ES2906803T3 - Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de la cavidad oral, las vías respiratorias superiores y el esófago - Google Patents

Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de la cavidad oral, las vías respiratorias superiores y el esófago Download PDF

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Abstract

Composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores, obtenible mediante el entrecruzamiento de sales de ácido hialurónico o de ácido algínico en presencia de antocianidinas o proantocianidinas en forma libre o glicosilada, o en presencia de extractos obtenidos de plantas medicinales que contienen antocianidinas o proantocianidinas.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de la cavidad oral, las vías respiratorias superiores y el esófago
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la boca, el esófago y las vías respiratorias superiores, y opcionalmente al menos un compuesto o extracto obtenido de una planta medicinal con actividad antimicrobiana o antiviral.
Dichas composiciones son útiles en la prevención y/o tratamiento de los trastornos de la cavidad oral y de las vías respiratorias superiores causados por agentes bacterianos y/o virales, y del esófago.
Antecedentes de la invención
El enrojecimiento, la inflamación y las infecciones bacterianas y/o fúngicas de la garganta, con formación de placas, son síntomas que acompañan habitualmente a la influenza, los resfriados y otros trastornos similares.
El resfriado común y la influenza, que afectan tanto a los niños como a los adultos hasta tres veces al año en promedio, se asocian principalmente a infecciones víricas, 40 % de las cuales están causadas por rinovirus, 10 % por coronavirus y una proporción menor por adenovirus y virus de la para influenza. Aunque no existe un tratamiento específico para estos trastornos, los antihistamínicos, descongestionantes y antiinflamatorios se consideran útiles, ya que la reducción del edema alivia el dolor y acorta la duración del trastorno subyacente a la inflamación.
Estos trastornos conllevan a veces complicaciones debidas a la aparición de infecciones bacterianas secundarias, ya que las salidas de los senos nasales suelen estar obstruidas debido a la congestión de la mucosa, donde los gérmenes patógenos pueden proliferar fácilmente, provocando fiebre y dolor localizado. En este caso, se requiere un tratamiento antibiótico además de los tratamientos sintomáticos.
Uno de los aspectos para tener en cuenta durante las epidemias es la facilidad de transmisión de la enfermedad a través del contacto involuntario con los portadores.
Sigue siendo necesario identificar productos alternativos que sean útiles en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores causados por agentes bacterianos y/o virales y/o agentes químicos.
Sumario de la invención
La invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la boca, el esófago y las vías respiratorias superiores, obtenible mediante el entrecruzamiento de sales de ácido hialurónico o de ácido algínico en presencia de antocianidinas o proantocianidinas en forma libre o glicosilada, o en presencia de extractos obtenidos de plantas medicinales que contienen antocianidinas o proantocianidinas.
La invención también se refiere a composiciones para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores causados por agentes químicos y/o bacterianos y/o virales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la boca, el esófago y las vías respiratorias superiores, obtenible mediante el entrecruzamiento de sales de ácido hialurónico o de ácido algínico en presencia de antocianidinas o proantocianidinas en forma libre o glicosilada, o en presencia de extractos obtenidos de plantas medicinales que contienen antocianidinas o proantocianidinas.
La composición puede contener opcionalmente al menos un compuesto o extracto obtenido de una planta medicinal con actividad antimicrobiana o antiviral.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que las composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la boca, el esófago y las vías respiratorias superiores, tal como se ha definido anteriormente, protegen contra el ataque de un agente químico y/o un agente bacteriano y/o viral en la mucosa, permitiendo así la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores causados por agentes químicos y/o bacterianos y/o virales.
El agente formador de película se hace a partir de moléculas poliméricas conocidas, es decir, ácido hialurónico o ácido algínico, haciéndolas reaccionar con compuestos que tienen un fuerte enlace proteico o con extractos obtenidos de plantas medicinales que contienen dichos compuestos, es decir, antocianidinas o proantocianidinas, en forma libre o glicosilada.
Los extractos adecuados para dicho propósito son los extractos de Vaccinium myrtillus, Vaccinium uliginosum, Púnica granatum, Vitis vinifera y Aesculus ippocastanum. El extracto es preferentemente de Vaccinium myrtillus o de Vaccinium uliginosum. Más preferentemente es el extracto de Vaccinium uliginosum.
De acuerdo con un aspecto preferido, se puede utilizar un extracto de Vaccinium myrtillus, Vaccinium uliginosum, Punica granatum, Vitis vinifera o Aesculus ippocastanum en cantidades que varían de 40 a 400 mg.
Se utilizan el ácido hialurónico y el ácido algínico, debido a su propiedad de generar sales con antocianósidos y alcaloides o de formar nuevos polímeros por reacciones cruzadas capaces de incorporar sustancias tánicas con alta afinidad por las proteínas en las estructuras entrecruzadas.
Con el ácido hialurónico y los alginatos en forma de sal con sodio o potasio, los antocianósidos, por doble intercambio, dan lugar a nuevas sales en las que la base de oxonio une los carboxilos de los polímeros correspondientes, dejando expuesta la parte fenólica; in vivo, la parte de fenol se ancla a la parte proteica mucilaginosa de la mucosa de la boca y los anexos, tales como las amígdalas palatinas, el anillo linfático de Waldeyer, la parte proximal del esófago y las vías respiratorias superiores, y en parte a la porción fosfolipídica.
El efecto de barrera es tan considerable debido a la adhesión del agente formador de película al tejido, y es mucho mayor que el que se puede obtener administrando los compuestos por separado.
El agente formador de película reacciona con la parte proteica de la secreción de las células muciformes para formar una barrera protectora y activa contra el patógeno externo agresivo.
Esto reduce la adhesión bacteriana y viral a los tejidos, y el daño que puede causar a la mucosa dañada e inflamada por los patógenos, la acidez o los alimentos.
Las composiciones de acuerdo con la invención previenen, por lo tanto, la formación de placas purulentas derivadas de infecciones saprofitas de la cavidad bucal, evitando así el uso de antibióticos, especialmente en bebés y ancianos.
Además, las composiciones de acuerdo con la invención realizan una actividad favorable al limpiar la cavidad bucal reduciendo la adhesión bacteriana a la mucosa, con el consiguiente efecto preventivo.
La reacción entre los antocianósidos y el polímero puede tener lugar en agua o en mezclas de etanol/agua; el polímero pastoso resultante se liofiliza. Los polímeros ácidos naturales reaccionados con aglutinantes que retienen los polifenoles en las matrices pueden utilizarse ventajosamente como alternativa a las sales, que no se pueden obtener con moléculas no catiónicas.
Como se informa en la bibliografía, el ácido hialurónico y el ácido algínico, al igual que algunas pectinas, pueden reaccionar con agentes de entrecruzamiento tal como divinil sulfona (DVS), éter diglicidílico de 1,4-butanediol, carbodiimidas solubles en agua (por ejemplo 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), agentes de entrecruzamiento con grupos amino o urea para dar lugar a polímeros entrecruzados que pueden incorporar otras sustancias en la matriz, en este caso polifenoles, que pueden aumentar la adhesión a la mucosa u otros tejidos.
Muchos de dichos biopolímeros son normalmente compatibles con los tejidos humanos, pero surgen diversos problemas. De hecho, se ha comprobado que no todos estos agentes de entrecruzamiento poseen una biocompatibilidad adecuada con los tejidos corporales, especialmente la mucosa, dando lugar a reacciones adversas. Por lo tanto, se seleccionaron biopolímeros que, combinados con polifenoles, poseen una alta biocompatibilidad con la mucosa y los tejidos cutáneos.
Se prefiere el biopolímero obtenido con urea. Dicho biopolímero entrecruzado es una matriz macromolecular suficientemente fluida y fisiológicamente aceptable. El producto final se obtiene haciendo reaccionar el ácido hialurónico con la urea por catálisis ácida, o por otros procedimientos indicados en los ejemplos.
En algunos casos, el ácido hialurónico salificado con sodio o potasio se entrecruza haciéndolo reaccionar con urea, y se obtiene un compuesto caracterizado por poseer dos grupos amino unidos a un grupo funcional carbonilo.
El ácido hialurónico o el ácido algínico tienen preferentemente un peso molecular que oscila entre 100.000 y 10.000.000 daltons, más preferentemente 1.000.000 daltons.
El ácido hialurónico o algínico puede disolverse normalmente en agua en cantidades que varían desde 0,5 a 5 % p/p; y la urea en cantidades que varían desde 0,2 a 2 % p/p, utilizando ácidos minerales diluidos tales como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, principalmente ácido sulfúrico diluido, para la catálisis ácida.
En el caso del entrecruzamiento, los polímeros se caracterizan mediante el análisis de la viscosidad n y la tensión de cizallamiento t en función de la velocidad de cizallamiento y por procedimientos ampliamente reportados en la literatura, o por la determinación IR. El procedimiento establece de todos modos la consistencia y aplicabilidad del polímero a los tejidos que se van a tratar.
De acuerdo con un aspecto preferido, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden comprender además al menos un extracto obtenido de una planta medicinal que tiene actividad antimicrobiana o antiviral, por ejemplo capaz de inhibir la replicación de los patógenos que suelen causar resfriados e influenza, tal como un aceite esencial. El extracto obtenido de una planta medicinal que tiene actividad antimicrobiana o antiviral es preferentemente un extracto lipofílico de Zingiber officinale.
El extracto lipofílico de Zingiber officinale se obtiene preferentemente de las raíces y los rizomas.
Las composiciones pueden comprender el extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que varían desde 0,01 % p/p a 1% p/p, preferentemente en cantidades que varían desde 0,1 % p/p a 0,8 % en peso, y aún más preferentemente en cantidades de 0,5% p/p.
El extracto lipofílico de Zingiber officinale puede obtenerse por extracción de las raíces o rizomas con alcoholes, cetonas o éteres alifáticos o, preferentemente, con dióxido de carbono bajo condiciones supercríticas, como se describe en el documento EP0464298 A1 (página 2 líneas 1-52, y página 5 línea 45 a página 6 línea 7).
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones pueden comprender excipientes destinados a hacer agradable su sabor y, en consecuencia, su administración.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse por procedimientos bien conocidos, como los descritos en "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., EE.UU..
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse preferentemente en forma de comprimidos que se disuelven lentamente en la cavidad bucal, en formas adecuadas de goma de mascar, o en forma de geles que se mantienen en la boca, de manera que se garantice un tiempo razonable de adhesión a la mucosa para formar una barrera tanto contra los agentes patógenos como contra las lesiones mecánicas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la boca, el esófago y las vías respiratorias superiores, tal como se ha definido anteriormente y, opcionalmente, al menos un compuesto o extracto obtenido de una planta medicinal con actividad antimicrobiana o antivírica, en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores causados por agentes químicos y/o bacterianos y/o virales.
Los trastornos causados por agentes químicos y/o bacterianos y/o virales pueden ser, por ejemplo, resfriados, influenza, mucositis oral y esofágica de diversos orígenes, daños en la mucosa esofágica inducidos por la hiperacidez y el reflujo esofágico.
Se ha encontrado que al administrar las composiciones de acuerdo con la invención, se obtiene una adhesión considerable y duradera de las mismas a la mucosa. De este modo, se consigue un efecto barrera que protege el tracto orofaríngeo/esofágico contra el ataque de los ácidos y las enzimas debidos al reflujo, y reduce la magnitud de los daños mencionados. Este resultado es muy útil teniendo en cuenta el alto porcentaje de individuos que padecen dicho trastorno.
Además, el efecto barrera mantiene la proliferación bacteriana y viral bajo control, reduciendo así la transmisión de patógenos a nivel orofaríngeo.
Los ejemplos siguientes ilustran aún más la invención.
Ejemplo 1 - Preparación de ácido hialurónico entrecruzado en presencia de extracto de Vaccinium uliginosum que contiene 30 % de cianidina-3-O-glucósido C1
Se disuelven 16 g de sal potásica de ácido hialurónico (1 millón de daltons) en 200 ml de agua destilada junto con 5 g de extracto de Vaccinium uliginosum con un contenido de cianidina-3-glucósido de 30 % y de procianidina de 35 %. A dicha solución se le añade lentamente una solución de 20 g de urea en 100 ml de ácido clorhídrico al 1,4 %. La mezcla se deja en agitación durante 12 horas a 25 °C. Se forma una masa gomosa de color rojo brillante, que puede separarse del medio de reacción por centrifugación para eliminar el exceso de urea y sales. El residuo gelatinoso se liofiliza, y el producto resultante en forma de polvo puede utilizarse para preparar geles o comprimidos bucodispersables.
Ejemplo 2 - Preparación de ácido algínico entrecruzado en presencia de procianidinas obtenidas de Vitis vinifera
Se disuelven 12 g de alginato de sodio (250.000 D) en 250 ml de solución salina; se añaden 8 g de extracto de Vitis vinifera que contiene 90 % de procianidinas y, después de la homogeneización, se añaden bajo agitación 20 g de urea disuelta en 200 ml de solución salina fisiológica. La mezcla se trata con 20 ml de ácido clorhídrico 0,5 N. La solución fuertemente gelificada se deja reposar durante 12 horas. A continuación, el gel se tampona con NaOH y se vierte bajo agitación en 500 ml de etanol. El sólido se centrifuga, se recoge y se liofiliza. Este producto puede utilizarse en formulaciones sólidas o convenientemente diluidas para formar geles.
Ejemplo 3 - Preparación de ácido algínico entrecruzado en presencia de extracto de Vaccinium myrtillus y de Púnica granatum.
Se disuelven 12 g de alginato de sodio (250.000 D) en 250 ml de solución salina fisiológica; se añaden 4 g de extracto de Púnica granatum que contiene 45 % de punicalagina y 3 g de extracto de Vaccinium myrtillus que contiene 36 % de antocianósidos, y tras la homogeneización, se añaden bajo agitación 20 g de urea disuelta en 200 ml de solución salina fisiológica. La mezcla se trata con 20 ml de ácido clorhídrico 0,5 N. La solución fuertemente gelificada se deja reposar durante 12 horas. A continuación, el gel se tampona con NaOH y se vierte bajo agitación en 500 ml de etanol. El sólido se centrifuga, se recoge y se liofiliza. Este producto puede utilizarse en formulaciones sólidas o convenientemente diluidas para formar geles.
Ejemplo 4 - Preparación de comprimidos bucodispersables
Compuesto entrecruzado obtenido en el ejemplo 1 200 mg
Extracto lipofílico de Zingiber officinale 5 mg
Xilitol 400 mg Glicirrizinato de amonio 10 mg
Ciclamato de sodio 40 mg Polisorbato 80 5 mg
Ejemplo 5 - Preparación de comprimidos bucodispersables
Compuesto entrecruzado obtenido en el ejemplo 26 200 mg
Extracto lipofílico de Zingiber officinale 5 mg
Xilitol 400 mg Glicirrizinato de amonio 10 mg
Ciclamato de sodio 40 mg Polisorbato 80 5 mg

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones que comprenden al menos un agente formador de película capaz de adherirse de forma estable a la mucosa de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores, obtenible mediante el entrecruzamiento de sales de ácido hialurónico o de ácido algínico en presencia de antocianidinas o proantocianidinas en forma libre o glicosilada, o en presencia de extractos obtenidos de plantas medicinales que contienen antocianidinas o proantocianidinas.
2. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que el ácido hialurónico o el ácido algínico tienen un peso molecular que varía desde 100.000 y 10.000.000 de daltons, preferentemente 1.000.000 de daltons.
3. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en las que los extractos se seleccionan de extractos de Vaccinium myrtillus, Vaccinium uliginosum, Púnica granatum, Vitis vinifera y Aesculus ippocastanum.
4. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 3, en las que el extracto es un extracto de Vaccinium myrtillus, Vaccinium uliginosum, Punica granatum o Vitis vinifera.
5. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en las que el ácido hialurónico o algínico se entrecruza con agentes de entrecruzamiento seleccionados de divinil sulfona (DVS), éter diglicidílico de 1,4-butanediol, carbodiimidas solubles en agua, agentes de entrecruzamiento con grupos amino y la urea.
6. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 5, en las que el agente de entrecruzamiento es la urea.
7. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, que comprenden además al menos un compuesto o extracto obtenido de una planta medicinal con actividad antimicrobiana o antiviral.
8. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 7, en las que el extracto obtenido de una planta medicinal con actividad antimicrobiana o antiviral es un extracto lipofílico de Zingiber officinale.
9. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 8, en las que la cantidad del extracto lipofílico de Zingiber officinale varía desde0,01 % p/p a 1 % p/p, preferentemente desde 0,1 % en peso a 0,8 % p/p, y aún más preferentemente 0,5 % p/p.
10. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos de la cavidad oral, el esófago y las vías respiratorias superiores causados por agentes químicos y/o bacterianos y/o virales.
11. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en las que los trastornos causados por agentes químicos y/o bacterianos y/o virales son resfriados, influenza, mucositis oral y esofágica de diversos orígenes, y daños en la mucosa esofágica inducidos por hiperacidez y reflujo esofágico.
12. Un procedimiento para preparar una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, comprendiendo dicho procedimiento sales de entrecruzamiento de ácido hialurónico o de ácido algínico en la presencia de antocianidinas o proantocianidinas en forma libre o glicosilada o en presencia de extractos obtenidos de plantas medicinales que contienen antocianidinas o proantocianidinas.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el extracto se selecciona de un extracto de Vaccinium myrtillus, Vaccinium uliginosum, Punica granatum o Vitis vinifera.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que el entrecruzamiento se produce en presencia de un agente de entrecruzamiento seleccionado de divinil sulfona (DVS), éter diglicidílico de 1,4-butanediol, carbodiimidas solubles en agua, agentes de entrecruzamiento con grupos amino y urea.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el entrecruzamiento se produce en presencia de urea.
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