ES2902504T3 - Compuestos de indol sustituidos con piridilo - Google Patents

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Dharmpal S Dodd
Tasir Shamsul Haque
Louis J Lombardo
John E Macor
Christopher P Mussari
Laxman Pasunoori
Michael A Poss
Kumar Sreekantha Ratna
Shoshana L Posy
David R Tortolani
Brian Whiteley
Ramesh Kumar Sistla
Subramaya Hegde
Anupama Ramachandra
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** N-óxido o sal del mismo, en la que: R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, - CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo; cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), fluoroalcoxi C1-3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1- 3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo); R3 es: (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, - CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), - CRxRxCRx(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, - (CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1-4), -CRxRxCRx(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, - C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), - C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0- 1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), - C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), - C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), - C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0- 1C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1- 2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, - (CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1- 2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1- 4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1- 2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1- 3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, - C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy; L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, - CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1- 2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1- 2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, - C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)C(O)NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-; A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8- azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; L2 es un enlace o -CRxRx-; Ra es: (a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1- 3S(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1-4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1-3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1-4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-5), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-4), - C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y - C(O)O(alquilo C1-3); o (c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en las que A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-3), -NRxRx, fenilo, trifluorometilfenilo, - CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); cada R4 es independientemente F, -OH, alquilo C1-2 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-2 u -OCH3; cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3; cada Rx es independientemente H o -CH3; cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6; Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2; m es cero, 1, 2, 3 o 4; n es cero, 1 o 2; y p es cero, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indol sustituidos con piridilo
La presente invención se refiere generalmente a compuestos de indol sustituidos con piridilo útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. En el presente documento se proporcionan compuestos de indol sustituidos con piridilo, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para su uso. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación del TLR, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, y a métodos para la inhibición de la actividad de los TLR en un mamífero.
Los miembros de la familia de receptores Toll/IL-1 son reguladores importantes de la inflamación y de la resistencia del huésped. La familia de receptores de tipo Toll reconoce patrones moleculares procedentes de organismos infecciosos incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus (revisado en Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). La unión del ligando al receptor induce la dimerización y el reclutamiento de moléculas adaptadoras en un motivo citoplásmico conservado en el receptor, denominado dominio de receptor Toll/IL-1 (TIR). A excepción de TLR3, todos los TLR reclutan la molécula adaptadora MyD88. La familia de receptores de IL-1 también contiene un motivo de TIR citoplásmico y recluta MyD88 tras la unión del ligando (revisado en Sims, J. E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)).
Los receptores de tipo Toll (TLR) son una familia de receptores inmunitarios innatos transmembrana conservados evolutivamente que participan en la defensa de primera línea, como receptores de reconocimiento de patrones, los TLR protegen contra moléculas extrañas, se activan por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés), o a partir de tejido dañado, se activan por patrones moleculares asociados al peligro (DAMp , por sus siglas en inglés). Se han identificado un total de 13 miembros de la familia TLR, 10 en el ser humano, que se extienden en la superficie celular o el compartimento endosómico. Los TLR7-9 se encuentran entre el grupo que se localiza de forma endosómica y responde a ARN monocatenario (TLR7 y TLR8) o a ADN monocatenario no metilado que contiene motivos de citosina-fosfato-guanina (CpG) (TLR9).
La activación del TLR7/8/9 puede iniciar una diversidad de respuestas inflamatorias (producción de citocinas, activación de linfocitos B y producción de IgG, respuesta al interferón de tipo I), en el caso de trastornos autoinmunitarios, la activación anómala mantenida del TLR7/8/9 conduce al empeoramiento de las patologías. Mientras que se ha demostrado que la sobreexpresión del TLR7 en ratones agrava las enfermedades autoinmunitarias, se descubrió que la genosupresión del TLR7 en ratones protege contra la enfermedad en ratones MRL/lpr propensos al lupus. La doble genosupresión de TLR7 y 9 mostró una protección más potenciada.
Como numerosas afecciones pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de citocinas, la producción de IFN y la actividad de los linfocitos B, es inmediatamente evidente que los nuevos compuestos capaces de modular a TLR7 y/o TLR8, y/o TLR9, y los métodos de uso de estos compuestos, podrían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
El documento WO 2006/113458 desvela inhibidores heterocíclicos de las proteínas arginina metiltansferasas.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de indol sustituidos con piridilo que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de la señalización a través de TLR7/8/9. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, 8 o 9 y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias y inflamatorias en un huésped que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o N-óxidos, sales y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de los receptores de tipo Toll 7, 8 o 9.
La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de Fórmula (I) incluyendo N-óxidos, sales y solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) o N-óxidos, sales y solvatos de los mismos, para su uso en terapia.
El compuesto de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor de tipo Toll 7, 8 o 9. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en una diversidad de áreas terapéuticas, tales como una enfermedad alérgica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada
El primer aspecto de la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
N-óxido o sal del mismo, en la que:
R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), fluoroalcoxi C1-3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1-3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R3 es:
(a) -L 1-A ; o
(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRxRxCRx(O H)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O (CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CRxRxCRx(O H )CH 2O (alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -( C H 2)1-a C (O )O C (C H 3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CRxRxCRx(O H)CH2N RxRy, -C (O )H , -C(O )(alqu ilo C1.6), -C(O )(hidroxialquilo C1.3), -C(O )(fluoroalquilo C1-3), -C(O )(cloroalquilo C1.3), -C(O )(cianoalquilo C1.3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C 1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C 1-3), -C(O )CRxRxS(O )2(alquilo C 1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O )2(alquilo C1-3), -C(O )CR xRxO C(O )(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C (O )C R x(N H 2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C (O )C R x (N H 2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O )(CR xR x)0-3N R x(CH 2)0-1C(O )(alquilo C 1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C 1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C (O )(C R xR x)1-3C(O)NRyRy, -C(O )(CRxR x)0-1N R x(CH R y(CH 2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O )NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O )N RxCH (alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O )NRx(CH2)1-2S(O )2O H, -(CH 2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1.3), -( C H 2)1-2C (O )N R x(C H 2)1-3NRxRx, -( C H 2)1-2C (O )N (C H 2C H 3)(C H 2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1.4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C (O )C (O )O H , -C(O )C(O )N R yR y o -C(O )C(O )N R y(CR xR x)1-2NRyRy;
L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)o-2-, -C(O)C(O)NRx(CRxRx)o-2-, -C(O)NRx(CRxRx)i -2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3.6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -NRxC(O)(alquilo C1.4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.5), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(cianoalquilo C1.3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1.3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en el que cada cicloalquilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalquilo C1.3 y -C(O)O(alquilo C1.3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en las que A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1-3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
cada R4 es independientemente F, -OH, alquilo C1-2 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;
cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
Rz es H, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1.2;
m es cero, 1, 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2; y
p es cero, 1, 2, 3 o 4.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que:
R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3) o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), fluoroalcoxi C1.3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.
3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1.3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R3 es:
(a) -L 1-A ; o
(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, cianoalquilo C1.3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CR xR x-CRx(O H )CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1.3), -C H 2C H (O H )CH 2O (alq u ilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH 2)1-3C(O )O C(CH 3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CH 2CH (O H )CH 2N R xR y, -C (O )H , -C(O )(alquilo C1.6), -C(O )(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O )(cloroalquilo C1-3), -C(O )(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C 1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C 1-3), -C(O )CRxRxS(O )2(alquilo C 1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O )2(alquilo C1-3), -C(O )CR xRxO C(O )(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CRxRx)1-2O(alquilo C1-2), -C (O )C R x(N H 2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C (O )C R x (N H 2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O )(CRxR x)0-3N R x(CH 2)0-1C(O )(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRxCH2C(O)NRyRy, -C(O )(CRxRx)0-1N R x(CH 2)1-2C(O)NRyRy, -C(O )(CRxR x)0-1N R x(CH R y(CH 2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O )NRxCH (alquilo C1-4)hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O )NRx(CH2)1-2S(O )2O H, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1.3), -(CH2)i-2C(O)NRx(CH2)i-aNRxRx, -(CH2)i -2C(O)N(CH2CHa)(CH2)i -3NRxRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)o-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)o-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)i -2NRyRy;
Ll es Un enlace, -(CRxRx)l -2-, -(CRxRx)l-2CRx(OH)-, -(CRxRx)l-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)o-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-3-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2N(hidroxialquil Ci-2)(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)i-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)i -2C(O)NRx-, -(CRxRx)o-2C(O)NRx(CRxRx)i-2CRx(OH)-, -(CRxRx)o-2C(O)N(hidroxialquil Ci -2)(CRxRx)i -2-, -C(O)(CRxRx)o-iO-, -C(O)(CRxRx)i-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)o-2-, -C(O)C(O)NRx(CRxRx)o-2-, -C(O)NRx(CRxRx)i -2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.i]octanilo, 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo Ci -5, -(CH2)o-4O(alquilo Ci-3), -(CRxRx)i-3S(alquilo Ci-3), -(CRxRx)i-3NHC(O)O(alquilo C1-4), -(CRxRx)i-3NRyRy, -(CRxRx)i-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)i-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1-3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1-4), -NRxC(O)(alquilo C1-4), -(CRxRx)o-3C(o)oH, -C(O)(alquilo C1-5), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en el que cada cicloalquilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1-3 y -C(O)O(alquilo C1-3); o
(c) A i, -CH2A1, -C(O)Ai, -NRxA i o -C(O)NRxA1, en las que A i es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-3), -NRxRx, fenilo, trifluorometil-fenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
Rz es H, alquilo C1-2 o -CF3; y R4, R5, Rx, Ry, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que:
Ri es H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH(CH3)CF3, -C(CF3)=CH2, -C(O)OCH3, ciclopropilo o -CH2(ciclopropilo);
cada R2 es independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)(tiazolilo), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)3, -NH(CH2-ciclopropilo), -NO2+, ciclopropilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo o triazolilo;
R3 es:
(a) -L 1-A ; o
(b) H, -C H 3, -C H 2C H 3, -C H 2C H 2C H 3, -C H ( C H 3)2, -C H 2C H ( C H 3)2, -C H 2C ( C H 3)3, -C H ( C H 2C H 3)2, -C H 2C H F 2, -C H 2C F 3, -C H 2C H 2C F 3, -C H ( C H 3)C H 2F, -C H ( C H 2F)2, -C H 2C H 2O H, -C H 2C H 2C H 2O H , -C H 2C H ( C H 3)OH, -C H 2C H (O H )C H 2C H 3, -C H 2C ( C H 3)2O H, -C H 2C H (O H )C H (C H 3)2, -C H 2C H (O H )C (C H 3)3, -C H 2C H (O H )C H 2O H , -C H 2C H ( O H )C F 3, -C H 2C ( C H 3)(O H )C H = C H 2, -C H 2CN , -C H 2C H 2C N , -C (O )H , -C (O )O H , -C H 2C (O )O H , -C H 2C ( C H 3)2C(O )O H , -C H 2C H 2O C H 3, -C H 2C H 2O C H 2C H 3, -C H 2C H ( C H 3)O C H 3, -C H 2C H 2O C H 2C H 2O C H 3, -C H 2C H 2C H 2O C H 3, -C H 2C H (O H )C H 2O C H 3, -N H ( C H 3), -N H (C H 2C ( C H 3)2OH), -C H 2C H 2N H C H 3, -C H 2C H 2N H (C H 3), -C H 2C H 2C H 2N (C H 3)2, -C H 2C H (O H )C H 2N (C H 3)C H (C H 3)2, -S (O )2C H 3, -S (O )2C H 2C H 3, -S (O )2C H 2C H 2C H 3, -S (O )2C H ( C H 3)2, -S (O )2C H 2C H ( C H 3)2, -S (O )2C H 2C F 3, -C ( O ) C H 3, -C ( O )C H 2C H 3, -C (O ) C H ( C H 3)2, -C ( O )C H 2C H ( C H 3)2, -C ( O ) C ( C H 3)3, -C ( O )C H ( C H 2C H 3)2, -C ( O ) C H F 2, -C ( O ) C F 3, -C ( O )C H 2C F 3, -C ( O ) C H 2O H, -C ( O )C H 2C H 2O H , -C ( O )C ( C H 3)2O H , -C ( O ) C H 2C H ( C H 3)OH, -C (O )C H 2(C H 2C H 2O H )(C H 2C H 2C H 2C H 3), -C ( O )C H 2CN , -C ( O ) C ( C H 3)2CN , -C ( O )C H 2O C H 3, -C (O )C H 2C H 2O C H 3, -C ( O ) C H 2N H 2, -C ( O ) C H 2N H C H 3, -C ( O )C H ( C H 3)N H C H 3, -C ( O )C ( C H 3)2N H 2, -C (O ) C (C H 3)2N H C H 3, -C ( O )C H 2C H 2C H 2N (C H 3)2, -C ( O )C H 2N H C H 2C H 2C H 3, -C ( O )C H 2N H C H (C H 3)2, -C (O )C H 2N H C (C H 3)3, -C ( O )C H 2N H C H 2C H ( C H 3)2, -C ( O )C H 2N H C H (C H 3)C H 2C H 3, -C (O )C H 2N H C H 2C H 2C H ( C H 3)2, -C ( O )C H 2N H C H 2C ( C H 3)3, -C ( O ) C H 2N H C H (C H 2C H 3)2, -C (O )C H 2N H C H 2C H 2C ( C H 3)3, -C ( O ) C H 2N H C H 2C H 2OH, -C ( O )C H 2N H (C H 2C H (O H )C H 3), -C (O )C H 2N H (C H 2C H 2C H (O H )C H 3), -C ( O )C H 2N H (C H 2C ( C H 3)2OH), -C ( O ) C H 2N H C H (C H 2O H )C H 2C H ( C H 3)2, C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH3, -C(O)CH2OCH2CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2NHS(O)2CH3, -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)C(CH3)3, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2C(CH3)2OH),-C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2F), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CHF2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CN), -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2N(CH(CH3)2)2, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2CH2N(CH3)C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NHC(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH2OCH3, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NH(CH3), -C(O)C(O)N(CH3)2, -C(O)C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH(CH3)CH2CH3), -CH2C(O)NHCH2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHC(CH3)3, -CH2C(O)NHCH2C(CH3)3, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)2), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH2C(CH3)3), -CH2C(O)NH(CH2CF3), -CH2C(O)NH(CH(CH3)CF3), -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CN), -CH2C(O)NHCH(CH2OH)(CH2CH(CH3)2), -CH2CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)C(CH3)3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CN, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, -CH2C(O)N(CH(CH3)2)2, -CH(CH3)C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2) o -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3);
Li es un enlace, -(CH2)i -2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH2-, -CH2C(O)NRxCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2-, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2-, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(OH)-, -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2-, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)CH2-, -C(O)(CH2)o-2-, -C(O)CH2C(O)NRx-, -C(O)CH2CH2NRx-, -C(O)NH-, -C(O)CH2NRx(CH2)o-2-, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2-, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(OH)-, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)CH2-, -C(O)CH2CH2NHS(O)2-, -C(O)CH(NH2)CH2-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NH(CH2)i -2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.
1]octanilo, 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CH2-;
Ra es H, F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)CF3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), ciclopropilo, ciclopentilo, -NH2, -N(CH3)2, -NH(piridinilo), -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, fenilo o morfolinilo;
cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;
cada R4 es independientemente F, -OH o -CH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, -CH3 o -CF3;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
m es cero, 1, 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2;
p es cero, 1, 2, 3 o 4; y Rx y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que: R3 es -L-i-A; y R1, R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que: R3 es H; y Ri , R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)i-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)i-4O(CRxRx)i-3O(alquilo C1-3), -CRxRxCRx(OH)cH2O(alquilo C1.3), -(CRxRx)i-3S(alquilo C1.3), -(CH2)i -3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)o-3NRxRy, -(CRxRx)o-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CRxRxCRx(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo Ci -6), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1.3), -C(O)(cianoalquilo C1.3), -(CRxRx)o-3C(O)OH, -C(O)(CH2)o-2O(alquilo C1.4), -C(O)(CRxRx)o-2O(CRxRx)i-2O(alquilo C1.3), -C(O)CRxRxS(o)2(alquilo C1.3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1.3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-iNRx(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o2NRy(hidroxialquilo C-i-a), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)i-2O(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-iNRx(CH2)i-2NRxC(O)(alquilo C1.2), -C(O)(CRxRx)ol NRx((CRxRx)l-2O(alqUil0 C1.2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)l -4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)l -4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)o-3NRx(CH2)o-iC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)o-1C(O)(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1.3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)o-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2)o-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy; y R1, R2, R4, R5, Rx, Ry, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1.3), -CRxRxCRx(OH)CH2O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)o-3NRxRy, -(CRxRx)o-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CRxRxCRx(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1.6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)o-3C(O)OH, -C(O)(CH2)o-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)o-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)o-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)o-3NRx(CH2)o-1C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)o-1C(O)(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)o-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)o-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy; y R1, R2, R4, R5, Rx, Ry, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH2F)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH(CH3)2, -CH2CH(OH)C(CH3)3, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CF3, -CH2C(CH3)(OH)CH=CH2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(O)H, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(CH3)2C(O)OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH2OCH3, -NH(CH3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(OH)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O)CHF2, -C(O)CF3, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2CH2OH, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2CN, -C(O)C(CH3)2CN, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH(CH3)NHCH3, -C(O)C(CH3)2NH2, -C(O)C(CH3)2NHCH3, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHC(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NH(CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH3, -C(O)CH2OCH2CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2NHS(O)2CH3, -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)C(CH3)3, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2F), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CHF2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CN), -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2N(CH(CH3)2)2, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2), -C(O)CH2CH2N(CH3)C(O)CH3, -C(O)CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NHC(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH2OCH3, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NH(CH3), -C(O)C(O)N(CH3)2, -C(O)C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH(CH3)CH2CH3), -CH2C(O)NHC(CH3)3, -CH2C(O)NHCH2C(CH3)3, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)2), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH2C(CH3)3), -CH2C(O)NH(CH2CF3), -CH2C(O)NH(CH(CH3)CF3), -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CN), -CH2C(O)NHCH(CH2OH)(CH2CH(CH3)2), -CH2CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)C(CH3)3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3, CH2C(O)N(CHa)CH2CN, -CH2C(O)N(CH2CHa)2, -CH2C(O)N(CH(CHa)2)2, -CH(CHa)C(O)N(CHa)2, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2) o -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que Ri es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1-3) o tetrahidropiranilo; y R2, R3, R4, R5, Rz, m, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que R1 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH(CH3)CF3, -C(CF3)=CH2, -C(O)OCH3, ciclopropilo o -CH2(ciclopropilo). También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. Además, se incluyen en la presente realización compuestos en los que Ri es -CH(CH3)2.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), fluoroalcoxi C1.3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1.3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metil piperazinilo, aminooxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo); y R1, R3, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R2 es independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)(tiazolilo), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)3, -NH(CH2-ciclopropilo), -NO2+, ciclopropilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, aminooxadiazolilo, imidazolilo o triazolilo. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que cada R2 es independientemente F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -NH2 o ciclopropilo. Adicionalmente, se incluyen en la presente realización compuestos en los que p es 2; un R2 es -CH3; y el otro R2 es F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -NH2 o ciclopropilo.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que p es cero, 1, 2 o 3; y R1, R2, R3, R4, R5, m y n se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que p es cero, 1 o 2. También se incluyen compuestos en los que p es 1 o 2.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es (a) -L1-A; o (b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRxRx-CRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3) , -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(Ch 2)1-3C(O)Oc (CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1.4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1.6), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(cloroalquilo C1.3), -C(O)(cianoalquilo C1.3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1-5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CRxRx)1-2O(alquilo C1.2), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRxCH2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquilo C1-4) hidroxialquilo C1.3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy; y R1, R2, R4, R5, Rx, Ry, L1, A, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es piperidinilo sustituido con (i) cero o 1 sustituyente seleccionado de F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3), -C(O)CH3, -C(O)OCH3, ciclopropilo y -CH2(ciclopropilo), y (ii) de cero a 4 Rb; cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3; y R1, R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que cada R1 es -CH(CH3)2.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es azepanilo, oxetanilo, piperidinilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dimetil tetrahidropiranilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, metil-4-oxaespiro[2.5]octanilo, metil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo o metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo; y R1, R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx o -S(O)2-A; y R1, R2, R4, R5, Rx, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, -S(O)2(ciclopropilo), -S(O)2(fenilo), -S(O)2(fluorofenilo), -S(O)2(clorofenilo), -S(O)2(metilfenilo), -S(O)2(acetamidofenilo), -S(O)2(piridinilo), S(O)2(dimetilimidazolilo) o -S(O)2CH2(fenilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es H; y R1, R2, R4, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es H; y R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. Además, en la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es H; R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2; m es cero; y n es cero.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -L1-A; L1 es -C(O)(CH2)0-2-; y R1, R2, R4, R5, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que L1 es -C(O)- o -C(O)(CH2)-.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -C(O)-A; y R1, R2, R4, R5, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que A es 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dihidroinonilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, isoxazolilo, oxetanilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo o 7-azaespiro[3.5]nonanilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; en la que L2, Ra y Rb se definen en el primer aspecto. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que A es 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dihidroinonilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, isoxazolilo, oxetanilo, piperidinonilo, piperidinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo o 7-azaespiro[3.5]nonanilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; -L2-Ra es F, -CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3, -C(O)NH2, -NH2, -N(CH3)2, ciclopropilo, ciclopentilo, fenilo o -CH2(fenilo); y cada Rb es independientemente F, -CH3 o -CF3.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -C(O)C(O)-A, -C(O)C(O)NH(CH2)1-2-A, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy, -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy o -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-A; y R1, R2, R4, R5, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NH(CH3), -C(O)C(O)N(CH3)2, -C(O)C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)C(O)(piperidinilo), -C(O)C(O)(metilpiperidinilo), -C(O)C(O)NHCH2(piperidinilo), -C(O)C(O)NHCH2CH2(piridinilo) o -C(O)CH2C(O)NH(tiazolilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -C(O)CH2-A o -C(O)CH2CH2-A; y R1, R2, R4, R5, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -C(O)CH2-A o -C(O)CH2CH2-A; A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, imidazolidindionilo, imidazolidinonilo, imidazolilo, morfolinonilo, morfolinilo, oxazolidinonilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinonilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; en la que L2, Ra y Rb se definen en el primer aspecto. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que R3 es -C(O)CH2-A o -C(O)CH2CH2-A; A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, imidazolidin-dionilo, imidazolidinonilo, imidazolilo, morfolinonilo, morfolinilo, oxazolidinonilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinonilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb; L2-Ra es F, -OH, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -C(O)CH2C(CH3)3, -NH2, ciclopropilo o morfolinilo; y cada Rb es independientemente F, -CH3 o -CF3.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1-3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1-3) o -(CRxRx)0-3C(O)OH; y R1, R2, R4, R5, Rx, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)C(CH3)3, -CH2CH(OH)CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)(OH)CH=CH2, -CH2CH(OH)CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 o -CH2C(CH3)2C(O)OH.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1-4)(hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx o -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx; y R1, R2, R4, R5, Rx, Ry, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -NH(CH3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NHC(CH3)3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH3, -CH2C(O)N(CH3)C(CH3)3, -CH2C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, -CH2C(O)N(CH(CH3)2)2, -CH2C(O)NH(CH2CN), -CH2C(O)N(CH3)CH2CN, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3), CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CHa), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CHa), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH(CH3)2), -CH2C(O)NHCH2C(CH3)3, -CH2C(O)NHCH2CH(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH2OH), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -CH2C(O)NH(CH(CH3)CF3), -CH2C(O)NH(CH(CH3)CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CF3), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH2C(CH3)3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)2), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NHCH(CH2OH)(CH2CH(CH3)2), -CH2C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)C(O)N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH2 o -CH2CH(OH)CH2N(CH3)CH(CH3)2.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -CH2C(O)-A; y R1, R2, R4, R5, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2. 1]octanilo, azetidinilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, piperazinonilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CH3, -CH2OH, -CF3, -OCH3, -CH2OCH3 y -CH2CH2OCH3.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-a), -C(O)(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1.3), -C(O)(cianoalquilo C1.
3), -(CRxRx)o-3C(O)OH, -C(O)(CH2)o-2O(alquilo C1.4), -C(O)(CRxRx)o-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)o-1NRx(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-2NRy(hidroxialquilo C1-a), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1.2), -C(O)(CRxRx)o-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1-2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)o-3NRx(CH2)o-1C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)o-1C(O)(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy o -C(O)(CRxRx)o-1NRx(CHRy(CH2OH)); y R1, R2, R4, R5, Rx, Ry, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)CHF2, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2OCH2CH2OCH3, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHC(CH3)3, -C(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2NH(CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2F), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CHF2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CN), -C(O)CH2N(CH3)C(CH3)3, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2OH), -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2CH2OH, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CN, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)C(CH3)2CN, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CF3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)2NH2, -C(O)C(CH3)zNHCH3, -C(O)CH(CH3)NHCH3, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NHC(O)NH2, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)C(O)CH3, -C(O)CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH(CH3)2)2, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH3), -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2NHS(O)2CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OCH2CH(CH3)2 o -C(O)OCH2CH2OCH3.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -L1-A; L1 es -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)o-4-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)o-2-, -C(O)(CRxRx)o-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)o-2C(O)N(hidroxialquilo C1-2)(CRxRx)1-2- o -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-; A es adamantanilo, cicloalquilo C3-a, dioxotetrahidrotiofenilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxetanilo, fenilo, piperidinilo, pirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -OH, -CH3, -OCH3 y -C(O)CF3; y R1, R2, R4, R5, Rx, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2fenilo), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)CH2(fluorofenilo), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH(OH)fenilo), -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2(fluorociclopentilo), -C(O)CH2N(CH3)(ciclohexilo), -C(O)CH2N(CH3)(ciclopropilo), -C(O)CH2N(CH3)(dioxotetrahidrotiofenilo), -C(O)CH2N(CH3)(oxetanilo), -C(O)CH2N(CH3)(tetrahidrofuranilo), -C(O)CH2N(CH3)CH2(metilisoxazolilo), -C(O)CH2N(CH3)CH2(metoxipirimidinilo), -C(O)CH2N(CH3)CH2(metiltriazolilo), -C(O)CH2NH(adamantanilo), -C(O)CH2NH(hidroxiadamantanilo), -C(O)CH2NH(ciclobutilo), -C(O)CH2NH(metilciclobutilo), -C(O)CH2NH(metilciclopropilo), -C(O)CH2NH(metiloxetanilo), -C(O)CH2NH(tetrahidrofuranilo), -C(O)CH2NH(tetrahidropiranilo), -C(O)CH2NH(metiltetrahidropiranilo), -C(O)CH2NHCH2(ciclopropilo), -C(O)CH2NHCH2(metilciclopropilo), -C(O)CH2NHCH2(tetrahidrofuranilo), -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2(morfolinilo), -C(O)NH(piperidinilo), -C(O)NH(trifluorometilcarbonilpiperidinilo), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2fenilo), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)CH2(fluorofenilo), -CH2C(O)N(CH3)(ciclohexilo), -CH2C(O)N(CH3)(ciclopropilo), -CH2C(O)N(CH3)(tetrahidrofuranilo), -CH2C(O)N(CH3)(tetrahidropiranilo), -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(OH)fenilo, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2(hidroxiciclopentilo), -CH2C(O)NH(adamantanilo), -
1o
CH2C(O)NH(hidroxiadamantanilo), -CH2C(O)NH(ciclobutilo), -CH2C(O)NH(metilciclobutilo), -CH2c(o)NH(ciclopropilo), -CH2C(O)NH(metilcidopropilo), -CH2C(O)NH(metiloxetanilo), -CH2c(o)NH(tetrahidrofuranilo), -CH2C(O)NH(tetrahidropiranilo), -CH2C(O)NH(metiltetrahidropiranilo), -CH2C(O)NHCH2(ciclopropilo), -CH2C(O)NHCH2(metilciclopropilo), -CH2C(O)NHCH2(tetrahidrofuranilo), -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2(morfolinilo), -C(O)CH(NH2)CH2(imidazolilo). -C(O)CH2CH2N(CH3)(oxetanilo), -C(O)CH2CH2NH(pirimidinilo) o -C(O)CH2CH2NHS(O)2(fenilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que R3 es -(CH2)i -2-A o -CH2CH(OH)-A; A es cicloalquilo C3-6, fenilo, imidazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrazolilo, tiazolilo, cada uno sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -OCH3, ciclopropilo y -NH(piridinilo); y R1, R2, R4, R5, A, m, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que R3 es -CH2(cicloalquilo C3-6), -CH2(imidazolilo), -CH2(metil imidazolilo), -CH2(isoxazolilo), -CH2(metil isoxazolilo), -CH2(oxadiazolilo), -CH2(ciclopropil-oxadiazolilo), -CH2(oxazolilo), -CH2(oxetanilo), -CH2(hidroximetil oxetanilo), -CH2(metil-oxetanilo), -CH2(fenilo), -CH2(isopropilo piperidinilo), -CH2(metil piperidinilo), -CH2(pirazolilo), -CH2(metil pirazolilo), -CH2(piridinilo), -CH2(metil piridinilo), -CH2(metoxi piridinilo), -CH2(pirimidinilo), -CH2(dimetoxi pirimidinilo), -CH2(metoxipirimidinilo), -CH2(pirrolidinilo), -CH2(isopropil pirrolidinilo), -CH2(metil pirrolilo), -CH2(tetrahidrofuranilo), -CH2(tetrazolilo), -CH2(tiazolilo), -CH2(piridinilamino tiazolilo), -CH2(triazolilo), -CH2(metiltriazolilo), -CH2CH(OH)(fenilo) o -CH2CH2(morfolinilo).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que cada R4 es independientemente F, -OH, -CH3 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; y R1 , R2, R3, R5, m, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R4 es independientemente F, -OH o -CH3. También se incluyen en la presente realización compuestos en los que m es 1 o 2; y cada R4 es independientemente F u -OH.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que m es cero, 1 o 2; y R1 , R2, R3, R4, R5, n y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que m es cero o 1. También se incluyen compuestos en los que m es cero.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, -CH3, -CF3 u -OCH3; y R1, R2, R3, R4, m, n y p se definen en el primer aspecto. En esta realización se incluyen compuestos en los que cada R5 es independientemente F, -CH3 o -CF3. También se incluyen compuestos en los que n es cero o 1; y R5 es F.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o sal del mismo, en la que n es cero, 1 o 2; y R1, R2, R3, R4, R5, m y p se definen en el primer aspecto. En la presente realización se incluyen compuestos en los que n es cero o 1. También se incluyen compuestos en los que n es cero.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I), N-óxido o una sal del mismo, en la que dicho compuesto se selecciona de: clorhidrato de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (1); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (2); 2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (3); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (5); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-indol (6); 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (7); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (8); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilpiridin-2-amina (9); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-amina (10); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3- metilpiridin-2-amina (11); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-2-amina (12); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpiridin-3-amina (13); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)metanamina (14); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilnicotinamida (15); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (16); 2-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (18); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-3-il)metanol (19); 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4- il)-1H-indol (20); 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (21); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4- il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)metanol (22); 3-isopropil-2-(3-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (23); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (24); 6-cloro-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo (26); 2-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (27); 2-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (28); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-3-amina (29); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (30); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (31); 2-((ciclopropilmetil)amino)-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilnicotinonitrilo (32); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrilo (33); N-(4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)acetamida (34); 2-(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (35); 2-cloro-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo (36); N-(4-(3-isopropil-5- (piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-3-il) pivalamida (37); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (38); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(2,3,6-trimetilpiridin-4-il)-1H-indol (39); 2-(3-bromo-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (40); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)metanol (42); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(2,3,5,6-tetrametilpiridin-4-il)-1H-indol (43); 2-(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (44); 3-isopropil-2-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (46); 2-(5-fluoro-2-metoxipiridin 4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (47); 2-(3-doro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (50); 2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-lH-indol (5l); 2-(3-fluoro-2-metNpindin-4-N)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (53); 2-(2-cidopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (54); 2- (2-etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (55); 2-(2,6-dimetiM-(11-oxidanil)-114-pindin-4-N)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-lH-indol (56); 2-(2,6-dimetiM-(11-oxidanN)-114-pindin-4-N)-3-isopropN-5-(pipendin-4-N)-1H-indol (57); 2-(4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol (58); 3-etN-5-(piperidin-4-N)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (60); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (61); 2-(2-doropiridin-4-N)-3-etN-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (62); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (63); 4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)picolinonitrilo (64); 3-(4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-amina (65); 2-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-ii)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (66); 2-(2-(1H-imidazol-1-il) piridin-4-N)-3-etN-5-(pipendin-4- il)-1H-indol (67); N-(4-(3-etil-5-(piperidin-4-N)-lH-indol-2-N)piridin-2-ii)acetamida (68); 4-(3-etil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol-2-il) piridin-2-amina (69); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-N)-3-etN-5-(piperidin-4-N)-lH-indol (70); 2-amino-4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (71); 6-fluoro-3-isopropN-2-(2-metilpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (73); 3-isopropN-2-(2-metilpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-6-(trifluorometN)-1H-indol (74); 3-isopropN-6-metN-2-(2-metNpindin-4-N)-5- (piperidin-4-il)-lH-indol (75); 4-fluoro-3-isopropN-2-(2-metilpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (76); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropN-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (77); 2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-6-fluoro-3-isopropN-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (78); 6-fluoro-2-(5-fluoro-2-metNpindin-4-N)-3-isopropN-5-(pipendin-4-N)-1H-indol (79); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-N)-6-fluoro-3-isopropN-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (80); 3-etN-7-fluoro-2-(2-metNpindin-4-N)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (81); 3-etN-4-metN-2-(2-metilpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (82); 3-etN-4,6-difluoro-2-(2-metNpiridin-4- N)-5-(pipendin-4-il)-1H-indol (83); 3-(2,2-difluoroetN)-2-(2-metNpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (84); 3-(tercbutN)-2-(2-metilpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (86); 3-cidopropN-2-(2-metilpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (88); 3-(cidopropNmetN)-2-(2-metNpiridin-4-N)-5-(pipendin-4-N)-1H-indol (89); 2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-5-(pipendin-4-il)-3- (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-indol (91); 2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-3-(1,1,1-tnfluoropropan-2-N)-1H-indol (92); 3-cidopropN-2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (93); 2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (94); 3-(terc-butN)-2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (96); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-N)-N-(2,2,2-trifluoroetil) picolinamida (476); 4-(3-isopropN-5-(piperidin-4-N)-1H-indol-2-N)-N-(tiazol-2-M)picoMnamida (477); 2-(2-cidopropN-6-metNpiridin-4-N)-3-isopropN-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (478); 2-(2-etil-6- metNpindin-4-N)-3-isopropN-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (479); 3-isopropN-2-(2-metN-6-(4-metNpiperazin-1-N)piridin-4-N)-5- (piperidin-4-il)-1H-indol (480); 2-(2-ddopropN-5-fluoropiridin-4-N)-3-isopropil-5-(pipendin-4-N)-1H-indol (481); 2-(2-etil-5-fluoropiridin-4-N)-3-isopropN-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (482); 2-(2-ddopropNpindin-4-N)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (483); 3-isopropN-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-N)-1H-indol (485); 2-(2-cidopropN-6-metoxipindin-4-il)-3-isopropN-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (486); 2-(2-etN-6-metoxipiridin-4-N)-3-isopropN-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (487); 4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-3-ol (488); 5-(3,3-difluoropiperidin-4-N)-2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol (489); 4-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-il)pipendin-2-ona (490); 4-(3-etN-5-(3-fluoropiperidin-4-N)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (491); 3-(2,2-difluoroetN)-2-(2,6-dimetNpindin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (492); 2-(2-doropiridin-4-il)-3-(2,2-difluoroetN)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (494); y 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-5-(piperidin-4-N)-1H-indolo-3-carboxNato de metilo (495).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que dicho compuesto se selecciona de: 3-(dimetNamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N) piperidin-1-il)propan-1-ona (97); 2-(dimetNamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)etan-1-ona (98); 2-(dietNamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)etan-1-ona (99); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N) piperidin-1-il)-2-etilbutan-1-ona (104); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-2,2-difluoroetan-1-ona (105); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (109); 4-(dimetNamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)butan-1-ona (111); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-(2-metoxietoxi)etan-1-ona (114); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-metoxietan-1-ona (115); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-hidroxietan-1-ona (116); 1-(4-(2-(2,6-diTetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indoi-5-N)piperidin-1-N)-3-hidroxipropan-1-ona (117); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-N)-3-metoxipropan-1-ona (118); N-(3-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-3-oxopropN)-N-metNacetamida (134); 1-(4-(2-(2,6-dimetN-pindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-((2-metoxietN)(metN)amino)etan-1-ona (148); N-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5- il)piperidin-1-N)-2-oxoetil) metanosulfonamida (150); 2-(diisopropNamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (153); N-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-oxoetil)acetamida (166); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-hidroxi-2-metNpropan-1-ona (173); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)etan-1-ona (174); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-3-((2-hidroxietN)(metN)amino)propan-1-ona (175); 4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)-N-metNpiperidin-1-carboxamida (179); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-N)-3-(metNamino)propan-1-ona (183); 2-amino-1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-N)piperidin-1-il)etan-1-ona (184); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-metN-2-(metNamino)propan-1-ona (187); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-(metNamino)propan-1-ona (191); 2-amino-1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-metilpropan-1-ona (194); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-metNpropan-1-ona (202); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metN-2-oxoacetamida (204); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metN-2-oxoacetamida (205); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (206); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5il)piperidin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (214); N-(terc-butil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (217); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-isopropilacetamida (218); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-neopentilacetamida (219); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(pentan-3-il)acetamida (220); 2-(4-(2-(2,6-dimetil piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isobutilacetamida (221); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida (222); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dietilacetamida (228); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-(2-metoxietil)acetamida (231); N-(sec-butil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (234); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-etilacetamida (235); N-(3,3-dimetilbutil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (236); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isopentilacetamida (237); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-propilacetamida (238); N-(cianometil)-2-(4-(2-(2,6-diirietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (239); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1- il)-N-(2-etoxietil)acetamida (240); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-isopropil-N-metilacetamida (244); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-isobutil-N-metilacetamida (245); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-etil-N-metilacetamida (246); N-(cianometil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (247); N-(terc-butil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (250); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)acetamida (252); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-diisopropilacetamida (253); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilacetamida (254); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxipropil)acetamida (260); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-hidroxibutil)acetamida (262); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida (268); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)acetamida (276); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)-N-metilacetamida (288); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-etil-N-(2-hidroxietil)acetamida (294); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)-N-propilacetamida (295); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)-N-(2-metilbutil)acetamida (297); N-butil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida (298); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilacetamida (299); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-metilacetamida (305); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (308); 2-(4-(2-(2,6-dimetil-pindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (309); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2,2,2-tnfluoroetil)pipendin-4-il)-1H-indol (310); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ol (311); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetonitrilo (312); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (313); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)propanamida (314); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (315); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (316); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (317); ácido 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoico (321); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-etilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (322); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol (323); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piperidin-4-il)-1H-indol (324); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol (325); S-(1-(2,2-difluoroetil) piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (327); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ol (329); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il)-1H-indol (330); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-2-ol (331); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2-metoxipropil) piperidin-4-il)-1H-indol (332); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(isopropilamino)etan-1-ona (335); 1-(4-(2-(2,6-dimetil pindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((2-hidroxietil)amino)etan-1-ona (336); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-(neopentilamino)etan-1-ona (337); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(isobutilamino)etan-1-ona (338); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(isopropilamino)etan-1-ona (344); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(pentan-3-ilamino)etan-1-ona (345); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metoxietil)amino)etan-1-ona (346); 2-((3,3-dimetilbutil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (347); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(propilamino)etan-1-ona (348); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-etoxietil)amino)etan-1-ona (349); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropil(metil)amino)etan-1-ona (354); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isobutil(metil)amino)etan-1-ona (355); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(etil(metil)amino)etan-1-ona (356); 2-(terc-butil (metil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (359); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((2-hidroxipropil)amino)etan-1-ona (367); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxibutil)amino)etan-1-ona (369); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)etan-1-ona (375); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)amino)etan-1-ona (382); 2-(sec-butilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1Hindol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (392); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(isopentilamino)etan-l-ona (393); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(etil(2-hidroxietil)amino)etan-1-ona (397); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(propil)amino)etan-1-ona (398); 1-(4-(2-(2,6-dimetil pindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)(metil)amino)etan-1-ona (401); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1- il)-2-((2-hidroxietil)(2-metilbutil)amino)etan-1-ona (406); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxipropil)(metil)amino)etan-1-ona (4 ll) ; 2-(butil(2-hidroxietil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (4l4); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(isopropil)amino)etan-1-ona (4l5); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etan-1-ona (420); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-pindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-fluoroetil)(metil)amino)etan-1-ona (421); 2-((2,2-difluoroetil)(metil) amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ona (422); 2-((2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)acetonitrilo (423); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (428); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (429); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pentan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (436); 2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-neopentilpiperidin-4-il)-1H-indol (470); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (471); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-5-(1-(1-fluoropropan-2-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-IH-indol (472); 5-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (473); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropanamida (493); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol (496); 2-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpindin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (498); 1-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (499); 2-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (500); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona (501); 2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (503); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (504); 2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (505); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (506); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (508); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (509); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (510); (R)-2-((2,3-dihidroxipropil)aiTiino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (511); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (512); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ona (513); 2-(4-(2-(2-cidopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-metilacetamida (514); 2-(4-(2-(2-cidopropil-5-fluoropindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (515); 1-(4-(2-(2-ddopropil-5-fluoropindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (516); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-IH-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-(metilamino)etan-1-ona (518); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (519); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (521); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (522); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ona (524); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-etiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (526); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-metilacetamida (527); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (528); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (529); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (531); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (532); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (533); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (535); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol (536); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-5-(1-iTietilpipendin-4-il)-1H-indol (539); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (541); 5- (1-((4-clorofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (542); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (543); 3-isopropil-5-(1-(isopropilsulfoml)pipendin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (544); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (545); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (546); 5-(1-(isobutilsulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (548); 5-(1-(etilsulfonil)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (549); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(irietilsulfoml)pipendin-4-il)-1H-indol (550); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de isobutilo (558); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (559); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de etilo (560); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de 2-metoxietilo (561); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de metilo (562); (S)-1-(4-amino-5-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-5-oxopentil)urea (564); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(metilamino)propan-1-ona (570); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (571); (S)-2,5-diamino-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)pentan-1-ona (577); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (578); (S)-2,6-diamino-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)hexan-1-ona (579); 1-(4-(2-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona (584); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (585); 2-(dimetilamino)1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (586); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (587); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (588); 1-(4-(3-ddopropil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (590); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (594); 3,3,3-tnfluoro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)propan-1-ona (600); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (601); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (602); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-lH-indol-5-il) piperidin-1-il)propan-1-ona (603); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (608); 2,2,2-tnfluoro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (614); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-2,2-dimetil-3-oxopropanonitrilo (615); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (616); 3- (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (617); 1-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (620); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (621); 1-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (622); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (635); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (636); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (637); 3-isopropil-2-(2-metoxipindin-4-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (638); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-indol (639); 5-(1-(2-etoxietil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (640); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol (641); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (642); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (643); 2-(4-(2-(3-doro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (644); 2-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (645); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ol (647); 2-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (648); 5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (649); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (651); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (652); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-metilacetamida (653); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (654); 2-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (655); 3-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (656); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5- (1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-indol (658); 5-(1-(2-etoxietil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (659); 5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (660); 1,1,1-trifluoro-3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-2-ol (661); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-2-ol (664); 3-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)propanonitrilo (665); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (666); 1-(4-(3-ciclopropil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (668); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (669); 3-etil-5-(1-metilpipendin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (670); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dietilpropan-1-amina (671); 3-etil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (672); 3-(4-(3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (673); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (674); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(3,3,3-tnfluoropropil)pipendin-4- il)-1H-indol (676); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-1H-indol (677); 3-((2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)amino)propanonitrilo (679); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etan-1-ona (680); 3- isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (701); N-metil-2-(4-(3-metil-2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)etan-1 -amina (746); N-metil-2-(4-(3-metil-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)etan-1 -amina (747); 2-(4-(2-(2-etilpindin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (748); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-(2-metoxietoxi)piridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (749); 2-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-metiletan-1- amina (750); 2-(4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)-N-metiletan-1 -amina (751); 4-(3-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)picolinato de metilo (752); N-(4-(3-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)acetamida (753); 2-(4-(2-(3-metoxipindin-4-il)-3-metil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (754); 4-(3-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil)pipendin-4-il)-1H-indol-2-il)picolinonitrilo (755); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxi piridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (756); 2-(4-(2-(2-cloro-5-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (757); 2-(2-cloropiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (758); 3-etil-2-(2-fluoropindin-4-il)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (759); 2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (760); 2-(2,6-difluoropiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (761); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)picolinato de metilo (762); 2-(2-doro-5-metoxipindin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (763); 4-(3-etil-S-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-ol (765); N-(4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)acetamida (766); N-metil-2-(4-(3-metil-2-(pindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)etan-1 -amina (776); 2-(4-(2-(2-metoxipindin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-metiletan-1-amina (777); 2-(4-(3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (778); 2-(4-(3-etil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-etan-1-amina (808); N-metil-2-(4-(3-metil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)etan-1 -amina (815); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (835); 2-(4-(6-fluoro-2-(5-fluoro-2-metNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (836); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-6-fluoro-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1- il)-N,N-dimetilacetamida (837); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-metNpropan-2- ol (848); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-2-ol (849); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-ií)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ol (850); 1-(4-(2-(2,5-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (851); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-2-ol (852); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-2-metilbut-3-en-2-ol (853); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propano-1,2-diol (854); 1- (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-metilbutan-2-ol (855); N-(2-(dimetNamino)etN)-2- (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-2-oxoacetamida (858); ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoacético (859); 4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbaldehído (862); 3-etN-2-(2-metNpindin-4-N)-5-(1-(3,3,3-tnfluoropropN)piperidin-4-N)-1H-indol (863); 5-(1-(1-fluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (864); 5-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (865); 3-isopropN-5-(1-isopropNpiperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (869); 2-(2,S-dimetNpindin-4-N)-S-(1-(1-fluoropropan-2-N)pipendin-4-N)-3-isopropiMH-indol (870); ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (875); ácido 2-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (876); 1-(4-(3-etN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)pipendin-1-il)-3-(isopropil(metil)amino)propan-2-ol (877); 2-(4-(3-isopropN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-N,N-dimetil-2-oxoacetamida (878); y 2-(4-(3-isopropN-2-(2-metNpindin-4-N)-1H-indol-5-N)pipendin-1-N)-N-iTietN-2-oxoacetamida (879).
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, en la que dicho compuesto se selecciona de: 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (100); 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metil pirrolidin-2-ona (101 y 102); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona (103); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona (106); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)(1-hidroxiciclopropil)metanona (107); (2,2-difluorocidopropil)(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (108); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona (110); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piridin-3-il)metanona (112 y 113); (3,5-dimetilisoxazol-4-N)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) metanona (119); N-(3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-oxopropil)bencenosulfonamida (120); (3,5-dimetiMH-pirazol-4-il)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (121); 5-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-1,3-dimetilimidazolidin-2,4-diona (122); 1-cidopropN-3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)piridin-2(1H)-ona (123); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ona (124); 3-(3,5-dimetiMH-pirazol-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (125); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-metilisoxazol-4-il)metanona (126); 1-(3-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)morfolino)-3,3-dimetilbutan-1-ona (127); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (128); 6-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (129); 5-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-1-metilimidazolidin-2,4-diona (130); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5- il)piperidin-1-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanona (131); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanona (132); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carbonil)ciclopropano-1-carboxamida (133); 4-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-6-metilpiridazin-3(2H)-ona (135); 2-(1,3-dimetiMH-pirazol-5-N)-1-(4-(2-(2,6-diirietNpindin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (136); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1- il)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etan-1-ona (137); 3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-carbonil)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (138); 2-(3-amino-1H-pirazol-5-N)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (139); 2-(2-aminotiazol-4-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)etan-1 -ona (140); (1,3-dimetiMH-pirazol-4-N)(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (141); 3-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-3-oxo-N-(tiazol-2- il)propanamida (142); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (143); 6-(4-(2-(2,6-dimetN-piridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-carbonN)-2,3-dihidroindolizin-5(1H)-ona (144); 3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-carbonN)-4H-quinolizin-4-ona (145); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(pirimidin-2-ilamino) propan-1-ona (146); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)(metil)amino)etan-1-ona (147); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(5-morfoíino-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (149); 1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazolidin-2,4-diona (151); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)etan-1 -ona (152); 1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona (154); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2H-tetrazol-2-il) etan-1-ona (155); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ona (156); 1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piridin-2(1H)-ona (157); 1 -(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1 H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)etan-1-ona (158); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(5-metil-1Htetrazol-1-il)etan-1-ona (159); 3-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-1-metilimidazolidin-2,4-diona (160); 4-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)morfolin-3-ona (161); 2-(3-ddopropil-1H-pirazol-1-il)-1-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (162); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-ii)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona (163); 3-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) oxazolidin-2-ona (164); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (165); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)etan-1- ona (167); (R)-3-amino-1-(2-(4-(2-(2,6-diirietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2- ona (168); (S)-1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (169); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etan-1-ona (170) ; 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etan-1-ona (171) ; (1-(dimetilamino)cidopropil)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (172); (1,4-dimetilpiperidin-4-il)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (176); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)metanona (177); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (178); (S)-azetidin-2-il(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (180); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il) metanona (181 y 182); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)((2S,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-il)metanona (185); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il) metanona (186); (S)-3-amino-1-(2-(4-(2-(2,6-diirietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona (188); (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (189); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanona (190); (R)-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2-metilpirrolidin-2-il)metanona (192); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-2-il)etan-1-ona (193); (1-aminoddopropil)(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)metanona (195); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanona (196); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(4-metilpiperidin-4-il)metanona (197); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (198); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (199); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (200); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tiazol-4-il)metanona (201); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(isoxazol-3-il)metanona (203); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (207); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona (208); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (209); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (210); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-((1r,4r)-4- hidroxicidohexil)acetamida (211); N-ddopropil-2-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (212); N-cidobutil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) acetamida (213); 1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (215); 1-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (216); N-(cidopropilmetil)-2-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (223); N-(adamantan-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (224); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida (225); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)etan-1-ona (226); 1-(azetidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (227); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-1-(3-hidroxiazetidin-1 -il)etan-1 -ona (229); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (230); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona (232); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-metiloxetan-3-il)acetamida (233); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1 -(piperidin-1 -il)etan-1 -ona (241); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona (242); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1-metilciclobutil)acetamida (243); N-ciclopropil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (248); 1-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (249); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)acetamida (251); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((1-metilciclopropil)metil)acetamida (255); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)etan-1-ona (256); 1-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (257); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (258); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2-metilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (259); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (261); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (263); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-metil-2-morfolinopropil)acetamida (264); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etan-1-ona (265); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)acetamida (266); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (267); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (269); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (270); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (27l); 4-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acetil)piperazin-2-ona (272); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)etan-1 -ona (273); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (274); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (275); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (277); N-ddohexil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (278); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetamida (279); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (280); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(1,1-dioxidotiomorfolino)etan-1-ona (281); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (282); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1 -il)etan-1 -ona (283); 1-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (284); 1-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (285); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona (286); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (287); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)-N-metilacetamida (288); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (289); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-1- ((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-il) etan-1-ona (290); 2-(4-(2-(2,6-dimetil piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-1-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (291); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (292); N-bencil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida (293); 2- (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-metilacetamida (296); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(4-fluorobencil)-N-(2-hidroxietil)acetamida (3O0); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (301); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il) etan-1-ona (302); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-(2-(1-hidroxicidopentil)etil)-N-metilacetamida (303); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-(hidroximetil)morfolino)etan-1-ona (304); (S)-1-(4,4-difluoro-2-(hidroxiiTietil)pirrolidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (306); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (307); 5-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (318); (3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)oxetan-3-il)metanol (319); 4-bendl-2-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)morfolina (320); 5-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (326); 5-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (328); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (333); 2-(ddobutilaiTiino)-1-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)etan-1-ona (334); 2-((ddopropiliTietil)aiTiino)-1-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (339); 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (340); 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (341); 2-(adaiTiantan-1-ilaiTiino)-1-(4-(2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona (342); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-ii)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxiadamantan-1-il)amino)etan-1-ona (343); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (350); 1-(4-(2-(2,6-dimetil piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)etan-1-ona (351); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (352); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-metilciclobutil)amino)etan-1-ona (353); 2-(ciclopropil(metil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (357); 2-(3,3-dimetil piperidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (358); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-metilciclopropil)amino)etan-1-ona (360); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-metilciclobutil)amino)etan-1-ona (361); 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (362); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (363); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etan-1-ona (364); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((1-metilciclopropil)metil)amino)etan-1-ona (365); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (366); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (368); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (370); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metil-2-morfolinopropil)amino)etan-1-ona (371); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(2-metoxietil) piperazin-1-il)etan-1-ona (372); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((tetrahidrofuran-2-il)metil)amino)etan-1-ona (373); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)etan-1-ona (374); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (376); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (377); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (378); 4-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-2-ona (379); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (380); (s )-1-(4(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (381); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (383); 2-(cidohexil(metil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (384); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)etan-1-ona (385); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)etan-1-ona (386); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)etan-1-ona (387); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (388); 2-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (389) ; 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (390) ; (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (391) ; 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2S,4S)-2-(hidroxiiTietil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (394); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (395); 2-(bencil(2-hidroxietil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetil piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona (396); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino)etan-1-ona (399); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetil piridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)morfolino)etan-1-ona (400); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(tetrahidrofuran-3-il)amino) etan-1-ona (402); (S)-2-(4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (403); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2R)-2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (404); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil) morfolino)etan-1-ona (405); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-fluorobendl)(2-hidroxietil)amino)etan-1-ona (407); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-(1-hidroxicidopentil)etil)(metil)amino)etan-1-ona (408); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2S,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (409); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (410); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (412); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(tetrahidrofuran-3-il)amino)etan-1-ona (413); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(oxetan-3-il)amino)etan-1-ona (416); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil((5-metilisoxazol-3-il)metil)amino)etan-1-ona (417); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((2-metoxipirimidin-5-il)metil)(metil)amino)etan-1-ona (418); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino)etan-1-ona (419); S-(1-((1H-imidazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (425); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (426); 2-(2,6-dimetiípiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (427); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (430); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (431); 3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)isoxazol (432); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(piridin-3-il-metil)piperidin-4-il)-1H-indol (433); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pirimidin-5-ilmetil) piperidin-4-il)-1H-indol (434); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (435); 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((6-irietilpindin-3- il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (437); 5-(1-((1H-pirazol-4-il)iTietil)piperidin-4-il)-2-(2,6-diiTietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (438); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((3-metil-1H-pirazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (439); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (440); 5-(1-((1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (441); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (442); 3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-5-metilisoxazol (443); 5-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol (444); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (445); 5-(1-((1H -1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (446); 5-(1-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (447); 2-ddopropil-5-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (448); 2-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)oxazol (449); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (450); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (451); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (452); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (453); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (454); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (455); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(5-metil-4-oxaespiro[2.5]octan-7-il)piperidin-4-il)-1H-indol (456); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il) piperidin-4-il)-1H-indol (457); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(octahidrociclopenta[b]piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (458); 1,1 -dióxido de 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (459); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pirimidin-2-ilmetil) piperidin-4-il)-1H-indol (460); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (461); 5-(1-((2H-tetrazol-5-il) metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (462); 3-((4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1, 2,4-oxadiazol (463); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (464); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (465); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (466); 5-(1-(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (467); 5-(1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil1H-indol (468); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (469); 5-(1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (474); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (475); 2-(2-ddopropilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-irietil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (484); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-diirietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil propanamida (493); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(1-isopropilpiperidin-4-il)metanona (497); 4-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (502); 4-(4-(2-(2-ddopropil-6-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (507); 4-(4-(2-(2-ddopropil-5-fluoropindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (517); 3-isopropil-2-(2-metoxipindin-4-il)-5-(1-((2-iTietil-1H-iiTiidazol-4-il)iTietil)piperidin-4-il)-1H-indol (520); 2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (523); 3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (525); 4-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (530); 4-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-diirietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (534); 5-(1-((1H-imidazol-4-il) metil)pipendin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol (537); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-diirietilpindin-4-il)-5-(1-((2-iTietil-1H-iiTiidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (538); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipipendin]-4-il)-1H-indol (540); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(femlsulfoml)pipendin-4-il)-1H-indol (547); 5-(1-((4-fluorofeml)sulfoml)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-iTietilpiridin-4-il)-1H-indol (551); N-(4-((4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)acetamida (552); 5-(1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil) piperidin-4-il)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (553); 5-(1-((4-fluorofeml)sulfoml)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-irietilpindin-4- il)-1H-indol (554); 5-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (555); 5-(1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (556); 4-(3-isopropil-2-(2-irietilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1 -carboxilato de p-tolilo (557); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(1-isopropilpiperidin-4-il)metanona (563); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (566); (1-bencil pipendin-4-il)(4-(3-isopropil-2-(2-irietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (567); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-4-il)propan-1-ona (568) ; ((1S,2R)-2-amino-2-metilciclopentil)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (569) ; (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il)metanona (572); (4-(3-isopropil-2-(2-metil-piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (573); (S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (574); (1-bendlpirrolidin-3-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)metanona (575); ((1R,3S)-3-ammoddohexil)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (576); ((1R,3r,5S)-8-azabidclo[3.2.1]octan-3-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)metanona (580); ((2S,4R)-4-hidroxipiperidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (581); 4-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (582); 4-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (583); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-pindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-3-(metil(oxetan-3-il)amino)propan-1-ona (589); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(pindin-4-il)metanona (591); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)(2-fluoropiridin-4-il)metanona (592); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona (593); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il)metanona (595); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (596); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (597); (4-(3-isopropil-2-(2-irietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (598); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (599); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(isoxazol-3-il)metanona (604); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona (605); ciclopropil(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (606); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-pindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpiperidin-2-ona (607); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(tiazol-4-il)metanona (609); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(1-metilciclopropil)metanona (610); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carboml)ddopropano-1- carbonitrilo (611); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)pirrolidin-2-ona (612); 1-(terc-butil)-4-(4-(3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carboml)pirrolidin-2-ona (613); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (618); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (619); (R)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)(4-(3-etil-2- (2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (623); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-3-il)metanona (624); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (625); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(4-metilpiperidin-4-il)metanona (626); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-fenilpiperidin-4-il)metanona (627); (S)-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-2-il)metanona (628); (S)-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-prolilpiperidin-4-il)-1H-indol (629); azetidin-3-il (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (630); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona (631); 1-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-4-il)propan-1-ona (632); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il)metanona (633); (3-aminooxetan-3-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (634); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (646); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil) piperidin-4-il)-1H-indol (650); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (657); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-feniletan-1-ol (662); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(2-fenoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol (663); 3-ciclopropil-5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-1Hindol (667); 3-etil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (675); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(oxetan-3-il)amino)etan-1-ona (678); 5-(1-((1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (68l); 5-(1-((1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol (682); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (683); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (684); 3-((4-(2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-5-metilisoxazol (685); 3-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)metil)-5-metilisoxazol (686); 5-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol (687); 5-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol (688); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-lH-indol (689); 5-(1-((1 H-1,2,3-tnazol-4-il)metil)pipendin-4-il)-2-(2,5-diirietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (690); 5-(1-((1H-1,2,3-triazol-4-il)iTietil)pipendin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (691); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-irietil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-lH-indol (692); 5-(1-((4,6-dimetoxipiriiriidin-2-il)iTietil)pipendin-4-il)-2-(2,5-diiTietilpindin-4-il)-3-isopropil-IH-indol (693); 5-(1-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (694); 5-(1-((1H-tetrazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (695); 5-(1-((1H-tetrazol-5-il)metil) piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (696); 2-ciclopropil-5-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (697); 2-ciclopropil-5-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (698); 2-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)oxazol (699); 2-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il) metil)oxazol (700); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ol (702); 5-([1,3'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (703); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)[1,4'-bipiperidina]-2'-carboxilato de metilo (704); 5-(3'-fluoro-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol (705); 5-(3'-fluoro-1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (706); 3-isopropil-5-(1'-isopropil-[l,3'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (707); 3-isopropil-5-(2'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (708); 3-isopropil-5-(3'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (709); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-ii)pipendin-4-il)-1H-indol (710); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-S-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (711); 5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (712); 5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (713); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol (714); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol (715); 2-(2,3-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-1H-indol (716); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (717); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (718); 5-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (719); 3-isopropil-2-(2-metoxipindin-4-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (720); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (721); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (722); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (723); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (724); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (725); 2-(2,5-dimetilpindin-4-N)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il) piperidin-4-il)-1H-indol (726); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (727); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (728); 2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (729); 2-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (730); 2-(3-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (731); 2-(3-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-iTietil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (732); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (733); 3-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)metil)-1,2,4-oxadiazol (734); 3-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol (735); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (736); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (737); (R)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (738); (R)-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (739); (S)-3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (740); (S)-3-etil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (741); 3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il) metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (742); 3-isopropil-5-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (743); 3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (744); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)irietil)pipendin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-2-il)-2-metilpiridin-3-amina (745); ((1r,4r)-4-aminociclohexil) (4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (764); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipipendin]-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N-diirietilpindin-2-amina (767); 2-(2-etoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (768); 3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-1H-indol (769); 2-((4-(3-etil-5-(1'-iso-butil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il) piridin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (770); 4-(3-etil-5-(1'-iso-butil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (771); N-etil-4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (772); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (773); 2-(2-(difluorometoxi)pindin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (774); 2-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (775); 3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (779); 3-etil-5-(1'-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (780); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol (781); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol (782); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (783); 2-(4-(3-(cidopropNmetN)-2-(2-metoxipiridin-4-N)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (784); 5-(1'-cidopentil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (785); 3-etil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (786); 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etN-2- (2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (787); 5-(1'-cidopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (788); 5-(1'-(cidopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (789); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (790); 3-etN-2-(2-metoxipiridin-4-N)-5-(1-((1R,3s,5S)-8-metN-8-azabicido[3.2.1]octan-3-N)piperidin-4-N)-1H-indol (791); 3-etN-5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-N)-2-(2-metoxipiridin-4- il)-1H-indol (792); 5-(1-(1-cidopentilazepan-4-il)piperidin-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (793); (S)-5-(1-(azepan-4-il)piperidin-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (794); 3-isopropN-2-(2-metoxipiridin-4-N)-5-(1'-metN-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (795); 5-(1'-(ddopropNmetN)-[1,4'-bipiperidin]-4-N)-3-isopropN-2-(2-metoxipindin-4-N)-1H-indol (796); 3-isopropil-5-(l'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-lH-indol (797); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-((1R,3r,5S)-9-metil-9-azabicido[3.3.1]nonan-3-il)piperidin-4-il)-lH-indol (798); 2-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (799); 5-([1,4'-bipiperidin]-4-N)-3-isopropN-2-(2-metoxipiridin-4-il)-lH-indol (800); 5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (801); 5-(1'-cidopentil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (802); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (803); 3-etil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (804); 3-etil-5-(1-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metM)piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (805); 3-etil-5-(1'-metM-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (806); 3-etil-2-(piridin-4-il)-5-(2',2',6',6'-tetrametil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (807); 3-etil-5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (809); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (810); 5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (811); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopr^opil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (812); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (813); 2-(2,5-dimetNpiridin-4-N)-5-(1'-isopropN-[1,4'-bipiperidin]-4-N)-3-metil-1H-indol (814); 4-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (816); 4-(5-(1-((1 H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (817); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (818); (4-(2-(2-aminopiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (819); 5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil) piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (820); 3-isopropN-5-(1-((2-metiMH-imidazol-5-N)metN)piperidin-4-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol (821); 5-((4-(3-etil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-N-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (822); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-amina (823); 5-(1-((1 H-imidazol-5-il)metil) piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (824); 6-fluoro-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (825); 1-(4-(3-isopropN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)piperidin-1-il)etan-1-ona (826); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il][1,4'-bipiperidin]-1'-il)etan-1-ona (827); 2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (828); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-6-fluoro-3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (829); 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-5-(1-(2,6-dimetNtetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (830); 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-6-fluoro-3-isopropN-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (831); 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-6-fluoro-3-isopropN-5-(1-((1-metiMH-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (832); 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-5-(1-(2,6-dimetNtetrahidro-2H-piran-4-N)piperidin-4-N)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (833); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (834); 2-(2-metoxipindin-4-N)-3-metN-5-(r-metN-[1,4'-bipipendin]-4-N)-1H-indol (838); 5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol (839); 5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol (840); 5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol (841); 3-metil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (842); 5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol (843); 2-(4-(2-(1-hidroxi-2,6-dimetil-114-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (844); 4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N -(piperidin-4-il)piperidin-1-carboxamida (845); 4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5- il)-N-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)piperidin-1 -carboxamida (846); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (847); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1,2-diona (856); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piperazin-1-il)etano-1,2-diona (857); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxo-N-(2-(piridin-4-il)etil)acetamida (860); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (861); 5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (866); 3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (867); 5-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (868); 5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (871); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (872); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol (873); y 4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)-1H-indol (874).
La invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o realizaciones de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También se entenderá que cada elemento individual de las realizaciones pretende combinarse con cualquier y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Definiciones
Los expertos habituales en la materia pueden comprender con más facilidad las características y ventajas de la invención tras la lectura de la descripción detallada a continuación. Ha de apreciarse que determinadas características de la invención que, con fines de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar también para formar subcombinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como ilustrativas o preferidas pretenden ser de ejemplo y no limitantes. A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno o a uno o más.
Como se usa en el presente documento, el término "compuestos" se refiere a al menos un compuesto. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) incluye un compuesto de Fórmula (I) y dos o más compuestos de Fórmula (I).
A menos que se indique de otra manera, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada en el presente documento por referencia.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos), ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la materia,
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se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente con el núcleo o la estructura principal.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br y I.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "oxo" se refiere al grupo =O.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C1-6" representa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con de uno o seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3 y -CH2CF3.
El término "cloroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más átomos de cloro. Por ejemplo, "cloroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de cloro. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CCh y -CH2CCh .
El término "cianoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos ciano. Por ejemplo, "cianoalquilo" incluye -CH2CN, -CH2CH2CN y cianoalquilo C1-4.
El término "aminoalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos amina. Por ejemplo, "aminoalquilo" incluye -CH2NH2, -CH2CH2NH2 y aminoalquilo C1-4.
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluye -CH2OH, -CH2CH2OH e hidroxialquilo C1-4.
El término "hidroxi-fluoroalquilo" incluye grupos alquilo saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "hidroxi-fluoroalquilo" incluye -CHFCH2OH, -CH2CHFC(CHa)2OH e hidroxi-fluoroalquilo C1.4.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C6" representa grupos cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por ejemplo, "alcoxi C1-3" representa grupos alcoxi con de uno a tres átomos de carbono.
Los términos "fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo, como se ha definido anteriormente, unido a través de un enlace de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a través de su átomo de oxígeno a un átomo de carbono en un segundo grupo alcoxi, el cual está unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoximetoxi (-OCH2OCH3). Por ejemplo, "alcoxialquilo C2-4" representa grupos alcoxialcoxi con de dos a cuatro átomos de carbono, tales como -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2OCHCH3 y -OCH2CH2OCHCH3.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del criterio médico reconocido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden proporcionar en forma de sólidos amorfos o sólidos cristalinos. Puede emplearse la liofilización para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) en forma de sólidos amorfos.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de Fórmula (I) con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno, en determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanolatos, solvatos de acetonitrilo y solvatos de acetato de etilo. Los métodos de solvatación se conocen en la materia.
Se conocen bien en la materia diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. cap. 5, págs. 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Además, los compuestos de Fórmula (I), después de su preparación, se pueden aislar y purificar para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que a continuación se usa o se formula como se describe en el presente documento. El presente documento contempla también dichos compuestos de Fórmula (I) "sustancialmente puros" como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un inhibidor para TLR7/8/9 o eficaz para tratar o prevenir patologías autoinmunitarias y/o inflamatorias, tales como LES, EII, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren y artritis reumatoide.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (D) y tritio (T). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Por ejemplo, metilo (-CH3) incluye también grupos metilo deuterados, tales como -CD3.
UTILIDAD
El sistema inmunitario humano ha evolucionado para defender al cuerpo de los microorganismos, virus y parásitos que pueden provocar una infección, una enfermedad o la muerte. Los complejos mecanismos reguladores garantizan que los diversos componentes celulares del sistema inmunitario se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin provocar daño permanente o significativo al individuo. Si bien los acontecimientos iniciales no se comprenden bien en este momento, en las patologías autoinmunitarias, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a órganos diana en el individuo afectado. Las distintas enfermedades autoinmunitarias se caracterizan normalmente por el órgano o tejidos diana predominantes o iniciales afectados; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroidea en el caso de tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes de tipo I y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Los compuestos de la invención inhiben la señalización a través del receptor de tipo Toll 7, u 8, o 9 (TLR7, TLR8, TLR9) o combinaciones de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la inhibición de la señalización a través de uno o más de TLR7, TLR8 o TLR9. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con el receptor TLR7, TLR8 o TLR9 en que los niveles de citocinas se modulan como consecuencia de la señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
A la vista de su actividad como inhibidores selectivos de TLR7, TLR8 o TLR9, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de la familia TLR7, TLR8 o TLR9, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, lupus cutáneo, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), síndrome periódico asociado al receptor de TNF (SPART), fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes de tipo 2, aterosclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las dolencias o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreáticos; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis alquilosante, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Son realizaciones preferidas aquellas en las que la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, son realizaciones preferidas aquellas en las que la afección se selecciona de lesión de reperfusión e isquemia, incluyendo lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a ictus y lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra realización preferida es una en la que la afección es mieloma múltiple.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento del cáncer, incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes cutáneo y linfoma primario del SNC.
Además, los inhibidores del TLR7, TLR8 o TLR9 de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa 2 (COX-2), IL-1, IL-6, IL-18, quimiocinas. Por consiguiente, las afecciones adicionales asociadas al TLR7/8/9 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor provocado por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, el virus de la anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina y el virus de la inmunodeficiencia canina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de dichas afecciones. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.
Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9 pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) en solitario o junto con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos útiles para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que sea eficaz para inhibir TLR7, TLR8 o TLR9 y/o para tratar enfermedades asociadas a TLR7, TLR8 o TLR9.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirólimus o RAPAMUNE®), o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia, en los métodos de la presente invención, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a cinasa TLR7/8/9, incluyendo enfermedades mediadas por receptores de la familia de IL-1 como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la materia para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, a mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una diversidad de ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición (1985), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, lo que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o de la cantidad de compuesto de Fórmula (I) a administrar.
Dentro de esta invención también se incluye una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de Fórmula (I) o uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como materiales "vehículos") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, vía mucosa o vía parenteral, incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular e intraesternal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla vehículo puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse en forma de un comprimido. La composición farmacéutica se puede administrar en forma de una forma de dosificación oral o una infusión, por ejemplo.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede proporcionarse como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,25 a 250 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a 100 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, puede determinarse usando métodos rutinarios.
Cualquier composición farmacéutica contemplada en el presente documento puede, por ejemplo, suministrarse por vía oral mediante cualquier preparación oral aceptable y adecuada. Las preparaciones orales de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, cápsulas líquidas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral para proporcionar preparaciones farmacéuticamente apetecibles, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado de agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes y agentes conservantes.
Un comprimido puede, por ejemplo, prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, adecuado para la fabricación de comprimidos. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Adicionalmente, un comprimido puede estar sin recubrir o puede recubrirse por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable o retrasar la desintegración y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, manteniendo así los efectos del principio activo durante un período más prolongado. Los materiales enmascarantes del sabor solubles en agua de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los materiales retardantes de ejemplo, incluyen, pero sin limitación, etil celulosa y acetato butirato de celulosa.
Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio; fosfato de calcio; y caolín.
Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol; y al menos un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.
Se puede preparar una suspensión acuosa, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa. Los excipientes de ejemplo adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes, tales como, por ejemplo, un fosfátido de origen natural, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante, tal como, por ejemplo, p-hidroxi-benzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente saporífero; y/o al menos un agente edulcorante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco; o en aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener al menos un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico para proporcionar una suspensión oleosa apetecible, puede añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento y/o al menos un agente saporífero. Una suspensión oleosa puede contener además al menos un conservante, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante, tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con al menos un agente de dispersión y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados son como ya se ha descrito anteriormente. Los conservantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes, por ejemplo, ácido ascórbico, además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener al menos un excipiente, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes saporíferos; y agentes colorantes.
Una emulsión de al menos un compuesto de Fórmula (I) del mismo puede prepararse, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa de las emulsiones que comprenden compuestos de Fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. La fase oleosa puede proporcionarla, pero sin limitación, por ejemplo, un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida; y mezclas de los mismos. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el emulsionante (o emulsionantes) con o sin el estabilizador (o estabilizadores) constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y/o la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Una emulsión puede contener también un agente edulcorante, un agente saporífero, un conservante y/o un antioxidante. Los emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la materia.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden suministrarse, por ejemplo, también por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular mediante cualquier forma inyectable adecuada y farmacéuticamente aceptable. Las formas inyectables de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la materia farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección en forma de una composición con vehículos adecuados que incluyen una solución salina, dextrosa o agua o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica, además, convencionalmente se usan aceites no volátiles, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril puede prepararse, por ejemplo, 1) disolviendo al menos un compuesto de Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; 2) combinando la Fórmula (I) que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.
Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse de acuerdo con métodos ya conocidos en la materia. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, 1,3-butano diol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un disolvente o medio de suspensión aceptable no tóxico estéril, tal como, por ejemplo, aceites no volátiles estériles, por ejemplo, monoglicéridos o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos, tales como, por ejemplo, ácido oleico.
Los vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-alfatocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens, aceite de ricino polietoxilado tal como tensioactivo CREMOPHOR (BASF), u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. Ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, o se pueden usar otros derivados solubilizados también de manera ventajosa para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Adicionalmente, pueden prepararse comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de la presente invención, dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo, afección médica del sujeto, tipo de enfermedad, gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria usando métodos convencionales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,0025 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y mucho más preferentemente entre aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día. Otros programas de dosificación incluyen una dosis por semana y una dosis por ciclo de dos días.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y a continuación se comprimen o encapsulan para una administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de Fórmula (I) y, opcionalmente, un agente adicional seleccionado de cualquier vehículo, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula (I) que se describe en el presente documento, o un profármaco del mismo, y un vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en el que la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, transporte y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente incluya una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es el usado para contener el segundo recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante una cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. La información indicada será determinada normalmente por la agencia gubernamental reguladora del área en la cual el artículo de fabricación se va a comercializar (por ejemplo, The United States Food and Drug Administration). En una realización, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Por ejemplo, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el que se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la materia de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Todas las referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por la presente en su totalidad por referencia.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y, por lo tanto, deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier vía sintética en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra en el presente documento, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de Fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución apropiada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
Como se muestra en el esquema 1, se pueden producir compuestos de Fórmula I, comenzando con los 5-bromoindoles sustituidos (2). 2 se puede preparar a partir de los 3-formil indoles (a través de reducción) o de los 3-H indoles, a través de alquilación. El acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición de 2 y boronato 3 seguido de reducción de olefinas y desprotección de Boc proporciona 4, que a continuación puede acoplarse con ácidos piridilborónicos y desprotegerse para dar 6. La alquilación de 6 conduce a la producción de los compuestos de Fórmula I.
ESQUEMA 1
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
En una preparación alternativa, el bromoindol 2b se puede acoplar primero con el boronato 3 y reducirse. La cloración procede selectivamente en la posición 3, proporcionando la bromación a continuación el compuesto dihalogenado 7.
Ejemplos
La preparación de los com puestos de Fórm ula (I) y de los productos intermedios usados en la preparación de com puestos de Fórm ula (I), pueden prepararse usando procedimientos mostrados en los ejem plos siguientes y procedim ientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejem plos y los com puestos reales preparados en estos ejem plos, pretenden dem ostrar cómo se pueden preparar los com puestos de Fórm ula (I). Los m ateriales de partida y los reactivos usados en estos ejem plos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el m ercado o se informan en la bibliografía de quím ica o se pueden preparar usando procedim ientos descritos en la bibliografía de quím ica.
Abreviaturas
A c acetilo
A C N acetonitrilo
A cO H ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
B H 3D M S dimetilsulfuro de boro
B IS P IN bis(pinacolato)diboro
Bn bencilo
Bu butilo
Boc o B O C ferc-butoxicarbonilo
V C Volúm enes de colum na
D A S T trifluoruro de (dietilamino)azufre
D C E dicloroetano
DCM diclorometano
D M A P dimetilaminopiridina
D IP E A diisopropiletilam ina
DM F dimetilformamida
D M SO dimetilsulfóxido
EtO A c acetato de etilo
Et etilo
EtO H etanol
H o H2 hidrógeno
h hora u horas
H A TU hexafluorofosfato de O -(7-azabenzotriazol-1-il)-N ,N ,N ',N '-tetram etiluronio
hex hexano
i iso
H Cl ácido clorhídrico
H P L C crom atografía líquida de alto rendimiento
LAH hidruro de litio y aluminio
L C crom atografía líquida
LD A diisopropilam ida de litio
M molar
mM milimolar
Me metilo
M eOH metanol
MHz m egahercios
min. minuto o minutos
min minuto o minutos
M+1 (M+H)+
M S espectrom etría de m asas
n o N normal
N B S n-brom osuccinim ida
nm nanómetro
nM nanom olar
N H 4O A c acetato am ónico
P d /C paladio sobre carbono
PdCh(dppf) [l,1'-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
P d (O A c )2 acetato de paladio
Ph fenilo
Pr propilo
kP a (P SI) kilopascales (libras por pulgada cuadrada)
Tiem po de tiempo de retención
ret.
sat. saturado
S F C crom atografía de fluidos supercríticos
T E A trietilamina
T F A ácido trifluoroacético
T H F tetrahidrofurano
T s C I cloruro de 4-toluenosulfonilo
C O N D IC IO N E S D E H P L C A N A L ÍT IC A Y P R E P A R A T IV A :
Tiem po de gradiente (min) Flujo % de A % de B T a s a de curva: Inicial 0,800 98,0 2,0; 1,00 0,800 2,0 98,0 6 ; 1,50 0,800 2,0 98,0 6 ; 1,60 0,800 98,0 2,0 11
Método Q C -A A : Colum na: W aters Acquity U P L C B E H C 18 , 2 ,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; F a se móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fa se móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Tem peratura: 50 °C ; Gradiente: 0 - 100 % de B durante 3 minutos, después un mantenimiento de 0 ,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: U V a 220 nm.
Método Q C -T F A : Colum na: W aters Acquity U P L C B E H C 18 , 2 ,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; F a se móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % ; F a se móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0 , 1 % ; Tem peratura: 50 °C ; Gradiente: 0 - 100 % de B durante 3 minutos, después un mantenimiento de 0 ,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: U V a 220 nm.
(A) Colum na: A scentis Express C 18 (50 x 2 ,1 m m -2,7 pm) F a se móvil A: N H 4C O O H 10 mM en agua: A C N (98:02); F a se móvil B: N H 4C O O H 10 mM en agua: A C N (02:98), Gradiente: 0 - 100 % de B durante 3 minutos, Flujo = 1 ml/min.
(B) W aters A cquity B E H C 18 (2,1 x 50 mm) 1,7 micrómetros; Tam pón:acetato de am onio 5 mM a pH 5 ajustado con H C O O H , Disolvente A: Ta m p ó n :A C N (95:5), Disolvente B: T a m p ó n :A C N (5:95), Método: % de B: 0 m in-5 % : 1, 1 min -95 % : 1, 7 m in-95 % , Flujo: 0,8 ml/min.
(C ) Colum na: A scentis Express C 18 (50 x 2 ,1 m m -2,7 pm) F a se móvil A: H C O O H al 0,1 % en agua F a se móvil B: A c N. Tem peratura: 50 °C ; Gradiente: 0 -100 % de B durante 3 minutos; C aud al: 1,0 ml/min.
(D) Kinetex X B -C 18 (75 x 3 mm) 2,6 micrómetros; Disolvente A: Formiato de amonio 10 mM en agua: Acetonitrilo (98:02); F a se móvil B: Formiato de amonio 10 mM en agua:acetonitrilo (02:98); Tem peratura: 50 °C ; Gradiente: 0­ 100 % de B durante 3 minutos; C au d al: 1,1 ml/min; Detección: U V a 220 nm.
(E) Colum na: A scentis Express C 18 (50 x 2 ,1 ) mm, 2 ,7 pm; F a se móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con N H 4O A c 10 mM; F a se móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con N H 4O A c 10 mM; Tem peratura: 50 °C ; Gradiente: 0 -100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(F) Colum na: A scentis Express C 18 (50 x 2 ,1 mm), 2 ,7 pm; Fa se móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con T F A al 0,1 % ; F a se móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con T F A al 0,1 % ; Tem peratura: 50 °C ; Gradiente: 0 - 100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,1 ml/min.
(G ) Colum na: W aters Acquity U P L C B E H C 18 (2 ,1 x 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = A gua al 100 % agua con T F A al 0 ,05 % ; Disolvente B = Acetonitrilo al 100 % con T F A al 0 ,05 % ; gradiente = 2 - 98 % de B durante 1 minuto, d esp ués un mantenimiento de 0,5 minutos al 98 % de B; C au d al: 0,8 ml/min; Detección: U V a 220 nm. (H) Colum na: A centis Express C 18 (50 x 2 ,1 mm) 1,7 pm, Acentis C 8 N H 4C O O H 5 MIN.M, F a se móvil A: Formiato de am onio - 10 mM: A C N (98:2), F a se móvil B: Formiato de amonio - 10 m M :ACN (2:98), Flujo: -1 ml/min.
Método de H P L C preparativa:
(I) Colum na: X Bridge C 18 (250 x 19, 5 pm), F a se móvil A: T F A al 0,1 % en agua, F a se móvil B: A C N , Solubilidad: T H F M e O H D M S O , isocrático 0 /10 ,10 /60 , Flujo: 17 ml/min.
Condiciones de H P L C : (J) Colum na: X Bridge Phenyl (150 x 4,6 mm) 3 ,5 micrómetros, A: T F A al 0,05 % en agua: Acetonitrilo (95:5) B: Acetonitrilo: T F A al 0,05 % en agua (95:5), FL U JO : 1,0 ml/min, T IE M P O (m in )/% de B, 0 0, 15 50, 18 100, 23 100; Detección: U V a 254 nm.
(K) S U N F IR E C 18 (4,6 x 150 mm), 3,5 micrómetros, Fa se móvil A: T F A al 0,05 % en agua:acetonitrilo (95:5) F a se móvil B: Acetonitrilo: T F A al 0,05 % en agua (95:5), FL U 10 : 1 ml/min, T IE M P O /% de B, 0 0, 15 50, 18 100, 23 100; Detección: U V a 254 nm.
E J E M P L O 1
Clorhidrato de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000035_0001
Intermedio 1A: 5-Bromo-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000035_0002
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con trietilsilano (8,90 g, 77 mmol), ácido tricloroacético (6,25 g, 38,3 mmol) y tolueno (50 ml), la solución se calentó a 70 °C, a continuación se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol) y acetona (2,247 ml, 30,6 mmol) en tolueno (30 ml). La solución de color pardo resultante se calentó a la misma temperatura durante 1,5 h. La solución se enfrió a 10 °C, se inactivó con bicarbonato de sodio al 10 % y se diluyó con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para dar 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol 95 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LCMS 1,15 min [B]. MS (E-) m/z: 238,9 (M-H).
Intermedio 1B: 4-(3-Isopropil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000035_0003
A una mezcla de 5-bromo-3-isopropil-1H-indol (5,5 g, 23,10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,50 g, 24,25 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió THF (50 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (12,07 g, 69,3 mmol, 20 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, a continuación se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,472 g, 0,577 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite. Tiempo de retención de l Cm S 1,21 min [B]. MS (E-) m/z: 339 (M-H).
Intermedio 1C: 4-(3-Isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000035_0004
Una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (7,9 g, 23,20 mmol) en acetato de etilo (150 ml) se purgó con nitrógeno (N2) y a continuación se añadió paladio sobre carbono (0,617 g, 0,580 mmol). La solución se purgó de nuevo tres veces con N2. Se introdujo gas hidrógeno a través de un globo en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La suspensión se filtró a través de celite, y el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15% en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,5 g, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS 2,48 min [C]. MS (E-) m/z: 341 (M-H).
Intermedio 1D: 4-(2-Bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000036_0001
A una solución de 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,3 g, 18,40 mmol) en DCE (60 ml) se le añadió gota a gota NBS (3,27 g, 18,40 mmol) disuelto en DCE (50 ml) a través de un embudo de adición durante 10 min a 0 °C. La solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se interrumpió con una solución de sulfito de sodio (15 ml) y los volátiles se eliminaron, el residuo se recogió en DCM (50 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en éter de pet., las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (6,4 g, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS 2,58 min [H]. MS (E-) m/z: 367,2 (M-H).
Intermedio 1E: 4-(3-Isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000036_0002
A una mezcla de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 2,373 mmol), 2-diciclohexifosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (0,117 g, 0,285 mmol) y cloruro de bis(benzonitrilo)paladio (II) (0,027 g, 0,071 mmol) en un tubo sellado de 50 ml se le añadió dioxano (10 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 min y a continuación se añadió pinacolborano (0,456 g, 3,56 mmol), seguido de la adición gota a gota de TEA (0,992 ml, 7,12 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El material en bruto se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó minuciosamente con agua (2 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El residuo se recogió en DCM (3 ml). El material en bruto se purificó por un sistema Combiflash eluyendo con EtOAc al 12 %/éter de pet. Después de la concentración de las fracciones, el producto se recogió en forma de un producto gomoso de color blanco (0,75 g, 67,5 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,27 min [H]. MS (E-) m/z: 467,3 (M-H).
Intermedio 1F: 4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una solución de 4 -(3 -iso p ro p il-2 -(4 ,4 ,5 ,5 -tetram etil-1,3,2-d io xab o ro lan -2-il)-1H -ind o l-5-il)p ip erid in -1-carbo xilato de ferc-butilo (3 g, 6,40 mmol), 4-brom o-2,6-dim etilpiridina (1,787 g, 9,61 mmol) y fosfato de potasio tribásico (4,08 g, 19 ,21 mmol)) en dioxano (80 ml) y agua (5 ml) se desgasificó con N 2 durante 10 min. A continuación, se añadió un aducto de P d C h (d p p f)-C H 2C l2 (0 ,523 g, 0,640 mmol) y la solución se desg asificó de nuevo durante 5 min. La m ezcla de reacción resultante se calentó a 80 ° C durante 12 h. La m ezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre N a 2S O 4 y se concentró para proporcionar el com puesto en bruto. El material en bruto se purificó por com biflash, usando una colum na de sílice de 24 g, el com puesto se eluyó en acetato de etilo al 65 % en éter de pet. La s fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 4 -(2 -(2 ,6 -d im etilp irid in -4 -il)-3-iso p ro p il-1H -in d o l-5 -il) p ip erid in -1-carboxilato de ferc-butilo (1,8 g, 4,02 mmol, 62,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tiem po de retención de l C m S 1,464 min [B]. M S (E -) m/z: 448,3 (M+H).
Ejem plo 1:
A una solución de 4 -(2 -(2,6 -d im etilp irid in-4 -il)-3-iso p ro p il-1H -ind o l-5 -il)p ip erid in -1 -carboxilato de ferc-butilo (1,4 g, 2 ,93 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió H C l 4 M en dioxano (3,66 ml, 14 ,63 mmol) a temperatura ambiente. La m ezcla se agitó a la m ism a temperatura durante 1 h. El material sólido se precipitó lentamente de la m ezcla de reacción. La suspensión se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) para proporcionar 2 -(2 ,6 -dim etilp irid in-4-il)-3-isopropil-5 -(p iperid in-4-il)-1H -ind ol (170 mg, 0,489 mmol, 62,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiem po de retención de L C M S 0,62 min [G]. M S (E -) m/z: 348,3 (M+H).
E J E M P L O 2
2-(2,6 -D im etilp irid in -4 -il)-3 -etil-5 -(p ip erid in -4 -il)-1H -ind o l
Figure imgf000037_0001
Intermedio 2A : 1-(5 -B ro m o -1H -in d o l-3 -il)e ta n -1-o n a
Figure imgf000037_0002
A una solución de 5 -b ro m o -1H -ind o l (10 g, 51,0 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron gota a gota cloruro de acetilo (7 ,25 ml, 102 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de estaño (IV) (102 ml, 102 mmol). A continuación, la temperatura de reacción se elevó a 25 ° C y la m ezcla de reacción se agitó a la m ism a tem peratura durante 4 h. La m asa de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (150 ml). Un sólido de color amarillo precipitó de la solución y se recogió por filtración. E l residuo se lavó m inuciosam ente con agua (100 ml). El sólido se secó al aire al vacío durante 12 h. El sólido se trituró adicionalm ente con tolueno seco para elim inar las trazas de humedad para proporcionar 1-(5 -b ro m o -1H -ind o l-3-il)e ta no na ( 11 g, 91 % ) . Tiem po de retención de L C M S 1,80 min [D]. M S (E-) m/z: 239 ,3 (M+H).
Intermedio 2B : 5 -B ro m o -3 -etil-1H -in d o l
Figure imgf000037_0003
A una solución de 1-(5 -b ro m o -1H -in d o l-3 -il)e ta n o n a (3 g, 12 ,60 mmol) en T H F (30 ml) se le añadió LAH (6,30 ml, 12 ,60 mmol) a 25 °C . La m ezcla de reacción se calentó a 55 ° C durante 1 h. La reacción se interrumpió lentamente con agua enfriada con hielo (100 ml) a 0 °C . Un sólido de color blanco precipitó de la m ezcla. La m asa de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó minuciosamente con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se separó, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice, el compuesto se eluyó en EtOAc al 6-10 % en hexano, la fracción se recogió y se concentró para proporcionar 5-bromo-3-etil-1H-indol (2,8 g, 98 %). Tiempo de retención de LCMS 2,45 min [D]. MS (E-) m/z: 226,3 (M+H).
Intermedio 2C: 4-(3-Etil-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0001
Se preparó 4-(3-etil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1B usando 5-bromo-3-etil-1H-indol como intermedio de partida (5,0 g, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 3,91 min [D] MS (E-) m/z: 271,3 (M+H-tBu).
Intermedio 2D: 4-(3-Etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0002
Se preparó 4-(3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1C usando 4-(3-etil-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (3,5 g, 71,5 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 3,86 min [D]. MS (E-) m/z: 327,3 (M-H).
Intermedio 2E: 4-(2-Bromo-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0003
Se preparó 4-(2-bromo-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1D usando 4-(3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,75 g, 76 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 3,12 min [H]. MS (E-) m/z: 405,3 (M-H).
Intermedio 2F: 4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0004
Se preparó 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1F usando 4-(2-bromo-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,65 g, 98 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 0,89 min [G]. MS (E-) m/z: 434,3 (M+H).
Ejemplo 2:
Se preparó 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,36 g, 72,7% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,019 min [E]. MS (E-) m/z: 334,3 (M+H).
EJEMPLO 3
2-(2-Fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000039_0001
Intermedio 3A: 2-Fluoro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure imgf000039_0002
A una solución de 2-fluoro-6-metilpirinda (0,5 g, 4,50 mmol) en MTBE (20 ml) se le añadieron BISPIN (2,285 g, 9,00 mmol) y 4,4-di-ferc-butil-2,2-bipiridina (0,085 g, 0,315 mmol). La mezcla se desgasificó con argón seguido de la adición de un dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) (0,089 g, 0,135 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 horas. La suspensión de color negro resultante se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color negro que se analizó por LCMS. El producto en bruto se sometió a cromatografía usando snap-40g y 9:1 de CHCh:MeOH. La mancha de producto se aisló en MeOH al 10 % en forma de un semisólido de color blanco (0,75 g, 70,3 %). Se obtuvo un sólido de color blanco manteniéndolo a 5 °C un día. Tiempo de retención de LCMS 1,16 min [D]. MS (E-) m/z: 238,1 (M+H).
Intermedio 3B: 4-(2-(2-Fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000039_0003
Se preparó 4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en la última etapa del Ejemplo 1, usando 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,39 g, 91 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 3,74 min [D]. MS (E-) m/z: 453,1 (M+H).
Ejemplo 3:
A una solución de 4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,39 g, 0,864 mmol)) en Dc M (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,295 ml, 5,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar 2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,25 g, 95,8% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,53 min [E]. MS (E-) m/z: 352,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 3.
Tabla 1
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(continuación)
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
Los siguientes ejem plos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejem plo 1.
T a b la 2
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
Los siguientes ejem plos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejem plo 1.
T a b la 3
Figure imgf000047_0002
continuación
Figure imgf000048_0001
Los siguientes ejem plos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejem plo 1.
T a b la 4
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0003
EJEMPLO 97
3-(Dimetilamino)-1 -(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)propan-1-ona
Figure imgf000050_0001
Se disolvieron ácido 3-(dimetilamino)propanoico (0,019 g, 0,164 mmol) y HATU (0,083 g, 0,219 mmol) en DMF (2 ml). A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-5-(piperidin-4-N)-1H-indol, HCl (0,042 g, 0,109 mmol) seguido de TEA (0,2 ml, 1,435 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La DMF se eliminó al vacío, el residuo se inactivó con hielo-agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por LCMS preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 3-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)propan-1-ona (0,023 g, 0,049 mmol, 44,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,764 min [E]. MS (E-) m/z: 447,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general usado en la preparación del Ejemplo 97.
Figure imgf000050_0002
Tabla 5
Figure imgf000050_0004
continuación
Figure imgf000051_0001
T a b la 6
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0002
E J E M P L O 178
(4-(2-(2,6 -D im etilp irid in -4-il)-3-isopropil-1H -indol-5-il)p iperid in -1-il)(p iperid in -4 -il)m etano na
Figure imgf000061_0001
Intermedio 178 A : 4 -(4 -(2 -(2,6 -D im etilp irid in-4 -il)-3-iso p ro p il-1H -indo l-5-il)p iperid in -1-carb o nil)p ip erid in-1-carbo xilato de ferc-butilo
Figure imgf000062_0001
Se preparó 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carbonil)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando 2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, HCl como intermedio de partida (0,15 g, 91 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,36 min [B]. MS (E-) m/z: 559,4 (M+H).
Ejemplo 178:
A una solución de 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carbonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,145 g, 0,260 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4M en dioxano (2,00 ml, 8,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il) metanona, HCl (0,114 g, 0,228 mmol, 88% de rendimiento). Tiempo de retención de Lc MS 1,51 min [E]. MS (E-) m/z: 459,4 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso general descrito en el Ejemplo 178.
Figure imgf000062_0002
Tabla 7
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0002
EJEMPLO 208
2-(4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000066_0001
Intermedio 208A: 2-(4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo A una solución de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (250 mg, 0,719 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron TEA (0,201 ml, 1,439 mmol) y 2-bromoacetato de ferc-butilo (0,127 ml, 0,863 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo (200 mg, 60,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,43 min [B]. MS (E-) m/z: 462,6 (M+H).
Intermedio 208B: Ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)acético
Figure imgf000067_0001
A una solución de 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo (800 mg, 1,733 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,433 ml, 1,733 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La reacción se interrumpió con hielo-agua (50 ml). La mezcla de reacción se acidificó añadiendo ácido cítrico. Se formó un precipitado de color blanco y se filtró a través de un embudo de Buchner y se secó al aire para proporcionar ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (600 mg, 1,420 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LCMS 1,31 min [D]. MS (E-) m/z: 406,3 (M+H).
Ejemplo 208:
A una solución de ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acético (0,025 g, 0,062 mmol) en DMF (1,00 ml) se le añadieron ciclohexanamina (0,012 g, 0,123 mmol), TEA (0,2 ml, 1,435 mmol) y HATU (0,047 g, 0,123 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La DMF se eliminó al vacío. La reacción se interrumpió con hielo-agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar una amida. Después de la purificación por LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar N-ciclohexil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (0,0146 g, 0,030 mmol, 48,5% de rendimiento) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de LCMS 2,196 min [E]. MS (E-) m/z: 487,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 208.
Figure imgf000067_0002
Tabla 9
Figure imgf000067_0003
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0002
Tabla 10
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
EJEMPLO 308
2-(4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000076_0001
A una solución agitada de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, HCl (0,030 g, 0,078 mmol) en una mezcla de disolventes THF (2,00 ml) y DMF (0,500 ml) se le añadieron 2-doro-N,N-dimetilacetamida (0,014 g, 0,117 mmol) y TEA (0,2 ml, 1,435 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó por purificación por LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (0,010 g, 0,023 mmol, 29,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,42 min [E]. MS (E-) m/z: 433,4 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 308.
Figure imgf000076_0002
Tabla 11
Figure imgf000076_0004
Tabla 12
Figure imgf000076_0003
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
EJEMPLO 334
2-(Cidobutilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000080_0001
Intermedio 334A: 2-Cloro-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000080_0002
A una solución de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (200 mg, 0,576 mmol) en DCM (25 ml) se le añadieron DIPEA (0,201 ml, 1,151 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,055 ml, 0,691 mmol) a 0 °C. El color de la mezcla de reacción cambió lentamente de amarillo pálido a pardo. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se recogió y se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por combiflash usando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 60 % en éter de pet., las fracciones se combinaron y se concentraron para proporcionar 2-cloro-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (210 mg, 0,495 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color oscuro. Tiempo de retención de LCMS 1,13 min [B]. MS (E-) m/z: 424,4 (M+H).
Ejemplo 334:
Se añadieron 2-cloro-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,02 g, 0,044 mmol) y DIPEA (0,012 ml, 0,066 mmol) a acetonitrilo (1 ml). La solución se agitó. A la solución de reacción se le añadió ciclobutilamina (0,053 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El material en bruto se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material en bruto se purificó usando LCMS prep. Después de la purificación por LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(ciclobutilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (0,0011 g) en forma de un sólido. Tiempo de retención de LCMS 1,807 min [E]. MS (E-) m/z: 459,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 334.
Figure imgf000080_0003
Tabla 13
Figure imgf000080_0004
(continuación)
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0002
Tabla 14
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0003
EJEMPLO 424
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000090_0001
A una solución de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, HCl (0,040 g, 0,104 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (0,029 g, 0,208 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió TEA (0,20 ml, 1,435 mmol) a 0 °C. La solución de color amarillo claro resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido acético (0,30 ml, 5,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. De nuevo, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,033 g, 0,521 mmol), y la agitación continuó a la misma temperatura durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml). La reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material en bruto se purificó por LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(I-((6-metoxipiridin-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (0,013 g, 0,027 mmol, 26,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de LCm S 2,37 min [E]. MS (E-) m/z: 469,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 424.
Figure imgf000090_0002
Tabla 15
Figure imgf000090_0004
(continuación)
Figure imgf000091_0002
Tabla 16
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
(continuación)
Figure imgf000094_0001
(continuación)
Figure imgf000095_0001
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0004
EJEMPLO 476
4-(3-Isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)picolinamida
Figure imgf000097_0001
Intermedio 476A: 4-(2-(2-Cianopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000097_0002
Se preparó 4-(2-(2-cianopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1B usando 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,45 g, 95% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 3,74 min [B]. MS (E-) m/z: 445,3 (M+H).
Intermedio 476B: Ácido 4-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)picolínico
Figure imgf000097_0003
A una solución de 4-(2-(2-cianopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,25 g, 0,562 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH (0,067 g, 1,687 mmol). La solución resultante se calentó a 90 °C durante 12 h. La masa de reacción se concentró al vacío, a continuación se añadió lentamente HCl 1,5 N para llevar el pH de 5 a 6. El sólido formado se filtró y se secó para proporcionar ácido 4-(5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il) picolínico (0,25 g, 95% ) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LCMS 2,80 min [C]. MS (E-) m/z: 464,4 (M+H).
Intermedio 476C: 4-(3-Isopropil-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil) piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000098_0001
A una solución de ácido 4-(5-(1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)picolmico (0,025 g, 0,054 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanamina (5,88 mg, 0,059 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron DIPEA (0,028 ml, 0,162 mmol) y HATU (0,031 g, 0,081 mmol a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 h. La DMF se eliminó al vacío. La reacción se interrumpió con hielo-agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil) carbamoil)piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (0,024 g, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LCMS 3,9 min [D]. MS (E-) m/z: 545,1 (M+H).
Ejemplo 476:
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(2-((2,2,2-trifluoroetil)carbamoil) piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,024 g, 0,044 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,110 ml, 0,441 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró. La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. de fase inversa para proporcionar 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)picolinamida (5,6 mg, 28,6 % de rendimiento). Tiempo de retención de Lc MS 1,35 min [E]. MS (E-) m/z: 445,2 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general usado en el Ejemplo 476.
Figure imgf000098_0003
EJEMPLO 478
2-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000098_0002
Intermedio 478A: 4-(2-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo Se preparó 4-(2-(2-doro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1F usando 4-(2-bromo-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,42 g, 76 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,29 min [D]. MS (E-) m/z: 469,2 (M+H).
Intermedio 478B: 4-(2-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000099_0001
A una mezcla de 4-(2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,4 g, 0,855 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,073 g, 0,855 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron tolueno (10 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, dibásico (0,372 g, 2,137 mmol. La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno. A continuación, se añadieron Pd(OAc)2 (0,019 g, 0,085 mmol) y triciclohexil-fosfina (0,012 g, 0,043 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,38 g, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de LCMS 4,24 min [D]. MS (E-) m/z: 474,5 (M+H).
Ejemplo 478:
A una solución de 4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,36 g, 0,760 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió Hc I 4 M en dioxano (0,023 ml, 0,760 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,28 mg, 99 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,69 min [D]. MS (E-) m/z: 374,3 (M+H).
EJEMPLO 479
2-(2-Etil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000099_0002
Intermedio 479A: 4-(2-(2-Etil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000099_0003
Se preparó 4-(2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Intermedio 478B, usando 4-(2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,08 g, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,79 min [B]. MS (E-) m/z: 462,5 (M+H).
Ejemplo 479:
A una solución de 4-(2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,08 g, 0,173 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,260 ml, 1,040 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (2,3 mg, 3,67 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,38 min [E]. MS (E-) m/z: 362,3 (M+H).
EJEMPLO 480
3-Isopropil-2-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000100_0001
Intermedio 480A: 4-(3-Isopropil-2-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000100_0002
A una mezcla de 4-(2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,02 g, 0,043 mmol) y 1-metilpiperazina (8,56 mg, 0,085 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (9,59 mg, 0,085 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, a continuación se añadió dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)Imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio (II) (2,91 mg, 4,27 |jmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de fercbutilo (0,022 g, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de LCMS 1,74 min [B]. MS (E-) m/z: 532,5 (M+H).
Ejemplo 480:
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,022 g, 0,041 mmol)) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,062 ml, 0,248 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró. La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. de fase inversa para proporcionar 3-isopropil-2-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (5,0 mg, 30,8 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,45 min [E]. MS (E-) m/z: 432,3 (M+H).
EJEMPLO 481
2-(2-Ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000101_0001
Intermedio 481A: 2-Cloro-5-fluoro-4-yodopiridina
Figure imgf000101_0002
Se mezcló diisopropilamida de litio (6,27 ml, 12,54 mmol) con THF (80 ml). A continuación, se añadió una solución que contenía 2-cloro-5-fluoropiridina (1,0 g, 7,60 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla en una atmósfera de nitrógeno a -75 °C, seguido de agitación durante 3 horas. Posteriormente, se añadió una solución que contenía yodo (2,316 g, 9,12 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a -75 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua/THF (4 ml/16 ml), a la solución de reacción se le añadieron agua (20 ml) y una solución acuosa de tiosulfato de sodio a las temperaturas de -75 °C, -50 °C y -35 °C, respectivamente. La solución de reacción se ajustó a temperatura ambiente, seguido de la extracción con acetato de etilo (50 x 3 ml). Las capas orgánicas se lavaron con una solución salina tamponada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar un sólido de color pardo pálido. La LCMS para la Fórmula mol. C25H31FN4O es 256,89, observado 258,2(M+). Tiempo de retención de LCMS 1,01 min [G].
Intermedio 481B: 4-(2-(2-Cloro-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000101_0003
Se preparó 4-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito en el Intermedio 1F usando 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,4 g, 79 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,00 min [D]. MS (E-) m/z: 472,2 (M+H).
Intermedio 481C: 4-(2-(2-Ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000101_0004
Se preparó 4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito para el Intermedio 478B, usando 4-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,25 g, 83 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,26 min [D]. MS (E-) m/z: 478,4 (M+H).
Intermedio 481:
A una solución de 4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,048 g, 0,100 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3,05 pl, 0,100 mmol a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (11,2 mg, 29,5% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,63 min [E]. MS (E-) m/z: 378,3 (M+H).
EJEMPLO 482
2-(2-Etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000102_0001
Intermedio 482A: 4-(2-(2-Etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo
Figure imgf000102_0002
Se preparó 4-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito para el Intermedio 478B, usando 4-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,09 g, 46 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,07 min [D]. MS (E-) m/z: 466,5 (M+H).
Ejemplo 482:
A una solución de 4-(2-(2-etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,048 g, 0,103 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3,13 pl, 0,103 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (1,8 mg, 4,78 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,53 min [E]. MS (E-) m/z: 366,3 (M+H).
EJEMPLO 483
2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000102_0003
Intermedio 483A: 4-(2-(2-Cloropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000102_0004
A una mezcla de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,3 g, 0,712 mmol), 2cloro-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,188 g, 0,783 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron THF (5 ml) seguido de una solución acuosa de carbonato de sodio (0,189 g, 1,780 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno. A continuación, se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,015 g, 0,018 mmol) seguido de la adición de 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (2,125 mg, 7,12 |jmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para dar 4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,23 g, 72% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de LCMS 1,21 min [G]. MS (E-) m/z: 456,5 (M+h ).
Intermedio 483B: 4-(2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000103_0001
Se preparó 4-(2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito para el Intermedio 478B, usando 4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,45 g, 89 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 0,95 min [G]. MS (E-) m/z: 460,2 (M+H).
Ejemplo 483:
A una solución de 4-(2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,025 g, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,653 jl, 0,054 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (6 mg, 30,5% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,60 min [E]. MS (E-) m/z: 360,3 (M+H).
EJEMPLO 484
2-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000103_0002
A una solución de 2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,04 g, 0,111 mmol) y 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (0,012 g, 0,111 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (0,039 ml, 0,134 mmol). La solución de color amarillo claro resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 4 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (8,39 mg, 0,134 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml). La reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il) metil) piperidin-4-il)-1H-indol (2,0 mg, 3,96 %). Tiempo de retención de LCMS 1,66 min [E]. Ms (E-) m/z: 454,3 (M+H).
EJEMPLO 485
3-Isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000104_0001
Intermedio 485A: 4-(3-Isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000104_0002
Se preparó 4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Intermedio 1E, usando 4-(2-bromo-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,25 g, 78 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,59 min [B]. MS (E-) m/z: 450,1 (M+H).
Ejemplo 485:
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,25 g, 0,556 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4M en dioxano (1,295 ml, 5,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, HCl (0,19 g, 85% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,54 min [D]. MS (E-) m/z: 350,4 (M+H).
EJEMPLO 486
2-(2-Ciclopropil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000104_0003
Intermedio 486A: 4-(2-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000104_0004
Se preparó 4-(2-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 usando 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g, 1,187 mmol) como intermedio de partida (0,4 g, 70 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,31 min [D]. MS (E-) m/z: 484,2 (M+H).
Intermedio 486B: 4-(2-(2-Ciclopropil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000105_0001
Se preparó 4-(2-(2-cidopropil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito para el Intermedio 478B, usando 4-(2-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,048 g, 95 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,35 min [G]. MS (E-) m/z: 490,6 (M+H).
Ejemplo 486:
A una solución de 4-(2-(2-ciclopropil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,048 g, 0,098 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2,98 pl, 0,098 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-ciclopropil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (12 mg, 33,5% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,92 min [E]. MS (E-) m/z: 390,2 (M+H).
EJEMPLO 487
2-(2-Etil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000105_0002
Intermedio 487A: 4-(2-(2-Etil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000105_0003
Se preparó 4-(2-(2-etil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito para el Intermedio 478B, usando 4-(2-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,052 g, 88 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,25 min [G]. MS (E-) m/z: 478,6 (M+H).
Ejemplo 487:
A una solución de 4-(2-(2-etil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,052 g, 0,109 mmol) en Dc M (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (3,31 pl, 0,109 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(2-etil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (12,7 mg, 30,9% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,84 min [E]. MS (E-) m/z: 378,3 (M+H).
EJEMPLOS 488AY 488B
4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol
Figure imgf000106_0001
Intermedio 488A: 5-Bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000106_0002
Se preparó 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Intermedio 1F usando 5-bromo-2-yodo-3-isopropil-1H-indol como intermedio de partida (0,7 g, 74 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,29 min [B]. MS (E-) m/z: 356,1 (M+H).
Intermedio 488B: 5-Bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000106_0003
A una solución de 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (1,5 g, 4,37 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron DMAP (0,534 g, 4,37 mmol) seguido de anhídrido de BOC (1,015 ml, 4,37 mmol). La solución de color pardo resultante se agitó a 25 °C durante 14 horas. La masa de reacción se concentró al vacío para proporcionar el producto el bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo. Rendimiento (1,1 g, 55,1 %). Tiempo de retención de LCMS 4,41 min [D]. MS (E-) m/z: 445,0 (M+H).
Intermedio 488C: 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000106_0004
Se preparó 5-(1-(tere-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Intermedio 1F usando 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo como intermedio de partida (1,3 g, 70,4% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,50 min [D]. MS (E-) m/z: 546,1 (M+H).
Intermedio 488D: 5-(1-(tere-Butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (1,305 ml, 13,74 mmol) a una solución de 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 2.75 mmol) en t Hf (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de la adición completa del material de partida, se añadió gota a gota peróxido ácido (2,5 ml, 82 mmol) a -10 °C. Se observó efervescencia durante la adición de peróxido ácido. A continuación, se añadió gota a gota hidróxido de sodio (2,5 ml, 2.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó por ISCO, usando una columna de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó con acetato de etilo al 80 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar una mezcla diastereomérica de 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo, Rendimiento (1,1 g, 71 %). Tiempo de retención de LCMS 3,93 min [D]. MS (E-) m/z: 564,4 (M+H).
Ejemplos 488-A y 488-B:
Se disolvió 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,2 g, 0,355 mmol) en DCM (2 ml) para hacer una solución. A continuación, a la solución se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (5,0 ml, 0,105 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y la sal HCl de color amarillo obtenida se purificó por HPLC prep. de fase inversa. Las fracciones recogidas se concentraron y las mezclas racémicas de diastereómeros se separaron por cromatografía.
Ejemplo 488-A: Isómero 1: 4-(2-(2, 6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol; (Rendimiento: 27 mg, 20,73 %). Tiempo de retención de LCMS 0,91 min [E]. MS (E-) m/z: 364,23 (M+H).
Ejemplo 488-B: Isómero 2: 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol; (Rendimiento: 19,3 mg, 14,82 %). Tiempo de retención de LCMS 1,01 min [E]. MS (E-) m/z: 364,23 (M+H).
EJEMPLOS 489A Y EJEMPLO 489B
5-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol
Figure imgf000107_0001
Intermedio 489A: 5-(1-(ferc-Butoxicarbonil)-3-oxopiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000107_0002
A una solución de 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 1,774 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1,505 g, 3,55 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 80 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-oxopiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 65,2%). Tiempo de retención de LCMS min [4,20]. MS (E-) m/z: 562,2 (M+H).
Intermedio 489B: 5-(1-(ferc-Butoxicarbonil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000108_0001
Se añadió DAST (0,480 ml, 3,63 mmol) a una solución de 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-oxopiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,68 g, 1,211 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
(450 mg, 63,7 %). Tiempo de retención de l Cm S 4,37 min [D]. MS (E-) m/z: 584,2 (M+H).
Ejemplos 489-A y 489-B:
Se disolvió 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,56 g, 0,959 mmol) en DCM (2 ml) para hacer una solución. A continuación, a la solución se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (5,0 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C dura 60 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y la sal HCl de color amarillo resultante se purificó por SFC. Las fracciones recogidas se concentraron y las impurezas de dietil amina se eliminaron pasando a través de una columna Chiralpak IC (4,6 x 250) mm por SFC. Las fracciones recogidas de la SFC se concentraron y se liofilizaron usando acetonitrilo: agua para proporcionar un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 489A: Isómero 1: (100 mg, 26 %). Tiempo de retención de
Figure imgf000108_0002
LCMS 1,91 min [E]. MS (E-) m/z: 384,3 (M+H).
Ejemplo 489B: Isómero 2: (100 mg, 26 %). Tiempo de retención de LCMS 1,91 min [E]. MS (E-) m/z: 384,3 (M+H).
EJEMPLO 490
4-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000108_0003
Intermedio 490A: 4-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-6-oxo-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000108_0004
Se preparó 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Intermedio 1B usando 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol como intermedio de partida (0,4 g, 84% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,14 min [B]. MS (E-) m/z: 445 (M+H).
Ejemplo 490:
Una solución de 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-2-oxo-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de fercbutilo (300 mg, 0,673 mmol) en metanol (50 ml) se purgó con nitrógeno (N2). A continuación, se añadió paladio sobre carbono (71,7 mg, 0,673 mmol) y la solución se purgó tres veces con N2. A la mezcla se le introdujo gas hidrógeno
(H2) a través de un globo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró a través de celite, el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó a través de LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona). Tiempo de retención de LCMS 1,6 min [E]. MS (E-) m/z: 348,2 (M+H).
EJEMPLOS 491A Y 491B
4-(3-Etil-5-(3-fluoropiperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina
Figure imgf000109_0001
Intermedio 491A: 2-(2-Aminopiridin-4-il)-5-cloro-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000109_0002
Se preparó 2-(2-aminopiridin-4-il)-5-cloro-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1B usando 2-bromo-5-cloro-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,7 g, 58,3% de rendimiento). Tiempo de retención de LC 3,89 min [D]. MS (E-) m/z: 587,0 (M+H).
Intermedio 491B: 2-(2-((ferc-Butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-5-cloro-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000109_0003
Se preparó 2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-5-cloro-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 488B usando 2-(2-aminopiridin-4-il)-5-cloro-3-etiMH-indol-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,075 g, 60 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 4,03 min [D]. MS (E-) m/z: 472,2 (M+H).
Intermedio 491C: 5-(1-(ferc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000109_0004
A una solución de 2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-5-cloro-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,3 g, 0,636 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (0,275 g, 0,890 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron agua (2,500 ml) y carbonato de potasio (0,193 g, 1,398 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, a continuación se añadió el precatalizador XPHOS de 2a generación (0,050 g, 0,064 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 85 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-((fercbutoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,2 g, 59,9%). Tiempo de retención de LCMS 4,50 min [D], m/z: 519,2 (M+H-Boc).
Intermedio 491D: 5-(1-(ferc-Butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000110_0001
Se preparó 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etiMH-indol-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 488D usando 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino) piridin-4-il)-3-etil-1H-indoM-carboxilato de ferc-butilo (0,25 g, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 4,20 min [D]. MS (E-) m/z: 637,4 (M+H).
Intermedio 491E: 5-(1-(ferc-Butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000110_0002
A una solución de 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,1 g, 0,157 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió DAST (0,062 ml, 0,471 mmol) a -40 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. La masa de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se concentró para proporcionar 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(2-((fercbutoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 80%). Dado que el producto no era estable en la columna, el material en bruto se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de LCMS 1,97 min [D]. M/z: 639,2 (M-H).
Ejemplos 491A y 491B:
Se disolvió 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)-3-etil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,1 g, 0,157 mmol) en DCM (2 ml) para hacer una solución. A continuación, a la solución se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el material en bruto se purificó por SFC. Las fracciones recogidas se concentraron. Las impurezas de dietil amina se eliminaron por cromatografía sobre gel de sílice, que también proporcionó isómeros separados.
Ejemplo 491A Isómero 1: (3 mg, 5,6 %); Tiempo de retención de LCMS 1,12 min [E]. MS (E-) m/z: 339,3 (M+H). Ejemplo 491B Isómero 2: (3 mg, 5,6 %). Tiempo de retención de LCMS 1,24 min [E]. MS (E-) m/z: 339,3 (M+H). EJEMPLO 492
3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000110_0003
Intermedio 492A: 5-Bromo-1-tosil-1H-indol
Figure imgf000111_0001
A una solución agitada de 5-bromo-1H-indol (5,0 g, 25,5 mmol), TsCI (6,03 g, 31,6 mmol) y sulfato ácido de tetrabutil amonio (0,63 g, 1,855 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió gota a gota NaOH (solución al 50 % en agua, 10,20 g, 255 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (20 ml). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar material en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 40 g, el compuesto se eluyó en AE al 4 % en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-1-tosil-1H-indol (7,1 g, 20,27 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LC = 2,23 min [A]. MS (E-) m/z: 393,3 (M-H).
Intermedio 492B: 1-(5-Bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000111_0002
A una suspensión de AlCh (6,85 g, 51,4 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió anhídrido difluoroacético (4,47 g, 25,7 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min seguido de la adición de una solución de 5-bromo-1-tosil-1H-indol (3 g, 8,57 mmol) en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con hielo-agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por ISCO usando una columna de sílice. El compuesto se eluyó en EtOAc al 10 % en hexano, la fracción se recogió y se concentró para proporcionar 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (2,21 g, 4,1 mmol) en forma de un sólido cristalino. Tiempo de retención de LC = 2,732 min [A]. MS (E-) m/z: 428,0 (M+H).
Intermedio 492C: 1-(5-Bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000111_0003
A una solución de 1-(5-bromo-1-tosil-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (0,2 g, 0,467 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4,00 ml) se le añadió Cs2CO3 (0,45 g, 1,381 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con una cantidad mínima de agua y los sólidos no disueltos se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (105 mg, 0,244 mmol) en forma de un sólido de color blanco. Tiempo de retención de LC = 2,233 min [A]. MS (E-) m/z: 276 (M+2H).
Intermedio 492D: 5-Bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol
Figure imgf000111_0004
A la solución agitada de 1-(5-bromo-1H-indol-3-il)-2,2-difluoroetanona (0,25 g, 0,912 mmol) en THF (10 ml) se le añadió BH3DMS (1,368 ml, 2,74 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó sobre ISCO usando una columna de gel de sílice de 24 g, y el compuesto se eluyó en acetato de etilo al 8 %/hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol (120 mg, 0,438 mmol) en forma de un aceite. Tiempo de retención de LC = 2,802 min [D]. MS (E-) m/z: 260 (M+H).
Intermedio 492E: 4-(3-(2,2-Difluoroetil)-1H-indol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000112_0001
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1B usando 5-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol como intermedio de partida (0,14 g, 80 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 3,075 min [D]. MS (E-) m/z: 361,2 (M-H).
Intermedio 492F: 4-(3-(2,2-Difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000112_0002
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito en el Intermedio 1C usando 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,9 g, 88 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 3,282 min [D]. MS (E-) m/z: 265,0 (M+H-Boc).
Intermedio 492G: 4-(2-Bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000112_0003
Se preparó 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito en el Intermedio 1D para 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo usando 4-(3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,3 g, 52% de rendimiento). Tiempo de retención de LC 1,10 min [G]. MS (E-) m/z: 389,0 (M+2H-tBu).
Intermedio 492H: 4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000112_0004
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito en el Intermedio 1E usando 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,3 g, 55 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 1,61 min [B]. MS (E-) m/z: 435,4 (M+H-tBu).
Intermedio 4921: 4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000113_0001
Se preparó 4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como se ha descrito en el Intermedio 1F usando 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,65 g, 67,9% de rendimiento). Tiempo de retención de LC 1,37 min [B]. MS (E-) m/z: 470,5 (M+H).
Ejemplo 492:
Se preparó 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como se ha descrito en el Ejemplo 1 usando 4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida (0,5 g, 89 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC = 2,08 min [D]. MS (E-) m/z: 370,4 (M+H).
EJEMPLO 493
2-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropanamida
Figure imgf000113_0002
Intermedio 493A: 2-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanoato de etilo
Figure imgf000113_0003
A una solución de clorhidrato de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,060 g, 0,148 mmol) en DMF (1 ml) y THF (1,5 ml) se le añadieron TEA (0,082 ml, 0,591 mmol) y 2-bromopropanoato de etilo (0,032 g, 0,177 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, la reacción se interrumpió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanoato de etilo (0,060 g, 0,128 mmol, 86% de rendimiento) en forma de un sólido pegajoso de color pardo claro. Tiempo de retención de LCMS 1,24 min [B]. MS (E-) m/z: 470,6 (M+H).
Intermedio 493B: Ácido 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanoico A una solución de 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanoato de etilo (0,050 g, 0,106 mmol) en EtOH (2,0 ml), THF (2,0 ml) y agua (1,0 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,026 g, 1,065 mmol) a temperatura ambiente, La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante 4 h. Los volátiles se evaporaron al vacío, el material en bruto se disolvió en agua (10 ml), se neutralizó con HCl al 10 % y se agitó durante 30 min. El precipitado de color blanco formado se filtró a través de un embudo de Buchner y se secó al aire. El material sólido se lavó minuciosamente con éter de pet. (50 ml) para proporcionar ácido 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanoico (35 mg, 75%). Tiempo de retención de LCMS 0,79 min [B]. MS (E-) m/z: 442,2 (M+H).
Ejemplo 493:
Se disolvieron ácido 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanoico (0,035 g, 0,079 mmol) y HATU (0,030 g, 0,079 mmol) en DMF (2 ml). A la mezcla de reacción se le añadió dimetilamina (0,991 ml, 1,982 mmol) seguido de TEA (0,033 ml, 0,238 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La DMF se eliminó al vacío. La reacción se interrumpió con hielo-agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropanamida (8 mg, 21,32%). Tiempo de retención de LCMS 1,66 min [E]. MS (E-) m/z: 469,3 (M+H).
EJEMPLO 494
2-(2-Cloropiridin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000114_0001
Intermedio 494A: 4-(2-(2-Cloropiridin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000114_0002
Se preparó 4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1F usando 4-(2-bromo-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo como intermedio de partida. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 494:
Se disolvió 4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,105 mmol) en DCM (2 ml) para hacer una solución. A continuación, a la solución se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,026 ml, 0,105 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó al vacío. El producto sólido de color amarillo resultante se lavó con éter dietílico para eliminar las impurezas no polares para proporcionar 2-(2-cloropiridin-4-il)-3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,005 g, 10% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,20 min [F]. MS (E-) m/z: 376,3 (M+H).
EJEMPLO 495
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000115_0001
Intermedio 495A: 5-(1-(terc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000115_0002
Se preparó 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1B usando 5-bromo-1H-indol-3-carboxilato de metilo (3,2 g, 57 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 2,70 min [D]. MS (E-) m/z: 355,4 (M+H).
Intermedio 495B: 5-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000115_0003
Se preparó 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1C usando 5-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (3,1 g, 80 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 4,49 min [D]. Ms (E-) m/z: 357,4 (M-H).
Intermedio 495C: 2-Bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000115_0004
Se preparó 2-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1D usando 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (1,8 g, 75 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 3,21 min [D]. MS (E-) m/z: 435,4 (M-H).
Intermedio 495D: 5-(1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000115_0005
Se preparó 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Intermedio 1F usando 2-bromo-5-(1-( tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (125 mg, 35 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 1,22 min [B]. MS (E-) m/z: 464,4 (M+H).
Ejemplo 495:
Se preparó 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 usando 5-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (1 mg, 6 % de rendimiento). Tiempo de retención de LC 1,22 min [E]. MS (E-) m/z: 364,4 (M+H).
EJEMPLO 496
2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000116_0001
Intermedio 496A: Trifluorometanosulfonato de 1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
Figure imgf000116_0002
A una solución de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ona (0,200 g, 1,182 mmol) en THF (15,00 ml) se le añadió LDA en THF (0,886 ml, 1,772 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 min. A continuación, se añadió N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (0,633 g, 1,772 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl saturado (10 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml), ambas capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto en bruto. El material en bruto se purificó usando una columna ISCO de sílice de 12 g, el compuesto se eluyó en AE al 10% en hexanos, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar trifluorometanosulfonato de 1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (0,153 g, 0,508 mmol, 43,0% de rendimiento) en forma de un líquido. Tiempo de retención de LCMS 1,09 min [B]. MS (E-) m/z: 302,6 (M+H).
Intermedio 496B: 2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Figure imgf000116_0003
A una mezcla de 5-bromo-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (0,6 g, 1,748 mmol), BISPIN (0,710 g, 2,80 mmol) y acetato de potasio (0,515 g, 5,24 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió dioxano (15 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno y se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,143 g, 0,175 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación y se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en CHCh, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol en forma de un sólido de color amarillo pálido. (0,55 g, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,41 min [B]. MS (E-) m/z: 391 (M+H).
Intermedio 496C: 3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000117_0001
A una mezcla de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (0,050 g, 0,128 mmol) y trifluorometanosulfonato de 1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (0,077 g, 0,256 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron THF (2 ml) seguido de una solución acuosa de fosfato de potasio, tribásico (0,082 g, 0,384 mmol, 0,5 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, a continuación se añadió un aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (10,46 mg, 0,013 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 80 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para dar 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (0,024 g, 0,058 mmol, 45,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de LCMS 0,73 min [B]. MS (E-) m/z: 414,6 (M+H).
Ejemplo 496:
Una solución de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol (0,020 g, 0,048 mmol) en metanol (2 ml) se purgó con nitrógeno (N2). A continuación, se añadió paladio sobre carbono (0,11 mg, 1,034 pmol) y la mezcla se purgó tres veces con N2. Se introdujo gas hidrógeno a través de un globo en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró a través de celite, el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto en bruto. La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. de fase inversa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,2,2,6,6-pentametil piperidin-4-il)-1H-indol (0,0043 g, 9,83 pmol, 20,43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,74 min [E]. MS (E-) m/z: 418,3 (M-H).
EJEMPLO 497
(4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-isopropilpiperidin-4-il)metanona
Figure imgf000117_0002
A una solución de (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona, 2 HCl (0,100 g, 0,188 mmol) y acetona (0,1 ml, 1,362 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió Te a (0,15 ml, 1,076 mmol) a 0 °C. La solución de color amarillo claro resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido acético (0,20 ml, 3,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. De nuevo, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,059 g, 0,941 mmol). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml). La reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material en bruto se purificó por LCMS preparativa, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron usando un evaporador centrífugo Genevac para proporcionar (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-isopropilpiperidin-4-il)metanona (0,0793 g, 0,155 mmol, 82% de rendimiento). Tiempo de retención de l Cm S 1,64 min [E]. MS (E-) m/z: 501,3 (M+H).
EJEMPLO 498
2-(4-(2-(2-Fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000118_0001
A una solución de 2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,025 g, 0,071 mmol) en THF (1 ml) y disolvente de DMF (0,2 ml) se le añadieron TEA (9,91 pl, 0,071 mmol) y 2-cloro-N-metilacetamida (7,65 mg, 0,071 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La masa de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente de DCM. La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (1,7 mg, 5,66 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,06 min [E]. MS (E-) m/z: 423,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el proceso general descrito en el Ejemplo 498.
Figure imgf000118_0002
Tabla 18
Figure imgf000118_0004
EJEMPLO 501
2-(Dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)etan-1 -ona
Figure imgf000118_0003
Se disolvieron ácido 2-(dimetilamino)acético (8,80 mg, 0,085 mmol) y HATU (0,030 g, 0,078 mmol) en DMF (2 ml). A continuación, se añadió 2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,025 g, 0,071 mmol) a la mezcla de reacción seguido de la adición de TEA (0,020 ml, 0,142 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción para dar una muestra en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (1,5 mg, 4,83% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,88 min [E]. MS (E-) m/z: 437,3 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 501.
Tabla 19
Figure imgf000119_0004
EJEMPLO 503
2-(4-(2-(2-Cidopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000119_0001
Se preparó 2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-metilacetamida como se ha descrito en el Ejemplo 476, usando 2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (7,1 mg, 23,86 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,29 min [E]. MS (E-) m/z: 445,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 503.
Figure imgf000119_0002
Tabla 20
Figure imgf000119_0005
EJEMPLO 506
1-(4-(2-(2-Ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Figure imgf000119_0003
Se preparó 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona como se ha descrito en el Ejemplo 501, usando 2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (16 mg, 32,6% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,00 min [E]. MS (E-) m/z: 459,3 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 506.
Figure imgf000120_0001
Tabla 21
Figure imgf000120_0004
EJEMPLO 508
1-(4-(2-(2-Cidopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona
Figure imgf000120_0002
Intermedio 508A: (2-(4-(2-(2-Cidopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000120_0003
Se preparó (2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo como se ha descrito en el Ejemplo 501, usando 2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (35 mg, 80% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,10 min [G]. MS (E-) m/z: 545,7 (M+H).
Ejemplo 508:
A una solución de (2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo (0,035 g, 0,064 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,952 |jl, 0,064 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(metilamino)etanona (7,9 mg, 27,7 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,89 min [E]. MS (E-) m/z: 445,3 (M+H).
EJEMPLO 509
2-(Dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000121_0001
Intermedio 509A: 4-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000121_0002
A una mezcla de 4-(3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,2 g, 0,427 mmol) y 4-bromo-2-metilpiridina (0,081 g, 0,470 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron dioxano (4 ml) y agua (1 ml) seguido de una solución acuosa de carbonato de cesio (0,348 g, 1,067 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 minutos con nitrógeno, a continuación se añadió tetraquis (0,025 g, 0,021 mmol)). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto el bruto. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 28 % en hexano, las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,09 g, 48,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. Tiempo de retención de LCMS 1,38 min [B]. MS (E-) m/z: 434,5 (M+H).
Intermedio 509B: Clorhidrato de 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000121_0003
A una solución de 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,09 g, 0,208 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,259 ml, 1,038 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El sólido precipitó lentamente de la masa de reacción. La suspensión se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico (3 x 5 ml) para dar 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,065 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 0,77 min [B]. MS (E-) m/z: 334,5 (M+H).
Intermedio 509C: 2-Cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)etan-1 -ona
Figure imgf000121_0004
A una solución de 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,065 g, 0,195 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron DIPEA (0,071 ml, 0,406 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,018 g, 0,162 mmol) a 0 °C. El color de la mezcla cambió lentamente de amarillo pálido a pardo. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La masa de reacción se inactivó con agua (5 ml), se extrajo con DCM (2 x 25 ml), la capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 2-cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-M)piperidin-1 -il)etanona (0,05 g, 75% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LCMS 1,13 min [B]. MS (E-) m/z: 410,3 (M+H).
Ejemplo 509:
Se añadieron 2-cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,05 g, 0,122 mmol y DIPEA (0,032 ml, 0,183 mmol) a THF (1 ml). La solución se agitó. Se añadió dimetilamina (6,60 mg, 0,146 mmol) a la solución de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (23,6 mg, 46,3% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 0,90 min [F]. MS (E-) m/z: 419,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 509.
Figure imgf000122_0001
Tabla 22
Figure imgf000122_0003
EJEMPLO 512
2-(4-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000122_0002
A una solución de 2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,025 g, 0,067 mmol en DCM (1 ml) y disolvente de DMF (0,2 ml) se le añadieron TEA (9,33 pl, 0,067 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (8,14 mg, 0,067 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por LCMS prep. para proporcionar 2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (7,8 mg, 25,4% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,43 min [E]. MS (E-) m/z: 419,3 (M+H).
El siguiente Ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 512.
Tabla 23
Figure imgf000123_0004
EJEMPLO 514
2-(4-(2-(2-Cidopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000123_0001
Se preparó 2-(4-(2-(2-cidopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida de manera similar a la descrita anteriormente usando 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida. (9,9 mg, 33,4 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,29 min [E]. MS (E-) m/z: 449,3 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 514.
Figure imgf000123_0002
Tabla 24
Figure imgf000123_0005
EJEMPLO 516
1-(4-(2-(2-Ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Figure imgf000123_0003
Se preparó 1-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona como se ha descrito para el Ejemplo 501 usando 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,025 g, 0,066 mmol) como intermedio de partida (7,3 mg, 23,8 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,04 min [E]. MS (E-) m/z: 463,3 (M+H).
El siguiente Ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 516.
Tabla 25
Figure imgf000124_0004
EJEMPLO 518
1-(4-(2-(2-Cidopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona
Figure imgf000124_0001
Intermedio 518A: (2-(4-(2-(2-Cidopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000124_0002
Se preparó (2-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo de ferc-butilo como se ha descrito en el Ejemplo 501 usando 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,025 g, 0,066 mmol) como intermedio de partida (0,035 g, 80,6% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,50 min [D]. Ms (E-) m/z: 549,3 (M+H).
Ejemplo 518:
A una solución de (2-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo (0,035 g, 0,064 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,938 |jl, 0,064 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La solución se concentró para proporcionar el producto en bruto. La muestra en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 1-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etanona (3,5 mg, 12,5 % de rendimiento). Tiempo de retención de Lc Ms 1,88 min [E]. m S (E-) m/z: 449,3 (M+H).
EJEMPLO 519
2-(4-(3-Isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000124_0003
Se preparó 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida como se ha descrito en el Ejemplo 498 usando 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida. (22 mg, 44,2 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,86 min [E]. Ms (E-) m/z: 435,3 (M+H). EJEMPLO 520
3-Isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000125_0001
A una solución de 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,05 g, 0,143 mmol) y 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (0,019 g, 0,172 mmol)) en metanol (4 ml) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (0,050 ml, 0,172 mmol). La solución de color amarillo claro resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 25 °C durante 4 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (10,79 mg, 0,172 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se inactivó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó por LCMS prep. para proporcionar 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (25 mg, 39,4 %). Tiempo de retención de LCMS 1,58 min [E]. MS (E-) m/z: 444,3 (M+H).
EJEMPLO 521
2-(Dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000125_0002
Se preparó 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona como se ha descrito en el Ejemplo 501 usando 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (11 mg, 22,9 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,79 min [E]. MS (E-) m/z: 435,3 (M+H). EJEMPLO 522
2-(Dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000125_0003
Intermedio 522A: 4-(2-(2-Fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000125_0004
A una mezcla de 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (0,15 g, 0,356 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (0,048 g, 0,392 mmol) y carbonato de cesio (0,290, 0,890 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron dioxano (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 10 min, se añadió tetraquis (0,021 g, 0,018 mmol), y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 95 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El material en bruto se lavó con éter dietílico (5 x 5 ml) para eliminar las impurezas catalíticas. El material se concentró para proporcionar 4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato en forma de un producto sólido de color blanco (0,13 g, 83 %). Tiempo de retención de LCMS 2,52 min [C]. MS (E-) m/z: 438,3 (M+H).
Intermedio 522B: 2-(2-Fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000126_0001
Se disolvió 4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,13 g, 0,297 mmol) en DCM (2 ml). A continuación, se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (3,66 ml, 14,63 mmol) a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 60 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el producto sólido de color amarillo resultante se lavó con éter dietílico para eliminar las impurezas no polares para proporcionar 2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol en forma de un producto de color amarillo (0,1 g, 100 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 2,38 min [A]. MS (E-) m/z: 338,3 (M+H).
Intermedio 522C: 2-Cloro-1-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000126_0002
A una solución de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,1 g, 0,296 mmol) y DIPEA (0,129 ml, 0,741 mmol) en disolvente de THF (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,037 g, 0,326 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. El color cambió lentamente de amarillo pálido a pardo. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 25 °C durante 2 horas. La masa de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2-cloro-1-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,095 g, 77% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,17 min [B]. MS (E-) m/z: 414,3 (M+H).
Ejemplo 522:
A una solución agitada de 2-cloro-1-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,03 g, 0,072 mmol) y DIPEA (0,019 ml, 0,109 mmol) en THF (1 ml) se le añadió dimetilamina (3,92 mg, 0,087 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto se lavó con una mezcla de DCM (2 ml) y éter dietílico (3 x 5 ml) para eliminar las impurezas no polares. El material sólido se liofilizó para proporcionar un producto sólido de color amarillo pálido (17 mg, 55,5 % de rendimiento). Tiempo de retención de Lc Ms 2,55 min [A]. MS (E-) m/z: 423,3 (M+H). Método de HPLC: K Longitud de onda: 254 nm, Tr min: 7,17, Longitud de onda: 220 nm, Tr min: 7,17.
EJEMPLO 523
2-(2-Fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol
A una solución de 2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,04 g, 0,119 mmol) y 1-metilpiperidin-4-ona (0,020 g, 0,178 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,084 g, 0,296 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 55 °C durante 12 h. Después de alcanzar una temperatura de 25 °C, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,015 g, 0,237 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C durante 12 horas. La masa de reacción se concentró. El material en bruto se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El material en bruto se purificó por un método prep. de fase inversa. HPLC prep. Tr: 9,37. Método de purificación preparativa: [I], Tiempo de retención de LCMS 1,90 min [A]. MS (E-) m/z: 435,3 (M+H). Método de HPLC: K Longitud de onda: 254 nm. Tr min: 6,04. Longitud de onda: 220 nm. Tr min: 6,04. Método de HPLC: J Longitud de onda: 254 nm, Tr min: 5,51. Longitud de onda: 220 nm, Tr min: 5,51.
EJEMPLO 524
2-(Dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ona
Figure imgf000127_0001
Intermedio 524A: 4-(3-Isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000127_0002
Se preparó 4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,12 g, 80 %) como se ha descrito para el Intermedio 2F, usando 4-(2-bromo-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,15 g, 0,356 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (0,048 g, 0,392 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Tiempo de retención de LCMS 2,07 min [C]. MS (E-) m/z: 420,3 (M+H). Intermedio 524B: 3-Isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000127_0003
Se preparó 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (0,09 g, 99 %) como se ha descrito para el Ejemplo 2 usando 4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,12 g, 0,286 mmol) y ácido clorhídrico 4 M en dioxano (3,66 ml, 14,63 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LCMS 2,25 min [a ]. MS (E-) m/z: 320,3 (M+H).
Intermedio 524C: 2-Cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000127_0004
Se preparó 2-cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etanona (0,08 g, 86% de rendimiento) como se ha descrito para el Intermedio 509C usando 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (0,09 g, 0,282 mmol), DIPEA (0,129 ml, 0,741 mmol), cloruro de cloroacetilo (0,037 g, 0,326 mmol) y THF (2 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. Tiempo de retención de LCMS 1,07 min [B]. MS (E-) m/z: 396,3 (M+H).
Ejemplo 524:
Se preparó 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (21 mg, 68,5% de rendimiento) como se ha descrito en el Ejemplo 509, usando 2-cloro-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etanona (0,03 g, 0,076 mmol) y dimetilamina (3,92 mg, 0,087 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. Método de HPLC: J Longitud de onda: 254 nm. Tr min: 9,51. Longitud de onda: 220 nm. Tr min: 9,51. Tiempo de retención de LCMS 2,31 min [H]. MS (E-) m/z: 405,3 (M+H).
EJEMPLO 525
3-Isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000128_0001
Se preparó 3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (14 mg, 26,8%) como se ha descrito en el Ejemplo 23, usando 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (0,04 g, 0,125 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención de LCMS 1,74 min [H]. MS (E-) m/z: 417,3 (M+H). HPLC prep. Tr: min: 9,66, Método de purificación: I. Método de HPLC: K Longitud de onda: 254 nm. Tr min: 6,84. Longitud de onda: 220 nm. Tr min: 6,84. Método de HPLC: J Longitud de onda: 254 nm. Tr min: 6,61 Longitud de onda: 220 nm, Tr min: 6,61.
EJEMPLO 526
2-(4-(2-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000128_0002
Se preparó 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida como se ha descrito en el Intermedio 1F usando 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, 2 HCl como intermedio de partida (5 mg, 13,63 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,65 min [E]. MS (E-) m/z: 419,3 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 526.
Figure imgf000128_0003
Tabla 26
Figure imgf000128_0004
EJEMPLO 528
2-(Dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000129_0001
Se preparó 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)etanona como se ha descrito en el Ejemplo 2 usando 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol, HCl como intermedio de partida (11 mg, 32,4 % de rendimiento). Tiempo de retención de Lc MS 1,58 min [E]. MS (E-) m/z: 419,3 (M+H). Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 528.
Figure imgf000129_0002
Tabla 27
Figure imgf000129_0004
EJEMPLO 531
2-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000129_0003
Se preparó 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida como se ha descrito en el Ejemplo 5 usando clorhidrato de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (0,029 g, 64 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,57 min [E]. MS (E­ ) m/z: 455,4 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 531.
Tabla 28
Figure imgf000130_0005
EJEMPLO 533
1-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona
Figure imgf000130_0001
Se preparó 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona como se ha descrito en el Ejemplo 2 usando clorhidrato de 3-(2,2-difluoroetN)-2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-5-(pipendin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (1,3 mg, 2,87 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,52 min [E]. MS (E-) m/z: 455,3 (M+H).
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 533.
Figure imgf000130_0002
Tabla 29
Figure imgf000130_0004
EJEMPLO 535
1-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona
Figure imgf000130_0003
Intermedio 535A: (2-(4-(3-(2,2-DifluoroetN)-2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-oxoetil)(metil)carbamato de tere-butilo
Se preparó (2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo como se ha descrito en el Ejemplo 2 usando clorhidrato de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (60 mg, 90% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,17 min [B]. MS (E-) m/z: 541,2 (M+H).
Ejemplo 535:
Se preparó 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etanona como se ha descrito en el Ejemplo 2 usando (2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)(metil)carbamato de ferc-butilo como intermedio de partida (18 mg, 36,5% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,41 min [E]. MS (E-) m/z: 441,3 (M+H).
EJEMPLO 536
3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000131_0001
Se preparó 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol como se ha descrito en el Ejemplo 3 usando clorhidrato de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (23 mg, 53,2% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,44 min [E]. MS (E-) m/z: 412,3 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 536.
Figure imgf000131_0002
Tabla 30
Figure imgf000131_0003
EJEMPLO 541
2-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina
Figure imgf000132_0001
Intermedio 541A: (2-(4-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)carbamato de tercbutilo
Figure imgf000132_0002
Se preparó (2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil)(metil)carbamato de tercbutilo como se ha descrito en el Ejemplo 3 usando clorhidrato de 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol como intermedio de partida (60 mg, 92% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,21 min [B]. MS (E-) m/z: 527,3 (M+H).
Ejemplo 541:
Se preparó 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletanamina como se ha descrito en el Ejemplo 2 usando (2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etil) (metil)carbamato de terc-butilo como intermedio de partida (12 mg, 28,7 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,49 min [E]. MS (E-) m/z: 427,3 (M+H).
EJEMPLO 542
5-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol
Figure imgf000132_0003
Se disolvió 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,015 g, 0,045 mmol) en diclorometano (0,500 ml) y se añadió a un vial que contenía cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,016 g, 0,090 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,039 ml, 0,225 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-100% de B durante 15 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos al 100% de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar 5-(1-((4-clorofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (0,013 g, 57 % de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,89 min [q C-TFa ]. MS (E-) m/z: 508,1 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 542.
Tabla 31
Figure imgf000133_0002
EJEMPLO 557
4-(3-Isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de p-tolilo
Figure imgf000133_0001
Se disolvió 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,015 g, 0,045 mmol) en diclorometano (0,500 ml) y se añadió a un vial que contenía carbonocloridato de p-tolilo (0,015 g, 0,090 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,039 ml, 0,225 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-100 % de B durante 15 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación para proporcionar 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de p-tolilo (0,002 g, 8% de rendimiento). Tiempo de retención de LCMS 1,92 min [QC-TfA]. MS (E-) m/z: 468,1 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 557.
Figure imgf000134_0001
Tabla 32
Figure imgf000134_0003
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a los ejemplos anteriores usando el método general del Ejemplo 97.
Tabla 33
Figure imgf000134_0002
(continuación)
Figure imgf000135_0001
(continuación)
Figure imgf000136_0001
(continuación)
Figure imgf000137_0001
(continuación)
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0001
(continuación)
Figure imgf000140_0001
(continuación)
Figure imgf000141_0001
(continuación)
Figure imgf000142_0002
Tabla 34
Figure imgf000142_0001
(continuación)
Figure imgf000143_0001
(continuación)
Figure imgf000144_0001
(continuación)
Figure imgf000145_0001
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000147_0001
(continuación)
Figure imgf000148_0001
(continuación)
Figure imgf000149_0001
(continuación)
Figure imgf000150_0001
(continuación)
Figure imgf000151_0001
(continuación)
Figure imgf000152_0001
(continuación)
Figure imgf000153_0001
(continuación)
Figure imgf000154_0001
(continuación)
Figure imgf000155_0001
(continuación)
Figure imgf000156_0001
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000158_0001
(continuación)
Figure imgf000159_0001
(continuación)
Figure imgf000160_0001
Tabla 35
Figure imgf000160_0002
(continuación)
Figure imgf000161_0001
(continuación)
Figure imgf000162_0001
(continuación)
Figure imgf000163_0001
(continuación)
Figure imgf000164_0001
(continuación)
Figure imgf000165_0001
(continuación)
Figure imgf000166_0001
(continuación)
Figure imgf000167_0001
(continuación)
Figure imgf000168_0001
(continuación)
Figure imgf000169_0001
(continuación)
Figure imgf000170_0001
(continuación)
Figure imgf000171_0001
(continuación)
Figure imgf000172_0001
(continuación)
Figure imgf000173_0001
(continuación)
Figure imgf000174_0001
(continuación)
Figure imgf000175_0001
(continuación)
Figure imgf000176_0001
(continuación)
Figure imgf000177_0001
(continuación)
Figure imgf000178_0001
(continuación)
Figure imgf000179_0001
(continuación)
Figure imgf000180_0001
ENSAYOS BIOLOGICOS
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden confirmarse mediante varios ensayos biológicos. Los ensayos biológicos ilustrados, a continuación, se han realizado con compuestos de la invención.
Ensayos indicadores de inhibición del TLR7/8/9
Se utilizaron células HEK-Blue™ (Invivogen) que sobreexpresan los receptores TLR7, TLR8 o TLR9 humanos para el cribado de inhibidores de estos receptores utilizando un gen indicador inducible de SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada, por sus siglas en inglés) bajo el control del promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión de NF-kB y AP-1. Brevemente, las células se siembran en placas Greiner de 384 pocillos (15.000 células por pocillo para el TLR7, 20.000 para el TLR8 y 25.000 para el TLR9) y a continuación se tratan con compuestos de prueba en DMSO para producir un intervalo de concentración de respuesta a la dosis final de 0,05 nM - 50 |j M. Después de un pretratamiento de 30 minutos a temperatura ambiente con el compuesto, las células se estimulan a continuación con un ligando de TLR7 (gardiquimod a una concentración final de 7,5 j M), un ligando de TLR8 (R848 a una concentración final de 15,9 j M) o un ligando TLR9 (ODN2006 a una concentración final de 5 nM) para activar a NF-kB y AP-1, que inducen la producción de SEAP. Después de una incubación de 22 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, se determinan los niveles de SEAP con la adición de reactivo de detección HEK-Blue™ (Invivogen), un medio de cultivo celular que permite la detección de SEAP, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. El porcentaje de inhibición se determina como el % de reducción de la seña1HEK-Blue presente en los pocillos tratados con agonista más DMSO solo en comparación con los pocillos tratados con un inhibidor conocido.
Tabla 35
Figure imgf000181_0001
(continuación)
Figure imgf000182_0001
continuación
Figure imgf000183_0001
continuación
Figure imgf000184_0001
continuación
Figure imgf000185_0001
continuación
Figure imgf000186_0001
continuación
Figure imgf000187_0001
continuación
Figure imgf000188_0001
continuación
Figure imgf000189_0001
continuación
Figure imgf000190_0001
Modelo de EP de TLR7 y TLR9 de ratón in vivo:
Para los experimentos se usaron ratones C57BL/6 macho adultos. Los ratones (de 7 a 10 por grupo) se asignaron al azar a distintos grupos de tratamiento basándose en el peso corporal. A los ratones de los respectivos grupos de tratamiento se les administró por vía oral vehículo o compuesto de prueba. Treinta minutos después de la administración oral de vehículo o de compuesto de prueba, los ratones se expusieron a una inyección intraperitoneal de gardiquimod para el modelo de EP de TLR7 y CpG-ODN para el modelo de EP de t LR9. Noventa minutos después de la inyección de gardiquimod y 120 minutos después de la inyección de CpG-ODN, se extrajo sangre de los ratones bajo anestesia con isoflurano y se estimó el nivel de IL-6 en plasma usando un kit ELISA disponible comercialmente (BD Biosciences). Al final del experimento, se representaron gráficamente las medias de los datos de las de las citocinas y se realizó un ANOVA unidireccional con la prueba de Dunnett para calcular la significación del grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Se calculó el porcentaje de inhibición de la inducción de citocina para el grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Los datos de múltiples estudios con distintos compuestos de prueba se muestran en la Tabla 36.
T l P r n inhi i i n IL- n n m l EP TLR TLR r n
Figure imgf000190_0002
continuación
Figure imgf000191_0002
Modelo de MRL/lpr de lupus eritematoso sistémico (LES)
Se cribaron y asignaron al azar ratones MRL/lpr macho de 12-14 semanas de edad basándose en los títulos de anticuerpos anti ADNbc y NGAL (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, por sus siglas en inglés) urinaria. Los ratones se trataron por vía oral, una vez al día durante 8 semanas, con vehículo o compuesto de prueba. El efecto del compuesto de prueba sobre la gravedad de la enfermedad se evaluó midiendo criterios de valoración, incluyendo proteinuria, NGAL urinaria, título de ab anti ADNbc y linfadenopatía. Estos criterios de valoración se evaluaron antes del inicio del tratamiento y después de 4 y 8 semanas de tratamiento. Al final del experimento, todos los ratones se sacrificaron por asfixia con CO2 y se sometieron a histología muestras de los riñones. Al final del experimento, se realizó un ANOVA unidireccional con la prueba de Dunnett para calcular la significación del grupo tratado con compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control. Se calculó el porcentaje de reducción en la gravedad de la enfermedad para cada parámetro, para el grupo tratado con el compuesto de prueba frente al grupo con vehículo de control.
Figure imgf000191_0001

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000192_0001
Ri es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3) o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), fluoroalcoxi C1.3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.
3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1.3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1.6, fluoroalquilo C1.3, cianoalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1-3), -CRxRxCRx(OH)CH2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1-4), -CRxRxCRx(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1.6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0_3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1.4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1.3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1.3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1.6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1.2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx((CRxRx)1-2O(alquilo C1.2)), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1.4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquil C1.
4)(hidroxialquilo C1.3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2K 2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1.4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1.3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy;
L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)1-2-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)C(O)NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, diazepanilo, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, naftalenilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-5, -(CH2)0-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1.3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1-3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -NRxC(O)(alquilo C1.4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.5), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)O(alquilo C1.4), C(O)NH(cianoalquilo C1-3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1-3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, fluoroalquilo C1.3 y -C(O)O(alquilo C1.3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en las que A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometilfenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo);
cada R4 es independientemente F, -OH, alquilo C1-2 u -OCH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O;
cada R5 es independientemente F, Cl, -CN, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1.2 u -OCH3;
cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;
cada Rx es independientemente H o -CH3;
cada Ry es independientemente H o alquilo C1-6;
Rz es H, alquilo C1.2 o fluoroalquilo C1-2;
m es cero, 1, 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2; y
p es cero, 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido o sal del mismo, en el que:
R1 es H, Cl, -CN, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRz=CH2, cicloalquilo C3-6, -CH2(cicloalquilo C3-6), -C(O)O(alquilo C1.3) o tetrahidropiranilo;
cada R2 es independientemente halo, -CN, -OH, -NO2+, alquilo C1-3, fluoroalquilo C1.2, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -(CH2)0-4O(alquilo C1-3), fluoroalcoxi C1.3, alcoxialcoxi C2-4, -O(CH2)1-2NRxRx, -C(O)O(alquilo C1.
3), -C(O)NRyRy, -NRyRy, -NRxC(O)(alquilo C1.3), -NRx(CH2-ciclopropilo), cicloalquilo C3-6, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo o -C(O)(tiazolilo);
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, cianoalquilo C1.3, hidroxialquilo C1-6, hidroxi-fluoroalquilo C1.3, -CRxRxCRx(OH)CRx=CRxRx, -(CRxRx)1-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-4O(CRxRx)1-3O(alquilo C1.3), -CH2CH(OH)CH2O(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3S(alquilo C1.3), -(CH2)1-3C(O)OC(CH3)3, -(CRxRx)0-3NRxRy, -(CRxRx)0-3NRx(hidroxialquilo C1-4), -CH2CH(OH)CH2NRxRy, -C(O)H, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(hidroxialquilo C1-3), -C(O)(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(cloroalquilo C1-3), -C(O)(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(CH2)0-2O(alquilo C1-4), -C(O)(CRxRx)0-2O(CRxRx)1-2O(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxNRxS(O)2(alquilo C1-3), -C(O)CRxRxOC(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-3NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-2NRy(hidroxialquilo C1-6), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(fluoroalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(hidroxi-fluoroalquilo C1.5), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2O(hidroxialquilo C1.3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-2), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CRxRx)1-2O(alquilo C1-2), -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxRx, -C(O)CRx(NH2)(CRxRx)1-4NRxC(O)NRxRx, -C(O)(CRxRx)0-3NRx(CH2)0-1C(O)(alquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)0-1C(O)(cianoalquilo C1-3), -C(O)(CRxRx)0-1NRxCH2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CH2)1-2C(O)NRyRy, -C(O)(CRxRx)0-1NRx(CHRy(CH2OH)), -(CRxRx)1-2C(O)NRyRy, -(CRxRx)1-2C(O)NRy(fluoroalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(hidroxialquilo C1-4), -(CRxRx)1-2C(O)NRy(cianoalquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRx(CH2)1-2O(alquilo C1-3), -(CRxRx)1-2C(O)NRxCH(alquilo C1-4)hidroxialquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2S(O)2OH, -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-2NRxC(O)(alquilo C1-3), -(CH2)1-2C(O)NRx(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)1-2C(O)N(CH2CH3)(CH2)1-3NRxRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquilo C1-4), -(CH2)0-2S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -(CH2)0-2S(O)2NRxRx, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NRyRy o -C(O)C(O)NRy(CRxRx)1-2NRyRy;
L1 es un enlace, -(CRxRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)1-2O-, -CRxRxC(O)-, -(CRxRx)2NRx(CRxRx)0-1-, -CRxRxC(O)NRx(CRxRx)0-4-, -C(O)(CRxRx)0-3-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2N(hidroxialquil C1-2)(CRxRx)0-2-, -C(O)(CRxRx)0-2NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -C(O)(CRxRx)1-2C(O)NRx-, -(CRxRx)0-2C(O)NRx(CRxRx)1-2CRx(OH)-, -(CRxRx)0-2C(O)N(hidroxialquil C-^XCRxRx)-^-, -C(O)(CRxRx)0-1O-, -C(O)(CRxRx)1-2NHS(O)2-, -C(O)CRx(NH2)CRxRx-, -C(O)C(O)(CRxRx)0-2-, -C(O)C(O)NH(CH2)1-2-, -C(O)NRx(CRxRx)1-2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CRxRx-;
Ra es:
(a) H, F, Cl, -CN, -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.5, -(CH2)o-4O(alquilo C1.3), -(CRxRx)i-3S(alquilo C1.3), -(CRxRx)1-3NHC(O)O(alquilo C1.4), -(CRxRx)1-3NRyRy, -(CRxRx)1-3C(O)NRyRy, -O(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRxRx, -O(CRxRx)1-3NRxRx, -NHS(O)2(alquilo C1.3), -NRxRx, -NRx(alquilo C1.4), -NRxC(O)(alquilo C1.4), -(CRxRx)0-3C(O)OH, -C(O)(alquilo C1.5), -C(O)(fluoroalquilo C1.3), -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(cianoalquilo C1.3), -C(O)NRyRy, -C(O)NRxCH2C(O)NRxRx o -C(O)NRxCH2CH2NHC(O)(alquilo C1.3); (b) cicloalquilo C3-6 o -C(O)NH(cicloalquilo C3-6), en donde cada cicloalquilo está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, fluoroalquilo C1.3 y -C(O)O(alquilo C1.3); o
(c) A1, -CH2A1, -C(O)A1, -NRxA1 o -C(O)NRxA1, en las que A1 es furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, morfolinilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, oxazolilo, oxetanilo, fenilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo o triazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, -C(O)(alquilo C1.2), -C(O)O(alquilo C1.3), -NRxRx, fenilo, trifluorometilfenilo, -CH2(bromofenilo) y -CH2CH2(pirrolidinilo); y
Rz es H, alquilo C1-2 o -CF3.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido o sal del mismo, en el que:
R1 es H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH(CH3)CF3, -C(CF3)=CH2, -C(O)OCH3, ciclopropilo o -CH2(ciclopropilo);
cada R2 es independientemente F, Cl, Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCHF2, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2CH3), -C(O)(tiazolilo), -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)C(CH3)3, -NH(CH2-ciclopropilo), -NO2+, ciclopropilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, amino-oxadiazolilo, imidazolilo o triazolilo;
R3 es:
(a) -L1-A; o
(b) H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH2F)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH(CH3)2, -CH2CH(OH)C(CH3)3, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CF3, -CH2C(CH3)(OH)CH=CH2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(O)H,-C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(CH3)2C(O)OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH2OCH3, -NH(CH3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(OH)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O)CHF2, -C(O)CF3, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2CH2OH, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2CN, -C(O)C(CH3)2CN, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH(CH3)NHCH3, -C(O)C(CH3)2NH2, -C(O)C(CH3)2NHCH3, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHC(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NH(CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH3, -C(O)CH2OCH2CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2NHS(O)2CH3, -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)C(CH3)3, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2F), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CHF2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CN), -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2N(CH(CH3)2)2, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2CH2N(CH3)C(O)CH3, -C(O)CH2N(CH2CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NHC(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH2OCH3, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NH(CH3), -C(O)C(O)N(CH3)2, -C(O)C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NH(CH(CH3)CH2CH3), -CH2C(O)NHCH2CH(CH3)2, -CH2C(O)NHC(CH3)3, -CH2C(O)NHCH2C(CH3)3, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)2), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH2C(CH3)3), -CH2C(O)NH(CH2CF3), -CH2C(O)NH(CH(CH3)CF3), -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH2CH3), CH2C(O)NH(CH2CN), -CH2C(O)NHCH(CH2OH)(CH2CH(CHa)2), -CH2CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CHa)2, -CH2C(O)N(CHa)CH2CHa, -CH2C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)C(CH3)3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CN, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, -CH2C(O)N(CH(CH3)2)2, -CH(CH3)C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2) o -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3);
Li es un enlace, -(CH2K2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH2-, -CH2C(O)NRxCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2-, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2-, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(OH)-, -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2-, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)CH2-, -C(O)(CH2)o-2-, -C(O)CH2C(O)NRx-, -C(O)CH2CH2NRx-, -C(O)NH-, -C(O)CH2NRx(CH2)o-2-, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)2-, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(OH)-, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)CH2-, -C(O)CH2CH2NHS(O)2-, -C(O)CH(NH2)CH2-C(O)O-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)NH(CH2)i-2- o -S(O)2-;
A es 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 4-oxaespiro[2.5]octanilo, 7-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, adamantanilo, azepanilo, azetidinilo, cicloalquilo C3-6, dihidroinonilo, dihidropirimidinonilo, dioxidoisotiazolidinilo, dioxidotiazinanilo, dioxotetrahidrotiofenilo, dioxotetrahidrotiopiranilo, dioxotiomorfolinilo, imidazolilo, imidazolidinonilo, isoxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, octahidrociclopenta[b]piranilo, oxazolidinonilo, oxadiazolilo, oxetanilo, oxazolilo, fenilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, piperazinonilo, pirazolilo, piridazinonilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinolizinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiazolilo o triazolilo, cada uno sustituido con -L2-Ra y de cero a 4 Rb;
L2 es un enlace o -CH2-;
Ra es H, F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)CF3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), ciclopropilo, ciclopentilo, -NH2, -N(CH3)2, -NH(piridinilo), -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, fenilo o morfolinilo;
cada Rb es independientemente F, -CH3, -CF3 u -OCH3;
cada R4 es independientemente F, -OH o -CH3; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman =O; cada R5 es independientemente F, -CH3 o -CF3;
m es cero, 1, 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido o sal del mismo, en el que: R3 es -L1-A.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido o sal del mismo, en el que R3 es H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido o sal del mismo, en el que R3 es: -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH(CH3)CH2F, -CH(CH2F)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH(CH3)2, -CH2CH(OH)C(CH3)3, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CF3, -CH2C(CH3)(OH)CH=CH2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -C(O)H, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(CH3)2C(O)OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH(OH)CH2OCH3, -NH(CH3), -NH(CH2C(CH3)2OH), -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH(OH)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH(CH3)2, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O)CHF2, -C(O)CF3, -C(O)CH2CF3, -C(O)CH2OH, -C(O)CH2CH2OH, -C(O)C(CH3)2OH, -C(O)CH2CH(CH3)OH, -C(O)CH2(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -C(O)CH2CN, -C(O)C(CH3)2CN, -C(O)CH2OCH3, -C(O)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3, -C(O)CH(CH3)NHCH3, -C(O)C(CH3)2NH2, -C(O)C(CH3)2NHCH3, -C(O)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2CH3, -C(O)CH2NHCH(CH3)2, -C(O)CH2NHC(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2NHCH2CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH(CH2CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH2C(CH3)3, -C(O)CH2NHCH2CH2OH, -C(O)CH2NH(CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2CH2CH(OH)CH3), -C(O)CH2NH(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2NHCH(CH2OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -C(O)CH2NHCH2CH2OCH2CH3, -C(O)CH2OCH2CH2OCH3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)CH2NHS(O)2CH3, -C(O)CH2NHC(O)CH3, -C(O)CH2N(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH3, -C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)C(CH3)3, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2C(CH3)2OH), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CH2F), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CHF2), -C(O)CH2N(CH3)(CH2CN), -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -C(O)CH2N(CH(CH3)2)2, -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2), -C(O)CH2CH2N(CH3)C(O)CH3, -C(O)CH2CH2NH(CH3), -C(O)CH2N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3), -C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH2CH2N(CH3)CH2CH2OH, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2, -C(O)CH(NH2)CH2CH2CH2NHC(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH2OCH3, -C(O)C(O)OH, -C(O)C(O)NH(CH3), -C(O)C(O)N(CH3)2, -C(O)C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2CH3), -CH2C(O)NHCH(CH3)2, -CH2C(O)NHCH2CH(CH3)2, CH2C(O)NH(CH(CHa)CH2CHa), -CH2C(O)NHC(CH3)3, -CH2C(O)NHCH2C(CH3)3, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)2), -CH2C(O)NHCH(CH2CH3)2, -CH2C(O)NH(CH2CH2C(CH3)3), -CH2C(O)NH(CH2CF3), -CH2C(O)NH(CH(CH3)CF3), -CH2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(O)NH(CH2CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH(CH3)OH), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH3), -CH2C(O)NH(CH2CH2OCH2CH3), -CH2C(O)NH(CH2CN), -CH2C(O)NHCH(CH2OH)(CH2CH(CH3)2), -CH2CH2C(O)NH2, -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH3, -CH2C(O)N(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)C(CH3)3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2CH2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2C(O)N(CH3)CH2CN, -CH2C(O)N(CH2CH3)2, -CH2C(O)N(CH(CH3)2)2, -CH(CH3)C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH2CH2CH3), -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH(CH3)2) o -CH2C(O)N(CH2CH2OH)(CH2CH(CH3)CH2CH3).
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, N-óxido o sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de: clorhidrato de 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (1); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (2); 2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1 H-indol (3); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (5); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(2-(trifluoroiTietil)piridin-4-il)-1H-indol (6); 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (7); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (8); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-5-metilpiridin-2-amina (9); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-aiTiina (10); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-metilpindin-2-amina (11); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-2-amina (12); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2-metilpiridin-3-amina (13); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)metanamina (14); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilnicotinamida (15); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (16); 2-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (18); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-3-il)metanol (19); 2-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (20); 2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (21); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)metanol (22); 3-isopropil-2-(3-metilpindin-4-il)-5-(pipendin-4-N)-1H-indol (23); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (24); 6-cloro-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo (26); 2-(2,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (27); 2-(2-fluoro-5-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (28); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-3-amina (29); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (30); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (31); 2-((ciclopropilmetil)amino)-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilnicotinonitrilo (32); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-3-(trifluorometil)picolinonitrilo (33); N-(4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)acetamida (34); 2-(2-cloro-3-metilpindin-4-il)-3-isopropN-5-(pipendin-4-il)-1H-indol (35); 2-cloro-4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)nicotinonitrilo (36); N-(4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-3-il) pivalamida (37); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (38); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(2,3,6-trimetilpiridin-4-il)-1H-indol (39); 2-(3-bromo-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (40); (4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-il)metanol (42); 3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-2-(2,3,5,6-tetrametilpiridin-4-il)-1H-indol (43); 2-(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (44); 3-isopropil-2- (2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (46); 2-(5-fluoro-2-metoxipindin-4-il)-3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol (47); 2-(3-cloro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (50); 2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (51); 2-(3-fluoro-2-metil piridin-4-il)-3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol (53); 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (54); 2-(2-etil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (55); 2-(2,6-dimetil-1-(11-oxidanil)-114-pindin-4-il)-3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol (56); 2-(2,6-dimetil-1-(11-oxidanil)-114-piridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (57); 2-(4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol (58); 3-etil-5-(piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (60); 3- etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (61); 2-(2-cloropiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (62); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (63); 4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)picolinonitrilo (64); 3-(4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-amina (65); 2-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-4-il)-3- etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (66); 2-(2-(1 H-imidazol-1-il) piridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (67); N-(4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)acetamida (68); 4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il) piridin-2-amina (69); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-5-(piperidin-4-il)-)-1H-indol (70); 2-amino-4-(3-etil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (71); 6-fluoro-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (73); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4- il)-5-(piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol (74); 3-isopropil-6-metil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (75); 4-fluoro-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (76); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (77); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (78); 6-fluoro-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (79); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (80); 3-etil-7-fluoro-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (81); 3-etil-4-metil-2-(2-metilpiridin-4-ií)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (82); 3-etil-4,6-difluoro-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (83); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (84); 3-(terc-butil)-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1 H-indol (86); 3-ciclopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (88); 3-(ciclopropilmetil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (89); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-indol (91); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-3-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1H-indol (92); 3-ciclopropil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (93); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (94); 3-(tercbutil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (96); 3-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)propan-1-ona (97); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (98); 2-(dietilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (99); 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1metilpirrolidin-2-ona (100); 4-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-carbonN)-1-metilpirrolidin-2-ona (101 y 102); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)(tetrahidrofuran-2-il) metanona (103); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-etilbutan-1 -ona (104); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-difluoroetan-1-ona (105); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona (106); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)(1-hidroxiciclopropil)metanona (107); (2,2-difluorociclopropil)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (108); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxibutan-1-ona (109); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona (110); 4-(dimetNamino)-1-(4-(2-(2,6-diiT ietNpin din-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-1-ona (111); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)(piridin-3-il) metanona (112); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)(piridin-4- il)metanona (113); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-metoxietoxi)etan-1-ona (114); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metoxietan-1-ona (115); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona (116); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona (117); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5- il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (118); (3,5-dimetiNsoxazol-4-N)(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)metanona (119); N-(3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-3-oxopropil)bencenosulfonamida (120); (3,5-dimetiMH-pirazol-4-N)(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il) metanona (121); 5-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-N)-2-oxoetil)-1,3-dimetilimidazolidin-2,4-diona (122); 1-cidopropN-3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-carbonil) piridin-2(1H)-ona (123); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-N)-3-(2-metN-1H-imidazol-1-il)propan-1-ona (124); 3-(3,5-dimetiMH-pirazoM-N)-1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)propan-1-ona (125); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(3-metilisoxazol-4-il)metanona (126); 1-(3-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) morfolino)-3,3-dimetilbutan-1-ona (127); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-3-morfolinopropan-1-ona (128); 6-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) dihidropirimidin-2,4(1H,3H)-diona (129); 5-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-oxoetil)-1-metilimidazolidin-2,4-diona (130); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanona (131); (4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)(1-iT ietiMH-pirazol-4-il)metanona (132); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil) ciclopropano-1-carboxamida (133); N-(3-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-3-oxopropN)-N-metilacetamida (134); 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-6-metilpiridazin-3(2H)-ona (135); 2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (136); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etan-1-ona (137); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (138); 2-(3-amino-1H-pirazol-5-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (139); 2-(2-aminotiazol-4-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (140); (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (141); 3- (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-oxo-N-(tiazol-2-il)propanamida (142); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (143); 6-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-2,3-dihidroindolizin-5(1H)-ona (144); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-4H-quinolizin-4-ona (145); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(pirimidin-2-ilamino) propan-1-ona (146); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)(metil)amino)etan-1-ona (147); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)etan-1-ona (148); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(5-morfolino-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (149); N-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)metanosulfonamida (150); 1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)imidazolidin-2,4-diona (151); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)etan-1-ona (152); 2-(diisopropilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (153); 1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona (154); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-(2H-tetrazol-2-il)etan-1 -ona (155); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) etan-1-ona (156); 1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)piridin-2(1H)-ona (157); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-N)etan-1-ona (158); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (159); 3-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)-1-metilimidazolidin-2,4-diona (160); 4-(2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)morfolin-3-ona (161); 2-(3-cidopropil-1H-pirazoM-N)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (162); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona (163); 3-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-oxoetil)oxazolidin-2-ona (164); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1H-tetrazol-1 -il)etan-1 -ona (165); N-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) acetamida (166); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)etan-1-ona (167); (R)-3-amino-1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona (168); (S)-1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-oxoetil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona (169); 1-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5il)piperidin-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) etan-1-ona (170); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)etan-1-ona (171); (1-(dimetilamino)cidopropil)(4-(2-(2,6-diiTietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (172); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (173); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1- il)etan-1-ona (174); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-3-((2-hidroxietil)(metil)amino)propan-1-ona (175); (1,4-dimetilpiperidin-4-il)(4-(2-(2,6-dimetilpmdin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (176); (4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)metanona (177); (4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(pipendin-4-il)metanona (178); 4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)-N-iTietilpipendin-1-carboxaiTiida (179) (Comprobar estructura); (S)-azetidin-2-il(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (180); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il)metanona (homoquiral) (181 y 182); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(metilamino)propan-1-ona (183); 2-amino-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (184); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)((2S,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-il) metanona (185); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il)metanona (186); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metil-2-(metilamino)propan-1-ona (187); (S)-3-amino-1-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona (188); (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (189); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanona (190); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)propan-1-ona (191); (R)-(4-(2-(2,6-dimetil-pindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2-metilpirrolidin-2-il)metanona (192); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-2-(pirrolidin-2-il)etan-1-ona (193); 2-amino-1-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (194); (1-aminociclopropil)(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)metanona (195); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)metanona (196); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(4-metilpiperidin-4-il) metanona (197); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (198); (4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (199); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (200); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tiazol-4-il)metanona (201); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (202); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) (isoxazol-3-il)metanona (203); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-2-oxoacetamida (204); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-2-oxoacetamida (205); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)propan-1-ona (206); (4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (207); 2-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-1-(pipendin-1-il)etan-1-ona (208); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (209); (s )-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (210); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)acetamida (211); N-ddopropil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)acetaiTiida (212); N-ciclobutil-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (213); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (214); 1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (215); 1-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (216); N-(terc-butil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (217); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isopropilacetamida (218); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-neopentilacetamida (219); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-(pentan-3-il)acetamida (220); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isobutilacetamida (221); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida (222); N-(cidopropilmetil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)acetamida (223); N-(adamantan-1-il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (224); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)acetamida (225); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-1-(3-metoxiazetidin-1-il)etan-1-ona (226); 1 -(azetidin-1 -il)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (227); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N, N-dietilacetamida (228); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-1-(3-hidroxiazetidin-1 -il)etan-1 -ona (229); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-(4-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (230); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-(2-metoxietil)acetamida (231); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-1-morfolinoetan-1-ona (232); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-(3-irietiloxetan-3-il)acetamida (233); N-(sec-butil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (234); 2- (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-etilacetamida (235); N-(3,3-dimetil butil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (236); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isopentilacetamida (237); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-propilacetamida (238); N-(danometil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (239); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(2-etoxietil) acetamida (240); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1 -(piperidin-1 -il)etan-1 -ona (241); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1-ona (242); 2-(4-(2(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-(1-metilcidobutil)acetamida (243); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isopropil-N-metilacetamida (244); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-isobutil-N-metilacetamida (245); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-etil-N-metilacetamida (246); N-(danometN)-2-(4-(2-(2,6-diirietNpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (247); N-ddopropN-2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-metilacetamida (248); 1-(3,3-dimetNpipendin-1-il)-2-(4-(2-(2,6-diiTietNpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (249); N-(terc-butil)-2-(4-(2-(2,6-diirietNpmdin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (250); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il) piperidin-1-il)-N-(1-metilcidopropil)acetamida (251); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)acetamida (252); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N, N-diisopropilacetamida (253); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-N-(2-iTietoxietN)-N-metilacetamida (254); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-N-((1-metilcidopropil)metil)acetamida (255); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etan-1-ona (256); 1-(din-1-N)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (257); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-ii)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-1-(3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (258); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-metilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (259); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(2-hidroxipropil)acetamida (260); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-1-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (261); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(3-hidroxibutil)acetamida (262); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-(metoximetN)pirrolidin-1-N)etan-1-ona (263); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(2-metN-2-morfolinopropN)acetamida (264); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)etan-1-ona (265); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)acetamida (266); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (267); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)acetamida (268); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(4-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (269) 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (270) 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(3-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (271) 4-(2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N) piperidin-1-il)acetil)piperazin-2-ona (272); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)etan-1 -ona (273); (s)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-(hidroximetM)pimdidin-1-N)etan-1-ona (274); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-N)etan-1-ona (275); (s)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)acetamida (276); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-1-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (277); N-ddohexN-2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1- il)-N-metilacetamida (278); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetamida (279); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (280); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-1-(1,1-dioxidotiomorfolino)etan-1-ona (281); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)pipendin-1-N)-N-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida (282); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il) piperidin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1 -il)etan-1 -ona (283); 1-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-N)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-il)piperidin-1-N) etan-1-ona (284); 1-(3,3-difluoropipendin-1-N)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1 -il)etan-1 -ona (285); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)etan-1-ona (286); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N) piperidin-1-N)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-N)acetamida (287); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(3-hidroxipropN)-N-metilacetamida (288); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-N) piperidin-1-N)-N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-N)acetamida (289); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-((2R,4R)-2-(hidroximetN)-4-metilpirroNdin-1-N)etan-1-ona (290); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(trifluorometN)pirroNdin-1-ii)etan-1-ona (291); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirroNdin-1-N)etan-1-ona (292); N-bencN-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-hidroxietN) acetamida (293); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-etil-N-(2-hidroxietN)acetamida (294); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-hidroxietN)-N-propilacetamida (295); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-hidroxi-2-fenNetN)-N-metilacetamida (296); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-il)-N-(2-hidroxietN)-N-(2-metNbutN)acetamida (297); N-butil-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-hidroxietN)acetamida (298); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-hidroxietN)-N-isopropilacetamida (299); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-N)-N-(4-fluorobendl)-N-(2-hidroxietN)acetairiida (300); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-1-((2R,4R)-2-(hidroximetN)-4-(trifluorometN)pirroNdin-1-il)etan-1-ona (301); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-N)pipendin-1-il)-1-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-N) etan-1-ona (302); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-N) piperidin-1-il)-N-(2-(1-hidroxicidopentil)etN)-N-metilacetamida (303); (R)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-N)-1-(3-(hidroximetN)morfolino)etan-1-ona (304); 2-(4-(2-(2,6-dimetNpindin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-(2-hidroxi-2-metilpropN)-N-metNacetamida (305); (S)-1-(4,4-difluoro-2-(hidroximetN)pirroNdin-1-N)-2-(4-(2-(2,6-dimetNpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)etan-1-ona (306); (S)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropN-1H-indol-5-N)piperidin-1-N)-N-metil-N-(tetrahidrofuran-3-N)acetamida (307); 2-(4-(2-(2,6-dimetMpiridin-4-M)3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (308); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (309); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-indol (310); 3-(4-(2-(2,6-diiT ietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ol (311); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)acetonitrilo (312); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (313); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanamida (314); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (315); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (316); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (317); 5-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (318); (3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)oxetan-3-il)metanol (319); 4-bencil-2-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)morfolino (320); ácido 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropanoico (321); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-etilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (322); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-indol (323); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)piperidin-4-il)-1H-indol (324); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(2-irietoxietil)pipendin-4-il)-1H-indol (325); 5-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (326); 5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (327); 5-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (328); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1 -ol (329); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il)-1H-indol (330); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-2-ol (331); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ii)-3-isopropil-5-(1-(2-metoxipropil)piperidin-4-il)-1H-indol (332); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (333); 2-(ciclobutilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (334); 1-(4-(2-(2,6-diiT ietilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropilaiT iino)etan-1-ona (335); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil) amino)etan-1-ona (336); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(neopentilamino)etan-1-ona (337); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isobutilamino)etan-1-ona (338); 2-((ciclopropilmetil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (339); 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (340); 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (341); 2-(adamantan-1-ilairiino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (342); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxiadamantan-1-il)amino)etan-1-ona (343); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)etan-1-ona (344); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(pentan-3-ilamino)etan-1-ona (345); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metoxietil)amino)etan-1-ona (346); 2-((3,3-dimetilbutil) amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ona (347); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(propilamino)etan-1-ona (348); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-etoxietil)amino)etan-1-ona (349); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-morfolinoetan-1-ona (350); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)etan-1-ona (351); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (352); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-metilciclobutil)amino)etan-1-ona (353); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopropil(metil)amino)etan-1-ona (354); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isobutil(metil)amino)etan-1-ona (355); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(etil(metil)amino)etan-1-ona (356); 2-(ciclopropil (metil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (357); 2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (358); 2-(tercbutil(metil) amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ona (359); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((1-metilciclopropil)amino)etan-1-ona (360); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((1-metilciclobutil) amino)etan-1-ona (361); 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (362); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (363); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etan-1-ona (364); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((1-metilciclopropil)metil)amino)etan-1-ona (365); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-metil pirrolidin-1-il)etan-1-ona (366); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxipropil)amino)etan-1-ona (367); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (368); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxibutil)amino)etan-1-ona (369); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (370); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-metil-2-morfolinopropil)amino)etan-1-ona (371); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-(2-metoxietil) piperazin-1-il)etan-1-ona (372); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((tetrahidrofuran-2-il)metil)amino)etan-1-ona (373); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)etan-1-ona (374); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino) etan-1-ona (375); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (376); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-metil piperidin-1 -il)etan-1 -ona (377); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(3-metilpiperidin-1-il)etan-1-ona (378); 4- (2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil)piperazin-2-ona (379); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (380); (s )-1-(4-(2(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il) etan-1-ona (381); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)amino)etan-1-ona (382); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)etan-1-ona (383); 2-(cidohexil(metil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (384); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)etan-1-ona (385); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)etan-1-ona (386); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)etan-1-ona (387); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)etan-1-ona (388); 2-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (389); 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (390); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (391); 2-(secbutilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (392); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(isopentilamino)etan-1-ona (393); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropií-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2S,4s)-2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (394); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin-1-il)etan-1-ona (395); 2-(bencil(2-hidroxietil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (396); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(etil(2-hidroxietil)amino)etan-1-ona (397); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(propil)amino)etan-1-ona (398); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino)etan-1-ona (399); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)morfolino)etan-1-ona (400); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)(metil)amino)etan-1-ona (401); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(tetrahidrofuran-3-il)amino)etan-1-ona (402); (S)-2-(4,4-difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (403); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2R)-2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (404); (S)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil) morfolino)etan-1-ona (405); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(2-metilbutil)amino)etan-1-ona (406); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((4-fluorobencil)(2-hidroxietil)amino)etan-1-ona (407); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-(1-hidroxiciclopentil)etil)(metil)amino)etan-1-ona (408); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1- il)-2-((2S,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (409); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-il)etan-1-ona (410); 1-(4-(2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((3-hidroxipropil) (metil)amino)etan-1-ona (411); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona (412); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil (tetrahidrofuran-3-il)amino)etan-1-ona (413); 2-(butil(2-hidroxietil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (414); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(isopropil)amino)etan-1-ona (415); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(oxetan-3-il)amino)etan-1-ona (416); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil ((5-metilisoxazol-3-il)metil)amino)etan-1-ona (417); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(((2-metoxipirimidin-5-il)metil) (metil)amino)etan-1-ona (418); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)amino) etan-1-ona (419); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etan-1-ona (420); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-fluoroetil) (metil)amino)etan-1-ona (421); 2-((2,2-difluoroetil)(metil)amino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (422); 2-((2-(4-(2-(2,6-d¡met¡lp¡rid¡n-4-¡i)-3-¡soprop¡l-1H-¡ndol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) (metil)amino)acetonitrilo (423); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (424); 5-(1-((1H-imidazol-4-il) metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (425); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (426); 2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (427); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (428); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (429); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (430); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (431); 3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)isoxazol (432); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (433); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (434); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (435); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pentan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (436); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((6-metilpirridin-3-il) metil) piperidin-4-il)-1H-indol (437); 5-(1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol (438); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (439); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (440); 5-(1-((1H-pirazol-5-ií)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (441); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (442); 3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-5-metilisoxazol (443); 5-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-N)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-l-il)metil)tiazol (444); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (445); 5-(1-((1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (446); 5-(1-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (447); 2-ddopropil-5-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (448); 2-((4-(2-(2,6dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)oxazol (449); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (450); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (451); 2-(2,6-dimetil-pindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol (452); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(l-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (453); 2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (454); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (455); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(5-metil-4-oxaespiro[2.5]octan-7-il)piperidin-4-il)-1H-indol (456); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (457); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(octahidrociclopenta[b]piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (458); 1,1 -dióxido de 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano (459); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pirimidin-2-ilmetil) piperidin-4-il)-1H-indol (460); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (461); 5-(1-((2H-tetrazol-5-il) metil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (462); 3-((4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol (463); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (464); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (465); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (466); 5-(1-(cidobutilmetN)pipendin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (467); 5-(1-(cidopentilmetil)pipendin-4-il)-2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (468); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (469); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-neopentilpiperidin-4-il)-1H-indol (470); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (471); 2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-5-(1-(1-fluoropropan-2-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (472); 5-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (473); 5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (474); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3- isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (475); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) picolinamida (476); 4-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)-N-(tiazol-2-il)picolinamida (477); 2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (478); 2-(2-etil-6-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (479); 3-isopropil-2-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (480); 2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (481); 2-(2-etil-5-fluoropindin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (482); 2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (483); 2-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (484); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (485); 2-(2-ddopropil-6-metoxipindin-4-il)-3-isopropil-5-(pipendin-4-il)-1H-indol (486); 2-(2-etil-6-metoxipiridin-4-il)-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (487); 4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-3-ol (488); 5-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (489); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-2-ona (490); 4-(3-etil-5-(3-fluoropipendin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (491); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (492); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropanamida (493); 2-(2-cloropiridin-4- il)-3-(2,2-difluoroetil)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol (494); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo (495); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1H-indol (496); (4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-isopropilpiperidin-4-il)metanona (497); 2-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (498); 1-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (499); 2-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (500); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)etan-1-ona (501); 4-(4-(2-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (502); 2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (503); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (504); 2-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-l-il)-N,N-dimetilacetamida (505); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (506); 4-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (507); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (508); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (509); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (510); (R)-2-((2,3-dihidroxipropil)amino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (511); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (512); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-(metilamino)propan-2-ona (513); 2-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (514); 2-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (515); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (516); 4-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1 -metilpirrolidin-2-ona (517); 1-(4-(2-(2-ciclopropil-5-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (518); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (519); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (520); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (521); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (522); 2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (523); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) etan-1-ona (524); 3-isopropil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (525); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (526); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (527); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (528); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1ona (529); 4-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-etil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (530); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (531); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (532); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (533); 4-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (534); 1-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (535); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpmdin-4- il)-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1H-indol (536); 5-(1-((1H-imidazol-4-N)metil)pipendin-4-il)-3-(2,2-difluoroetN)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-lH-indol (537); 3-(2,2-difluoroetN)-2-(2,6-dimetilpindin-4-N)-5-(1-((2-metiMH-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (538); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (539); 3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (540); 2-(4-(3-(2,2-difluoroetil)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (541); 5-(1-((4-dorofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (542); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (543); 3-isopropN-5-(1-(isopropNsulfonN)pipendin-4-N)-2-(2-metilpindin-4-N)-1H-indol (544); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(propilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (545); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (546); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (547); 5-(1-(isobutilsulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metil-piridin-4-il)-1H-indol (548); 5-(1-(etilsulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (549); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5- (1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indol (550); 5-(1-((4-fluorofenN)sulfonN)pipendin-4-N)-3-isopropN-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol (551); N-(4-((4-(3-isopropil-2-(2-metil-piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)acetamida (552); 5-(1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (553); 5-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (554); 5-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-3- isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (555); 5-(1-(bencNsulfonN)piperidin-4-N)-3-isopropN-2-(2-metilpiridin-4-N)-1H-indol (556); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de p-tolilo (557); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de isobutilo (558); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo (559); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -carboxilato de etilo (560); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carboxilato de 2-metoxietilo (561); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-carboxilato de metilo (562); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(1-isopropilpiperidin-4-il)metanona (563); (S)-1-(4-amino-5-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-5-oxopentil)urea (564); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (566); (1-bencilpiperidin-4-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (567); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-4- il)propan-1-ona (568); ((1S,2R)-2-amino-2-metilciclopentil)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (569); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(metilamino)propan-1-ona (570); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (571); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il) metanona (572); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) (piperidin-4-il)metanona (573); (S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (574); (1-bencilpirrolidin-3-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (575); ((1R,3S)-3-aminociclohexil)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (576); (S)-2,5-diamino-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)pentan-1-ona (577); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (578); (S)-2,6-diamino-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metil-piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)hexan-1-ona (579); ((1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (580); ((2S,4R)-4-hidroxipiperidin-2-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (581); 4-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (582); 4-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpirrolidin-2-ona (583); 1-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (584); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (585); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (586); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(3-fluoro-2-metil-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (587); 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (588); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(metil (oxetan-3-il)amino)propan-1-ona (589); 1-(4-(3-ciclopropil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (590); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)(piridin-4-il)metanona (591); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2-fluoropiridin-4-il) metanona (592); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona (593); 3-(dimetilamino)-1-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (594); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)(pirrolidin-3-il)metanona (595); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (596); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (597); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(2-isopropiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (598); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanona (599); 3,3,3-trifluoro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (600); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (601); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (602); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-1-ona (603); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(isoxazol-3-il) metanona (604); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-(trifluorometil)ciclopropil)metanona (605); ciclopropil(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (606); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbonil)-1-metilpiperidin-2-ona (607); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona (608); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(tiazol-4-il)metanona (609); (4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)(1-metilcidopropil)metanona (610); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)ddopropano-1-carbomtrilo (611); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)pirrolidin-2-ona (612); 1-(terc-butil)-4-(4-(3-isopropil-2-(2-irietilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carbonil)pirrolidin-2-ona (613); 2,2,2-tnfluoro-1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)etan-1-ona (614); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2,2-dimetil-3-oxopropanonitrilo (615); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (616); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (617); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (617); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-carboml)-1-metilpirrolidin-2-ona (618); 4-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) pipendin-1-carboml)-1-metilpirrolidin-2-ona (619); 1-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (620); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (621); 1-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (622); (R)-(4,4-difluoropirrolidin-2- il)(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (623); (4-(3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) (piperidin-3-il)metanona (624); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)(piperidin-4-il)metanona (625); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(4-metilpiperidin-4-il)metanona (626); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(3-fenilpiperidin-4-il)metanona (627); (S)-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-2-il)metanona (628); (S)-3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-prolilpiperidin-4-il)-1H-indol (629); azetidin-3-il(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)metanona (630); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)metanona (631); 1-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(piperidin-4-il)propan-1-ona (632); (4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(pirrolidin-3-il) metanona (633); (3-aminooxetan-3-il)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (634); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (635); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (636); 2-(2,3-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (637); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (638); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-indol (639); 5-(1 -(2-etoxietil) piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (640); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-isopropilpipendin-4-il)-1H-indol (641); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (642); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (643); 2-(4-(2-(3-cloro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (644); 2-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (645); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (646); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ol (647); 2-(4-(2-(3-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (648); 5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (649); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (650); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (651); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acetamida (652); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N-metilacetamida (653); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (654); 2-(4-(2-(3-fluoro-2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (655); 3-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propanonitrilo (656); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-morfolinopropan-1-ona (657); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-indol (658); 5-(1-(2-etoxietil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (659); 5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (660); 1,1,1 -trifluoro-3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)propan-2-ol (661); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-1-feniletan-1-ol (662); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(2-fenoxietil)piperidin-4-il)-1H-indol (663); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)butan-2-ol (664); 3-(4-(2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3- isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) propanonitrilo (665); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-5-(1-isobutilpipendin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (666); 3-ciclopropil-5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol (667); 1-(4-(3-ciclopropil-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (668); 3-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil propan-1-amina (669); 3-etil-5-(1-metilpipendin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (670); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)-N,N-dietilpropan-1-amina (671); 3-etil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (672); 3-(4-(3-etil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (673); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina (674); 3-etil-5-(1-((1-isopropil piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (675); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-1H-indol (676); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil) piperidin-4-il)-1H-indol (677); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(metil(oxetan-3-il)amino)etan-1-ona (678); 3-((2-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoetil) (metil)amino)propanonitrilo (679); 1-(4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etan-1-ona (680); 5-(1-((1 H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (681); 5-(1-((1 H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (682); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (683); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (684); 3-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-5-metilisoxazol (685); 3-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-5-metilisoxazol (686); 5-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il) metil)tiazol (687); 5-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)tiazol (688); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-lH-indol (689); 5-(1-((1H-1,2,3-tnazol-4-il)metil)pipendin-4-il)-2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (690); 5-(1-((1H-1,2,3-tnazol-4-il)metil)pipendin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (691); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-irietil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-lH-indol (692); 5-(1-((4,6-dimetoxipiriiriidin-2-il)iTietil)pipendin-4-il)-2-(2,5-diiTietilpindin-4-il)-3-isopropil-IH-indol (693); 5-(1-((4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (694); 5-(1-((1H-tetrazol-5-il)metil)pipendin-4-ii)-2-(2,5-diiTietilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (695); 5-(1-((1H-tetrazol-5-il)metil) piperidin-4-il)-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (696); 2-ciclopropil-5-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (697); 2-ciclopropil-5-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,3,4-oxadiazol (698); 2-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)oxazol (699); 2-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il) metil)oxazol (700); 3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (701); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,3'-bipiperidin]-2'-ol (702); 5-([1,3'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (703); 4-(3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4'-bipiperidina]-2'-carboxilato de metilo (704); 5-(3'-fluoro-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (705); 5-(3'-fluoro-1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (706); 3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,3'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (707); 3-isopropil-5-(2'-metil-[1,4'-bipiper idin]-4-il)-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol (708); 3-isopropil-5-(3'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (709); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (710); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (711); 5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (712); 5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol (713); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (714); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (715); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (716); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (717); 3-isopropil-2-(2-metilpindin-4-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (718); 5-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pipendin-4-il)-3-isopropil-2-(2-iTietilpindin-4-il)-1H-indol (719); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (720); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (721); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (722); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-irietil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (723); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((1-irietil-1H-1,2,4-tnazol-3- il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (724); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol (725); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il) piperidin-4-il)-1H-indol (726); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (727); 2-(2,5-dimetilpiridin-4- il)-3-isopropil-5-(1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (728); 2-(3-fluoro-2,6-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (729); 2-(3-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)pipendin-4-il)-1H-indol (730); 2-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (731); 2-(3-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropií-5-(1-((1-iTietil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)iTietil)pipendin-4-il)-1H-indol (732); 2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (733); 3-((4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol (734); 3-((4-(2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol (735); 2-(2,5-dimetilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil) piperidin-4-il)-1H-indol (736); 2-(5-fluoro-2-metilpindin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((4-irietil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (737); (R)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (738); (R)-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (739); (S)-3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-indol (740); (S)-3-etil-5-(1-((1-isopropilpirrolidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (741); 3-isopropil-5-(1-((1 -isopropilpiperidin-4-il) metil) piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (742); 3-isopropil-5-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (743); 3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (744); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-2-metilpiridin-3-amina (745); N-metil-2-(4-(3-metil-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1 -il)etan-1 -amina (746); N-metil-2-(4-(3-metil-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)etan-1-amina (747); 2-(4-(2-(2-etilpiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (748); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-(2-metoxietoxi) piridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5- il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (749); 2-(4-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (750); 2-(4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (751); 4-(3-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)picolinato de metilo (752); N-(4-(3-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil) piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)acetamida (753); 2-(4-(2-(3-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (754); 4-(3-metil-5-(1-(2-(metilamino)etil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)picolinonitrilo (755); 2-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (756); 2-(4-(2-(2-cloro-5-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (757); 2-(2-cloropiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (758); 3-etil-2-(2-fluoropiridin-4-il)-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (759); 2-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (760); 2-(2,6-difluoropiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipipendin]-4-il)-1H-indol (761); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)picolinato de metilo (762); 2-(2-cloro-5-metoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(1-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (763); ((1r,4r)-4-aminociclohexil)(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)metanona (764); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-ol (765); N-(4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-il)acetamida (766); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina (767); 2-(2-etoxipiridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (768); 3etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-isopropoxipiridin-4-il)-1H-indol (769); 2-((4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipipendin]-4-il)-1H-indol-2-il)pindin-2-il)oxi)-N,N-dimetiletan-1-amina (770); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4,-bipiper îdin]-4-il)-1H-indol-2-il)-N-metilpiridin-2-amina (771); N-etil-4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (772); 4-(3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (773); 2-(2-(difluorometoxi)pindin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (774); 2-(2-(difluorometoxi)piridin-4-il)-3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (775); N-metN-2-(4-(3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)pipendin-1-il)etan-1-amina (776); 2-(4-(2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (777); 2-(4-(3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (778); 3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (779); 3-etil-5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (780); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol (781); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol (782); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)-N-metiletan-1-amina (783); 2-(4-(3-(ciclopropilmetil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1-amina (784); 5-(1'-ciclopentil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (785); 3-etil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (786); 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (787); 5-(1'-ciclopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (788); 5-(1'-(ciclopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (789); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (790); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-((1R,3s,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (791); 3-etil-5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (792); 5-(1-(1-ciclopentilazepan-4-il)piperidin-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (793); (s)-5-(1-(azepan-4-il)piperidin-4-il)-3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (794); 3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (795); 5-(1'-(ciclopropilmetil)-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (796); 3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (797); 3-etil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-5-(1-((1R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (798); 2-(2,3-dimetoxipiridin-4-il)-5-(1'-iso-butil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (799); 5-([1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (800); 5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (801); 5-(1'-ciclopentil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-indol (802); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-isopropil-2-(2-metoxipindin-4-il)-1H-indol (803); 3-etil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (804); 3-etil-5-(1-((1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)piperidin-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (805); 3-etil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (806); 3- etil-2-(pindin-4-il)-5-(2',2',6',6'-tetrametil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (807); 2-(4-(3-etil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metiletan-1 -amina (808); 3-etil-5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (809); 5-(1'-isobutil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (810); 5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (811); 2-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (812); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (813); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H-indol (814); N-metN-2-(4-(3-metN-2-(2-metNpiridin-4-N)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-amina (815); 4-(3-isopropil-5-(1-((4-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il) piridin-2-amina (816); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (817); 4-(3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol-2-il)piridin-2-amina (818); (4-(2-(2-aminopiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (819); 5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (820); 3-isopropil-5-(1-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (821); 5-((4-(3-etil-2-(piridin-4-il)-1H-indol-5-il) piperidin-1 -il)metil)-N-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (822); 4-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-2-il)-6-metilpiridin-3-amina (823); 5-(1-((1 H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (824); 6-fluoro-3-isopropil-5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (825); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (826); 1-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)etan-1-ona (827); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol (828); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (829); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (830); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-1H-indol (831); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metil)piperidin-4-il)-1H-indol (832); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol (833); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (834); 2-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-l-il)-N,N-dimetilacetamida (835); 2-(4-(6-fluoro-2-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (836); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-6-fluoro-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (837); 2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-5-(1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-1H-indol (838); 5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol (839); 5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-3-metil-1H-indol (840); 5-(1'-etil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol (841); 3-metil-5- (1'-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-2-(piridin-4-il)-1H-indol (842); 5-(1'-isopropil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-2-(piridin-4-il)-1H-indol (843); 2-(4-(2-(1-hidroxi-2,6-dimetil-114-piridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (844); 4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(piperidin-4-il)piperidin-1 -carboxamida (845); 4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)-N-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)piperidin-1 -carboxamida (846); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)-1H-indol (847); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (848); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-2-ol (849); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ol (850); 1-(4-(2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (851); (R)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-2-ol (852); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-metilbut-3-en-2-ol (853); 3-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5il)piperidin-1-il)propano-1,2-diol (854); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropiMH-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-metilbutan-2-ol (855); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il) piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etano-1,2-diona (856); 1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-(piperazin-1-il) etano-I , 2-diona (857); N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-2-oxoacetamida (858); ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxoacético (859); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxo-N-(2-(piridin-4-il)etil)acetamida (860); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-lH-indol-5-il)piperidin-1-il)-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (86l); 4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-carbaldehído (862); 3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-1H-indol (863); 5-(1-(1-fluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (864); 5-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (865); 5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (866); 3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (867); 5-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (868); 3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (869); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-5-(1-(1-fluoropropan-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (870); 5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol (871); 2-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-indol (872); 3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-5-(1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-indol (873); 4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((1-isopropil piperidin-4-il)metil)piperidin-4-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol (874); ácido 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-3-isopropil-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (875); ácido 2-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)acético (876); 1-(4-(3-etil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-3-(isopropil(metil)amino)spropan-2-ol(877); 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil-2-oxoacetamida (878); y 2-(4-(3-isopropil-2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-indol-5-il)piperidin-1-il)-N-metil-2-oxoacetamida (879).
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en terapia.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.
I I . El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dichas enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica se seleccionan de lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, esclerosis múltiple (EM) y síndrome de Sjogren.
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