ES2900565T3 - Composición líquida para su uso en el tratamiento de reflujo gastroesofágico - Google Patents

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Abstract

Composición (C) líquida que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en los siguientes componentes/sustancias: (a) un gel de Aloe vera; (b) un ácido hialurónico, o una sal del mismo; y (c) una miel, y, opcionalmente, aditivos y/o excipientes de calidad farmacéutica o alimentaria.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición líquida para su uso en el tratamiento de reflujo gastroesofágico
La presente invención se refiere a una composición líquida para su uso en el tratamiento de reflujo gastroesofágico, preferiblemente una composición líquida acuosa. La composición de la presente invención, preferiblemente en forma de una composición líquida acuosa, comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en una combinación de gel de Aloe vera, ácido hialurónico y miel, y, opcionalmente, aditivos y/o excipientes tecnológicos de calidad alimentaria o farmacéutica. La composición de la presente invención, preferiblemente en forma de una composición líquida acuosa, también se refiere a un producto sanitario que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en una combinación de gel de Aloe vera, ácido hialurónico y miel, y, opcionalmente, aditivos y/o excipientes tecnológicos de calidad alimentaria o farmacéutica. Siendo dicha composición o composición para un producto sanitario para su uso en el tratamiento preventivo y/o curativo de los síntomas asociados con reflujo gastroesofágico, y la enfermedad provocada por el mismo, así como para su uso en el tratamiento preventivo y/o curativo de trastornos por reflujo gastroesofágico.
El reflujo gastroesofágico, o RGE, es un fenómeno caracterizado por el flujo ascendente temporal del contenido estomacal hacia el esófago, sin que haya necesariamente regurgitación o vómitos. El reflujo se debe principalmente a relajaciones del esfínter esofágico inferior (EEI), que puede deberse a una presión insuficiente del EEI en relación con un aumento de la presión abdominal, o un debilitamiento progresivo de la presión de cierre.
La enfermedad por reflujo gastroesofágico, abreviada como ERGE (o GORD, del inglés gastro-oesophageal reflux disease), es una enfermedad crónica de interés gastroenterológico, que está vinculada con complicaciones patológicas del reflujo gastroesofágico (RGE) y consiste en el daño a la mucosa del esófago provocado por el ácido gástrico. Los síntomas más habituales de la ERGE son ardor en la zona gastroesofágica (ardor o pirosis retroesternal), regusto ácido, regurgitación y, más raramente, tos, deglución dolorosa (disfagia y odinofagia), dolor torácico similar a anginas, náuseas e hipersalivación (sialorrea).
Además de un empeoramiento en la calidad de vida y una dificultad en la ingesta de alimentos y bebidas, la ERGE puede contribuir a un daño permanente al esófago, tal como inflamación crónica y necrosis del epitelio esofágico (esofagitis), úlceras, estenosis esofágica, esófago de Barrett, que es una forma de metaplasia caracterizada por un reemplazo del epitelio escamoso típico del esófago por un epitelio cilíndrico, y tumores. Se considera que los sujetos con síntomas persistentes de ERGE tienen un alto riesgo de desarrollar adenocarcinoma del tracto distal del esófago. Generalmente, una evaluación del daño a la mucosa esofágica se realiza por medio de exploraciones endoscópicas, por ejemplo, gastroscopia o pH-metría.
En la actualidad, la terapia para la ERGE se basa en algunas medidas higiénico-dietéticas básicas (cese del uso de tabaco y de la ingesta de bebidas alcohólicas) y en la administración (durante periodos más o menos prolongados) de fármacos pertenecientes a las clases de inhibidores de la bomba de protones (IBP), que inhiben de manera considerable la producción de ácido en el estómago y han reemplazado a los fármacos antihistamínicos (anti-H2). Con el fin de obtener un alivio de los síntomas, también pueden usarse antiácidos y fármacos a base de alginato.
Sin embargo, la administración de estos fármacos puede ser ineficaz en algunos sujetos y puede tener efectos secundarios a nivel intestinal (diarrea, flatulencias, dolor abdominal), erupciones cutáneas, palpitaciones cardiacas y un aumento de la osteoporosis y fragilidad ósea en el caso de tratamientos a largo plazo.
Los documentos US 2011/038945 y US 2009/208588 divulgan composiciones líquidas que comprenden miel para su uso en ERGE.
Hasta la fecha, aún no se ha resuelto el problema de proporcionar un medio para el tratamiento o la prevención de los síntomas asociados con reflujo gastroesofágico, y de ERGE, que pueda superar los inconvenientes de la técnica anterior, en particular con respecto a los efectos secundarios.
Con el fin de superar dicho problema, la presente invención proporciona una composición que comprende sustancias de origen natural, que es capaz de tratar (prevenir y/o curar) los síntomas asociados con reflujo gastroesofágico, y la enfermedad provocada por el mismo, y que prácticamente está desprovista de los efectos secundarios que están presentes en los tratamientos de la técnica anterior.
La presente invención se refiere a una composición (C) líquida que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en una combinación de las siguientes sustancias:
(a) gel de Aloe vera; y
(b) ácido hialurónico, o una sal del mismo; y
(c) miel, y al menos un excipiente, o aditivo, adecuado para uso farmacéutico o alimentario.
Preferiblemente, la composición (C) líquida es para su uso en el tratamiento de reflujo gastroesofágico y está en forma de una composición líquida acuosa. Se ha hallado que la administración de una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en una combinación de las tres sustancias (a), (b) y (c) es capaz de disminuir/reducir y/o eliminar de manera considerable los síntomas y trastornos asociados con reflujo gastroesofágico, aliviando los efectos de la propia enfermedad. Ventajosamente, la composición (C) líquida de la presente invención actúa a lo largo del esófago y realiza una acción antiinflamatoria y cicatrizante contra las lesiones provocadas a la mucosa como resultado del flujo ascendente de vapores y sustancias ácidas o sustancias de carácter ácido a partir del estómago hacia el esófago. En particular, la composición (C) líquida de la presente invención permite un mejor contacto de los componentes/sustancias individuales contenidos en la mezcla con la pared buco-faringo-laringo-esofágica y favorece la protección, lubricación y reparación de la misma.
La composición (C) según la presente invención puede estar en forma de una disolución transparente (es decir, sin precipitados) o suspensión (es decir, una fase líquida que muestra una opalescencia visible, un sólido suspendido en una masa líquida o semilíquida o un precipitado que puede suspenderse con agitación), y puede ser un líquido viscoso denso (similar al caramelo) o un líquido con fluidez (similar al agua) o puede ser un sistema líquido/líquido bifásico.
En una realización preferida, la composición de la presente invención está en forma de un jarabe, por ejemplo, que tiene un peso específico de aproximadamente 1,2-1,3 kg/dm3 a 20°C y una viscosidad de aproximadamente 200­ 205 mPa.s a 20°C, que comprende agua y al menos un ingrediente o aditivo y/o excipientes tecnológicos de calidad alimentaria o farmacéutica.
En el contexto de la presente invención, “tratamiento” significa una intervención que comprende la administración de una sustancia, o mezcla de sustancias, o combinación de las mismas, que tiene el objetivo de eliminar, reducir/disminuir o prevenir una patología o enfermedad y los síntomas o trastornos asociados con la misma.
A menos que se especifique lo contrario, el contenido de un componente o una sustancia en una composición se refiere al porcentaje en peso de ese componente o esa sustancia en relación con el peso total de la composición.
A menos que se especifique lo contrario, la indicación de que una composición “comprende” uno o más componentes o sustancias significa que pueden estar presentes otros componentes o sustancias además del/de los específicamente indicado(s).
Debe entenderse que la composición de la presente invención es para uso humano o veterinario, es decir, una preparación que va a aplicarse a animales con los usos y métodos conocidos por el experto en la técnica.
En el contexto de la presente invención, “tratamiento” significa una intervención que comprende la administración de una sustancia, o mezcla de sustancias, que tiene el objetivo de eliminar, reducir o prevenir una patología y los síntomas de la misma.
En el contexto de la presente invención, y según su significado habitual, el término “miel” significa el producto natural dulce producido por las abejas (por ejemplo, Apis melífera) a partir del néctar de una o más variedades de plantas de cualquier tipo o a partir de las secreciones procedentes de las partes vivas de las plantas o sustancias secretadas por los insectos chupadores que se encuentran en las partes vivas de las plantas, que las abejas recogen, transforman combinándolas con sustancias específicas propias, depositan, deshidratan, almacenan y dejan en colmenas para su desarrollo y maduración, según la definición en el Decreto Legislativo italiano n.° 179 del 21 de mayo de 2004, que transpone a la Directiva 2001/110/CE en relación a la producción y comercialización de la miel. Dicha miel puede obtenerse a través de procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, que comprenden extracción, separación, decantación, filtración, cristalización guiada y operaciones similares). En el contexto de la presente invención, el término “miel” también comprende los productos que pueden obtenerse a partir de la miel natural, incluyendo aquellos para uso industrial, por ejemplo, a través de procedimientos de refinado o tratamientos térmicos, tales como la pasteurización. La patente EP 1230 742 B1 describe el uso de miel que tiene una actividad de peróxido superior a 5 microgramos de peróxido de hidrógeno por gramo de miel, en combinación con fibras alimentarias en bruto (tales como salvado de trigo), para la producción de una composición para combatir trastornos tales como el reflujo gastroesofágico.
Como ejemplo no limitativo, la miel que puede usarse en la composición de la presente invención puede tener un pH de entre 3,5 y 4,5 (en peso en relación con el peso total de la miel), una pérdida de peso durante el secado del 18% y un contenido de azúcares reductores en el producto seco del 70%.
En el contexto de la presente invención, “gel de Aloe vera’’ significa el gel mucilaginoso generalmente incoloro obtenido a partir del tejido parenquimatoso de las hojas de Aloe vera (L) Burm. f. o Aloe barbadensis Mill. El gel de Aloe vera no tiene uso como sustancia o fibra alimentaria y no debe confundirse con el zumo, que se obtiene a partir de la misma planta mediante incisión y secado. En la monografía sobre el gel de Aloe vera en “WHO monographs on selected medicinal plants” (vol. 1, Organización Mundial de la Salud, Génova, 1999 págs. 43-49) se indica que sus componentes principales, además del agua, son polisacáridos (pectinas, hemicelulosas, glucomananos, acemananos y derivados de manosa) y que la administración interna de gel de Aloe vera no ha demostrado tener ningún efecto terapéutico significativo (pág. 45).
En cambio, los presentes inventores han hallado que la administración oral de gel de Aloe vera, en combinación con miel y ácido hialurónico, según la presente invención, permite la disminución considerable o eliminación completa de los síntomas y trastornos asociados con reflujo gastroesofágico.
Preferiblemente, en la composición (C) de la presente invención, el gel de Aloe vera es gel de hojas internas liofilizado, más preferiblemente a partir de Aloe barbadensis Miller.
A modo de ejemplo no limitativo, el gel de Aloe vera usado en la presente invención puede tener un pH de entre 3 y 6, preferiblemente entre 3,5 y 5,5 o entre 3,7 y 4,2, y tener un contenido de aloína inferior a 1 ppm.
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no sulfatado que tiene una cadena no ramificada de polisacáridos que se deriva de la condensación de unidades de disacáridos que se forman, a su vez, a partir de residuos de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, unidos entre sí mediante enlaces glicosídicos p i—»4 y p i—»3 alternantes (n.° CAS 9004-61-9).
El ácido hialurónico también se usa ampliamente en forma de sal, por ejemplo, como sal sódica, a través de inyecciones, en cirugía estética y dermatología, en cirugía otológica, en cirugía oftálmica y en artrología. Además, el ácido hialurónico se usa ampliamente para aplicación tópica contra inflamaciones o lesiones ulcerosas de la boca y como relleno para aplicaciones cutáneas en productos para el cuidado facial y corporal.
En el contexto de la presente invención, el ácido hialurónico puede estar en forma de ácido o de sal, por ejemplo, como sal sódica; el ácido hialurónico está preferiblemente en forma lineal.
La mezcla contenida en la composición (C) según la presente invención puede comprender ácido hialurónico, o sales del mismo, que tienen un origen diferente y diversos intervalos de pesos moleculares.
El ácido hialurónico, o las sales del mismo, usado en la mezcla contenida en la composición (C) de la presente invención, en combinación con las sustancias (a) y (c) y/o (d), es lineal o ramificado; el ácido hialurónico está preferiblemente en forma lineal.
Preferiblemente, la mezcla contenida en dicha composición (C) según la presente invención comprende ácido hialurónico lineal o ramificado, o sales del mismo, que tienen un peso molecular comprendido entre 40o y 900 kDa, preferiblemente entre 600 y 800 kDa; el ácido hialurónico está preferiblemente en forma lineal.
Más preferiblemente, la mezcla contenida en dicha composición (C) según la presente invención comprende hialuronato de sodio que tiene un peso molecular comprendido entre 600 y 800 kDalton (n.° CAS 9067-32-7).
En una realización preferida, la composición (C) de la presente invención comprende además al menos otro glicosaminoglicano (GAG), o una sal del mismo, además del ácido hialurónico; más preferiblemente, dicho GAG es una sal de condroitina; incluso más preferiblemente, dicho GAG es la sustancia (d) sulfato de condroitina.
Las cadenas de condroitina, o de los derivados de la misma tales como sulfato, son polisacáridos sin ramificaciones de longitud variable que contienen dos monosacáridos alternantes: ácido D-glucurónico (GlcA) y N-acetil-D-galactosamina (GalNAc), en los que los residuos de GlcA pueden epimerizarse para dar ácido L-idurónico (el disacárido resultante se denomina sulfato de dermatano).
A partir del índice de Merck (14a edición) se sabe que el sulfato de condroitina es un término genérico que indica un polímero que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 50.000 Da.
Existen diversas formas de sulfato de condroitina, tales como, por ejemplo, 4-sulfato de condroitina A [n.° CAS 24967­ 93-9], la sal sódica del mismo [n.° CAS 9082-07-9] o la sal disódica del mismo [n.° CAS 39455-18-0]. También existe la forma 6-sulfato de condroitina (sulfato de condroitina C), n.° CAS 25322-46-7.
En el contexto de la presente invención, se prevé usar una de las formas de sulfato de condroitina (d) anteriormente mencionadas en combinación con las sustancias (a), (b) y (c), y dicha condroitina (d) es condroitina de pollo.
Preferiblemente, el sulfato de condroitina (opcionalmente en forma de una sal sódica) en la composición para su uso según la presente invención tiene un peso molecular promedio que depende de la forma específica de condroitina usada.
Se ha hallado que la administración de la composición (C) líquida según la invención, que también comprende sulfato de condroitina, tiene el efecto de reducir adicionalmente los síntomas asociados con reflujo gastroesofágico, prácticamente en ausencia de efectos no deseables.
El sulfato de condroitina en la composición (C) de la invención se deriva preferiblemente de pollo, pez (por ejemplo, sulfato de condroitina de tiburón, n.° CAS 9082-07-9), bovinos o porcinos, o es de origen vegetal; más preferiblemente, el sulfato de condroitina, o las sales del mismo, usado en la composición de la presente invención se deriva de pollo. A modo de ejemplo no limitativo, el sulfato de condroitina en la composición según la presente invención puede ser sal sódica de sulfato de condroitina de pollo y contener, en relación con el peso total de sal sódica de sulfato de condroitina, al menos el 91,5% en peso de sulfato de condroitina y no más del 8,5% en peso de sodio, puede tener un contenido de proteína no superior al 6% en peso y tener un pH comprendido entre 5,5 y 7,5 y/o una rotación específica comprendida entre 10° y 20° (por ejemplo, determinada con los métodos de la Farmacopea Europea 7.0).
En una realización preferida, la composición (C) líquida según la presente invención comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en:
-(a) un gel de Aloe vera en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 0,5%;
-(b) un ácido hialurónico en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 0,5%;
-(c) una miel en una cantidad comprendida entre el 10 y el 40%; y
-(d) una sal de sulfato de condroitina, preferiblemente una sal sódica, si está presente, en una cantidad comprendida entre el 1 y el 4%; en la que todas las cantidades están en peso en relación con el peso total de (C).
En una realización preferida, la composición (C) líquida de la presente invención comprende, por 100 ml de (C): -(a) un gel de Aloe vera en una cantidad comprendida entre 150 y 300 mg;
-(b) un ácido hialurónico en una cantidad comprendida entre 100 y 300 mg;
-(c) 20-30 g de una miel; y, opcionalmente,
-(d) 2-3 g de una sal de sulfato de condroitina.
En una realización más preferida, la composición (C) líquida comprende, por 100 ml de (C):
-(a) 0,25 g de gel de Aloe vera liofilizado;
-(b) 0,2 g de ácido hialurónico;
-(c) 25 g de miel.
En otra realización más preferida, la composición (C) líquida comprende, por 100 ml de (C):
-(a) gel de Aloe vera liofilizado: 0,25 g;
-(b) ácido hialurónico: 0,2 g;
-(c) miel: 25 g;
-(d) una sal de condroitina, preferiblemente sulfato de condroitina: 2,5 g.
La composición (C) líquida según la presente invención, además de los componentes (a)-(c) y, opcionalmente, (d), puede comprender además otros ingredientes activos tales como, a modo de ejemplo no limitativo, agentes antiinflamatorios, desinfectantes de la cavidad bucal, antiácidos y mezclas de los mismos.
La composición (C) tal como se definió anteriormente puede comprender además al menos un excipiente o aditivo, es decir, una sustancia desprovista de actividad terapéutica, adecuado para uso farmacéutico o alimentario.
En el contexto de la presente invención, los ingredientes aceptables para uso farmacéutico o alimentario comprenden todas las sustancias auxiliares conocidas por el experto en la técnica y adecuadas para la preparación de formas líquidas para administración oral, tales como, a modo de ejemplo no limitativo, diluyentes, disolventes (incluyendo agua, glicerina, alcohol etílico), solubilizadores, espesantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, lubricantes, tensioactivos, antimicrobianos, antioxidantes, conservantes, tampones de estabilización del pH y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitativos de tales sustancias son maltodextrinas, tampones fosfato, bases tales como hidróxido de sodio, goma xantana, goma guar, fructosa y aromatizantes naturales o artificiales.
En un aspecto, la presente invención proporciona un producto sanitario que comprende la composición (C) tal como se definió anteriormente.
En el contexto de la presente invención, el término “producto sanitario” se usa con el significado según el Decreto Legislativo italiano n.° 46 del 24 de febrero de 1997, es decir, indica una sustancia u otro producto, usado solo o en combinación, destinado por parte del fabricante para su uso en seres humanos con el propósito de diagnóstico, prevención, monitorización, tratamiento o alivio de una enfermedad, y que no logra su principal acción prevista en o sobre el cuerpo humano para el que está destinado por medios farmacológicos, inmunológicos o metabólicos, pero que puede ser asistido en su función portales medios.
A modo de ejemplo no limitativo, dicho producto sanitario puede estar en forma de un jarabe, una preparación líquida o semisólida, un gel, una suspensión, una disolución, un sistema líquido bifásico y formas equivalentes.
Preferiblemente, el producto sanitario según la invención está en forma de un jarabe.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende una mezcla o una asociación o una combinación que comprende o, alternativamente, consiste en:
(a) gel de Aloe vera;
(b) ácido hialurónico; y
(c) miel,
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad por reflujo gastroesofágico, en la que dicho uso comprende la administración de (a), (b) o (c) a un sujeto en cualquier secuencia o simultáneamente.
Por motivos de claridad, con el fin de lograr el objeto de la presente invención, (a), (b) y (c) también pueden administrarse por separado y en cualquier orden, sin embargo, preferiblemente, (a), (b) y (c) se administran a un sujeto simultáneamente, e incluso más preferiblemente en una única composición, para obtener un efecto más rápido y facilitar la administración.
Preferiblemente, dicha combinación según la presente invención comprende además una sal de condroitina, preferiblemente de sulfato de condroitina, tal como la sal sódica de sulfato de condroitina. La fuente de la condroitina es preferiblemente pollo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar algunas realizaciones de la invención, sin intención alguna de limitar el alcance de la misma.
EJEMPLO 1
Se preparó una composición (C) según la invención en forma de un jarabe (volumen total de 100 ml) que comprendía los siguientes ingredientes:
- Gel de Aloe vera liofilizado (a): 0,25 g
- Hialuronato de sodio (b): 0,23 g
- Miel (c): 25 g
- Fructosa: 23,8 g
- Hidroxipropilmetilcelulosa: 3 g
- Benzoatos (conservantes): 0,15 g
- Aromatizantes: 0,3 g
- Espesante: 0,1 g
- Agua purificada: c.s.p. 100 ml
EJEMPLO 2
Se preparó una composición (C) según la invención en forma de un jarabe (volumen total de 100 ml) que comprendía los siguientes ingredientes:
- Gel de Aloe vera liofilizado (a): 0,25 g
- Hialuronato de sodio (b): 0,23 g
- Miel (c): 25 g
- Sulfato sódico de condroitina (d): 2,8 g
- Fructosa: 23,8 g
- Hidroxipropilmetilcelulosa: 3 g
- Benzoatos (conservantes): 0,15 g
- Aromatizantes: 0,3 g
- Espesante: 0,1 g
- Agua: c.s.p. 100 ml
EJEMPLO 3
Se preparó una composición (C) según la invención en forma de un jarabe (peso total de 100 g) que comprendía los siguientes ingredientes:
- Gel de Aloe vera liofilizado (a): 0,21 g
- Hialuronato de sodio (b): 0,24 g
- Miel (c): 21 g
- Sulfato sódico de condroitina (d): 2,3 g
- Fructosa: 6,2 g
- Tampón fosfato de potasio/dipotasio 2,1 g
- Hidróxido de sodio 0,15 g
- Benzoatos (conservantes): 0,15 g
- Goma xantana 0,25 g
- Aromatizantes: 0,3 g
- Maltodextrinas 11,6 g
- Espesante (harina de guar) 0,2 g
- Agua: 55 g
- Otros excipientes: c.s.p. 100 g
Las composiciones de los ejemplos 1, 2 y 3 se administraron por vía oral a sujetos afectados por enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), diagnosticados a través de análisis endoscópico.
Todos los sujetos notificaron una mejora de los síntomas asociados con ERGE , al tiempo que no se produjeron efectos secundarios significativos.
En la realización de la formulación anteriormente mencionada (composición (C) líquida), la invención anteriormente mencionada se presta a su uso en sujetos de todas las edades, desde recién nacidos hasta ancianos.
La composición (C) líquida de la presente invención (que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en (a), (b), (c) y/o (d)) es preferiblemente una asociación (mezcla) de sulfato de condroitina, ácido hialurónico, Aloe y miel, dotada de las siguientes propiedades:
• Hidratante, humectante, lubricante, potenciadora de la viscosidad, formadora de película y protectora, con un efecto de barrera debido a la formación de una capa viscosa que recubre la mucosa esofágica adhiriéndose a la misma (acción de “agarre”), ejerciendo de ese modo una acción de barrera útil para impedir el contacto de la propia mucosa con agentes externos y contribuyendo a aliviar estados irritantes y favoreciendo, por tanto, un trofismo apropiado y una correcta funcionalidad. En virtud de tales efectos, la invención anteriormente mencionada puede ejercer una acción trófica, antiinflamatoria, analgésica (eliminación del dolor), reparadora (cicatrizante), restauradora y reepitelizante (favorece la regeneración tisular).
• Efecto emoliente y calmante, preferiblemente sobre el epitelio y la mucosa buco-faringo-laríngea y esofágica, útil para proporcionar alivio de los síntomas más habituales de ERGE y calmar la tos y otros síntomas relacionados. En virtud de tales efectos, la invención anteriormente mencionada puede ejercer una acción refrescante, balsámica, mitigante y sedante de la tos.
• Protege el tejido del tracto gastroesofágico dañado y favorece la regeneración de la mucosa dañada, y es útil para impedir el daño inducido por la acción irritante debido, en particular, al contacto con las sustancias regurgitadas en el tracto gastroesofágico. En virtud de tales efectos, la invención anteriormente mencionada puede ejercer una acción gastroprotectora.
La composición (C) líquida que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en (a), (b), (c) y/o (d) está en forma de una disolución o un jarabe o sobres y permite un mejor contacto de los componentes/sustancias individuales con la pared buco-faringo-laringo-esofágica, favoreciendo la protección, lubricación y reparación de la misma:
• El sulfato de condroitina se adhiere a la mucosa gastroesofágica y la protege aislándola eficazmente del ataque de los jugos gástricos;
• El ácido hialurónico, en combinación con las propiedades adhesivas del sulfato de condroitina, protege el tejido gástrico dañado y favorece su regeneración;
• La miel ejerce una acción calmante, hidratante y protectora debido a la formación de una película que recubre la mucosa esofágica, con una acción de barrera, protegiendo la mucosa irritada e hidratándola, aliviando de ese modo la sensación de dolor. Además, actuando a nivel de la mucosa orofaríngea, alivia las irritaciones de garganta provocadas por la acidez del reflujo;
• El Aloe, junto con las propiedades de la miel, ejerce una acción refrescante, calmante y protectora sobre la mucosa esofágica, proporcionando un efecto de barrera. De hecho, el Aloe, gracias a su contenido de mucopolisacáridos, posee propiedades gastroprotectoras, pues al distribuirse a lo largo de la mucosa del estómago, forman una especie de película que protege todo el tracto gástrico de los ácidos o agentes irritantes que alterarían su correcto funcionamiento.
Usos previstos preferidos de la composición (C) líquida que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en (a), (b), (c) y/o (d) anteriormente mencionada son: como adyuvante para el tratamiento sintomático de enfermedad por reflujo gastroesofágico; o para su uso en una acción preventiva y/o curativa contra: (i) lesiones de la cavidad bucal (por ejemplo, lengua y paladar) y del conducto faringo-laringo-esofágico; (ii) mucositis; (iii) aftas y/o lesiones aftoides.
La presente invención se refiere a una composición (C) líquida que comprende una combinación o una asociación o una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en: (a) gel de Aloe vera; (b) ácido hialurónico; y (c) miel, y, opcionalmente, (d) sulfato de condroitina, o una sal del mismo, preferiblemente una sal sódica, para su uso como adyuvante para el tratamiento sintomático de enfermedad por reflujo gastroesofágico; o para su uso en un tratamiento preventivo y/o curativo contra: (i) lesiones de la cavidad bucal (por ejemplo, lengua y paladar) y del conducto faringolaringo-esofágico; (ii) mucositis; (iii) aftas y/o lesiones aftoides, en la que dicho uso comprende la administración de (a), (b), (c) y/o (d) a un sujeto en cualquier secuencia o simultáneamente.
Ensayos experimentales
Prueba in vitro
El modelo usado fue epitelio esofágico humano reconstituido, producido por Episkin®, Lyons (F).
Acción formadora de película/mucoadhesiva/protectora
El tiempo de contacto con la mucosa esofágica fue de 15 min (tiempo para la estabilización del depósito de productos a nivel de la mucosa) para todos los protocolos. El tiempo se prolongó hasta 1 h después de la eliminación del exceso de volumen residual.
Se preparó la siguiente serie de tejidos esofágicos (estudios llevados a cabo por triplicado biológico, excepto para SEM) en los diversos protocolos:
1. control negativo - entorno neutro
2. control negativo - entorno ácido
3. control positivo - entorno neutro (Vaseline)
4. control positivo - entorno ácido (Vaseline)
5. tratado con la invención anteriormente mencionada en un entorno ácido
6. tratado con la invención anteriormente mencionada en un entorno neutro
Los productos (100 |il) dispersados en solución salina se aplicaron durante 15 minutos y durante hasta 1 h después del retirado del exceso sobre la superficie del epitelio esofágico a una temperatura de 32°C; luego, sin retirarlos, se aplicaron 100 |il de una disolución de cafeína al 0,5%/0,5 cm2y 1 mg de cafeína/cm2 (en una disolución ácida o neutra). Durante este periodo, el fluido receptor por debajo del inserto se representó por una solución salina.
Se recuperaron los fluidos receptores a los 15 min, 1 h y 2 h en el compartimento basolateral y posteriormente se analizaron para determinar el contenido de cafeína con la técnica de HPLC. Luego se usaron los tejidos para llevar a cabo un ensayo de amarillo Lucifer (LY) para confirmar la integridad y permeabilidad de la barrera. El amarillo Lucifer es un marcador fluorescente impermeable a la membrana celular. Se aplicó la disolución de LY por vía tópica y se evaluó el transporte de LY como paso hacia el interior del compartimento basolateral. La lectura de la sustancia fluorescente se midió con un espectrofluorómetro con una longitud de onda de excitación de 428 nm y emisión de 525 nm. Se calculó el % de eficacia en relación con la cantidad de cafeína hallada en el fluido receptor del control negativo (no tratado = paso del 100%).
Acción antiinflamatoria
Se llevó a cabo una abrasión o un tratamiento con ácidos en el modelo previamente descrito para inducir y simular la pérdida de continuidad en la mucosa dañada por lesiones debidas al reflujo ácido y, por tanto, provocar inflamación. Luego se evaluó la expresión génica en el modelo lesionado/dañado mediante qRT-PCR sobre:
• p-defensina tipo 2 (péptido antimicrobiano natural),
• involucrina,
• TNF-alfa,
• TLR-2.
Acción reepitelizante/reparadora
En el mismo modelo de epitelio esofágico, se llevó a cabo un estudio por triplicado biológico para cada serie.
• una serie no se lesionó y sirvió como control negativo
• una serie lesionada se trató con solución salina y sirvió como control positivo
• se aplicó una abrasión/lesión en una serie, que se trató con la invención anteriormente mencionada 1 h después de haberse creado la lesión
A tiempos definidos, t=6 h y t=24 h, se midió la integridad de la barrera con TEER y se midió la liberación de LDH en el medio.
Específicamente, se aplicó una abrasión superficial/tratamiento a pH ácido sobre la superficie con el fin de inducir y simular la pérdida de continuidad de la mucosa dañada por lesiones debidas al reflujo ácido. Las abrasiones dan como resultado una reducción de la resistencia eléctrica (TEER) y un aumento de la liberación de LDH y pérdida de conexión de las células del epitelio superficial.
Al final, se usaron los tejidos para el marcaje con biotina con una técnica inmunohistoquímica, que distingue las partes permeables del tejido de las no permeables, que por tanto tienen una función de barrera intacta.
Finalmente, también se evaluaron los siguientes factores:
TGF (factor de crecimiento transformante)-beta 1 y TGF-beta 2, que desempeñan un papel importante en el control de la proliferación y diferenciación celular.
DESCRIPCIÓN DE LOS PARÁMETROS
Medición de TEER (resistencia eléctrica transepitelial)
La resistencia eléctrica transepitelial (TEER) es una medición directa de la funcionalidad de la barrera de tejidos epiteliales: refleja la resistencia global del tejido debido tanto a su grosor como a su estructura, puesto que refleja la integridad de los contactos intercelulares a nivel de las uniones herméticas que se resisten a la penetración de sustancias externas.
LIBERACIÓN DE LDH Y PERMEABILIDAD DE BARRERA
La enzima lactato deshidrogenasa (LDH) normalmente está presente en el citoplasma y no puede hallarse fuera de las células excepto como resultado del daño a la membrana celular. Un análisis histológico e inmunohistoquímico complementario hace posible visualizar la interacción del producto con tejido vivo y la estructura de las proteínas de uniones herméticas (zonulina-1 y ocludina), que son esenciales para mantener intacta la barrera.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Composición (C) líquida que comprende una mezcla que comprende o, alternativamente, consiste en los siguientes componentes/sustancias:
(a) un gel de Aloe vera;
(b) un ácido hialurónico, o una sal del mismo; y
(c) una miel, y, opcionalmente, aditivos y/o excipientes de calidad farmacéutica o alimentaria.
2. Composición (C) según la reivindicación 1, en la que el ácido hialurónico tiene un peso molecular comprendido entre 400 y 9O0 kDa, preferiblemente entre 600 y 800 kDa.
3. Composición (C) según una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha mezcla comprende además:
(d) una sal de condroitina, preferiblemente de sulfato de condroitina, como sal sódica de sulfato de condroitina.
4. Composición (C) según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el gel de Aloe vera es un gel de hojas internas liofilizado.
5. Composición (C) según una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha mezcla comprende o, alternativamente, consiste en:
(a) en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 0,5%;
(b) en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 0,5%;
(c) en una cantidad comprendida entre el 10 y el 40%; y
(d) , si está presente, en una cantidad comprendida entre el 1 y el 4%,
en la que todas las cantidades están en peso en relación con el peso total de (C).
6. Composición (C) según una de las reivindicaciones anteriores, que comprende, por 100 ml de (C):
-(a) en una cantidad comprendida entre 150 y 300 mg;
-(b) en una cantidad comprendida entre 100 y 300 mg;
- 20-30 g de (c); opcionalmente,
- 2-3 g de (d).
7. Producto sanitario que comprende la composición (C) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
8. Composición que comprende una mezcla o una asociación o una combinación que comprende o, alternativamente, consiste en:
(a) gel de Aloe vera;
(b) ácido hialurónico; y
(c) miel y, opcionalmente,
(d) sulfato de condroitina o una sal del mismo, preferiblemente una sal sódica; y opcionalmente aditivos y/o excipientes de calidad alimentaria o farmacéutica; siendo dicha composición,
- para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedad por reflujo gastroesofágico, en la que dicho uso comprende la administración de (a), (b) y (c) a un sujeto en cualquier secuencia o simultáneamente; o - para su uso como adyuvante para el tratamiento sintomático de enfermedad por reflujo gastroesofágico; o - para su uso en un tratamiento preventivo y/o curativo contra: (i) lesiones de la cavidad bucal (por ejemplo, lengua y paladar) y del conducto faringo-laringo-esofágico; (ii) mucositis; y/o (iii) aftas y/o lesiones aftoides, en la que dicho uso comprende la administración de (a), (b), (c) y/o (d) a un sujeto en cualquier secuencia o simultáneamente.
9. Composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho uso comprende la administración de a), b) y c) simultáneamente, preferiblemente en una única composición.
10. Composición (C) según al menos una de las reivindicaciones 1-6, que tiene una de las siguientes tres composiciones:
Composición 1:
- Gel de Aloe vera liofilizado (a): 0,25 g
- Hialuronato de sodio (b): 0,23 g
- Miel (c): 25 g
- Fructosa: 23,8 g
- Hidroxipropilmetilcelulosa: 3 g
- Benzoatos (conservantes): 0,15 g
- Aromatizantes: 0,3 g
- Espesante: 0,1 g
- Agua purificada: c.s.p. 100 ml
Composición 2:
- Gel de Aloe vera liofilizado (a): 0,25 g
- Hialuronato de sodio (b): 0,23 g
- Miel (c): 25 g
- Sulfato sódico de condroitina (d): 2.8 g
- Fructosa: 23.8 g
- Hidroxipropilmetilcelulosa: 3 g
- Benzoatos (conservantes): 0,15 g
- Aromatizantes: 0,3 g
- Espesante: 0,1 g
- Agua: c.s.p. 100 ml
Composición 3:
- Gel de Aloe vera liofilizado (a): 0,21 g
- Hialuronato de sodio (b): 0,24 g
- Miel (c): 21 g
- Sulfato sódico de condroitina (d): 2,3 g
- Fructosa: 6,2 g
- Tampón fosfato de potasio/dipotasio 2,1 g
- Hidróxido de sodio 0,15 g
- Benzoatos (conservantes): 0,15 g
- Goma xantana 0,25 g
- Aromatizantes: 0,3 g
- Maltodextrinas 11,6 g
- Agua: 55 g
- Otros excipientes: c.s.p. 100 g
Ċ
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