ES2898922T3 - Compuestos de oxindol y composiciones farmacéuticas de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 y R2 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R3 es alquilo inferior, ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido con -CF3 o piperidina; R4 es: (i) fenilo, opcionalmente mono, bi o trisustituido independientemente con alcoxi, hidroxi, -OC(O)CH3, - OC(O)CH2OCH3, -OC(O)-alquilo inferior, -OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH, -OSO2N(CH3)2 u -OC(O)N(CH3)2; (ii) metil-1H-indazolilo, (iii) benzo[d][1,3]dioxolilo, (iv) benzo[d]imidazolilo, (v) benzoil-1H-indolilo; (vi) benzo[d]oxazolilo (vii) oxazolo[4,5-b]piridinilo o (viii) un grupo heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o más carbonos del anillo reemplazados por N; R5 es -OR6; R6 es, , -C(O)CH2OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-O-1,3-dioxolan-4-il)metilo, -; siendo dicho alquilo inferior un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono y el símbolo**(Ver fórmula)** indica un enlace sencillo o doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de oxindol y composiciones farmacéuticas de los mismos
Sector de la técnica
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a los métodos de uso de los compuestos. Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento protegen contra el daño de las funciones mitocondriales mediado por estrés oxidativo y por calcio y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos degenerativos.
Estado de la técnica
Las mitocondrias son orgánulos celulares presentes en la mayoría de las células eucariotas. Una de sus funciones principales es la fosforilación oxidativa, un proceso mediante el cual la energía derivada del metabolismo de combustibles como la glucosa o los ácidos grasos se convierte en ATP, que se usa a continuación para impulsar diversas reacciones biosintéticas que requieren energía y otras actividades metabólicas. Las mitocondrias tienen sus propios genomas, separados del ADN nuclear, que comprenden anillos de ADN con aproximadamente 16.000 pares de bases en las células humanas. Cada mitocondria puede tener múltiples copias de su genoma y las células individuales pueden tener cientos de mitocondrias. Además de suministrar energía celular, las mitocondrias están implicadas en un abanico de otros procesos, tales como señalización, diferenciación celular, muerte celular, así como el control del ciclo celular y el crecimiento celular (McBride et al., Curr. Biol., 2006, 16 (14): R551).
Como las mitocondrias producen ATP, simultáneamente producen especies reactivas de oxígeno (ROS), que son radicales libres dañinos que circulan a través de la célula, las mitocondrias y el cuerpo, provocando más daño. La circulación de ROS conduce a la activación de compuestos de nitrógeno reactivos, que a su vez inducen, o activan, genes en el ADN que están asociados a muchas enfermedades degenerativas. El ADN de cada mitocondria (ADNmt) permanece desprotegido dentro de la membrana de la propia mitocondria. En comparación con el ADN en el núcleo de la célula (ADNn), el ADNmt se daña fácilmente por los radicales libres y las ROS que produce. El ADNmt que flota libremente carece de medidas de protección asociadas al ADNn y, por lo tanto, padece múltiples mutaciones. Se ha estimado que la falta de medidas de protección da como resultado que las mutaciones en el ADNmt se produzcan de 10 a 20 veces más frecuentemente que las mutaciones en el ADNn.
El daño y/o disfunción mitocondriales contribuyen a diversos estados de enfermedad. Algunas enfermedades se deben a mutaciones o eliminaciones en el genoma mitocondrial. Las mitocondrias se dividen y proliferan con una tasa de renovación más rápida que sus células hospedadoras, y su replicación está bajo el control del genoma nuclear. Si una proporción umbral de mitocondrias en una célula es defectuosa, y si una proporción umbral de dichas células dentro de un tejido tiene mitocondrias defectuosas, pueden producirse síntomas de disfunción de tejidos u órganos. Prácticamente cualquier tejido puede verse afectado y pueden presentarse una gran diversidad de síntomas, dependiendo de la medida en que estén implicados los diferentes tejidos.
Un óvulo fertilizado puede contener mitocondrias tanto normales como genéticamente defectuosas. La segregación de mitocondrias defectuosas en diferentes tejidos durante la división de este óvulo es un proceso estocástico, como será la proporción de mitocondrias defectuosas a normales dentro de un tejido o célula dado (aunque puede haber una selección positiva o negativa de genomas mitocondriales defectuosos durante la renovación mitocondrial dentro de las células). Por lo tanto, una diversidad de fenotipos patológicos diferentes pueden emerger de una mutación puntual particular en el ADN mitocondrial. Por el contrario, fenotipos similares pueden emerger de mutaciones o deleciones que afectan a diferentes genes dentro del ADN mitocondrial. Los síntomas clínicos en las enfermedades mitocondriales congénitas a menudo se manifiestan en tejidos postmitóticos con altas demandas de energía como el cerebro, músculo, nervio óptico y miocardio, pero otros tejidos incluyendo glándulas endocrinas, hígado, tracto gastrointestinal, riñón y tejido hematopoyético también están implicados, nuevamente dependiendo en parte de la segregación de las mitocondrias durante el desarrollo y de la dinámica de la renovación mitocondrial a lo largo del tiempo.
Además de los trastornos congénitos que implican mitocondrias defectuosas heredadas, el daño y/o la disfunción mitocondrial adquiridos contribuyen a enfermedades, particularmente los trastornos neurodegenerativos asociados al envejecimiento como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer, de Huntington. La incidencia de mutaciones somáticas en el ADN mitocondrial aumenta exponencialmente con la edad; y la actividad disminuida de la cadena respiratoria se encuentra universalmente en personas de edad avanzada. La disfunción mitocondrial también está implicada en la lesión neuronal excitotóxica, tales como aquella asociada a convulsiones o isquemia.
Otras patologías con etiología que implican daño y/o disfunción mitocondriales incluyen esquizofrenia, trastorno bipolar, demencia, epilepsia, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, enfermedad degenerativa de la retina (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Stargardt, glaucoma, retinosis pigmentaria y degeneración del nervio óptico) y diabetes mellitus. Un hilo común que se cree que vincula estas afecciones aparentemente no relacionadas es el daño celular que provoca estrés oxidativo. El estrés oxidativo está provocado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico para detoxificar fácilmente los intermedios reactivos o reparar fácilmente el daño resultante. Todas las formas de vida mantienen un ambiente reductor dentro de sus células. Este ambiente reductor está preservado por enzimas que mantienen el estado reducido mediante un aporte constante de energía metabólica. Las alteraciones en este estado redox normal pueden provocar efectos tóxicos a través de la producción de peróxidos y radicales libres que dañan todos los componentes de la célula, incluyendo proteínas, lípidos y ADN.
El daño y/o disfunción mitocondriales contribuyen particularmente a las enfermedades degenerativas. Las enfermedades degenerativas son enfermedades en las que la función o estructura de los tejidos u órganos afectados se deteriorarán progresivamente con el tiempo. Algunos ejemplos de enfermedades degenerativas son la enfermedad degenerativa de la retina, por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Stargardt, glaucoma, retinosis pigmentaria y degeneración del nervio óptico; Esclerosis lateral amiotrófica (ELA), por ejemplo, enfermedad de Lou Gehrig; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; Atrofia multisistémica; enfermedad de Niemann Pick; Ateroesclerosis; Parálisis supranuclear progresiva; Cáncer; Enfermedad de Tay-Sachs; Diabetes; Cardiopatía; Queratocono; Enfermedad inflamatoria intestinal (EII); Prostatitis; Osteoartritis; Osteoporosis; Artritis reumatoide; y enfermedad de Huntington.
El tratamiento de enfermedades degenerativas que implican daño y/o disfunción mitocondrial ha implicado hasta ahora la administración de vitaminas y cofactores usados por elementos particulares de la cadena respiratoria mitocondrial. La coenzima Q (ubiquinona), nicotinamida, riboflavina, carnitina, biotina y ácido lipoico se usan en pacientes con beneficios ocasionales, especialmente en los trastornos que derivan directamente de las deficiencias primarias de uno de estos cofactores. La solicitud de patente WO 2014/160143 devela compuestos de isatina y su uso en el contexto de enfermedades degenerativas. Sin embargo, aunque son útiles en casos aislados, no se ha demostrado que tales cofactores metabólicos o vitaminas tengan utilidad general en la práctica clínica para tratar enfermedades degenerativas que implican daño y/o disfunción mitocondrial.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas terapias con fármacos para el tratamiento de sujetos que padecen o son susceptibles a los trastornos o afecciones anteriores asociados a daño y/o disfunción mitocondriales. En particular, existe una necesidad de nuevos fármacos que tengan una o más propiedades mejoradas (tales como perfil de seguridad, efectividad o propiedades físicas) en relación con los disponibles actualmente.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 y R2 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
R3 es alquilo inferior, ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido con -CF3 o piperidina;
R4 es: (i) fenilo, opcionalmente mono, bi o trisustituido independientemente con alcoxi, hidroxi, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2OCH3, -OC(O)-alquilo inferior, -OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH, -OSO2N(CH3)2 u -OC(O)N(CH3)2; (ii) metil-1H-indazolilo,
(iii) benzo[d][1,3]dioxolilo,
(iv) benzo[c(]imidazolilo,
(v) benzoil-1 H-indolilo,
(vi) benzo[d]oxazolilo,
(vii) oxazolo[4,5-d]piridinilo o
(viii) un grupo heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o más carbonos del anillo reemplazados por N;
R5 es -OR6;
Re es -C(O)CH20CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-0-1,3-dioxolan-4-il)metilo; y
el símbolo indica un enlace sencillo o doble, indica un enlace sencillo o doble,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores y a los compuestos anteriores para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos degenerativos.
Descripción detallada de la invención
Debe entenderse que la terminología empleada en este documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante. Además, aunque cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en este documento puede usarse en la práctica o prueba de la invención, ahora se describen ciertos métodos, dispositivos y materiales.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", solo o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, en una realización de uno a dieciséis átomos de carbono, en otra realización, de uno a diez átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", solo o junto con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace olefínico.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monovalente mono o policarbocíclico de tres a diez, en una realización de tres a seis, átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, indanilo y similares. En una realización, los restos "cicloalquilo" pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. Cada sustituyente puede ser independientemente, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, hidroxilo u oxígeno a menos que se indique específicamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclopentenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclohexileno opcionalmente sustituido, cicloheptilo opcionalmente sustituido y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente en el presente documento.
El término "heterocicloalquilo" denota un anillo de alquilo mono o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos del anillo de carbono están reemplazados por un heteroátomo, tal como N, O o S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxanilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos y la unión puede ser a través de su estructura de carbono o a través de su heteroátomo o heteroátomos cuando sea apropiado.
La expresión "alquilo inferior", solo o junto con otros grupos, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono, en otra realización de uno a seis átomos de carbono, en una realización adicional, de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales, tales como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical aromático mono o policarbocíclico de 6 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, indanilo, 1H-indenilo y similares.
Los grupos alquilo, alquilo inferior y arilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Cuando está sustituido, generalmente habrá, por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes presentes. Estos sustituyentes pueden formar opcionalmente un anillo con el grupo alquilo, alquilo inferior o arilo con el que están conectados. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo, fenilo sustituido y sin sustituir, bencilo sustituido y sin sustituir); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno, tales como alcoholes (por ejemplo, hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, en otra realización, por ejemplo, metoxi y etoxi), aldehídos (por ejemplo, carboxaldehído), cetonas (por ejemplo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (por ejemplo, carboxi, carboxialquilo), derivados de ácido, tales como ésteres (por ejemplo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas (por ejemplo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (por ejemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono o dialquilaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) y ureas (por ejemplo, mono o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que continen nitrógeno, tales como aminas (por ejemplo, amino, mono o dialquilamino, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (por ejemplo, ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre, tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos, (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
El término "heteroarilo", se refiere a un radical aromático mono o policíclico de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo C. Uno o dos anillos los átomos de carbono del grupo heteroarilo se pueden reemplazar con un grupo carbonilo.
El grupo heteroarilo descrito anteriormente puede estar sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo: grupos que contienen carbono tales como alquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo, fenilo sustituido y sin sustituir, bencilo sustituido y sin sustituir); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno, tales como alcoholes (por ejemplo, hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo), aldehídos (por ejemplo, carboxaldehído), cetonas (por ejemplo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), ácidos (por ejemplo, carboxi, carboxialquilo), derivados de ácido, tales como ésteres (por ejemplo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas (por ejemplo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (por ejemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono o dialquilaminocarboniloxi, arilminocarbonloxi) y ureas (por ejemplo, mono o dialquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que continen nitrógeno, tales como aminas (por ejemplo, amino, mono o dialquilamino, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (por ejemplo, ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre, tales como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos, (por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo, benzotiazoílo y carbolinilo).
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" significa alquil-O--; y "alcoílo" significa alquil-CO--. Los grupos sustituyentes alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos por, por ejemplo, uno o más grupos alquilo.
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa un radical de flúor, cloro, bromo o yodo, en otra realización, un radical de flúor, cloro o bromo, y en una realización adicional, un radical de bromo o cloro.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener, por ejemplo, por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o eluyente). La invención abarca todas estas formas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, ptoluenosulfónico y similares. Las realizaciones representativas incluyen los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales de base aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, magnesio) y aluminio.
En una realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
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en donde:
Ri y R2 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
R3 es alquilo inferior, ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido con -CF3 o piperidina;
R4 es: (i) fenilo, opcionalmente mono, bi o trisustituido independientemente con alcoxi, hidroxi, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2OCH3, -OC(O)-alquilo inferior, -OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH, -OSO2N(CH3)2 u -OC(O)N(CH3)2; (ii) metil-1H-indazolilo,
(iii) benzo[d][1,3]dioxolilo,
(iv) benzo[d]imidazolilo,
(v) benzoil-1H-indolilo,
(vi) benzo[d]oxazolilo,
(vii) oxazolo[4,5-d]piridinilo o
(viii) un grupo heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o más carbonos del anillo reemplazados por N;
R5 es -OR6;
Re es -C(O)CH20CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-0-1,3-d¡oxolan-4-M)metilo; y
el símbolo indica un enlace sencillo o doble,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es hidrógeno.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alquilo inferior o halógeno.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es metilo o cloro.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R2 es hidrógeno.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es alquilo inferior sin sustituir.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es metilo, etilo, pentilo, butilo, isobutilo, isopentilo o metilpentilo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R3 es trifluoroetilo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es fenilo sin sustituir. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es fenilo mono, bi o trisustituido independientemente con alcoxi o hidroxi.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es fenilo bisustituido independientemente con alcoxi, hidroxi, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2OCH3, -OC(O)-alquilo inferior, -OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH, -OSO2N(CH3)2 u -OC(O)N(CH3)2.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es metil-1H-indazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d]imidazolilo, benzoil-1 H-indolilo, benzo[d]oxazolilo u oxazolo[4,5-d]piridinilo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en la que R4 es un grupo heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o más carbonos del anillo reemplazados por N.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R4 es pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o piridinilo.
La presente descripción también desvela un compuesto de fórmula I en donde R5 es hidrógeno o hidroxi.
La presente descripción también desvela un compuesto de fórmula I en donde R5 es -OR6 o -NHR6.
La presente descripción también desvela compuesto de fórmula I en donde R6 es -C(O)-piridinilo o - C(O)-fenilo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde R6 es - C(O)CH2OCH3, -C(O)N(CHa)2 o -C(O)-O-1,3-dioxolan-4-il)metilo.
La presente descripción también desvela un compuesto de fórmula I en donde R6 es -P(O)(OCH2CH3)2.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I en donde el compuesto es:
2- metoxiacetato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo;
dimetilcarbamato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo;
carbonato de (1,3-dioxolan-4-il)metil (5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo); dimetilcarbamato de 1-etil-3-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibencil)-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo;
dimetilcarbamato de 3-((1-benzoil-1H-indol-3-il)metil)-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo;
dimetilcarbamato de 3-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-ilo;
dimetilcarbamato de 5-cloro-2-oxo-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-3-(piridin-2-ilmetil)indolin-3-ilo;
La presente descripción también desvela un compuesto de fórmula I en donde el compuesto es:
3- hidroxi-5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(3,4,5-trimetoxibencil)indolin-2-ona;
isonicotinato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo;
acetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo;
2- metoxiacetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo; isonicotinato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo;
picolinato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo;
dietil fosfato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo;
butirato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo;
benzoato de 5-cloro-1-etil-3-(2-(((2-(2-hidroxietoxi)etil)carbamoil)oxi)-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo; dimetilcarbamato de 2-((5-cloro-1-etil-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo;
3- hidroxi-1,5-dimetil-3-((1-metil-1H-indazol-4-il)metil)indolin-2-ona;
benzoato de 1-butil-3-((1-metil-1H-indazol-4-il)metil)-2-oxoindolin-3-ilo;
benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo;
3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-etil-3-hidroxi-5-metilindolin-2-ona;
3-(benzo[d][l,3]dioxol-4-ilmetil)-1-butil-3-hidroxiindolin-2-ona;
3-(benzo[d][l,3]dioxol-4-ilmetil)-3-hidroxi-1-isobutilindolin-2-ona;
benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-isopentil-2-oxoindolin-3-ilo;
benzoato de 3-(benzo[d][l,3Ídioxol-4-ilmetil)-1-isobutil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo;
benzoato de 3-(benzo[d][l,3]dioxol-4-ilmetil)-1-isopentil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo;
3-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-5-cloro-1-etil-3-hidroxiindolin-2-ona,
5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona;
5-metil-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetileno)indolin-2-ona;
5-cloro-1-etil-3-hidroxi-3-(pirazin-2-ilmetil)indolin-2-ona;
1-etil-5-metil-3-(pirazin-2-ilmetileno)indolin-2-ona;
1-propil-3-(piridazin-3 -ilmetileno)indolin-2-ona;
1-propil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona;
1,5-dimetil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona;
W-(5-cloro-2-oxo-1-propil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-3-il)nicotinamida;
1-metil-3-(piridazin-3-ilmetileno)indolin-2-ona;
3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metileno)-5-cloro-1-etilindolin-2-ona;
5-cloro-3-hidroxi-1-propil-3-(pirazin-2-ilmetil)indolin-2-ona;
5-cloro-3-hidroxi-1-metil-3-(piridin-4-ilmetil)indolin-2-ona;
5-cloro-3-hidroxi-1-propil-3-(piridazin-4-ilmetil)indolin-2-ona;
3-hidroxi-1-metil-3-(piridin-4-ilmetil)indolin-2-ona;
(£)-3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metileno)-5-cloro-1-metilindolin-2-ona;
W-(3-((lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1-metil-2-oxoindolin-3-il)nicotinamida;
1-etil-3-hidroxi-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona;
1-etil-5-metil-3,3-bis(piridazin-4-ilmetil)indolin-2-ona;
1-propil-3,3-bis(piridazin-4-ilmetil)indolin-2-ona;
1-etil-3-hidroxi-5-metil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona;
W-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-cloro-1-etil-2-oxoindolin-3-il)isonicotinamida;
3-(benzo[d]oxazol-2-ilmetileno)-5-cloro-1-metilindolin-2-ona;
W-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-il)benzamida;
1-metil-3-(oxazolo[4,5-d]piridin-2-ilmetileno)indolin-2-ona;
W-(3-((3-metoxipiridin-2-il)metil)-2-oxo-1-propilindolin-3-il)benzamida;
W-(5-cloro-1-et¡l-2-oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)¡ndol¡n-3-¡l)-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
3-(1-et¡l-5-met¡l-3-((1-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)met¡l)-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
1,1-d¡met¡l-3-(3-((1-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)met¡l)-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)urea;
3-(3-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡lmet¡l)-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(3-(benzo[d][l,3]d¡oxol-4-¡lmet¡l)-5-cloro-1-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(3-(benzo[d][l,3]d¡oxol-4-¡lmet¡l)-5-cloro-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(1,5-d¡met¡l-2-oxo-3-(3,4,5-tr¡metox¡benc¡l)¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(l-et¡l-2-oxo-3-(3,4,5-tr¡metox¡benc¡l)¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-1-et¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-1-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(3-((l-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea;
3-(3-((l-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea; o
d¡met¡lsulfamato de 2-((5-doro-1-et¡l-3-h¡drox¡-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)met¡l)-6-metox¡fen¡lo.
En otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, se proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca, que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
En otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, se proporc¡ona un método para tratar una enfermedad o trastorno degenerativo, que comprende la etapa de adm¡n¡strar una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo y un vehículo farmacéut¡camente aceptable a un pac¡ente que lo neces¡te. En una real¡zac¡ón ad¡c¡onal, la enfermedad o trastorno degenerativo es ret¡nos¡s p¡gmentar¡a.
En otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, se proporc¡ona un método para tratar una enfermedad degenerat¡va de la ret¡na, que comprende la etapa de adm¡n¡strar una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo y un vehículo farmacéut¡camente aceptable a un pac¡ente que lo neces¡te.
En otra real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón, se proporc¡ona un método para preven¡r el daño m¡tocondr¡al ¡nduc¡do por calc¡o o por ox¡dante o la pérd¡da de la capac¡dad resp¡rator¡a m¡tocondr¡al en una célula suscept¡ble del m¡smo en donde el daño m¡tocondr¡al ¡nduc¡do por calc¡o o ¡nduc¡do por ox¡dante o la pérd¡da de la capac¡dad resp¡rator¡a m¡tocondr¡al comprende un exceso de GMPc que aumenta el número de canales cat¡ón¡cos activados por GMPc en una conf¡gurac¡ón ab¡erta, perm¡t¡endo un ¡nflujo de Ca2+ en la célula, comprend¡endo d¡cho método poner en contacto la célula con una cant¡dad ef¡caz de un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo de acuerdo con la fórmula I.
En la práct¡ca del método de la presente ¡nvenc¡ón, una cant¡dad ef¡caz de uno cualqu¡era de los compuestos de esta ¡nvenc¡ón o una comb¡nac¡ón de cualqu¡era de los compuestos de esta ¡nvenc¡ón o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos, se adm¡n¡stra a través de cualqu¡era de los métodos hab¡tuales y aceptables conoc¡dos en la técn¡ca, ya sea ¡nd¡v¡dualmente o en comb¡nac¡ón. Los compuestos o compos¡c¡ones pueden por lo tanto adm¡n¡strarse, por ejemplo, por vía ocular, por vía oral (por ejemplo, cav¡dad bucal), por vía subl¡ngual, por vía parenteral (por ejemplo, por vía ¡ntramuscular, por vía ¡ntravenosa o por vía subcutánea), por vía rectal (por ejemplo, med¡ante supos¡tor¡os o lavados), por vía transdérm¡ca (por ejemplo, electroporac¡ón cutánea) o por ¡nhalac¡ón (por ejemplo, med¡ante aerosol), y en forma de dos¡f¡cac¡ones sól¡das, líqu¡das o gaseosas, ¡ncluyendo compr¡m¡dos y suspens¡ones. La adm¡n¡strac¡ón puede real¡zarse en una forma de dos¡f¡cac¡ón un¡tar¡a con terap¡a cont¡nua o en una terap¡a de dos¡s ún¡ca a voluntad. La compos¡c¡ón terapéut¡ca tamb¡én puede estar en forma de una emuls¡ón de ace¡te o d¡spers¡ón junto con una sal l¡póf¡la tal como ác¡do pamo¡co, o en forma de una compos¡c¡ón b¡odegradable de l¡berac¡ón sosten¡da para adm¡n¡strac¡ón subcutánea o ¡ntramuscular.
Los vehículos farmacéut¡cos út¡les para la preparac¡ón de las compos¡c¡ones de la presente memor¡a, pueden ser sól¡dos, líqu¡dos o gases. Por lo tanto, las compos¡c¡ones pueden tomar la forma de compr¡m¡dos, píldoras, cápsulas, supos¡tor¡os, polvos, formulac¡ones con recubr¡m¡ento entér¡co u otras formulac¡ones proteg¡das (por ejemplo, un¡ón en res¡nas de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co o empaquetamiento en vesículas de líp¡do-proteína), formulac¡ones de l¡berac¡ón sosten¡da, soluc¡ones, suspens¡ones, el¡x¡res, aerosoles y s¡m¡lares. El vehículo puede selecc¡onarse de los d¡versos ace¡tes ¡ncluyendo aquellos de or¡gen petroquím¡co, an¡mal, vegetal o s¡ntét¡co, por ejemplo, ace¡te de cacahuete, ace¡te de soja, ace¡te m¡neral, ace¡te de sésamo y s¡m¡lares. El agua, soluc¡ón sal¡na, dextrosa acuosa y gl¡coles son vehículos líqu¡dos representat¡vos, part¡cularmente (cuando son ¡sotón¡cos con la sangre) para soluc¡ones ¡nyectables. Por ejemplo, las formulac¡ones para adm¡n¡strac¡ón ¡ntravenosa comprenden soluc¡ones acuosas estér¡les del pr¡nc¡p¡o o pr¡nc¡p¡os act¡vos que se preparan d¡solv¡endo el pr¡nc¡p¡o o pr¡nc¡p¡os act¡vos sól¡dos en agua para produc¡r una soluc¡ón acuosa y hac¡endo la soluc¡ón estér¡l. Algunos exc¡p¡entes farmacéut¡cos adecuados ¡ncluyen alm¡dón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelat¡na, malta, arroz, har¡na, t¡za, síl¡ce, estearato de magnes¡o, estearato de sod¡o, monoestearato de gl¡cerol, cloruro sód¡co, leche desnatada en polvo, gl¡cerol, prop¡lengl¡col, agua, etanol y s¡m¡lares. Las compos¡c¡ones pueden someterse a ad¡t¡vos farmacéut¡cos convenc¡onales tales como conservantes, agentes estab¡l¡zantes, agentes humectantes o emuls¡onantes, sales para ajustar la pres¡ón osmót¡ca, tampones y s¡m¡lares. Los vehículos farmacéut¡cos adecuados y su formulac¡ón se descr¡ben en Rem¡ngton's Pharmaceut¡cal Sc¡ences por E. W. Mart¡n. Tales compos¡c¡ones contendrán, en cualqu¡er caso, una cant¡dad ef¡caz del compuesto activo junto con un vehículo adecuado para preparar la forma de dosificación apropiada para la administración apropiada al receptor.
La dosis de un compuesto de la presente invención depende de varios factores, tales como, por ejemplo, la forma de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto a tratar, y en última instancia se decidirá por el médico o veterinario a cargo. Se hace referencia a una cantidad tal del compuesto activo como se determina por el médico o veterinario que lo atiende en el presente documento, y en las reivindicaciones, como una "cantidad terapéuticamente eficaz". Por ejemplo, la dosis de un compuesto de la presente invención está normalmente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz está en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día.
Se apreciará, que los compuestos de fórmula general I en esta invención pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de volver a convertirse en el compuesto parental in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general I en vivo también se desvelan en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse comenzando con materiales de partida disponibles en el mercado y utilizando técnicas y procedimientos sintéticos generales conocidos por los expertos en la materia. Los productos químicos pueden obtenerse de empresas tales como, por ejemplo, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR y Lancaster. Los suministros y equipos de cromatografía pueden obtenerse de tales empresas como, por ejemplo, AnaLogix, Inc, Burlington, Wis.; Biotage AB, Charlottesville, Va.; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, N.J.; Teledyne Isco, Lincoln, Nebr.; VWR International, Bridgeport, N.J.; Varian Inc., Palo Alto, Calif. y Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, Del. Las columnas de Biotage, ISCO y Analogix son columnas de gel de sílice preempaquetadas que se usan en cromatografía convencional.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas:
Figure imgf000009_0001
Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar la isatina de partida (i), que tiene el patrón de sustitución de R1 y R2 donde R1 y R2 pueden ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, metilo, etilo, cloro-, bromo-, yodo o cualquier alquilo o haluro y se puede comprar a proveedores comerciales comunes (tal como Fisher Scientific, VWR, Aldrich, Ryan Scientific), con R3-X en condiciones básicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico, yoduro potásico o cualquier sal inorgánica que pueda facilitar esta transformación. R3 puede definirse, por ejemplo, como alquilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, isohexilo, 3-azidopropilo, pent-4-in-1-ilo, 3-morfolinopropilo (véase Sun, Connie L.; Li, Xiaoyuan; Zhu, Yan From PCT Int. Appl.
(2009), WO 2009139834 A1 20091119), piperidin-1-il)etMo, fenetilo, o cualquier otro compuesto común de una cadena de hidrocarburo. Esta reacción se puede llevar a cabo en acetonitrilo anhidro o N,N-dimetilformamida anhidra (adquirido de fuentes comerciales). En el caso del intermedio ii donde R3 es pent-4-in-1-ilo, se puede realizar una reacción separada para preparar el grupo saliente X necesario. Esto se puede hacer convirtiendo el pent-4-in-1-ol disponible comercialmente en 4-metilbencenosulfonato de pent-4-in-1-ilo usando cloruro de tosilo disponible comercialmente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar el intermedio ii con cualquier cetona en presencia de una base amina, tal como dietilamina, dimetilamina, di-isopropil amina, prolina o cualquier sustitución en la misma. R4 puede ser, por ejemplo, hidrógeno, arilo, fenilo, indolina, 2-piridinilo, 2-piridilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo, 6-etinilpiridin-2-ilo o cualquier otro derivado aromático en la misma. R5 puede ser, por ejemplo, hidroxilo, amina, hidrógeno, benzoato, carbonato de metilo o carbonato de tere-butilo, N,N-dimetilcarbamato o un carbamato donde el nitrógeno se alquila individualmente, o se alquila doblemente o se sulfamato donde el nitrógeno se alquila individualmente o se alquila doblemente. Esto se hace de manera similar a los protocolos descritos en Allu, Suresh et al., Tetrahedron Letters (2011), 52(32), 4080-4083; Pandeya, S. et al., Acta Ciencia Indica, Chemistry (2007), 33(4), 549-561; Macaev, F. Z. et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nueva York, Nueva York, Estados Unidos) (2007), 43(3), 298-305; y Lopez-Alvarado, Pilar and Avendano, Carmen Synthesis (2002), (1), 104-110. R6 puede definirse como -C(O)-piridinilo, -P(O)(OCH2CH3)2, -C(O)CH2OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-O-1,3-dioxolan-4-il)metilo y -C(O)-fenilo.
Figure imgf000010_0001
Como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula II pueden prepararse haciendo reaccionar la isatina de partida (i), que tiene el patrón de sustitución de R1 y R2 que puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, metilo, etilo, cloro-, bromo-, yodo o cualquier otro alquilo o haluro y se puede comprar a proveedores comerciales comunes, con R3-X en condiciones básicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico, yoduro potásico o cualquier sal inorgánica que pueda facilitar esta transformación. Esta reacción se puede llevar a cabo en acetonitrilo anhidro o N,N-dimetil formamida anhidra. R3 puede definirse como alquilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, isohexilo, 3-azidopropilo, pent-4-in-1-ilo, 3-morfolinopropilo (véase Sun, Connie L.; Li, Xiaoyuan; Zhu, Yan From PCT Int. Appl. (2009), w O 2009139834 A1 20091119), piperidin-1-il)etilo, fenetilo, o cualquier otro compuesto común de una cadena de hidrocarburo. En el caso de, pent-4-in-1-ilo para el intermedio ii, se puede realizar una reacción separada para preparar el grupo saliente X necesario. Esto se puede hacer convirtiendo el pent-4-in-1-ol disponible de manera comercial comúnmente en 4-metilbencenosulfonato de pent-4-in-1-ilo usando cloruro de tosilo disponible comercialmente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente tal como diclorometano. El intermedio iii se puede preparar reduciendo el intermedio ii usando agentes reductores comunes (por ejemplo, NaBH4, BH3, DIBAL) y su protección posterior donde R6 puede definirse como un grupo metilo, isobutilo, ferc-butilo, fenilo, éter metílico, éter etílico, dimetil amina o cualquier otro éter, amina polisustituida, alquilo o arilo. Esta protección se puede realizar en condiciones básicas (por ejemplo, NEt3 DIPEA, DMAP) en disolventes como diclorometano anhidro (adquirido de Fisher Scientific almacenado en tamices moleculares de 4 angstrom) o THF anhidro (adquirido de proveedores comunes). El compuesto de fórmula II se puede preparar haciendo reaccionar el intermedio iii con el intermedio v. El intermedio v se puede preparar a partir del intermedio iv. El intermedio iv puede ser variantes disponibles comercialmente en la cadena principal de benzaldehído donde R7, R8, y R9 puede ser hidrógeno, éter metílico, alquil éter o derivado del mismo. La protección del motivo fenólico del intermedio iv se puede realizar en condiciones básicas (por ejemplo, NaH, NEt3, DMAP, DIPEA) que pueden dar como resultado un formato donde R6 puede ser alquilo, metilo, isopropilo, fenilo, t-butilo, oxi-metilo u oxi-ferc-butilo que se pueden obtener a partir de fuentes comerciales. Y puede ser, por ejemplo, cloruro, bromuro y carbonato de ferc-butilo. La reducción del aldehído para producir el intermedio iv se puede realizar usando reactivos reductores comunes tales como NaBH4, DIBAL, BH3 o cualquier otro agente reductor común. La reacción puede ocurrir en mezclas de THF/agua para producir el intermedio v. La fórmula del compuesto II puede ocurrir haciendo reaccionar el intermedio iii con una base fuerte (por ejemplo, LiHMDS, KHMDS, LDA) seguido de exposición al intermedio v. Esta reacción puede tener lugar en disolventes como THF, tolueno y DMF.
Figure imgf000011_0001
De acuerdo con el Esquema 3, los compuestos de fórmula III se pueden preparar de la siguiente manera: haciendo reaccionar la isatina (i), que tiene el patrón de sustitución de R1 y R2 que puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, metilo, etilo, cloro-, bromo-, yodo o cualquier otro alquilo o haluro y se puede comprar a proveedores comerciales comunes, con R3-X en condiciones básicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico, yoduro potásico o cualquier sal inorgánica que pueda facilitar esta transformación. Esta reacción se puede llevar a cabo en acetonitrilo anhidro o N,N-dimetil formamida anhidra. R3 puede definirse como alquilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, isohexilo, 3-azidopropilo, pent-4-in-1-ilo, 3-morfolinopropilo (véase Sun, Connie L.; Li, Xiaoyuan; Zhu, Yan From PCT Int. Appl. (2009), WO 2009139834 A1 20091119), piperidin-1 -il)etilo, fenetilo, o cualquier otro compuesto común de una cadena de hidrocarburo. En el caso de pent-4-in-1-ilo para el intermedio ii, se puede realizar una reacción separada para preparar el grupo saliente X necesario. Esto se puede hacer convirtiendo el pent-4-in-1-ol disponible de manera comercial comúnmente en 4-metilbencenosulfonato de pent-4-in-1-ilo usando cloruro de tosilo disponible comercialmente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente tal como diclorometano. El intermedio iii se puede preparar reduciendo el intermedio ii usando agentes reductores comunes (por ejemplo, NaBH4, BH3, DIBAL) y su protección posterior donde R6 puede definirse como un grupo metilo, isobutilo, ferc-butilo, fenilo, éter metílico, éter etílico, dimetil amina o cualquier otro éter, amina polisustituida, alquilo o arilo. Esta reacción se puede realizar en condiciones básicas (por ejemplo, NEt3 DIPEA, DMAP) en disolventes como diclorometano anhidro (adquirido de Fisher Scientific almacenado en tamices moleculares de 4 angstrom). Después, el intermedio iii se puede hacer reaccionar con una base, como LiHMDS, y combinado con comercialmente disponible (de, por ejemplo, Fisher Scientific o Aldrich) haluros bencílicos (por ejemplo, cloruro de 2-metoxilbencilo, cloruro de 3-metoxibencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo, bromuro de 3,5 dimetoxibencilo) para formar el compuesto III final. En algunos casos, puede usarse bromuro de 3,4 dimetoxibencilo. Para estos casos, la conversión del alcohol 3,4 dimetoxibencílico disponible comercialmente adquirido de Fisher Scientific, en el correspondiente bromuro de bencilo se puede realizar usando PBr3 en un disolvente como diclorometano anhidro.
El compuesto de fórmula IV se puede preparar haciendo reaccionar el intermedio iii con cualquier haluro bencílico comercial. El intermedio iii se puede preparar reduciendo el intermedio ii usando agentes reductores comunes (por ejemplo, NaBH4, BH3, DIBAL) y su posterior protección, donde R6 puede ser, por ejemplo, metilo, isobutilo, ferc-butilo, fenilo, éter metílico, éter etílico, dimetil amina o cualquier otro éter, amina polisustituida, grupo arilo o alquilo. Esta reacción se puede realizar en condiciones básicas (por ejemplo, NEt3 DIPEA, DMAP) en disolventes como diclorometano anhidro (adquirido de Fisher Scientific almacenado en tamices moleculares de 4 angstrom). Después, el intermedio iii se puede hacer reaccionar con una base, como LiHMDS, y combinarse con haluros bencílicos disponibles comercialmente (de Fisher Scientific o Aldrich) (por ejemplo, cloruro de 2-metoxil bencilo, cloruro de 3-metoxibencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo, bromuro de 3,5 dimetoxibencilo) para formar el compuesto III final, donde R7, R8, R9, y R10 pueden definirse como hidrógeno, éter metílico, haluro o cualquier múltiplo o derivado del mismo. En algunos casos, puede usarse bromuro de 3,4 dimetoxibencilo. Para estos casos, la conversión del alcohol 3,4 dimetoxibencílico comercialmente disponible adquirido de Fisher Scientific, en el bromuro de bencilo correspondiente puede realizarse usando PBr3. Este tipo de transformación también se puede realizar usando trifenilfosfina cualquier tetrahaluro de carbono en un solvente tal como diclorometano anhidro (disponible comercialmente de fuentes comunes).
Los compuestos de fórmula IV también se pueden preparar mediante los compuestos de reacción de fórmula III en condiciones básicas. Esta reacción se puede realizar en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido de sodio, carbonato potásico, carbonato sódico) en un disolvente como metanol, metanol con agua, etanol, etanol con agua o agua. Esta reacción puede acelerarse mediante el uso de un microondas u otro calentamiento o reflujo convencional. Esto puede formar compuestos de fórmula IV con una sustitución R5.
Los compuestos de fórmula IV también se pueden preparar mediante la exposición del compuesto III a un agente reductor común (por ejemplo, NaBH4) u organometálico (alquil Grignard o alquil litio) usando un disolvente anhidro común como THF.
Los compuestos de fórmula IV también se pueden preparar formando el reactivo de Grignard o cualquier otro reactivo organometálico usando el intermedio vi. El intermedio vi se puede preparar a partir de haluros bencílicos disponibles comercialmente (por ejemplo, cloruro de 2-metoxibencilo, cloruro de 3-metoxibencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo, bromuro de 3,5 dimetoxibencilo). M puede ser litio, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, sodio o cualquier otro reactivo metálico para formar el compuesto III final, donde R7, R8, R9, y R10 pueden definirse como hidrógeno, éter metílico, haluro o cualquier múltiplo o derivado del mismo. En algunos casos, puede usarse bromuro de 3,4 dimetoxibencilo. Para estos casos, la conversión del alcohol 3,4 dimetoxibencílico comercialmente disponible adquirido de Fisher Scientific, en el bromuro de bencilo correspondiente puede realizarse usando PBr3.
Figure imgf000013_0001
Como se ve en el Esquema 4, los compuestos de fórmula V se pueden preparar haciendo reaccionar la isatina de partida (i), que tiene el patrón de sustitución de R1 y R2 que puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, metilo, etilo, cloro-, bromo-, yodo o cualquier otro alquilo o haluro y se puede comprar a proveedores comerciales comunes, con R3-X en condiciones básicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico en presencia de una cantidad catalítica de yoduro sódico, yoduro potásico o cualquier sal inorgánica que pueda facilitar esta transformación. Esta reacción se puede llevar a cabo en acetonitrilo anhidro o N,N-dimetilformamida anhidra. R3 puede ser, por ejemplo, alquilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, isohexilo, 3-azidopropilo, pent-4-in-1-ilo, 3-morfolinopropilo (véase Sun, Connie L.; Li, Xiaoyuan; Zhu, Yan From PCT Int. Appl. (2009), WO 2009139834 A1 20091119), piperidin-1-il)etilo, fenetilo, o cualquier otro compuesto común de una cadena de hidrocarburo. En el caso de, pent-4-in-1-ilo para el intermedio ii, se puede realizar una reacción separada para preparar el grupo saliente X necesario. Esto se puede hacer convirtiendo el pent-4-in-1-ol disponible de manera comercial comúnmente en 4-metilbencenosulfonato de pent-4-in-1 -ilo usando cloruro de tosilo disponible comercialmente en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente tal como diclorometano. El intermedio iii se puede preparar reduciendo el intermedio ii usando agentes reductores comunes (por ejemplo, NaBH4, BH3, DIBAL) y su protección posterior donde R6 puede definirse como metilo, isobutilo, tere-butilo, fenilo, éter metílico, éter etílico, dimetil amina o cualquier otro éter, amina polisustituida, grupo arilo o alquilo. Esta reacción se puede realizar en condiciones básicas (por ejemplo, NEt3 DIPEA, DMAP) en disolventes como diclorometano anhidro (adquirido de Fisher Scientific almacenado en tamices moleculares de 4 angstrom). El intermedio vii se puede preparar haciendo reaccionar (1H-indol-3-il)metanol comercialmente disponible con cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina y N,N-dimetilaminapiridina para producir un producto, donde R11 puede ser hidrógeno o la correspondiente benzamida (PhCO). Esta reacción puede tener lugar en un disolvente, tal como diclorometano anhidro. Después, el intermedio iii se puede hacer reaccionar con una base, como LiHMDS o KHMDS, con el intermedio vii para formar compuestos de fórmula V. Esta reacción puede ocurrir en disolventes como tolueno y DMF.
La invención se describirá ahora con más detalle en los Ejemplos a continuación, que se pretende que sean solo una ilustración y no limitan el alcance de la invención.
Ejemplos
I. Preparación de determinados intermedios
(2-(hidroximetil)-4,5-dimetoxifenil)carbonato de tere-butilo
Figure imgf000014_0001
Se cargó a un matraz con 1,5 mmol de fenol en buro, se añadieron DMAP (0,018 gramos, 0,15 mmol) y 3,0 ml de THF. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,327 gramos, 1,5 mmol). Una vez completada, la reacción se concentró y se purificó usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionando el compuesto deseado. (0,316 gramos, rendimiento del 75 % a partir del trimetoxibenzaldehído).
A un matraz cargado con el aldehído (0,326 gramos, 1,12 mmol) se le añadieron 5,0 ml de THF. La solución en agitación se enfrió a 0 °C. En un matraz separado, se recogió NaBH4 (0,0466 gramos, 1,23 mmol) en 1,0 ml de agua. Después, se añadió la solución de NaBH4 al aldehído. Después de 30 segundos, la reacción se interrumpió con HCl 1,0 M. El material orgánico se extrajo usando acetato de etilo. Se separó por sal la capa acuosa y se lavó con acetato de etilo dos veces. La solución orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Una vez completada, la reacción se concentró y se purificó usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo), proporcionando el compuesto deseado. (0,19 gramos, rendimiento del 54 %). RMN 1H (CDCl3) 86,97 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,75 (BS, OH), 1,57 (s, 9H).
(6-(hidroximetil)-2,3-dimetoxifenil)carbonato de tere-butilo
Figure imgf000014_0002
Este se preparó de un modo similar a (2-(hidroximetil)-4,5-dimetoxifenil)carbonato de ferc-butilo usando el protocolo de desmetilación conocido. RMN 1H (CDCl3) 87,11 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,60 (BS, OH), 1,57 (s, 9H).
Dimetilcarbamato de 1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000014_0003
A un matraz transparente se le añadieron 5-metil-1-etilindolin-2,3-diona (5,0 gramos, 26,4 mmol) y 99,0 ml de THF. En un matraz separado cargado con NaBH4 (1,1 gramos, 29,1 mmol) se añadieron 33,0 ml de H2O. Después, se añadió la solución de NaBH4 a la solución de 5-metil-1-etilindolin-2,3-diona a temperatura ambiente. La reacción se controló por CLEM. Una vez que se consumió todo el material de partida, aproximadamente 2 minutos, la reacción se interrumpió usando HCl 1,0 M. La solución se separó por sal y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo y el material orgánico se combinó. La solución orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Después se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
A un matraz cargado con 5-metil-1-etilindolin-2,3-diona reducida (26,4 mmol) se le añadió DMAP (0,3259 gramos, 2,64 mmol). Este se recogió en CH2Cl2 anhidro (120 ml). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (5,5 ml, 39,6 mmol) seguido de cloruro de dimetilcarbamoílo (2,4 ml, 26,4 mmol). La reacción se controló por CLEM.
Una vez completa, la reacción se diluyó con agua. El material orgánico se extrajo usando diclorometano. La capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (3,3 gramos, 48% en 2 etapas) Masa calculada para fórmula química, C14H18N2O3, 262,13 observada 263,1 (M+1, MM APCI/IEN)
(6-(hidroximetil)-2,3-dimetoxifenil)carbonato de tere-butilo
Figure imgf000015_0001
A un matraz cargado con 2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzaldehído en bruto (4,55 gramos, 25,5 mmol) se le añadió DMAP (0,311 gramos, 2,55 mmol). Este se recogió en 25,0 ml de THF. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo (26,0 ml, 25,5 mmol, 1,0 M en THF). La reacción se controló por CLEM. Una vez completa, el disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado.
A un matraz cargado con (6-formil-2,3-dimetoxifenil)carbonato de ferc-butilo (1,10 gramos, 3,9 mmol) se le añadieron 10,0 ml de THF. La solución orgánica se enfrió a 0 °C. En un recipiente separado cargado con NaBH4 (0,163 gramos, 4,3 mmol) se añadieron 3,0 ml de H2O. Después, se añadió la solución de NaBH4 a la solución de (6-formil-2,3-dimetoxifenil)carbonato de ferc-butilo a 0 °C. La reacción se controló mediante CLEM. Una vez que se consumió todo el material de partida, aproximadamente 30 segundos, la reacción se interrumpió usando HCl 1,0 M. La solución se separó por sal y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo y el material orgánico se combinó. La solución orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (0,61 gramos, rendimiento del 55 %). Masa calculada para fórmula química: C14H20O6, 284,13, observada.
Dimetilcarbamato de 2-oxo-1-propilindolin-3-ilo
Figure imgf000015_0002
Este intermedio se preparó usando un método similar al dimetilcarbamato de 1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo. Fórmula química: C14H18N2O3, 262,13; observada 263,1 (M+1, MM API/IEN).
Dimetilcarbamato de 5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000015_0003
Este intermedio se preparó usando un método similar al dimetilcarbamato de 1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo Masa calculada para fórmula química: C-i2H-i3ClN2O3, 268,06, observada 269,1 (M+1, MM API/IEN).
(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)nicotinamida
Figure imgf000016_0001
A un matraz secado al horno que se enfrió en argón se le añadieron 5-cloro-1-propilindolin-2,3-diona (0,50 gramos, 2,24 mmol) y nicotinamida (0,343 gramos, 2,69 mmol). Este se recogió en 4,5 ml de diclorometano. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió Ti(OiPr)4 (0,73 ml, 2,46 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera inerte durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, la solución se concentró sobre un soporte de celite. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos p/NEt3 al 0,1 %/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado (0,508 gramos, rendimiento del 69 %). Masa calculada para fórmula química: C17H14CIN3O2, 327,08, observada, 328,2 (M+1, MM API/IEN).
W-(1-met¡l-2-oxomdolm-3-¡Mdeno)mcotmam¡da
Figure imgf000016_0002
Este compuesto puede prepararse usando un método similar a W-(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)nicotinamida. (1,36 gramos, rendimiento del 83 %). Masa calculada para fórmula química: C15H11N3O2, 265,09, observada 266,1 (M+1, MM API/IEN).
W-(1-etM-2-oxomdolm-3-M¡deno)isomcotmam¡da
Figure imgf000016_0003
Este compuesto puede prepararse usando un método similar a W-(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)nicotinamida. (0,33 gramos, rendimiento del 23 %). Masa calculada para fórmula química: C16H13N3O2, 279,10, observada 280,2 (M+1, MM API/IEN).
N-(5-cloro-2-oxo-1-prop¡lmdolm-3-¡Ndeno)benzam¡da
Este compuesto puede prepararse usando un método similar a W-(5-cloro-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l¡deno)n¡cot¡nam¡da. (0,5676, rend¡m¡ento del 39 %). Masa calculada para fórmula quím¡ca: Ci8Hi5ClN2O2, 326,08, observada 327,1 (M+1, MM API/IEN).
N-(2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)benzamida
Figure imgf000017_0001
Este compuesto puede prepararse usando un método s¡m¡lar a W-(5-cloro-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l¡deno)n¡cot¡nam¡da. (0,7889 gramos, rend¡m¡ento del 51 %). Masa calculada para fórmula quím¡ca: C18H16N2O2, 292,12, observada 293,2 (M+1, MM API/IEN).
W-(5-doro-1-etM-2-oxomdolm-3-yNdene)-4-metMbencenosulfonamida
Figure imgf000017_0002
A un v¡al secado al horno enfr¡ado en argón equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡ó 5-cloro-1-et¡l¡ndol¡n-2,3-d¡ona (500 mg, 2,39 mmol; WO 2014160143) y para-tolueno sulfonam¡da (491 mg, 2,87 mmol). Después se añad¡ó THF (4,8 ml). M¡entras se ag¡taba a temperatura amb¡ente, se añad¡ó tetra¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (780 pl, 2,63 mmol) y la soluc¡ón resultante se dejó ag¡tar durante una noche. La reacc¡ón se concentró sobre cel¡te y la pur¡f¡cac¡ón se real¡zó usando un soporte de síl¡ce comb¡flash Teledyne ISCO (grad¡ente de hexanos con tr¡et¡lam¡na al 0,1 %/acetato de et¡lo). El mater¡al deseado se a¡sló con un rend¡m¡ento del 44 % (381 mg). Masa calculada para fórmula quím¡ca: C17H15ClN2OaS 362,05, observada, 363,0. (MM:IEN+APCI, M+1).
3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000017_0003
A un matraz de fondo redondo secado al horno enfr¡ado en argón equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón se le añad¡eron 1-et¡l-5-met¡l¡ndol¡na-2,3-d¡ona (2,0 g, 10,5 mmol; documento WO 2014160143) y 1,1-d¡met¡lurea (1,11 g, 12,6 mmol). Se añad¡ó THF (20 ml). M¡entras se ag¡taba a temperatura amb¡ente, se añad¡ó tetra¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (3,5 ml, 11,6 mmol) y se dejó ag¡tar la reacc¡ón durante una noche. La mezcla de reacc¡ón en bruto se llevó a la s¡gu¡ente etapa s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón. Masa calculada para fórmula quím¡ca: C14H17N3O2259,13, observada, 260,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
La mezcla de reacc¡ón en bruto of 3-(1-et¡l-5-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l¡deno)-1,1-d¡met¡lurea se enfr¡ó a 0 °C. M¡entras se ag¡taba, se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de boroh¡druro sód¡co (437 mg, 11,55 mmol) en metanol (60 ml). La reacc¡ón se ag¡tó hasta que se consum¡ó el mater¡al de part¡da. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con HCl 1,0 M (46 ml) a 0 °C. La reacc¡ón se concentró hasta que fueron v¡s¡bles dos capas. La mezcla se separó por sal y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa acuosa se lavó con acetato de et¡lo y aceton¡tr¡lo. El mater¡al orgán¡co comb¡nado se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó usando un soporte de síl¡ce comb¡flash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de acetonitrilo) para producir el material deseado con un rendimiento del 32% (877 mg). Masa calculada para fórmula química: C14H19N3O2 261,15, observada, 262,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
4-(clorometN)-1-metiMH-mdazol
Figure imgf000018_0001
Este compuesto se preparó usando el procedimiento conocido en US9018210.
1,1-dimetil-3-(2-oxo-1-propilindolin-3-il)urea
Figure imgf000018_0002
Se preparó 1,1-dimetil-3-(2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)urea de una manera similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 1-propilindolin-2,3-diona (US9079853) y 1,1-dimetilurea como los materiales de partida. Masa calculada para fórmula química: C14H19N3O2261,15, observada, 262,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
4-(clorometN)benzo[d][1,3]dioxol
Figure imgf000018_0003
Este se preparó usando el procedimiento conocido en US 8022062.
5-cloro-1-metilindolin-2,3-diona
Figure imgf000018_0004
Se preparó 5-cloro-1-metilindolin-2,3-diona de una manera similar a 5-cloro-1-etilindolin-2,3-diona. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para producir el compuesto deseado en forma de un sólido de color rojo con un rendimiento del 91%.
3-(5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000018_0005
Se preparó 3-(5-doro-1-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea de un modo similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 5-doro-1-metilindolin-2,3-diona (Damgaard, Maria; Al-Khawaja, Anas; Vogensen, Stine B.; Jurik, Andreas; Sijm, Maarten; Lie, Maria E. K.; Baek, Matias I.; Rosenthal, Emil; de Jensen, Anders A.; Ecker, Gerhard F.; et al ACS Chemical Neuroscience (2015), 6(9), 1591-1599) y 1,1-dimetilurea como los materiales de partida. El material de reacción en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación alguna. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado con acetonitrilo) para proporcionar el material deseado con un rendimiento del 48 %. Masa calculada para fórmula química: C12H14CIN3O2267,08, observada, 268,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
3-(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000019_0001
Se preparó 3-(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea de un modo similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 5-cloro-1-propilindolin-2,3-diona y 1,1-dimetilurea como los materiales de partida. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado con acetonitrilo) para proporcionar el material deseado con un rendimiento del 30 %. Masa calculada para fórmula química: Ci 4HisCIN3O2295,11, observada, 296,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
3-(1,5-dimetil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000019_0002
Se preparó 3-(1,5-dimetil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea de un modo similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 1,5-dimetilindolin-2,3-diona (Boechat, Nubia; Kover, W. Bruce; Bongertz, Vera; Bastos, Monica M.; Romeiro, Nelilma C.; Azevedo, Maria L. G.; Wollinger, Wagner Medicinal Chemistry (2007), 3(6), 533-542) y 1,1-dimetilurea como los materiales de partida. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado con acetonitrilo) para proporcionar el material deseado con un rendimiento del 57 %. Masa calculada para fórmula química: C13H17N3O2 247,13, observada, 248,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
3-(1-etil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000019_0003
Se preparó 3-(1-etil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea de un modo similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 1-etilindolin-2,3-dionai y 1,1-dimetilurea como los materiales de partida. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado con acetonitrilo) para proporcionar el material deseado con un rendimiento del 52 %. Masa calculada para fórmula química: C13H17N3O2247,13, observada, 248,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
Benzoato de (1-benzoM-1H-mdol-3-M)metilo
Figure imgf000020_0001
Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito previamente en US9079853.
1,1-dimetil-3-(1-metil-2-oxoindolin-3-il)urea
Figure imgf000020_0002
Se preparó 1,1-dimetil-3-(1-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)urea de un modo similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 1-metilindolin-2,3-diona (Cao, Shu-Hua; Zhang, Xiu-Chun; Wei, Yin; Shi, Min European Journal of Organic Chemistry (2011), (14), 2668-2672, S2668/1-S2668/65) y 1,1-dimetilurea como los materiales de partida. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado con acetonitrilo) para proporcionar el material deseado con un rendimiento del 55 %. Masa calculada para fórmula química: C12H15N3O2233,12, observada, 234,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
1,1-dimetil-3-(5-metil-2-oxo-1-propilindolin-3-il)urea
Figure imgf000020_0003
Se preparó 1,1-dimetil-3-(5-metil-2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)urea de un modo similar a 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)-1,1-dimetilurea, usando 5-metil-1-propilindolin-2,3-diona y 1,1-dimetilurea como el material de partida. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne I SCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado con acetonitrilo) para proporcionar el material deseado con un rendimiento del 37 %. Masa calculada para fórmula química: C15H21N3O2275,16, observada, 276,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
II. Preparación de determinadas realizaciones de la invención
Ejemplo 1
3-hidroxi-5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(3,4,5-trimetoxibencil)indolin-2-ona
Figure imgf000020_0004
A un vial de reacción de microondas Biotage secado al horno equipado con una barra de agitación, enfriado en una atmósfera inerte, se le añadió 5-metil-isatina (0,29 gramos, 1,8 mmol) y K2CO3 (0,249 gramos, 1,8 mmol). Después, se recogió la mezcla en 18 ml de DMF anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió 2,2,2-trifluoro-1-yodo-etano (0,35 ml, 3,6 mmol). Después, se colocó el vial en un microondas Biotage Initiator y se calentó a 150 °C durante 8 horas en un ajuste Bajo (Low). Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró, se recogió en diclorometano y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se enjuagó con varios lavados de diclorometano hasta que no salió más color a través del filtro. Después, la solución se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (0,438 gramos, rendimiento del 57 %).
A un matraz limpio cargado con isatina (0,498 gramos, 2,05 mmol) se le añadieron 7,7 ml de THF. En un matraz separado se recogió NaBH4 (0,085 gramos, 2,25 mmol) en 2,6 ml de H2O. La solución de NaBH4 se añadió a la solución de isatina a temperatura ambiente. Después de aproximadamente un minuto, la reacción se interrumpió tras la adición de HCl 1,0 M. El material orgánico se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó dos veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
A un matraz limpio cargado con el oxindol (2,05 mmol) se le añadió DMAP (0,025 gramos, 0,21 mmol). La mezcla se recogió en diclorometano (21 ml). Se añadió trietilamina (0,43 ml, 3,07 mmol) seguido de la adición cuidadosa de cloruro de benzoílo (0,26 ml, 2,25 mmol). Una vez que se completó la reacción, aproximadamente 30 minutos, se añadió agua y se retiró el material orgánico. La capa acuosa se lavó con diclorometano. El material orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (0,211 gramos, rendimiento del 30 %).
A un matraz secado al horno equipado con una barra de agitación, enfriado en una atmósfera inerte se le añadió el benzoato (0,07 gramos, 0,19 mmol, 0,5 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió una solución de LiHMDS (0,3 ml, 1,0 M en THF). Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se añadió una solución de cloruro de 3,4,5-trimetoxi-bencilo (0,061 gramos, 0,28 mmol, 0,5 M en DMF). La solución continuó agitando a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 M y se extrajo usando acetato de etilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetato de etilo seguido de acetonitrilo. Después, la solución orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un T eledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (0,0334 gramos, rendimiento del 34 %).
A un matraz limpio se le añadieron el benzoato (0,0334 gramos, 0,064 mmol), 0,35 ml de metanol y 0,35 ml de H2O. Se añadió una solución de KOH (129 ul, 2,0 M en H2O) y la solución se calentó en un microondas Biotage initiator usando un ajuste de Baja durante 1 hora a 140 °C. Una vez enfriada a temperatura ambiente, la solución se acidificó usando 15 ul de ácido acético glacial. Después, el disolvente se retiró usando un rotoevaporator. La purificación se realizó usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) para producir el alcohol deseado. 0,004 gramos recogidos, rendimiento del 15 %. RMN 1H (CD3OD) 8 7,29 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,56 (m, 6H), 3,23 (m, 1 h ), 3,13 (m, 1H), 2,38 (m, 3H). Masa calculada para fórmula química: C21H22F3NO5, 425,15, observada 461,3 (M+2Na).
Ejemplo 2
Isonicotinato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo
Figure imgf000021_0001
A un vial de microondas biotage cargado con el benzoato de 3-(2-hidroxi-4-metoxibencil)-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-ilo (0,20 gramos, 0,41 mmol) se le añadieron 2,0 ml de metanol y 2,0 ml de H2O. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió KOH (0,8 ml, 1,6 mmol, 2,0 M en H2O). Después. se cerró herméticamente el vial y se calentó a 60 °C durante la noche. Al día siguiente, la solución se acidificó usando HCl 1,0 M y la solución se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen. Después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetato de etilo. Después, el material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (0,153 gramos, rendimiento del 97 %).
A un matraz secado a la llama equipado con un agitador que se enfrió en argón se le añadió ácido nicotínico (0,02 gramos, 0,15 mmol, 0,2 M en diclorometano anhidro). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió cloruro de oxalilo (14,0 ul, 0,17 mmol) seguido de 1,0 ul de DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos. Se añadió una solución del diol (0,03 gramos, 0,078 mmol), trietilamina (56 ul) y DMAP (0,0017 gramos) en 1,3 ml de diclorometano anhidro. Una vez completa, la reacción se neutralizó usando metanol y la solución se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) para producir el compuesto deseado (0,06 gramos, rendimiento del 16%). RMN 1H (CDCl3) 89,17 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,09 (m, 2H), 0,82 (dd, 6H). Masa calculada para C29H32N2O5 488,23, observada, 489,2. (IEN, M+1).
Ejemplo 3
Acetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo
Figure imgf000022_0001
A un vial de microondas Biotage cargado con benzoato de 3-(2-hidroxi-4-metoxibencil)-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-ilo (0,200 gramos, 0,41 mmol) se le añadieron 2,05 ml de metanol y 2,05 ml de agua. Esto fue seguido de 0,8 ml de KOH 2,0 M. Después, el vial se cerró herméticamente y se calentó en un microondas Biotage Initiator a 140 °C en un ajuste de Baja. Una vez completa, la reacción se acidificó con ácido acético glacial. Después, el disolvente se retiró. La purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (0,133 gramos, rendimiento del 85%).
A un matraz cargado con diol (020 gramos, 0,5 mmol) se le añadieron DMAP (0,001 gramos, 0,008 mmol) y 0,5 ml de diclorometano anhidro. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (11 ul, 0,078 mmol) seguida de cloruro de acetilo (3,3 ul, 0,057 mmol). La reacción se siguió de CLEM. Una vez completa, la reacción se interrumpió con metanol y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado. (0,006 gramos, rendimiento del 27 %). RMN 1H (CDCl3) 87,06 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,85 (BS, OH), 1,48 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,85 (dd, 6H). Masa calculada para C25H31NO5425,22, observada, 448,2. (IEN, M+Na).
Ejemplo 4
2-metoxiacetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo
Este compuesto se preparó de una manera similar a acetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo: RMN 1H (CDCI3) 8 7,06 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,61 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,59 (s a, OH), 1,47 (m, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,86 (dd, 6H). Masa calculada para fórmula química: C26H33NO6455,6, observada, 478,2 (IEN, M+Na).
Ejemplo 5
Isonicotinato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000023_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a isonicotinato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo: RMN 1H (CDCI3) 88,81 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 5,65 (BS, OH), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,67 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 1,21 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C24H21ClN2O5452,11, observada, 453,1 (IEN, M+1).
Ejemplo 6
Picolinato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000023_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a isonicotinato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo: RMN 1H (CDCl3) 88,80 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,04 (BS, OH), 3,84 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,29 (d, 1H), 1,20 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C24H21ClN2Os 452,11 observada, 475,1. (IEN, M+Na).
Ejemplo 7
Dietil fosfato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000023_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a acetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo: RMN 1H (CDCI3) 87,22 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 5,53 (OH), 4,16 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 1,30 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 1,10 (t, 3h ). Masa calculada para fórmula química: C22H27ClNOzP 483,12, observada, 506,1 (IEN, M+Na).
Ejemplo 8
2-metoxiacetato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo
Figure imgf000024_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a acetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo: RMN 1H (CDCl3) 87,24 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,25 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,95 (s a, OH), 1,09 (m, 3H). Masa calculada para fórmula química: C21H22CINO6419,11, observada, 442,1. (IEN, M+Na).
Ejemplo 9
Butirato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo
Figure imgf000024_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a acetato de 2-((3-hidroxi-5-metil-1-(4-metilpentil)-2-oxoindolin-3-il)metil)-5-metoxifenilo: RMN 1H (CDCl3) 87,24 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,26 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 2,58 (t, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,56 (BS, OH), 1,11 (t, 3H), 1,07 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C22H2aClNO5417,89, observada, 440,1 (IEN, M+Na).
Ejemplo 10
Dimetilcarbamato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000024_0003
A un matraz transparente equipado con una barra de agitación se le añadió 5-cloro-etil isatina (29,5 gramos, 140 mmol). Este se recogió en 500 ml de THF. Se añadió una solución de NaBH4 (5,827 gramos, 154 mmol, en 200 ml de H2O). Después de 1 minuto la reacción se interrumpió con HCl 2,0 M (aproximadamente 500 ml). La solución se separó por sal. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Después, el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A un matraz cargado con isatina reducida (1,0 gramos, 4,7 mmol), se le añadieron DMAP (0,057 gramos, 0,47 mmol) y 23 ml de diclorometano anhidro. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,71 ml, 5,2 mmol) seguido de N,N-dimetilclorocarbamato (0,43 ml, 4,7 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, la solución se inactivó con agua y se separaron las dos capas. La capa acuosa se lavó con diclorometano dos veces. El material orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) proporcionó el compuesto deseado. (0,716 gramos, rendimiento del 54 %).
A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación, enfriado en argón, se le añadió el carbamato (0,5266 gramos, 1,86 mmol, 0,5 M en tolueno anhidro). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (2,4 ml, 2,4 mmol, 1,0 M en THF). Después de diez minutos, se añadió una solución de carbonato de 3-metoxi-2-terc-butilo-alcohol 1-bencílico (0,215 gramos, 0,85 mmol, 0,5 M en THF). Una vez completa la reacción, la mezcla se acidificó usando HCl 1,0 M y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se lavó con acetonitrilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado. (0,155 gramos, rendimiento del 44 %). RMN 1H (CDCl3) 87,16 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 5,51 (s, OH), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C2-iH23ClN2O5418,13, observada, 441,1. (IEN, M+Na).
Ejemplo 11
(5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-il)carbonato de (1,3-dioxolan-4-il)metilo
Figure imgf000025_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar de morfolin-4-carboxilato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo: RMN 1H (CDCl3) 8 7,20 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 5,48 (BS, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,8 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,26 (d, 1H), 1,09 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H24ClNOs 477,12, observada, 330,0 (IEN, M - carbonato+1).
Ejemplo 12
Benzoato de 5-cloro-1-etil-3-(2-(((2-(2-hidroxietoxi)etil)carbamoil)oxi)-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000025_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar de morfolin-4-carboxilato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo: RMN 1H (CDCI3) 88,05 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 5,63 (t a, 1H), 3,82 - 3,46 (m, 12 H), 3,46 (m, 3H), 3,38 (d, 1H), 1,09 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C30H3-iClN2O8582,18, observada, 583,2. (IEN, M+Na).
Ejemplo 13
Dimetilcarbamato de 2-((5-cloro-1-etM-2-oxomdoMn-3-N)metM)-6-metoxifenMo
Figure imgf000026_0001
A un matraz secado al horno equipado con una barra de agitación y un condensador de aire a aire se le añadieron 5-cloro-oxindol (8,38 gramos, 50,0 mmol), K2CO3 (7,6 gramos, 55 mmol) y 500 ml de acetonitrilo anhidro. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió bromuro de etilo (4,8 ml, 65,0 mmol). La solución se calentó a 100 °C y se agitó durante 72 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (3,1 gramos, rendimiento del 32 %).
A un matraz secado al horno equipado con una barra de agitación se le añadió 5-cloro-N-etil-oxindol (0,75 gramos, 3,83 mmol, 0,5 M en tolueno anhidro). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (4,2 ml, 4,2 mmol, 1,0 M en THF). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente diez en minutos, se añadió una solución de (2-(hidroximetil)-6-metoxi-fenil)carbonato de tere-butilo (0,464 gramos, 1,83 mmol, 0,5 M en THF anhidro). La reacción se continuó agitando hasta que se consumió el material de partida (controlado por CLEM). Después, la reacción se interrumpió usando HCl 1,0 M y la solución orgánica se extrajo usando acetato de etilo. La capa acuosa se separó por sal, se lavó con acetato de etilo seguido de acetonitrilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (0,231 gramos, rendimiento del 38 %).
A un matraz transparente cargado con el fenol (0,159 gramos, 0,48 mmol) se le añadieron DMAP (0,001 gramos) y 4,0 ml de diclorometano anhidro. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (79 ul, 0,58 mmol) seguido de N,N-dimetilclorocarbamato (48 ul, 0,53 mmol). La reacción se controló por CLEM. Una vez completa, la reacción se diluyó con agua y se extrajo el material orgánico. La capa acuosa se lavó con clorometano dos veces. El material orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado (0,058 gramos, rendimiento del 30 %). RMN 1H (CDCl3) 87,30 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (dd, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 1,34 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C21H23ClN2O4, 402,1 observada 403,1 (IEN, M+1).
Ejemplo 14
3-hidroxM,5-dimetM-3-((1-metM-1H-mdazol-4-N)metN)mdolm-2-ona
Figure imgf000026_0002
A un vial de microondas que se almacenó en un horno a 150 °C equipado con una barra de agitación, enfriado en argón, se le añadieron 5-metilisatina (0,645 gramos, 4,0 mmol) y K2CO3 (0,607 gramos, 4,4 mmol). Este se recogió en DMF (20,0 ml) y se añadió yoduro de metilo (0,27 ml, 4,4 mmol). Después, la solución se calentó en un reactor de microondas Biotage a 100 °C en un ajuste de baja. Después la solución se concentró, se recogió en diclorometano, se filtró y se concentró de nuevo. Después, se usó el intermedio para la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
A un matraz cargado con N-metil-5-metil isatina (8,0 mmol) se le añadieron 60 ml de THF. En un matraz separado, se recogió NaBH4 (0,341 gramos, 8,80 mmol) en 20,0 ml de H2O. Después, se añadió la solución de NaBH4 a la isatina. Después de aproximadamente 30 segundos, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado. El material orgánicos se extrajo usando diclorometano. La capa acuosa se lavó con diclorometano tres veces. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Después, se usó el intermedio para la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
A un matraz cargado con N-metil-5-metil-3hidroxi-oxindol (8,0 mmol) se le añadió DMAP (0,097 gramos, 0,8 mmol) seguido de 80 ml de diclorometano anhidro. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (1,70 ml, 12,0 mmol) seguida de cloruro de benzoílo (0,97 ml, 8,40 mmol). La reacción se continuó agitando a temperatura ambiente. Una vez completa, la reacción se diluyó con agua y se extrajo el material orgánico. La capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. El material orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para producir el compuesto deseado. (1,215 gramos, rendimiento del 54 %).
A un matraz secado al horno equipado con una barra de agitación enfriada en argón, se le añadió el benzoato (0,07 gramos, 0,25 mmol, 0,5 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,4 ml, 0,4 mmol, 1,0 M en THF). Después de diez minutos, se añadió una solución de 1H-Indazol, 4-(clorometil)-1-metilo (0,067 gramos, 0,37 mmol, en 0,5 ml de DMF). La reacción se continuó agitando a temperatura ambiente hasta que se completó. La reacción se interrumpió con HCl 1,0 M y el material orgánico se extrajo usando acetato de etilo. La capa acuosa se separó por sal, se lavó con acetato de etilo, seguido de acetonitrilo. Después, el material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para proporcionar 0,003 gramos del compuesto deseado. RMN 1H (CDCl3) 8 7,83 (BS, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) 1,6 (BS, 1H). Masa calculada para fórmula química: C19H19N3O2321,15, observada, 322,2. (IEN, M+1). El producto principal, el benzoato, también se aisló de esta manera, 0,015 gramos. Rendimiento combinado, 14 %.
Ejemplo 15
Benzoato de 1-butN-3-((1-metN-1H-mdazol-4-N)metM)-2-oxomdolm-3-Mo
Figure imgf000027_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 3-hidroxi-1,5-dimetil-3-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)indolin-2-ona. RMN 1H (CDCl3) 8 7,99 (m, 2H), 7,83 (BS, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 6,95 (dd, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C2SH27N3O3 453,21, observada, 454,2. (IEN, M+1).
Ejemplo 16
Benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetM)-5-cloro-2-oxo-1-propNmdolm-3-ilo
Figure imgf000028_0001
A un matraz secado al horno enfriado en argón equipado con una barra de agitación se le añadió benzoato de 5-cloro-2- oxo-1-propilindolin-3-ilo (0,065 gramos, 0,2 mmol, 0,5 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,3 ml, 0,3 mmol, 1,0 M en THF). Después de agitar a temperatura ambiente durante diez minutos, se añadió una solución de 1,3-benzodioxol, 4-(clorometilo) (0,05 gramos, 0,3 mmol, en 0,45 ml de DMF anhidra). La reacción se continuó agitando hasta que se consumió el material de partida. Después, la reacción se interrumpió con HCL 1,0 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetato de etilo, seguido de acetonitrilo. Después, el material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para proporcionar 0,032 gramos del compuesto deseado. (rendimiento del 33 %). RMN 1H (CDCl3) 88,05 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,70 (m, 4H), 5,81 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,69 - 354 (m, 3H), 3,20 (d, 1H), 1,63 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C26H22ClNO5463,91, observada, 342,1 (IEN, M - OBz).
Ejemplo 17
3- (benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-etil-3-hidroxi-5-metilindolin-2-ona
Figure imgf000028_0002
A un matraz secado al horno enfriado bajo argón equipado con una barra de agitación se le añadió benzoato de 5-metil-2-oxo-1-etilindolin-3-ilo (0,05 gramos, 0,17 mmol, 0,5 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,3 ml, 0,3 mmol, 1,0 M en THF). Después de agitar a temperatura ambiente durante diez minutos, se añadió una solución de 1,3-benzodioxol, 4-(clorometilo) (0,043 gramos, 0,25 mmol, en 0,3 ml de DMF anhidra). La reacción se continuó agitando hasta que se consumió el material de partida. Después, la reacción se interrumpió con HCL 1,0 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetato de etilo, seguido de acetonitrilo. Después, el material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación se realizó usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo). (0,044 gramos recogidos, rendimiento del 60 %)
A un matraz transparente cargado con el benzoato (0,044 gramos, 0,1 mmol) se le añadieron 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de agua. Se añadió KOH (0,21 ml, 0,4 mmol, 2,0 M en agua) y después la mezcla se calentó usando un reactor de microondas Biotage en un ajuste de Baja a 140 °C durante una hora. Después, la solución se acidificó usando ácido acético glacial y el disolvente se retiró. Purificación usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) para proporcionar 0,016 gramos del compuesto deseado. RMN 1H (CDCl3) 87,05 (m, 2H), 6,61 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,6 (BS, 1H), 1,09 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C19H19NO4325,36, observada, 326,1. (IEN, M+1).
Ejemplo 18
3-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-MmetM)-1-but¡l-3-h¡drox¡mdolm-2-ona
Figure imgf000029_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-etil-3-hidroxi-5-metilindoMn-2-ona. RMN 1H (CDCl3) 87,24 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 2,9 (BS, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C20H21NO4339,15, observada, 363,2 (IEN, M+Na+1).
Ejemplo 19
-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-3-hidroxM-isobutilmdolm-2-ona
Figure imgf000029_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-NmetN)-1-etN-3-hidroxi-5-metiNndoNn-2-ona. RMN 1H (CDCI3) 87,23 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,27 (dd,1H), 3,06 (d, 1H), 2,96 (BS, 1H), 2,03 (m, 1H), 0,85 (dd, 6H). Masa calculada para fórmula química: C2qH2-iNO4339,15, observada, 340,1. (IEN, M+1).
Ejemplo 20
Benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-isopentil-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000029_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-NmetN)-5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo. RMN 1H (CDCl3) 8 8,05 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,92 (dd,1H), 6,76 - 6,66 (m, 4H), 5,77 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,75 (m,1H) 3,63 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 2,21 (d, 1H), 1,62 (m, 1h ) 1,46 (m, 2H), 0,98 (dd, 6H). Masa calculada para fórmula química: C28H27NO5457,19, observada, 377,2. (IEN, M-OBz H2O).
Ejemplo 21
Benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-isobutil-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo
Figure imgf000030_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo. RMN 1H (CDCI3) 88,05 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (m, 4H), 5,76 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,19 (d, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 0,93 (dd, 6H). Masa calculada para fórmula química: C28H27NO5457,19, observada, 377,3 (IEN, M-OBz H2O).
Ejemplo 22
Benzoato de 3-(benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡lmet¡l)-1-¡sopent¡l-5-met¡l-2-oxomdolm-3-¡lo
Figure imgf000030_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a benzoato de 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo. RMN 1H (CDCl3) 88,05 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 - 6,63 (m, 4H), 5,79 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 0,97 (dd, 6H). Masa calculada para fórmula química: C29H29NO5471,20, observada, 391,2. (IEN, M-OBz H2O).
Ejemplo 23
3-((1H-benzo[c/]¡m¡dazol-4-¡l)met¡l)-5-cloro-1-et¡l-3-h¡drox¡mdolm-2-ona
Figure imgf000030_0003
Esta se preparó en un método similar a 3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-1-etil-3-hidroxi-5-metilindolin-2-ona usando 1H-Bencimidazol, 7-(clorometilo) RMN 1H (CD3OD) 8 8,33 (BS, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C18H16ClNaO2341,09, observada, 342,1. (IEN, M+1).
Ejemplo 24
D¡met¡lcarbamato de 1-et¡l-3-(2-h¡drox¡-3,4-d¡metox¡benc¡l)-5-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡lo
Figure imgf000031_0001
A un matraz cargado con 1-etil-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibencil)-5-metilindolin-2-ona (0,05 gramos, 0,14 mmol), se le añadieron DMAP (0,002 gramos, 0,014 mmol) y 1,4 ml de diclorometano. Se añadió trietilamina (0,038 ml, 0,28 mmol) seguido de cloruro de dimetilcarbamoílo (0,020 ml, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con metanol y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado. 0,018 gramos, rendimiento del 30 %. RMN 1H (CDCl3) 56,99 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,84 - 3,63 (m, 7H), 3,61 (m, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,13 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H28N2O6, 428,19, observada 340,1 (M-Me2NCOO, IEn )
Ejemplo 25
Dimetilcarbamato de 3-((1-benzoiMH-mdol-3-M)metM)-2-oxo-1-propMmdolm-3-Mo
Figure imgf000031_0002
A un matraz secado al horno que se enfrió en argón, se le añadió dimetilcarbamato de 2-oxo-1-propilindolin-3-ilo (0,052 gramos, 0,2 mmol, en 0,4 ml de tolueno). Se añadió LiHMDS (0,3 ml, 1,0 M). Después de diez minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución de benzoato de (1-benzoil-1H-indol-3-il)metilo (0,92 gramos, 0,26 mmol) en 0,3 ml de DMF. La reacción se controló por CLEM. Una vez que se consumió todo el material de partida, la reacción se inactivó con HCl 1,0 M, se separó por sal y se extrajo usando acetato de etilo. Después, la solución acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado. (0,029 gramos, rendimiento del 30 %). RMN 1H (CDCl3) 58,34 (d, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 6H), 7,35 - 7,24 (3H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,59 (m, 1H) 3,40 (dd, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,65 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C30H29N3O4, 495,22, observada, 518,1 (M+Na, IEN).
Ejemplo 26
Dimetilcarbamato de 3-((1H-benzo[o(]imidazol-4-N)metM)-5-cloro-1-metN-2-oxomdolm-3-Mo
Figure imgf000031_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a dimetilcarbamato de 3-((1-benzoil-1H-indol-3-il)metil)-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo usando dimetilcarbamato de 5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-ilo y el 4-(clorometil)-1H-benzo[d]imidazol conocido. (rendimiento del 20 %). RMN 1H (CD3OD) 58,05 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). Masa calculada para C20H19CIN4O3, 398,11, observada 399,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 27
5-cloro-1-etM-3-(pirímidm-4-MmetN)mdolm-2-ona
Figure imgf000032_0001
A un vial de microondas Biotage que se almacenó en el horno a 150 °C y se enfrió en argón, se le añadió 5-cloro-N-etil-oxindol (0,1258 gramos, 0,6 mmol, 0,3 M en 1,4-doxano). Se añadió 4-metilpirimidina (164 ul, 1,8 mmol) seguido de 16 ul de ácido trifluorometansulfónico. Después, el recipiente se cerrado herméticamente y se calentó a 120 °C usando un Biotage Initiator durante 12 horas. Después, el disolvente se retiró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado. (0,034 gramos, rendimiento del 20 %). RMN 1H (CDCl3) 89,10 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 2H) 3,50 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 1,25 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C15H14CIN3O, 287,08. observada 288,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 28
5-metil-1-etil-3-(pirim idin-4-ilmetileno)indolin-2-ona
Figure imgf000032_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona. Rendimiento, 20 % RMN 1H (CDCI3) 89,46 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,82 (c, 2H), 2,38 (s, 3H),1,29 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C16H15N3O, 265,12, observada 266,2 (M+1, API).
Ejemplo 29
5-cloro-1-etil-3-hidroxi-3-(pirazin-2-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000032_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-etilindolin-2,3-diona y 2-metilpirazina. (rendimiento del 25 %). RMN 1H (CDCI3) 8 8,49 (dd, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,66 (m, 2H) 3,30 (dd, 2H), 2,0 (s a, OH), 1,19 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C15H14CIN3O2303,08 observada 304,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 30
1-etil-5-metil-3-(pirazin-2-ilmetileno)indolin-2-ona
Figure imgf000033_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-etilindolin-2,3-diona y 2-metilpirazina. (rendimiento del 10 %). RMN 1H (CDCI3) 88,87 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) 3,83 (c, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,30 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C16H15N3O, 265,12, observada 266,2 (M+1, iEn ).
Ejemplo 31
1-propil-3-(piridazin-3-ilmetileno)indolin-2-ona
Figure imgf000033_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-propilindolin-2,3-diona y 3-metilpiridazina. (rendimiento del 7 %). RMN 1H (CDCI3) 89,22 (m, 1H), 8,97 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H) 3,78 (t, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). Fórmula química: C16H15N3O 265,12, observada 266,1 (M+1, IEN).
Ejemplo 32
1-propil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000033_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-propilindolin-2,3-diona y 3-metilpiridazina. Rendimiento, 15 %. RMN 1H (c Dc I3) 89,09 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,14 (t, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,47 (dd, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,0 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C16H17N3O, 267,14, observada 268,1 (M+1, Mm API/IEN).
Ejemplo 33
1,5-dimetil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000034_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-metil-1-metilindolin-2,3-diona y 3-metilpiridazina. Rendimiento, 5 %. RMN 1H (CDCI3) 89,12, (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,14 (t, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C15H15N3O
Masa exacta: 253,12, observada 254,2 (M+1, IEN).
Ejemplo 34
W-(5-cloro-2-oxo-1-propM-3-(pmdazm-3-¡lmetM)mdolm-3-¡l)mcotmam¡da
Figure imgf000034_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando N-(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-ilideno)nicotinamida y 3-metilpiridazina. Rendimiento, 5 %. RMN 1H (CDCl3) 89,5 (s, 1H), 9,25 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,74 (dd, 1H), 8,17 (dt, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,58 (d, 1H), 1,16 (d, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,04 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C22H20ClN5O2, 421,13, observada 422,1 (M+1, API).
Ejemplo 35
1-met¡l-3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡leno)¡ndol¡n-2-ona
Figure imgf000034_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-metilindolin-2,3-diona y 3-metilpiridazina. Rendimiento del 5 %. RMN 1H (CDCl3) 89,21 (dd, 1H), 8,97 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,31 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C14H11N3O, 237,09, observada 238,1 (M+1, API).
Ejemplo 36
3-((1H-benzo[c/]imidazol-2-M)metMeno)-5-cloro-1-etMmdolm-2-ona
Figure imgf000035_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-etilindolin-2,3-diona y 2-metilbenzoimidazol. Rendimiento, 20 %. RMN 1H (CDCI3) 87,81 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 3,92 (c, 2H), 1,37 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C18H14C1N3O, 323,08, observada 324,1 (M+1, IEN).
Ejemplo 37
5-cloro-3-hidroxi-1-propil-3-(pirazin-2-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000035_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-propilindolin-2,3-diona y 2-metilpirazina. Rendimiento, 50 %. RMN 1h (CD3OD) 88,38 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C-i6H-i6ClN3O2, 317,09, observada 318,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 38
5-doro-3-hidroxM-metM-3-(pindm-4-MmetM)mdolm-2-ona
Figure imgf000035_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-metilindolin-2,3-diona y 4-metilpiridina. Rendimiento, 70 %. RMN 1H (CD3OD) 88,28 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,00 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C15H13ClN2O2288,07, observada 289,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 39
5-cloro-3-hidroxi-1-propil-3-(piridazin-4-ilmetil)indolin-2-ona
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-propilindolin-2,3-diona y 4-metilpiridazina. Rendimiento, 20 %. RMN 1H (CD3OD) 88,96 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,79 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C16H16CIN3O2, 317,09, observada 318,1 (M+1, MM API/Ie N).
Ejemplo 40
3-hidroxi-1-metil-3-(piridin-4-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000036_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-metilindolin-2,3-diona y 4-metilpiridina. Rendimiento, 40 %. RMN 1H (CD3OD) 8 8,26 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,00 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C15H14N2O2, 254,11, observada 255,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 41
(E)-3-((1H-benzo[c/]imidazol-2-M)metMeno)-5-cloro-1-metMmdolm-2-ona
Figure imgf000036_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona 5-cloro-1-metilindolin-2,3-diona y 2-metilbenzoimidazol. Rendimiento, 20 %. RMN 1H (CD3OD) 88,99 (s,1H), 8,73 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,34 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C-iyH-^ClNaO 309,07, observada 310,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 42
N-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metM)-1-metM-2-oxomdolm-3-M)mcotmamida
Figure imgf000036_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando N-(1-metil-2-oxoindolin-3-ilideno)nicotinamida y 2-metilbenzoimidazol. Rendimiento, 20 %. r Mn 1H (CD3OD) 8 9,05 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 4H), 7,29 - 7,25 (m, 3H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,20 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H19N5O2397,15, observada 398,1 (m 1, IEN). Ejemplo 43
1-etil-3-hidroxi-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000037_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-etilindolin-2,3-diona y 3-metilpiridazina. Rendimiento, 22 %. RMN 1H (CD3OD) 88,94 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,75 - 3. 59 (m, 2H), 3,56 (dd, 2H), 1,10 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C15H15N3O2269,12, observada 279,2 (M+1, MM API/IEn ).
Ejemplo 44
1-etil-5-metil-3,3-bis(piridazin-4-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000037_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-metil-1-etilindolin-2,3-diona y 4-metilpiridazina. Rendimiento, 40 %. RMN 1H (CDCI3) 8 bs (9,0, 4H), 7,42 (s, 2H), 7,18 (s a, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,38 (d, 2H) 3,29 (d, 2H), 3,14 (d, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,62 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C21H21N5O 359,17, observada 360,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 45
1-propil-3,3-bis(piridazin-4-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000037_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-propilindolin-2,3-diona y 4-metilpiridazina. Rendimiento, 40 %. RMN 1H (CD3OD) 88,83 (dd, 2H), 8,66 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H), 3,45 (dd, 4H), 3,25 (d, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,49 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C21H21N5O 359,17, observada 360,2 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 46
1-etil-3-hidroxi-5-metil-3-(piridazin-3-ilmetil)indolin-2-ona
Figure imgf000038_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-metil-1-etilindolin-2,3-diona y 3-metilpiridazina. Rendimiento, 33 %. RMN 1H (CD3OD) 88,94 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,07 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C16H17N3O2283,13, observada 284,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 47
N-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-cloro-1-etil-2-oxomdolm-3-il)isomcotmamida
Figure imgf000038_0002
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando N-(5-cloro-1-etil-2-oxoindolin-3-ilideno)isonicotinamida y 2-metilbenzoimidazol. Rendimiento, 10 %. RMN 1H (CDCI3) 88,73 (d, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 3H), 3,46 (d, 1H), 1,06 (t, 3h ). Masa calculada para fórmula química: C24H20CIN5O2 445,13, observada 446,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 48
3-(benzo[d]oxazol-2-ilmetileno)-5-cloro-1-metilmdolm-2-ona
Figure imgf000038_0003
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-cloro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 5-cloro-1-metilindolin-2,3-diona y 2-metilbenzoxazol. Rendimiento, 35 %. RMN 1H (CD3OD) 89,33 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 3,28 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C1/HnClN2O2, 310,05, observada 311,0 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 49
W-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-cloro-2-oxo-1-propilmdolm-3-il)benzamida
Figure imgf000038_0004
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando N-(1-etil-2-oxoindolin-3-ilideno)benzamida y 2-metilbenzoimidazol. Rendimiento, 35 %. RMN 1H (CD3OD) 87,89 (dd, 2h ), 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 5H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 3H), 3,40 (d, 1H), 1,56 (m, 2h ), 0,85 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C26H23ClN4O2, 458,15 observada 459,1 (M+1, MM A p I/Ie N). Ejemplo 50
1-metM-3-(oxazolo[4,5-b]pirídm-2-Mmetileno)mdolm-2-ona
Figure imgf000039_0001
Este compuesto se preparó de una manera similar a 1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando 1-metilindolin-2,3-diona y 2-metiloxazolo[4,5-6]piridina. Rendimiento del 15 %. RMN 1H (CD3OD) 89,32 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H) 3,30 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C16H11N3O2, 277,09, observada 278,1 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 51
Dimetilcarbamato de 5-cloro-2-oxo-1-(2-(piperídm-1-N)etil)-3-(pmdm-2-NmetN)mdolm-3-Mo
Figure imgf000039_0002
A un matraz secado al horno enfriado en argón, se le añadieron 5-cloro-3-hidroxi-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-3-(piridin-2-ilmetil)indolin-2-ona (0,025 gramos, 0,065 mmol) y DMAP (0,003 gramos, 0,025 mmol). Este se recogió en 0,65 ml de diclorometano anhidro. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió cloruro de N, N-dimetilcarbamoílo (0,024 ml, 0,26 mmol) seguido de trietilamina (0,044 ml, 0,33 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, la reacción se diluyó con metanol, después se concentró. La purificación usando un Teledyne ISCO combiflash Rf sobre soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) proporcionó el compuesto deseado. 6,0 mg, rendimiento del 20 %. RMN 1H (CD3OD) 88,35 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 7H), 3,10 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,87 (s a, 2H), 1,80 (s a, 2H), 1,67 (s a, 2H). Masa calculada para fórmula química: C24H2gClN4O3, 456,19, observada 457,2 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 52
N-(3-((3-metoxipmdm-2-il)metM)-2-oxo-1-propMmdolm-3-M)benzamida
Este compuesto se preparó de una manera similar a 5-doro-1-etil-3-(pirimidin-4-ilmetil)indolin-2-ona usando N-(1-propil-2-oxoindolin-3-ilideno)benzamida y 3-metoxi-2-metilpiridina. Rendimiento, 10 %. RMN 1H (CD3OD) 88,25 (m, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,31 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,04 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C25H25N3O3, 415,19, observada 416,2 (M+1, MM API/IEN).
Ejemplo 53
N-(5-cloro-1-etil-2-oxo-3-(pmdm-2-ilmetil)mdolm-3-il)-4-metilbencenosulfonamida
Figure imgf000040_0001
A un vial secado al horno enfriado en argón equipado con una barra de agitación se le añadió N-(5-cloro-1-etil-2-oxoindolin-3-ilideno)-4-metilbencenosulfonamida (76 mg, 0,21 mmol, 0,3 M en 1,4-dioxano). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadieron 2-picolina (42 pl, 0,42 mmol) y ácido tríflico (3,7 pl, 0,042 mmol). La mezcla se calentó usando un reactor de microondas Biotage en configuraciones normales a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción en bruto se concentró. La purificación se realizó usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte de sílice (gradiente de hexanos/acetato de etilo) seguido de cromatografía en fase inversa usando un soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del 25% (24 mg). RMN 1H (CDCla) 88,70-8,63 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,26 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H22ClN3O3S 455,11, observada, 456,1. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 54
3-(1-etil-5-metil-3-((1-metil-1H-mdazol-4-il)metil)-2-oxomdolm-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000040_0002
A un vial secado al horno enfriado en argón equipado con una barra de agitación se le añadió 3-(1-etil-5-metil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea (50 mg, 0,19 mmol, solución 0,5 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,29 ml, 0,29 mmol, solución 1,0 M en THF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió 4-(clorometil)-1-metil-1H-indazol (45 mg, 0,25 mmol, solución 0,5 M en DMF). La reacción se continuó agitando hasta que se consumió el material de partida. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetonitrilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetonitrilo. Después, el material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación se logró mediante un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) para proporcionar el material final con un rendimiento del 69% (53 mg). RMN 1H (CD3OD) 87,74 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 0,50 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H27N5O2405,22, observada, 406,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 55
1,1-dimetM-3-(3-((1-metM-1H-mdazol-4-N)metM)-2-oxo-1-propNmdolm-3-M)urea
Figure imgf000041_0001
Se preparó 1,1-d¡met¡l-3-(3-((1-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)met¡l)-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)urea de una manera similar como 3-(1-et¡l-5-met¡l-3-((1-met¡l-1H-¡ndazol-4-¡l)met¡l)-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea, usando 1,1-dimetil-3-(2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)urea y 4-(cloromet¡l)-1-metil-1H-¡ndazol. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó usando un soporte de Teledyne ISCO combiflash C18 (agua con un gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) seguido de un soporte de sílice de Teledyne ISCO combiflash posterior (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado de acetonitrilo) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 45% (35 mg). RMN 1H (CD3OD) 87,78 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 0,92 (m, 2H), 0,49 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H27N5O2405,22, observada, 406,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 56
3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-NmetN)-2-oxo-1-propNmdolm-3-M)-1,1-dimetMurea
Figure imgf000041_0002
A un vial secado al horno enfriado en argón equipado con una barra de agitación se le añadió 1,1-dimetil-3-(2-oxo-1-propilindol¡n-3-¡l)urea (50 mg, 0,191 mmol, solución 0,3 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,25 ml, 0,25 mmol, solución 1,0 M en THF). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol (0,83 ml, 0,25 mmol, solución 0,3 M en DMF). La reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetonitrilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetonitrilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de acetonitrilo) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 51% (38 mg). RMN 1H (CD3OD) 87,12, (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,26 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 2,96 (s, 6H), 1,49 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C22H25N3O4395,18, observada, 396,3. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 57
3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-NmetN)-5-cloro-1-metM-2-oxomdolm-3-M)-1,1-dimetNurea
Figure imgf000042_0001
Se preparó 3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea de una manera similar a 3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-2-oxo-1-propilindolin-3-il)-1,1-dimetilurea, usando 3-(5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea y 4-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado abundante con acetonitrilo) seguido de un soporte posterior combiflash C18 de Teledyne ISCO (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 59% (35 mg). RMN 1H (CD3OD) 67,16 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,35 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 2,89 (s, 6H). Masa calculada para fórmula química: C20H20ClN3O4401,11, observada, 402,1. (m M:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 58
3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-5-doro-2-oxo-1-propilindolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000042_0002
Se preparó 3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-il)-1,1-dimetil urea de una manera similar a 3-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)-2-oxo-1-propilindolin-3-il)-1,1-dimetilurea, usando 3-(5-cloro-2-oxo-1-propilindolin-3-il)-1,1-dimetilurea y 4-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado abundante con acetonitrilo) seguido de un soporte posterior combiflash C18 de Teledyne ISCO (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 45% (23 mg). RMN 1H (CD3OD) 6 7,16 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 6,33 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,89 (s, 6H), 1,47 (m, 2H), 0,84 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C22H24ClN3O4429,15, observada, 430,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 59
3-(1,5-dimetil-2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxibencil)indolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000042_0003
A un vial secado al horno enfriado en argón equipado con una barra de agitación se le añadió 3-(1,5-dimetil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea (50 mg, 0,20 mmol, solución 0,3 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,26 ml, 0,26 mmol, solución 1,0 M en THF). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 5-(clorometil)-1,2,3-trimetoxibenceno (57 mg, 0,26 mmol, solución 0,3 M en DMF). La reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetonitrilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetonitrilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado abundante con acetonitrilo) seguido de un soporte posterior combiflash C18 de Teledyne ISCO (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 43% (37 mg). RMN 1H (CD3OD) 57,16 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 6H), 3,17 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H29N3O5427,21, observada, 428,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 60
3-(1-etil-2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxibencil)indolin-3-il)-1,1-dimetilurea
Figure imgf000043_0001
Se preparó 3-(1-etil-2-oxo-3-(3,4,5-trimetoxibencil)indolin-3-il)-1,1-dimetilurea de una manera similar a 3-(1,5-dimetil-2- oxo-3-(3,4,5-trimetoxibencil)indolin-3-il)-1,1-dimetilurea, usando 3-(1-etil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea y 5-(clorometil)-1,2,3-trimetoxibenceno. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash Teledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado abundante con acetonitrilo) seguido de un soporte posterior combiflash C18 de Teledyne ISCO (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 35% (30 mg). RMN 1H (CD3OD) 57,38 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,58 (s, 6H), 3,31 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,90 (s, 6H), 0,76 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C23H29N3O5427,21, observada, 428,2. (m M:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 61
3- (3-((1-benzoiMH-mdol-3-M)metM)-1-etN-2-oxomdoMn-3-N)-1,1-dimetMurea
Figure imgf000043_0002
A un vial secado al horno enfriado en argón equipado con una barra de agitación se le añadió 3-(1-etil-2-oxoindolin-3-il)-1,1-dimetilurea (50 mg, 0,20 mmol, solución 0,5 M en tolueno). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió LiHMDS (0,30 ml, 0,30 mmol, solución 1,0 M en THF). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió benzoato de (1-benzoil-1H-indol-3-il)metilo (93 mg, 0,26 mmol, solución 0,5 M en DMF). La reacción se agitó hasta que se consumió el material de partida. La reacción se detuvo con 30 pl de ácido acético glacial, se diluyó con agua y se extrajo con acetonitrilo. La capa acuosa se separó por sal y se lavó con acetonitrilo. El material orgánico combinado se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró. La purificación se realizó usando un soporte de sílice combiflash T eledyne ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado abundante con acetonitrilo) seguido de un soporte posterior combiflash C18 de Teledyne ISCO (agua con gradiente de ácido fórmico/acetonitrilo al 0,1%) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 37% (35 mg). RMN 1H (CD3OD) 58,23 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,06 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 0,41 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C29H28N4O3480,22, observada, 481,2. (MM:IEN+ApCI, M+1).
Ejemplo 62
3-(3-((1-benzoiMH-mdol-3-M)metM)-1-metM-2-oxomdolm-3-M)-1,1-dimetMurea
Figure imgf000044_0001
Se preparó 3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-1-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea de una manera similar a 3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-1-et¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea, usando 1,1-d¡met¡l-3-(1-met¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)urea y benzoato de (1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡lo como los mater¡ales de part¡da. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó usando un soporte de síl¡ce comb¡flash Teledyne ISCO (grad¡ente de hexanos/acetato de et¡lo segu¡do de un lavado abundante con aceton¡tr¡lo) segu¡do de un soporte poster¡or comb¡flash C18 de Teledyne ISCO (agua con grad¡ente de ác¡do fórm¡co/aceton¡tr¡lo al 0,1%) para produc¡r el compuesto deseado con un rend¡m¡ento del 35% (34 mg). RMN 1H (CD3OD) 8 8,23 (d, 1H), (t, 1H), (m, 3H), (d, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,06 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,74 (s, 3H). Masa calculada para fórmula quím¡ca: C28H26N4O3466,20, observada, 467,2. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 63
3-(3-((1-benzoiMH-mdol-3-M)metM)-2-oxo-1-propMmdolm-3-M)-1,1-dimetNurea
Figure imgf000044_0002
Se preparó 3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea de una manera s¡m¡lar a 3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-1-et¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea, usando 1,1-d¡met¡l-3-(2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)urea
y benzoato de (1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡lo como mater¡ales de part¡da. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó usando un soporte de síl¡ce comb¡flash Teledyne ISCO (grad¡ente de hexanos/acetato de et¡lo segu¡do de un lavado abundante con aceton¡tr¡lo) segu¡do de un soporte poster¡or comb¡flash C18 de Teledyne ISCO (agua con grad¡ente de ác¡do fórm¡co/aceton¡tr¡lo al 0,1%) para produc¡r el compuesto deseado con un rend¡m¡ento del 22% (21 mg). RMN 1H (CD3OD) 88,24 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 6H), 7,06 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 0,90 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,46 (t, 3H). Masa calculada para fórmula quím¡ca: C30H30N4O3494,23, observada, 495,2. (MM:IEN+Ap CI, M+1).
Ejemplo 64
3-(3-((1-benzoiMH-mdol-3-M)metM)-5-metM-2-oxo-1-propNmdolm-3-M)-1,1-dimetMurea
Figure imgf000044_0003
Se preparó 3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-5-met¡l-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea de una manera s¡m¡lar a 3-(3-((1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-1-et¡l-2-oxo¡ndol¡n-3-¡l)-1,1-d¡met¡lurea, usando 1,1-d¡met¡l-3-(5-met¡l-2-oxo-1-prop¡l¡ndol¡n-3-¡l)urea y benzoato de (1-benzo¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡lo como los mater¡ales de part¡da. La pur¡f¡cac¡ón se real¡zó usando un soporte de Teledyne ISCO comb¡flash C18 (agua con un grad¡ente de ác¡do fórm¡co al 0,1%/acetonitrilo) seguido de un soporte de sílice de Teledyne ISCO combiflash posterior (gradiente de hexanos/acetato de etilo seguido de un lavado de acetonitrilo) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 25% (45 mg). RMN 1H (CD3OD) 88,25 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,71 (m, 1H), 0,43 (t, 3H). Masa calculada para fórmula química: C31H32N4O3 508,25, observada, 509,3. (MM:IEN+APCI, M+1).
Ejemplo 65
Dimetilsulfamato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo
Figure imgf000045_0001
A un matraz de fondo redondo transparente cargado con 5-cloro-1-etil-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)indolin-2-ona (0,027 gramos, 0,078 mmol) se le añadió DMAP (0,003 gramos, 0,03 mmol) y se recogió en 1,0 ml de diclorometano. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (0,016 ml, 0,12 mmol) seguido de cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo (0,0083 ul, 0,078 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló por CLEM. Una vez completa, la reacción se diluyó con metanol y se concentró. La purificación se realizó usando un combiflash Teledyne ISCO sobre soporte C18 (agua con gradiente de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo) para producir el compuesto deseado con un rendimiento del 15% (5,2 mg). RMN 1H (CD3OD) 8 7,23 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,47 (m,1H), 3,31 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). Masa calculada para fórmula química, C2oH23ClN2O6S, 454,10, observada 455,1 (MM; APCI/IEN, M+1)).
Los compuestos de la invención se probaron en varios ensayos biológicos a continuación. Los resultados de estos ensayos indicaron que los compuestos de la invención mejoraron la bioenergética desregulada y, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos degenerativos, tales como daño retiniano.
Ejemplo 66
Ensayo de MTT
El compuesto bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) es un ion tetrazolio que se reduce a un tinte de formazán azul a través de varias familias de oxidorreductasas dependientes de NAD(P)H. La formación del tinte de formazán a partir de MTT u otros tintes de tetrazolio relacionados se usan comúnmente como ensayo de viabilidad aunque, de hecho, el ensayo es un ensayo de capacidad metabólica. Aunque es cierto que las células muertas no pueden producir NAD(P)H, las células muy enfermas en agonía pueden exhibir niveles extremadamente altos de capacidad metabólica ya que intentan superar el estrés y es bien sabido que el MTT y los ensayos relacionados informan sobre la capacidad de las células de producir equivalentes reductores, y no proporciones de vivas-muertas. (Sumantran 2011). Como se muestra a continuación, se descubrió que el ensayo MTT era un ensayo metabólico útil cuando se vinculaba a ensayos bioenergéticos más específicos.
En este ensayo, las células 661W o C6 se mantuvieron en DMEM suplementado con suero al 10 %. Se sembraron 100 |jl de células de 70.000 células/ml en cada pocillo de placas de 96 pocillos usando DMEM suplementado con suero al 5 %. A continuación, se dejó que las células crecieran hasta la confluencia durante 48 horas. Se añadieron compuestos representativos de la invención en 2 j l de medio y después se añadió ionóforo de calcio A23187 en 1 j l para una concentración final de 1 jM y después de 24 h, se añadieron 20 ul de MTT 2 jg/m l a cada pocillo y las células se incubaron durante otras 4 h, después de lo cual se añadieron 100 j l de SDS al 1 % en HCl acuoso 0,01 M a cada pocillo y las placas se incubaron durante la noche. La absorbancia se midió a 640 y 570 nm (corrección de fondo). El ionóforo A23187 1 jM provocó una pérdida de aproximadamente el 50 % en la señal de MTT a las 24 h. La protección se calculó como el aumento de la absorbancia de los grupos de tratamiento normalizados al control del vehículo.
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos representativos de la invención proporcionaron una protección significativa contra la pérdida de capacidad metabólica mediada por calcio a bajas concentraciones:
T l 1 En r i n m li MTT
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0003
Ejemplo 67
Degeneración retiniana
Los datos in vitro datos demostraron que los compuestos de la invención mitigaban la pérdida de capacidad metabólica mitocondrial inducida por la oxidación y el calcio. Se razonó que las actividades de los compuestos les permitirían proteger contra la pérdida de fotorreceptores en modelos animales degenerativos de la retina. Por tanto, se usaron modelos de degeneración de la retina de ratón que resultan del estrés oxidativo y/o la sobrecarga de calcio.
Modelo de ratón Rd1 de RP
Para la sobrecarga de calcio in vitro, se utilizó el ratón rd1 (por ejemplo, Farber et al., 1995). El genotipo del ratón rd1 tiene una mutación en la subunidad p del gen de la fosfodiesterasa. Esta mutación da como resultado altos niveles de GMPc, dejando un mayor número de canales controlados por GMPc en estado abierto, permitiendo que el calcio intracelular se eleve a niveles tóxicos y una rápida degeneración de los bastones. El déficit genético y la patología retiniana son muy similares a los observados en los pacientes con RP dependiente de pPDE. En estos ratones, la degeneración del fotorreceptor de bastón comenzó después del día 10 posnatal (P10) y progresó rápidamente. El día 21, solo queda una fila de fotorreceptores, que representa los conos. Esta retina es susceptible de replicar el desarrollo y la degeneración de la retina en cultivos de órganos (Ogilvie et al., 2001). Para probar la efectividad terapéutica potencial, los compuestos se añadieron al medio de cultivo comenzando el día después del inicio del cultivo (equivalente al día 11 posnatal) y se reemplazaron cada 48 horas. Se evaluaron los efectos sobre la degeneración morfológica de las células fotorreceptoras en el equivalente al día 21 posnatal. En ratones rd1 control, más del ~90 % de los fotorreceptores son eliminados por P21 (puntuación promedio de retina: 2,3 ± 0,24 filas de fotorreceptores). Por otra parte, los ratones tratados con compuestos representativos de la invención (gotas para los ojos una vez al día) retuvieron significativamente más células fotorreceptoras (Tabla 2):
Tabla 2
Figure imgf000047_0002
Modelo de ratón R d10 de RP
Para la sobrecarga de calcio, se utilizó el ratón rd10 (por ejemplo, Phillips et al., 2008). El genotipo del ratón rd10 tiene una mutación en la subunidad p del gen de la fosfodiesterasa. Esta mutación da como resultado altos niveles de GMPc, dejando un mayor número de canales controlados por GMPc en estado abierto, permitiendo que el calcio intracelular se eleve a niveles tóxicos y una rápida degeneración de los bastones. El déficit genético y la patología retiniana son muy similares a los observados en los pacientes con RP dependiente de pPDE. En estos ratones, la degeneración del fotorreceptor de bastón comenzó después del día 10 posnatal (P10), progresando rápidamente. La respuesta máxima del electrorretinograma, que mide la función de la retina en respuesta a la luz, se produce a las 3 semanas de edad y no es detectable a los 2 meses de edad. Para probar la efectividad terapéutica potencial, las gotas para los ojos se formularon en Myrj al 0,1 % en solución salina al 0,9 %, se aplicaron una vez al día a partir del día de la apertura de los ojos (día 14 postnatal) y se evaluó su efecto sobre la degeneración morfológica de las células fotorreceptoras en el día 25 postnatal. En ratones rd10 control, más del ~75 % de los fotorreceptores son eliminados por P25 (puntuación promedio de retina: 2,3 ± 0,24 filas de fotorreceptores). Por otra parte, los ratones tratados con compuestos representativos de la invención (gotas para los ojos una vez al día) retuvieron significativamente más células fotorreceptoras (Tabla 3):
Tabla 3
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 68
Ensayo de modelo de luz
El ensayo del modelo de luz se acepta generalmente como un modelo de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). Se ha demostrado que la luz como factor ambiental es tóxica para los fotorreceptores de los bastones si la retina ha estado expuesta a altos niveles de luz durante un largo período de tiempo; y el estrés oxidativo se ha implicado como el principal desencadenante de la muerte celular. En particular, el daño oxidativo se ha detectado por inmunohistoquímica, detectando la presencia de proteínas oxidadas y tirosina-fosforiladas, así como la regulación positiva de antioxidantes endógenos tales como la tiorredoxina y la glutatión peroxidasa. De forma análoga, se ha descubierto que los antioxidantes exógenos protegen la retina de los roedores del daño de la luz. Se ha proporcionado evidencia indirecta adicional de la participación del estrés oxidativo en la degeneración de los fotorreceptores mediante el tratamiento de retinas fotodañadas con antioxidantes tales como dimetiltiourea, o el tratamiento de ratas desafiadas por N-metil-N-nitrosourea (MNU) con el antioxidante DHA.
El ensayo de modelo de luz se usó para probar adicionalmente el potencial terapéutico de los compuestos de la invención. Los fotorreceptores de animales albinos son muy sensibles a la luz constante, careciendo del pigmento RPE para protegerlos. Por lo tanto, los ratones Balb/c se expusieron a luz continua durante 7 días, lo que provocó la pérdida de aproximadamente el 50 % de las células fotorreceptoras medidas mediante histología. Para probar la efectividad terapéutica potencial, las gotas para los ojos se formularon en Myrj al 0,1 % en solución salina al 0,9 %, se aplicaron una vez al día durante el período de exposición a la luz, y su efecto se evaluó sobre la degeneración inducida por la luz de las células fotorreceptoras morfológica y electrofisiológicamente, 10 días después del inicio de la exposición a CL. En ratones control BALB/c, la luz constante dio como resultado la eliminación del ~50 % de los fotorreceptores (puntuación promedio de retina: 4,3 ± 0,25 filas de fotorreceptores). Basándose en la posición de la fuente de luz, la mitad ventral de la retina está más gravemente afectada que la mitad dorsal (la ventral tiene normalmente ~2 filas menos que la mitad dorsal). De forma interesante, algunos compuestos tienen efectos diferenciales en las dos mitades, teniendo normalmente un mayor efecto en la mitad de la retina que se ve más gravemente afectada por la luz. El efecto máximo de los compuestos representativos de la invención (gotas para los ojos una vez al día) se informa en la Tabla 4:
Tabla 4
Figure imgf000048_0001
Como se ve en los ejemplos anteriores, los compuestos de la invención mitigan la pérdida de capacidad mitocondrial oxidativa y mediada por calcio en líneas celulares y protegen a los fotorreceptores de la muerte celular en varios modelos de degeneración de la retina.
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Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares de la invención descritas anteriormente, ya que pueden hacerse variaciones de las realizaciones particulares y aún estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000055_0001
en donde:
R1 y R2 son, independientemente el uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
R3 es alquilo inferior, ramificado o sin ramificar, opcionalmente sustituido con -CF3 o piperidina;
R4 es:
(i) fenilo, opcionalmente mono, bi o trisustituido independientemente con alcoxi, hidroxi, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2OCHs, -OC(O)-alquilo inferior, -OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH, -OSO2N(CH3)2 u -OC(O)N(CH3)2; (ii) metil-1H-indazolilo,
(iii) benzo[d][1,3]dioxolilo,
(iv) benzo[d]imidazolilo,
(v) benzoil-1H-indolilo;
(vi) benzo[d]oxazolilo
(vii) oxazolo[4,5-b]piridinilo o
(viii) un grupo heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o más carbonos del anillo reemplazados por N;
R5 es -OR6;
R6 es, , -C(O)CH2OCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-O-1,3-dioxolan-4-il)metilo, -;
siendo dicho alquilo inferior un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono y
el símbolo indica un enlace sencillo o doble,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es hidrógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono o halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo o cloro.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo inferior sin sustituir, siendo dicho alquilo inferior un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es metilo, etilo, pentilo, butilo, isobutilo, isopentilo o metilpentilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es trifluoroetilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es fenilo sin sustituir.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es fenilo mono, bi o trisustituido independientemente con alcoxi o hidroxi.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es fenilo bisustituido independientemente con alcoxi, hidroxi, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2OCH3, -OC(O)-alquilo inferior, siendo dicho alquilo inferior un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono, -OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH, -Os 02N(CH3)2 u -OC(O)N(CH3)2.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es metil-1H-indazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d]imidazolilo, benzoil-1 H-indolilo, benzo[d]oxazolilo u oxazolo[4,5-d]piridinilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un grupo heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o más carbonos del anillo reemplazados por N.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R4 es pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o piridinilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
2-metoxiacetato de 2-((5-cloro-1-etil-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)metil)-6-metoxifenilo;
dimetilcarbamato de 5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo;
carbonato de (1,3-dioxolan-4-il)metil (5-cloro-1-etil-3-(2-hidroxi-3-metoxibencil)-2-oxoindolin-3-ilo); dimetilcarbamato de 1-etil-3-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibencil)-5-metil-2-oxoindolin-3-ilo;
dimetilcarbamato de 3-((1-benzoil-1H-indol-3-il)metil)-2-oxo-1-propilindolin-3-ilo;
dimetilcarbamato de 3-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-5-cloro-1-metil-2-oxoindolin-3-ilo;
dimetilcarbamato de 5-cloro-2-oxo-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-3-(piridin-2-ilmetil)indolin-3-ilo.
16. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno degenerativo, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesite.
18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el vehículo para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha enfermedad o trastorno degenerativo es retinosis pigmentaria.
19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el vehículo para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha enfermedad o trastorno degenerativo es una enfermedad degenerativa de la retina.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para prevenir el daño mitocondrial inducido por calcio o por oxidante o la pérdida de la capacidad respiratoria mitocondrial en una célula susceptible de la misma en donde el daño mitocondrial inducido por calcio o inducido por oxidantes o la pérdida de la capacidad respiratoria mitocondrial comprende un exceso de GMPc que aumenta el número de canales de cationes activados por GMPc en una configuración abierta, permitiendo un influjo de Ca2+ en la célula, comprendiendo dicho método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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