ES2900201T3 - Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo - Google Patents
Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2900201T3 ES2900201T3 ES18731490T ES18731490T ES2900201T3 ES 2900201 T3 ES2900201 T3 ES 2900201T3 ES 18731490 T ES18731490 T ES 18731490T ES 18731490 T ES18731490 T ES 18731490T ES 2900201 T3 ES2900201 T3 ES 2900201T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvate
- salt
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 title claims description 39
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 title claims description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 22
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 164
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 156
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-N [(3r)-3-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl] hydrogen sulfate Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCOS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 XGIYOABXZNJOHV-APIYUPOTSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- -1 inorganic base salts Chemical class 0.000 description 29
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 7
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTNANFDSJRRZRJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(C)=C21 ZTNANFDSJRRZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutylamine Chemical group CCCCN(C)C DJEQZVQFEPKLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000003956 methylamines Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ORSUTASIQKBEFU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylbutan-1-amine Chemical group CCCCN(CC)CC ORSUTASIQKBEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJIRBKSBSKOOLV-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylbutan-1-amine Chemical group CCCCN(CCC)CCC VJIRBKSBSKOOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MAAQGZFMFXQVOG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutan-1-amine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(CCCN)C1=CC=CC=C1 MAAQGZFMFXQVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium(ii) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ru+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIOZZBNFRIZETM-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-carbonoperoxoylbenzoic acid;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O PIOZZBNFRIZETM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical group CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n- CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n- OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6); que comprende: (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo **(Ver fórmula)** en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo **(Ver fórmula)** en donde R1 es como se definió anteriormente, y (b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo
Campo de la invención
La invención se refiere a un proceso para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo y a productos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo de valor farmacéutico potencial como agonista de FXR altamente potente. Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de trastornos hepáticos y gastrointestinales, tal como cirrosis biliar primaria (PBC), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipertensión portal, etc.
Hasta ahora, el ácido obeticólico y sus derivados se han obtenido principalmente a partir de ácido quenodesoxicólico como material de partida en síntesis de múltiples etapas.
La preparación de ácido obeticólico se dio a conocer por primera vez en el documento EP 1392714 B1, donde el rendimiento total del ácido quenodesoxicólico fue de solo un 3,1 %.
Acido quenodesoxicolico
c o o e co co Otro enfoque para obtener ácido obeticólico se dio a conocer en el documento EP 1888614 B1. En este caso, el compuesto se obtuvo con un rendimiento total de un 25 % después de nueve etapas de síntesis.
También se dio a conocer un enfoque similar para la síntesis de ácido obeticólico en el documento CN 105399793 A. En este caso, el producto intermedio común ácido 3a -hidroxi-6-etiNden-7-ceto-5p-colánico se sometió en primer lugar a reducción del grupo 7-ceto seguido de reducción del grupo etileno en la posición 6.
El ácido quenodesoxicólico es el material de partida en todos estos procesos. Sin embargo, este compuesto es costoso, dado que se obtiene a partir de ácido cólico en una síntesis de cinco etapas, como se da a conocer en el documento EP 0424232 B1. Adicionalmente, el ácido cólico se obtiene de las vísceras de animales sacrificados y, por lo tanto, su disponibilidad está limitada por la cantidad de material de partida que puede obtenerse de las plantas de sacrificio industriales. Dado que la incidencia de enfermedades hepáticas está aumentando, el suministro de suficiente materia prima para la fabricación de los fármacos necesarios podría convertirse en un problema.
Además, el uso de ácidos biliares derivados de animales significa que existe la posibilidad de la contaminación del material con agentes infecciosos presentes en las vísceras, tales como priones, virus y otras toxinas, que podrían contaminar potencialmente el ácido obeticólico y hace necesario tomar controles más estrictos del ganado vacuno y las plantas de sacrificio y de la síntesis.
Por estas razones, y debido a que existen nuevos derivados de ácidos biliares que son más difíciles de obtener mediante los métodos conocidos (tales como INT-767 o ECDCOH), existe la necesidad de otros materiales de partida diferentes del ácido quenodesoxicólico, preferiblemente materiales de partida de origen vegetal. Estos materiales de partida deben proporcionar síntesis mejoradas y más versátiles que permitan la preparación de ácido obeticólico, pero también otros derivados potencialmente terapéuticos tales como INT-767 o ECDCOH.
A través de la mayoría de los procesos publicados se comienza a partir de ácido quenodesoxicólico, recientemente se ha publicado una serie de patentes: WO 2016/079517, WO 2016/079518, WO 2016/079519 y WO 2016/079520, con respecto a la síntesis de ácido obeticólico a partir de fuentes naturales tales como ergosterol o estigmasterol de origen vegetal o ácido desoxicólico de origen animal. En particular, el siguiente proceso se da a conocer en estas solicitudes de patente:
Ergosterol
4-5 eta as
El ergosterol y el estigmasterol son materiales de partida caros porque es necesario un proceso previo de separación del resto de fitoesteroles presentes en los aceites vegetales. Además de este coste inicial, la síntesis anterior requiere muchas etapas para obtener ácido obeticólico. La apertura del anillo epoxi da lugar al isómero 6p,7a y, por lo tanto, se necesitan etapas adicionales para epimerizar el carbono en la posición 6 para obtener ácido obeticólico.
Por lo tanto, es necesario desarrollar un nuevo proceso para obtener ácido obeticólico y derivados del mismo, así como productos intermedios clave en la síntesis de estos compuestos que superen todos o parte de los problemas asociados con los procesos conocidos que pertenecen al estado de la técnica.
Sumario de la invención
La invención afronta el problema de proporcionar un nuevo proceso para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo que no requiera el uso de ácido quenodesoxicólico, u otros compuestos obtenidos de fuentes animales, como material de partida. En particular, los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula (II) pueden usarse eficientemente como productos intermedios en la síntesis de ácido obeticólico y compuestos relacionados. Estos compuestos pueden obtenerse a partir de 3-ceto-bisnorcolenol
El 3-ceto-bisnorcolenol es una materia prima de origen vegetal muy adecuada para obtener ácido obeticólico y otros
derivados de ácidos biliares, especialmente aquellos con modificaciones en la cadena lateral, tales como INT-767 o ECDCOH.
El 3-ceto-bisnorcolenol se obtiene mediante fermentación directa de fitoesteroles obtenidos a partir de aceites vegetales desodorizados, donde la purificación antes de la etapa de fermentación no es necesaria y, por lo tanto, constituye una materia prima muy barata.
Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR,-(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSOaR, y -(CH2)n-OSiRa; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Compuestos de fórmula (II), y sales o solvatos de los mismos, son productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula (I) como se define en el presente documento, tal como ácido obeticólico.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR,-(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6);
que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Illa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (IIIa) mencionados anteriormente, sales o solvatos de los mismos, así como a compuestos de fórmula (VI) y (VII) dados a conocer a continuación en el presente documento, sales o solvatos de los mismos, que son productos intermedios útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (II).
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Esquema con procesos para preparar compuestos de fórmula (I) según la invención.
Descripción detallada de la invención
El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
El término “alquilo” se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 (“alquilo C i-Ca”), preferiblemente de 1 a 3 (“alquilo C1-C3”), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo, hexilo. Preferiblemente, es metilo o etilo.
El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene de 1 a 6 (“haloalquilo C-rCa”), preferiblemente de 1 a 3 (“haloalquilo C1-C3”), átomos de carbono en donde al menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, CF3, CCl3, CHF2, CF2CF3. Preferentemente, haloalquilo se refiere a -CF3.
El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10, preferiblemente 6 o 10 átomos de carbono, que comprende 1 o 2 núcleos aromáticos fusionados entre sí. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo, etc. Preferiblemente, es fenilo.
El término “aril(C6-C1ü)alquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con un grupo arilo como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc. Preferiblemente, es bencilo.
El término “cicloalquilo C3-C7” se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene de 3 a 7, preferiblemente de 3 a 6 (“cicloalquilo C3-C6”) átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término “heterocidilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 10, preferiblemente de 5 a 7, átomos de anillo que contienen uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O, y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 3 a 10, preferiblemente de 5 a 7, átomos de anillo que contienen uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.
Como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales mencionados anteriormente. Por lo tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden sustituirse en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo, y en sentido no limitativo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 a 10 miembros, halógeno, -CN, NO2, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(RH), -OC(O)Ri; en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, RH y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 a 10 miembros y trifluorometilo. La invención también proporciona “sales” de los compuestos descritos en la presente descripción. A modo de ilustración, dichas sales pueden ser sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto ácido por medio de procesos químicos convencionales conocidos en la técnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de ácido libre de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos ilustrativos de sales de adición de base incluyen sales de base inorgánica tales como, por ejemplo, sales de amonio y sales de base orgánica tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, W,W-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Ejemplos ilustrativos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio. En una realización particular, la sal es una sal metálica, tal como sal de sodio.
Debe entenderse que el término “solvato” según esta invención significa cualquier forma del compuesto que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida al mismo a través de enlaces no covalentes. Ejemplos de solvato incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolatos.
El término “disolvente orgánico” incluye, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, ciclohexano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno), ésteres (por ejemplo, EtOAc), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), amidas (por ejemplo, DMF, DMA), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), sulfóxidos (DMSO) y mezclas de los mismos.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un proceso (proceso de la invención) para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR,-(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6);
que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Opcionalmente, este proceso puede comprender además convertir R1 en un grupo R1 diferente después de la etapa (a) y/o después de la etapa (b).
En una realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R; en donde n se selecciona de 0, 1, 2 y 3, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6). Preferiblemente, n se selecciona de 0, 1 y 2.
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR, en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6). Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6. Aún más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, -CH(COOH)2, -CH(COOMe)2, -CH(COOEt)2, -CH2-COOH, -CH2-COOMe y -CH2-COOEt.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es ácido obeticólico, INT-767 o ECDCOH, o una sal o solvato del mismo. Preferiblemente, es ácido obeticólico o una sal o solvato del mismo.
De manera importante, los compuestos de fórmula (II) son productos intermedios muy versátiles para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo. Dependiendo de las condiciones de reacción de la etapa (a), puede controlarse la estereoquímica del átomo de carbono en la posición 6. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (IIIa) pueden obtenerse directamente a partir de compuestos de fórmula (II), proporcionando así una síntesis muy sencilla de ácido obeticólico y compuestos relacionados, sin la necesidad de reacciones de epimerización. Alternativamente, si se desea, los compuestos de fórmula (IIIb) también pueden obtenerse selectivamente a partir de compuestos de fórmula (II). Estos compuestos también pueden convertirse en ácido obeticólico y compuestos relacionados o pueden usarse como productos intermedios en la síntesis de los epímeros correspondientes en la posición 6.
En la etapa (a), un compuesto de fórmula (II) se convierte en un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) o una mezcla de los mismos, por ejemplo, mediante una reacción de tipo hidrogenación. En una realización, esta reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Catalizadores adecuados incluyen Pd/C, Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3,
Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pt/C, PVAI2O3, PtO2 y Ra-Ni. El catalizador puede estar presente en una cantidad entre 2 y 20 % en peso, preferiblemente entre 5 y 10 % en peso, con respecto a la cantidad de compuesto de fórmula (II). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un éster (por ejemplo, EtOAc), una amida (por ejemplo, DMF, DMA), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), y mezclas de los mismos. Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como una amina, incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias tales como metil-, etil-, propil- o butilamina, dimetil-, dietil-, dipropil- o dibutilamina, trimetil-, trietil-, tripropil- o tributilamina, DIPEA, piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, 2,3,5-trimetilpiridina, 2,6-ditertbutil-4-metilpiridina, quinaldina, 2,4-dimetilquinolina, y mezclas de los mismos; y/o en presencia de una fosfina, tal como PPh3 o una trialquil(C1-6)fosfina.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de H2, preferiblemente a una presión entre 1 y 5 atm o entre 1 y 3 atm, más preferiblemente a una presión de aproximadamente 1 atm. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -50 °C y 100 °C, preferiblemente -20 °C y 90 °C, más preferiblemente entre -10 °C y 90 °C. Fuentes de hidrógeno incluyen H2, ácido fórmico o una sal del mismo, y ciclohexeno.
En una realización particular, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, Pd/CaCO3, Pd/AhO3, Pd/BaCO3, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pt/C, Pt/AhO3, PtO2 o Ra-Ni y un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un éster (por ejemplo, EtOAc), una amida (por ejemplo, DMF, DMA), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o mezclas de los mismos, a una temperatura entre -50 °C y 100 °C, preferiblemente -20 °C y 90 °C, más preferiblemente entre -10 °C y 90 °C.
En una realización particular, una mezcla de un compuesto de fórmula (IIIa) y un compuesto de fórmula (IIIb), o sales 0 solvatos de los mismos, se obtiene que se separa en esta etapa o en cualquier etapa adicional de la síntesis.
Dependiendo de las condiciones de reacción usadas en la etapa (a), puede obtenerse selectivamente un compuesto de fórmula (IIIa) o un compuesto de fórmula (IIIb). El término “selectivamente” en relación con la obtención de un compuesto de fórmula (IIIa) o de fórmula (IIIb) según la presente invención significa que se obtiene una relación del isómero deseado con respecto al otro isómero de al menos 80:20, preferiblemente al menos 90:10, más preferiblemente al menos 92:8, incluso más preferiblemente al menos 94:6.
En una realización, un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, se obtiene selectivamente después de la etapa (a). En ese caso, el proceso de la invención comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, y
(b) reducción de un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Los inventores han encontrado que un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, puede obtenerse selectivamente en la etapa (a) cuando la reacción se lleva a cabo usando Pd/C, Pt/C o PtO2 como catalizador y una base. Bases adecuadas incluyen bases de tipo piridina, tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, 2,3,5-trimetilpiridina, 2,6-ditertbutil-4-metilpiridina, quinaldina, 2,4-dimetilquinolina, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la base se selecciona de piridina y DMAP; más preferiblemente, es DMAP.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, un disolvente orgánico y una base. En una realización, el disolvente orgánico se selecciona de un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un éster (por ejemplo, EtOAc), una amida (por ejemplo, DMF, DMA), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol) un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o mezclas de los mismos; preferiblemente, se selecciona de un éter, un alcohol, y mezclas de los mismos. Esta reacción puede llevarse a cabo a una presión de hidrógeno entre 1 y 5 atm o entre 1 y 3 atm, más preferiblemente a una presión de aproximadamente 1 atm. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20 °C y 80 °C, preferiblemente entre 0 °C y 60 °C.
En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, DMAP o piridina, y un disolvente orgánico. Más preferiblemente, en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, DMAP o piridina, y un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol) o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0 °C y 60 °C.
Después de la preparación de un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, puede convertirse adicionalmente en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, mediante reducción del grupo 3-ceto
(etapa (b)).
La reacción de reducción del grupo 3-ceto a un grupo hidroxilo puede llevarse a cabo por medios convencionales conocidos por el experto (por ejemplo, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5a ed., págs. 1197-1203). En una realización, el grupo ceto se reduce en presencia de un hidruro metálico, o sodio y un alcohol, o un borano, o un silano y una base. Preferiblemente, la reducción se realiza en presencia de un hidruro metálico (por ejemplo, LiAlH4, Líb H4, LiBHEt3, NaBH4, NaBH(OAc)3, LiAlH(OtBu)3, selectrida, Ca(BH4)2), o en presencia de Na y un alcohol (por ejemplo, un alcohol alifático C1-C6 tal como MeOH, EtOH, nPrOH, iPrOH, nBuOH, sBuOH o tBuOH). En una realización particular, la reducción se lleva a cabo en presencia de un hidruro metálico, preferiblemente NaBH4, LiAlH(OtBu)3, o LiBH4, y opcionalmente una base, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, CsOH).
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico, o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 20 °C y 100 °C.
Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo en presencia de NaBH4. En una realización, la reducción se lleva a cabo en presencia de NaBH4, NaOH y agua. En otra realización, la reducción se lleva a cabo en presencia de NaBH4 o LiAlH(OtBu)3 y un disolvente orgánico, tal como THF.
En otra realización, un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, se obtiene selectivamente después de la etapa (a). En ese caso, el proceso de la invención comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Los inventores han encontrado que un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, puede obtenerse selectivamente en la etapa (a) cuando la reacción se lleva a cabo usando Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3, Pd/C, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4 como catalizador. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de una fosfina, tal como PPh3 o una trialquil(C1-6)fosfina. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3 o Pd/C, se lleva a cabo preferiblemente en ausencia de una base. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una fosfina, tal como PPh3 o una trialquil(C1-6)fosfina y una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, Me3N, Et3N, DIPEA) o una base inorgánica (por ejemplo, A^O3). En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3 o Pd/C y un disolvente orgánico. En otra realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, una fosfina, preferiblemente PPh3, y una base, preferiblemente Me3N, Et3N o DIPEA. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCO3 y un disolvente orgánico, preferiblemente DMF. Esta reacción puede llevarse a cabo a una presión de hidrógeno entre 1 y 5 atm o entre 1 y 3 atm, más preferiblemente a una presión de aproximadamente 1 atm. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20 °C y 100 °C, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
En una realización, conversión de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, comprende:
- oxidación de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente,
- epimerización de un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (V) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, y
- reducción de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, a un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
La oxidación de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, a un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, puede llevarse a cabo como se describe en el documento WO 2016/079517 o por cualquier medio convencional conocido por el experto (por ejemplo, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5a ed., págs. 1514-1517). En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante. Agentes oxidantes adecuados incluyen K2Cr2O7, KMnO4 , MnO2, CrO3 , RuO4, NaClO, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, TEMPO, reactivo de Dess-Martin, reactivo de Jones, reactivo de Collins y similares. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico, o mezclas de los mismos y se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 0 ° C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 0 ° C y 40 °C.
La epimerización de un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, puede llevarse a cabo como se describe en los documentos EP 1888614 B1, WO 2016/079517 o por cualquier otro medio convencional conocido por la persona experta. En una realización, la epimerización se lleva a cabo mediante tratamiento térmico o mediante tratamiento con una base. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico.
En una realización particular, la epimerización se lleva a cabo mediante tratamiento térmico, preferiblemente a una temperatura entre 50 y 120 °C, más preferiblemente entre 80 y 110 °C.
En otra realización, la epimerización se lleva a cabo en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, CsOH) y alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, NaOnBu, NaOtBu, KOMe, KOEt, KOiPr, KOnBu, KOtBu). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un alcohol, preferiblemente un alcohol alifático C1-C6. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 40 °C.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reducción de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, a un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, son como se definieron anteriormente para la reducción de un compuesto de fórmula (IIIa) a un compuesto de fórmula (I).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (II), sales o solvatos de los mismos, mediante un proceso que comprende la epoxidación de un compuesto (VI) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente.
En una realización, la reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de un ácido peroxicarboxílico, peróxido
de hidrógeno u oxona, preferiblemente un ácido peroxicarboxílico tal como mCPBA, ácido benzoico, ácido monoperftálico, o MMPP. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 40 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de mCPBA y un disolvente halogenado, tales como cloroformo o diclorometano.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (VI), sales o solvatos de los mismos, mediante un proceso que comprende la isomerización de un compuesto (VII) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente.
En una realización, la isomerización se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como Pd, Ni, Pt, Rh o Ru, preferiblemente un catalizador basado en Pd. Catalizadores adecuados incluyen Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, P(PPha)4, Pd(O2CCFa)2, Pd(CH3CN)2(PPh3)2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(alil)2Cl2, [Pd(alil)Cl]2, Rh/C, RhCl(PPh3)3, Ru/C, RuCl2(PPh3)3, [Ni(alil)Br]2. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, y se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, más preferiblemente entre 20 °C y 100 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/C y un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol; preferiblemente en presencia de Pd/C, AcONa, ciclohexeno y etanol.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (VII), sales o solvatos de los mismos, a partir de compuestos de fórmula (I), sales o solvatos de los mismos
en donde R1 es como se definió anteriormente y R2 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo (C1-6), COR' y SiR'3, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (VII), sales o solvatos de los mismos, mediante un proceso que comprende:
- formilación de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, y
- mutilación seguida de deshidratación de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.
La reacción de formilación puede llevarse a cabo usando la reacción de Vilsmeier, en presencia de una formamida N,N-disustituida, tales como DMF o N-metilformanilida, y un reactivo de cloruro, tal como POCl3, fosgeno, o cloruro cianúrico. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una formamida N,N-disustituida y un reactivo de cloruro, más preferiblemente en presencia de DMF y POCl3. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 30 °C.
La metilación de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal o solvato del mismo, puede llevarse a cabo por reacción con MeMgCl, MeMgBr o MeLi, preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 30 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de MeMgCl y un éter a una temperatura entre -20 °C y 30 °C.
Después de la reacción de metilación, la deshidratación del compuesto resultante puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un ácido o una base. Ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2, AlCl3 y BF3. Bases adecuadas incluyen por ejemplo, hidruros de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, tal como HCI. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 60 °C.
También pueden prepararse compuestos de fórmula (VII), sales o solvatos de los mismos, mediante reacción de tipo Mannich de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, seguido de la eliminación de la amina resultante para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.
La reacción de Mannich puede llevarse a cabo en presencia de acetaldehído y una amina primaria o secundaria, tales como fenil-, metil-, etil-, propil- o butilamina, difenil-, dimetil-, dietil-, dipropil- o dibutilamina, metilfenilamina o etilfenilamina. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 100 °C.
Después de la reacción de Mannich, la eliminación de la amina resultante puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un ácido. Ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2, AlCl3 y BF3.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (IX), sales o solvatos de los mismos, a partir de un compuesto (X) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente.
Esta reacción puede llevarse a cabo por medio de procesos bien conocidos para la síntesis de éter de enol o ésteres de enol. En una realización, compuestos de fórmula (IX) en donde R2 es alquilo C1-6 se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un ortoformiato de trialquilo en presencia de un ácido. Ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico,
ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2, AlCh y BF3. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 10 °C y 90 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de metilo o etilo, pTsOH y un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol, tales como MeOH o EtOH.
En otra realización, compuestos de fórmula (IX) en donde R2 es SiR'3 se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula R'3SiZ, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6, y Z es halógeno o triflato, en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen bases de litio tales como por ejemplo, BuLi, LDA y HMDSLi. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente.
En otra realización, compuestos de fórmula (IX) en donde R2 es Ac, se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (X) con acetato de isopropenilo, o anhídrido acético o un haluro de acetilo, en presencia de un ácido o una base. Ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico, ácido perclórico, pTsOH y ácido sulfónico. Bases adecuadas incluyen piridina, DMAP, Me3N, Et3N y DIPEA. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico y puede llevarse a cabo a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 40 °C y 120 °C.
En una realización, el proceso de la invención comprende convertir R1 en un grupo R1 diferente en cualquier etapa de la síntesis. Los métodos para convertir un grupo R1 en un grupo R1 diferente según la invención son familiares para los expertos en la técnica.
Por ejemplo, cuando R1 es -(CH2)n-OH, puede convertirse en un grupo -(CH2)n-OR, -o un (CH2)n-halógeno, o un -(CH2)n-OCOR, o un -(CH2)n-OCOOR, o un -(CH2)n-OSO2R, o un -(CH2)n-OSO3R, o un -(CH2)n-OSiR3 por métodos bien conocidos. Por ejemplo, por reacción con una fuente de halógeno, con un éster o haluro de acilo, con un anhídrido, con un halosulfonato, o con ácido clorosulfúrico o un éster de ácido clorosulfúrico, o con un halosilano, respectivamente.
Cuando R1 es -(CH2)n-OH, puede convertirse en el grupo ácido o éster correspondiente por oxidación y opcionalmente esterificación.
Cuando R1 es (CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, o -(CH2)n-OSiR3, puede convertirse en un grupo -(CH2)n-CH(COOR)2 por reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino, preferiblemente NaH, y un disolvente orgánico, preferiblemente un éter, tales como Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 °C y 100 °C, preferiblemente entre 20 °C y 100 °C, más preferiblemente entre 40 °C y 80 °C.
Cuando R1 es -(CH2)n-CH(COOR)2 puede convertirse en un grupo -(CH2)n-CH2-COOH por, si es necesario, la hidrólisis de los grupos ésteres (es decir, si R no es H) para obtener un grupo -(CH2)n-CH(COOH)2, y descarboxilación. La hidrólisis de los grupos éster puede llevarse a cabo en presencia de agua y un ácido o una base. Ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico y ácido succínico, preferiblemente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. Bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinos, tales como NaOEt, NaOMe, NaOtBu, KOEt, KOMe, KOtBu, NaOH, LiOH, KOH, CsOH, preferiblemente NaOH, KOH y NaOMe, más preferiblemente NaOH. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 40 °C y 100 °C, más preferiblemente entre 80 °C y 100 °C. La reacción de descarboxilación puede llevarse a cabo bajo tratamiento térmico, preferiblemente a una temperatura entre 60 °C y 150 °C. En una realización, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo en xileno, tolueno, piridina o agua. En una realización particular, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo a una temperatura entre 60 °C y 150 °C, y más particularmente bajo reflujo, en xileno o tolueno. En otra realización, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo a una temperatura entre 60 °C y 150 °C, y más particularmente bajo reflujo, en piridina o agua.
Cuando R1 es -(CH2)n-COOH, puede convertirse en la amida, éster o alcohol correspondiente por reducción, o por esterificación, o por tratamiento con una amina, respectivamente.
En una realización particular, la invención se refiere a un proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR, - OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),
para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende o bien:
A. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH2-COOH o -CH2-COOR, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
- hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH2-COOR, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH2-COOH, y - reducción del grupo cetona,
en donde la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la hidrólisis del grupo éster, o después de la hidrólisis del grupo éster; o bien
B. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH(COOH)2 o -CH(COOR)2, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
- hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH(COOR)2, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOH)2, - reacción de descarboxilación, y
- reducción del grupo cetona,
en donde la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación; o bien
C. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, se selecciona de -OH, halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
- si R1' es -OH, conversión en un compuesto en el que R1' se selecciona de halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),
- reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2, - hidrólisis de los grupos éster,
- reacción de descarboxilación, y
- reducción del grupo cetona,
en donde la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la conversión de -OH en halógeno, -OCOR, o -OSO2R, o antes de la reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2, o antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación.
En una realización particular, la invención se refiere a un proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR y -OSO2R, en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende:
- reducción del grupo cetona,
- reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2, - hidrólisis de los grupos éster, y
- reacción de descarboxilación.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la epoxidación de un compuesto (VI') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (II'), o una sal o solvato del mismo.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la isomerización de un compuesto (VI') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (VI'), o una sal o solvato del mismo.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la formilación de un compuesto (IX') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (VIII'), o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, y R2 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo (C1-6) y SiR'3, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6; y metilación seguida de deshidratación de un compuesto de fórmula (VIII'), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII'), o una sal o solvato del mismo.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la formación de éter de enol de un compuesto (X') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (X') es 3-ceto-bisnorcolenol.
Las condiciones de reacción adecuadas y preferidas para cada una de las etapas para el proceso de preparación de ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, son como se definieron anteriormente para el proceso de la invención. La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6). Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6).
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Illa) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3 ; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6);
con la condición de que R1 no sea -COOH o -CH2-COOMe.
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6); más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6); con la condición de que R1 no sea -CH2-COOMe.
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR'; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 y R' se selecciona de H y alquilo C2-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (Mía) se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal o solvato del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (VI) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3 ; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6). Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6).
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (VI) se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal o solvato del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (VII) o una sal o solvato del mismo
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3 ; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6). Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6).
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (VII) se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal o solvato del mismo.
Debe entenderse que el alcance de la presente divulgación incluye todas las combinaciones posibles de realizaciones dadas a conocer en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de ácido obeticólico a partir de 3-ceto-bisnorcolenol
Preparación de compuesto 1
Se añadió 3-ceto-bisnorcolenol (100 g, 0,302 mol) a una disolución de 200 ml de DCM, la disolución formada se enfrió a entre 0-5 °C; se añadió entonces Et3N seco (280 ml, 2 mol, 6,66 eq) junto con una cantidad catalítica de DMAP (10 13 % en peso con respecto al esteroide) y Ac2O (66,7 ml, 1 mol, 3,33 eq) a la mezcla de reacción y se agitó a 5-10 °C durante tres horas. La masa de reacción resultante se trató con 200 ml de una disolución 1 M de HCl en agua para retirar el exceso de Ac2O. La fase orgánica resultante se lavó con al menos 4x100 ml de HCl 1 M en agua para retirar el Et3N/DMAP que podía quedar. La fase orgánica final se concentró al vacío y se recristalizó con alcohol isopropílico
para dar 90-93 g del producto final.
1H-RMN: 5,72 (s, 1H, H C4); 4,06 (dd, 10,6 Hz, 3,4 Hz, 1H, HC22); 3,76 (dd, 1H, 10,6 Hz, 7,3 Hz, HC22); 2,45-2,24 (m, 4H); 2,05 (s, 3H, -COCH3), 2,04-1,99 (m, 2H); 1,87-1,79 (m, 2H); 1,76-1,59 (m, 4H); 1,56-1,30 (m, 4H); 1,18 (s, 3H, CH3); 1,23-1,89 (m, 5H); 1,01 (d, 6,6 Hz, 3H, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 2
Se usaron disolventes/reactivos anhidros y atmósfera inerte.
Se disolvió compuesto 1 (47,54 g, 0,127 mol) se disolvió en 190 ml de THF a temperatura ambiente, a esta disolución se añadió EtOH (35 ml), p-TSA (1 g, cantidad catalítica) y ortoformiato de trietilo (63,74 ml, 3 eq). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante aproximadamente 6 h. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla de reacción resultante se diluyó con 200 ml de AcOEt y se lavó dos veces con 200 ml de una disolución 2 M de K2CO3 en agua. La disolución orgánica resultante entonces se secó antes de retirar el disolvente y se obtuvo un residuo sólido (sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente reacción).
1H-RMN: 5,20 (m, 1H, H C6); 5,11 (s, HC4); 4,06 (dd, 10,6 Hz, 3,4 Hz, 1H, HC22); 3,82-3,70 (m, 3, HC22, O-CH2CH3); 2,05 (s, 3H, -COCH3); 2,37-0,93 (m, 19H); 1,30 (t, 3H, -OCH2CH3); 0,97 (s, 3H, CH3); 1,01 (d, 6,6 Hz, 3H, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 3
A una suspensión fría (0-5 °C) formada por el residuo obtenido en el ejemplo anterior y 250 ml de DMF seca se añadió de una vez una disolución formada previa de 16,2 ml de POCl3 en 80 ml de DMF (0,173 mol, 1,05 eq del compuesto 2). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se trató con 200 ml de una disolución 2 M de K2CO3 en agua y 200 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó de nuevo con 100 ml de una disolución 2 M de K2CO3 y 100 ml de agua. La disolución orgánica se secó y se evaporó hasta obtener un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa.
1H-RMN: 10,25 (s, 1H, COH); 6,29 (s, 1H, HC4); 4,07 (m, 1H, HC22), 3,78 (m, 1H, HC22); 2,05 (s, 3H, -COCH3); 2,55 0,78 (m, 20H); 1,08 (s, 3H, CH3); 1,02 (d, 6,6 Hz, 3H, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 4
Se usaron disolventes/reactivos anhidros y atmósfera inerte.
El residuo obtenido en el ejemplo anterior se disolvió en 100 ml de THF y se enfrió a 0-5 °C, se añadió lentamente una disolución 3M de MeMgCl (225 ml, 0,765 mol, 6 eq) y la mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 12 h a ta. La masa de reacción resultante se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató con una adición lenta de 400 ml de una disolución 2 M de HCl en agua. La mezcla de reacción de dos fases resultante se mantuvo bajo agitación durante 3 h y luego se diluyó con DCM y se neutralizó con NaHCO3 hasta que se obtuvo una separación de dos fases limpia. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y finalmente se secó antes de evaporar el disolvente, se obtuvieron 48 g de un residuo sólido.
1H-RMN: 5,82 (s, 1H, H C4); 5,66 (m, 1H, -C=CH-CH3); 3,65 (m, 1H, HC22); 3,39 (m, 1H, HC22); 2,72-2,67 (m, 1H); 2,48-2,30 (m, 2H); 2,08-1,98 (m, 2H); 1,94-1,81 (m, 1H); 1,69 (d, 7 Hz, -C=CH-CH3); 1,77-1,07 (m, 14H); 1,08-1,03 (m, 6H, CH3, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 5
Se preparó una suspensión de compuesto 4 (5,19 g, 14,55 mmol), trihidrato de acetato de sodio (2,57 g, 18,92 mmol), 10 % de Pd/C húmedo (0,655 g) y ciclohexeno (118 |il, cantidad catalítica) en EtOH (85 ml) y se calentó a reflujo. La reacción fue seguida por TLC y 4 h después se añadió más ciclohexeno (118 |il) para completar la reacción. Una vez que se terminó la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con DCM y se lavó con agua. El producto se aisló una vez que se retiró el disolvente. Rendimiento aprox. de un 90 %.
1H-RMN: 5,96 (s, 1H, HC4); 5,91 (s, 1H, HC7); 3,65 (m, 1H, HC22); 3,39 (m, 1H, HC22); 1,24 (t, CH2-CH3); 2,62-0,99 (m, 26H); 0,78 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 6
Se disolvió el compuesto 5 (8,29 g, 23,25 mmol) en 100 ml de DCM a temperatura ambiente, a esta disolución se añadió cloruro de tosilo (6,67 g, 35 mmol) y Et3N (4,87 ml, 35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. Una vez que se terminó la reacción, la fase orgánica se lavó dos veces con HCl 1 M (100 ml) y una vez con NaHCO3 (100 ml) y el disolvente se evaporó hasta que se obtuvo un
residuo. El producto se purificó por columna cromatográfica de gel de sílice. Rendimiento de un 90 %.
1H-RMN: 7,81-7,75 (m, 2H, OTs); 7,37-7,31 (m, 2H, OTs); 5,93-5,88 (m, 2H, HC4, HC7); 4-3,93 (m, 1H, HC22); 3,83 3,76 (m, 1H, HC22); 2,45 (s, 3H, CHs-OTs); 2,62-0,95 (m, 31H); 0,72 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 7
Se añadió el compuesto 6 a una disolución de ácido metacloroperbenzoico (1,8 eq.) y CHCh (10 vol) a 0/5 °C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 h. La masa de reacción resultante se trató con sulfito de sodio al 20 % (5 vol) y DCM (10 vol). La fase orgánica resultante se extrajo con bicarbonato de sodio saturado, NaCl acuoso y finalmente agua. La fase orgánica final se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para producir un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98,47 %.
1H-RMN (500 MHz, CDCls) 8 7,77 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,99 (dd, J=9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=9,3, 6,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J=1,0 Hz, 1H), 2,62-2,38 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (dd, J=14,0, 7,4 Hz, 1H), 1,95 1,10 (m, 17H), 1,03 (s, 3H), 0,98 (d, J=6 , 6 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
Preparación de compuesto 8
Se disolvió el compuesto 7 en una mezcla de dioxano/EtOH y después se añadieron DMAP (13 eq) y Pd/C (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 25 h. La suspensión resultante se filtró sobre celita y las aguas madres resultantes se extrajeron con DCM y HCl 2 M. La fase orgánica resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se suspendió en DMF, se añadió Pd/C (10 %), y se cargó H2 a presión atmosférica durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para producir un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt: Heptano 1:2) para dar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,77 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,97 (dd, J=9,2, 3,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=9,2, 6,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,03 (t, J=12 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40-0,7 (m, 22H), 2,43 (s, 3H), 0,98 (d, J=9,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,65 (s, 3H).
Preparación de compuesto 9
Se suspendió NaH en THF y se añadió malonato de dietilo. La disolución resultante se calentó a 20/25 °C, se añadió compuesto 8 y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 18 h, la mezcla se extrajo con agua y EtOAc y la fase orgánica resultante se concentró al vacío para dar un residuo oleoso que no se purificó. Rendimiento cuantificado de un 81 %.
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 84,59-4,08 (m, 4H), 3,77 (t, J=2,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=11,1, 3,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=15,3, 13,4 Hz, 1H), 2,40 (td, J=14,3, 5,1 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,19-1,89 (m, 6 H), 1,74-1,10 (m, 18H), 1,26 (dd, J=14,7, 7,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de compuesto 10
Se suspendió el compuesto 9 en agua y se añadió NaOH (50 %) (1,25 vol), la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y en la reacción caliente se preparó una disolución de NaBH4 (2,2 eq) en agua (2,5 vol) y NaOH (50 %) (1,25 vol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 20/25 °C y se añadió una disolución de HCl 2N (10 vol), después de verificar que el pH era ácido, se añadió AcOEt. La fase orgánica resultante se evaporó al vacío para producir un aceite que no se purificó. Rendimiento cuantificado de un 67 %.
Preparación de ácido obeticólico
El aceite resultante de la reacción anterior se suspendió en xileno y se calentó a 120/140 °C. Después de completar la reacción, la masa de reacción se concentró al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH). Rendimiento de un 88 %. Pureza mediante UPLC (90 %).
-
Alternativamente, el compuesto 8 se obtuvo selectivamente mediante el siguiente proceso.
Se disolvió el compuesto 7 en EtOH y después se añadieron DMAP (9 eq) y Pt/C húmedo (5 %). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 21 h. La suspensión resultante se filtró sobre celita y las aguas madres resultantes se extrajeron con DCM y HCl 2 M. La fase orgánica resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se suspendió en DMF, se añadió Pd/C (5 %), y se cargó H2 a presión atmosférica durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para producir un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt: Heptano 1:2) para dar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95%
Ejemplo 3: Síntesis de isómero p-etilo
Se disolvió el compuesto 7 en DMF, y se añadió Pd/CaCO3 (5 %) (4 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 3 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,77 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H), 3,98 (dd, J=8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,40-0,80 (m, 22H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J=6,7 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H).
Alternativamente, el compuesto 11 se obtuvo selectivamente mediante los siguientes procesos. El compuesto 7 se disolvió en acetonitrilo, y se añadió Pd/BaSO4 (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 4 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
Se disolvió el compuesto 7 en acetonitrilo, y se añadió Pd/A^Oa (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 4 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
Se disolvió el compuesto 7 en una mezcla de dioxano/EtOH (1:1), y Pd/C húmedo (10 %) (0,1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 21 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
Se añadieron ácido fórmico (7 eq) y trietilamina (2,9 eq) a una suspensión de Pd2(dba)3 (0,03 eq) y PPh3 (0,03 eq) en dioxano. A continuación, se añadió compuesto 7 en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95 %.
Ejemplo 4: Síntesis alternativa de compuesto 9
En atmósfera inerte, se preparó una suspensión de NaH al 60 % (7 eq) en THF seco (10 vol), la temperatura se redujo a 0/5 °C y se añadió malonato de dietilo (7 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 20/25 °C durante 30 minutos, se añadió compuesto 6, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas (seguido por TLC). Después de completar la reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica resultante se destiló al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/heptano). Pureza de UPLC: 98 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 5,94 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,25-4,11 (m, 4H), 3,41 (dd, J=11,1,2,5 Hz, 1H), 2,61-2,47 (m, 1H), 2,39 (dd, J=17,5, 4,6 Hz, 1H), 2,27-0,8 (m, 19H), 1,24 (ddd, J=14,8, 7,4, 1,3 Hz, 6H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (dt, J=7,4, 1,2 Hz, 3H), 0,92 (d, J=5,4 Hz, 3H), 0,71 (s, 3H).
Preparación de compuesto 13
Se disolvió el compuesto 12 en 20 vol de diclorometano y ácido metacloroperbenzoico (1,8 eq.) se añadió en porciones. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se añadió a una disolución de carbonato de sodio al 5 % (10 vol). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/heptano). Rendimiento: 80 % (RMN). Epóxido beta: 5-6 %.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 6,23 (s, 1H), 4,37-4,06 (m, 4H), 3,56-3,35 (m, 1H), 3,43 (dd, J=11,1, 3,9 Hz, 1H), 3,10 2,95 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,30 (dd, J=14,1, 7,3 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,06 1,96 (m, 2H), 1,92 (ddd, J=13,3, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 1,84 (dt, J=16,8, 6,9 Hz, 2H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,54-1,12 (m, 12H), 1,05 (s, 3H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,73 (s, 3H).
Preparación de compuesto 9
Se disolvió el compuesto 13 en mezcla de dioxano/EtOH y después se añadieron DMAP (13 eq) y Pd/C (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 72 horas. La suspensión resultante se filtró sobre celita y las aguas madres resultantes se extrajeron con DCM y una disolución acuosa de HCl 2 M (12 vol). La fase orgánica resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se suspendió en DMF, se añadió Pd/C (10%) y se cargó H2 a presión atmosférica durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para producir un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para dar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95 %.
Ejemplo 5: Síntesis de compuesto 10 a partir del compuesto 8
Preparación de compuesto 14
Se suspendió el compuesto 8 en THF y se añadió (tBuO^LiAlH (2 mol/mol) a 0/5 °C, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Después de completar la reacción, se añadió una disolución de HCl 2N (10 vol), una vez verificado el pH del ácido, se añadió AcOEt. La fase orgánica resultante se evaporó al vacío para producir un aceite que no se purificó. Rendimiento cuantificado del 100 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,99 (dd, J=9,2, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=9,2, 6,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,91-1,18 (m, 18H), 0,98 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,91-0,87 (m, 7H), 0,62 (s, 3H).
Preparación de compuesto 10
EtONa se suspendió en EtOH y se añadió malonato de dietilo. La disolución resultante se agitó a 20/25 °C, se añadió compuesto 14 y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 18 h, se añadió una disolución de NaOH acuoso (4M) (2 l/kg) y la mezcla de reacción se calentó a 40/50 °C durante dos horas. Después de completar la reacción, se retiró el etanol y la mezcla de reacción se enfrió a 20/25 °C. Se añadió una disolución de H2SO42N (10 l/kg) y AcOEt (10 l/kg). La fase orgánica resultante se extrajo con Na2CO3 acuoso (10 l/kg) y después con agua (10 l/kg). La fase orgánica resultante se concentró al vacío para dar un residuo sólido del compuesto 10 que no se purificó. Rendimiento cuantificado a un 70 %.
1H-RMN (400 MHz, MeOD) 8 3,65 (s, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,03-1,20 (m, 23H), 0,98 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m, 7H), 0,68 (s, 3H).
Claims (1)
- REIVINDICACIONESUn proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
en dondeR1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6);que comprende:(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se definió anteriormente, y(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.Proceso según la reivindicación 1, que comprende:(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo; y (b) reducción de un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.3. Proceso según la reivindicación 1, que comprende:(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo;(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende:- oxidación de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se define en la reivindicación 1,- epimerización de un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (V) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, y- reducción de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo.4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, y una base, preferiblemente una base de tipo piridina.5. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCOa, Pd/AhOa, Pd/BaCOa, Pd/C, Pd^dba)3 o Pd(PPh3)4.6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además convertir R1 en un grupo R1 diferente después de la etapa (a) y/o después de la etapa (b).7. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, se obtiene mediante un proceso que comprende la epoxidación de un compuesto (VI) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se define en la reivindicación 1.Proceso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (VI), o una sal o solvato del mismo, se obtiene mediante un proceso que comprende isomerización de un compuesto (VII) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se define
Proceso según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo, se obtiene mediante un proceso que comprende:- convertir un compuesto de fórmula (X) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, en un éter de enol de fórmula (IX) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 es como se define en la reivindicación 1 y R2 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-1ü)alquilo (C1-6) y SiR'3, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6,- convertir un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.Proceso según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, se convierte en un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende o bien:A. - formilación de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) o una sal o solvato del mismo
en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 9, y- metilación seguida de deshidratación de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo; o bienB. - reacción de Mannich de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, seguido de eliminación de la amina resultante para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de ácido obeticólico, INT-767 y ECDCOH, o una sal o solvato del mismo
Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR, - OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, y(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende o bien:A. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH2-COOH o -CH2-COOR, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):- hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH2-COOR, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH2-COOH, y- reducción del grupo cetona,en el que la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de hidrólisis del grupo éster, o después de hidrólisis del grupo éster; o bienB. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH(COOH)2 o -CH(COOR)2, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):- hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH(COOR)2, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOH)2,- reacción de descarboxilación, y- reducción del grupo cetona,en el que la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación; o bienC. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, se selecciona de -OH, halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):- si R1' es -OH, conversión en un compuesto en el que R1' se selecciona de halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),- reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en el que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2,- hidrólisis de los grupos éster,- reacción de descarboxilación, y- reducción del grupo cetona,en el que la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la conversión de -OH en halógeno, -OCOR, o -OSO2R, o antes de la reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 , o antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR y -OSO2R, en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
en donde R1' es como se definió anteriormente, y(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende:- reducción del grupo cetona,- reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2,- hidrólisis de los grupos éster, y- reacción de descarboxilación.Un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
en dondeR1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).15. Un compuesto de fórmula (Illa), (VI) o (VII) o una sal o solvato del mismo
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6);con la condición de que R1 no sea -COOH y -CH2-COOMe en el compuesto de fórmula (IIIa).16. Un compuesto según las reivindicaciones 14 o 15 seleccionado del grupo que consiste en
en dondeR1” se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, -CH(COOR)2 y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6, yR1''' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, -CH(COOR)2 y -CH2-COOR'; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 , y R' se selecciona de H y alquilo C2-6,o una sal o solvato del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17382471.5A EP3431486A1 (en) | 2017-07-18 | 2017-07-18 | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
| PCT/EP2018/066778 WO2019015914A1 (en) | 2017-07-18 | 2018-06-22 | METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF OBETICHOLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2900201T3 true ES2900201T3 (es) | 2022-03-16 |
Family
ID=59506219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18731490T Active ES2900201T3 (es) | 2017-07-18 | 2018-06-22 | Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11104702B2 (es) |
| EP (2) | EP3431486A1 (es) |
| JP (1) | JP7286615B2 (es) |
| ES (1) | ES2900201T3 (es) |
| WO (1) | WO2019015914A1 (es) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69025449T2 (de) | 1989-10-17 | 1996-07-11 | Sanofi Sa | Verfahren zur Herstellung von Chenodesoxycholsäuren |
| AU2002308295B2 (en) | 2001-03-12 | 2007-08-23 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as agonists for FXR |
| ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
| KR102526631B1 (ko) | 2014-11-19 | 2023-04-27 | 엔제트피 유케이 리미티드 | 스테로이드 fxr 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6-알킬-7-하이드록시-4-엔-3-온 스테로이드 |
| US10538550B2 (en) | 2014-11-19 | 2020-01-21 | NZP UK Limited | 6.alpha.-alkyl-3,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal FXR modulators |
| TWI688571B (zh) | 2014-11-19 | 2020-03-21 | 英商Ｎｚｐ英國有限公司 | 化合物（四） |
| US10131688B2 (en) | 2014-11-19 | 2018-11-20 | NZP UK Limited | 5.beta.-6-alkyl-7-hydroxy-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal FXR modulators |
| CN105348365A (zh) * | 2014-12-03 | 2016-02-24 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN111116699B (zh) * | 2015-04-28 | 2023-02-28 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 胆酸衍生物及其制备方法和医药用途 |
| TW201704251A (zh) * | 2015-04-29 | 2017-02-01 | 正大天晴藥業集團股份有限公司 | 鵝去氧膽酸衍生物 |
| CN105399793A (zh) | 2015-12-24 | 2016-03-16 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种胆烷酸的制备方法 |
| GB201608777D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Compounds |
| GB201608779D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
-
2017
- 2017-07-18 EP EP17382471.5A patent/EP3431486A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-06-22 JP JP2020502288A patent/JP7286615B2/ja active Active
- 2018-06-22 ES ES18731490T patent/ES2900201T3/es active Active
- 2018-06-22 EP EP18731490.1A patent/EP3655419B1/en active Active
- 2018-06-22 US US16/632,304 patent/US11104702B2/en active Active
- 2018-06-22 WO PCT/EP2018/066778 patent/WO2019015914A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3655419A1 (en) | 2020-05-27 |
| WO2019015914A1 (en) | 2019-01-24 |
| JP7286615B2 (ja) | 2023-06-05 |
| US20200165289A1 (en) | 2020-05-28 |
| EP3431486A1 (en) | 2019-01-23 |
| US11104702B2 (en) | 2021-08-31 |
| EP3655419B1 (en) | 2021-09-01 |
| JP2020527148A (ja) | 2020-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2662500T3 (es) | El uso de esteroides de pregnano y androstano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central | |
| ES2624667T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| ES2717226T3 (es) | Método de producción de beraprost | |
| ES2669052T3 (es) | Método de preparación de acetato de ulipristal y sus intermedios | |
| KR101957937B1 (ko) | 에스테트롤 중간체의 제조 방법 | |
| JP2017516856A (ja) | Ｆｘｂ及びｔｇｒ５／ｇｐｂａｒ１介在性疾患の治療及び／又は予防に使用するためのコラン誘導体 | |
| EP0312867B1 (en) | Billiary acid derivatives, processes for the preparation thereof and phamaceutical compositions containing them | |
| RU2667942C2 (ru) | Соединения, образующие пролекарства | |
| CN105348365A (zh) | 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| ES2900201T3 (es) | Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo | |
| ES2252670T3 (es) | Esteroides con fluoroalquilo en 17a y benzaldoxima en 11beta, procedimiento para su preparacion, formulaciones farmaceuticas que contienen estos esteroides, asi como su utilizacion para la produccion de medicamentos. | |
| ES2540211T3 (es) | Proceso para preparar una amida de un ácido carboxílico pirazólico | |
| ES2881336T3 (es) | Procedimiento y nuevos productos intermedios para la preparación de 11-metilen-esteroides | |
| Ireland et al. | Allylic Rearrangements. XLV. 1 The Reaction of Thionyl Chloride with 4β-Hydroxycholesteryl Benzoate | |
| JP6197868B2 (ja) | ピリダジノン化合物の製造方法 | |
| JP2016014003A (ja) | カレビンａおよびその生物学的に活性な類似体の合成 | |
| JPWO2004000795A1 (ja) | ビニルパーフルオロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法 | |
| JP2010037237A (ja) | カルボン酸エステルの製造方法 | |
| EP2990399A1 (en) | Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate | |
| RU2566368C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНО-16α,17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА | |
| US3155660A (en) | Process for the preparation of 19-nor-delta4, 9-pregnadien-3, 20-dione and intermediaes | |
| JP3228486B2 (ja) | ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 | |
| RU2480476C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА | |
| CN105541779A (zh) | 一种海洋天然产物Haterumadienone的合成方法 | |
| JP2893473B2 (ja) | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 |