ambiente bajo N2. Se añadió ZnCh (6.2 mg, 0.046 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió cianoborohidruro de sodio (289 mg, 4.60 mmol) en tres porciones. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para dar {(3S)-1-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo, Ejemplo 1-3 isómero 1 (95 mg, 28.8%) como una goma incolora y {(3S)-1-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo,
Ejemplo 1-3 isómero 2 (55 mg, 16.6%) como una goma incolora.
Los datos para el isómero 2 del Ejemplo 1-3 se encuentran en la Tabla 3.
Ruta d
Procedimiento típico para la preparación de ciclohexanos a través del Intermedio 31 y el Intermedio 12 como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 3-28, 4-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0002
Se disolvieron 4-oxo-1-fenil ciclohexanocarbonitrilo (10.0 g, 50.2 mmol), 1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butilo (12.0 g, 60.3 mmol) y AcOH (3.44 ml, 60.2 mmol) en DCE (100 ml) y se calentó a 80°C durante 2 h. Se añadió en porciones STAB (16.0 g, 75.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre H2O (100 ml) y DCM (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío para dar 4-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butilo (5.50 g, 28.6%) como una goma amarilla.
Masa: (ESI ve): 384 (M+H)+
Se disolvió 4-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butilo (5.50 g, 14.3 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y se añadió HCl en 1,4-dioxano (50 ml, 1.0 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó triturándolo con éter dietílico (2 x 10 ml) para dar clorhidrato de 4-(1,4-diazepan-1-il)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (1.18 g, 25.7%) como un sólido blanco.
Masa: (ESI ve): 284 (M+H)+
4-(1,4-diazepan-1-il)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo clorhidrato (0.50 g, 1.56 mmol) y NEt3 (0.3 ml, 2.12 mmol) se disolvió en DCM (5.0 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de cloroformiato de metilo (0.17 g, 2.12 mmol) en DCM (5.0 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal, sílice, malla 60-120, gradiente de MeOH del 0% al 5% en DCM) para dar 4-(4-ciano-4-fenilciclohexilo)-1,4-diazepan-1-carboxilato de metilo, Ejemplo 3-28 (0.035 g, 6.6%) como una goma de color amarillo pálido.
Los datos del Ejemplo 3-28 se encuentran en la Tabla 3 más adelante.
Ruta e
Procedimiento típico para la preparación de ciclohexanos a través del Intermedio 31 y el Intermedio 44 como se ejemplifica mediante la preparación del Ejemplo 3-31, prop-2-in-1 -il-4-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato
Figure imgf000066_0001
1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (632 mg, 2.75 mmol), 1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butil* (500 mg, 2.50 mmol), ZnCl2 (102 mg, 0.750 mmol) y NEt3 (1.8 ml, 12.5 mmol) se disolvieron en MeOH (15 ml) y se agitaron a 50°C durante 1 h. Se añadió en porciones NaBH3CN (630 mg, 4.50 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 7 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H2O (80 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó a vacío para dar 4-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butilo (800 mg, 77.3%) como un sólido amarillo pálido.
LCMS (Método C): m/z 415 (M+H)+ (ES+), a 2.59 min.
Se disolvió 4-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferf-butilo (800 mg, 1.93 mmol) en 1,4-dioxano (5.0 ml) y se añadió HCl en 1,4-dioxano (15 ml, 1.0 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó triturándolo con éter dietílico (3 x 10 ml) para dar 4-(1,4-diazepan-1-il)-1-(5-metoxipiridin-2-ilo)ciclohexanocarbonitrilo (660 mg, 97.6%) como un sólido blanco.
LCMS (Método C): m/z 315 (M+H)+ (ES+), a 1.98 min.
4-(1,4-diazepan-1-il)-1-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo (300 mg, 0.86 mmol), prop-2-in-1-ol (0.1 ml, 1.55 mmol) y NEt3 (0.5 ml, 3.43 mmol) se disolvieron en tolueno (5 ml) y se agitaron a 0°C durante 1 h. Se añadió en porciones trifosgeno (306 mg, 1.03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a partición entre H2O (50 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó al vacío y la mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa [HPLC de fase reversa (X-Bridge, 250 x 19 mm, 5 um, 19 ml por minuto, gradiente al 35% (durante 25 min) NH3 al 0.1% en MeCN/agua] para dar 4-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-N)cidohexN]-1,4-diazepan-1-carboxNato de prop-2-in-1 -il, Ejemplo 3-31 isómero 1 (9 mg, 2.6%) como una goma amarilla y 4-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de prop-2-in-1-ilo, Ejemplo 3-31 isómero 2 (10 mg, 3.0%) como una goma amarilla.
Los datos para el isómero 1 del Ejemplo 3-31 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Ruta f
Procedimiento típico para la preparación de imidazoles a través del Intermedio 32 como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 5-1, 4-[4-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000067_0001
Clorhidrato de 1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (2.0 g, 9.66 mmol), 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (1.80 g, 10.6 mmol), ZnCl2 (394 mg, 2.90 mmol) y NEt3 (6.9 ml, 48.3 mmol) se disolvieron en MeOH (20 ml) y se agitaron a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió en porciones NaBH3CN (2.43 g, 38.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 7 h y luego los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a partición entre H2O (100 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, 0% a 1.5% de MeOH en DCM) para dar 4-[4-(etoxicarbonil)-ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (1.80 g, 58.0%) como una goma de color amarillo pálido.
LCMS (Método C): m/z 327 (M+H)+ (ES+), a 2.66 min.
Se disolvieron 4-[4-(etoxicarbonil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (1.0 g, 3.07 mmol), LiOH (211 mg, 9.20 mmol) y H2O (10 ml) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante trituración con éter dietílico (3 x 10 ml) para dar la sal de litio del ácido 4-[4-(etoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]ciclohexanocarboxílico (750 mg, 82.0%) como un sólido blanco.
LCMS (Método C): m/z 299 (M+H)+ (ES+), a 1.90 min.
Se disolvieron sal de litio del ácido 4-[4-(etoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]ciclohexanocarboxílico (400 mg, 1.34 mmol), HATU (611 mg, 1.61 mmol), DIPEA (0.7 ml, 4.02 mmol) y clorhidrato de N-O-dimetilhidroxilamina (156 mg, 1.61 mmol) en acetonitrilo (10.0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas y el disolvente se eliminó al vacío, el residuo se sometió a partición entre H2O (50 ml) y EtOAc (30 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice normal, tamaño de malla: 60-120, metanol del 0% al 1.5% en DCM) para dar 4-{4-[metoxi(metil)carbamoil]ciclohexilo}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo. (300 mg, 66.0%) como una goma amarilla.
LCMS (Método C): m/z 342 (M+H)+ (ES+), a 2.31 min.
Se disolvió 4-{4-[metoxi(metil)carbamoil]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (200 mg, 0.590 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió a 0°C durante 15 min. Se añadió lentamente LiAlH4 (1.2 ml, 1.2 mmol, sol. 1.0 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 1 h. Después, la reacción se inactivó con una solución saturada de Na2SO4 (15 ml) diluida con H2O (30 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na2SO4). Los disolventes se eliminaron al vacío para dar 4-(4-formilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (110 mg, 66.0%) como una goma de color amarillo pálido.
LCMS (Método C): m/z 283 (M+H)+ (ES+), a 2.24 min.
Se disolvieron 4-(4-formilcidohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (100 mg, 0.354 mmol) y pentano-2,3-diona (42 mg, 0.425 mmol) en MeOH (2 ml) y se añadió amoniaco metanólico 7 M (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 50°C durante 1 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa [HPLC de fase reversa (UPLC BEH-C18, 50 x 2.1 mm, 1.7 |jm, 0.4 ml por minuto, gradiente del 10% al 90% (durante 3 min), 100% (1 min) luego 10% (durante 1 min), 0.1% NH3 en MeCN/agua] para dar 4-[4-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo, Ejemplo 5-1 isómero 1 (8 mg, 6.2%) como una goma incolora y 4-[4-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-ilo))ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo, Ejemplo 5-1 isómero 2 (10 mg, 8.0%) como una goma incolora.
Los datos para el isómero 2 del Ejemplo 5-1 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Ruta g
Procedimiento típico para la preparación de pirrolidinas mediante aminación reductora mediada por cianoborohidruro de sodio, ejemplificado por el Ejemplo 2-19, [(3S)-1-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo Isómero 2
Figure imgf000068_0001
Intermedio 95 ntermedio 13 E jem p lo 2-19
A una solución de 5'-metoxispiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-2',4(1'H)-diona (343 mg, 1.4 mmol) se añadió hidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-il-carbamato de etilo (270 mg, 1.4 mmol) en MeOH (5 ml), ácido acético catalítico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de enfriar a 0°C, se añadió en porciones NaCNBH3 (262 mg, 4,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío antes de la adición de agua (20 ml) y DCM (3 x 30 ml) y las capas se separaron. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase reversa, X BRIDGE SHIELD, 19 x 250 mm, 5 |j, gradiente de MeCN del 10% al 95% en agua que contenía NH4OH al 0.1%, 210 nm para producir [(3S)-1-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo, Ejemplo 2-19 isómero 1 (77 mg, 14%) como un sólido blanco y [(3S)-1-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-c]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo, Ejemplo 2-19 isómero 2 (38 mg, 7%) como un sólido blanco.
Los datos para el isómero 1 del Ejemplo 2-19 se encuentran en la Tabla 3 más adelante.
Ruta h
Procedimiento típico para la preparación de carbamatos de etilo, ejemplificado por la preparación del Ejemplo 7-2, {[1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)piperidin-4-il]metil}carbamato de etilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de 4-(4-(aminometil)piperidin-1-il)espiro[ciclohexano-1,3'-indolin]-2'-ona sal de di-TFA (200 mg, 0.37 mmol), Et3N (207 mg, 2.05 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C se añadió cloroformiato de etilo (103 mg, 0.95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se sometió a partición entre H2O fría (25 ml) y EtOAc (3 x 15 ml), los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se eliminó al vacío. El compuesto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (X-BRIDGE-C18, 150 x 30 mm, 19 ml por minuto, gradiente del 38% al 62% (durante 13 minutos) y luego al 100% (2 minutos) de NH3 al 0.1% en MeCN/agua ] para dar ((1-(2'-oxospiro[cidohexano-1,3'-indolin]-4-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de etilo Ejemplo 7-2 isómero 1 (21 mg, 15%) como una goma incolora y ((1-(2'-oxospiro[ciclohexano-1,3'-indolin]-4-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de etilo Ejemplo 7-2 isómero 2 (4 mg, 3 %) como una goma incolora.
Los datos para el isómero 1 e isómero 2 del Ejemplo 7-2 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Ruta i
Procedimiento típico para la preparación de 1,4-diazepanos, ejemplificado por la preparación del Ejemplo 4-17, 4-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0001
A una solución de 5'-metoxispiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2',4(1'H)-diona (230 mg, 0.93 mmol) en DCM (10 ml), se añadieron 1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo (160 mg, 0.93 mmol) y tamices moleculares de 4 A activados y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se añadieron NaCNBH3 (175 mg, 2.78 mmol) y ácido acético (cat.) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de eliminar los volátiles, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase reversa, X BRIDGE C-18, 19 x 250 mm, 5 |j, gradiente de MeCN del 20% al 95% en H2O que contenía NH4OH al 0.1%, 210 nm) para producir 4-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-17 isómero 1 (19 mg, 5%) y 4-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro-[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo, Ejemplo 4-17 isómero 2 (38 mg, 10%) ambos como sólidos blancos.
Los datos para el isómero 1 y el isómero 2 del Ejemplo 4-17 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Ruta j
Preparación de oxindoles vía triacetoxiborohidruro de sodio y aminación reductora de isopropóxido de titanio, ejemplificada por la preparación del Ejemplo 10-1, 6-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0002
A la sal de ácido trifluoroacético de 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de etilo (supuestamente 0.52 mmol) en MeOH se añadió K2CO3 (0.52 mmol) como una solución en H2O (0.5 ml). El disolvente se eliminó al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 5 ml). El residuo se diluyó con DCM (10 ml) y la mezcla se trató con 4H-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2',4(1'H)-diona (112 mg, 0.52 mmol) y Ti( OiPr)4 (148 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de la adición de STAB (220 mg, 1.04 mmol) y ácido acético glacial (7 gotas) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se añadió una solución NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó adicionalmente con DCM y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron a través de un cartucho Biotage Phase Separator. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo crudo se purificó usando un cartucho SNAP de 10 g y eluyendo con MeOH al 0-7% en DCM para producir 6-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de etilo, Ejemplo 10-1 (10 mg, 5%).
Los datos para la mezcla de isómeros del Ejemplo 10-1 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Ruta k
Procedimiento para la preparación de oxindoles mediante aminación reductora con triacetoxiborohidmro de sodio, ejemplificado por la preparación del Ejemplo 12-1, 8-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo
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A una solución de 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo (203 mg, 0.94 mmol) y 4H-espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2',4(1'H)-diona (200 mg, 0.94 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente se añadió AcOH (5 gotas) y la mezcla se agitó durante 4 h. Luego se añadió STAB (797 mg, 3.76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla se añadió NaOH (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se cargó en un cartucho de cromatografía SNAP de 25 g y se eluyó con MeOH al 0-10% en DCM para producir 8-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo, Ejemplo 12-1 isómero 1 (3 mg, 1%) y 8-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo, Ejemplo 12-1 isómero 2 (18 mg, 5%).
Los datos para el isómero 1 e isómero 2 del Ejemplo 12-1 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Ruta I
Procedimiento para la preparación de aminas mediante aminación reductora con triacetoxiborohidruro de sodio en DMF, ejemplificado por la preparación del Ejemplo 19-1, 4-{[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino]-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo
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Sal de clorhidrato de (1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentanamina (41 mg, 0.20 mmol) y 4-oxo-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo (40 mg, 0.20 mmol) se disolvieron en DMF (0.66 ml) y se trataron con DIPEA (0.04 ml, 0.24 mmol), AcOH (0.08 ml, 1.4 mmol) y STAB (85 mg, 0.40 mmol) en ese orden. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añadió agua (10 ml) y se concentró la mezcla. El residuo se sometió a partición entre NaHCO3 saturado acuoso (que contiene algo de Na2CO3) y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho separador de fases y se concentraron para dar 4-{[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino}-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo como mezcla de diastereómeros (73 mg, >100%). Los isómeros se separaron usando HPLC preparativa (Método A, gradiente del 30-60%) para producir 4-{[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilo]amino}-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo, Ejemplo 19-1 Isómero 1 (39 mg, 55%) y 4-{[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino}-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo, Ejemplo 19-1 Isómero 2 (18 mg, 25%). Los datos para el Isómero 2 del Ejemplo 19-1 se encuentran en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 2 - Intermedios
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Tabla 3
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Actividad biológica
Ejemplo A
Ensayos de fosfo-ERK1/2
Se realizaron ensayos funcionales usando el ensayo Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). La fosforilación de ERK1/2 es una consecuencia posterior de la activación del receptor acoplado a proteínas Gq/11 y Gi/o, lo que lo hace muy adecuado para la evaluación de los receptores M1, M3 (acoplado Gq/11) y M2, M4 (acoplado Gi/o) , en lugar de utilizar diferentes formatos de ensayo para diferentes subtipos de receptores. Las células CHO que expresan de forma estable el receptor muscarínico humano M1, M2, M3 o M4 se sembraron (25K/pozo) en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos en MEM-alfa FBS dializado al 10%. Una vez adheridas, las células se privaron de suero durante la noche. La estimulación con agonista se realizó mediante la adición de 5 |jl de agonista a las células durante 5 min (37°C). Se retiró el medio y se añadieron 50 j l de regulador de lisis. Después de 15 min, se transfirió una muestra de 4 jL a una placa de 384 pozos y se agregaron 7 jL de mezcla de detección. Las placas se incubaron durante 2 h con agitación suave en la oscuridad y luego se leyeron en un lector de placas PHERAstar.
Las cifras de pEC50 y Emax se calcularon a partir de los datos resultantes para cada subtipo de receptor.
Los resultados son una variedad de ejemplos que se muestran en la Tabla 4 a continuación.
Para cada ejemplo, existen al menos dos diastereómeros que, cuando se indica, se han separado y asignado en base a su tiempo de retención en LCMS analítica. Los datos analíticos para todos los isómeros activos se presentan en la Tabla 3.
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Ejemplo B
Formulaciones farmacéuticas
(i) Formulación de tabletas
Se prepara una composición de tableta que contiene un compuesto de fórmula (1) mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y comprimiendo para formar una tableta en manera conocida.
(ii) Formulación de cápsulas
Se prepara una formulación en cápsula mezclando 100 mg de un compuesto de fórmula (1) con 100 mg de lactosa y opcionalmente 1% en peso de estearato de magnesio y llenando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (1):
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o una sal del mismo, en donde:
p es 0, 1 o 2;
V es un enlace, Q1 es nitrógeno y Q2 es nitrógeno o carbono; o V se selecciona de NH, N(alquilo C1-3), NH-CH2 y N(alquilo C1-3)-CH2 y Q1 y Q2 representan cada uno carbono;
W es -Q3C(O)YCH2R4 o 1-oxa-2,4-diazol opcionalmente sustituido, en donde cuando W es 1-oxa-2,4-diazol, Q2 es carbono;
Q3 es un enlace o un grupo -(Alk)q-NR6 donde Alk es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 0 o 1; y R6 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C1-4 saturado; siempre que cuando Q2 sea nitrógeno y Q3 sea un grupo -(Alk)q-NR6, haya al menos dos átomos de carbono en línea entre Q2 y NR6 y siempre que cuando Q3 sea un enlace,
Q2 es nitrógeno;
X1 y X2 son grupos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que juntos contienen un total de uno a nueve átomos de carbono y que se unen entre sí de manera que la unidad estructural:
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forma un sistema de anillo monocíclico o bicíclico;
Q4 es un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1, 2 o 3 miembros heteroátomos del anillo seleccionados entre O, N y S, en donde Q4 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Q6 seleccionados entre halógeno; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; o Q4 forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q5; Q5 se selecciona de hidrógeno; flúor; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo no aromático C1-9 que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno, dos o tres, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas del mismo, o forma un anillo espirocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido con Q4;
Y es CH u O;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C ^ q u e está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos; y
R5 es flúor o un grupo hidrocarburo C1-4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q4 se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q6; piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q6; imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q6; y tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q6
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Q5 es ciano.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q4 y Q5 forman un anillo heteropirocíclico de acuerdo con la fórmula (1a):
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en donde Z es C o N;
R1 es H, COOR7, CONR7R8, SO2R7 o un grupo hidrocarburo C1-6 no aromático opcionalmente sustituido donde uno o más átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado de O, N o S;
R2 y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; hidroxi; amino; y un grupo hidrocarburo C1-4 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor y en donde uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo hidrocarburo pueden opcionalmente ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S y formas oxidadas de los mismos;
R3 se selecciona de hidrógeno u oxo;
R7 y R8 son independientemente H o un grupo hidrocarburo C1-4.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es H, metilo, etilo, COOCH3, COOCH2CH3, SO2Me o CH2CONH2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2 y R2a se seleccionan independientemente entre hidrógeno; flúor; cloro; ciano; metilo o metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde V es un enlace, Q1 es nitrógeno y Q2 es nitrógeno o carbono.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es 1-oxa-2,4-diazol opcionalmente sustituido con metilo, etilo o trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es -Q3C(O)YCH2R4 y R4 se selecciona entre H, metilo, etilo, etinilo y 1 -propinilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la unidad estructural:
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se selecciona de los grupos A a GG a continuación:
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donde "a" indica el punto de unión al anillo de ciclohexano y "b" indica el punto de unión al grupo W.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
[(3S)-1-(4-ciano-4-fenilcidohexil)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(2-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(2-metilfenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(3-metilfenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-(3-clorofenil)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(3-metoxifenil)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(piridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(piridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[trans-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(4-metilpiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3S)-1-[4-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-ciano-4-(4-metilpiridin-2-il)ciclohexil]pirrolidin-3-il}carbamato de etilo;
[(3S)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il]metilcarbamato de etilo;
[(3R)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)pirrolidin-3-il]metilcarbamato de etilo;
{(3R)-1-[4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]pirrolidin-3-il}metilcarbamato de etilo;
[(3S)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo; [(3S)-1-(7-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(6-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(4-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(6-fluoro-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5-fluoro-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(6'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pin'olidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo;
[(3R)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo;
[(3S)-1-(1-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
4-{(3S)-3-[(etoxicarboml)amino]pirrolidin-1-il}-2-oxospiro[ddohexano-1,3-indol]-1'(2'H)-carboxilato de etilo;
{(3S)-1-[1'-(2-amino-2-oxoetil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il]pirrolidina-3-il}carbamato de etilo;
[(3S)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etilo;
[(3S)-1-(5'-cloro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)pirrolidina-3-il]carbamato de etilo;
[(3R)-1-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)pirrolidin-3-ilo]carbamato de etil metilo;
[(3S)-1-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-c]piridin]-4-il)pirrolidina-3-il]carbamatocarbamato de etilo;
[(3S)-1-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-4-il)pirrolidina-3-il]carbamatocarbamato de etilo;
[(3R)-1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-4-il)pirrolidin-3-il]carbamato de etil metilo; 4-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-dano-4-(2-dorofenil)ddohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-dano-4-(3-dorofenil)ddohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(4-clorofenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(2-metilfenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(3-metilfenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(4-metoxifenil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-{4-ciano-4-[2-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(piridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-ciano-4-(piridin-4-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(3-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(4-metilpiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(5-fluoropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-[4-(5-cloropiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-bromopindin-2-il)-4-danoddohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-metilpiridin-2-il)-4-danoddohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-metoxipiridin-2-il)-4-danoddohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-ciano-4-(5-etoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-{4-ciano-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(6-metilpiridin-2-il)-4-cianociclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-{4-ciano-4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclohexil}-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-ciano-4-(tiofen-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-6-hidroxi-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(5-doropindin-2-il)-4-danoddohexil]-6-fluoro-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de metilo;
-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de 2-fluoroetilo;
-[4-ciano-4-(piridin-4-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de but-2-in-1-ilo;
-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de prop-2-in-1-ilo;
-[4-ciano-4-(5-metoxipiridin-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de but-2-in-1-ilo;
-[4-(metoxicarbonil)-4-fenilciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[4-(3-cloropiridin-2-il)-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de metilo;
-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-butanoil-1,4-diazepan-1-il)espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
-{4-[(2E)-but-2-enoil]-1,4-diazepan-1-il}espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
-(7'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(6-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(5'-metil-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(4-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(6'-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(5-fluoro-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(6-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(6'-dano-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(5'-ciano-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-(5'-cloro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; -(5'-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; -(1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
-[1'-(metilsulfonil)-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-4-il]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-c]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[2,3-c]pindin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[3,2-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
4-(5-metil-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pin'olo[3,2-b]piridin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4-(5-metoxi-2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-pirrolo[3,2-b]pindin]-4-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo; 4- [4-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)ciclohexil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de etilo;
[1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)piperidin-4-il]metilcarbamato de etilo;
{[1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)piperidin-4-il]metil}carbamato de etilo;
[1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)piperidin-4-il]carbamato de etilo;
{[1-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclohexano-1,3'-indol]-4-il)piperidin-4-il]metil}carbamato de etilo;
5- (4-ciano-4-fenilciclohexil)-1,5-diazocano-1-carboxilato de etilo;
2- (4-ciano-4-fenilciclohexil)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
6- (2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de etilo;
7- (4-ciano-4-fenilciclohexil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de etilo;
8- (2-oxo-1',2-dihidroespiro[ddohexano-1,3-indol]-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo;
4- [2-(etoxicarbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il]-2'-oxospiro[ciclohexano-1,3'-indol]-1'(2'H)-carboxilato de etilo; 8-(4-ciano-4-fenilciclohexil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de etilo;
7-(4-dano-4-fenilddohexil)-3,7-diazabiddo[4.2.0]octano-3-carboxilato de etilo;
5- (4-ciano-4-fenilciclohexil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de etilo;
1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de etilo;
3- (4-dano-4-fenilddohexil)-3,7-diazabiddo[4.2.0]octano-7-carboxilato de etilo;
(4aS,7aS)-1-(4-ciano-4-fenilciclohexil)octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-carboxilato de etilo;
4- {[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino}-1-(piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo;
4-{[(1R,3S)-3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentil]amino}-1-fenilciclohexanocarbonitrilo;
1-fenil-4-{6-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-azaespiro[3.3]hept-2-il}ciclohexanocarbonitrilo;
4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-1-fenilciclohexanocarbonitrilo;
1-(2-fluorofenil)-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il] ciclohexanocarbonitrilo;
1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il] ciclohexanocarbonitrilo;
1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il] ciclohexanocarbonitrilo;
4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-1-(5-metilpiridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo;
4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metoxi-4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metil-4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6'-metil-4-[(3R)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-({[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]metil}amino)espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopentil}amino)espiro[ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 5'-metil-4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopentil}amino)espiro[cidohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
6'-metil-4-{[(1R,3S)-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)cidopentil]amino}espiro [ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-[6-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azaespiro[3.3]hept-2-il]espiro[cidohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
'-metil-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]espiro [ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
5'-metoxi-4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]espiro [ciclohexano-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona;
4-[2-(3-etiM,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]espiro[ciclohexano-1,3-indol]-2'(1'H)-ona
4-({[2-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)cidopropil]metil}amino)-1-fenilcidohexanocarbonitrilo;
1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopentil}amino)cidohexanocarbonitrilo; -(5-metilpiridin-2-il)-4-({(1R,3S)-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]cidopentilo}amino)cidohexanocarbonitrilo o una sal del mismo.
12. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicótico o para el tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático, o inflamatorio.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el trastorno es la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy o esquizofrenia.
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