BRPI0713593A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0713593A2
BRPI0713593A2 BRPI0713593-9A BRPI0713593A BRPI0713593A2 BR PI0713593 A2 BRPI0713593 A2 BR PI0713593A2 BR PI0713593 A BRPI0713593 A BR PI0713593A BR PI0713593 A2 BRPI0713593 A2 BR PI0713593A2
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BR
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phenyl
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naphthyl
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BRPI0713593-9A
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Juergen Klaus Maibaum
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se aos novos compostos de pirrolidina 3,4-di-, 3,3,4-di-, 3,4,4-tri- e 3,3,4,4-tetrassubstituídos, estes compostos para o uso no tratamento diagnóstico e terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (-distúrbio) que depende da atividade inapropriada da renina; o uso de um composto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade inapropriada da renina; o uso de um composto desta classe no tratamento de uma doença que depende da atividdae inapropriada da renina; formulações farmacêuticas compreendendo um dito composto da pirrolidina substituído, e/ou um método de tratamento compreendendo a administração de um composto de pirrolidina substituídos, e novos intermediários e etapas parciais para a síntese são descritos. Os compostos de pirrolidina substituídos são especialmente da fórmula I em que os substituídos são como descritos no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-
TOS ORGÂNICOS".
A invenção refere-se a compostos de pirrolidina (3,4-di-, 3,3,4-tri,
.3,4,4-tri- ou 3,3,4,4-tetra-)substituída, esses compostos para uso no diagnós- tico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; o uso de um composto dessa classe para a preparação de uma for- mulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto daquela classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo o dito composto de pirrolidina substituída, e/ou um método de tratamento compreendendo administrar o dito composto de pirrolidina substituída, um método para a fabricação do dito composto de pirrolidina substituída, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese.
A presente invenção provê especialmente compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é alquila insubstituída ou substituída ou cicloalquila substituí- da ou insubstituída;
R2 é hidrogênio, alcoxi, alquila, hidroxi ou halogênio;
R3 é hidrogênio ou alquila;
R4 é hidrogênio, alquila insubstituída ou substituída ou cicloalqui- la substituída ou insubstituída;
R5 é alquila insubstituída ou substituída, heterociclila substituída ou insubstituída, arila insubstituída ou substituída, ou cicloalquila substituída ou insubstituída;
X é CH2 ou O; Y é -(CO)-, -S(O)2-Ou -C(O)O-; e
Ar é arila mono- ou bicíclica insubstituída ou substituída, ou he- terociclila aromática mono- ou bicíclica insubstituída ou substituída;
ou um sal dos mesmos.
Os compostos da presente invenção exibem atividade inibidora na renina de enzima natural. Dessa maneira, os compostos de fórmula I po- dem ser empregados para o tratamento (esse termo também inclui profilaxia) de um ou mais distúrbios ou doenças selecionadas de, inter alia, hiperten- são, aterosclerose, síndrome coronariano instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome de coronária instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos das coronárias, restenose seguida de angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimen- to vascular anormal, hiperaldosteronismo, deterioração cognitiva, alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados para descrever os compostos da presente invenção como também seu uso e síntese, materiais de saída e intermediários e os similares. Essas definições, ou através da substituição de uma, mais de uma ou todas as expressões ou símbolos em geral usados na presente descrição e, dessa maneira, renden- do modalidades preferidas da invenção, preferivelmente aplicam-se aos ter- mos como eles são usados por toda a especificação a menos que sejam de outra maneira limitados em exemplos específicos seja individualmente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu- indo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono, a dita porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia linear, e ligada através de um carbono terminal ou um não-terminal. Inferior ou C1-C7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferi- velmente C-i-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila. Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo. Se não for explicitamente ou im- plicitamente estabelecido de outra maneira, halo pode também representar mais de um substituinte de halogênio em porções como alquila, alcanoíla e os similares (por exemplo em trifluormetila, trifluoracetila).
Arila insubstituída ou substituída preferivelmente é uma arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica, tricíclica com 6 a .22 átomos de carbono, especialmente fenila, naftila, indenila ou fluorenila, e é insubstituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, por- ções, preferivelmente independentemente selecionadas do grupo que con- siste em:
- um substituiente da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H em que Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada um indepen- dentemente do outro, são 0 ou 1 e cada um de X e Y, se estiverem presen- tes e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV- CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, - NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila insubstituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionada de C1-C7-alquila, ou é feni- Ia, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; em que o dito substituinte -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidroxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxi- C1-C7-alquila, tal com 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcoxi-C1-C7- alcoxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoiloxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alquila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)- amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1- C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila; C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, C1- C7-alcoxi-Ci-C7alcoxi,C1-C7-alcanoiloxi, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcoxi-C1-C7- alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi- carbonila, hidroxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(CrC7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoílamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila;
- C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, es- pecialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivelmente sele- cionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-il e benzo[1,3]-dioxolila, fenil- ou naftil- ou heterociclila-C1-C7-alquila em que he- terociclila é como definido abaixo, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila e benzo[1,3]-dioxolila; tal como benzila ou naftilmetila, halo- C1-C7-alquila, tal como trifluormetila, feniloxi- ou naftiloxi-C1-C7-alquila, fenil- C1-C7-alcoxi- ou naftil-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino- C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é insubstituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino- C1-C7-alquila, carboxi-C1-C7-alquila, halo, hidroxi, fenil-C1-C7-alcoxi em que fenila é insubstituída ou substituída por C1-C7-alcoxi e/ou halo, halo-C1-C7- alcoxi, tal como trifluormetoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alquiloxi, benzoíla- ou naftoiloxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluormetiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é insubstituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, Inalo-C1-C7- alquilcarbonila, hidroxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcoxi-C1-C7- alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoílamino-C1-C7- alquilcarbonila, halo-Ci-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, (Ν,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoila,, N-mono ou N,N-di-(naftil- ou fenil-)- aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é insubstituída ou substituída por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel ad- jacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são liga- das a dois átomos de anel adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenil ou naftil é insubstituí- da ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7 -alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidroxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcoxi-C1-C7- alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7 -alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftil- sulfonila em que fenil ou naftil é insubstituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftil, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-aminosulfonila.
Heterociclila insubstituída ou substituída é um sistema de anel mono- ou bicíclico, insaturado, parcialmente saturado ou saturado com pre- ferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituída), oxigênio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é insubstituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três substituintes, preferivelmente independentemente sele- cionados dos substituintes mencionados acima para arila e de oxo. Preferi- velmente, heterociclila insubstituída ou substituída é selecionada das por- ções a seguir: <formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula> <formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula> em que em cada caso onde um NH está presente a ligação com o asterisco que liga a respectiva porção de heterociclila ao restoo da molécula, o H pode ser substituído pela dita ligação e/ou H pode ser substituída por um substitu- inte, e um ou mais substituintes podem estar presentes como justamente descrito.
Cicloalquila insubstituída ou substituída é preferivelmente mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclico, C3-Cio-cicloalquila que pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo em cicloalquenila) e/ou tripla (por exemplo em cicloalquinila), e é insubstituída ou substituída por um ou mais, por exemplo um a três substitutents preferivelmente independente- mente selecionados daqueles mencionados acima como substituintes para arila.
Alquila insubstituída ou substituída é preferivelmente C1-C2O- alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia linear ou ramifi- cada (uma ou, onde apropriado, mais vezes), que é insubstituída ou substitu- ída por uma ou mais, por exemplo até três porções selecionadas de arila insubstituída ou substituída como descrito acima, especialmente fenila ou naftila cada uma das quais é insubstituída ou substituída como descrito aci- ma por arila insubstituída ou substituída, heterociclila insubstituída ou substi- tuída como descrito acima, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirimidi- na-2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila ou benzo[1,3]dioxolila, cuja heterociclila é insubstituída ou substituída como descrito acima por heterociclila insubstituí- da ou substituída; cicloalquila insubstituída ou substituída como descrito a- cima, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila cada uma das quais é insubstituída ou substituída como descrito acima por ciclo- alquila insubstituída ou substituída; C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidroxi, CrC7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluormetoxi, hidroxi-C-i-C7- alcoxi, Ci-C7-alcoxi-CrC7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-CrC7- alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, benzoila- ou naftoiloxi, CrC7-alquiltio, halo-Cr C7-alquitio, tal como trifluormetiltio, hidroxi-CrC7-alquiltio, Ci-C7-alcoxi-Cr C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-CrC7-alquiltio, Ci-C7-alcanoiltio, benzoila- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(CrC7-alquila, hidroxi-Ci-C7- alquila e/ou CrC7-alcoxi-CrC7-alquil)-amino, mono- or di-(naftil- ou fenil-Cr C7-alquil)-amino, CrC7-alcanoilamino, benzoila- ou naftilamino, CrC7- alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenil ou naftil é in- substituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, carboxila, CrC7- alquil-carbonila, CrC7-alcoxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)- aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)- aminocarbonila, ciano, CrC7-alquenileno ou -alquinileno, CrC7- alquilenodioxi, sulfenila, (-S-OH) sulfonila (-S(=0)-0H), CrC7-alquilsulfinila (CrC7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila em que fenil ou naftil é insubstitu- ída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de Cr C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfinila, sulfonila, CrC7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenil ou naftil é insubstituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(CrC7-alquil, fenil-, naftil, fenil-C1-C7-alquil ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'- mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidroxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7- alcoxi-C1-C7-alquil)-aminocarbonilamino e N-mono-, Ν'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidroxi-C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquil) aminossulfonilamino. Nos casos em que heterociclila-alquila insubstituída ou substituída, aril-alquila insubstituída ou substituída ou porções de cicloalquil- alquila insubstituída ou substituída são mencionadas como substituintes, a definição de alquila insubstituída ou substituída refere-se a tais porções que, em adição a heterociclila insubstituída ou substituída, arila ou cicloalquila compreendem pelo menos uma porção adicional ou diferente (especialmente daqueles mencionados neste parágrafo) como substituinte de alquila.
Em alquilsulfonila substituída ou insubstituída, alquila substituída ou insubstituída é preferivelmente como definido acima para alquila insubsti- tuída ou substituída.
Em arilsulfonila substituída ou insubstituída, arila substituída ou insubstituída é preferivelmente como definido acima para arila insubstituída ou substituída.
Em heterociclilsulfonila substituída ou insubstituída, heterociclila substituída ou insubstituída é preferivelmente como definido acima para he- terociclila insubstituída ou substituída.
Em cicloalquilsulfonila substituída ou insubstituída, cicloalquila insubstituída ou substituída é preferivelmente como definido acima para ci- cloalquila insubstituída ou substituída.
Anteriormente aqui e daqui em diante, radicais inferiores e com- postos são para ser compreendidos como sendo, por exemplo, aqueles que têm até e incluindo 7 átomos de carbono, preferivelmente até e incluindo 4 átomos de carbono.
Em todas as definições acima continua sem ser preciso dizer que somente os compostos estáveis, a pessoa versada na técnica, sem in- devida experimentação ou considerações, é capaz de reconhecer que são importantes (por exemplo aqueles que são suficientemente estáveis para a fabricação de produtos farmacêuticos, por exemplo tendo uma média de vida de mais de 30 segundos) e dessa maneira são preferivelmente englobados pelas reivindicações do presente e que somente as ligações e substituições quimicamente viáveis são abrangidas, como também as formas tautoméricas onde presentes.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Eles podem ser formados onde os grupos de forma- ção de sal, tais como grupos básicos ou acídicos que estando presentes po- dem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de fórmula I com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo imino ou ami- no), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgâni- cos apropriados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clo- rídrico, ácido enxofreico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados são, por exemplo, os ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido lactico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, áci- do benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno- dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil- sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tais como carboxi ou sulfo, os sais podem também ser formados com bases, por e- xemplo sais de metal ou amonio, tais como sais de metal de álcali ou de me- tal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amonio com amonia ou aminas orgânicas apropriadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode também formar sais inter- nos.
Para fins de isolamento ou purificação é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou com- postos livres são empregados (onde aplicável compreendidos em prepara- ções farmacêuticas), e esses são portanto preferidos.
Em vista do relacionamento próximo entre os compostos em forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos ou sais dos mesmos, qualquer referência a "compostos" e "in- termediários" aqui anteriormente e daqui em diante, especialmente ao(s) composto(s) da fórmula I, é para ser compreendido como referindo-se tam- bém a um ou mais sais dos mesmos como uma mistura de um composto livre e um ou mais sais do mesmo, cada um dos quais é destinado a incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais desses, como apro- priado e conveniente, e se não explicitamente mencionado de outra maneira. Formas de cristais diferentes podem ser obtidas e depois também incluídas.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, preparaçãos farmacêuticas, doenças, distúrbios e os similares, isto destina-se a significar um (preferido) ou mais composto(s) único(s), sal(is), preparação(ões) farma- cêutica^), doença(s), distúrbio(s) ou os similares, em que o artigo singular ou o indefinido ("um", "uma") é usado, isso é destinado a incluir o plural ou preferivelmente o singular.
Os compostos da presente invenção possuem dois ou mais cen- tros assimétricos dependendo da escolha dos substituintes. A configuração absoluta preferida nos centros assimétricos C-3 e C-4 é mantida por toda a especificação e as reivindicações anexadas como indicado aqui acima. En- tretanto, quaisquer diastereoisômeros, enantiômeros e isômeros geométri- cos possíveis, e misturas dos mesmos, por exemplo, racematos, são abran- gidos pela presente invenção. Como descrito aqui acima, a presente invenção provê derivados de pirrolidina 3,4-disubstituída de fórmula I, esses compostos para uso no tratamento (profilático e/ou terapêutico) de uma doença (= condição, distúr- bio) em um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, prefe- rivelmente de uma doença depende da atividade de renina (especialmente não apropriada), uma composição farmacêutica compreendendo um com- posto da fórmula I, métodos para preparar o dito composto ou preparação farmacêutica, e métodos de tratar condições dependentes da atividade de renina (especialmente não apropriada) pela administração de uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou uma composi- ção farmacêutica do mesmo.
Atividade de renina "Não apropriada" preferivelmente refere-se a um estado de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em que a renina mostra uma atividade de renina que é muito alta na dada situação (por exemplo devido a uma ou mais de má regulagem, superex- pressão por exemplo devido a amplificação de genes, ou reorganização de cromossomas, ou infecção por microorganismos tais como virus que expres- sam um gene aberrante, atividade anormal por exemplo levando a uma es- pecificação de substrato errônea ou uma renina hiperativa, por exemplo, produzida em quantidades normais, atividade muito baixa de vias de remo- ção de produto de atividade de renina, concentrações altas de substrato, outras circunstâncias que tornam a atividade de renina relativamente muito alta, tais como outros mecanismos que levam ao aumento da pressão sa- güínea, e/ou os similares) e/ou leva ou suporta uma doença ou distúrbio de- pendente de renina ou como mencionado acima e abaixo, por exemplo, pela atividade de renina a redução da qual tem efeitos benéficos na dada doença. Tal atividade de renina não apropriada pode, por exemplo, compreender uma atividade maior do que a normal, ou ainda uma atividade na faixa nor- mal ou mesmo abaixo da normal que, entretanto, devido aos processos an- teriores, paralelos e ou subseqüentes, por exemplo sinalização, efeito re- gulador ou outros, substrato mais alto ou concentração de produto e os simi- lares, leva ao suporte ou manutenção direta ou indireta de uma doença ou distúrbio, e/ou uma atividade que suporta o surto e/ ou presença de uma do- ença ou distúrbio de qualquer outra maneira. A atividade imprópria da renina pode ou não pode ser dependente de outros mecanismos paralelos que su- portam o distúrbio ou doença, e/ou o efeito profilático ou terapêutico pode ou não pode incluir outros mecanismos em adição à inibição de renina. Dessa maneira, "dependente" tem que ser lido como "dependente interalia", (espe- cialmente nos casos em que uma doença ou um distúrbio é realmente exclu- sivamente dependente só da renina) preferivelmente como "dependente principalmente", mais preferivelmente como "somente essencialmente de- pendente".
Quando uma doença ou distúrbio dependente de atividade im- própria de uma renina é mencionada (tal como a definição de "uso" no pará- grafo a seguir, e também especialmente quando um composto da fórmula I é mencionado para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico, que é prefe- rivelmente o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de ativida- de de renina não apropriada, isto refere-se preferivelmente a qualquer uma ou mais doenças, ou distúrbios que dependem da atividade imprópria da renina natural e/ou uma ou mais formas mudadas ou alteradas (incluindo alelos ou formas de polimorfismo nuclear único dos mesmos).
Quando subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencio- nado (como verbo ou nome) (relacionado ao uso de um composto da fórmu- la I ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou um método de uso do mesmo), este (se não indicado diferentemente ou para ser lido dife- rentemente no contexto) inclui qualquer uma ou mais das modalidades a seguir da invenção, respectivamente (se não estabelecido de outra maneira): o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente não apropriada) de renina, o uso para a fabricação de com- posições farmacêuticas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente não apropriada) de renina; um método de uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente não apropria- da) da renina; uma preparação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da atividade (especialmente não apropriada) da renina; e um ou mais compostos da fórmula I para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio em um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, pre- ferivelmente uma doença que depende da atividade (especialmente não a- propriada) da renina; como apropriada e conveniente, se não estabelecido de outra maneira.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao profi- lático (por exemplo retardando ou prevenindo inicio de uma doença ou dis- túrbio) ou preferivelmente terapêutico (incluindo mas não limitado ao preven- tivo, retardamento do início e/ou progresso, paliativo, cura, alívio de sintoma, redução de sintoma, melhorar a condição do paciente, modulação da renina e/ou inibição da renina) tratamento da(s) dita(a) doença(s) ou distúrbio(s), especialmente de uma ou mais doença ou distúrbio mencionado(s) acima ou abaixo.
Modalidades preferidas de acordo com a invenção
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionados abaixo não são para ser vistos como exclusivos, ao contrário, por exemplo, a fim de substituir expressões ou símbolos gerais por definições mais específi- cas, partes desses grupos de compostos podem ser intercambiadas ou tro- cadas usando as definições dadas acima, ou omitidas, como apropriado.
Altamente preferido é um composto da fórmula IA com a configu- ração a seguir: <formula>formula see original document page 18</formula> Preferido é um composto da fórmula IB com a configuração a seguir: <formula>formula see original document page 19</formula>
(IB)
Preferido também é um composto da fórmula IC com a configu- ração a seguir:
<formula>formula see original document page 19</formula> (ic)
Preferido também é um composto da fórmula ID com a configu- ração a seguir: <formula>formula see original document page 19</formula>
(ID)
Preferido é também um composto da fórmula IE com a configu- ração a seguir: <formula>formula see original document page 19</formula>
(IE)
Mais preferido é um composto da fórmula IF com a configuração a seguir: <formula>formula see original document page 20</formula> Em cada uma das fórmulas IA, IB, IC1 ID1 IE e IF1 as porções de R1, R2, R3, R4, R5, X, Y e Ar são como definido aqui anteriormente ou prefe- rivelmente daqui em diante.
As fórmulas IA, IB, IC, ID1 IE ou IF podem substituir a fórmula I sempre que um composto da fórmula I (incluindo um sal do mesmo) é men- cionado aqui anteriormente ou daqui em diante; também, os intermediários correspondentes são preferidos.
As modalidades de porções e símbolos preferidas a seguir na fórmula I podem ser empregadas, independentemente uma da outra, para substituir definições mais generalizadas e dessa maneira definir modalida- des da invenção especialmente preferidas, em que as definições remanes- centes podem ser mantidas amplas como definido em modalidades das in- venções definidas acima ou abaixo. Definições Preferidas para R1
R1 é preferivelmente alquila insubstituída ou substituída, ou ci- cloalquila substituída ou insubstituída, pelo que substituintes apropriados incluem 0-CrC4-alquila, halo, hidroxi, fenila insubstituída ou substituída, pre- ferivelmente substituída, naftila insubstituída ou substituída, preferivelmente substituída, fenil- ou naftiloxi insubstituído ou substituído, preferivelmente substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquiloxi insubstituída our substituída, prefe- rivelmente substituída, heterociclila insubstituída ou substituída, preferivel- mente substituída, cicloalquila, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquila, N-mono- ou N,N-di-substituída aminocarbonila, carboxila, e ciano insubstituídas ou substituídas, preferivelmente insubstituídas. Mais preferivelmente R1 é in- substituído.
Em uma modalidade, R1 é preferivelmente C1-C7-alquila, mais preferivelmente C1-C4-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, mais preferivelmente isopropila.
Em outra modalidade preferida, R1 é preferivelmente C3-C10- cicloalquila, mais preferivelmente C3-C7-CiCloaIquiIa, ainda mais preferivel- mente C3-, C4-, C5- ou C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila.
Mais preferivelmente, R1 é isopropila. Definições Preferidas para R2
R2 é preferivelmente hidrogênio, hidroxi ou halogênio, mais pre- ferivelmente hidrogênio ou hidroxil, mais preferivelmente hidrogênio. Definições preferidas para R3
R3 é preferivelmente hidrogênio.
Quando um de R2 e R3 são distintos de hidrogênio, tal como alquila, hidroxi ou halogênio, preferivelmente hidroxila, então o outro é prefe- rivelmente hidrogênio. Definições preferidas para R4
R4 é preferivelmente hidrogênio, alquila insubstituída ou substi- tuída, cicloalquila o substituída ou insubstituída, por mio dos quais os substi- tuintes apropriados incluem 0-CrC4-alquila, halo, hidroxi, fenila insubstituída ou substituída, preferivelmente substituída, naftila insubstituída ou substituí- da, preferivelmente substituída, fenil- ou naftiloxi insubstituído ou substituído, preferivelmente substituído, fenil- ou naftil-CrC7-alquiloxi insubstituído ou substituído preferivelmente substituído, heterociclila insubstituída ou substi- tuída, preferivelmente substituída, cicloalquila, nitro, amino, amino-C-i-C7- alquila, N-mono- ou N,N-di-substituída aminocarbonila, carboxila, e ciano insubstituídos ou substituídos, preferivelmente insubstituídos. Mais preferi- velmente R4 é insubstituído.
Em uma modalidade, R4 é preferivelmente hidrogênio.
Em outra modalidade, R4 é preferivelmente CrC7-alquila, mais preferivelmente CrC4-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, mais preferivelmente metila ou iso- propila.
Em outra modalidade preferida, R4 é preferivelmente C3-C10- cicloalquila, mais preferivelmente C3-C7-cicloalquila, ainda mais preferível- mente C3-, C4-, C5- ou C6-cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila.
Mais preferivelmente, R4 é hidrogênio. Definições preferidas para Y e R5
Em uma modalidade, Y é preferivelmente -S(O)2-. Em outra modalidade, Y é preferivelmente -C(O)O-. R5 é preferivelmente alquila insubstituída ou substituída, hetero- ciclila substituída ou insubstituída, arila insubstituída ou substituída ou in- substituída, ou cicloalquila substituída ou insubstituída, em que cada uma é insubstituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três substituin- tes selecionados do grupo que consiste em
halo, fenila ou naftila, heterociclila, hidroxi, CrC7-alcoxi, amino, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, CrC7-alcanoilamino, CrC7-alquil- sulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino, fenil- ou naftil-CrC7- alquilsulfonilamino, CrC7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, nitro, carboxila, Ci- C7-alcoxi-carbonila, fenil- ou naftil-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-Ci-C7-alquil- ou naftil-Cr C7-alquil-)carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquii-, fenil-, naftil-, fenil- C-i-C7-alquil- ou naftil-CrC7-alquil-)sulfamoíla e ciano.
Em uma primeira modalidade R5 é preferivelmente alquila in- substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para alquila são C-i-C7-alquila de cadeia ramificada ou linear que pode ser substituída ou insubstituída. Exemplos pre- feridos incluem metila, etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila ou terc- butila, mais preferivelmente metila, etila, isopropila, ou isobutila, mais prefe- rivelmente metila. A porção de alquila é preferivelmente substituída. Quando a porção de alquila é substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou tri- substituída, mais preferivelmente mono-substituída. Substituintes apropria- dos para a porção de alquila são como definido aqui a seguir, preferivelmen- te halo, fenila ou naftila, heterociclila, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, CrC7-alcoxi- <formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula> e s ligado, cada um independentemente do outro, é 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente e independentemente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, - CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, - O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila insubstituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionada de C1-C7- alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila e halo-C1-C7-alquila; em que o dito substituinte -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C1-C7 -alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila; hidroxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoiloxi-C1-C7-alquila, ami- no-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil- O-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil- NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7- alcoxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, C1-C7-alcoxi-C1-C7alcoxi, C1-C7-alcanoiloxi, mo- no· ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7- alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-carbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, hidro- xi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7- alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, N-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminossulfonila.
Mais preferivelmente, Ar é fenila, naftila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, quinolinila, preferivelmente fenila ou indolila, em que cada uma é insubstituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, substituintes selecionados do grupo que consiste em: um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H em C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno, r e s ligado, cada um independentemente do outro, é 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente de independentemente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, - O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila insubstituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionada de Ci-C7- alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila e halo-CrC7-alquila; em que o dito substituinte -(Co-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7-alquilenoMY)s-(Co- C7-alquileno)-H é preferivelmente CrC7-alquila, tal como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidroxi-Ci-C7- alquila, Ci-C7-alcoxi-CrC7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, CrC7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquila, ami- no-Ci-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(Ci-C7- alquil)-amino-CrC7-alquila, CrC^alcoxi-CrC^alquilamino-CrC^alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-C-i-C7- alquil)-amino-Ci-C7-alquila, CrC^alcanoilamino-CrC^alquila, CrC7-alquil- 0-C0-NH-CrC7-alquila, Ci-C7-alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil- NH-CO-NH-CrC7-alquila, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-Ci-C7-alquila; Ci-C7- alcoxi, hidroxi-CrC7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-CrC7alcoxi, CrC7-alcanoiloxi, mo- no- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, N-mono-Ci-C7-alcoxi-CrC7-alquilamino, CrC7-alcanoilamino, Ci-C7- alquilsulfonilamino, CrC7-alcoxi-carbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, hidro- xi-Ci-C7-alcoxicarbonila, CrC7-alcoxi-CrC7-alcoxicarbonila, amino-Ci-C7- alcoxicarbonila, (N-) mono-(CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonila, CrC7- alcanoílamino-Ci-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)- aminocarbonila, N-CrC7-alcoxi-CrC7-alquilcarbamoíla e N-mono- ou N,N-di- (CrC7-alquil)-aminossulfonila.
Em uma primeira modalidade, Ar é arila insubstituída ou substi- tuída.
Exemplos preferidos para a porção de arila são fenila e naftila, mais preferivelmente fenila. Quando a porção de arila é substituída, ela é preferivelmente mono- ou di-substituída. Naftila é preferivelmente mono- substituída e fenila é preferivelmente mono- ou di-substituída, mais preferi- velmente di-substituída. Substituintes apropriados para a porção de arila são como definido aqui a seguir:
preferivelmente um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)- (X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H em que C0-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno, r e s ligado, cada um independentemente do outro, é 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente e independentemente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV- SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila insubstituída ou substituída como definido abaixo, especialmente selecionada de C1-C7-alquila, ou é fenila, naf- tila, fenil- ou naftil-CrC7-alquila e halo-CrC7-alquila; em que o dito substitu- inte -(C0-C7-alquileno)-(X)r(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H é prefe- rivelmente CrC7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, hidroxi-CrC7-alquila, C1-C7-alcoxi-C1-C7- alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, Ci-C7-alcoxi-CrC7-alcoxi- CrC7-alquila, C1-C7-alcanoiloxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1- C7-alcoxi-C1-C7-alquilamino-CrC7-alquila, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1 C7-alquila, mono-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7-alquil-0-C0-NH-CrC7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1 C7-alquil-NH-S02-NH-CrC7-alquila, C1-C7-alcoxi, hidroxi-CrC7-alcoxi, C1-C7- alcoxi-C1-C7alcoxi, CrC7-alcanoiloxi, mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino, mo- no- di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-amino, N-mono-CrC7-alcoxi-C1-C7- alquilamino, C1-C7-alcanoílamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, CrC7-alcoxi- carbonila, halo-CrC7-alcoxicarbonila, hidroxi-CrC7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-
alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-CrC7- alcoxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminossulfonila; mais preferivelmente, -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H, em que r e s são O ou 1 e Y e X são in- <formula>formula see original document page 31</formula> C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H5, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe e -NH-C3H6OMe, ainda mais preferivelmente -NH-propila, - C2H4OMe e -C3H6OMe.
Mais preferivelmente a porção de heterociclila é insubstituída ou substituída por Me, -C2H4OMe ou -C3H6OMe.
Particularmente preferido para Ar é a porção <formula>formula see original document page 32</formula> Modalidades particulares da invenção, especialmente de com- postos da fórmula I e/ou sais das mesmas, são providas nos Exemplos - a invenção dessa maneira, em uma modalidade muita preferida, refere-se a um composto da fórmula I, ou um sal do mesmo, selecionado dos compos- tos dados nos Exemplos, como também seu uso. Processo de Fabricação
Um composto de fórmula I, ou um sal do mesmo, é preparado analogamente aos métodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técnica, de tal modo que para os novos compostos da fórmu- la I o processo é novo pelo menos como processo de analogia, especialmen- te como descrito, ou em analogia aos métodos descritos aqui a seguir nos Exemplos ilustrativos, ou modificações dos mesmos, preferivelmente em geral por
A) i) reagir um ácido da fórmula II,
<formula>formula see original document page 32</formula> em que R1, R21 R3, X, e Ar são como definido aqui a seguir para um compos- to da fórmula I e PG é um grupo de proteção, com difenilfósforo azida na presença de uma base e um etanol de alquilsilila tri-inferior para dar o com- posto amino protegido correspondente da fórmula III,
<formula>formula see original document page 33</formula>
(III)
em que R1, R21 R3, X, Ar e PG são como definido para um composto da fór- mula Il e Alk é C1-4-alquila;
ii) a subseqüente remoção do grupo alquilsililetoxi tri-inferior para dar um composto amino da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 33</formula>
(IV)
em que R1, R2, R3, X, Ar e PG são como definido para um composto da fór- mula II;
iii) reagir um composto da fórmula (IV) com um composto da
fórmula V,
R5-Y-Z (V)
em que R5 e Y têm os significados dados acima ou abaixo para um compos- to da fórmula I, e Z é um grupo de saída para obter um composto da fórmula Vl <formula>formula see original document page 34</formula> em que R11 R2, R3, R5, Χ, Υ, Ar e PG são como definido para um composto da fórmula Il ou V respectivamente; e
iv) remover o grupo de proteção PG para obter o composto cor- respondente da fórmula I, em que R1, R2, R3, R5, X, Y e Ar são como defini- do aqui a seguir; ou
B) i) oxidizar um composto da fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 34</formula> em que R3, R4, R5, e Y são como definido agora, PG é um grupo de prote- ção, para obter um composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 34</formula> em que R3, R4, R5, Y e PG são como definido agora; ii) reagir o composto de fórmula IX com um reagente metalo da
fórmula X,
Ar-X-CHR1-CH2-Mg-HaI (X) em que R11 Ar e X como justamente definido e Hal é halo, para obter, medi- ante remoção do grupo de proteção PG, o composto correspondente da fór- mula I, em que R2 é hidroxila e R1, R3, R41 R5, X, Y e Ar são como definido aqui a seguir; e, se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos proces- sos mencionados sob (A) a (B), converter um composto obetenível da fórmu- la I, ou uma forma protegida do mesmo em um composto diferente da fórmu- la I, converter um sal de um composto obtenível da fórmula I em composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de fórmula I em um sal do mesmo, e/ou separando uma mistura obtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômeros individuais;
onde em qualquer um dos materiais de saída, em adição aos grupos de proteção específicos PG, ainda grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção são removidos em uma etapa apropriada a fim de obter o composto da fórmula I correspondente, ou um sal do mesmo.
Condições de Reação Preferidas
As condições de reação preferidas para as reações menciona- das acima sob A) a B), como também para as transformações e conversões, são como a seguir:
Em A) o tratamento do composto da fórmula Il com difenilfósforo azida preferivelmente ocorre lugar em um solvente apropriado, por exemplo em dioxano ou tolueno. Em adição uma base está presente, tal como uma base de nitrogênio terciário, preferivelmente trietilamina. Tipicamente, a rea- ção prossegue a temperaturas elevadas, por exemplo sob refluxo. Um etanol de alquilsilila tri-inferior, por exemplo etanol de trimetilsilila, é adicionado e a mistura é preferivelmente agitada a temperaturas elevadas, por exemplo sob refluxo, para dar o composto amino protegido correspondente da fórmula III.
A remoção subseqüente do grupo alquilsililetoxi tri-inferior ocorre sob condições padrão, veja também a literatura mencionada abaixo em Condições Gerais de Processo. Por exemplo a remoção de 2-(trimetilsilil)- etoxicarbonila pode ser realizada, por exemplo, pela reação com um fluoreto de alquilamonio tetra-inferior, tal como tetraetilamoniofluoreto, em um sol- vente apropriado ou mistura de solventes, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou uma nitrila, tal como acetoni- trila, preferivelmente a temperaturas elevadas, por exemplo sob condições de refluxo.
A reação entre um composto da fórmula IV e um composto da fórmula V sob A) preferivelmente ocorre na presença de uma base, tal como uma base de nitrogênio terciário, tal como trietilamina, na presença de um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou um hidrocarboneto, tal como tolueno, a temperatu- ras preferidas entre 0 0C e 50 0C1 por exemplo a temperatura ambiente. Po- de ser também apropriado usar uma reação de condensação padrão entre um ácido, ou um derivado reativo do mesmo, e um composto de amino da fórmula IV, em que entre os possíveis derivados reativos de um ácido, éste- res reativos (tais como o hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorfenila, 4- nitrofenila ou éster de N-hidroxisuccinimida), ácido halogenoides (tais como o cloreto ou brometo de ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridos misturados com ácidos alcanoicos inferiores ou anidridos simétricos) são preferidos. Derivados de ácido carbônico reativos podem também ser forma- dos in situ. A reação é realizada dissolvendo os compostos em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno,N,N-dimetilformamida, /V,A/-dimetilacetamida, A/-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes, e pela adição de uma base apropriada, por exemplo trietilamina ou diisopropiletila- mina (DIEA) e, se o derivativdo reativo do ácido da fórmula Il é formado in situ, um agente de conjugação apropriado que forma um derivado reativo preferido do ácido carbônico da fórmula Ill in situ, por exemplo dicicloexilcar- bodiimida/1 -hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); cloreto de bi(2-oxo-3- oxazo I id i η i I )f osf ín ico (BOPCI); 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-A/,/V,/V',A/'- tetrametilurônio tetrafluorborato (TPTU); 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N', N'- tetrametiluronio tetrafluorborato (TBTU); (benzotriazol-1-iloxi)- tripirrolidinofosfônio-hexafluorfosfato (PyBOP) ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida cloridrato/hidroxibenzotriazol (EDCI/HOBT). Para revisão de alguns outros possíveis agentes de conugação, veja por exemplo Klauser; Bodansky, Síntese 1972, 453-463. A mistura da reação é preferivelmente agitada a uma temperatura de entre aproximadamente -20 e 50 °C, especi- almente entre O ºC a 30 °C, por exemplo a temperatura ambiente. A reação é preferivelmente realizada sob um gás inerte, por exemplo nitrogênio ou argônio.
A remoção subseqüente de um grupo de proteção, por exemplo PG, tal como terc-butoxicarbonila, benzila ou 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila, acontece sob condições padrão, veja também a literatura mencionada abai- xo em Condições Gerais de Processo. Por exemplo, terc-butoxicarbonila é removida na presença de um ácido, por exemplo um TFA ou ácido hidroáli- co, tal como HCI, em um solventa apropriado, por exemplo um éter, tal como dioxano, a temperaturas costumeiras, por exemplo a temperatura ambiente, a remoção de benzila pode ser realizada por exemplo pela reação com etil- cloroformato ou 2-trimetilsililetil-cloroformato em um solvente apropriado, por exemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por exemplo de 80 a 110 °C, e subseqüente remoção do grupo etoxicarbonila resultante por hidrólise na presença de uma base, por exemplo um hidróxido de metal de álcali, tal co- mo hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, por exemplo em um álcool, tal como etanol, a temperaturas elevadas, por exemplo de 80 a 120 °C, e a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonila pode ser realizada, por e- xemplo, pela reação com um fluoreteo de alquilamonio tetra-inferior, tal co- mo etraetilamoniofuoreto, em um solvente apropriado ou mistura de solven- te, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metile- no, e/ou uma nitrila, tal como acetonitrila, preferivelmente a temperaturas elevadas, por exemplo sob condições de refluxo.
A oxidação sob B) de um composto de hidroxi da fórmula Vlll para um composto oxo correspondente da fórmula IX preferivelmente acon- tece na presença de um oxidante apropriado, tal como Dess-Martin- periodinano, em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno, a temperaturas preferidas de 0 ºC a 50 °C, por exemplo a temperatura ambiente. A conversão subseqüente opcional de um grupo oxo em um grupo tioxo (=S) pode ocorrer na presença de reagente de Lawesson ou sob condições de tionação costumeiras, a con- versão de oxo em um imino (insubstituído ou substituído) pela reação com amonia protegida (por imino insubstituído) ou uma amina primária corres- pondente a um imino substituído a ser introduzido sob condições de forma- ção de base de Schiff costumeiras.
A conjugação sob B) entre um reagente de metalo da fórmula X e um composto da fórmula IX ocorre sob condições de reação costumeiras, por exemplo sob condições de conjugação de Grignard, em um solvente a- propriado, por exemplo um éter, tal como dietil éter, a temperaturas preferi- das em uma faixa de -100 a -50 °C, por exemplo a -80 a -70 0C Remoção de grupos deproteção ocorrem preferivelmente como descrito sob A). Reações e Conversões Opcionais
Compostos da fórmula I, ou formas protegidas dos mesmos ob- tidas diretamente de acordo com qualquer um dos procedimentos preceden- tes ou depois de introduzir os grupos de proteção novamente, que são inclu- ído subseqüentemente como materiais de saída para conversões como tam- bém, mesmo se não mencionado especificamente, podem ser convertidos em compostos diferentes da fórmula I de acordo com os procedimentos co- nhecidos, onde requerido após a remoção de grupos de proteção.
Por exemplo, um grupo alcoxi inferior (especialmente metoxi) presente como um substituinte de uma porção de arila em um composto da fórmula I pode ser convertido no substituinte hidroxi correspondente pela reação, por exemplo, com tribrometo de boro em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, a temperaturas preferidas na faixa de -100 a -50 °C, por exemplo a -80 a -70 °C, rendendo o composto de hidroxi correspondente da fórmula I. Um grupo ciano presente como substituinte em um composto da fórmula I pode ser convertido em um gruo hidroxi de aminometila por exem- plo por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como um catalisa- dor de metal de transição, por exemplo Raney-Nickel, sob condições costu- meiras, por exemplo em um álcool, tal como metanol, a temperaturas prefe- ridas entre 0 0C a 50 0C, por exemplo a temperatura ambiente, para render o composto amino correspondente da fórmula I, rendendo um composto cor- respondente da fórmula I. Um grupo amino presente como um substituinte em um compos- to da fórmula I pode ser convertido em um grupo acil(especialmente alcanoíl inferior)-amino por exemplo por acilação com um ácido carbônico ou sul- fônico, ou um derivado reativo do mesmo, por exemplo o ácido halogênida correspondente, tal como o cloreto de ácido, ou sob formação in situ do deri- vado ativo correspondente, sob condições análogas àquelas descritas acima sob A), rendendo o composto acilamino correspondente da fórmula I.
Um grupo amino presente como um substituinte em um compos- to da fórmula I pode ser convertido em um grupo N,N-di-(CrC7-alquil)- ou N,N-di-(fenil- ou naftil-CrC7-alquil)-amino por alquilação por exemplo com um N,N-di-(Ci-C7-alquila)- ou N,N-di-(fenil- ou naftil-CrC7-alquil)- halogenóide correspondente, por exemplo -cloreto ou -brometo, ou por ami- nação redutora com um composto oxo correspondente (em que um dos gru- pos metileno no CrC7-alquil-compreendendo composto usado como precur- sor carrega oxo em vez de dois átomos de hidrogênio) sob condições de aminação redutora, rendendo um composto correspondente da fórmula I. Essa reação preferivelmente ocorre sob condições costumeiras para amina- ção redutora, por exemplo na presença de um agente de redução apropriado (por exemplo hidrogenação), tal como hidrogênio na presença de um catali- sador ou um hidreto complexo, por exemplo triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboridreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como um hidrocar- boneto halogenado, por exemplo cloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmente um ácido carbônico, por exemplo ácido acético, a temperatu- ras preferidas entre -10 0C e 50 °C, por exemplo de 0 0C a temperatura am- biente.
Um grupo nitro presente como substituinte em um composto da fórmula I pode ser convertido em um grupo amino, por exemplo por hidroge- nação na presença de um catalisador, tal como um catalisador de metal de transição, por exemplo Raney-Nickel, sob condições costumeiras, por exem- plo em um álcool, tal como metanol, a temperaturas preferidas entre 0 0C e .50 °C, por exemplo a temperatura ambiente, para render o composto amino correspondente da fórmula I, rendendo um composto correspondente da <formula>formula see original document page 40</formula> aril-alcano insubstituído ou substituído, heterociclila-alcano insubstituído ou substituído, cicloalquil-alcano insubstituído ou substituído levando um grupo ceto em vez de um grupo metileno ou um formila, em vez de um metila na parte de alquila, sob condições de reação costumeiras para a aminação re- dutora, por exemplo como descrito acima sob B) (i); ou pela reação com um alilsulfonilalogenioide substituído ou insubstituído, arilsulfonilalogenido subs- tituída ou insubstituída, heterociclilassulfonilalogenido substituída ou insubs- tituída, ou cicloalquilsulfonilalogenido substituída ou insubstituída sob condi- ções de reação costumeiras, por exemplo na presença de uma amina terciá- ria, tal como trietilamina, em um solvente apropriado, por exemplo um hidro- carboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, a temperaturas preferi- das de 0 ºC a 50 °C, por exemplo a temperatura ambiente; rendendo um composto correspondente da fórmula I.
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo formador de sal podem ser preparados em uma maneira conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, tratando os compostos com compostos de metal, tal como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicos apropria- dos, por exemplo o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com compostos de metal de álcali orgânico ou de metal alcalino terroso, tal como os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, tal como hi- dróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amonia ou uma amina orgâni- ca apropriada, quantidades estoiquiométricas ou somente um excesso pe- queno do agente formador de sal preferivelmente sendo usado. Sais de adi- ção de ácido de compostos de fórmula I são obtidos da maneira costumeira, por exemplo tratando os compostos com um ácido ou um agente de troca de ânion apropriado. Sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos de formação de sal ácido e básico, por exemplo um grupo carboxi livre e um grupo amino livre, pode ser formado, por exemplo pela neutralisação de sais, tal como sais de adição de ácido, até o ponto isoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com trocadores de íons. Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido da maneira costumeira no composto livre; sais de metal e amonio podem ser convertidos, por exemplo, pelo tratamento com ácidos apropriados, e sais de adição de ácido, por exemplo, pelo tratamento com um agente básico apro- priado. Em ambos os casos, podem ser usados trocadores de íons apropria- dos.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereô- meros, podem ser separados em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio de métodos de separação apropriados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas em seus dia- stereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Essa separação por o- correr tanto a nível de um dos compostos de saída ou no próprio composto de fórmula I. Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo pela formação de sal com um ácido qui- ral de enantiômero-puro, ou cromatografia, por exemplo por HPLC, usando substratos cromatográficos com Iigantes quirais.
Intermediários e produtos finais podem ser elaborados e/ou puri- ficados de acordo com os métodos costumeiros, por exemplo usando méto- dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e os simila- res.
Materiais de Saída
Materiais de saída, incluindo intermediários, para compostos da fórmula I, podem ser prepados, por exemplo, de acordo com métodos que são conhecidos na técnica, de acordo com métodos descritos nos exemplos ou métodos análogos a esses descritos nos exemplos, e/ou eles são conhe- cidos ou comercialmente disponíveis.
Na descrição subseqüente de materiais de saída e intermediá- rios e a síntese deles, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Ar e PG têm os significados dados acima ou nos Exemplos para os respectivos materiais de saída ou intermediários, se não indicado de outra maneira diretamente ou pelo con- texto. Grupos de proteção, se não especificamente mencionado, podem ser introduzidos e removidos em etapas apropriadas a fim de prevenir grupos funcionais, em que a reação não é desejada na etapa ou etapas de reação correspondentes, empregando grupos de proteção, métodos para sua intro- dução e sua remoção são como descrito acima ou abaixo, por exemplo nas referências mencionadas em "Condições Gerais do Processo"
Um composto da fórmula Il pode, por exemplo, ser obtido rea- gindo um composto da fórmula XI,
PG-NH-CH2-CHR3-CN (XI) em que PG é um grupo de proteção, especialmente benzila, com um com- posto da fórmula XII,
Ar-X-CHRI-CH=CR2-CH2-Hal (XII) em que Hal é halo, tal como bromo, ou um grupo de saída diferente, tal co- mo tosila, na presença de uma base, tal como um hidróxido de metal de ál- cali, por exemplo NaOH, e por exemplo brometo de benzil-tri-(N- butil)amonio, em um solvente apropriado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno chloride, e/ou água, preferivelmen- te a uma temperatura de 10 a 50 °C, por exemplo 40 °C, tratando o compos- to resultante da fórmula Xlll
Ar-X-CHRI -CH=CR2-CH2-N(PG)-CH2-CHR3-CN (XIII) em que os substituintes têm os justos significados descritos na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, em um solvente apropriado, por exemplo hexametilfosforoamida, a temperaturas preferidas entre -10 e 40 °C, dessa maneira obtendo um composto da fórmula XIV,
<formula>formula see original document page 43</formula> que é depois hidrolizado, por exemplo na presença de um ácido hidroálico, tal como HCI, em um solvente apropriado, por exemplo ácido acético, água ou uma mistura dos mesmos, a temperaturas elevadas, por exemplo sob refluxo, para o composto correspondente da fórmula II.
Um material de saída da fórmula Il pode também ser obtido rea- gindo um composto da fórmula XV,
Ar-X-CHRI-CH2-CHO (XV) com um composto da fórmula XVI, <formula>formula see original document page 44</formula> em que Ra é etila ou 2,2,2-trifluoretila e Alk é alquila inferior, na presença de uma base forte, por exemplo hidreto de sódio por exemplo em tetraidrofura- no a temperaturas preferidas na faixa de -10 a 40 °C, ou na presença de he- xametildissiliazano de potássio e um éter de coroa (crown), por exemplo 18- crown-6, por exemplo em tetraidrofurano e/ou tolueno a temperaturas bai- xas, por exemplo de -90 a -70 0C, para dar um composto da fórmula XVII,
Ar-X-CHRI -CH2-CH=CH-COOAIk (XVII) composto que é depois reagido com um composto da fórmula XVIII,
(H3C)3Si-CH2-N(PG)-CH2-O-CH3 (XVIII) em que PG é um grupo de proteção como definido por exemplo para um composto da fórmula II, na presença de um ácido, por exemplo ácido trifluo- racético, em um solvente apropriado, por exemplo tolueno, a temperaturas
preferidas entre -10 e 40 °C, para dar um composto da fórmula XIX, <formula>formula see original document page 44</formula> (se desejado, o grupo de proteção PG pode ser substituído por um grupo de proteção diferente, por exemplo benzila por terc-butoxicarbonila), e depois hidrólise para remover o grupo Alk- para dar o ácido livre correspondente da fórmula II.
Em todas as fórmulas acima onde presente, a pirrolidina central e seus substituintes nas posições 3 e 4 podem estar presentes em qualquer uma ou mais das seguintes configurações, e/ou misturas dos isômeros cor- respondentes podem ser formadas e/ou separadas nos isômeros individuais nas etapas apropriadas:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que a ligação inferior esquerda está também no lado esquerdo em qual- quer uma dos intermediários das fórmulas ou materiais de saída como apre- sentado acima, ou produtos finais da fórmula I, a ligação inferior direita no lado direito.
Condições Gerais do Processo
O seguinte se aplica em geral a todos os processos menciona- dos aqui anteriormente e daqui em diante, enquanto as condições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em qualquer uma das reações mencionadas aqui anteriormente e daqui em diante, grupos de proteção pode ser usados onde apropriado ou desejado, mesmo se isto não é mencionado especificamente, para proteger grupos funcionais que não são destinados a tomar parte em uma dada rea- ção, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos nas etapas apropriadas ou desejadas. Reaçãos compreendendo o uso de grupos de proteção são portanto incluídas como possíveis sempre que reações sem menção especí- fica de proteção e/ou desproteção são descritas nessa especificação.
Dentro do escopo dessa descrição somente um grupo pronta- mente removível que não é um constituinte de um produto final particular desejado da fórmula I é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indique de outra maneira. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropria- das para sua introdução e remoção são descritos por exemplo em trabalhos de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Grupos in Or- ganic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Gre- ene and Ρ. G. Μ. Wuts, "Protective Grupos in Organic Síntese", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach1 and Basel 1982, and in Joehen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deri- vate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Ge- org Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma caracteríistica dos grupos de prote- ção é que eles podem ser removidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejáveis) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo por cli- vagem enzimática).
Todas as etapas do processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas eer se, preferivel- mente aquelas mencionadas especificamente, na ausência de ou, costumei- ramente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentes que são inertes no sentido dos reagentes usado e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neu- tralizantes, por exemplo trocadores de íons, tal como trocadores de cátion, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100 3C a cerca de 190SC, preferivelmente de aproximadamente -802C a aproximadamente 150eC, por exemplo de -80 a -609C, a temperatura ambiente, de -20 a 40 -C ou a temperatura de reflu- xo, sob pressão atmosférica ou em um frasco fechado, em que apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes, a partir dos quais aqueles solventes que são a - propriados para qualquer reação particular podem ser selecionados, incluem os mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tal como alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo acetato de etila, éteres, tal como éteres alifáticos, por exemplo dietil éter, ou éteres cíclicos, por e- xemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, alcoóis tais como metanol, etanol ou 1- ou 2- propanol, nitrilas, tais como acetonitrila, hidrocarbnetos halogenados, por exemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais co- mo dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases de nitro- gênio heterocíclico, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por e- xemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas desses, por exem- plo soluções aquosas, a menos que de outra maneira indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas na elaboração, por exemplo por cromatografia ou particionando. A invenção refere-se também àquelas formas do processo em que um composto obtenível como intermediário em qualquer etapa do pro- cesso é usado como material de saída e as etapas do processo rema- nescentes são executadas, ou em que um material de saída é formado sob as condições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de pro- cesso e processado ainda ]n sjtu. No processo da presente invenção aque- les materiais de saída são preferivelmente usados, cujo resultado em com- postos de fórmula I, descrito como sendo preferido. Preferência especial é dada para as condições de reação que são idênticas ou análogas àquelas mencionadas nos Exemplos.
Uso Farmacêutico, Preparações Farmacêuticas e Métodos
Como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores da atividade de renina e, assim, podem ser empregados para o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, car- diomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença do rim crônica, fibrose hepática, complicações que resultam de dia- betes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após a angioplastia, pressão intra-ocular aumenta- da, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, dano cognitivo, alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cogniti- vos, e os similares.
A presente invenção ainda provê composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são aquelas adequadas para a administração enteral, tal como oral ou retal, transdermal e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para inibir a atividade da renina, e para o tratamento de condições associadas à (espe- cialmente inapropriada) atividade da renina. Tais condições incluem a hiper- tensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença do rim crônica, fibrose hepática, complicações que resultam da diabetes, tais como nefropa- tia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após a angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, dano cognitivo, alzheimers, demên- cia, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos e os similares.
Assim, os compostos farmacologicamente ativos da invenção podem ser empregados na fabricação de composições farmacêuticas com- preendendo uma quantidade eficaz dos mesmos em conjunto com ou mistu- ra com os excipientes ou veículos adequados tanto para a administração enteral como parenteral. Preferidos são os comprimidos e as cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com:
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, sílicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, colorantes, flavorizantes e adoçantes.
As composições injetáveis são preferivelmente soluções isotôni- cas aquosas ou suspensões, e supositórios são preparados vantajosamente a partir de emulsões or suspensões graxas.
As ditas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adju- vantes, assim como agentes de conservação, estabilização, umectação ou emulsificação, promotores da solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de misturação, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1- 50%,do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para a aplicação transdérmica incluem a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com um veículo. Veículos vantajosos incluem solvents farmacologicamente aceitá- veis absorvíveis para auxiliary a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de atadu- ra compreendendo um elemento de revestimento, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para distribuir o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e pretendem prender o dispositivo na pele.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições media- das pela atividade da reinina, preferivelemente, a hipertensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença do rim crônica, fibrose hepática, com- plicações que resultam da diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após a angioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, dano cognitivo, alzheimers, demência, estados de an- siedade e distúrbios cognitivos, assim como métodos do seu uso.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como definido aqui a seguir, seja sozinho ou em combinação com um outro agente terapêutico, por exemplo, cada um em uma dose terapeuticamente eficaz como relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos adequados incluem:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli- na e miméticos; os secretagogos de insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida, gliburida e Amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréia insulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini- da; Iigantes do receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma (PPAR); inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) inibidores tais como os Iigantes SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAI R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores de alfa- glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (glucagon do tipo peptídeo-1), aná- logos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tais como LAF237;
b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3- metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini- bidores de esqualeno sintase; Iigantes de FXR (farnesóide X receptor) e LXR (fígado X receptor); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; c) agentes antiobesidade tais como orlistat; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de Ioop tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; anzima de convesão de angiotensina (ACE) inibidores tais como benazepril, captopril, enalapril, fosi- nopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibi- dores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digoxin; inibido- res de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como oma- patrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina Il tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; bloqueadores de receptor □-adrenérgico tais como ace- butolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sota- lol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxin, dobutamina e milrinona; bloqueadores do canal de cálcio tais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; anta- gonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase.
Outros compostos antidiabéticos específicos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figu- ras 1 a 7, as quais são incorporadas aqui a seguir por referência. Um com- posto da presente invenção pode ser administrado seja simultaneamente, antes ou após o outro ingrediente ativo, seja separadamente pela mesma via de administração ou diferente ou juntos na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, nomes comerciais ou genéricos pode ser tomada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exem- plo, Patentes Internacionais (por exemplo, Publicações Mundiais IMS). O teor correspondente dos mesmos é aqui a seguir incorporado por referência.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção sozinho ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outrop agente terapêutico, preferivelmente selecionado de antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesi- dade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferivelmente de antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidêmicos como descrito acima.
A presente invenção ainda se refere a composições farmacêuti- cas como descrito acima para o uso como um medicamento.
A presente invenção ainda se refere ao uso de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pela (especial- mente inapropriadas) atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, ate- rosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença do rim crônica, fibrose he- pática, complicações que resultam da diabetes, tais como nefropatia, vascu- Iopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após a an- gioplastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronism, dano cognitivo, alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e os similares.
Assim, a presente invenção também se refere a um composto de fórmula I para o uso como um medicamento, para o uso de um composto de fórmula I para a preeparação de uma composição farmacêutica para a pre- venção e/ou tratamento de condições mediadas pela atividade de renina (especialmente inapropriada), e a uma composição farmacêutica para o uso em condições mediadas pela atividade de renina (especialmente inapropria- da) compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou material veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção ainda fornece um método para a prevenção e/ou tratamento de condições mediadas pela atividade de renina (especial- mente inapropriada), a qual compreende a adminitração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento.
Uma unidade de dosagem para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto ativo é dependente da espécie de animal de sangue quente (es- pecialmente mamífero, mais especialmente um ser humano), o peso corpo- ral, idade e condição do indivíduo, na forma de administração, e no compos- to envolvido.
De acordo com o antecedente, a presente invenção também provê uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para o uso em qualquer método como definido aqui a seguir, com- preendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, a ser usado concomitantemente ou em seqüência com pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um outro agente terapêutico, preferivelmente selecionado dentre os agentes antidia- béticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou agentes anti- hipertensivos. O kit pode compreender as intruções para a sua administra- ção.
De modo similar, a presente invenção fornece um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado dentre um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade, um agen- te anti-hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Da mesma forma, a presente invenção fornece um método como definido acima compreendendo a co-administração, por exemplo, concomi- tantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos uma segunda substância farmacêutica, a dita segun- da substância farmacêutica preferivelmente sendo um agente antidiabético, um hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, por exemplo, como indicado acima.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero em necessidade do mesmo. Preferivelmente, um composto da invenção é usado para o tra- tamento de uma doença que responde a uma modulação da atividade das renina (especialmente inapropriada).
Preferivelmente, a condição associada com a atividade da renina (especialmente inapropriada) é selecionada dentre hipertensão, aterosclero- se, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hiper- trofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coro- nariana instável, disfunção diastólica, doença do rim crônica, fibrose hepáti- ca, complicações que resultam da diabetes, tais como nefropatia, vasculopa- tia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após a angio- plastia, pressão intra-ocular aumentada, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, dano cognitivo, alzheimers, demência, esta- dos de ansiedade e distúrbios cognitivos.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende a administração de um composto de fórmula I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, anti-diabetic um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um a- gente anti-hipertensivo.
Recentemente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende a admnistração de um composto de fórmula I na forma de uma composição farmacêutica como descrito aqui a aseguir.
As propriedades citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundon- gos, ratos, coelhos, cachorros, macacos ou órgãos, tecidos e preparações isolados, dos mesmos. Os ditos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo seja enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. O nível de concen- tração in vitro pode variar em concentrações entre cerca de 10'3 molar e 10" 10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar de- pendendo da via de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, prefe- rivelmente entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg. Como descrito acima, os compostos da presente invenção têm propriedades de inibição de enzima. Em particular, eles inibem a ação da enzima natural renina. A renina passa dos rins para o sangue onde ele cau- sa a clivagem do angiotensinogênio, liberando o decapeptídeo angiotensina I que é então clivado nos pulmões, os rins e outros órgãos para formar o oc- tapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumenta a pressão do sangue diretamente pela vasoconstrição arterial e indiretamente pela liberação das glândulas adrenais do hormônio de retenção de íons de sódio aldosterona, acompanhado por um aumento no volume do fluido extracelular que aumen- ta pode ser atribuído à ação da angiotensina II. Os inibidores da atividade enzimática da renina levam a uma redução na formação de angiotensina I, e conseqüentemente uma quantidade menor de angiotensina Il é produzida. A concentração reduzida daquele hormônio de peptídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo dos inibidores de renina.
A ação dos inibidores de renina pode ser demonstrada inter alia experimentalmente por meio de testes in vitro, a redução na formação de angiotensina I sendo medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto com o substrato de renina sintético ou natural).
Interalia os testes in vitro a seguir podem ser usados:
A renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão) a uma concentra- ção de 7,5 nM é incubada com um composto de teste em várias concentra- ções por 1 h a RT em tampão de Tris-HCI a 0.1 M, pH 7.4, contendo NaCI a 0.05 M, EDTA a 0.5 mM e 0.05 % de CHAPS. O substrato de peptídeo sinté- tico Arg-Glu (EDANS) -lle-His-Pro-Fe-His-Leu-Val-lle_His_Tr-Lis (DABCIL)- Arg9 é adicionado a uma concentração final de 2 μΜ e o aumento na fluo- rescência é gravado em um comprimento de onda de excitação de 350 nm e em um comprimento de onda de emissão de 500 nm em um fluorímetro de espectro de microplaca. Os valores IC50 são calculados a partir da percen- tagem da atividade de inibição da renina como uma função da concentração do composto de teste (Transferência da Energia de Ressonância por Fluo- rescência, FRET, ensaio). Os compostos da formula I, neste ensaio, preferi- velmente mostram os valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ
Alternativamente, a renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão) a uma concentração de 0.5 nM é incubada com um composto de teste em vá- rias concentrações por 2 h a 37°C em tampão de Tris-HCI a 0.1 M, pH 7.4, contendo NaCI a 0.05 M, EDTA a 0.5 mM e 0.05 % de CHAPS. O substrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Fe-His-Leu-Val- He_His_Tr-Lis(DABCIL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 4 μΜ e o aumento na fluorescência é gravado em um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de emissão de 485 nm em um fluorímetro de espectro de microplaca. Os valores IC50 são calculados a partir da percentagem da atividade de inibição da renina como uma função da concentração do composto de teste (Transferência da Energia de Resso- nância por Fluorescência, FRET, ensaio). Os compostos da formula I, neste ensaio, preferivelmente mostram os valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Em um outro ensaio, o plasma humano salpicado ("spiked") com renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão) a uma concentração de 0.8 nM é incubada com o composto de teste em várias concentrações por 2 h a 37°C em Tris/HCI a 0.1 M pH 7.4 contendo NaCI a 0.05 M, EDTA a 0.5 mM e 0.025% (p/v) de CHAPS. O substrato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro- Fe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lis-[DI-505-X5] é adicionado a uma concentra- ção final de 2,5 μΜ. A enzima de reação é parada pela adição de um exces- so de inibidor de bloqueio. O produto da reação é separado por eletroforese capilar e quantificado pela medição espectrofotométrica em comprimento de onda a 505 nM. Os valores IC50 são calculados a partir da percentagem da atividade de inibição da renina como uma função da concentração do com- posto de teste. Os compostos da formula I, neste ensaio, preferivelmente mostram os valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, a renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos padrão) a uma concentração de 0.8 nM é incubada com composto de teste em várias concentrações por 2 h a 37°C em Tris/HCI a 0.1 M pH 7.4 contendo NaCI a 0.05 M, EDTA a 0.5 mM e 0.025% (p/v) de CHAPS. O substrato de peptídeo sintético Ac-lle-His-Pro-Fe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lis-[DI-505-X5] é adiciona- do a uma concentração final de 2.5 μΜ. A reação de enzima é parada por adi- ção de um excesso de um inibidor de bloqueio. O produto da reação é sepa- rado por eletroforese capilar e quantificado pela medição espectrofotométrica em comprimento de onda a 505 nM. Os valores IC50 são calculados a partir da percentagem da atividade de inibição da renina como uma função da con- centração do composto de teste. Os compostos da formula I, neste ensaio, preferivelmente mostram os valores de IC50 na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
Em animais deficientes em sal, os inibidores de renina trazem cerca de uma redução na pressão do sangue. A renina humana pode diferir da renina de outras espécies. Em outras palavras, a fim de testar os inibido- res de renina humana, primatas, por exemplo, marmoendurecimento (Calli- trix jacchus) pode também ser usado, por que a renina humana e a renina primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ativa. Inter alia os testes in vivo podem ser usados:
Compostos podem ser testados in vivo em primatas como des- crito na literatura (vide, por exemplo, por Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate bi telemetri in conscious, unrestrained marmo- sets. Am J Fisiol 264 (Heart Circ Fisiol 33). 1993: 1509-1516; ou Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, bodi temperature, ECG and activiti bi telemetri in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of te fift FELASA simposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993.
Os exemplos a seguir, embora representando modalidades pre- feridas da invenção, servem para ilustrar a invenção sem limitar seu escopo. Abreviações: Ac acetila
AcOH ácido acético
DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio 4-DMAP 4-dimetilamino-piridina DMF dimetilformamida
DMPU dimetilsulfóxido de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-
pirimidinona
DMSO DPPA difenilfosforil azida
EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etila
EtsN trietilamina
EtOH etanol
Fluxo taxa de fluxo
h hora (s)
HMPA hexametilfosforoamida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
iPrOH isopropanol
L litro(s)
KHMDS hexametildissilazano de potássio
LC-MS Espectrometria de Massa/Cromatografia Líquida
LDA diisopropilamina de lítio
Me metila
Mel iodeto de metila
MeOH metanol
MesCI cloreto de metanossulfonila
Min minuto(s)
mL mililitro
MS Espectrometria de Massa
NMM 4-metilmorfolina
NMR Ressonância Magnética Nuclear
Pd/C paládio sobre carvão
RT temperature ambiente
TEAF fluoreto de tetraetilamônio
t-BuOK ferc-butóxido de potássio
TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético
TMSE 2-(trimetilsilil) etanol
TF tetrahidrofurano
RP fase reversa
TLC Cromatografia de Camada Fina
tr tempo de retenção
Marcas comerciais:
Celite = Celite® (A Celite Corporation) = auxiliar de filtração com base em terra diatomácea
Nucleosil = Nucleosil®, marca commercial de Macheri & Nagel,
Düren, FRG para os materiais de HPLC
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outra forma indicado, as reações ocorrem em RT. Condições de TLC: Os valores Rf para TLC são medidos em placas de 5 χ 10 cm TLC, sílica gel F254, Merck, Darmstadt, Germany.
O procedimento geral para produzir os compostos da fórmula I é exemplificado nos Esquemas 1 e 2 abaixo e como descrito em maiores deta- lhes nos exemplos.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 59</formula> Exemplo 1: Benzil éster de ácido (SSM/T^-Kfl^-^-metóxi-S-ÍS-metóxi- propóxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-il)-carbâmico <formula>formula see original document page 60</formula> Ao terc-butil éster de ácido (3S*,4/7*)-3-Benziloxicarbonilamino- 4-{(/?)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1- carboxílico (250 mg, 0.393 mmol) é adicionada uma solução de HCI a 4M em dioxano (0.98 mL, 3.90 mmol), e a agitação é continuada à temperatura am- biente durante a noite. A mistura é a seguir deca por congelamento em alto vácuo durante a noite para dar o composto do título como seu sal de mono- cloridrato. TLC1 Rf (CH2CI2/MeOH/conc. NH3 90:10:1) = 0.70. RP-HPLC: tR = 5.28 min (coluna Nucleosil C18-HD, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA, fluxo: 1.5 mL/min; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 μιτι). MS: 537.4 [M+H]+.
Os materiais de partida são preparados de acordo com o Es- quema 1 e o Esquema 2 como a seguir: A. (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-4-metil-pentanonitrila
A uma solução de 4-((F?)-2-bromometil-3-metil-butil)-1-metóxi-2- (3-metóxi-propóxi)-benzeno, preparada como descrito em Helv. Chimica Ac- ta 2003, 86, 2848-2870, (30.5 g, 84.9 mmol) in DMPU (450 mL) is added in portions NaCN (17.5 g, 357 mmol) com agitação. A mistura de reação é a- quecida a 50 0C por 2 h, seguido da adição de água após o resfriamento até a temperatura ambiente. A camada aquosa é extraída com EtOAc, e os ex- tratos orgânicos são lavados repetidamente com água, secos (Na2SO^ e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (gradiente de eluição: hexano/EtOAc 85:15 a 70:30) para dar o composto do título como um óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc a 3:1) =0.32. MS: 306.2 [M+H]+e 323.2 [M+18]\ Β. (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentanal
A uma solução de (S)-3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-4- metil-pentanonitrila (12.2 g, 39.9 mmol) em tolueno (20 mL), resfriada até -60 °C, é adicionada em gotas com agitação uma solução a 1.7 M de DIBAL-H (32.9 mL, 55.9 mmol). Após 15 min a -60 °C, a mistura é aquecida lentamen- te até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura is resfriada até 0 0C1 seguido por adição em gotas de EtOAc (23 mL). A agita- ção é continuada por 1 h à temperatura ambiente, a mistura é resfriada no- vamente a 0 °C, seguido da adição em gotas de uma solução aquosa satu- rada de NH4CI (108 mL) e, após uma hora adicional, pela adição de H2SO4 a 2M (108 mL) e dietil éter (100 mL). Após o aquecimento até a temperatura ambiente por 1 h, as camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com dietil éter. Os orgânicos combinados são lavados com NaHCOa satura- do e água, secos (Na2SO4) e concentrados. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (hexano/EtOAc a 3:1) para dar o composto do título. TLC, Rf (hexano/EtOAc a 3:1) = 0.35. MS: 326.2 [M+18]+.
C. Etil éster de ácido (/7)-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]-6- metil-hept-2-enóico
Uma solução de 2-fosfonoacetato de trietila (7.41 g, 33.1 mmol) em THF (20 mL) é adicionada em gotas por 5 min a uma solução de terc- butóxido de potássio (3.09 g, 27.5 mmol) em THF (40 mL) sob uma atmosfe- ra de argônio. Após a agitação por 30 min à temperatura ambiente, uma so- lução de (S>3-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-4-metil-pentanal (7.08 g, 13.8 mmol) em THF (20 mL) é adicionada em gotas e a agitação é conti- nuada por 30 min. A mistura é a seguir derramada em uma solução de NH4CI aquosa diluída e a fase de água é extraída com dietil éter. Os orgâni- cos combinados são lavados com NH4CI saturado aquoso, secos (Na2SO4) e concentrados. O material bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (hexano/EtOAc a 8:2) para dar o composto do título como um óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc) = 0.36. MS: 396.2 [M+18]+.
D. Etil éster de ácido (3S*,4S*)-1-Benzil-4-{(/í)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico A uma solução de etil éster de ácido (F?)-5-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propoxi)-benzil]-6-metil-hept-2-enóico (5.13 g, 12.6 mmol) em tolueno (50 mL), resfriado a 0 °C, é subseqüentemente adicionada sob uma atmosfera de argônio N-metóxi-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (3.82 g, 15.1 mmol; Lan- caster 19412) e uma solução de ácido trifluoroacético (0.095 mL, 1.26 mmol) em CH2C^ (0.5 mL) em um modo em gotas. A agitação é continuada a 0 0C por 30 min e à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação é a seguir adicionada uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, e a camada de água é extraída com EtOAc, os orgânicos combinados são secos sobrer Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de eluição: hexano/EtOAc a 3:1 a 2:1) para dar o composto do título como uma mistura de trans diastereômeros configurados. Óleo incolor. TLC, R, (hexano/EtOAc a 3:1) = 0.24. MS: 512.2 [M+H]+.
E. 1-ferc-butil éster de 3-etil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(fl)-2-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
Uma solução de etil éster de ácido (3S*,4S*)-1-benzil-4-{(/?)-2- [4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-3-carboxílico (5.05 g, 9.87 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (2.59 g, 11.8 mmol) em grau analítico de EtOH (100 mL) é hidrogenado por 18 h na presença de Pd/C a 10% catalítico (0.5 g; Engelhard 4505) a 25°C sob pressão atmosfé- rica. A mistura de reação é filtrada através de Celite®, e os filtrados combi- nados são concentrados. A purificação por cromatografia instantânea (hexa- no/EtOAc a 3:1) dá o composto do título como uma mistura de trans diaste- reômeros configurados de cerca de 1:1. Óleo incolor. TLC, Rf (hexa- no/EtOAc a 3:1) = 0.31. MS: 522.1 [M+H]+; 539.1 [M+18]+.
F. 1-terc-butil ester de ácido (3S*,4S*)-4-{(fl)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1,3-dicarboxílico
Uma solução de 1-terc-butil éster de 3-etil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(f?)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}- pirrolidina-1,3-dicarboxílico (2.56 g, 4.91 mmol) em EtOH (50 mL) e 2M Na- OH (12.3 mL) é agitada a 50 0C durante a noite. Os voláteis são removidos in vácuo e, o resíduo é diluído com água. A fase aquosa é acidificada a pH 1 pela adição de HCI concentrado e a seguir extraída com CH2CI2. Os orgâni- cos combinados são secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para dar o composto do título como uma espuma. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/AcOH a .90:10:1) = 0.50. RP-HPLC: tR = 5.81 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/ 1.5 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA, fluxo: 1.0 mUmin). MS: 492.2 [M-H]+.
H. Terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-3-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)- pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução de 1-terc-butil éster de ácido (3S*,4S*)-4-{(R)-2- [4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1,3- dicarboxílico (2.20 g, 4.47 mmol) em tolueno (70 mL) são adicionados difenil fosforil azida (1.54 mL, 7.13 mmol; Fluka 72935) e NEt3 (1.62 mL, 11.6 mmol) e a mistura de reação é aquecida por 4 h a refluxo. Subseqüentemen- te, 2-(trimetilsilil) etanol (1.27 mL, 8.91 mmol) é adicionado e a mistura é agi- tada à temperatura de refluxo durante a noite. Após o resfriamento, os volá- teis são removidos in vácuo e o resíduo é absorvido em CH2CI2. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concen- trada. Purificação por cromatografia instantânea sobre sílica gel (hexa- no/EtOAc 3:1) dá o composto do título como um óleo incolor. TLC, Rf (hexa- no/EtOAc a 3:1) = 0.22. MS (modo de ionização negativo): 607.3 [M-H]+.
I. terc-butil ester de ácido (3S*/4R*)-3-Amino-4-{(R)-2-[4-metóxi-3-(3- metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico
A mistura de terc-butil éster de ácido (3S*,4R*)-4-{(R)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-3-(2-trimetilsilanil- etoxicarbonilamino)-pirrolidina-1-carboxílico (1.30 g, 2.14 mmol) e dihidrato de fluoreto de tetraetilamônio (0.79 g, 4.27 mmol) em acetonitrila (20 mL) é aquecida com agitação a 60 ºC durante a noite. Os voláteis são removidos in vácuo e o resíduo é absorvido em CH2CI2, seguido por lavagem da camada orgânica com NaHC03 saturado e NH4CI saturado. Os orgânicos são secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Após a secagem em alto vácuo, o composto do título é obtido como uma mistura de trans diastereômeros a cerca de 1:1. Óleo incolor. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH a 97:3) = 0.23. RP-HPLC: tR = 4.98 e 5.06 min (Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/I.5 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA, fluxo: 1.0 mUmin). MS: 465.2 [M+H]+.
J. terc-butil éster de ácido (3S*,4fí*)-3-Benziloxicarbonilamino-4-((fí)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzin-3-metil-butil)-pirrolidina-1-carboxílico
A mistura de terc-butil éster de ácido (3S*AF^)-^-3irr\\r\o-4-{(R)-2- [4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1-carboxílico (150 mg, 0.323 mmol), cloroformiato de benzila (55 μΙ_, 0.39 mmol) e trieti- Iamina (54 μΙ_, 0.39 mmol) em CH2CI2 (4 mL) é agitada à temperatura ambi- ente durante a noite. Após a diluição com CH2CI2, a camada orgânica é la- vada com 1M HCI aquoso (5 mL), NaHCO3 saturado e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia instantâ- nea sobre sílica gel (gradiente de eluição: hexano/EtOAc a 8:2 a 7:3) para dar o composto do título como um óleo incolor. TLC, Rf (hexano/EtOAc a 1:1) = 0.65. RP-HPLC: tR = 6.49 min (coluna Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1.5 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA, fluxo: 1.0 mUmin). MS: 599.1 [M+H]+.
Exemplo 2: N-((3S*,4fí*)-4-{(/?)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-benzil]- 3-metil-butil} -pirrolidin-3-il)-C-fenil-metanossulfonamida <formula>formula see original document page 64</formula> Exemplo 1, partindo de terc-butil éster de ácido (3S*,4fí*)-4-{(/?)-2-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-3-fenilmetanossulfonilamino- pirrolidina-1-carboxílico (182 mg, 0.294 mmol) e 4M HCI em dioxano (0.74 mL, 2.94 mmol). Após a secagem por congelamento em alto vácuo durante a noite, o composto do título é obtido como seu pó branco. TLC, Rf O composto do título é preparado pelo procedimento descrito no (CH2Cl2/MeOH/conc. NH3 a 90:10:1) = 0.48. RP-HPLC: tR = 4.94 min (coluna Nucleosil C18-HD, 10-100% de CH3CN/H20/5 min, 100% de CH3CN/3 min, CH3CN e H2O contendo 0.1% de TFA, fluxo: 1.5 mUmin; coluna: 4 χ 70 mm; tamanho de partícula 3 μπι). MS: 519.2 [M+H]+.
Os materiais de partida são preparados como a seguir (Esque- ma 2):
A. Terc-butil éster de ácido (3S*,4/7*)-4-{(fl)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-3-fenilmetanossulfonilamino-pirrolidina-1- carboxílico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3S*,4/?*)-3-amino-4- {(H)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1- carboxílico (175 mg, 0.377 mmol), cloreto de L-toluenossulfonila (86 mg, 0.452 mmol) e trietilamina (63 μΙ_, 0.452 mmol) em CH2CI2 (4 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a diluição com CH2CI2, a cama- da orgânica é lavada com 1M HCI aquoso (5 mL), NaHCO3 saturado e sal- moura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromato- grafia instantânea sobre sílica gel (gradiente de eluição: hexano/EtOAc a 8:2 a 7:3) para dar o composto do título como um óleo incolor. TLC, Rf (hexa- no/EtOAc a 1:1) = 0.51. RP-HPLC: tR = 6.49 min (coluna Nucleosil C18-HD, 5-100% de CH3CN/H20/6 min, 100% de CH3CN/1.5 min, CH3CN e H2O con- tendo 0.1% de TFA, fluxo: 1.0 mUmin). MS: 619.0 [M+H]+.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 66</formula> Exemplo 3: tetrahidropiran-4-ilmetil éster de ácido ((3S*,4ff*)-4-{(/?)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-il)- carbâmico <formula>formula see original document page 66</formula> O composto do título foi preparado em um modo similar como descrito no Exemplo 1, partindo de terc-butil éster (3S*,4/7*)-3-amino-4-{(/?)-2-[4-metóxi- 3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidina-1 -carboxílico. MS: 507.2 [Μ+Η]+.
Exemplo 4: tetrahidro-piran-4-il ester de ácido ((3S*,4/?*)-4-{(/?)-2-[4- metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}-pirrolidin-3-il)- carbâmico
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto do título foi preparado em um modo similar como descrito no Exemplo 1, partindo de terc-butil ester de ácido (3S*,4fí*)-3- amino-4-{(/?)-2-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)-benzil]-3-metil-butil}- pirrolidina-1-carboxílico. MS: 493.3 [M+H]+.
Exemplo de formulação 1: Cápsulas macias
5000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo co- mo ingrediente ativo 0.05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos exemplos anteriores, são preparadas como a seguir:
1. Composição
ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é sus- penso em Lauroglikol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) e moído em um pulverizador a úmido para produzir um tama- nho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. 0.419 g porções da mistura são a seguir introduzidos em cápsulas de gelatina moles usando uma máquina de preenchimento de cápsula.
Exemplo de formulação 2: Comprimidos compreendendo compostos da fórmula I Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de formula I em qualquer um dos exemplos anteriores são preparados com a composição a seguir, seguindo os proce- dimentos padrão: Composição
ingrediente ativo 100 mg
Iactose cristallina 240 mg
Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
10 Aerosil 2 mg
Estearato de magnésio 5 mg
447 mg
Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiais veículo e comprimido por meio de uma máquina de formação de comprimido (Korsch EKO, diâmetro do selo 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, USA). PVPPXL é polivi- nilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Germany).

Claims (26)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 69</formula> em que R1 é alquila não substituída ou substituída ou cicloalquila substi- tuída ou não substituída; R2 é hidrogênio, alcóxi, alquila, hidróxi ou halogênio; R3 é hidrogênio ou alquila; R4 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou cicloal- quila substituída ou não substituída; R5 é alquila não substituída ou substituída, heterociclila substitu- ída ou não substituída, arila não substituída ou substituída ou não substitída, ou cicloalquila substituída ou não substituída; X é CH2 ou O; I é -(CO)-, -S(O)2- ou -C(O)O-; e Ar é arila não substituída ou substituída mono- ou bicíclica ou heterociclila não substituída ou substituída mono- ou bicíclica aromática; ou um sal dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquila não substituída ou substituída ou cicloalquila substi- tuída ou não substituída; R2 é hidrogênio, alcóxi, alquila, hidróxi ou halogênio; R3 é hidrogênio ou alquila; R4 é hidrogênio, alquila não substituída ou substituída ou cicloal- quila substituída ou não substituída; R5 é alquila não substituída ou substituída, heterociclila substituí- da ou não substituída, arila não substituída ou substituída ou não substituí- da, ou cicloalquila substituída ou não substituída; X é CH2 ou O; <formula>formula see original document page 70</formula> Ar é arila não substituída ou substituída mono- ou bicíclica ou heterociclila não substituída ou substituída mono- ou bicíclica aromática; onde em cada caso de ocorrência acima nesta reivindicação arila não substituída ou substituída é mono- ou policíclica, espe- cialmente monocíclica, bicíclica, arila tricíclica com 6 a 22 átomos de carbo- no, especialmente fenila, naftila, indenila ou fluorenila, e é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente uma a três, porções, preferível e independentemente selecionada dentre o grupo que consiste em: - um substituinte da fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(Ci-C7- alquileno)-(l)s-(Co-C7-alquileno)-H em que Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de uma ligação alquileno, <formula>formula see original document page 70</formula> C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-carbonila, hidroxi-C1-C7- alcoxicarbonila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonila, amino-C1-C7- alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, N-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilcarbamoila and N-mono- ou N1N- di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila; - C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, cicloalquil hete- rociclila, preferivelmente selecionadas dentre pirrolil, furanila, tienila, pirimidi- na-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e benzo[1,3]-dioxolila, fenil- ou naftil- ou hetero- ciclil-C1-C7-alquila em que heterociclila é preferivelmente selecionada dentre pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e benzo[1,3]- dioxolila, tais como benzila ou naftilmetila, halo-C1-C7-alquila, feniloxi- ou naftiloxi-C1-C7-alquila, cicloalquil-C1-C7-alquila, heterociclil-C1-C7-alquila, fe- nil-C1-C7-alcoxi- ou naftil-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquil cicloalquil-C1-C7-alcoxi-C1-C7- alquila, heterociclil-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquila, di-(naftil- ou fenil)-amino- C1-C7-alquil mono- ou di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil)-amino-C1-C7- alquila, di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, mono- ou di- (heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, cicloalquil-COamino-C1-C7-alquila, heterociclil-COamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila é não substituído ou substituído por um ou mais, es- pecialmenteone to tree, C1-C7-alquila porções, cicloalquilsulfonilamino-C1-C7- alquila, heterociclilsulfonilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7- alquila, heterociclil-CrC7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquil, Carboxi-C1-C7- alquila, halo, hidroxi, fenil-C1-C7-alcoxi em que fenila é não substituído ou substituído bi C1-C7-alcoxi e/ouhalo, halo-C1-C7-alcoxi, cicloalquil-C1-C7- alcoxi, heterociclil-C1-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, cicloalquiloxi, heterociclilo- xi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiloxi, cicloalquil-C1-C7-alquiloxi, heterociclil-C1-C7- alquiloxi, benzoil- ou naftoiloxi, halo-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, cicloal- quiltio, heterocicliltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, cicloalquil-C1-C7-alquiltio, heterociclil-C1-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di- (naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsul- fonilamino em que fenila ou naftila é não substituído ou substituído pou um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfo- nilamino, heterociclilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonilamino, heterociclil-C1-C7-alquilsulfonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidroxi-C1-C7- alquilcarbonila, C1-C7-alcoxi-Ci -C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7- alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) dKC1-C7alquiO-amino-C1-C7- alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilcarbonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, Iialo-C1-C7-alcoxicarbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoila, N-mono ou N,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou - fenil-)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(heterociclil-, cicloalquil-, naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não substituído ou substituído por até quatro substituintes C1-C7-alquila e ligados a dois átomos no anel adjacentes da porção de arila, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que são li- gados a dois átomos no anel adjacentes da porção arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfinila, heterociclilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfinila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfinila, heterociclil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidroxi-C1-C7- alquilsulfonila, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilsulfonila, ámino-C1-C7-alquilsulfonila, N-mono ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por um ou mais, especialmente um a três, porções de C1-C7-alquila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, cicloalquil-C1-C7-alquilsulfonila, heterociclil-C1- C7-alquilsuloinila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftil, heterociclila, cicloalquila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquila, hetero- ciclil-C1-C7-alquila, cicloalquil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila; heterociclila não substituída ou substituída é um sistema de anel mono- ou bicíclico, não saturado, parcialmente saturado com preferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de carbono e com um ou mais, preferivelmenteone a quatro, heteroátomos independentemente seleciona- dos dentre nitrogênio (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxignio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo até três, substituintes preferível e independentemente selecio- nado dentre os substituintes mentionados acima para a rila e de oxo, preferi- velmente selecionado dentre as porções a seguir: <formula>formula see original document page 74</formula> <formula>formula see original document page 75</formula> <formula>formula see original document page 76</formula> <formula>formula see original document page 77</formula> <formula>formula see original document page 78</formula> onde em cada caso onde um NH estiver presente a ligação com o asterisco que conecta a porção heterociclila respectiva ao resto da molécula, o H pode ser substituído com a dita ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, cicloalquila não substituída ou substituída é mono- ou policíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C10-cicloalquila a qual pode incluir uma ou mais ligações duplas (por exemplo, em cicloalquenila) e/ou triplas (por exemplo, em cicloalquinila), and é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo um a três substituintes preferível e independentemente selecionado dentre aqueles acima mencionados como substituintes para a arila; alquila é C1-C20-alquila não substituída ou substituída, mais pre- ferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia reta ou ramificada, que é não substituídopor exemplo até três porções selecionada dentre arila não substi- tuída ou substituída como descrito acima, especialmente fenila ou naftila ca- da uma das quais é não substituída ou substituída como descrito acima para arila não substituída ou substituída, heterociciclila não substituída ou substi- tuída como descrito acima, especialmente pirrolila, furanila, tienila, pirimidi- na-2,4-diona-1-, -2-, -3- ou -5-ila e benzo[1,3]dioxolila, cada um dos quais é não substituído ou substituído como descrito acima para heterociclila não substituída ou substituída; cicloalquila não substituída ou substituída como descrito acima, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila cada um dos quais é não substituído ou substituído como descrito a- cima for não substituído ou substituído cicloalquila; C2-C7-alquenila, C2-C7- alquinila, halo, hidroxi, C1-C7-alcoxi, halo-C1-C7-alcoxi, tais como trifluorome- toxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiloxi, C1-C7-alcanoiloxi, benzoil- ou naftoiloxi, C1-C7- alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tais como trifluorometiltio, hidroxi-C1-C7- alquiltio, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7- alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di- (C1-C7-alquila, hidroxi-C1-C7-alquila e/ouCrC7-alcoxi-C1--C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzo- il- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída por um ou mais, especi- almenteone ta três, porções C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, carboxil, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcoxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonil, carbamoil, N- mono- ou N.N-dKCrC^alquiO-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(alquila, naftila, fenila, heterociclila, cicloalquila, naftil-, heterocíclicalil-, cicloalquil- ou fenil-C1-C7- alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7- alquilenodioxi, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, fenil- ou naftilsulfinila em que fenila ou naftila é não substituída ou substituída pou um ou mais, especialmenteone a três, porções C1-C7-alquila, cicloalquilsulfinila, heteroci- clilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, cicloalquil -C1-C7-alquilsulfinila, heterociclil -C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naf- tilsulfonil em que fenila ou naftila é não substituído ou substituído por um ou mais, especialmenteone to tree, C1-C7-alquila porções, cicloalquilsulfonila, <formula>formula see original document page 0</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é C1-C7-alquila ou C3-C10-cicloalquila.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que R2 e R3 são, independentemente um do outro, hidrogênio.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que R4 é hidrogênio ou C3-C10-cicloalquila.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que R5 é alquila não substituída ou substituída, heterociclila substitu- ída ou não substituída, arila não substituída ou substituída ou não substituí- da, as cicloalquila substituída ou não substituída, em que cada um é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, substituin- tes selecionados dentre o grupo consistindo: halo, fenila ou naftila, heterociclila, hidroxi, C1-C7-alcoxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil- sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, nitro, carboxila, C1 C7-alcoxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil- )carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoil e ciano.
7. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que R5 é C1-C7-alquila que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em: halo, fenila ou naftila, heterociclila de 5 a 10 membros mono- ou bicíclica contendo pelo menos um heteroaátomo selecionado dentre O, N ou S; hidroxi, C1-C7-alcoxÍ, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7- alcanoilamino, CrC7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, hidroxi-C1-C7- alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiloxi, C1-C7-alcanoiloxi, ni- tro, carboxila, C1-C7-alcoxi-carbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonil, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naf- til-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoil e ciano.
8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que R5 é metila que é não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes selecionados dentre o grupo que consis- te fenil ou tetrahidropiranil.
9. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que R5 é heterociclila que é não substituído ou substituído por um a três substituintes selecionados dentre o gruopo que consiste em halo, fenil ou naftil, heterociclil, hidroxi, C1-C7-alcoxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquil)- amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil-sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfoni- lamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiloxi, C1-C7- alcanoiloxi, nitro, carboxil, C1-C7-alcoxi-carbonil, fenil- ou naftil-C1-C7- alcoxicarbonil, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fe- nil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-Ci-C7-alquil-)sulfamoil and ciano.
10. Composto da fórmula I de acordo com qualquer umas das reivindicações anteriores, em que R5 é tetrahidropiranila que é não substitu- ída ou substituída pó um a três substituintes selecionados dentre o grupo que consistem em, halo, fenil ou naftil, heterociclil, hidroxi, C1-C7-alcoxi, ami- no, mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquil- sulfonilamino, fenil- ou naptilsulfonilamino, fenil- ou naftil-CrC7- alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiloxi, C1-C7-alcanoiloxi, nitro, carboxil, C1- C7-alcoxi-carbonil, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonil, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil- )carbamoil, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil-, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil-)sulfamoil and ciano.
11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que X é CH2.
12. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que I é -S(O)2-.
13. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que I é -C(O)O-.
14. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Ar é fenila, naftila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, quino- linila, preferivelmente fenila ou indolila, em que cada um é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, um até três, substituintes selecio- nados dentre o grupo que consiste em - Um substituinte da fórmula-(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(I)s-(C0-C7-alquileno)-H em que C0-alquileno significa que a liga- ção está presente em vex se auquileno ligado, r e s, cada um independen- temente do outro, são 0 ou 1 e cada um de X e I, if presente e independen- temente um do outro, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; - NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidrogênio ou não substituído ou substituído alquil as defined below, especialmente selected from: C1-C7-alquil, ou é fenil, naftil, fenil- ou naftil-Cr Cy-alquil, and halo-C1-C7-alquil; onde o dito substituinte -(C0-C7-alquileno)- (X)r-(C1-C7-alquileno)-(l)s-(Co-G7-alquileno)-H é preferivelmente hidroxi-Cr C7-alquil, C1-C7-alcoxi-Ci -C7-alquil, C1 -C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquil, C1-C7-alcanoiloxi-C1-C7-alquil, amino-C1-C7-alquil, (N-) mono- ou (N,N-) di- (C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7- alquil, mono-(naftil- ou fenil)-amino-C1-C7-alquii, mono-(naftil- ou fenil-C1-C7- alquil)-amino-C1-C7-alquil, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquil, C1-C7-alquil-0- CO-NH-C1-C7-alquil, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquil, C1-C7-alquil-NH- CO-NH-C1-C7-alquil, C1-C7alquil-NH-SO^NH-C1-C7alquilC1-C7alcoxi, hi- droxi-C1-C7-alcoxi, C1-C7-alcoxi-CrC7alcoxi, C1-C7-alcanoiloxi, mono- ou di- (C1-C7alquilamino, mono- di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, N-mono- C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilamino, C1-C7-alcanoilamino,C1-C7- alquilsulfonilamino, C1-C7-alcoxi-carbonil, halo-C1-C7-alcoxicarbonil, hidroxi- C1-C7-aicoxicarbonil, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxicarbonil, amino-C1-C7- alcoxicarbonil,(N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonil, C1-C7- alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonil, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonil, N-C1-C7-alcoxi-C1-C7-alquilcarbamoil and N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminossulfonila.
15. Composto da fórmula I de acordo com qualquer umas das reivindicações anteriores, tendo a fórmula IA, <formula>formula see original document page 83</formula> em que R1, R21 R3, R4, R5, X, I e Ar são como definidas em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de acordo com qualquer uma das reivindicações, tendo a fórmula 1B qualquer uma das reivindicações anteriores, tendo a fór- mula IB, <formula>formula see original document page 84</formula> A fórmula IC, <formula>formula see original document page 84</formula> ou a fórmulalD, <formula>formula see original document page 84</formula> em que R1, R2, R3, R4, R5, X, I e Ar são como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
17. Composto da fórmula I, ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para uso no tratamento diagnótico ou terapêutico de um animal de sangue quen- te.
18. Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para uso como definido na reivindicação 17 no tratamento de uma doen- ça/distúrbio que depende da atividade da renina.
19. Uso of Composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações an- teriores 1 a 17 para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma disease que depende da atividade da renina.
20. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 17 para o tratamento de uma doença que depende da ativida- de da renina.
21. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e pelo menos um veículo farmacêu- ticamente aceitável.
22. Método de tratamento de uma doença que depende da ativi- dade de renina, compreendendo a administração a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17.
23. Processo para a fabricação de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: i) a reação de an ácido da fórmula II, <formula>formula see original document page 85</formula> em que R1, R2, R3, X, e Ar são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo de proteção, com difenilfósforo azida, na presença de uma base, um trialquilsilil etanol inferior para dar o composto amino protegido correspondente da fórmula III, <formula>formula see original document page 86</formula> em que R1, R2, R3, X, Ar e PG são como definidos para um composto da fórmula Il e Alqu é Ci-4-alquila; ii) a remoção subseqüente do grupo trialquilsililetóxi inferior para dar um composto amino da fórmula IV, <formula>formula see original document page 86</formula> em que R1, R2, R3, X, Ar e PG são como definidos para o composto da fór- mula II; iii) a reação de um composto da fórmula (IV) com um composto da fórmula V, R5-I-Z (V) em que R5 e I têm os significados dados para um composto da formula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e Z é um grupo de saída para obter um composto da fórmula Vl <formula>formula see original document page 86</formula> em que R1, R2, R3, R5, X, I, Ar e PG são como definidos para um composto da fórmula Il ou V, respectivamente, e iv) a remoção do grupo de proteção PG para obter um composto correspondente da fórmula I em que R1, R21 R31 R5, X, I e Ar são como defi- nidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.
24. Processo para a fabricação de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 é hidroxi, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: i) a oxidação de um composto da fórmula VIII, <formula>formula see original document page 87</formula> em que R3, R4, R5, I são como definidos para um composto da fórmula I em qualquer uma das reivindicações anteriores e PG é um grupo de proteção, para obter um composto da fórmula IX <formula>formula see original document page 87</formula> em que R3, R4, R5, I e PG são como definidos para um composto da formula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e PG é um grupo de proteção; ii) a reação de um composto da formula IX com um reagente de metal da fórmula X, <formula>formula see original document page 87</formula> em que R1, Ar e X como definidos para um composto da formula I em qual- quer ma das reivindicações 1 a 17 e Hal é halo, para obter, mediante a re- moção do grupo de proteção PG, o composto correspondente da fórmula I, em que R1, R3, R5, X, I e Ar são como definidos em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 17.
25. Processo de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em que se desejado, subseqüente a qualquer um ou mais dos processos menciona- dos - a conversão de um composto da formula I obtenível ou uma forma protegida do mesmoem um composto da fórmula I diferente; - a conversão de um sal de um composto obtenível da fórmula I em um composto livre ou um sal diferente; - a conversão de um, composto livre obtenível de fórmula I em um sal do mesmo; e/ou - a separaçãos de uma mistura obtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômeros individuaiss;
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25 onde em qualquer um dos materiais de partida, além do grupo prote- tor específico PG, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção são removidos em um estágio apropriado a fim de obter o composto da fórmula I correspondente, ou um sal do mesmo.
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