ES2901401T3 - Compuesto de dihidropirimidina y método de preparación y uso del mismo - Google Patents

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Rongrong Long
Yao Liu
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Jingyi Wang
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Abstract

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente: **(Ver fórmula)** donde: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), alquilo C1-6 (por ejemplo, deuteroalquilo C1-6) y cicloalquilo C3-6; Q es -(CRaRa')g- u -O-; Ra, Ra', R4, R5 y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -W-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-W-R, -W-alquilen C1-6-W'-R, -W-alquenilo C2-6, -alquenilen C2-6-W-R, -W-alquenilen C2-6-W'-R y cicloalquilo C3-6, en donde el alquileno y el alquenileno opcionalmente están además interrumpidos por uno o más W; Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R6 está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la fórmula general; W y W', cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O y S(=O)2; R, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; g es 1 o 2; i es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2, 3 o 4; y t es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando t es mayor de 1, cada R6 puede ser igual o diferente.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de dihidropirimidina y método de preparación y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de dihidropirimidina que tiene actividad antivírica, una composición farmacéutica que comprende el mismo, un método de preparación del mismo y este compuesto o composición para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades víricas que incluyen, pero no se limitan a, hepatitis vírica tipo A, hepatitis vírica tipo B, hepatitis vírica tipo C, gripe, herpes y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Antecedentes de la invención
Un virus está compuesto por una molécula de ácido nucleico (ADN o ARN) y proteínas o solo está compuesto por proteínas (como el prión). Los virus pueden causar diversas enfermedades infecciosas. Las enfermedades comunes causadas por un virus incluyen, pero sin limitación, hepatitis vírica de tipo A, hepatitis vírica de tipo B, hepatitis vírica C, gripe, herpes y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la actualidad, los fármacos antivíricos en uso clínico surten efecto al inhibir la adhesión y el desenvolvimiento de los virus, la replicación y maduración o liberación de genes víricos, o al afectar el sistema inmunitario de un hospedador. Dichos fármacos antivíricos incluyen principalmente inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores del ensamblaje de proteínas de la cápside y similares.
El virus de la hepatitis de tipo B (VHB) es un patógeno vírico de ADN hepatofílico común. El virus puede provocar hepatitis aguda, hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis hepática, cáncer de hígado y similares.
Para el tratamiento de la hepatitis de tipo B, los fármacos que se incluyen son interferón y análogos nucleosídicos (tales como lamivudina y adefovir dipivoxil). Entre estos, el interferón interacciona con un receptor de la superficie celular permitiendo que las células produzcan proteínas antivíricas, inhibiendo así la replicación del virus de la hepatitis B. Sus desventajas son una tasa de respuesta eficaz relativamente baja y la necesidad de administrar inyección prolongada. Los análogos nucleosídicos surten efecto principalmente al inhibir la replicación de la polimerasa vírica (transcriptasa inversa). La desventaja de esto es que los fármacos necesitan una aplicación de larga duración lo que a menudo da como resultado una mutación vírica y conduce a farmacorresistencia.
Adicionalmente, la hepatitis vírica de tipo B puede tratarse con análogos no nucleosídicos. Un compuesto de heteroaril dihidropirimidina (Bay41-4109) descubierto por Deres et al., puede impedir la replicación del VHB (virus de la hepatitis B) al inhibir el ensamblaje de la proteína de la cápside vírica (Science, 2003, 299, 893-896). El mecanismo de acción específico es el siguiente: el compuesto de dihidropirimidina induce un ensamblaje defectuoso de las proteínas centrales, dando como resultado la formación de proteínas de la cápside inestables y la aceleración de la degradación de las proteínas centrales (Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 2273-2279). El compuesto de heteroaril dihidropirimidina HAP1 descubierto por Zlotnick et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102, 8138-8143) y los compuestos de heteroaril dihidropirimidina (incluido GLS4) comunicados por SUNSHINE LAKE PHARMA CO., Lt D. (Antimicrob. Agents Chemother., 2013, 57, 5344-5354; WO2015078391, US2016206616, US20150152096 y WO2015144093), también tienen actividad anti VHB.
Aunque los compuestos anteriores presentan cierto grado de supresión vírica, su actividad antivírica sigue siendo insatisfactoria. Por otra parte, algunos compuestos también presentan efectos tóxicos significativos (por ejemplo, GLS4 presenta cardiotoxicidad significativa por hERG).
Sumario
Mediante un estudio intensivo, se ha descubierto el compuesto de dihidropirimidina. Sorprendentemente, la dihidropirimidina de la presente invención es más eficaz para inhibir la replicación del ADN de1HBV que los moduladores del ensamblaje de la proteína de la cápside del HBV de dihidropirimidina divulgados (por ejemplo, a nivel celular, la actividad antivírica de los compuestos preferidos de la presente invención son aproximadamente 10 veces la del compuesto preferido en el documento WO2015144093 (el compuesto del ejemplo 9)). El compuesto de la presente invención no tiene la cardiotoxicidad exhibida por los compuestos de dihidropirimidina divulgados (por ejemplo, la actividad inhibidora de hERG del GLS4 y el compuesto preferido en el documento WO2015144093 (el compuesto del ejemplo 9) que es un isómero específico del compuesto 160 en el documento US20150152096). Además, comparado con los compuestos de hidropirimidina divulgados (tales como el compuesto del ejemplo 5 en el documento WO201403748), el compuesto de la presente invención tiene un efecto significativamente reducido sobre la inducción de la isoforma 3A4 del CYP450. Además, el compuesto de la presente invención exhibió mejores propiedades farmacocinéticas (tales como mejor cantidad de exposición, concentración de fármaco en sangre y biodisponibilidad) en ensayos sobre ratas, perros Beagle y macacos cangrejeros. Por otra parte, los compuestos preferidos de la presente invención tuvieron propiedades de direccionamiento al hígado excelentes y la cantidad de exposición al fármaco en el hígado puede alcanzar aproximadamente 10 veces a la de en plasma, lo cual indica que los compuestos tienen la capacidad de enriquecerse en el hígado, facilitando de este modo la mejora de la eficacia sobre las enfermedades hepáticas.
La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000003_0001
donde:
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), alquilo C1-6 (por ejemplo, deuteroalquilo C1-6) y cicloalquilo C3-6;
Q es -(CRaRa')g- u -O-;
Ra, Ra', R4, R5 y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno (por ejemplo, F), -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -W-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-W-R, -W-alquilen C1-6-W-R, -W-alquenilo C2-6, -alquenilen C2-6-W-R, -W-alquenilen C2-6-W'-R y cicloalquilo C3-6, en donde el alquileno y el alquenileno opcionalmente están además interrumpidos por uno o más W;
Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 y Rc es preferentemente Cl o Br;
R6 está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la fórmula general;
W y W', cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O y S(=O)2 ;
R, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
g es 1 o 2;
i es 0, 1 o 2;
m es 0, 1, 2, 3 o 4 y
t es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando t es mayor de 1, cada R6 puede ser igual o diferente.
Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula I o la fórmula la se divulga también en el presente documento:
Figure imgf000003_0002
donde:
cada uno de Ar1 y Ar2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo Ca-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C ^, haloalquilo C ^, alquiltio C1-6 y cicloalquilo C3-6;
L está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR-;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), alquilo C1-6 (por ejemplo, deuteroalquilo C ^) y cicloalquilo C3-6 ;
R3 es un sistema heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno, que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000004_0001
Q se selecciona entre el grupo que consiste en -(CRaRa')g-, -NRa-, -O-, -S-, -S(=O)- y -S(=O)2-;
Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C ^, haloalquilo C1-6, -W-alquilo C ^, -alquilen C1-6-W-R, -W-alquilen C1-6-W'-R, -W-alquenilo C2-6 , -alquenilen C2-6-W-R, -W-alquenilen C2-6-W'-R y cicloalquilo C3-6 , en donde el alquileno y el alquenileno opcionalmente están además interrumpidos por uno o más W; como alternativa, cada uno de Ra junto con Ra', R4 junto con R5 y/o R4' junto con R5', cada vez que aparecen, forma independientemente un grupo =CH-W-R; con la condición de que cuando R3 no es un sistema heterocíclico de 4 miembros que contiene nitrógeno, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' y R6 no son H al mismo tiempo y no es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -COOH, -alquilen C^-OH y -alquilen C1-6-C(=O)OH; y cuando R3 es un heterociclo de 4 miembros que contiene nitrógeno, R4, R5 y R6 no son H al mismo tiempo; R6 está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la estructura anterior del sistema heterocíclico que contiene nitrógeno;
W y W', cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O y S(=O)2 ;
R, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo C ^ y cicloalquilo C3-6;
g es 1 o 2 y
t es 0, 1, 2 o 3, con la condición de que t no es mayor que el número de posiciones sustituibles en un grupo correspondiente y cuando t es mayor que 1, cada R6 puede ser igual o diferente.
También se divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y la composición farmacéuticamente aceptable está, preferentemente, en forma de una formulación sólida, líquida o transdérmica.
También se divulga un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar uno de los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Además se divulgan los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad vírica.
Además se divulgan los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad vírica.
Además se divulga un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad vírica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de uno de los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento.
Las enfermedades víricas incluyen, pero no se limitan a, hepatitis vírica tipo A, hepatitis vírica tipo B, hepatitis vírica tipo C, gripe, herpes y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Otro aspecto de la divulgación es un método para la preparación del compuesto I o la, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000005_0002
donde:
Hal se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
el reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo que consiste en CÍ2 , Br2, I2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida;
los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
la etapa 1 se realiza en un disolvente prótico en presencia de una sal de metal alcalino;
la etapa 2 se realiza en un disolvente aprótico y
la etapa 3 se realiza en un disolvente aprótico en presencia de una base orgánica o inorgánica;
cuando R2 en el compuesto divulgado en el presente documento es alquilo C1-6, el compuesto también se puede sintetizar mediante un método que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000005_0001
R2' es H o alquilo C1-5;
Hal se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
el reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo que consiste en d 2 , Br2 , I2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida;
los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
la etapa I se realiza en un disolvente no polar en presencia de un ácido de Lewis;
la etapa II se realiza en un disolvente aprótico en presencia de una base orgánica o inorgánica;
la etapa III se realiza en un disolvente aprótico y
la etapa IV se realiza en un disolvente aprótico en presencia de una base orgánica o inorgánica.
Breve descripción del dibujo
Figura 1: El efecto del compuesto 10-227, el compuesto de control 3 y rifampicina sobre la inducción de la isoforma 3A4 del CYP450
Definiciones
A menos que se defina de otro modo en el contexto, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que habitualmente entiende un experto en la técnica. Las técnicas empleadas en el presente documento se refieren a las técnicas tal como se entienden habitualmente en la técnica, incluyendo las variaciones en aquellas técnicas o las sustituciones de técnicas equivalentes que deberían ser evidentes para un experto en la técnica. Si bien se entiende que los términos siguientes serán fácilmente comprensibles para un experto en la técnica, no obstante, las definiciones siguientes se exponen para ilustrar mejor la presente divulgación.
Las expresiones "contiene", "incluye", "comprende", "tiene" o "se refiere a", así como otras variaciones usadas en el presente documento son inclusivas o no limitantes y no excluyen otros elementos o etapas de métodos que no se hayan indicado.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un hidrocarbilo divalente saturado, preferentemente se refiere a un hidrocarbilo divalente saturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno o butileno.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenileno" se refiere a un hidrocarbilo divalente que tiene uno o más dobles enlaces, preferentemente que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, tal como vinileno, propenileno o alilideno. Cuando los compuestos divulgados en el presente documento contienen un grupo alquenileno, los compuestos pueden existir como la forma pura E (entgegen), la forma pura Z (zusammen) o cualquier mezcla de las mismas.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se define como un hidrocarburo alifático saturado, lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el alquilo tiene 1-12, por ejemplo, 1-6, átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C-i-a" se refiere un grupo lineal o ramificado que tiene 1­ 6 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), el cual está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes adecuados tales como halógeno (en cuyo caso el grupo se puede denominar "haloalquilo") (por ejemplo, CF3 , C2F5, CHF2 , CH2F, CH2CF3 , CH2Cl o -CH2CH2CF3, etc.). La expresión "alquilo C1-4" se refiere a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo).
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), no aromático, saturado o insaturado (por ejemplo, monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclononilo o bicíclico, que incluye un sistema cíclico espiro, condensado o puenteado (tal como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo o biciclo[5.2.0]nonilo o decahidronaftaleno etc.)), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes adecuados. El cicloalquilo tiene de 3 a 15 átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "cicloalquilo C3-6" se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), no aromático, saturado o insaturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono formadores del anillo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes adecuados, por ejemplo, ciclopropilo sustituido con metilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático, monocíclico o policíclico de anillo condensado, todo de carbono, que tiene un sistema de electrones n conjugados. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, el término "arilo C6-14" se refiere a un grupo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo. El arilo está opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de 1 a 3) sustituyentes adecuados (por ejemplo, halógeno, -OH, -CN, -NO2 , alquilo C1-6, etc.).
El término "aralquilo" preferentemente significa alquilo sustituido con arilo, donde arilo y alquilo son como se definen en el presente documento. Normalmente, el grupo arilo tiene 6-14 átomos de carbono y el grupo alquilo puede tener 1-6 átomos de carbono. Los grupos aralquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo, en particular 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 9 o 10 átomos de carbono y que contiene al menos un heteroátomo (tal como O, N o S), que pueden ser iguales o diferentes. Además, en ciertos casos, puede estar benzocondensado. En particular, el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc. y derivados benzo de los mismos; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. y derivados benzo de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se define para incluir F, Cl, Br o I.
Como se usa en el presente documento, el término "alquiltio" significa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido al resto molecular principal a través de un átomo de azufre. Los ejemplos habituales de alquiltio C1-6 incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ferc-butiltio y hexiltio.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sistema heterocíclico que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de carbono y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, el cual opcionalmente puede comprender además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) miembros en el anillo seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, C=O, S, S=O y S(=O)2. El sistema heterocíclico que contiene nitrógeno está unido al resto de la molécula mediante el átomo de nitrógeno. En particular, el sistema heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros es un grupo que tiene 3-14 átomos de carbono y heteroátomos (en donde al menos uno es nitrógeno) en el anillo, que incluye, pero no se limita a, sistema heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 miembros (tal como aziridinilo), sistema heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 miembros (tal como azetidinilo), sistema heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros (tal como pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolidona, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo), sistema heterocíclico que contiene nitrógeno de 6 miembros (tal como piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo), sistema heterocíclico que contiene nitrógeno de 7 miembros y similares.
El término "sustituido" significa que uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con un grupo seleccionado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no se exceda y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. El número de los sustituyentes seleccionados se permite solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Si se describe un sustituyente como que está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar tanto (1) no sustituido como (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono se puede reemplazar por separado y/o en conjunto con un sustituyente opcional seleccionado de manera independiente. Si un nitrógeno de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el nitrógeno puede estar reemplazado con un sustituyente opcional seleccionado de manera independiente.
Si se describen los sustituyentes como que están "seleccionados de manera independiente", cada sustituyente puede ser igual o diferente del otro o los otros sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más" significa uno o más de uno (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 10) según sea razonable.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede estar en cualquier posición adecuada del sustituyente.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un anillo y la posición de la unión no está especificada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos que forman el anillo en ese anillo, que son sustituibles.
La presente divulgación también incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables, que son idénticos a los de la presente divulgación excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en el compuesto de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como deuterio (D, 2H), tritio (T, 3H); carbono, tales como 11C, 13C y 14C; cloro, tales como 36Cl; flúor, tales como 18F; yodo, tales como I y I; nitrógeno, tales como N y N; oxígeno, tales como O, O y O; fósforo, tales como P; y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos (por ejemplo, ensayos). Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la divulgación incluyen aquellos donde el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, acetona-d6 o DMSO-d6.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros con al menos un centro asimétrico. Un compuesto que tiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) centros asimétricos da lugar a una mezcla racémica, un enantiómero individual, una mezcla diastereomérica y un diastereómero individual. Ciertas moléculas individuales pueden existir en forma de isómeros geométricos (cis/trans). De manera similar, los compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma de una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferentes en equilibrio rápido (generalmente denominadas tautómero). Los ejemplos habituales de un tautómero incluyen un tautómero ceto-enol, tautómero fenolceto, tautómero nitroso-oxima, tautómero imina-enamina y similares. Por ejemplo, un grupo dihidropirimidina puede existir en forma de los tautómeros siguientes en equilibrio en una solución:
Figure imgf000008_0001
Se debe apreciar que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción (tal como 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % y 99 %) están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación.
Los enlaces carbono-carbono del compuesto de la presente divulgación se pueden representar en el presente documento usando una línea sólida
Figure imgf000008_0002
una cuña sólida
Figure imgf000008_0003
una cuña discontinua
Figure imgf000008_0004
o una línea ondulada
( »AAA/
El uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en el átomo de carbono, están incluidas. El uso de una línea ondulada para representar enlaces a un grupo alquenilo pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, isómero cis-trans específico, una mezcla de los isómeros cis y trans en cualquier rotación o mezclas racémicas, etc.) en el enlace químico, están incluidas. El uso de una cuña tanto sólida como discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos indica que el estereoisómero mostrado está presente. Cuando se presentan en compuestos racémicos, las cuñas sólidas y discontinuas se usan para definir la estereoquímica relativa, en lugar de la estereoquímica absoluta. Salvo que se indique de otra manera, el compuesto de la presente divulgación puede existir en forma de estereoisómeros, los cuales incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales, atropisómeros y mezclas de los mismos. El compuesto de la presente divulgación puede mostrar más de un tipo de isomería y consta de mezclas de las mismas (tales como racematos y pares diastereoméricos).
La presente divulgación incluye todas las formas cristalinas o polimorfos posibles de los compuestos de la presente divulgación, ya sea en forma de un polimorfo individual o en forma de una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
También debe entenderse que, los compuestos divulgados en el presente documento se pueden usar para el tratamiento en una forma libre o, cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente, que puede, de forma directa o indirecta, proporcionar el compuesto de la presente divulgación o un metabolito o un resto del mismo después de administrarse a un paciente que lo necesita. Por lo tanto, "los compuestos divulgados en el presente documento" mencionados en el presente documento se refiere también a incluir diversas formas derivadas del compuesto según se ha mencionado anteriormente.
Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos divulgados en el presente documento incluye una sal de adición de ácido y una sal de adición de base de los mismos.
Una sal de adición de ácido adecuada se forma a partir de un ácido (que incluye ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos adecuados) que forma una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen aspartato, benzoato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, maleato, malonato, metilsulfato, naftilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato y similares.
Una sal de adición de base adecuada se forma a partir de una base (que incluye bases inorgánicas y bases orgánicas adecuadas) que forma una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen aluminio, arginina, colina, dietilamina, lisina, magnesio, meglumina, potasio y similares.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Un experto en la técnica conoce el método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos divulgados en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "éster" se refiere a aquellos derivados de los compuestos de las diversas fórmulas en la presente solicitud, que incluyen ésteres fisiológicamente hidrolizables (los cuales se pueden hidrolizar en condiciones fisiológicas para liberar los compuestos divulgados en el presente documento en forma de alcoholes o ácidos libres). Los compuestos divulgados en el presente documento también pueden ser ésteres. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos), donde los compuestos divulgados en el presente documento contienen un disolvente polar, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolvente polar, en particular agua, puede existir en una proporción estequiométrica o no estequiométrica.
Los metabolitos de los compuestos divulgados en el presente documento, concretamente las sustancias formadas in vivo tras la administración de los compuestos, también se divulgan. Dichos productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, enzimólisis y similar, del compuesto administrado. Dichos compuestos se pueden producir por un método que comprende poner en contacto uno de los compuestos divulgados en el presente documento con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para dar como resultado un producto metabólico de los mismos.
También se divulgan profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento, que son ciertos derivados de los compuestos divulgados en el presente documento que pueden tener o no tener actividad farmacológica por sí mismos, pero pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en los compuestos divulgados en el presente documento que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en los compuestos con la actividad terapéutica deseada. Se puede encontrar más información sobre el uso de profármacos en "Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y V. Stella) y "Bioreversible Carriers en Drug Design," Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche ed., American Pharmaceutical Association). Los profármacos pueden, por ejemplo, producirse sustituyendo las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos divulgados en el presente documento con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" según se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
La presente divulgación incluye además los compuestos divulgados en el presente documento que tienen un grupo protector. Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos divulgados en el presente documento, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión, dando como resultado de este modo a la forma químicamente protegida de los compuestos divulgados en el presente documento. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales, por ejemplo, los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo dentro del ± 10 %, preferentemente dentro del ± 5 % y más preferentemente dentro del ± 2 % del valor especificado.
Descripción detallada
Compuestos y método de preparación de los mismos
La presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula I o la fórmula Ia:
Figure imgf000009_0001
donde:
cada uno de Ar1 y Ar2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo Ca-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C-i-a, haloalquilo C-i-a, alquiltio C-i-a y cicloalquilo Ca-a;
L está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR-;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), alquilo C1-a (por ejemplo, deuteroalquilo C1-a) y cicloalquilo C3-a;
R3 es un sistema heterocíclico de 4, 5, a o 7 miembros que contiene nitrógeno, que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000010_0001
Q se selecciona entre el grupo que consiste en -(CRaRa')g-, -NRa-, -O-, -S-, -S(=O)- y -S(=O)2-;
Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' y Ra, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, -W-alquilo C1-a, -alquilen C1-a-W-R, -W-alquilen C1-a-W'-R, -W-alquenilo C2-a, -alquenilen C2-a-W-R, -W-alquenilen C2-a-W'-R y cicloalquilo C3-a, en donde el alquileno y el alquenileno opcionalmente están además interrumpidos por uno o más W; como alternativa, cada uno de Ra junto con Ra', R4 junto con R5 y/o R4' junto con R5', cada vez que aparecen, forma independientemente un grupo =CH-W-R; con la condición de que cuando R3 no es un sistema heterocíclico de 4 miembros que contiene nitrógeno, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' y Ra no son H al mismo tiempo y no es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -COOH, -alquilen C1-a-OH y -alquilen C1-a-C(=O)OH; y cuando R3 es un heterociclo de 4 miembros que contiene nitrógeno, R4, R5 y Ra no son H al mismo tiempo; Ra está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la estructura anterior del sistema heterocíclico que contiene nitrógeno;
W y W, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O y S(=O)2 ;
R, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-a y cicloalquilo C3-a;
g es 1 o 2 y
t es 0, 1, 2 o 3, con la condición de que t no es mayor que el número de posiciones sustituibles en un grupo correspondiente y cuando t es mayor que 1, cada Ra puede ser igual o diferente.
Preferentemente, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula II o la fórmula IIa:
Figure imgf000010_0002
Preferentemente, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0001
donde Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 ;
Preferentemente, Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 ;
Ar1 se selecciona más preferentemente entre el grupo que consiste en
Figure imgf000011_0002
Ar1 se selecciona de manera particularmente preferente entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0003
Preferentemente, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0004
Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo C1-6 , alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 ; preferentemente, Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 y
i es 0, 1 o 2;
Ar2 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en
Figure imgf000011_0005
Preferentemente, L es -O-.
Preferentemente, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Preferentemente, R3 es un sistema heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno, que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000012_0001
R6 está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la estructura anterior del sistema heterocíclico que contiene nitrógeno.
Preferentemente, Ra, R , R 44, R 44’, R' 5 R 55)’ y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, -(CR7'R 7'aa)mOH, -O-alquilo C1i-6, -(CR 7'R 7)amCOOH, C(R7’)=C(R' ”)(CR7R7a)mCOOH y -(CR7R7a)m-W-(CR7’R7a’)nCOOH el -(CR7R7a)m-W-(CR _',7’R7a’)nCOOH es, preferentemente -(CR7R7a)mO(CR7’R7a’)nCOOH, -(CR7R7a)mNR(CR7’R7a’)nCOOH o -(CR7R7a)mS(=O)j(CR7’R7a’)nCOOH; como alternativa, cada uno de Ra junto con Ra’, R4 junto con R5 y/o R4’ junto con R5’, cada vez que aparecen, forma independientemente un grupo =c H-W-R;
R7, R7’, R7a, R7a’, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 ;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo y ciclopropilo;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 1, 2, 3 o 4 y
j es 0, 1 o 2.
Más preferentemente, Ra, Ra’, R4, R4’, R5, R5’ y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, -OH, -CH2OH, -OCH3, -COOH, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -CH=CHCOOH, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -CH2OCH2COOH, -CH2SCH2COOH, -CH2N(CH3)CH2COOH, -C(CH3)=CHCOOH y -CH=C(CH3)COOH.
De forma particularmente preferente, Ra, Ra’, R4, R4’, R5, R5’ y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, -OH, -CH2OH, -OCH3, -c Oo H, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -CH=CH-COOH, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -CH2OCH2COOH, -CH2SCH2COOH y -CH2N(CH3)CH2COOH.
Preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Más preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
y
Figure imgf000015_0001
Opcionalmente, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000015_0002
Opcionalmente, la presente divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
La presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000016_0002
donde:
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), alquilo C1-6 (por ejemplo, deuteroalquilo C1-6) y cicloalquilo C3-6 y R1 es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o ciclopropilo;
Q es -(CRaRa')g- u -O-;
Ra, Ra', R4, R5 y R6, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno (por ejemplo, F), -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -W-alquilo C1.6 , -alquilen C1.6-W-R, -W-alquilen C1-6-W-R, -W-alquenilo C2-6 , -alquenilen C2-6-W-R, -W-alquenilen C2-6-W'-R y cicloalquilo C3-6, en donde el alquileno y el alquenileno opcionalmente están además interrumpidos por uno o más W;
Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 ;
Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 y Rc es preferentemente Cl o Br;
R6 está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la fórmula general;
W y W, cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O y S(=O)2 ;
R, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
g es 1 o 2;
i es 0, 1 o 2;
m es 0, 1, 2, 3 o 4; y
t es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando t es mayor de 1, cada R6 puede ser igual o diferente.
En ciertas realizaciones, Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
En ciertas realizaciones, Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 y Rc es preferentemente Cl o Br;
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000017_0001
El compuesto obtenido por cualquier combinación de las diversas realizaciones está incluido dentro de la invención.
En realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0002
Ċ
Figure imgf000018_0001
También se divulgan en el presente documento los compuestos siguientes:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
También se divulga en el presente documento un método para la preparación del compuesto I o la, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000023_0002
donde:
Hal se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
el reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo que consiste en CÍ2, Br2, I2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida;
los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
la etapa 1 se realiza en un disolvente prótico (por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetanol, 2,2-difluoroetanol, 2-fluoroetanol, etanol, fluorometanol, hexafluoroisopropanol, etc.) en presencia de una sal de metal alcalino (por ejemplo, acetato de potasio, acetato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, etc.);
la etapa 2 se realiza en un disolvente aprótico (por ejemplo, tetracloruro de carbono, diclorometano, 1,2-dicloroetano, etc.); y
la etapa 3 se realiza en un disolvente aprótico (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil ferc-butílico, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, etc.) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, N,N-diisopropiletMamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, etc.) o una base inorgánica (por ejemplo, acetato de potasio, acetato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, hidruro sódico, ferc-butóxido de potasio, etc.);
cuando R2 en el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es alquilo C1-6 , el compuesto también se puede sintetizar mediante un método que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000024_0002
donde:
R es H o alquilo C1-5 ;
Hal se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
el reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo que consiste en CÍ2 , Br2 , I2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida;
los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
la etapa I se realiza en un disolvente no polar (por ejemplo, o-xileno, tolueno, anisol, etc.) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, sal triflato (tal como triflato de indio, triflato de bismuto, etc.), trifluorometanosulfonato (tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo), trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, etc.);
la etapa II se realiza en un disolvente aprótico (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil ferc-butílico, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, etc.) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, etc.) o una base inorgánica (por ejemplo, acetato de potasio, acetato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, hidruro sódico, fercbutóxido de potasio, etc.);
la etapa III se realiza en un disolvente aprótico (por ejemplo, tetracloruro de carbono, diclorometano, 1,2-dicloroetano, etc.); y
la etapa IV se realiza en un disolvente aprótico (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metil ferc-butílico, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, etc.) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, etc.) o una base inorgánica (por ejemplo, acetato de potasio, acetato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, hidruro sódico, fercbutóxido de potasio, etc.).
Preferentemente, cuando R2 en el compuesto de fórmula I o fórmula Ia es metilo, el compuesto también se puede sintetizar mediante un método que comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000024_0001
o
Figure imgf000025_0001
Donde cada grupo es como se ha definido anteriormente y la etapa I-IV se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente.
Composición farmacéutica y método terapéutico
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más de otros agentes terapéuticos, tales como agentes terapéuticos adicionales para prevenir o tratar enfermedades virales.
La presente divulgación también proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar uno de los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente divulgación proporciona los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad vírica.
La presente divulgación proporciona los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente o la composición farmacéutica de la presente divulgación en el presente documento para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad vírica.
La presente divulgación proporciona un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad vírica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de uno de los compuestos divulgados en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento.
Los compuestos de la presente divulgación logran su efecto antivírico mediante la inhibición del ensamblaje de la proteína de la cápside. Así, los compuestos divulgados en el presente documento se pueden usar para el tratamiento de cualquier enfermedad vírica que implica el ensamblaje de la proteína de la cápside cuando el virus infecta al hospedador, que incluye, pero no se limita a, virus de la hepatitis tipo A (HAV), virus de la hepatitis tipo B (HBV), virus de la hepatitis tipo C (HCV), virus de la gripe, virus del herpes (HSV) y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por lo tanto, las enfermedades virales que se pueden prevenir y tratar por los compuestos divulgados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, hepatitis vírica tipo A, hepatitis vírica tipo B, hepatitis vírica tipo C, gripe, herpes y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), así como los síntomas o enfermedades asociados resultantes de las enfermedades anteriores (por ejemplo, inflamación, fibrosis hepática, cirrosis hepática y cáncer de hígado, etc.).
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un diluyente, material auxiliar, excipiente o vehículo con el cual se administra un agente terapéutico y que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El portador farmacéuticamente aceptable que se puede emplear en las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento incluye, pero no se limita a, líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador a modo de ejemplo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas fisiológicas así como soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición farmacéutica, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH. Las formulaciones orales pueden incluir portadores habituales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
Las composiciones farmacéuticas divulgadas den el presente documento pueden actuar de manera sistémica y/o tópica. Con este fin, se pueden administrar a través de una vía adecuada, tal como a través de inyección, (inyección intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, que incluye goteo) o administración transdérmica o administración por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en forma de una formulación oftálmica o por inhalación. Para estas vías de administración, la administración se puede realizar con una forma de dosificación adecuada.
Dichas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que se está administrando que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede realizar una única administración, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o las dosis se pueden reducir o aumentar de forma proporcional de acuerdo con la situación terapéutica. Cabe destacar que los valores de dosificación pueden variar dependiendo del tipo y la gravedad de la afección y pueden incluir dosis individuales o múltiples. Además, ha de entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales.
La cantidad del compuesto administrado será dependiente del sujeto que se está tratando, de la gravedad del trastorno o afección, de la frecuencia de administración, de la disposición del compuesto y del criterio del médico que la prescribe. En general, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, por ejemplo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a de aproximadamente 0,007 mg a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos, se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
La cantidad o dosis del compuesto en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente 0,1-500 mg, preferentemente 0,5-300 mg, más preferentemente 1-150 mg, particularmente preferente 1-50 mg, por ejemplo, 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg, etc.
A menos que se indique de otro modo, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o la afección a la cual se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" incluye un ser humano o un animal no humano. Un sujeto humano a modo de ejemplo incluye un sujeto humano que tiene una enfermedad (tal como una descrita en el presente documento) (denominado paciente) o un sujeto normal. La expresión "animal no humano", tal como se usa en el presente documento, incluye todos los vertebrados, tales como no mamíferos (por ejemplo, aves, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, ganado y/o animales domésticos (tales como oveja, perro, gato, vaca, cerdo y similares).
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos o agentes profilácticos adicionales, que son fármacos para tratar la hepatitis vírica tipo B, que incluyen, pero no se limitan a, lamivudina, telbivudina, entecavir, adefovir dipivoxilo, tenofovir, tenofovir disoproxilo fumarato y tenofovir alafenamida fumarato.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no se proporcionan para limitar en modo alguno el alcance de la presente invención. Es posible cualquier combinación de las condiciones.
A menos que se indique de otro modo, se emplearon disolventes anhidros comerciales y disolventes de calidad HPLC sin más purificación.
Los espectros de RMN 1H RMN se registraron a temperatura ambiente en un instrumento Bruker (400 MHz) con TMS como patrón interno. Los desplazamientos químicos (5) se dan en ppm y las constantes de acoplamiento (J) se indican en hercios (Hz). La multiplicidad de división de los espectros de RMN 1H se indican usando las abreviaturas siguientes: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho).
La LC-MS se llevó a cabo en un cromatógrafo líquido Aglient 1200 acoplado a un espectrómetro de masas Aglient 6120 Quadrupole, con detección a 214 nm y 254 nm. La cromatografía líquida preparativa se llevó a cabo en un cromatógrafo líquido preparativo SHIMADZU CBM-20A y Aglient 1260, columna preparativa C18 OBD 19x150 mm 5 |jM, detección a 214 nm, donde la fase móvil A fue agua, la fase móvil B fue acetonitrilo (añadido con ácido fórmico al 0,5%) y la elución se llevó a cabo con un gradiente lineal como sigue:
Figure imgf000027_0003
L r vi r l m n n l r n m n i n n l i nifi i i n s:
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 1 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-N)metM)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (10-88, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (1-1)
A temperatura ambiente, acetoacetato de etilo (4,7 g, 36,0 mmol), clorhidrato de tiazol-2-carboximidamida (5,4 g, 36,0 mmol), 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (5,8 g, 36,0 mmol) y acetato potásico (6,0 g, 60,0 mmol) se añadieron a 2,2,2-trifluoroetanol (100 ml), se calentó a reflujo y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el compuesto del título (6,0 g) se obtuvo después del tratamiento. ESI-MS (m/z): 380,1 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (1-2)
El compuesto (1-1) (5,7 g, 15,0 mmol) se disolvió en tetracloruro de carbono (60 ml) y se calentó a 50 °C, se añadió W-bromosuccinimida (2,7 g, 15,0 mmol) en una porción y se llevó a cabo la reacción durante 30 min. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los productos insolubles y se concentró para dar un producto en bruto, que se purificó para obtener el compuesto del título (6,0 g). ESI-MS (m/z): 458,0 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-N)metM)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (10-88)
A temperatura ambiente, el compuesto (1-2) (68 mg, 0,14 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (34 mg, 0,2 mmol) y ^W-diisopropiletilamina (50 mg, 0,4 mmol) se añadieron a diclorometano (3 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se purificó para obtener el compuesto del título (10-88) (27 mg).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,44, 2,64 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,06-2,67 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515,2 [M H]+. Ejemplo 2 Síntesis de 4-(2-bromo-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)metM)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (10-93, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000028_0001
De acuerdo con el esquema de reacción anterior, empleando procedimientos similares a los del ejemplo 1 (excepto que el 2-cloro-4-fluorobenzaldehído de la etapa 1 se reemplazó con 2-bromo-4-fluorobenzaldehído), se preparó el compuesto del título (27 mg).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,44, 2,64 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,06-2,67 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 559,2 [M H]+. Ejemplo 3 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)metM)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo - isómero A (no de acuerdo con la invención) y 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo - isómero B (no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000028_0002
Etapa 1: Separación del 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (3-1)
El compuesto (3-1) (10 g) se separó por cromatografía quiral, usando las condiciones de separación siguientes: Columna de separación CHIRALPAK IE 0,46 cm I.D. x 15 cm L, fase móvil: MeOH/DEA=100/0,1 (V/V), caudal: 1,0 ml/min, longitud de onda: UV 254 nm, temperatura: 35 °C.
La separación dio como resultado el 4-(2-doro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-etMo (3-2), 4,7 g, % de ee = 99,9 %, Tr=2,642 min. ESI-MS (m/z): 380,1 [M H]+ y
4-(2-doro-4-fluorofenN)-6-metN-2-(tiazol-2-N)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxNato de (R)-etilo (3-2') 4,5 g, % de ee = 99,9 %, Tr=4,783 min. ESI-MS (m/z): 380,1 [M H]+.
Etapa 2 a etapa 3
Se preparó 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)metM)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (3-4) usando el compuesto (3-2) como material de partida y empleando procedimientos similares a los de la etapa 2 y la etapa 3 del ejemplo 1. ESI-MS (m/z): 515,2 [M H]+.
Etapa 4: Separación del compuesto (3-4)
El compuesto (3-4) (340 mg) se separó por cromatografía quiral, usando las condiciones de separación siguientes: Columna de separación CHIRALpAk IE 0,46 cm I.D. x 15 cm L, fase móvil: HEX:IPA = 100/0,1 (V/V), caudal: 1,0 ml/min, longitud de onda: UV 254 nm, temperatura: 35 °C. Entre ellos, el producto con Tr=5,961 min fue el isómero A, % de ee = 99,3 %, 122 mg, la estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,44, 2,64 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,06-2,67 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515,2 [M H]+ y Entre ellos, el producto con Tr = 7,130 min es el isómero B, % de ee = 99,5 %, 131 mg, la estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,44, 2,64 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,06-2,67 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515,2 [M H]+. Ejemplo 4 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo - isómero A (no de acuerdo con la invención) y 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo - isómero B (no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000029_0001
El producto diana se preparó usando el compuesto (3-2') como material de partida y empleando procedimientos similares a los del ejemplo 3. Entre ellos, el producto con Tr=8,171 min es el isómero A, % de ee = 99,1 %, 137 mg, la estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8,44, 2,64 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,06-2,67 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515,2 [M H]+ y Entre ellos, el producto con Tr = 7,088 min es el isómero B, % de ee = 99,4 %, 128 mg, la estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8,44, 2,64 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,76 (s, 1H), 3,06-2,67 (m, 4H), 1,86 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515,2 [M H]+. Ejemplo 5 Síntesis de ácido 2-((1-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (10-95, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Síntesis de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (5-2)
Se disolvió clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (5-1) (100 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió trietMamina (147 mg, 1,46 mmol), se añadió una solución de W-(benciloxicarboniloxi)succinimida (12 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (2 ml) gota a gota con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 1 h. Se obtuvieron 100 mg del compuesto del título después del tratamiento. ESI-MS (m/z): 272,2 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo (5-3)
El compuesto (5-2) (100 mg, 0,37 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se añadió hidruro sódico (18 mg, 0,74 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 1 hora. A continuación, la reacción se puso en un baño de hielo, se añadió una solución de bromoacetato de etilo (94 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas más después de que se completara la adición gota a gota. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título 150 mg. ESI-MS (m/z): 358,2 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-((1-((benciloxi)carbonil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (5-4)
A temperatura ambiente, el compuesto (5-3) (132 mg, 0,37 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió hidróxido sódico (89 mg, 2,22 mmol en 0,3 ml de H2O) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. El sistema de reacción se vertió en agua y se obtuvieron 80 mg del compuesto del título después del tratamiento. ESI-MS (m/z): 328,2 [M - H].
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (5-5)
A temperatura ambiente, el compuesto (5-4) (80 mg, 0,24 mmol) se disolvió en metanol (2 ml), se añadió paladio sobre carbono (10%, 10 mg) y la reacción se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El material insoluble se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, 40 mg. ESI-Ms (m/z): 196,2 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 2-((1-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (10-95)
El compuesto del título 10 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1, excepto porque se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (5-5).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 812,66 (s, 1H), 9,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07-7,82 (m, 2H), 7,53-7,33 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,30-4,09 (m, 2H), 4,06-3,89 (m, 4H), 3,84 (s, 1H), 3,10-2,81 (m, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 573,2 [M H]+.
Ejemplo 6 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (10-7, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título 4 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,46 (s, 1H), 8,06-7,99 (m, 1H), 7,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 12,6 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 471,1 [M H]+.
Ejemplo 7 Síntesis de ácido (R)-1-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-etoxicarbonil-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3-fluoroazetidin-3-carboxílico (10-11, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000031_0002
Etapa 1: Síntesis de ácido 3-fluoroazetidin-3-carboxílico
Se disolvió ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoroazetidin-3-carboxílico (30 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a temperatura ambiente y la reacción se dejó continuar durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y se obtuvieron 33 mg de una sal de trifluoroacetato del compuesto del título. ESI-MS (m/z): 120,1 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-1-((6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3-fluoroazetidin-3-carboxílico (10-11)
Se prepararon 6 mg del compuesto del título por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por una sal de trifluoroacetato del ácido 3-fluoroazetidin-3-carboxílico).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,47 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,09 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 15,82, 6,61 Hz, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,96 (dd, J = 14,10, 7,12 Hz, 2H), 3,91-3,81 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 20,97, 9,47 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,06 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 497,0 [M H]+.
Ejemplo 8 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-((3,3-difluoro-4-metoxipiperidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (4R)-etilo (10-98, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000031_0003
Etapa 1: Síntesis de 3,3-difluoro-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (8-2)
Se añadieron 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (8-1) (100 mg, 0,42 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) a un matraz de 25 ml y se enfrió a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (20 mg, 0,5 mmol) y la reacción se llevó a cabo durante 30 minutos. Después se le añadió yodometano (120 mg, 0,84 mmol) y la reacción se llevó a cabo durante 16 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en agua y se obtuvieron 100 mg de un producto en bruto del compuesto del título después del tratamiento y se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. ESI-MS (m/z): 252,2 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de sal de trifluoroacetato de 3,3-difluoro-4-metoxipiperidina (8-3)
El compuesto (8-2) (100 mg, 0,4 mmol) y diclorometano (6 ml) se añadieron a un matraz de 25 ml, la reacción se enfrió a 0 °C, después se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se llevó a cabo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto 120 mg. ESI-MS (m/z): 152,2 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-((3,3-difluoro-4-metoxipiperidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (4R)-etilo (10-98)
El compuesto del título 50 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (8-3)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,54 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,47-7,35 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,06-3,91 (m, 4H), 3,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 3,12-2,93 (m, 1H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 529,2 [M H]+.
Ejemplo 9 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (10-34, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: Síntesis de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol (9-2)
Con enfriamiento en un baño de hielo, se disolvió 3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de (3R,4R)-ferc-butilo (9-1) (60 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar una sal de trifluoroacetato del compuesto del título, 60 mg. ESI-MS (m/z): 106,1 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (10-34)
El compuesto del título, 30 mg, se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (9-2)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,86 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,49-7,33 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,3, 4,3, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 50,5 Hz, 1H), 4,93-4,26 (m, 4H), 4,06 (cd, J = 7,1, 1,7 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,10 (td, J = 7,1, 4,5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 483,2 [M H]+.
Ejemplo 10 Síntesis de ácido 2-(((3R,4R)-1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (10-36, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-íerc-butilo (10-b) Se disolvió (3R,4R)-3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (10-a) (100 mg, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió hidruro sódico (40 mg, 60 % en aceite, 0,98 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 2 h. Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió bromoacetato de etilo (124 mg, 0,74 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de amonio saturado (3 ml), seguido de dilución con diclorometano (15 ml), la reacción se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título 120 mg. ESI-MS (m/z): 292,2 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(((3R,4R)-1-(fe/'f-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (10-c)
El compuesto (10-b) (120 mg, 0,41 mmol) se disolvió en una solución mezclada de tetrahidrofurano y agua (v:v = 1:1, 3 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (104 mg, 2,47 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3,5 h. El pH se ajustó a 5 con una solución acuosa de ácido cítrico, se añadió diclorometano (15 ml) y la reacción se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico anhidro se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, 100 mg. ESI-MS (m/z): 263,2 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(((3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (10-d)
A temperatura ambiente, el compuesto (10-c) (100 mg, 0,38 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar una sal de trifluoroacetato del compuesto del título, 60 mg. ESI-MS (m/z): 164,1 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(((3R,4R)-1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (10-36)
El compuesto del título, 13 mg, se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol con el compuesto (10-d)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 812,66 (s, 1H), 9,47 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 9,5, 6,4, 3,0 Hz, 2H), 7,19 (tt, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 51,7 Hz, 1H), 4,40-3,77 (m, 9H), 3,12-2,87 (m, 2H), 1,04 (td, J = 7,1, 2,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 541,2 [M H]+. Ejemplo 11 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipirroNdin-1-N)metM)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (4R)-etilo (10-40, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Síntesis de p-metilbencenosulfonato de 2,2-difluorovinilo (11-2)
Se disolvió p-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (11-1) (2,57 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), la solución de reacción se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y se añadió lentamente n-butillitio (2,5 M en hexano, 8 ml, 20 mmol) gota a gota. La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 40 minutos y se añadieron lentamente agua (4,5 g, 25 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota. La solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. A la reacción se le añadió agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La fase orgánica se recogió, se lavó con solución saturada de cloruro sódico (50 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró para eliminar el sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida, seguido de purificación a través de cromatografía en columna y se obtuvo el compuesto diana, 2,4 g. ESI-MS (m/z): 235,1 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de p-metilbencenosulfonato de 1-bencil-4,4-difluoropirrolidin-3-ilo (11-3)
El compuesto (11-2) (2340 mg, 10,0 mmol) y W-metoximetil-W-trimetilsilil-bencilamina (9500 mg, 40,0 mmol) se agitaron a 130 °C en un baño de aceite durante 5 minutos y se añadió ácido trifluoroacético (110 mg, 1,1 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 1 hora más, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se purificó para obtener el compuesto diana 3,0 g. ESI-MS (m/z): 368,1 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1-bencil-4,4-difluoropirrolidin-3-ol (11-4)
El compuesto (11-3) (500 mg, 1,35 mmol) se disolvió en metanol (5 ml), se añadieron virutas de magnesio (326 mg, 13,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua con hielo (20 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado gota a gota hasta que todos los sólidos se disolvieron. La reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase acuosa se recogió, se ajustó a pH = 7 con hidróxido sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró para eliminar el sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/2), para proporcionar el compuesto diana, 240 mg. ESI-MS (m/z): 214,2 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de 4,4-difluoropirrolidin-3-ol (11-5)
El compuesto (11-4) (100 mg, 0,47 mmol) se disolvió en metanol (2 ml), se añadió paladio sobre carbono (8 mg, Pd al 10 %, 0,047 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y la reacción se concentró a presión reducida, para proporcionar el compuesto diana, 50 mg. ESI-MS (m/z): 124,1 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluorofenM)-6-((3,3-difluoro-4-hidroxipirroMdin-1-N)metM)-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (4R)-etilo (10-40)
El compuesto del título 33 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (11-5)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,36 (s, 1H), 7,84 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,20 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45-3,87 (m, 6H), 3,20 (s, 2H), 2,85 (s, 1H), 1,13 (td, J = 7,1,4,7 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 501,0 [M H]+.
Ejemplo 12 Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (10-42, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-((1-bencil-4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acetato de etilo (12-2)
Se disolvió 1 -bencil-4,4-difluoropirroMdin-3-ol (12-1) (100 mg, 0,47 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió hidruro sódico (40 mg 60 % en aceite, 0,94 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 2 h. Se añadió bromoacetato de etilo (119 mg, 0,71 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente hasta la finalización de la reacción. A la reacción se le añadió cloruro de amonio saturado (3 ml), se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el sulfato sódico anhidro por filtración y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, 123 mg, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. ESI-MS (m/z): 300,1 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-((1-bencil-4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (12-3)
El compuesto (12-2) (123 mg, 0,41 mmol) se disolvió en una solución mezclada de tetrahidrofurano y agua (v:v = 1:1, 3 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (104 mg, 2,47 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3,5 h. La reacción se ajustó a pH 5 con una solución acuosa de ácido cítrico, se le añadió diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa, para proporcionar el compuesto del título 50 mg. ESI-MS (m/z): 272,1 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-((4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (12-4)
El compuesto (12-3) (50 mg, 0,18 mmol) se disolvió en metanol (2 ml), se añadió paladio sobre carbono (5 mg, Pd al 10 %, 0,018 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró para eliminar el paladio sobre carbono y se concentró a presión reducida, para proporcionar el compuesto diana, 30 mg. ESI-MS (m/z): 182,1 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acético
El compuesto del título 25 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (12-4)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,87 (dd, J = 3,1, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 16,3, 2,3 Hz, 4H), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,43 (s, 4H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 559,2 [M H]+.
Ejemplo 13 Síntesis de ácido (E)-3-(4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-3-il)acrílico (10-182, no de acuerdo con la invención)
Etapa 1: Síntesis de 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (13-2)
Se añadieron clorhidrato de morfolin-3-il metanol (1,0 g, 6,5 mmol), trietilamina (1,64 g, 16 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de tres bocas de 50 ml, se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de dicarbonato de di-ferc-butilo (2,1 g, 10 mmol). Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 3 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico anhidro se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y se obtuvo el compuesto diana, 1,32 g, después de la purificación. ESI-MS (m/z): 162,0 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 3-formilmorfolin-4-carboxilato de tere-butilo (13-3)
Se añadieron el compuesto (13-2) (500 mg, 2,3 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de tres bocas de 50 ml, se le añadí reactivo de Dess-Martin (1,3 g, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró para eliminar el sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto 520 mg. ESI-MS (m/z): 160,0 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 3-(3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)morfolin-4-carboxilato de (E)-tere-butilo (13-4)
Se añadieron fosfonoacetato de trietilo (600 mg, 3,3 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) a un matraz de tres bocas de 50 ml, se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de hidruro sódico (320 mg, 6,6 mmol). Después de la adición, la reacción se llevó a cabo durante 10 min y después se añadió una solución del compuesto (13-3) (520 mg, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota. Después de la adición gota a gota, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 16 h. La solución de reacción se vertió lentamente en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El agente de secado se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto 620 mg. ESI-MS (m/z): 186,0 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (£)-3-(4-(tere-butoxicarbonil)morfolin-3-il)acrílico (13-5)
A temperatura ambiente, se añadieron el compuesto (13-4) (620 mg, 2,2 mmol), etanol anhidro (10 ml) y agua (10 ml) a un matraz de 50 ml, se agitó, seguido de la adición de hidróxido sódico (260 mg, 6,6 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la reacción se interrumpió añadiéndole agua (20 ml), se sometió a evaporación rotatoria para eliminar el etanol y se extrajo con metil ferc-butil éter. La fase acuosa se ajustó a pH 2-3 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el sulfato sódico anhidro por filtración y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 460 mg, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. ESI-MS (m/z): 158,0 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (£)-3-(morfolin-3-il)acrílico (13-6)
Se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5 ml) se añadió a un matraz de 25 ml, se enfrió a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de una solución del compuesto (13-5) (460 mg, 1,8 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar una sal de clorhidrato del compuesto del título 300 mg. ESI-MS (m/z): 158,0 [M+H]+. Etapa 6: Síntesis de ácido (E)-3-(4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(etoxicarboml)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-3-il)acrílico (10-182)
El compuesto del título 47 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (13-6)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,47 (s, 1H), 9,69 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 8,11-7,91 (m, 2H), 7,53-7,27 (m, 2H), 7,23­ 7,10 (m, 1H), 6,66 (ddd, J = 35,0, 15,8, 8,8 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 28,6, 15,7 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,02­ 3,85 (m, 4H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 38,9, 12,6 Hz, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 535,1 [M H]+.
Ejemplo 14 Síntesis de ácido (E)-3-(4-(((R)-6-(2-doro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-180)
Figure imgf000037_0001
De acuerdo con el esquema de reacción anterior, empleando procedimientos similares a los del ejemplo 13 y usando clorhidrato de morfolin-2-il metanol como material de partida, se preparó el compuesto del título (22 mg).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,40 (s, 1H), 9,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,92 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 3,12 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00-5,91 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 5H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,84-2,66 (m, 1H), 2,42-2,67 (m, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 535,1 [M H]+.
Ejemplo 15 Ácido 2-((4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(etoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-3-il)metoxi)acético (10-162, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-((2-(ferc-butoxi)-2-oxoetoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (15-2)
Se añadieron 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (200 mg, 0,99 mmol) y tetrahidrofurano (6 ml) a un matraz de tres bocas de 50 ml, se le añadió hidruro sódico (47,3 mg, 1,2 mmol) a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de bromoacetato de íerc-butilo (192 mg, 0,99 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en 10 ml de agua, se ajustó a pH 2-3 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró para eliminar el sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 300 mg. ESI-MS (m/z): 232,0 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de sal de trifluoroacetato de ácido 2-(morfolin-3-ilmetoxi)acético (15-3)
El compuesto (15-2) (300 mg, 0,9 mmol) y diclorometano (6 ml) se añadieron a un matraz de 25 ml, se enfrió a 0 °C, después se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 250 mg. ESI-MS (m/z): 176,0 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-((4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-3-il)metoxi)acético (10-162)
El compuesto del título 73 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (15-3)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,70 (s, 1H), 9,79 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,18 (cd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 20,0, 17,6 Hz, 1H), 4,09 3,91 (m, 4H), 3,87-3,63 (m, 3H), 3,62-3,50 (m, 3H), 3,46 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 2,87-2,66 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,05 (td, J = 7,0, 1,5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553,1 [M H]+.
Ejemplo 16 Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-5,5-difluoropiperidin-3-il)metoxi)acético (10-136, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-metilo (16-2)
A temperatura ambiente, se disolvió 5-hidroxipiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butil 3-metilo (16-1) (1,0 g, 3,86 mmol) en diclorometano (20 ml), la reacción se enfrió a 0 °C después de completarse la disolución, se añadió reactivo de Dess-Martin (3,27 g, 7,71 mmol) con agitación y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente después de la adición. En la reacción de solución precipitó una gran cantidad de sólido de color blanco, el cual se filtró y el filtrado se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y carbonato sódico acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título 1,0 g. ESI-MS (m/z): 202,1 [M H-56]+.
Etapa 2: Síntesis de 3-metil 5,5-difluoropiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (16-3)
Se disolvió el compuesto (16-2) (1,0 g, 3,89 mmol) en diclorometano (20 ml), la reacción se enfrió a -70 °C después de disolver con agitación, lentamente se añadió DAST (1,9 g, 11,67 mmol) gota a gota y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 4,5 h después de la adición gota a gota. Después de que se completara la reacción del material de partida controlado por LC-MS, la solución de reacción se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), se extrajo con diclorometano, se secó y se purificó para obtener el compuesto del título 550 mg. ESI-MS (m/z): 224,1 [M H-56]+.
Etapa 3: Síntesis de 3,3-difluoro-5-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (16-4)
A temperatura ambiente, se añadió el compuesto (16-3) (500 mg, 1,79 mmol) a metanol (8 ml), la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió borohidruro sódico (272 mg, 7,16 mmol) lentamente en porciones. Después de la adición, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche, la reacción incompleta del material de partida se controló por LC-MS, se añadió más borohidruro sódico (136 mg, 3,58 mmol) y la reacción continuó durante una noche hasta la reacción completa del material de partida. La reacción se interrumpió añadiendo agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título 500 mg. ESI-MS (m/z): 196,1 [M H-56]+.
Etapa 4: Síntesis de 5-((2-(ferc-butoxi)-2-oxoetoxi)metil)-3,3-difluoropipendin-1-carboxilato de ferc-butilo (16­ 5)
A temperatura ambiente, se añadió el compuesto (16-4) (150 mg, 0,60 mmol) a tetrahidrofurano (4 ml), la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente hidruro sódico (48 mg, 1,2 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió una solución de bromoacetato de ferc-butilo (140 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche, la reacción incompleta del material de partida se controló por LC-MS, se añadió más bromoacetato de ferc-butilo (35 mg, 0,18 mmol) y la reacción continuó durante una noche hasta que se completó la reacción del material de partida. La solución de reacción se inactivó añadiendo una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (5 ml), se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con agua, se secó y se purificó, para proporcionar el compuesto del título 120 mg. ESI-MS (m/z): 254,1 [M H-112]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 2-((5,5-difluoropiperidin-3-il)metoxi)acético (16-6)
A temperatura ambiente, se añadió el compuesto (16-5) (60 mg, 0,16 mmol) a diclorometano (3 ml), la reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). Después de la adición, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción incompleta del material de partida se controló por LC-MS, la reacción continuó después durante una noche hasta la reacción completa del material de partida. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar una sal de trifluoroacetato del compuesto del título, 60 mg. ESI-MS (m/z): 210,1 [M H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-5,5-difluoropiperidin-3-il)metoxi)acético (10-136)
El compuesto del título 19 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (16-5)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,93 (dd, J = 9,67, 3,06 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 1H), 7,13 (ddd, J = 8,55, 2,63, 1,35 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 3,93 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 16,74 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 16,64 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 8,68 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 8,64 Hz, 1H), 3,56-3,43 (m, 1H), 2,94 (d, J = 53,06 Hz, 4H), 2,65 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,13 (dd, J = 26,84, 13,90 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 1,13 (td, J = 7,10, 3,76 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 587,2 [M H]+.
Ejemplo 17 Síntesis de ácido (E)-3-(1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidm-4-M)metM)-5,5-difluoropiperidm-3-M)acríMco (10-116)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: Síntesis de 3,3-difluoro-5-formilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (17-2)
A temperatura ambiente, se disolvió 3,3-difluoro-5-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (17-1) (50 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (2,0 ml), la reacción se enfrió a 0 °C después de que se completara la reacción, se añadió reactivo de Dess-Martin (102 mg, 0,24 mmol) con agitación y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 h después de la adición. En la reacción de solución precipitó una gran cantidad de sólido de color blanco, que se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida y el compuesto del título, 50 mg, se obtuvo. Etapa 2: Síntesis de 5-(3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de (E)-tere-butilo (17-3) A temperatura ambiente, el compuesto (17-2) (50 mg, 0,2 mmol) se disolvió en diclorometano (2,0 ml), se añadió (carbetoximetileno)trifenilfosforano (70 mg, 0,2 mmol) con agitación después de que se completara la disolución y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche después de la adición. La solución de reacción se purificó para proporcionar el compuesto del título, 30 mg. ESI-MS (m/z): 264,1 [M H-56]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido (E)-3-[1-(tere-butoxicarbonM)-5,5-difluoropiperidm-3-N)acrflico (17-4)
A temperatura ambiente, el compuesto (17-3) (30 mg, 0,1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (4,0 ml) y agua (2 ml), se añadió hidróxido de litio (19 mg, 0,47 mmol) con agitación después de que se completara la disolución y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 4 h después de la adición. La solución de reacción se diluyó con agua, se ajustó a pH = 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título, 30 mg.
Etapa 4: Síntesis de sal de trifluoroacetato del ácido (£)-3-(5,5-difluoropiperidin-3-il)acrílico (17-5)
A temperatura ambiente, se añadió el compuesto (17-4) (30 mg, 0,1 mmol) a diclorometano (1,5 ml), se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de la adición, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente en la solución de reacción se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, 30 mg. ESI-MS (m/z): 192,1 [M H]+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (E)-3-(1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-M)metM)-5,5-difluoropiperidin-3-M)acríMco (10-116)
El compuesto del título 10 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (17-5)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (dt, J = 8,53, 2,80 Hz, 1H), 7,02-6,86 (m, 2H), 6,25 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 23,97, 15,72 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 15,93 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 5,70, 5,05 Hz, 3H), 3,11 (d, J = 62,19 Hz, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,14 (td, J = 7,06, 5,31 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 569,2 [M H]+.
Ejemplo 18 Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)acético (10-56, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-((2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)-4,4-difluoropirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (18-2) Se disolvió 4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (18-1) (80 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió hidruro sódico (27 mg 60 % en aceite, 0,68 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 2 h. Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió bromoacetato de etilo (85 mg, 0,51 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 4 h. A la reacción se le añadió cloruro de amonio saturado (3 ml), se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se obtuvo el compuesto del título, 100 mg, después del tratamiento y se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-((1-(tere-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)acético (18-3)
El compuesto (18-2) (100 mg, 0,31 mmol) se disolvió en una solución mezclada de tetrahidrofurano y agua (v:v = 1:1, 3 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (45 mg, 1,86 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3,5 h. La reacción se ajustó a pH 5 con una solución acuosa de ácido cítrico, se le añadió diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se obtuvo el compuesto del título, 80 mg, después del tratamiento.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-((4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)acético (18-4)
A temperatura ambiente, el compuesto (18-3) (80 mg, 0,27 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar una sal de trifluoroacetato del compuesto del título, 60 mg.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)metoxi)acético (10-56)
El compuesto del título 25 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (18-4)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,52 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 27,4, 3,2 Hz, 2H), 7,51-7,27 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01-3,84 (m, 3H), 3,66-3,44 (m, 3H), 3,34-3,26 (m, 4H), 3,14-2,96 (m, 1H), 2,33-2,07 (m, 1H), 1,08-0,98 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 573,2 [M H]+.
Ejemplo 19 Síntesis de ácido 2-((4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)metoxi)acético (10-160, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (19-2)
Se añadieron clorhidrato de morfoMn-2-il metanol (19-1) (500 mg, 3,3 mmol), trietilamina (0,82 g, 8 mmol) y diclorometano (10 ml) a un matraz de tres bocas de 50 ml, se agitó en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 0 °C y después se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,1 g, 5 mmol). Después de la adición, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió lentamente en agua y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico anhidro se eliminó por filtración, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el compuesto del título, 0,6 g, se obtuvo después de la purificación. ESI-MS (m/z): 162,0 [M+H]+.
Etapa 2 a etapa 4
El compuesto del título, 70 mg, se preparó a partir del compuesto (19-2), empleando procedimientos similares a los de la etapa 1 a la etapa 3 del ejemplo 15.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,60 (s, 1H), 9,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,07-7,90 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,01-3,80 (m, 6H), 3,68 (s, 1H), 3,63-3,43 (m, 3H), 2,78 (ddd, J = 56,5, 46,6, 11,4 Hz, 2H), 2,41-2,25 (m, 1H), 2,15 (dt, J = 31,9, 10,6 Hz, 1H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553,1 [M H]+.
Ejemplo 20 Síntesis de W-((4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il) metil) morfolin-2-il) metil)-W-metilglicina (10-168, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: Síntesis de 2-(((2-metoxi-2-oxoetil)(metil)amino)metil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (20-2) Se disolvieron 2-formilmorfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (20-1) (117 mg, 0,5 mmol) y clorhidrato de metil éster de sarcosina (84 mg, 0,6 mmol) en metanol (3 ml), se añadió ácido acético glacial (0,2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo, después se añadió cianoborohidruro sódico (76 mg, 1,2 mmol) en porciones y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 2 h. A la reacción se le añadió acetato de etilo (20 ml), se agitó durante 10 min, se filtró para eliminar los productos insolubles y el filtrado se concentró, para proporcionar el compuesto del título 98 mg. ESI-MS (m/z): 303,2 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de N-((4-(tere-butoxicarbonil)morfolin-2-il)metil)-N-metilglicina (20-3)
El compuesto (20-2) (98 mg, 0,3 mmol) se disolvió en un disolvente mezclado de metanol y agua (v:v = 1:1,4 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (84 mg, 2 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. El pH se ajustó a 2 con una solución 1 N de ácido clorhídrico y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, 80 mg, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. ESI-MS (m/z): 289,2 [M H]+.
Etapa 3: Síntesis de W-metM-W-((morfolm-2-ilmet¡l)gMcma (20-4)
A temperatura ambiente, se disolvió el compuesto (20-3) (80 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para proporcionar una sal de trifluoroacetato del compuesto del título 94 mg. ESI-MS (m/z): 189,2 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de ^(^-(((R^-^-cloro^-fluorofeml^-etoxicarboml^tiazol^-M^^-dihidropirimidm^-N)metM)morfolm-2-N)metM)-W-metMgMcma (10-168)
El compuesto del título 9 mg se preparó por un método similar al descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 (se reemplazó el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidin-4-ol por el compuesto (20-4)).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,66 (d, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,95-7,94 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 3,99-3,82 (m, 5H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,92-2,56 (m, 4H), 2,34 (d, 3H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,14-1,98 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 566,1 [M H]+.
Ejemplo 21 Síntesis de ácido 2-((1-(((S)-5-(etoxicarboml)-6-(4-fluorofeml)-6-metil-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il) metMj^^-difluoropiperidm-t-iljoxijacético (10-224, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-acetil-3-(4-fluorofenil)but-2-enoato de (E)-etilo
A temperatura ambiente, acetoacetato de etilo (3,12 g, 24,0 mmol), 4-fluorofeniletina (2,88 g, 24,0 mmol) y triflato de indio (216 mg, 0,384 mmol) se añadieron a o-xileno (15 ml), la reacción se calentó a 120 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas, la LC-MS detectó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, 6,0 g. ESI-MS (m/z): 251,1 [M H]+.
Etapa 2: Síntesis de 4-(4-fluorofeml)-4,6-dimetil-2-(tiazol-2-M)-1,4-dihidropirimidm-5-carboxilato de etilo Se añadieron clorhidrato de tiazol-2-carboximidamida (3,03 g, 18,5 mmol), bicarbonato sódico(3,15 g, 37,5 mmol) a W-metil pirrolidona(40 ml), la reacción se calentó a 120 °C, se le añadió gota a gota el compuesto (21-1) (3,12 g, 12,5 mmol) y se incubó durante 1 hora, la LC-MS detectó que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico anhidro se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,11 g). El producto anterior, 350 mg, se separó por cromatografía quiral, usando las condiciones de separación siguientes: columna de separación: CHIRALPAK IC 0,46 cm I.D. x 15 cm L, fase móvil: hexano/IPA/DEA = 90/10/0,1 (V/V), caudal: 1,0 ml/min, longitud de onda: UV 254 nm, temperatura: 35 °C. Mediante separación se obtuvieron los productos siguientes: 4-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-etilo (21-2) 172 mg, % de ee = 99,3 %, Tr=3,555 min. ESI-MS (m/z): 360,1 [M H]+ y
4-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (21-2') 171 mg, % de ee = 98,1 %, Tr=4,873 min. ESI-MS (m/z): 360,1 [M H]+.
Etapa 3 a Etapa 4: ácido 2-((1-(((S)-5-(etoxicarbonM)-6-(4-fluorofenM)-6-metN-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (10-224)
Empleando procedimientos similares a los descritos en la etapa 2 y la etapa 3 del ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título 15 mg haciendo reaccionar el compuesto (21-2), después de someterlo a una reacción de bromación, con ácido 2-((3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (compuesto 5-5 del ejemplo 5).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,35 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18-4,06 (m, 2H), 3,89-3,53 (m, 6H), 3,04-2,60 (m, 4H), 2,44 (s, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 0,92 (td, J = 7,1, 1,4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553,2 [M H]+.
Ejemplo 22 Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-5-(etoxicarbonM)-6-(4-fluorofenM)-6-metN-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)oxi)acético (10-225, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título 15 mg se preparó a partir del compuesto (21-2') del ejemplo 21, empleando procedimientos similares a los descritos en la etapa 3 a la etapa 4 del ejemplo 21.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,35 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,11 (m, 2H), 3,94-3,54 (m, 6H), 3,14-2,70 (m, 4H), 2,45 (s, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,80 (s, 4H), 0,92 (td, J = 7,1, 1,4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553,2 [M H]+.
Ejemplo 23 Síntesis de ácido 2-((1-(((S)-5-(etoxicarbonM)-6-(4-fluorofenM)-6-metN-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-M)metM)-4,4-difluoropirroMdin-3-M)oxi)acético (10-211, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000043_0002
Empleando procedimientos similares a los descritos en la etapa 2 y la etapa 3 del ejemplo 1, el compuesto del título, 2 mg, se obtuvo haciendo reaccionar el compuesto (21-2) del ejemplo 21, después de someterlo a una reacción de bromación, con ácido 2-((4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (compuesto (12-4) del ejemplo 12).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,85 (s, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 6,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 3H), 3,30-3,17 (m, 3H), 3,08-2,93 (m, 2H), 2,27-1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,68-1,48 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 539,2 [M H]+.
Ejemplo 24 Síntesis de ácido 2-((1-(((R)-5-(etoxicarbonil)-6-(4-fluorofenM)-6-metil-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)-4,4-difluoropirrolidin-3-ií)oxi)acético (10-212, no de acuerdo con la invención) Empleando procedimientos similares a los descritos en la etapa 2 y la etapa 3 del ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título, 4 mg, haciendo reaccionar el compuesto (21-2') del ejemplo 21, después de someterlo a una reacción de bromación, con ácido 2-((4,4-difluoropirrolidin-3-il)oxi)acético (compuesto (12-4) del ejemplo 12).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,85 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, 3H), 6,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,23-4,09 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 3H), 3,33-3,17 (m, 3H), 3,13-2,90 (m, 2H), 2,27-1,98 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,68-1,45 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 539,2 [M H]+.
Ejemplo 25 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(etoxicarbonM)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-226)
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-formilmorfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (25-2)
Con enfriamiento en un baño de hielo, se disolvió 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-tere-butilo (25-1) (1,0 g, 4,6 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadió reactivo de Dess-Martin (2,9 g, 6,9 mmol) en porciones y la reacción se agitó a 15 °C durante 4 h. En la reacción de solución precipitó una gran cantidad de sólido, el cual se filtró, la torta de filtro se descartó, al filtrado se le añadió una solución saturada de tiosulfato sódico, se agitó durante 30 min y las capas se sedimentaron y se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, para proporcionar un producto en bruto, 980 mg. El producto en bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 2: Síntesis de 2-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-N)morfoMn-4-carboxNato de (R ,E )-te rc -b u tilo (25-3) A temperatura ambiente, NaH (60%, 182 mg, 4,55 mmol) se dispersó en tetrahidrofurano seco (7 ml), se agitó durante 5 min, después se añadió lentamente una solución de dietilfosfonoacetato de tere-butilo (1,21 g, 4,78 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la solución de reacción se añadió a una solución del compuesto (25-2) (980 mg, 4,55 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente después de la adición gota a gota. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar un aceite incoloro (520 mg), que se sedimentó a temperatura ambiente para permitir la precipitación del sólido, la detección por HPLC indicó Z/E<1/35, el valor del ee (exceso enantiomérico) es del 94 %. ESI-MS (m/z): 214,1 [M 1-100]+.
Etapa 3: Síntesis de sal de trifluoroacetato del ácido (R,E)-3-(morfolin-2-il)acrílico (25-4)
A temperatura ambiente, el compuesto (25-3) (520 mg, 1,66 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 h. Los productos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar un producto en bruto del compuesto del título, 423 mg, que se usó directamente para la reacción siguiente sin purificación. ESI-MS (m/z): 158,1 [M H]+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(etoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-226)
A temperatura ambiente, 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-etilo (400 mg, 0,87 mmol), el compuesto (25-4) (423 mg, 1,66 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (451 mg, 3,49 mmol) se añadieron a diclorometano (10 ml) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto del título, 200 mg. Z/E < 1/35, el valor de ee es del 95,5 %.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,50 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,02 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,16 Hz, 1H), 7,44­ 7,40 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,48, 2,64 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 15,80, 4,08 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,93 (dd, J = 15,80, 1,76 Hz, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 5H), 3,68 (td, J = 10,92, 1,72 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 2,40 (td, J = 11,16, 2,68 Hz, 1H), 2,07 (t, J = 10,64 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 7,08 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 535,2 [M H]+.
Ejemplo 26 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-1-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(etoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidm-4-il)metil)-5,5-difluoropiperidm-3-il)acrílico (10-230)
Figure imgf000045_0001
El compuesto del ejemplo 17 (608 mg) se separó por cromatografía quiral, usando las condiciones de separación siguientes: columna de separación: CHIRALPAK IG 0,46 cm I.D. x 15 cm L, fase móvil: hexano/EtOH/HOAc = 75/25/0,1 (V/V/V), caudal: 1,0 ml/min, longitud de onda: UV 254 nm, temperatura: 35 °C. El compuesto del título, 277 mg, se obtuvo por separación, % de ee = 99,5 %, Tr = 15,656 min y los datos de caracterización estructural son los siguientes:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,32 (s a, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,00 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,48 Hz, 2,68 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 15,85 Hz, 6,64 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,82 (dd, J = 15,85 Hz, 1,16 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 16,53 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 16,53 Hz, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,90 (d a, J = 11,08 Hz, 1H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,29 (t, J = 10,80 Hz, 2H), 1,94-1,77 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 569,2 [M H]+.
Ejemplo 27 Síntesis de ácido (E)-3-(R)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(metoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-227)
Figure imgf000045_0002
A temperatura ambiente, 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo (400 mg, 0,90 mmol) y el compuesto (25-4) (488 mg, 1,80 mmol) del ejemplo 25 se disolvieron en diclorometano (10 ml), se añadió W,W-diisopropiletilamina (696 mg, 5,40 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía líquida preparativa, para proporcionar el compuesto del título, 205 mg.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,44 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 27,6, 3,1 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 15,8, 4,1 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,93 (dd, J = 15,8, 1,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,01-3,90 (m, 3H), 3,68 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 11,0, 8,6 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 10,7 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 521,1 [M H]+.
Ejemplo 28 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-bromo-4-fluorofeml)-5-(metoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidm-4-il)metil)morfolm-2-il)acrílico (10-229)
A temperatura ambiente, 6-(bromometil)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo (400 mg, 0,82 mmol) y el compuesto (25-4) (443 mg, 1,63 mmol) del ejemplo 25 se disolvieron en diclorometano (10 ml), después se añadió W,A/-diisopropiletilamina (635 mg, 4,92 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía líquida preparativa, para proporcionar el compuesto del título, 200 mg.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,49 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,01 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 15,8, 4,1 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,93 (dd, J = 15,8, 1,7 Hz, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 3H), 3,68 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,94 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 11,1, 8,4 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 10,6 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 567,1 [M H]+.
Ejemplo 29 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-bromo-3-fluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-236, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título, 25 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 4-(2-bromo-3-fluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,70 (s, 1H), 8,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,39 (m, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H), 7,31-7,17 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 15,8, 4,1 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,93 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 4,02 (m, J = 16,8, 9,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,68 (td, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,42 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,09 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 567,0 [M H]+.
Ejemplo 30 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-237, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título, 25 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5 -carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(2-cloro-3,4-difluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,12-6,94 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 15,7, 4.0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,06 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,31 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,27 (d, J = 70,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 539,2 [M H]+.
Ejemplo 31 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-bromo-3,4-difluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-238, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título, 70 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-doro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 4-(2-bromo-3,4-difluorofenil)-6-(bromometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 2H), 6,92­ 6,87 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,13-6,09 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 3H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,05-2,75 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 584,0 [M H]+.
Ejemplo 32 Síntesis de ácido (E)-3-((ft)-4-(((S)-6-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-239, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título, 22 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metilfenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5 -carboxilato de (S)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCfe) 57,93 (dd, J = 3,2, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (m, J = 7,2, 3,3 Hz, 2H), 6,82 (m, J = 15,8, 4,2 Hz, 1H), 6,16-5,96 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,20-3,75 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,14-2,64 (m, 2H), 2,55 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,60-2,41 (m, J = 11,7, 5,8 Hz, 1H), 2,29-2,20 (m, J = 10,6 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 519,2 [M H]+.
Ejemplo 33 Síntesis de ácido (E)-3-((ft)-4-(((ft)-6-(2-cloro-3-fluorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-240, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título 36 mg se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(2-cloro-3 -fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,84 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22-7,16 (m, J = 16,5 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,89 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,11 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,22 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 31,8, 9,3 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,35 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 521,2 [M H]+.
Ejemplo 34 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2,4-diclorofenN)-5-(metoxicarbonN)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-241, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título, 400 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-doro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5 -carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5 -carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 15,7, 4,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,12 (dd, J = 15,7, 1,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12-4,01 (m, 2H), 3,96-3,85 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,60 (td, J = 10,9, 2,8 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 10,7 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 537,2 [M H]+.
Ejemplo 35 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((S)-6-(4-fluoro-2-metNfenM)-5-(metoxicarbonN)-2-(tiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-242)
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título 80 mg se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,59 (s, 1H), 7,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 6,80 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 15,7, 1,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,20 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 501,2 [M H]+.
Ejemplo 36 Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenM)-5-(metoxicarbonM)-2-(4-metNtiazol-2-M)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-243)
Figure imgf000048_0003
El compuesto del título, 400 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(2-metil-4-fluorofenil)-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,65 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,10 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 535,1 [M H]+.
Ejemplo 37 Síntesis de ácido (£)-3-((R)-4-(((ft)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(metoxicarboml)-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-244)
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título, 80 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,70 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 11,3, 10,6, 3,4 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,18 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 4,02 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 13,3, 9,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,51-2,33 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 589,1 [M H]+.
Ejemplo 38 Síntesis de ácido (E)-3-((ft)-4-(((S)-6-(2-(difluorometil)-4-fluorofenil)-5-(metoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)acrílico (10-245)
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título, 70 mg, se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando 6-(bromometil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5 -carboxilato de (R)-metilo con 6-(bromometil)-4-(2-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxilato de (S)-metilo.
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,68 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,69-7,55 (m, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 15,7, 3,9 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 15,7, 1,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 537,2 [M H]+.
Ejemplo 39 Síntesis de ácido (E)-3-((ft)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(metoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)but-2-enoico (10-246, no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido (S)-4-(terc-butoxicarboml)morfolin-2-carboxflico (39-2)
A temperatura ambiente, se disolvió 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (39-1) (5 g, 23,01 mmol) en acetona (250 ml) y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (75 ml). La reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, se añadieron bromuro de sodio (474 mg, 4,6 mmol) y tetrametilpiperidiniloxi (65 mg, 0,46 mmol), seguido de la adición lenta de ácido tricloroisocianúrico (10,7 g, 46,03 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante una noche. A la reacción se le añadió isopropanol (15 ml), se agitó durante 30 min, se filtró con succión y la torta de filtro se descartó. El filtrado se concentró, se le añadió una solución saturada de carbonato sódico (75 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2) y la fase orgánica se descartó. La fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, el agente de secado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, 3 g, que se usó directamente para la reacción siguiente sin purificación. ESI-MS (m/z): 176,1 [M+1-56]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(metoxi(metil)carbamoil)morfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (39-3)
A temperatura ambiente, el compuesto (39-2) (2 g, 8,65 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (3,95 g, 10,38 mmol) y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron W,W-diisopropiletilamina (2,57 g, 19,89 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,01 g, 10,38 mmol) y la reacción se llevó a cabo durante una noche. A la reacción se le añadió con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,05 N (20 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el agente de secado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (2 g), que se usó directamente para la reacción siguiente sin purificación. ESI-MS (m/z): 219,1 [M+1-56]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-acetilmorfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo (39-4)
A temperatura ambiente, el compuesto (39-3) (2 g, 7,29 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (40 ml), se enfrió a -20 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió bromuro de metil magnesio (3 M, 7,29 ml, 21,87 mmol) gota a gota y la reacción se llevó a cabo a -20 °C durante 4 h. A la reacción se le añadió cloruro de amonio saturado (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,05 N (20 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, el agente de secado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,5 g), que se usó directamente para la reacción siguiente sin purificación. ESI-MS (m/z): 174,1 [M+1-56]+.
Etapa 4: Síntesis de 2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobut-2-en-2-il)morfolm-4-carboxilato de (R ,E )-te rc -b u tilo (39-5) El compuesto del título (1,1 g) se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en la etapa 2 del ejemplo 25 y reemplazando 2-formilmorfolin-4-carboxilato de (S)-terc-butilo con el compuesto (39-4). ESI-MS (m/z): 172,1 [M+1-100-56]+.
Etapa 5: Síntesis de sal de trifluoroacetato del ácido (R,E)-3-(morfolin-2-il)but-2-enoico (39-6)
El compuesto del título (491 mg) se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en la etapa 3 del ejemplo 25 y reemplazando 2-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)morfolin-4-carboxilato de (R,E)-terc-butilo con el compuesto (39-5). ESI-MS (m/z): 172,1 [M H]+.
Etapa 6: Síntesis de ácido (E)-3-((R)-4-(((R)-6-(2-cloro-4-fluorofeml)-5-(metoxicarboml)-2-(tiazol-2-il)-3,6-dihidropirimidin-4-il)metil)morfolin-2-il)but-2-enoico (10-246)
El compuesto del título (180 mg) se obtuvo empleando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 27 y reemplazando la sal de trifluoroacetato del ácido (R,E)-3-(morfolin-2-il)acrílico con el compuesto (39-6).
La estructura se caracterizó como sigue:
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,37-4,22 (m, 2H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,08 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 535,1 [M H]+.
Los compuestos adicionales se pueden sintetizar por métodos similares a los de los ejemplos anteriores.
En los ensayos farmacológicos a continuación, se realiza la comparación entre los compuestos divulgados en el presente documento (incluyendo los compuestos de la presente invención) y el compuesto GLS4 (Compuesto de control 1), el compuesto del ejemplo 9 del documento WO2015144093 (Compuesto de control 2, que es un isómero específico del compuesto 160 del documento US20150152096) y el compuesto del ejemplo 5 del documento WO2014037480 (Compuesto de control 3) mencionado en la sección de "Antecedentes de la invención" de la presente solicitud, para ilustrar de manera adecuada las ventajas de los compuestos divulgados en el presente documento.
• La estructura del compuesto de control 1 es
Figure imgf000051_0001
la del compuesto de control 2 es
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y la del compuesto de control 3 es
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Ejemplo experimental 1: ensayo de actividad biológica
El efecto inhibidor de los compuestos desvelados en el presente documento se sometió a ensayo con respecto al virus de la hepatitis de tipo B (VHB). La citotoxicidad y los efectos sobre el nivel de replicación de ácido nucleico (ADN) del virus (VHB) de los compuestos desvelados en el presente documento, se sometieron a ensayo a nivel de células y virus.
Método de ensayo
En una placa de 96 pocillos, se sembraron células HepG2.2.15 en fase de crecimiento logarítmico a una concentración celular de 40 células por pl. Las células se incubaron durante 3 días a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %; y, antes de añadir los compuestos, el medio de cultivo se sustituyó por uno nuevo (200 pl/pocillo). La concentración de la disolución madre de cada compuesto de Ejemplo era de 200 pM. Siendo de 200 pM la concentración más alta, la disolución se diluyó con d Ms O en varias concentraciones y, a un pocillo con medio de cultivo correspondiente, se añadió 1 pl de un compuesto de ensayo, siendo las concentraciones finales del compuesto de ensayo las siguientes 0,06, 0,24, 0,98, 3,9, 15,6, 62,5, 250, 1000 nM (utilizadas para calcular la concentración efectiva media (CE50)). En las Tablas 1-1 y 1-2 se muestran los resultados del ensayo.
Tabla 1-1
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Como se muestra en la Tabla 1-1, los compuestos de ensayo tienen una fuerte actividad inhibidora sobre el virus de la hepatitis de tipo B (VHB).
Tabla 1-2
Figure imgf000052_0002
Como se muestra en la Tabla 1-2, la actividad anti VHB de los compuestos que tienen una configuración sencilla desvelada en el presente documento, es aproximadamente 10 veces la del compuesto de Control 2, lo que indica que los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora más fuerte sobre el virus de la hepatitis de tipo B (VHB).
Los compuestos restantes desvelados en el presente documento, tienen una actividad inhibidora similar a la anterior.
Ejemplo experimental 2: detección de citotoxicidad
Los compuestos de ensayo se diluyeron con DMSO a 30 mM, siendo 30 mM la concentración más alta, los compuestos se sometieron a una dilución en serie triple hasta alcanzar diversas concentraciones. A una placa de 384 pocillos, se añadieron 0,2 pl de los compuestos a diversas concentraciones, a cada uno de los pocillos se añadieron células HepG2.2.15 que tenían una concentración de 2000 células por 50 pl, siendo la concentración más alta de los compuestos de ensayo de 150 pM. Como control, se añadió 1 pl de DMSO a los pocillos correspondientes. La placa se incubó durante 4 días a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %; y después de 4 días, a cada uno de los pocillos, se añadieron 50 pl de CellTiter-Glo. Para la detección, se realizó la lectura de la placa y se calculó una concentración citotóxica media (CC50). En la Tabla 2 se muestran los resultados del ensayo.
Tabla 2
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0002
Los compuestos sometidos a ensayo tienen una citotoxicidad relativamente baja y una seguridad relativamente alta. Los compuestos restantes desvelados en el presente documento, tienen características de seguridad similares. Ejemplo experimental 3: ensayo de efecto inhibidor de hERG
En los cardiomiocitos, el canal de potasio codificado por el hERG (gen relacionado con el éter a gogó humano) actúa como mediador en las corrientes rectificadoras de potasio (IKr) tardías. La inhibición de IKr es el mecanismo más importante de prolongación del intervalo QT producido por un fármaco. En un ensayo del hERG, el criterio de evaluación es el siguiente: si la CI50 de un compuesto es superior a 10 j M, se determina que el compuesto no tiene ningún efecto inhibidor sobre el hERG.
Empleando el ensayo de polarización de fluorescencia Predictor™ del hERG, se detectó el efecto de los compuestos sobre un canal de iones de potasio del hERG. En la Tabla 3 siguiente se muestran los resultados del ensayo:
Tabla 3
Figure imgf000053_0001
Según los datos anteriores, el compuesto de control 1 y el compuesto de control 2, tienen cardiotoxicidad a diferentes grados (con un efecto inhibidor significativo sobre el canal de iones de potasio del hERG en los miocitos) y, por tanto, tienen un posible riesgo de inducir arritmia; mientras que los otros compuestos sometidos a ensayo no tienen ningún un efecto inhibidor sobre el canal de iones de potasio del hERG y, por tanto, carecen de cardiotoxicidad significativa, logrando así una mayor seguridad. Los compuestos restantes desvelados en el presente documento, tienen una seguridad similar.
Ejemplo experimental 4: estudio farmacocinético (FC) in v ivo en ratas
Los compuestos de ensayo se administraron a ratas SD macho por vía intravenosa (iv.) y por sonda gástrica (vía oral, vo), respectivamente, las dosis de la administración iv y vo fueron 1 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente, el sistema de disolvente para la administración iv fue DMSO al 5 %: solutol al 5 %: solución salina fisiológica al 90 %, y el sistema de disolvente para la administración vo fue MC al 0,5 %. Para el estudio FC, se extrajo sangre en múltiples momentos después de la administración iv y vo. Muestras de plasma y de tejido hepático se sometieron a precipitación de proteínas, seguido de análisis de CL-EM/EM (cromatografía líquida y espectrometría de masas). El espectrómetro de masas consistía en API 5500 y el cromatógrafo de líquidos en un sistema ACQUITY I CLASS de Waters; la columna cromatográfica era una columna Agela ASB C18 (2,1 mm x 50 mm, 1,9 |jm); la fase móvil A era agua ácido fórmico al 0,1 % y la fase B era acetonitrilo; el caudal era de 0,4 ml/min y la temperatura de la columna de 40 °C. La fuente de iones era una fuente de ESI (siglas del inglés electrospray ionization, ionización por electropulverización) en modo iones positivos, y la forma de exploración consistía en monitorización de reacciones múltiples (MRM). En la siguiente tabla se muestran los resultados del ensayo:
Tabla 4
Figure imgf000054_0002
Según los datos de la Tabla 4, en comparación con el compuesto de control 2, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-226 del Ejemplo 25) administrado por vía intravenosa a 1,00 mg/kg, tiene mejor exposición a fármacos (ABCinf) y mayor concentración de fármaco en sangre (Cmáx) en sangre in vivo, y por tanto posee mejores parámetros farmacocinéticos.
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Según los datos de la Tabla 5, en comparación con el compuesto de control 2, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-226 del Ejemplo 25) administrado por sonda gástrica a 2,00 mg/kg, tiene mejor exposición a fármacos (AUCinf) y mayor concentración de fármaco en sangre (Cmáx) en sangre in vivo, y por tanto posee mejores propiedades de absorción.
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Según los datos de la Tabla 6, en comparación con el compuesto de control 2, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-226 del Ejemplo 25), administrado por sonda gástrica a 2,00 mg/kg, tiene mejor exposición a fármacos (AUCinf) y mayor concentración de fármaco en sangre (Cmáx) en el hígado in vivo, lo que indica además que el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-226 del Ejemplo 25) tiene mejores propiedades de absorción. Además, la biodisponibilidad (F) del compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-226 del Ejemplo 25), administrado por sonda gástrica a 2,00 mg/kg, es de 47,6 %, que es significativamente más alta que la del compuesto de control 2 (20,9 %).
Tabla 7
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Como se muestra en la Tabla 7, la cantidad de exposición del compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10­ 230 del Ejemplo 26) en el hígado in vivo, es aproximadamente 10 veces la del plasma, y la concentración de fármaco en sangre en el hígado in vivo es aproximadamente 10 veces la del plasma; mientras que la cantidad de exposición del compuesto de control 2 en el hígado in vivo es aproximadamente 1,5 veces la del plasma, y la concentración de fármaco en sangre en el hígado in vivo es aproximadamente 0,5 veces la del plasma. Lo anterior indica que el compuesto de la presente invención tiene una exposición a fármacos (ABCinf) y concentración de fármaco en sangre (Cmáx) excelentes en el hígado in vivo, y por tanto tiene propiedades selectivas dirigidas al hígado.
Ejemplo experimental 5: estudio farmacocinético (FC) in v ivo en perros Beagle
Los compuestos de ensayo se administraron a perros Beagle macho por vía intravenosa (iv) y por sonda gástrica (po), respectivamente, las dosis de la administración iv y po fueron 0,5 mg/kg y 2,5 mg/kg, respectivamente, el sistema de disolvente para la administración iv fue DMSO al 5 %: solutol al 5 %: solución salina fisiológica al 90 %, y el sistema de disolvente para la administración vo fue MC al 0,5 %. Para el estudio FC, se extrajo sangre en múltiples momentos después de la administración iv y vo. Las muestras de plasma se sometieron a precipitación de proteínas, seguido de análisis de CL-EM/EM. El espectrómetro de masas consistía en API 5500 y el cromatógrafo de líquidos en un sistema ACQUITY I CLASS de Waters; la columna cromatográfica era una columna Agela ASB C18 (2,1 mm x 50 mm, 1,9 pm); la fase móvil A era agua ácido fórmico al 0,1 % y la fase B era acetonitrilo; el caudal era de 0,4 ml/min y la temperatura de la columna de 40 °C. La fuente de iones era una fuente de ESI en modo iones positivos, y la forma de exploración consistía en monitorización de reacciones múltiples (MRM). En la siguiente tabla se muestran los resultados del ensayo:
Tabla 8
Figure imgf000055_0001
Según los datos de la Tabla 8, en comparación con el compuesto de control 3, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) administrado por vía intravenosa a 0,50 mg/kg, tiene mejor exposición a fármacos (ABCinf) y mayor concentración de fármaco en sangre (Cmáx) en sangre in vivo, y por tanto posee mejores parámetros farmacocinéticos.
Tabla 9
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Como se muestra en la Tabla 9, la cantidad de exposición en plasma del compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) administrado por sonda gástrica a 2,50 mg/kg, es aproximadamente 14 veces la del compuesto de control 3, y la concentración de fármaco en sangre es aproximadamente 6 veces la del compuesto de control 3, lo que indica además que los compuestos de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) tienen mejores propiedades de absorción. Además, la biodisponibilidad (F) del compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27), administrado por sonda gástrica a 2,50 mg/kg, es de 75,9%, que es significativamente mejor que la del compuesto de control 3 (41,7 %).
Ejemplo experimental 6: estudio farmacocinético (FC) in v ivo en macacos cangrejeros
Los compuestos de ensayo se administraron a macacos cangrejeros (Macacus cynomolgus) por vía intravenosa (iv) y por sonda gástrica (po), respectivamente, las dosis de la administración iv y po fueron 0,5 mg/kg y 2,5 mg/kg, respectivamente, el sistema de disolvente para la administración iv fue DMSO al 5 %: solutol al 5 %: solución salina fisiológica al 90%, y el sistema de disolvente para la administración vo fue MC al 0,5%. Para el estudio FC, se extrajo sangre en múltiples momentos después de la administración iv y vo. Las muestras de plasma se sometieron a precipitación de proteínas, seguido de análisis de CL-EM/EM. El espectrómetro de masas consistía en API 5500 y el cromatógrafo de líquidos en un sistema ACQUITY I CLASS de Waters; la columna cromatográfica era una columna Agela ASB C18 (2,1 mm x 50 mm, 1,9 pm); la fase móvil A era agua ácido fórmico al 0,1 % y la fase B era acetonitrilo; el caudal era de 0,4 ml/min y la temperatura de la columna de 40 °C. La fuente de iones era una fuente de ESI en modo iones positivos, y la forma de exploración consistía en monitorización de reacciones múltiples (MRM). En la siguiente tabla se muestran los resultados del ensayo:
Tabla 10
Figure imgf000055_0003
Según los datos de la Tabla 10, en el estudio FC de macacos cangrejeros, en comparación con el compuesto de control 3, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) administrado por vía intravenosa a 0,50 mg/kg, tiene mejor exposición a fármacos (ABCinf) y mayor concentración de fármaco en sangre (Cmáx) en sangre in vivo, y por tanto posee mejores parámetros farmacocinéticos.
Tabla 11
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Como se muestra en la Tabla 11, en el estudio FC de macacos cangrejeros, la cantidad de exposición en plasma del compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) administrado por sonda gástrica a 2,50 mg/kg es aproximadamente 21 veces la del compuesto de control 3, y la concentración de fármaco en sangre es aproximadamente 33 veces la del compuesto de control 3, lo que indica además que el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) tiene mejores propiedades de absorción. Además, la biodisponibilidad (F) del compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27), administrado por sonda gástrica a 2,50 mg/kg, es de 37,2 %, que es significativamente mejor que la del compuesto de control 3 (6,77 %).
Ejemplo experimental 7: estudio sobre inducción enzimática del CYP450
Recuperación celular
De un tanque con nitrógeno líquido, se extrajo un tubo de ensayo de células HepG2 C3A/pCYP3A4-Luc, C8, las células se recuperaron en un baño de agua estéril a 37 °C; y el tubo de ensayo se agitó suavemente hasta que el hielo se derritió por completo. Las células recuperadas se transfirieron a un tubo de centrífuga estéril de 15 ml y se añadieron 5-10 ml de medio de cultivo de células basales precalentado a 37 °C; las células se sedimentaron de manera natural durante 2 minutos y se centrifugaron (1000 rpm) durante 8 minutos. El sobrenadante se desechó y las células se resuspendieron con 10 ml de medio de cultivo celular precalentado. La suspensión celular se transfirió a una placa de cultivo celular de 10 cm y se incubó a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %. Después de 24 horas, el medio de cultivo celular original se sustituyó por un medio de cultivo celular selectivo.
Proliferación celular
Las células se digirieron después de crecer en 80 % -90 % de la placa de cultivo y después se transfirieron a un tubo de centrífuga estéril de 15 ml. La centrifugación se realizó a 1000 rpm durante 8 minutos y las células se recogieron. El sobrenadante se desechó y las células se resuspendieron con 3 ml de medio completo precalentado. La suspensión celular se subcultivó a una proporción de 1:3 o 1:5.
Ensayo de inducción del CYP3A4
El primer día, se preparó una placa celular. A una placa celular de color blanco de 384 pocillos, se añadieron 5 pl de 1xMatrigel y se centrifugó a 600 rpm durante 1 minuto. La placa de cultivo se extrajo, el medio de cultivo se desechó, las células se lavaron con 1 ml de PBS que después se succionó, se añadieron 2 ml de pancreatina al 0,25 % y las células se incubaron en una incubadora durante 2-3 minutos. Después de la tripsinización completa de las células, para finalizar, se añadieron 5 ml de medio de cultivo celular y después se transfirieron a un tubo de centrífuga. La centrifugación se realizó a 1000 rpm durante 8 minutos. El sobrenadante se desechó, las células se resuspendieron y se contaron y la suspensión se diluyó a 4 x 105 células por ml. La suspensión celular se cultivó en la placa de color blanco de 384 pocillos a 25 pl por pocillo. La placa celular se centrifugó a 300 rpm durante 1 minuto y se incubó durante 24 horas a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %. El segundo día, desde la placa de compuestos, se transfirieron 300 nl de compuestos 100X a la placa celular. La placa celular se centrifugó a 300 rpm durante 1 minuto y se incubó durante 72 horas a 37 °C en una incubadora con CO2 al 5 %. El quinto día, se extrajo la placa celular y un reactivo de luciferasa Bright-Glo y se equilibraron a temperatura ambiente. El reactivo de luciferasa Bright-Glo se añadió a la placa celular (a 30 pl por pocillo). La placa celular se centrifugó a 1000 rpm durante 1 minuto y se incubó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La señal de fluorescencia se midió en un lector de placas.
Procesamiento de datos
Utilizando el programa informático Prism 5, se representó gráficamente una curva de concentración de los compuestos sometidos a ensayo y se calcularon los valores de CE50.
Tabla 12
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Como se muestra en la Tabla 12, en comparación con el compuesto de control 3 y la rifampicina, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27), tiene un efecto inductor más débil sobre la isoforma 3A4 del CYP450 y, por tanto, es más seguro.
Como se muestra en la Figura 1, a una concentración de 10 j M, en comparación con el compuesto de control 3 y la rifampicina, el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27), tiene un efecto inductor más débil sobre la isoforma 3A4 del CYP450, que es aproximadamente el 29 % del de la rifampicina; mientras que el efecto inductor del compuesto de control 3 sobre la isoforma 3A4 del CYP450 a la misma concentración, es comparable al de la rifampicina. Los datos anteriores indican que el compuesto de la presente invención (por ejemplo, 10-227 del Ejemplo 27) es más seguro.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
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donde:
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H (que incluye 1H, 2H, 3H), alquilo C1-6 (por ejemplo, deuteroalquilo C1-6) y cicloalquilo C3-6;
Q es -(CRaRaV u -O-;
R , R ', R , R y R , cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -Co o H, -CN, -NO2, -N(R)2 , alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -W-alquilo C1-6, -alquilen C1-6-W-R, -W-alquilen C1-6-W-R, -W-alquenilo C2-6, -alquenilen C2-6-W-R, -W-alquenilen C2-6-W'-R y cicloalquilo C3-6, en donde el alquileno y el alquenileno opcionalmente están además interrumpidos por uno o más W;
Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
R6 está unido al átomo o átomos de carbono del anillo marcados con * y/o ** en la fórmula general;
W y W', cada vez que aparecen, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O y S(=O)2 ;
R, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
g es 1 o 2;
i es 0, 1 o 2;
m es 0, 1, 2, 3 o 4; y
t es 0, 1 o 2, con la condición de que cuando t es mayor de 1, cada R6 puede ser igual o diferente.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo,
en donde Rb, cada vez que aparece, se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
Rc, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ciclopropilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000058_0002
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000059_0001
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y la composición farmacéuticamente aceptable está, preferentemente, en forma de una formulación sólida, líquida o transdérmica.
7. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero, un tautómero, un polimorfo, un solvato o un compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso para prevenir o tratar una enfermedad vírica, en donde el compuesto o la composición farmacéutica es opcionalmente para administración oral, intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o transdérmica y la enfermedad vírica se selecciona opcionalmente entre el grupo que consiste en hepatitis vírica tipo A, hepatitis vírica tipo B, hepatitis vírica tipo C, gripe, herpes y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
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